CZ20021813A3 - Pyrazolo [1,5-d][1,2,4] triaziny - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká skupiny substituovaných pyrazolotriazinových derivátů a jejich použití k léčebným účelům. Některé ze substituovaných derivátů tohoto typu jsou ligandy pro receptory GABA_a, obsahující a.5 podjednotku a je tedy možno je použít k léčebným účelům v případech, kde je' nutno zlepšit poznávací funkce.

Dosavadní stav techniky

Receptory pro hlavní inhibiční nervový přenašeč, kyselinu γ-aminomáselnou, GABAje možno rozdělit na dvě hlavní skupiny. Jde 1. o receptory GABA_a, které náleží do skupiny ligandů pro iontové kanály a 2. o receptory GABA_b, které náleží do skupiny receptorů, vázaných na G-protein. Od té doby, kdy byla poprvé klonována kódová cDNA pro podjednotky receptoru GABA_a, vzrostl počet známých členů skupiny pro savce na 13 (6 α-podjednotek, 3 β-podjednotky, 3 γ-podjednotky a 1 δ-podjednotka) . Je možné, že budou objeveny ještě další podjednotky, avšak od roku 1993 již nebyla žádná další podjednotka zjištěna.

Přestože znalost různosti genů pro receptor GABA_a znamená podstatný krok pro porozumění těchto iontových kanálů, celý rozsah různosti tohoto podtypu je stále ještě v počátečním stupni. Bylo prokázáno, že oc-podj ednotka, β-podj ednotka a γ-podjednotka představují minimální požadavek na vytvořeni plně funkčního receptoru

1* • ·

po přechodné transfekci bylo uvedeno svrchu,

GABA_a, k jehož expresi dochází buněk příslušnou cDNA. Jak již δ-podjednotka také existuje, avšak je zřejmé, že není běžná v nativních receptorech.

Při studiích velikosti receptoru a pozorováním v elektronovém mikroskopu bylo možno uzavřít, že stejně jako je tomu v případě dalších členů skupiny iontových kanálů, ovládaných ligandy, existuje nativní receptor GABA_a v pentamerní formě. Při výběru alespoň jedné podjednotky α, β a γ z celkového počtu 13 podjednotek, znamená možnost existence více než 10 000 pentamerních podjednotek v různých kombinacích. Tento výpočet ještě nezahrnuje možnost dalších permutací, které by byly možné v případě, že by uspořádání podjednotek kolem iontového kanálu nebylo nijak omezeno, bylo by například možné uskutečnit 120 variant pro receptor, složený z pěti od sebe odlišných podjednotek.

Podtypy receptorů, jejichž existence byla prokázána, 'zahrnují α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, αδβδ a α4βδ. Podtypy, které obsahují podjednotku al se nacházejí ve většině oblastí mozku a tvoří přibližně 40 % receptorů GABA_a u krys. Podtypy, obsahující podjednotky cc2 a cc3, tvoří přibližně 25 a 17 % receptorů GABA_a u krys. Podtypy, obsahující podjednotku cc5, se vyskytují u krys převážně v hippocampu a tvoří 4 % jejich receptorů GABA_a .

Charakteristickou vlastností některých receptorů GABA_a je přítomnost celé řady modulačních míst, z nichž až dosud nejsledovanějším je místo pro vazbu • · benzodiazepinu BZ, přes toto místo vykonávají svoji účinnost léčiva s protiúzkostním účinkem, jako je diazepam a temazepam. Před klonováním genu pro skupinu receptorů GABA_a bylo místo pro vazbu benzodiazepinu historicky děleno na dva podtypy, BZl a BZ2 podle studií s radioaktivně značenými ligandy. Bylo prokázáno, že podtyp BZl je farmakologicky ekvivalentní receptoru GABA_a, obsahujícímu al podjednotku v kombinaci s podjednotkami β2 a γ2. Jde o nej častější podtyp receptoru GABAa, který představuje téměř· polovinu všech receptorů GABAa v mozku.

Řada chorob, vedoucích k demenci, například Alzheimerova choroba, je charakterizována progresivním zhoršováním poznávacích funkcí nemocného. Je zřejmé, že by bylo žádoucí zlepšit uvedené -funkce u těchto osob.

V publikaci McNamara a Skelton, Psychobiology, 21, 101-108, se uvádí, že receptor pro benzodiazepín může působit proti agonistickému působení β-CCM při pokusu s krysami, překonávajícími vodní překážku. Avšak β-CCM a další látky, inverzně agonistické vzhledem k benzodiazepinovým receptorům podporují vznik křečí, takže je není možno použít k léčebným účelům pro zlepšení poznávacích funkcíh u člověka.

Nyní bylo zjištěno, že existují účinné látky, které mají v tomto smyslu žádoucí účinek a které je možno použít s nižším rizikem vzniku křečí.

Bylo prokázáno, že je možno použít některé parciární nebo úplné inverzní agonisty receptoru a5, který je • ·

prostý účinnosti na vazných místech al a/nebo a2 a/nebo a3 receptorů pro výrobu léčiva, kterým je možno zlepšit kognitivní funkce, avšak účinnost ve smyslu podporování vzniku křečí je snížená nebo zcela chybí. Je také možno použít inverzní agonisty na receptorů a5, které nejsou prosté účinnosti pro al a/nebo a2 a/nebo a3, jsou však funkčně selektivní pro a5. Výhodné jsou zejména látky, které jsou selektivní pro a5 a současně jsou prosté účinnosti v případě vazných míst receptorů al, a2 a a3.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří pyrazolo[1,5-d] [1,2,4]triaziny obecného vzorce I,

v nichž

R¹ znamená atom halogenu, Cl-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, C4-C7cykloalkenyl, C6-C8bicykloalkyl, C6-C10aryl, C3-C7heterocykloalkyl, heteroaryl, definovaný jako aromatický kruh s obsahem 6 atomů, z nichž 1, 2 nebo 3 jsou atomy dusíku nebo s obsahem 5 atomů, z nichž 1, 2 nebo 3 se nezávisle volí z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, avšak nejvýš 1 z těchto atomů znamená atom kyslíku nebo síry, dále di(Cl-C6alkylaminoskupinu), přičemž kterákoliv ze svrchu uvedených skuopin je popřípadě dále

MM ·· ·· • · ·' · » • · · · · · • *· substituována jedním nebo větším počtem substituentů, které se volí ze skupiny atom halogenu, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴R⁵C1-C6alkyl, NR⁴R⁵C(O), NR⁴R⁵C (O) Cl-C6alkyl, CN, kyanoCl-C6alkyl nebo R⁶,

R³ znamená Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkylCl-C6alkyl, kyanoCl-C6alkvl, hvdroxyCl-C6alkyl, přičemž skupiny ve významu R³ jsou popřípadě dále substituovány 1, 2 nebo 3 atomy fluoru,

R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6cykloalkyl nebo CF₃ nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4- až

7-členný heteroalifatický kruh, obsahující uvedený atom dusíku a popřípadě 1 další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž heteroalifatický kruh je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem skupin R³,

R⁶ znamená C6-C10aryl, C6-C10arylCl-C6alkyl, heteroaryl nebo heteroarylCl-C6alkyl, kde heteroaryl má svrchu uvedený význam, přičemž skupiny ve významu R⁶ jsou popřípadě dále substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu a Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkinyl,

Cl-C4alkoxyskupina, C2-C4alkenyloxyskupina a

C2-C4alkinyloxyskupina, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1, 2 nebo 3 atomy halogenu,

L znamená 0, S nebo NRⁿ, kde Rⁿ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo C3-C6cykloalkyl,

W znamená Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl nebo C2-C6alkinyl, popřípadě substituovaný jednou nebo větším počtem skupin ze skupiny atom halogenu, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina a atom halogenu, dále může W znamenat atom vodíku, atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu,

X znamená skupinu NR⁴R⁵ nebo X znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž nejvýš jeden z těchto heteroatomů znamená atom kyslíku nebo síry, nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž 5- nebo 6-členný heteroatomatický kruh je popřípadě kondenzován na benzenový nebo pyridinový kruh a je popřípadě substituován skupinami R^x a/nebo R^y a/nebo R^z, kde R^x znamená atom halogenu, R³, OR³, OC(O)R³,

C(O)OR³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, OH, triCl-C6alkylsilylCl-C6alkoxyCl-C4alkyl, CN nebo R⁶, R^Y znamená R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴R⁵C1-C6alkyl nebo CN a R^z znamená R³, OR³ nebo OC(O)R³ za předpokladu, že X znamená pyridinový derivát, je pyridinový kruh popřípadě ve formě svého N-oxidu a za předpokladu, že v případě, že X znamená tetrazolový derivát, je tento derivát chráněn Cl-C4alkylovou skupinou, nebo X znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl a C3-C6cykloalkyl,

Y znamená Cl-C4alkylenovou skupinu, popřípadě rozvětvenou a popřípadě substituovanou oxoskupinou nebo znamená Y skupinu (CH2)jO, přičemž atom kyslíku je nejblíže skupině X a j znamená 2, 3 nebo 4 a

Z znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž nejvýš jeden z heteroatomů je atom kyslíku nebo síry za předpokladu, že v případě, že jeden z atomů je atom kyslíku nebo síry, je přítomen alespoň jeden atom dusíku, nebo 6-členný heteroaromatický

9*9 ······ 9 · ·· • · ·' 9 » · * * · ♦

9 9 9 '· 9 99 · · ·' • 9999 · 9 9 999 · 9

9 99 9999

9999 9 ·· 999 ·· 9999 kruh, obsahující 2 nebo 3 atomy dusíku s výjimkou pyrazinu, všechny kruhy jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů, které se volí ze skupiny R³ OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴R⁵C1-C6alkyl, NR⁴R⁵C(O) , NR⁴R⁵C(0)Cl-C6alkyl, CN, kyanoCl-C6alkyl nebo R⁶, jakož i soli těchto sloučenin.

V jednom z možných provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v nichž R^x, L, Y a Z mají svrchu uvedený význam a X znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž nejvýš jedním heteroatomem je kyslík nebo síra, nebo znamená 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh je popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem a popřípadě substituován R^x a/nebo R^y a/nebo R^z, kde R^x znamená atom halogenu, R³, OR³, OC(O)R³, C(O)OR³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, OH, triCl-C6alkylsilylCl-C6alkoxyCl-C4alkyl, CN nebo R⁵, R^y znamená R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴R⁵C1-C6alkyl nebo CN a R² znamená R³, OR³ nebo OC (O) R³ za předpokladu, že X znamená pyridinový derivát, je pyridinový kruh popřípadě ve formě svého N-oxidu a za předpokladu, že v případě, že X znamená tetrazolový derivát, je tento derivát chráněn Cl-C4alkylovou skupinou, nebo X znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl a C3-C6cykloalkyl.

Pod pojmem „Cl-C6alkyl se rozumí methylové a ethylové skupiny, dále propyl, butyl, pentyl a hexyl s • 0 0 • 0 0 • · · • 0 ····

Může tedy jít o methyl, .butyl. Odvozené výrazy,

0 ·

0 · 0 ·

0 · • 0 0 • 0 · 0· přímým nebo rozvětveným řetězcem, ethyl, n-propyl, isopropyl a terč jako Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C6alkenyl, hydroxyCl-C6alkyl, C2-C4alkyl a C2-C6alkinyl mají obdobný význam. Pod pojmem C3-C6cykloalkyl se rozumí cyklické propylové, butylové, pentylové a hexylové skupiny, jako jsou cyklopropyl a cyklohexyl.

