SK8952002A3 - Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine derivatives, method for their preparation, pharmaceutical composition containing them and use thereof - Google Patents

Description

Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazinové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Oblasť vynálezu

Predložený vynález sa týka triedy substituovaných pyrazolotriazínových derivátov a ich použitia na terapiu. Konkrétnejšie sa tento vynález týka substituovaných pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínových derivátov, ktoré sú ligandami pre GABAa receptory obsahujúce a5 podjednotku, a sú preto užitočné na terapiu, pri ktorej je potrebné zlepšenie poznávacích schopností.

Doterajší stav techniky

Receptory pre hlavný inhibičný neurotransmiter, kyselinu gama-aminobutyrovú (GABA), sú rozdelené do dvoch hlavných tried: (1) GABAa receptory, ktoré sú členmi superrodiny ligandom uzatváraných iónových kanálov; a (2) GABA_b receptory, ktoré môžu byť členmi superrodiny receptorov spojených s G-proteínom. Odkedy boli klonované prvé cDNAs kódujúce jednotlivé GABAa receptorové subjednotky, počet známych členov cicavčej rodiny sa rozrástol na trinásť (šesť a podjednotiek, tri β podjednotky, tri γ podjednotky a jedna δ podjednotka). Je možné, že ďalšie podjednotky ešte ostávajú neobjavené, avšak od roku 1993 nebola zverejnená žiadna iná.

Hoci znalosť diverzity GABAa receptorovej génovej rodiny predstavuje veľký pokrok smerom k nášmu pochopeniu tohto kanála uzatváraného ligandom, porozumenie rozsahu subtypovej diverzity je ešte stále v skorom štádiu. Bolo zverejnené, že a podjednotka, β podjednotka a γ podjednotka predstavujú minimálnu požiadavku na vytvorenie úplne funkčného GABAa receptora exprimovaného prostredníctvom cDNAs, ktorými sú prechodne transfekované bunky. Ako je uvedené vyššie, existuje aj δ podjednotka, ale zjavne nie je bežná v natívnom receptore.

Zo štúdií veľkosti receptora a z vizualizácie elektrónovou mikroskopiou vyplynulo, že podobne ako iné členy rodiny iónových kanálov uzatvorených

-2ligandom, existuje natívny GABAa receptor v pentamérnej forme. Selekcia aspoň jednej a, jednej β a jednej γ podjednotky z trinásťčlenného repertoáru dovoľuje možnú existenciu viac ako 10000 pentamémych podjednotkových kombinácií. Okrem toho výpočet nepočíta s ďalšími permutáciami, ktoré by boli možné, ak by zostavenie podjednotiek okolo iónového kanála nemalo žiadne prekážky (tzn. mohlo by existovať 120 možných variantov pre receptor zložený z piatich rozličných podjednotiek).

Zostavy receptorových subtypov, ktoré naozaj existujú, zahŕňajú α1β2γ2, α2β2/3γ2, α3βγ2/3, α2βγ1, α5β3γ2/3, α6βγ2, α6βδ a α4βδ. Subtypové zostavy obsahujúce α1 podjednotku sa nachádzajú vo väčšine oblastí mozgu a predstavujú viac ako 40 % GABAa receptorov u potkana. Subtypové zostavy obsahujúce a2 podjednotku predstavujú približne 25 % a zostavy, obsahujúce a3 podjednotku predstavujú približne 17 % GABA_a receptorov u potkana. Subtypové zostavy obsahujúce a5 podjednotku sú primárne hipokampálne a predstavujú približne 4 % receptorov u potkana.

Charakteristickou vlastnosťou niektorých GABA_a receptorov je prítomnosť množstva modulačných miest, z ktorých najpreskúmanejším je benzodiazepínové (ΒΖ) väzobné miesto, prostredníctvom ktorého účinkujú anxiolytické liečivá, ako napríklad diazepam a temazepam. Pred klonovaním GABAa receptorovej génovej rodiny bolo benzodiazepínové väzobné miesto historicky rozdelené na dva podtypy, BZ1 a BZ2, na základe rádioaktívnych ligandových väzobných štúdií. Ukázalo sa, že BZ1 subtyp je farmakologicky ekvivalentný s GABAa receptorom obsahujúcim a1 podjednotku v kombinácii s β2 a γ2. Toto je najrozšírenejší GABAa receptorový subtyp predstavujúci takmer polovicu všetkých GABAa receptorov v mozgu.

Množstvo dementných ochorení, ako napríklad Alzheimerova choroba, sa vyznačuje progresívnym zhoršovaním poznávacích schopností u postihnutých.

Samozrejme, že by bolo želateľné zlepšiť poznávacie schopnosti subjektov, u ktorých je želateľná takáto liečba, napríklad subjektov trpiacich dementnými ochoreniami.

Bolo zverejnené McNamarom a Skeltonom v Psychobiology, 21:101-108, že benzodiazepínový receptorový inverzný agonista β-CCM zlepšuje priestorové

-3učenie v Morrisovom vodnom bludisku. Avšak β-CCM a iné bežné benzodiazepínové receptorové inverzné agonisty spôsobujú kŕče, z čoho je zrejmé, že nemôžu byť používané ako činidlá na zlepšenie poznávacích schopností u ľudí.

Avšak teraz sme zistili, že je možné získať liečivá, ktoré majúce účinky zlepšujúce poznávacie schopnosti, ktoré môžu byť použité s nižším rizikom účinkov spôsobujúcich kŕče predtým opísaných v súvislosti s benzodiazepínovými receptorovými čiastočnými alebo kompletnými inverznými agonistami.

Teraz sa zistilo, že použitie a5 receptorového čiastočného alebo úplného inverzného agonistu, ktorý je relatívne neaktívny na a1 a/alebo a.2 a/alebo a3 receptorovom väzobnom mieste, môže byť využité na poskytnutie liečiva, ktoré je užitočné na zlepšenie poznávacích schopností, ale ktorého prokonvulsantná aktivita je redukovaná alebo eliminovaná. Použité môžu byť aj inverzné agonisty v a5, ktoré nie sú neaktívne v a1 a/alebo a2 a/alebo a3, ale ktoré sú funkčne selektívne pre a5. Výhodné sú inverzné agonisty, ktoré sú tak selektívne pre a5, ako aj relatívne neaktívne na α1, a2 a a3 receptorových väzobných miestach.

Podstata vynálezu

Podstatou vynález sú pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínové deriváty všeobecného vzorca I alebo jej soli

kde

R¹ znamená halogén; alebo C^alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C^cykloalkenyl, C6-ebicykloalkyl, C₆-ioaryl, C₃.₇heterocykloalkyl, heteroaryl určený ako aromatický kruh obsahujúci buď 6 atómov, z ktorých 1, 2 alebo 3 sú dusíky, alebo 5 atómov, z ktorých 1, 2 alebo 3 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, dusík alebo síru, ale z ktorých nie viac ako jeden je kyslík alebo síra; alebo di(Ci_6)

-4alkylamino, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴R⁵(C^)alkyl, NR⁴R⁵C(O), NR⁴R⁵C(O)(C^)alkyl, CN, kyanoíC^alkyl alebo R⁶.

R³ znamená Ci.₆alkyl, C₂-6alkenyl, C₂.6alkinyl, C₃.₆cykloalkyl, C₃^cykloalkyl(Ci-6)alkyl, kyano(Ci-6)alkyl, hydroxyCi_₆alkyl a R³ je voliteľne mono, di alebo trifluórovaný.

R⁴ a R