Pod pojmem C3-C6cykloalkylCl-C6alkyl spadají (.· cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl.

Typickou C4-C7cykloalkenylovou skupinou je cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl.

Pod pojmem Cl-C4alkylenová skupina se rozumí zbytek alkanu o až 4 atomech uhlíku s dvěma dvojnými vazbami, v němž je nenasycená vazba přítomna na tomtéž atomu uhlíku nebo na různých atomech uhlíku.

Typické C6-C8bicykloalkylové skupiny zahrnují bicyklo[2.1.1]hexyl a bicyklo[2.2.1]heptyl.

Typickými arylovými skupinami jsou fenyl a naftyl, zvláště výhodný je fenyl.

_t· Pojem arylCl-C6alkyl zahrnuje benzyl, fenylethyl, fenylpropyl a naftylmethyl.

Vhodné heterocykloalkylové skupiny zahrnují azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl a thiomorfolinyl.

• i iii· » · · » · · · ·

Pokud není výslovně uvedeno jinak, zahrnují 5- a. β-členné heteroaromatické kruhy pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, triazolyl a thiadiazolyl a také analogy těchto skupin, kondenzované s benzenovým kruhem. Vhodné 5-členné heteroaromatické kruhy, obsahující 4 atomy dusíku, jsou tetrazolylové kruhy. Vhodné 6-členné heteroaromatické kruhy, obsahující 3 atomy dusíku, zahrnují 1, 2, 4-triazin a 1,3,5-triazin, V případě, že heteroaromatický kruh obsahuje jako substituent hydroxyskupinu a je možná tautomerie na ketoenolovou formu, zahrnuje vynález obě tautomerní formy takových látek. Například 3-hydroxy-l,2,4-triazolový kruh bude považován za ekvivalentní ke svému 3-ketotautomeru.

Pod pojmem heteroaryl Cl-C6alkyl jsou zahrnuty zbytky ze skupiny furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, theinylethyl, pyrazolylmethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, benzimidazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, oxadiazolylethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, tetrazolylmethyl, tetrazolylethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, chinolinylmethyl, isochinolinylmethyl a chinoxalinylmethyl. . ’

Atomem halogenu se v průběhu přihlášky rozumí atom fluoru, chloru, bromu a jodu, výhodné jsou atomy fluoru a chloru.

• · · • · *

Pod pojmem Cl-C6alkoxyskupina se rozumí methoxyskupina, ethoxyskupina, přímá, rozvětvená a cyklická propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina a hexoxyskupina včetně cykopropylmethoxyskupiny. Odvozené skupiny, jako C2-C6alkenyloxyskupina,

C2-C6alkinyloxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina,

C2-C4alkenyloxyskupina a C2-C4alkyloxyskupina mají analogický význam.

Pro použití v lékařství je možno užít farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Jiné soli však mohou být použitelné při výrobě sloučenin podle vynálezu nebo při výrobě farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli uvedených látek zahrnují adiční soli s kyselinami, které je možno vytvořit například tak, že se smísí roztok sloučeniny podle vynálezu s roztokem farmaceuticky přijatelné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, sírová, methansulfonová, fumarová, maleinová, jantarová, octová, benzoová, šťavelová, citrónová, vinná, uhličitá nebo fosforečná. Mimo to v případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují kyselé skupiny, je možno vytvořit také soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, například soli vápenaté nebo hořečnaté a soli s vhodnými organickými ligandy, jako kvartérní amoniové soli, všechny tyto soli jsou rovněž farmaceuticky přijatelné.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují alespoň jeden střed asymetrie, mohou existovat jako enanciomery. V případě, že sloučeniny podle vynálezu obsahují 2 nebo větší počet středů asymetrie, mohou mimo to existovat jako diasterylisomery. Je zřejmé, že všechny

9* 9· 9··9 *9 9«

9 · 9 · · · · · ·

999 9 9 9 · 9 9 ·9 9 •999999 9 999 9 * • 9 99 9999 tyto isomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu.

Substituent R¹ se sloučeninách obecného vzorce I může s výhodou znamenat atom halogenu nebo Cl-C6alkyl, aryl nebo heteroaryl, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány, zejména monosubstituovány.

Dalšími vhodnými významy pro substituent R¹ jsou atom bromu, terc.butyl, 1,1-dimethylpropyl, fenyl, pyridinyl, furyl nebo thienyl, každá z těchto skupin může být substituována jedním nebo dvěma substituenty.

Jako příklad typických případných substituentů na skupině R¹ je možno uvést methyl, atom fluoru nebo chloru a trifluormethyl. Specifickými substituenty mohou být atom fluoru, chloru a trifluormethyl, zvláště atom fluoru.

Typické příklady vhodného významu R¹ zahrnují atom bromu, terc.butyl, 1,1-dimethylpropyl, fenyl, pyridinyl, furyl a thienyl.

Dalšími příklady vhodných významů pro substituent R¹ mohou být methyl, ethyl,isopropyl, methylcyklopropyl, cyklobutyl, methylcyklobutyl, cyklopentyl, methylcyklopentyl, cyklohexyl, cyklobutenyl, cyklo[2.1.1]hex-l-yl, bicyklo[2.2.1]hept-l-yl, pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, pyridinyl, chlorothienyl a diethylaminoskupina.

»» 9 ·· ·♦·· ·· ·· ♦ · · ·«· · 8 8 8

8 8 8 8999 8 8 · ·····«» · © 8 8 8 8

8 8 8 9 9 9 9

88·8 8 88 998 88 9989

Ve výhodném provedení znamená R¹ atom bromu, thienyl, terc.butyl, fenyl nebo furyl, zvláště atom bromu, terc.butyl, fenyl nebo furyl. Výhodným významem pro R¹ je terc.butyl, R¹ může také znamenat hydroxyterc.butyl nebo ethenyl.

R³ s výhodou znamená Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkinyl nebo hydroxyCl-C4alkyl a tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1, 2 nebo 3 atomy fluoru. Vhodným významem pro R³ je zvláště Cl-C2alkyl, C2alkenyl nebo hydroxyCl-C2alkyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 atomy halogenu.

R⁴ a R⁵ s výhodou nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl nebo tvoří R⁴ a R⁵ spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4- až

6-členný heteroalifatický kruh, který obsahuje uvedený atom. dusíku a popřípadě jeden další heteroatom ze skupiny kyslík a dusík.

R⁶ znamená s výhodou fenyl nebo pyridyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo může znamenat Cl-C4alkyl. Specifickým významem pro R⁶ je pyridyl.

L s výhodou znamená atom kyslíku, může znamenat také atom síry nebo skupinu NRⁿ, kde Rⁿ s výhodou znamená atom vodíku nebo methyl, zvláště atom vodíku.

W znamená Cl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo hydroxyskupinou nebo znamená W atom vodíku, halogenu nebo hydroxyskupinu. Vhodným významem pro W je zvláště atom vodíku nebo Cl-C6alkyl, zejména methyl.

Velmi výhodným významem pro W je atom vodíku.

©* ♦··· ·© ·· • © ' © · · · * ··· · · · • · · © · · • · · · · ·· ··< ·« ····

X může znamenat heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž nejvýš jeden z těchto heteroatomů znamená kyslík nebo síru, nebo jde o

6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, uvedené 5- nebo β-členné heteroaromatické kruhy jsou popřípadě kondenzovány s benzenovým nebo pyridinovým kruhem a jsou popřípadě substituovány R^x a/nebo R^y a/nebo R^z, kde R^x znamená atom halogenu, R³, OR³, OC(O)R³, C(O)OR³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, OH, triCl-C6alkylsilylCl-C6alkoxyCl-C4alkyl, CN nebo R⁶,

R^y znamená R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴R⁵C1-C6alkyl nebo CN a R^z znamená R³, OR³ nebo 0C(0) R³ za předpokladu, že X znamená pyridinový derivát, je pyridinový kruh popřípadě ve formě svého N-oxidu a za předpokladu, že v případě, že X znamená tetrazolový derivát, je tento derivát chráněn Cl-C4alkylovou skupinou, nebo X znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl a C3-C6cykloalkyl.

X může znamenat pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl nebo pyrimidinyl, popřípadě substituované atomem halogenu nebo skupinami R³, OR³ nebo NR⁴R⁵ nebo může jít o 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, skupina ve významu X je popřípadě kondenzována s benzenovým kruhem, dále může X znamenat 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž nejvýš 1 z heteroatomů znamená atom kyslíku nebo síry, kruh je nesubstituovaný nebo je substituován 1, 2 nebo 3 ·· · ·· ···· ·· ·· · «· · · · · · · · ··· · *··· · · · „ _Λ · ···· · · · ···· · · · ···**· ·»k · · ·····' ····«· skupinami, které se nezávisle volí z atomu halogenu a. skupin ve významu R³, nebo je kruh substituován pyridylovým, fenylovým nebo benzylovým kruhem, popřípadě dále substituovaným 1, 2 nebo 3 atomy halogenu, Cl-C6alkylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo jde o fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 stejnými nebo odlišnými atomy halogenu·.

Skupina X může také zahrnovat 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 nebo 3 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž nejvýš 1 z těchto heteroatomů znamená atom kyslíku nebo síry, kruh je kondenzován s benzenovým nebo pyridinovým kruhem nebo je substituován aminoskupinou nebo skupinou OH, která může existovat jako ketotautomer, nebo představuje X tetrazolový kruh, substituovaný Cl-C4alkylovou skupinou.

V případě,· že X znamená substituovaný 6-členný heteroaromatický kruh, znamená R^x s výhodou atom halogenu, R³, OR³, NR⁴R⁵ nebo 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, zvláště výhodně methyl, trifluormethyl, methoxyskupinu, atom bromu nebo chloru, isopropoxyskupinu, dimethylaminoskupinu nebo 5-členný heterocyklický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, R^y a R^z s výhodou chybí.

V případě, že X znamená substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh, pak R^x s výhodou znamená atom halogenu, R³ nebo pyridyl, fenyl nebo benzyl, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě nezávisle substituovány 1, 2 nebo 3 atomy halogenu nebo Cl-C6alkylovými skupinami nebo skupinami CF₃, zvláště výhodně znamená R^x methyl, ·· ·· • · · « • · * · · • 94 • 9 9499

·. · · · · · • t ···· · trifluomethyl, atom chloru nebo fenylový, pyridylový nebo benzylový kruh, nesubstituovaný nebo substituovaný atomem chloru nebo trifluormethylovou skupinou, R^y a R^z s výhodou znamenají atomy halogenu nebo R³ nebo chybí, s výhodou znamenají methyl, trifluormethyl nebo atom chloru nebo chybí.

Podle jednoho z možných provedení je substituentem na skupině X skupina CH₂NR⁴R⁵ nebo CH₂CH₂NR⁴R⁵.

Specifickými významy pro skupinu X mohou být 2-pyridyl, 1-methyl-l,2,4-triazol-3-yl, 2-methyl-l,2,4-triazol-3-yl, 1-methyl-l,2,3-triazol-4-yl,

5-methylisoxazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl a

2-methylthiazol-4-yl.

Dalšími specifickými významy pro X mohou být

1- methyl-l,2,3-triazol-5-yl, 5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazol-3-yl, 6-trifluormethylpyrid-3-yl, l-methylimidazol-2-yl, thiazol-4-yl, 2-aminothiazol-4-yl, 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl, pyridazin-3-yl, pyrazinyl, chinoxalin-2-yl, pyrimidin-4-yl, l-methyltetrázol-5-yl, 5-(pyrid-4-yl)-2H-1,2,4-triazol-3-yl, oxazolo[4,5-b]pyridin-2-yl,

2- methylpyrazol-3-yl, l-methylpyrazol-3-yl a pyrimidin-5-yl.

Dalšími specifickými možnými významy pro X mohou být

5-(piperidin-l-ylmethyl)pyridin-2-yl, 2-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)pyridin-5-yl, 2-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)pyridin-5-yl, 2-(2-(piperazin-1-yl)ethyl)pyridin-5-yl, 2- (2-(piperidin-1-yl)ethyl)pyridin-5-yl, 2-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)pyridin-5-yl, 2-(216 «« 1 99 99* 9 99 *· · < » · 9 9 · · 9 • · 9 9 9 999 9 · · • 9999 · « » 9··· 9 • · 9 9 9 9 9 9 • 999 9 »9 999 9 9 999«

-aminoethyl)pyridin-5-yl, 2-(2-aminoethyl)-1,2,4-triazol-3-yl, 2-(morfolin-4-yImethyl)pyridin-5-yl, 2-hydroxymethylpyridin-5-yl, 5-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)pyridin-2-yl, 5-(azetidin-l-ylmethyl)pyridin-2-yl, 5-(morfolin-4-ylmethyl)pyridin-2-yl,

4- hydroxymethyl-l-methyl-l,2,3-triazol-5-yl,

5- aminomethylpyridin-2-yl, 5-(N,N-dimethylaminomethyl)pyridin-2-yl, l-methyl-3-hydroxymethyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-methyl-3-(morfolin-4-ylmethyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 1-methyl-3-(piperidin-1-yimethyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 6-hydroxymethylpyridin-2-yl, 6-(2-(mofolino-4-yl)ethyl)pyridin-2-yl,

6- (2-(piperazin-1-yl)ethyl)pyridin-2-yl,

5-trifluormethylpiridn-2-yl, 6-(2-(piperidin-1^yl)ethyl)pyridin-2-yl, 1-methyl-3-(azetidin-l-ylmethyl) -1,2,4-triazol-5-yl, 1-methyl-3-((2,6-cisdimethylpiperidin-l-yl)methyl)-1,2,4-triazol-5-yl,

2-methyl-3-hydroxymethyl-1,2,4-triazol-5-yl,' 2-methy1-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 2-methyl-3-(N,N-diethylaminomethyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 1-methy1-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-1,2,4-triazol-5-yl,

1-methyl-3-(N,N-diethylaminomethyl)-1,2,4-triazol-5-yl,

1-methyl-3-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 5-(N,-ethylaminomethyl)pyridin-2-yl, 5-(N,N-diethylaminomethyl)pyridin-2-yl a dimethylaminoskupina.

Vhodnými významy pro Y mohou být CH₂, CH(CH₃), CH₂CH₂ a CH₂CH₂CH₂, popřípadě substituované oxoskupinou a CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂O nebo CH₂CH₂CH₂O. Výhodným významem pro Y je CH₂ nebo CH₂CH₂ nebo nej výhodněj i CH₂.

Y může také znamenat skupinu CH₂C(O).

·· ··»· • · · • · ···· • * ·»· • · »

Z toho, co bylo uvedeno svrchu je zřejmé, že zvláště vhodnou skupinou L-Y-X je skupina OCH₂X, kde X znamená pyridyl nebo triazolyl, zvláště 1,2,4-triazol-3-yl, substituovaný methylovou skupinou v poloze 1 nebo 2.

Vhodnými významy pro Z jsou například pyrimidinyl, triazinyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl a thiadiazolyl, tyto skupiny jsou popřípadě substituovány.

Vhodným významem pro Z je také případný substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy dusíku.

Velmi vhodným významem pro Z je případně substituovaný isoxazolový a oxadiazolový kruh.

Typickými substituenty na skupinách Z mohou být Cl-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, hydroxyCl-C6alkyl, pyridyl, thienyl nebo aminoskupina, zvláště methyl, ethyl, isopropyl, cyklopropyl, thienyl nebo pyridyl.

Skupina ve významu Z může být nesubstituována, velmi vhodným substituentem pro tuto skupinu je methyl.

Zvláště vhodnou skupinou ve významu Z je

5-methylisoxazol-3-yl.

Dalšími vhodnými významy pro Z mohou být

5-ethenylisoxazol-3-yl, 5-hydroxymethylisoxazol-3-yl,

5-(2-aminoethyl)isoxazol-3-yl, 5-aminomethylisoxazol-3-yl, 5-(2-(terč.butoxykarbonylamino)ethyl)isoxazol-3-yl, atom jodu, 5-(2-hydroxyethyl)isoxazol-3-yl, 5-(218 ··

-(azetidin-l-yl)ethyl)isoxazol-3-yl a 5-(2-(morfolin-4-yl)ethyl)isoxazol-3-yl.

Zvláštní podskupinu sloučenin podle vynálezu t.voří sloučeniny obecného vzorce IIA a jejich farmaceuticky přijatelné soli

v nichž

R^la znamená atom bromu, terč.butyl, 1,1-dimethylpropyl, fenyl, fluorfenyl, difluorfenyl, chlorfenyl, trifluormethylfenyl, pyridinyl, furyl nebo thienyl,

X' znamená fenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl,' benzimidazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, oxazolopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochinolinyl a chinoxalinyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C6alkyl, aminoskupina, pyridyl, trifluormethyl, arylCl-C6alkyl, pyridylCl-C6alkyl, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoCl-C6alkyl, hydroxymethyl, Cl-C6alkoxyskupina, C3-C6cykloalkylCl-C6alkoxyskupina, hydroxyskupina nebo její ketotautomer, diCl-C6alkylaminoCl-C6alkyl, aminoCl-C6alkyl, N-Cl-C6alkylpiperidinyl, pyrrolidinylCl-C6alkyl, piperazinylCl-Cžalkyl a morfolinylCl-C6alkyl,

Z' znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy dusíku v kruhu, kruh je popřípadě substituován Cl-C6alkylovou skupinou nebo

Cl-C6alkoxylovou skupinou.

Ve skupině sloučenin obecného vzorce IIA může X' znamenat fenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, oxazolopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochinolinyl nebo chinoxalinyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C6alkyl, aminoskupina, pyridyl, trifluormethyl, arylCl-C6alkyl, pyridylCl-C6alkyl, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoCl-C6alkyl, hydroxymethyl, Cl-C6alkoxyskupina, C3-C6cykloalkylCl-C6alkoxyskupina, hydroxyskupina nebo její ketotautomer, diCl-C6alkylaminoCl-C6alkyl, aminoCl-C6alkyl, N-Cl-C6alkylpiperidinyl, pyrrolidinylCl-C6alkyl, piperazinylCl-C6alkyl a morfolinylCl-C6alkyl.

Jako příklady specifických substituentů na skupinách ve významu X' lze uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, benzyl, pyridinylmethyl, atom chloru, kyanoskupinu, kyanomethyl, hydroxymethyl, ethoxyskupinu, cyklopropylmethoxyskupinu, dimethylaminomethyl, aminoethyl, dimethylaminoethyl, N-methylpiperidinyl, pyrrolidinylethyl, piperazínylethyl a morfolinylmethyl.

Dalšími příklady specifických substituentů na skupinách ve významu X' mohou být trifluormethyl, aminoskupina, pyridyl a hydroxyskupina nebo její ketotautomer.

Specifickými Substituenty pro skupinu X' jsou methyl, ethyl, n-propyl a isopropyl, zvláště methyl.

Dalšími specifickými substituenty pro skupinu X' mohou být trifluormethyl, aminoskupina, pyridyl a hydroxyskupina nebo její ketotautomer.

Specifickými významy pro X' mohou být pyridyl, methyltriazolyl, ethyltriazolyl, propyltriazolyl a isopropyltriazolyl.

Dalšími specifickými významy pro X' mohou být 1,2,4 -oxadiazolyl, methylthiazolyl, 5-hydroxy-l,2,4-triazolyl (který je ekvivalentní 5-oxo-lH,4H-1,2,4-triazolylové skupině), trifluormethylpyridyl, methylimidazolyl, thiazolyl, aminothiazolyl, amino-1,2,4-thiadiazoiyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, pyrimidinyl, methyltetrazolýl,.pyridyl-triazolyl, oxazolopyridinyl a methyl-pyrazolyl.

Velmi vhodným významem pro X' je methyltriazolyl.

Zvláštní podskupinu sloučenin obecného vzorce IIA tvoří sloučeniny obecného vzorce IIB a jejich farmaceuticky přijatelné soli

kde

R^lb znamená atom bromu, thienyl, terč.butyl, fenyl nebo furyl a

R⁷ znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl.

V jednom z vhodných provedení sloučenin obecného vzorce IIB znamená R¹ atom bromu, terč.butyl, fenyl nebo furyl.

Ve zvláštním provedení sloučenin obecného vzorce IIB znamená R⁷ methyl.

Specifickými sloučeninami podle vynálezu mohou být následující látky:

7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-fenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

• · • · • · ···· • · • · · ·

Sloučeniny podle vynálezu mají dobrou afinitu vazby (Ki) pro cc5 pod jednot ku receptoru GABA_a. Ve výhodném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu selektivní pro vazbu na cc5 podjednotku ve srovnání s podjednotkami al, a2 a a3. Podle dalšího výhodného provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu funkčně selektivní pro a5 podjednotku jako parciální nebo úplné inverzně agonistické látky, přičemž mají antagonistický účinek na podjednotkách al, a2 a a3.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují 1 nebo větší počet sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. S výhodou jsou tyto prostředky v lékových formách s obsahem jednotlivé dávky, například ve formě tablet, pilulek, kapslí, prášků, granulátů, sterilních roztoků nebo suspenzí pro parenterální podání, aerosolů nebo kapalných postřiků s možností určit dávku, kapek, ampulí, transdermálních náplastí, injekčních prostředků pro ovládání nemocným nebo čípků, tyto prostředky mohou být určeny pro perorální, parenterální nebo intranasální podání, pro podání pod jazyk nebo do konečního nebo pro podání inhalací nebo insuflací. Při přípravě takových' prostředků, například tablet se účinná složka mísí s farmaceutickým nosičem, například běžnými pomocnými látkami pro výrobu tablet, jako jsou kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý nebo různé gumy nebo smáčedla, jako sorbitan monooleát, polyethylenglykol a jiná farmaceutická ředidla, například voda, tímto způsobem se připraví předběžná směs s obsahem homogenní směsi sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Prostředky jsou homogenní v tom smyslu, že účinná látka je v nich rovnoměrně dispergována, takže směs je možno snadno rozdělit na podíly, které obsahují stejnou dávku účinné dávky, například na tablety, pilulky nebo kapsle. Po rozdělení směsi obsahují tyto dávky obvykle 0,1 až 500 mg účinné látky podle vynálezu. Typická léková forma pro jednotlivé podání bude obsahovat 1 až 100 mg účinné látky, například 1, 2, 5, 10, 25, 50 nebo 100 mg účinné látky. Tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem nebo jinak upraveny pro získání lékové formy s prodlouženým účinkem. Tableta nebo pilulka může například obsahovat vnitřní složku a vnější složku, přičemž vnější složka tvoří obal vnitřní složky. Obě tyto složky mohou být ještě od sebe odděleny enterosolventní vrstvou, která brání rozpadu v žaludku a umožňuje, aby vnitřní složka prošla v neporušeném stavu do dvanáctníku, takže se z ní účinná látka uvolní později. Pro tvorbu takové enterosolventní vrstvy nebo povlaku je možno využít celou řadu polymerních kyselin a směsí polymerních kyselin s dalšími materiály, například, šelakem, cetylalkoholěm a acetátem celulózy. .

Sloučeniny podle vynálezu jsou určeny k léčebným účelům. S výhodou jsou určeny k léčení stavů, spojených s receptory GABA_a s obsahem podj ednot ky cc5 a/nebo ke zlepšení kognitivních funkcí. Léčeným stavem je s výhodou neurologická porucha, spojená s kognitivní poruchou, například některá z chorob, způsobujících demenci, jako Alzheimerova choroba. Dalšími stavy, které je možno tímto způsobem léčit a které mohou zahrnovat deficit kognitivní složky, jsou poranění, stavy po mrtvici, Parkinsonova choroba, Downův syndrom, poruchy paměti ve spojení se stářím, deficit pozornosti a podobně.

Součást podstaty vynálezu tvoří také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu farmaceutického prostředku pro zlepšení kognitivních funkcí, zejména v případě onemocnění, která způsobují demenci, například v případě Alzheimerovy choroby.

Tepelné formy s obsahem nových sloučenin podle vynálezu mohou být určeny pro perorální podání nebo pro injekční podání. Může jít o vodné roztoky, vhodně, ochucené sirupy, suspenze ve vodě nebo v oleji a ochucené emulze, obsahující jedlé oleje, například olej z bavlníkových semen, sezamový olej, kokosový olej nebo arašídový olej, může také jít o elixíry nebo podobná farmaceutická 'nosná prostředí. Vhodné dispergační nebo suspenzní činidla pro přípravu vodných suspenzí zahrnují syntetické a přírodní gumy, například tragakanth, akacii, alginát, dextran, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulózu, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.

Pro zlepšení kognitivních funkcí se vhodná dávka pohybuje v rozmezí 0,01 až 250 mg/kg denně, s výhodou 0,01 až 100, zvláště 0,01 až 5 a zvláště výhodně 0,02 až

2,5 mg/kg denně. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat 1 až 4krát denně. V některých případech může být zapotřebí použít dávky, přesahující svrchu uvedené hranice. Za typickou tělesnou hmotnost se považuje hmotnost 70 kg.

Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit způsobem, který spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce III

kde R¹, L, W, X, Y a Z mají svrchu uvedený význam.

Cyklizaci sloučeniny obecného vzorce III je možno snadno uskutečnit zahříváním této látky na zvýšenou ' teplotu, například (i) na teplotu 180 až 200 °C v přítomnosti prostředí s vysokou teplotou varu, jako je Dowtherm A nebo (ii) na teplotu varu pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle, například xylenu, popřípadě v přítomnosti zdroje protonů, jako triethylaminhydrochloridu.

Meziprodukty obecného vzorce III je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV s hydrazidovým derivátem obecného vzorce V

kde R¹, W, L, X, Y a Z mají svrchu uvedený význam.

Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce IV a V je možno snadno uskutečnit zahříváním reakčních složek, popřípadě v přítomnosti zdroje protonů, například triethylaminhydrochloridu, typicky se reakce provádí při teplotě varu pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle, například xylenu.

Podle dalšího možného postupu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I, v němž L znamená atom

kyslíku	tak,	že se nechá	reagovat	sloučenina obecného
vzorce	VI se	sloučeninou	obecného	vzorce VII
		N-N
	W-H	xy—z
		V-N
		// x		X-Y-G
	R1^
		OH		(VII)
		(VI)
kde R1,	W, X,	Y a Z mají	svrchu uvedený význam a

G znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu.

Odštěpitelnou skupinou ve významu G může být například atom halogenu, typicky atom chloru.

Reakci mezi sloučeninami obecného vzorce VI a VII j možno snadno uskutečnit tak, že se reakční složky míchaj ve vhodném rozpouštědle, typicky v N, N-dimethylformamidu

jejím ketotautomerem v přítomnosti baze, například uhličitanu česného nebo uhličitanu draselného.

Meziprodukty obecného vzorce IV, v nichž L znamená atom kyselíku, je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII ve svrchu uvedeném významu se·sloučeninou obecného vzorce VIII nebo

OH

V=N Άχ/ΝΗ OH (VIII)

W

R

kde R¹ má svrchu uvedený význam za podmínek, analogických podmínkám, které byly uvedeny svrchu pro reakci mezi' sloučeninami obecného vzorce VI a VII, načež se uskuteční oxidace.

Oxidaci postranního řetězce CH₂OW v meziproduktu, získaného reakcí mezi sloučeninami obecného vzorce VII a VIII na aldehydovou skupinu CHO v postranním řetězci v odpovídajícím meziproduktu obecného vzorce IV je možno uskutečnit působením oxidu manganičitého, v tomto případě je možno reakci snadno provést v chloroformu při zvýšené teplotě přibližně 70 °C.

Sloučeniny podle vynálezu, v nichž skupina X je substituována NR⁴R⁵C1-C6alkylovou skupinou, například sloučeniny, v nichž Cl-C6alkyl je skupina CH₂, je možno připravit tak, že se podrobí chlorači sloučenina obecného vzorce XVI:

HO-Y-X-CH2-OP ;xvi) kde X a Y mají svrchu uvedený význam a

P znamená vhodnou ochrannou skupinu, jako TBS, například působením thionylchloridu, obvykle v dichlormethanu při teplotě 0 °C po dobu přibližně 30 minut za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVII;

CI-Y-X-CH2OP (XVII) kde X, Y a P mají svrchu uvedený význam. Tato látka se váže na sloučeninu obecného vzorce VI ve svrchu uvedeném významu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII:

!XVIII’ kde L, R¹, W, X, Y, Z a P mají svrchu uvedený význam. Sloučeninu obecného vzorce XVIII je možno zbavit ochranné skupiny za získání sloučeniny obecného vzorce I, v němž skupina X je substituována skupinou CH₂OH. Tuto sloučeninu je možno podrobit mesylaci, například působením MsCl, obecně v rozpouštědle, například v ' 4

4444

4 4

4 ♦ ·· • » dichlormethanu v přítomnosti baze, jako triethylaminu po dobu přibližně 30 minut při teplotě místnosti. Výsledný produkt je možno uvést do reakce se sloučeninou vzorce HNR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ mají svrchu uvedený význam, čímž se získá požadovaná výsledná látka obecného vzorce I, v němž skupina X je substituována skupinou -CH₂NR⁴R⁵.

V případě, že Cl-C6alkyl znamená skupinu CH2CH2, postupuje se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIX:

CI-Y-X-CHCH2 (XIX) kde X a Y mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI ve svrchu uvedeném významu za vzniku sloučeniny obecného vzorce XX:

kde L, R¹, W, X, Y a Z mají svrchu uvedený význam. Reakcí se sloučeninou obecného vzorce HNR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ mají svrchu uvedený význam, obvykle v uzavřené zkumavce v přítomnosti kyseliny, například kyseliny octové a rozpouštědla, například methanolu, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I, v němž skupina X je substituována skupinou -CH₂CH₂NR⁴R⁵.

9999 · · ·· · t · ·

9 9

9 9 99

Sloučeniny, v nichž Cl-C6alkylová skupina ve skupině NR⁴R⁵C1-C6alkyl je odlišná od skupiny CH₂ nebo CH₂CH₂, je možno připravit analogickými postupy.

Podle dalšího postupu je možno sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X

X-Y-L-H (X) kde R¹, L, W, X, Y a Z mají svrchu uvedený význam a G' znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu.

Odštěpitelnou skupinou ve významu G' je typicky arylsulfonyloxyskupina, například p-toluensulfonyloxyskupina, tosyloxyskupina.

Reakci mezí sloučeninami obecného vzorce IX a X je možno snadno uskutečnit tak, že se reakční složky míchají ve vhodném rozpouštědle, typicky N,N-dimethylformamidu v přítomnosti baze, například hydridu sodíku.

Meziprodukty obecného vzorce IX ve svrchu uvedeném významu je možno získat tak, že se nechá reagovat • 9 sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XI

(xi) kde W, Z a G' mají svrchu uvedený význam.

Reakce mezi sloučeninami obecného vzorce V a XI se snadno uskuteční zahřátím reakčních složek, popřípadě v přítomnosti zdroje protonů, například triethylaminhydrochloridu, typicky při teplotě varu pod zpětným chladičem v inertním rozpouštědle, jako xylenu.

Podle ještě dalšího možného postupu je možno připravit sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII

(XII) (XHI) kde R¹, L, W, X, Y a Z mají svrchu uvedený význam,

G' ' znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a M znamená skupinu -B(OH)2 nebo cyklický ester této skupiny s organickým diolem, například 1,3-propandiolem nebo skupinu -Sn(Alk)₃, kde Alk znamená Cl-C6alkyl, typicky n-butyl, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.

Odštěpitelnou skupinou ve významu G'' je typicky atom halogenu, například atom bromu.

V případě, že M znamená skupinu -B(OH)₂ nebo její cyklický ester, užije se jako katalyzátor na bázi přechodného kovu s výhodou tris(dibenzylidenaceton)paladium(O), v tomto případě se reakce mezi sloučeninami obecného vzorce XII a XIII vhodně uskuteční při zvýšené teplotě v rozpouštědle, například 1,4-dioxanu, typicky v přítomnosti triterc.butylfosfinu a uhličitanu česného.

V případě, že M znamená skupinu -Sn(Alk)₃, užije se jako katalyzátor na bázi přechodného kovu s výhodou tetrakis(trifenylfosfin)paladium(0) , v tomto případě reakce mezi sloučeninami obecného vzorce XII a XIII dobře probíhá při vyšší teplotě v rozpouštědle, například

1,4-dioxanu, typicky v přítomnosti jodidu měďného.

Sloučeniny obecného vzorce XIII ve svrchu uvedeném významu, v nichž L znamená atom kyslíku, je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII ve svrchu uvedeném významu se sloučeninou obecného vzorce XIV

N-N

G

W

Z

OH

(XIV) kde W, Z a G'' mají svrchu uvedený význam, za podmínek, analogických podmínkám, které byly svrchu uvedeny pro reakci mezi sloučeninami obecného vzorce VI a VII.

Meziprodukty obecného vzorce XIV, v nichž odštěpitelná skupina G'' znamená atom bromu, je možno připravit bromací sloučeniny obecného vzorce XV

N-N ^{Z/ x}y~z

W

OH (XV) kde W a Z mají svrchu uvedený význam.

• « · » .·«« « ·· ·»«

Bromační reakce se obvykle uskuteční tak, že se na příslušnou sloučeninu obecného vzorce XV působí bromem, typicky v ledové kyselině octové.

Meziprodukty obecného vzorce VII a X ve svrchu uvedeném významu je možno připravit způsobem, popsaným v mezinárodní přihlášce WO 98/04559 nebo analogickými postupy.

V případě, že se běžně nedodávají, je možno připravit výchozí látky obecného vzorce V, VI, VIII, XI, XII, XV, XVI, XIX á HNR⁴R⁵ analogickými postupy jako v následujících příkladech nebo běžnými postupy, které jsou v oboru známé.

Je zřejmé, že jakoukoliv sloučeninu obecného vzorce I, získanou některým ze svrchu uvedených postupů, je možno dále zpracovat na jinou sloučeninu obecného vzorce I známými postupy. Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce XIII, v němž G' ' znamená atom halogenu, již- jsou sloučeninami podle vynálezu. Jako příklad je možno uvést sloučeninu obecného vzorce I, získanou ve formě, v níž skupina X není substituována a kterou je možno převést na odpovídající sloučeninu, v níž je na skupinu X vázán substituent, standardně může jít o alkylaci, například působením halogenalkylového derivátu v přítomnosti hydridu sodíku a N,N-dimethylformamidu, nebo je možno působit hydroxyalkylovým derivátem v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu.

V případě, že se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž je skupina X substituována atomem halogenu, například chloru, je možno tuto látku převést na odpovídající sloučeninu, v níž je skupina X substituována diCl-C6alkylaminoskupinou působením příslušného diCl-C5alkylaminu, typicky za zahřívání v rozpouštědle, například 1,4-dioxanu v uzavřené zkumavce.

Je zřejmé, že v případě, že při reakci vzniká více než jeden izomer, je možno výslednou směs izomerů rozdělit obvyklými postupy.

V případě, že při svrchu uvedeném postupu vzniká směs stereoisomerů, je možno tyto isomery oddělit běžnými postupy, například preparativní chromatografií. Nové sloučeniny je možno připravit v racemické formě nebo je možno jednotlivé enanciomery připravit enanciospecifickou syntézou nebo dělením. Nové sloučeniny je například možno rozdělit na jejich enanciomery pomocí preparativní HPLC nebo tvorbou diastereomerních párů za pomoci tvorby soli s opticky aktivní kyselinou, například s kyselinou (-)-di-p-toluoyl-d-vinnou a/nebo (+)-di-p-toluoyl-1-vinnou, s následnou frakční krystalizací a izolací volné látky. Nové sloučeniny je také možno rozdělit tvorbou diastereomerních esterů nebo amidů s následným chromatografickým dělením a odstraněním chirální pomocné látky.

V průběhu kteréhokoliv ze svrchu uvedených postupů může být nezbytné a/nebo žádoucí chránit citlivé nebo reaktivní skupiny na některých molekulách. Toho -je možno dosáhnout zavedením běžných ochranných skupin, tak jak jsou popsány v souhrnných publikacích Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenům Press, 1973 a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné ·* • 88 8

skupiny je možno odstranit v kterémkoliv vhodném následujícím stupni při použití známých postupů.

Sloučeniny podle vynálezu účinně vyvolávají inhibici vazby [3H]-flumazenilu na benzodiazepinové vazné místo lidského receptoru GABA_a, obsahujícího podjednotku a5, stabilně exprimovaného v buňkách Ltk.

Reakční složky • Fyziologický roztok chloridu sodného s fosfátovým pufrem, PBS.

• Pufr pro provedení zkoušek, 10 mM KH2PO4, 100 mM KC1 o pH 7,4 při teplotě místnosti.

• [3H]-flumazenil (18 nM pro buňky α1β3γ2, 18 nMpro buňky α2β3γ2, 10 nM pro buňky α3β2γ2, 10 nM pro buňky α5β3γ2) v pufru pro provedení zkoušek.

• Flunitrazepam 100 μΜ v pufru pro provedení zkoušek.

• Buňky, resuspendované v pufru pro provedení zkoušek (1 plotna na 10 ml).

Oddělení buněk

Z buněk se odstraní supernatant. Přidá se přibližně 20 ml PBS. Buňky se oddělí od podkladu a uloží se do zkumavky pro odstředivku v objemem 50 ml. Postup se opakuje při použití dalších 10 ml PBS, aby bylo možno zajistit, že většina buněk byla odstraněna. Buňky se usadí odstředěním 10 minut při 3 000 otáčkách za minutu a popřípadě se zmrazí. Pak se usazenina resuspenduje při použití 10 ml pufru na 1 plotnu buněk se rozměrem 25 x 25 cm.

·· ··*· ·♦ ·· • · · * · · · • · ··♦ * · ·

9 · · » · · « · · · · · • 9 ··· * · · * 9 ·

Provedení pokusu

Zkoušku je možno provést na plotnách s 96 hlubokými vyhloubeními nebo ve zkumavkách. Každá zkumavka obsahuje:

• 300 μΐ pufru pro provedení zkoušky, • 50 μΐ [3H]-flumazenilu (konečná koncentrace 18 nM pro . *· i___ _ . i O -Ί. . 1 O i\ n _____ i___i___ _. O -i r\ * n ______ 1_ . . -- 1 - . jJUíiKy υι±μογζ, ±o m^vi pru υιιπκ,γ ιχζμογζ., ±u m^vi piu jjuiiRy α3β2γ2, 10 nM pro buňky α5β3γ2) , • 50 μΐ pufru nebo rozpouštědla jako nosného prostředí, například 10% DMSO v případě, že sloučeniny jsou rozpuštěny v DMSO s celkovou koncentrací’ 10 %, zkoumaná látka nebo flunitrazepam pro určení nespecifické vazby do konečné koncentrace 10 μΜ, • 100 μΐ buněk.

Zkumavky se inkubují 1 hodinu při teplotě 40 °C, pak se materiál zfiltruje při použití přístroje pro oddělení buněk Tomtec nebo Brandel s použitím filtrů GF/B, načež se buňky promyjí 3 x 3 ml ledově chladného pufru pro provedení zkoušek. Filtry se usuší a radioaktivita se stanoví pomocí kapalinové scintilace. Očekávané hodnoty pro celkovou vazbu jsou 3000 až 4000 dpm celkem a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu při použití kapalinové scintilace nebo 1500 až 2000 dpm celkem a méně než 200 dpm pro nespecifickou vazbu při použití pevného scintilačního materiálu meltilex. Parametry vazby se stanoví analýzou nejmenších čtverců, na základě těchto analýz je možno vypočítat pro každou zkoumanou látku inhibiční konstantu Ki.

Těmto zkouškám byly podrobeny sloučeniny z následujících příkladů a bylo prokázáno, že všechny tyto

0 ·

• 9 · • ·<·· • 9

949 · • 4 ··»· • 4

4 · t

4

444 »4

4 4 4

4 ·

0 4 ·

4 4 ··!· látky mají hodnotu Ki pro náhradu [3H]Ro 15-1788 z podjednotky a.5 lidského receptoru GABA_a velikosti 100 nM nebo nižší, ve většině případů 50 nM nebo nižší, řada těchto látek měla uvedenou hodnotu 10 nM nebo nižší a některé dokonce 1 nM nebo nižší.

Je možno prokázat, že sloučeniny podle vynálezu zlepšují kognitivní funkce při zkoušce s plaváním krys podle publikace Morris, Learning and Motivation, 1981,

12, 239ff. Další podrobnosti metod, jimiž je možno prokázat účinnost sloučenin podle vynálezu pro zlepšení kognitivních funkcí, je možno nalézt v mezinárodní přihlášce WO 96/25948.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-[l,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-fenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

Stupeň: 5-hydroxymethyl-4-fenylpyrazol-3-on g, 28,3 mmol 4-hydroxy-3-fenyl-2-furanonu se rozpustí v 60 ml ethanolu s 6,9 ml, 0,142 mol hydrazinhydrátu a směs se zahřívá na teplotu 140 °C v uzavřené zkumavce po dobu 64 hodin. Pak se přidá ještě 4 ml, 82 mmol hydrazinhydrátu a směs se zahřívá na 140 °C dalších 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, k eluci se užije 10% *9 · • 9 9 · · • ·*·* 9 9 • •99 · • · 9 · 9 ♦ ·

9 · · · · • 4» 999 ·· 9···

MeOH/DCM a pak 20% MeOH/DCM, čímž se ve výtěžku 67 % získá 3,62 g výsledného produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky se teplotou tání 165 až 168. °C.

^XH NMR (400 MHz, d_s-DMSO) δ 4,4.5 (2H, d, J%5,0 Hz), 5,30 (1H, t,J=5,0 Hz), 7,15 (1H, t, J=7,4 Hz), 7,33 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,55 (2H, d, J=7,7 Hz),.9,90 (1H, brs), 11,75 (1H, brs).

Stupeň 2: 5-hydroxymethyl-3-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-4-fenylpyrazol

K roztoku 1,2 g, 6,3 mmol pyrazólonu ve 20 ml DMF se přidá 5,23 g, 39 mmol jemně mletého uhličitanu draselného a 1,06 g, 6,3 mmol 3-chlormethyl-l-methyl-lH[1,2,4]triazolhydrochloridu a reakční směs se zahřívá 6 hodin na teplotu 50 °C. Po zchlazení se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Oparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, k eluci se užije 10% MeOH/DCM, čímž se ve výtěžku 33 % získá 0,60 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pěny. ^XH NMR (4 00 MHz, d₆-DMSO) δ 4,00 (3H, s) , 4,63 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,35 (2H, s), 5,55 (1H, t, J=5,2 Hz), 7,32 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,43 až 7,51 (2H, m) , 7,65 (2H, d, J=7,3 Hz), 8,58 (1H, s), 12,23 (1H, s).

MS (ES⁺) 286 (M + 1) .

Stupeň 3: 5-formyl-3-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-4-fenylpyrazol

Směs 0,6 g, 2,1 mmol alkoholu a 0,73 g, 8,4 mmol oxidu manganičitého ve 30 ml chloroformu se vaří pod zpětným chladičem 24 hodin. Pak se přidá ještě 0,37 g,

4,2 mmol oxidu manganičitého a směs se vaří pod zpětným chladičem ještě 24 hodin. Pak se směs zchladí a zfiltruje i* · • · · • · · «φ ···· • · ···· · ©φ ©··* © · · • · ··· • · · • · · •· ·©· ·· ©'©' • © · • © • · © · ·· ··©· se před vrstvu Hyflo a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, k eluci se užije 10 % MeOH/DCM, čímž se ve výtěžku 78 % získá 0,47 g výsledného produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 202 až 205 °C.

⁴H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 3,84 až 3,87

3H, m) , 5,26 až 5,33 (2H, m) , 6,47 a 6,72 (1H, 2 x d,

J=7,4 a 8,6 Hz), 7,26 až 7,42 (3H, m), 7,65 a 7,86 (1H, 2 x d, J=7,4 a 8,6 Hz), 7,69 až 7,71 (2H, m) , 8,46. až 8,98 (1H, m).

Stupeň 4: 5-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-fenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

K suspenzi 0,15 g, 0,53 mmol aldehydu z předchozího stupně v 5 ml xylenu se přidá 75 mg, 0,53 mmol

5-methylisoxazol-3-ylhydrazidu a 73 mg, 0,53 mmol triethylaminhydrochloridu. Tato směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se dělí mezi 2 x 50 ml DCM a 50 ml vody. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, k eluci. se užije 5 % MeOH/DCM, čímž se ve výtěžku 17 % získá 34 mg výsledného produktu jako žlutá pevná látka s teplotou tání 194 až 196 °C.

Elementární analýza pro Ci₉Hi6N₈O2.1,2H₂O vypočteno: C 55,66 H 4,52 N 27,33 nalezeno: C 55,44 ^XH NMR (CDC1₃, 360 MHz)

H 4,13 N 26,93 % δ 2, 62 (3H, s) , 3, 94 (3H, s) ,

5,68 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,35 až 7,39 (1H, m), 7,46 až 7,50 (2H, m), 7,70 až 7,73 (2H, m), 8,04 (1H, s), 9,42 (1H, s) . MS (ES⁺) 389 (M + 1) .

····

Příklad 2

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

Stupeň 1: 4-terč.butyl-5-hydroxymethylpyrazol-3-on β,6 g, 42 mmol 3-terc.butyl-4-hydroxy-2-furanonu se rozpustí v 75 ml ethanolu s 6,6 ml, 0,21 mol hydrazinhydrátu a směs se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se podrobí azeotropní destilaci s 3 x 50 ml xylenu, čímž se ve výtěžku 100 % získá 7,2 g výsledného produktu ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 169 až 172 °C.

^ΧΗ NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 1,26 (9H, s), 4,41 (2H, d, J=5,2 Hz), 4,97 až 5,01 (1H, m), 9,30 (1H, br s), 11,05 (1H, br s). MS (ES⁺) 171 (M + 1).

Stupeň 2: 4-terč.butyl-5-hydroxymethyl-3-[(4-methyIfenyl)sulfonyloxy]pyrazol

K suspenzi 7,2 g, 42 mmol pyrazolonu ve 140 ml DCM se přidá 9,7 g, 51 mmol 4-toluensulfonylchloridu a pak ještě po kapkách 7,7 ml, 55 mmol Et₃N. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs promyje 150 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije 5 až 10 % MeOH/DCM, čímž se ve výtěžku 68 % získá 9,3 g výsledného produktu jako krémově zbarvená pevná látka s teplotou tání 62 až 65 °C.

···· ^XH NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 1,28 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,49 (2H, d, J=5,2 Hz), 5,32 (1H, t, J=5,2 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,86 (2H, d, J=8,2 Hz), 12,28 (1H, s).

MS (ES⁺) 325 (M + 1) .

Stupeň 3: 4-terč.butyl-5-formyl-3-[(4-methylfenvl)sulfonyloxy]pyrazol

Postupuje se obdobným způsobem jako ve stupni 3 « příkladu 1, čímž se ve výtěžku 100 % získá 9,2 g výsledného produktu ve formě bledě žluté pěny.

¹H NMR (CDC1₃, 400 MHz), δ 1,37 a 1,49 (9H, 2 x s) , 2,47 (3H, s) , 3,80 až 3,90 (0,7 H, br m) , 6,70 (0,7 Η) , s) , 7,37 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,92 až 7,97 (2H, m), 10,10 až 1,25 (0,6H, m) . MS (ES ⁺ ) 323 (M + 1).

Stupeň 4: 3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-[(4-methylfenyl)sulfonyloxy]pyrazolo[1,5-d] [1,2,4]triazin

K suspenzi 1,5 g, 4,7 mmol aldehydu z předchozího stupně ve 100 ml xylenu se přidá 5-methylisoxazol-3-ylhydrazid a směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Po zchlazení se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozetře s etherem. Výsledná pevná látka se odfiltruje, čímž se ve výtěžku 67 % získá 1,3 g produktu ve formě hnědé pevné látky s teplotou tání 212 až 216 °C.

i ⁴Η NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,57 (9H, s), 2,51 (3H, s),

2,61 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,44 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,18 (2H, d, J=8,0 Hz), 9,50 (1H, s).

MS (ES⁺) 428 (M + 1) .

Stupeň 5: 3-terc.butyl-2-hydroxy-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-pyrazolo[1,5-d] [1,2,4]triazin

K suspenzi 11,85 g, 28 mmol tosylátu z předchozího stupně ve 200 ml methanolu se přidá 13,9 ml 4N roztoku hydroxidu sodného, 56 mmol. Výsledná směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se rozpustí ve 200 ml vody. Směs se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a výsledný pevný podíl se odfiltruje. Pevný podíl se rozetře s methanolem a odfiltruje, čímž se ve výtěžku 69 % získá 5,20 g produktu jako bleděžlutá pevná látka s teplotou tání 275 až 278 °C.

NMR (360 MHz, d₆-MDSO) δ 1,46 (9H, s), 2,56 (3H, s), 6,95 (1H, s), 9,48 (1H, s), 12,03 (1H, s).

MS (ES⁺) 274 (M + 1) .

Stupeň 6: 3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(l-methyl-lH-(1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

K roztoku 0,1 g, 0,37 mmol hydroxypyrazolotriazinu z předchozího stupně v 5 ml DMF se přidá 68 mg, 0,40 mmol 3-chlořmethyl-1-methyl-1H-[1,2,4]triazolhydrochloridu a 0,2 g, 1,47 mmol jemně mletého uhličitanu draselného.

Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se 8 hodin zahřívá na teplotu 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří a Oparek seděli mezi 2 x 50 ml DCM a 50 ml vody. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije 5% MeOH/DCM, čímž se po rozetření • · s etherem ve výtěžku 56 % získá 76 mg produktu jako bezbarvé pevné látky s teplotou tání 161 až 164 °C.

• ······ · · · • · · · · •·· · · · ···

Elementární	analýza pro	Cl7	H2oN802.0	,475H2O.
vypočteno:	C 54,17	H	5, 60	N 29, 73	Q, O
nalezeno:	C 54,55	H	5,37	N 29,35	O O
XH NMR (4 00	MHz, CDCI3)	δ 1	,50 (9H,	s), 2,59 (3H, s),
3,94 (3H, s)	, 5,57 (2H,	s)	, 7,06 (	1H, s),	8,04 (1H,
9,40 (1H, s)	. MS (ES+) :	369	(M + 1)

Příklad 3

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4] triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

Postupuje se obdobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 2 při použití 37 mg, 0,2 mmol 5-chlormethyl-l-methyl-ΙΗ-[1,2,4]triazolhydrochloridu, čímž se ve výtěžku 73 % získá 54 mg výsledného produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 171 až 174 °C.

Elementární analýza pro

C17H20N8O2 vypočteno: nalezeno:

C 55,43 H 5,47 C 55,70 H 5,33

N 30,42 % N 30,60 % ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) δ 1,50 (9H, s), 2,60 (3H, s) , 4,05 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,92(1H, s), 7,90 (1H, s), 9,42 (1H, s). MS (ES⁺) 369 (M + 1).

Příklad 4

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

Postupuje se obdobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 2 při použití 36 mg, 0,22 mmol • · · · • ·

O.

o

2-pikolylchloridhydrochloridu, čímž se ve.výtěžku 64 získá 47 mg výsledného produktu ve formě bledě žluté pevné látky s teplotou tání 175 až 178 °C.

Elementární analýza pro C19H20N6O2.0, ICH2CI2 vypočteno: C 61,52 H 5,46 N 22,54 % nalezeno: C 61,40 H 5,16 N 22,30 %

NMR (360 MHz, CDC1U δ 1,57. (9H, s), 2,59 (3H, s),

5,	65	(2H,	s) ,	6,	91 (ÍH, s),	. 7,25 až	7,29	(ÍH,	m) , 7,55 až
7,	60	(ÍH,	m) ,	7,	73 až 7,78	(ÍH, m) ,	8,62	až 8	,64 (ÍH, m) ,
9,	42	(ÍH,	s) .	MS	(ES+) 365	(M + 1) .

Příklad 5

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][l,2,4]triazin

Postupuje se obdobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 2 při použití 33 mg, 0,20 mmol

3-pikolylchloridhydrochloridu, čímž se ve výtěžku 45 % získá 30 mg výsledného produktu ve formě bledě žluté pevné látky s teplotou tání 139 až 141 °C.

Elementární analýza pro C19H20N6O2.0,3H₂O vypočteno: nalezeno:

C 61,71 H 5, 61 C 61,78 H 5,30

N 22,72 % N 22,34 % ^XH NMR (400 5,55 (2H, s) 7,92 (ÍH, m) 9,40 (ÍH, m)

MHz, CDCI3) δ 1,51 (9H, , 6,87 (ÍH, s), 7,32 až , 8,58 až 8,62 (ÍH, m), . MS (ES⁺) 365 (M + 1) .

s), 2,61 (3H,

7,36 (ÍH, m) 8,80 až 8,84

s) ,

7,87 až (ÍH, m) ,

Příklad 6

3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-4-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d] [ 1,2,4]triazin • · · ·

Postupuje se obdobným způsobem jako ve stupni 6 příkladu 2 při použití 33 mg, 0,20 mmol

4-pikolylchloridhydrochloridu, čímž se ve výtěžku 48 % získá 32 mg výsledného produktu ve formě krémově zbarvené pevné látky s teplotou tání 119 až 121 °C.

Elementární analýza pro C19H2oN602
vypočteno: C 62,62	H 5,53 N 23,06%
nalezeno: C 62,37	H 5,43 N 22,86 %
XH NMR (400 MHz, CDC13) ,	8 1,56 (9H, s), 2,59 (3H,	s) ,
5,55 (2H, s), 6,82 (1H,	s), 7,43 (2H, d, J=5,8 Hz)	, 8,65
(2H, d, J=5,8 Hz), 9,42	(1H, s). MS (ES+) 365 (M +	1) ·

Příklad 7

3-bromo-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

Stupeň 1: 5-hydroxymethyl-lH-pyrazol-3-ylester kyseliny toluen-4-sulfonové

K míchané suspenzi 1,0245 g, 8,98 mmol

5-hydroxymethyl-lH-pyrazol-3-olu, popsaného v publikaci

J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 505-508 v 50 ml bezvodého dichlormethanu se pod dusíkem přidá 1,8825 g, 9,87 mmol p-toluensulfonylchloridu a pak po kapkách v průběhu 5 minut ještě 1,50 ml, 10,8 mmol bezvodého triethylaminu. Směs se míchá 16,5 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti a pak se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem, organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Odparek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije 5 až 7 % methanolu v methylendichloridu, čímž se « · i····· · · * · • · · · · · · ♦ · ··· »···· ·· * ······· · ··· · · ve výtěžku 54 % získá 1,3067 g výsledné látky ve formě bledě zelené pevné látky.

^XH NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 2,42 (3H, s), 4,38 (2H, d, J=5,7 Hz), 5,32 (1H, t, J=5,7 Hz), 5,82 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,77 (2H, d, J=8,3 Hz),

12,55 (1H, s).

Stupeň 2: 5-formyl-lH-pyrazol-3-ylester kyseliny toluen-4-sulfonové

K roztoku 8 g, 30 mmol 5-hydroxymethyl-lH-pyrazol-3-ylesteru kyseliny toluen-4-sulfonové v 800 ml chloroformu se přidá 13 g, 150 mmol oxidu manganičitého a suspenze se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem.

Zchlazená směs se zfiltruje přes Hyflo, za horka se promyje směsí chloroformu a methanolu v poměru 1:1 až do eluce veškerého produktu, načež se filtrát odpaří.

Odparek se rozetře s 30 ml horkého methanolu, zchladí se v lednici a pevný podíl se odfiltruje a ještě jednou promyje methánolem, čímž se ve výtěžku 54 % získá 4,3 g produktu ve formě šedé pevné látky.

Druhý podíl 0,5 g růžovošedé pevné látky se izoluje rozetřením odpařených matečných louhů s methánolem.

Celkem se získá ve výtěžku 60 % množství 4,8 g výsledného produktu. MS (ES⁺) 267 (M + 1), TLC na oxidu křemičitém, % MeOH/DCM: rf = 0,32.

Stupeň 3: 7-(5-methylisoxazol-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ylester kyseliny toluen-4-sulfonové ····

Suspenze 4 g, 15 mmol aldehydu z předchozího stupně a 2,2 g, 15 mmol 3-methylisoxa-zol-5-ylhydrazidu ve 150 ml xylenu se výří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Směs se odpaří do sucha a odparek se uvede do suspenze ve 100 ml prostředku Dowtherm A a suspenze se 4 hodiny zahřívá na 200 °C·. Ke zchlazené směsi se přidá 150 ml DCM a směs se vlije do velkého sloupce oxidu křemičitého, jako eluční činidlo se užije směs DCM a methanolu v poměru 100:0 až 98:2. Získají se 3 g surového produktu ve formě hnědého oleje, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije 0,5 % methanolu v DCM, čímž se ve výtěžku 37 % získají 2 g výsledného produktu ve formě hnědé pevné látky.

NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,45 (3H, s) , 2,58 (3H, s), 6,82 (ÍH, s), 7,00 (ÍH, s), 7,53 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,94 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,66 (ÍH, s) MS (ES⁺) 372 (M + 1).

Stupeň 4: 7 -(5-methylisoxazol-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol

K míchanému roztoku 2 g, 5,4 mmol tosylátu z předchozího stupně v 75 ml methanolu se přidá 2,7 ml,

10,8 mmol 4 N roztoku NaOH a směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v 50 ml vody. Směs se okyselí 1 N roztokem HCl a výsledný pevný podíl se oddělí filtrací a promyje vodou. Pak se pevný podíl suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 85 % získá 1 g produktu ve formě pevné hnědé látky.

²H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,57 (3H, s), 6,39 (ÍH, s), 7,02 (1H, s), 9,42 (1H, s), 11,91 (ÍH, s). TLC na oxidu křemičitém při použití 5 % MeOH/DCM: rf = 0,32.

• ·'

Stupeň 5: 3-bromo-7-(5-methylisoxazol-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-2-ol g, 4,6 mmol pyrazolu z předchozího stupně se ve 20 ml AcOH míchá a po kapkách se přidá 0,26 ml, 5,10 mmol bromu. Pak se směs míchá ještě 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se 50 ml vody, pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a pak diethyletherem a vysuší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 74 % získá 1 g produktu ve formě hnědé pevné látky.

^XH NMR (360 MHz, d_s-DMSO) 5 2,58 (3H, s), 7,00 (1H, s), 9,41 (1H, s), 12,86 (1H, s). MS (ES⁺) 296 (M+l).

Stupeň 6: 3-bromo-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-5-ylamethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

K míchanému roztoku 170 mg, 0,57 mmol hydroxypyrazolotriazinu v 10 ml bezvodého DMF se přidá 106 mg, 0,63 mmol 5-chlormethyl-l-methyl-lH-[1,2,4]triazolhydrochloridu a 320 mg, 2,3 mmol uhličitanu draselného. Směs se míchá 24 hodin pod dusíkem při teplotě místnosti a pak se 2 hodiny zahřívá na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se dělí mezi 50 ml DCM a 50 ml vody. Vrstva DCM se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x 50 ml DCM. Organické extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém, k eluci se užije 5 % MeOH/DCM, čímž se ve výtěžku 80 % získá 180 g produktu ve formě žluté pevné látky, která se rozetře s diethyletherem, čímž se získá bezbarvá pevná látka s teplotou tání 239 až 241 °C.

s), 3,95 (3H, s),

s) , 9, 53 (1H, s) .

·· ···· ^ΧΗ NMR (360 MHz, dg-DMSO) δ 2,60 (3H,

5,69 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,97 (1H,

Elementární analýza pro Ci₃HnNsO₂Br vypočteno: C 39,92 H 2,83 N 28,62 % nalezeno: C 40,28 H 2,77 N 28,45 %.

Příklad 8

3-(furan-2-yl)-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d] [1,2,4]triazin

Míchaná směs 80 mg, 0,20 mmol 3-bromo-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-[l,2,4]triazol-5-ylamethoxy)pyrazolo[1,5-d]-[1,2,4]triazin z příkladu 7 v 10 ml dioxanu s obsahem 146 mg, 0,41 mmol 2-tri-n-butylstannylfuranu se zbaví plynů probubláváním dusíkem po dobu 20 minut. Pak se přidá 50 mg tetrakistrifenylfosfinpaladia(0) a 5 mg jodidu měďného a směs se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě 146 mg, 0,41 mmol cínanu a 50 mg katalyzátoru na bázi paladia a směs se vaří ještě 16 hodin pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí na oxidu křemičitém, jako eluční činidlo se užije 5 % MeOH/DCM, čímž se získá 149 mg žluté pevné látky. Tato žlutá pevná látka se znovu chromatografuje na oxidu křemičitém při eluci 5 % MeOH/DCM, čímž se získá 29 mg žluté pevné látky, která se rozetře s diethyletherem, čímž se ve výtěžku 19 % získá 15 mg produktu ve formě žluté pevné látky s teplotou tání 226 až 228 °C.

^XH NMR (360 MHz, CDC1₃) δ 1,58 (9H, s), 2,61 (3H, s) ,

4,10 (3H, s), 5,78 (2H, s), 6,52 až 6,56 (1H, m), 6,75 až 6,79 (1H, m) , 6,96 (1H, s), 7,57 (1H, s), 9,71 (1H, s).

. 0, O5CH₂C1₂.0,25H₂O N 28,95 %

N 28,64 %

Elementární analýza pro C17H14N8O3 vypočteno: C 52,90 H 3,80 nalezeno: C 52,68 H 3,47

Příklad 8

7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol5-ylmethoxy)-3-thiofen-3-ylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin

K míchané směsi 100 mg, 0,26 mmol bromidu z příkladu 7, 49 mg 0,38 mmol kyseliny thiofen-3-borité a 167 mg, 0,51 mmol uhličitanu česného ve 20 ml dioxanu se přidává dusík, který se pak odpařuje ve vysokém vakuu, pak se znovu směs nasytí dusíkem a nechá se roztát. Toto zmrazování a roztávání se 3krát opakuje. Pak se přidá 23 mg, 0,026 mmol Pd₂(dba)₃a 0,6 ml, 0,06 mmol 0,1 M roztoku tri-terc.butylfosfinu v dioxanu a postup, při němž dochází k odstranění plynů se znovu dvakrát opakuje. Pak se směs zahřívá přes noc na 90 °C pod proudem dusíku. Pak se přidají další podíly reakčních složek při teplotě místnosti, a to 49 mg, 0,38 mmol kyseliny thiofen-3-borité 167 mg, 0,51 mmol uhličitanu česného, 23 mg,

0,026 mmol Pd₂(dba)₃ a 0,6 ml, 0,06 mmol tri-terc.butylfosfinu a směs se ještě 3krát podrobí postupu, při němž dochází k odstranění plynů. Pak se směs 24 hodin zahřívá na 90 °C. Po zchlazení se směs zfiltruje a pevný podíl se promyje ethylacetátem. Organické filtráty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Odparek se čistí přes vrstvu oxidu křemičitého, k eluci se užije 1 % MeOH/DCM, čímž se ve výtěžku 37 % získá 35 mg produktu ve formě žluté pevné látky.

• · · • ·

MS (ES⁺) 395 (M + 1) .

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,61 (3H, s),

3,96 (3H, s),

5,74	(2H, s),	7,15	(1H, s), 7,69	až	7,71	(1H, m) ,
7,78	(1H, m) ,	7,96	(1H, s), 8,03	až	8,05	(1H, m) ,
(1H,	s) .

Příklady 10 až 40

Analogickým způsobem jako v předchozích příkladem byly připraveny také sloučeniny obecného vzorce IIA, uvedené v následující tabulce.

···· ř · * » · ··· • · · 8

Příkl.	R1a	Z’	x·	Postup
10	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	ή K3C	Ex. 2
11	bromo	5-methylisoxazol-3-yl	A* Μ—M H3C	Ex. 7
12	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl		Ex.2
13	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	M ch3	Ex.2
14	2-furyl	5-methylisoxazol-3-yl	\ // N—N h3c	Ex. 8
15	bromo	isoxazol-3-yl	N^N 'ch3	Ex. 7
16	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	N=N	Ex.2
17	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yi	Λμ \ // N—N h3cz	Ex.2
18	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	HN^N ^r-NH O	Ex.2
19	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	<*3	Ex.2

»· ··· · I · · © · ···

Pr. S.	R1a	Z’	X'	Postup
20	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	nXn^ch3 \=1	Ex.2
21	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	hK	Ex.2
22	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yt	ά NHZ	Ex.2
23	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	é? NH2	Ex.2
24	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	A	Ex.2
25	t-butyl	5-methyiisoxazoi-3-yl	V	Ex.2
26	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	!A	Ex.2
27	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	ά	Ex.2
28	t-butyl	isoxazol-3-yl	\=n'	Ex.2
29	t-butyl	isoxazol-3-yl	Λ N N ch3	Ex.2
30	t-butyl	isoxazol-3-yl	Zn \ // N—N h3cz	Ex.2

9·. * • · ···

199 4 '

· · ·

· · ·· ♦♦· ·

Příkl	Rta	z·	X’	Postup
31	t-butyl	isoxazol-3-yl	ό	Ex.2
32	t-butyl	5-methyl isoxazol-3-yl	«« IN -* \ / N=N	Ex.2
33	3-thienyl	isoxazol-3-yl	i-An 'ch3	Ex. 9
34	t-butyl	5-methylísoxazol-3-yl	Έ \=N	Ex.2
35	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	O^N A-	Ex.2
36	t-butyl	5-m ethyl isoxazol-3-yl		Ex.2
37	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yl	N ch3	Ex.2
38	t-butyl	5-methylisoxazol-3-yi	A	Ex.2
39	bromo	5-methylisoxazol-3-yi	Λ N XN '—N vch3	Ex. 7
40	3-thienyl	5-methyiisoxazol-3-yl	Λ N XN Λ ' '—N CH3	Ex. 9

M » • · 4 • 4 '4 • * · · • 4 • · 4 4 ·

4« »»·· • · ·.

• · · ·· • · 4 • 4 · ·· 444

4« *· • 4 · ·

4 * • · · • · · •4 4444

Příklady 41 až 90

Analogickým způsobem je možno připravit také sloučeniny z následujících příkladů:

X

Příklad	W	X	R3c
41	H	2-methyl-l,2,4-triazol-3- yi	ethenyl
42	H	2-methyl-1,2,4-triazol-3- yi	hydroxymethyl
43	H	2-methyl-1,2,4-triazol-3- yi	2-aminoethyl
44	H	2-methyl-1,2,4-triazol- 3 - yl	amino methyl
45	H	5-(piperidin-l-ylmethyl) pyridin-2-yl	methyl
46	H	2-(2-(azetidin- l-yl)ethyl) pyridm-5-yl	methyl
47	H	2-(2-(morpholin-4- yl)ethyl) pyridm-5-yl	methyl
48	H	2-(2-(piperazin-l-yl)ethyl) pyridin-5-yl	methyl
49	H	2-(2-(piperidin-l-yl)ethyl) pyridin-5-yl	methyl

r · 9 ι · ® • · · • · · · · » »*»· • t • »·· • * • t

I ··· «· . **_Λ 9 · · J • · *

50	H	2-(2-(N,N-dimethylamino) ethyl)pyridin-5-yl	methyl
51	H	2-(2-aminoethyl) pyridin-5-yl	methyl
52	H	2-(2-aminoethyl)-l,2,4- triazol-3-yl	methyl
53	H	2-(morpholin-4-yl)methyl) pyridin-5-yl	methyl
54	H	2-hydroxymeth.ylpyridin- 5-yl	methyl
55	H	5-(4-methylpiperazin-l- ylmethyl	methyl
56	H	5-(azetidin-l- ylmethyl)pyridin-2-yl	methyl
57	H	5-(morpholin-4- ylmethyl)pyridin-2-yl	methyl
58	H	4-hydroxymethyl-1methyl-1,2,3-triazol-5-yl	methyl
59	H	5-aminomethylpyridin-2- yl	methyl
60	H	5-(N,N- dimethylaminomethyl	methyl
61	H	l-methyl-3hydroxymethyl-1,2,4triazol-5-yl	methyl
62	H	l-methyl-3-(morpholin-4ylmethyl)-1,2,4-triazol-5yi	methyl
63	H	l-methyl-3-(piperidin-1yl)-1,2,4-triazol-5-yl	methyl
64	H	6-hydroxymethylpyridin- 2-yl	methyl

·

444

4444 <4 44·· • 4 ·

4 444

4 4 4

4· · ···

444 4

S<f

65	Η	6-(2-(morpholin-4- yl)ethyl)pyridin-2-yl	methyl
66	Η	6-(2-(piperazin-l- yl)ethyl)pyridin-2-yl	methyl
67	Η	5-trifluoromethylpyridin- 2-yl	methyl
68	Η	6-(2-(piperidin-l- yl)ethyl)pyridin-2-yl	» - VJLXJ< X
69	Η	l-methyl-3-(azetidin-lylmethyl)-1,2,4-triazol-5yi	methyl
70	Η	l-methyl-3-((2,6-cis dime thy lp ip eridin-1 -y 1) me thyl) -1,2,4-triazol- 5-yl	methyl
71	Η	2-methyl-3hydroxymethyl-1,2,4triazol-5-yl	methyl
72	Η	2-methyl-3-(N,N- dimethylaminomethyl)- l,2,4-triazol-5-yl	methyl
73	Η	2-methyl-3-(N,Ndie thy laminome thyl) 1,2,4-triazol-5-yl	methyl
74	Η	l-methyl-3-(N,N- dimethylaminomethyl)- l,2,4-triazol-5-yl	methyl
75	Η	l-methyl-3-(N,N- diethylaminomethyl)- l,2,4-triazol-5-yl	methyl
76	Η	5-(N,N- diethylaminomethyl) pyridin-2-yl	methyl
77	Η	l-methyl-3-(2-(N,Ndiethylamino)ethyl)-1,2,4triazol-5-yl	methyl

• · • ·

78	H	5-(N-ethylaminomethyl) pyridin-2-yl	methyl
79	H	2-methyl-l,2,4-triazol-3yi	2-(tertiarybutoxy carbonylamino) ethyl
80	methyl	2-methyl-l,2,4-triazol-3yl	methyl
81	methyl	5-hydroxymethylpyridin- 2-yl	methyl
82	methyl	5-(N,N- dimethylaminomethyl)py ridin-2-yl	methyl
83	methyl	5-(N,N- die thylaminome thyl) pyridiu-2-yl	methyl
84	H	2-methyl- l,2,4-triazol-3yi	iodo
85	H	l,2,4-triazol-3-yl	methyl
86	H	2-methyl-l,2,4-triazol-3yi	2-hydroxyethyl
87	H	2 -methy 1-1,2,4-triazol- 3yi	2-azetidin-1-yl ethyl
88	H	2-methyl-l,2,4-triazol-3yi	morpholin-4-yl ethyl
89 R1=ethenyl	H	2-methyl-l, 2,4-triazol-3yi	methyl
90	H	LYX=CH2CON(CH3)2	methyl

Zastupuje:

JUDr. ZDEŇKA KOREJZOVÁ advokAtka

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triaziny obecného vzorce I kde

   R¹ znamená atom halogenu, Cl-C6alkyl, C3-C7cykloalkyl, C4-C7cykloalkenyl, C6-C8bicykloalkyl, C6-C10aryl, C3-C7heterocykloalkyl, heteroaryl, definovaný jako aromatický kruh s obsahem 6 atomů, z nichž 1, 2 nebo 3 jsou atomy dusíku nebo s obsahem 5 atomů, z nichž 1, 2 nebo 3 se nezávisle volí z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, avšak nejvýš 1 z těchto atomů znamená atom kyslíku nebo síry, dále di(Cl-C6alkylaminoskupinu), přičemž kterákoliv ze svrchu uvedených skuopin je popřípadě dále substituována jedním nebo větším počtem substituentů, které se volí ze skupiny atom halogenu, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴R⁵C1-C6alkyl, NR⁴R⁵C(O), NR⁴R⁵C (O) Cl-C6alkyl, CN, kyanoCl-C6alkyl nebo R⁶,

   R³ znamená Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6cykloalkyl, C3-C6cykloalkylCl-C6alkyl, kyanoCl-C6alkyl, hydroxyCl-C6alkyl, přičemž skupiny ve významu R³ jsou popřípadě dále substituovány 1, 2 nebo 3 atomy fluoru,

   R⁴ a R⁵ nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl,

   C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl, C3-C6cykloalkyl nebo CF₃ nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 4- až 7-členný heteroalifatický kruh, obsahující uvedený atom dusíku a popřípadě 1 další heteroatom ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž heteroalifatický kruh je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem skupin R³,

   R⁶ znamená C6-C10aryl, C6-C10arylCl-C6alkyl, heteroaryl nebo heteroarylCl-C6alkyl, kde heteroaryl má svrchu uvedený význam, přičemž skupiny ve významu R⁶ jsou popřípadě dále substituovány 1, 2 nebo 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu a Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkinyl,

   Cl-C4alkoxyskupina, C2-C4alkenyloxyskupina a

   C2-C4alkinyloxyskupina, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituovány 1,' 2 nebo 3 atomy halogenu,

   L znamená 0, S nebo NRⁿ, kde Rⁿ znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl nebo C3-C6cykloalkyl,

   W znamená Cl-C6alkyl, C2-C6alkenyl nebo C2-C6alkinyl, popřípadě substituovaný jednou nebo větším počtem skupin ze skupiny atom halogenu, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina a atom halogenu, dále může W znamenat atom vodíku, atom halogenu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo atom halogenu,

   X znamená skupinu NR⁴R⁵ nebo X znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž nejvýš jeden z těchto heteroatomů znamená atom kyslíku nebo síry, nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 atomy dusíku, přičemž 5- nebo 6-členný heteroatomatický kruh je popřípadě kondenzován na benzenový nebo pyridinový kruh a je popřípadě substituován skupinami R^x a/nebo R^y a/nebo

   R^z, kde R^x znamená atom halogenu, R³, OR³, OC(O)R³,

   C(O)OR^{2 3}, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, OH, triCl-C6alkylsilylCl-C6alkoxyCl-C4alkyl, CN nebo R⁶, R^y znamená R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴R⁵C1-C6alkyl nebo CN a R^z znamená R³, OR³ nebo OC(O)R³ za předpokladu, že X znamená pyridinový derivát, je pyridinový kruh popřípadě ve formě svého N-oxidu a za předpokladu, že v případě, že X znamená ťetrazolový derivát, je tento derivát chráněn Cl-C4alkylovou skupinou, nebo X znamená fenyl, popřípadě substituovaný 1, 2 nebo 3 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, kyanoskupina, Cl-C6alkyl, . C2-C6alkenyl, C2-C6alkinyl a C3-C6cykloalkyl,

   Y znamená Cl-C4alkylenovou skupinu, popřípadě rozvětvenou a popřípadě substituovanou oxoskupinou nebo znamená Y skupinu (CH₂)jO, přičemž atom kyslíku je nejblíže skupině X a j znamená 2, 3 nebo 4 a

   Z znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, dusík a síra, přičemž nejvýš jeden z heteroatomů je atom kyslíku nebo síry za předpokladu, že v případě, že jeden z atomů je atom kyslíku nebo síry, je přítomen alespoň jeden atom dusíku, nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 nebo 3 atomy dusíku s výjimkoupyrazinu, všechny kruhy jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem substituentů, které se volí ze skupiny R³ OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴R⁵C1-C6alkyl, NR⁴R⁵C(O), NR⁴R⁵C (0) Cl-C6alkyl, CN, kyanoCl-C6alkyl nebo R⁶, jakož i soli těchto sloučenin.
2. 2. Pyrazolo[l,5-d][1,2,4]triaziny podle nároku 1, obecného vzorce IIA kde

   R^la znamená atom bromu, terč.butyl, 1,1-dimethylpropyl, fenyl, fluorfenyl, difluorfenyl, chlorfenyl, trifluormethylfenyl, pyridinyl, furyl nebo thienyl,

   X' znamená fenyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyL, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, oxazolopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, isochinolinyl a chinoxalinyl, přičemž kterákoliv z těchto skupin je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny Cl-C6alkyl, aminoskupina, pyridyl, trifluormethyl, arylCl-C6alkyl, pyridylCl-C6alkyl, atom halogenu, kyanoskupina, kyanoCl-C6alkyl, hydroxymethyl, Cl-C6alkoxyskupina, C3-C6cykloalkylCl-C6alkoxyskupina, hydroxyskupina nebo její ketotautomer, díCl-C6alkylaminoCl-C6alkyl, aminoCl-C6alkyl, N-Cl-Cůalkylpiperidinyl, pyrrolidinylCl-C6alkyl, piperazinylCl-C6alkyl a morfolinylCl-C6alkyl,

   Z' znamená 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom kyslíku a 1 nebo 2 atomy dusíku v kruhu, kruh je popřípadě substituován Cl-C6alkylovou skupinou nebo Cl-C6alkoxylovou skupinou.
3. 3. Pyrazolo [1,5-d].[1,2,4] triaziny podle nároku 1, obecného vzorce IIB

   Λ:

   ϊ kde

   R^lb znamená atom bromu, thienyl, terč.butyl, fenyl nebo furyl a

   R⁷ znamená atom vodíku, methyl, ethyl,-n-propyl nebo isopropyl.
4. 4. . Pyrazolo[1,5-d] [1,2,4]triaziny obecného vzorce I.

   podle nároku 1, ze skupiny:

   7- (5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-lH-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)-3-fenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

   3-terč.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

   3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-[1,2,4]triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

   3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-2-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

   3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-3-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin,

   3-terc.butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(pyrid-465 ·· ···

   -ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazin, a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje triaziny podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli spolu s farmaceutickými pomocnými látkami.
6. 6. Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triaziny podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití k léčebným účelům u člověka nebo jiných živočichů nebo k diagnostickým účelům.
7. 7. Použití pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinů podle některého z nároků 1 až 4 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro zlepšení kognitivních funkcí, zvláště v případě Alzheimerovy choroby.
8. 8. Způsob zlepšení kognitivních funkcí, například u nemocných, trpících Alzheimerovou chorobou, vyznačující se tím, že se podává účinné množství pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinů podle některého z nároků 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
9. 9. Způsob výroby pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce III kde

   R¹, L, W, X, Y a Z mají význam, uvedený v hlavním nároku.
10. 10. Způsob výroby pyrazolo[1,5-d] [1,2,4]triazinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X

    X-Y-L-H (X) (IX) kde

    R¹, L, W, X, Y a Z mají význam, uvedený v nároku 1 a G' znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu.
11. 11. Způsob výroby pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII

    R!-M (xii)

    N-N \Y-z

    L-Y-X (ΧΠΙ) kde

    R¹, L, W, X, Y a Z mají význam, uvedený v nároku 1, G' ' znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a M znamená skupinu -B(OH)₂ nebo její cyklický ester, vytvořený s organickým diolem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu.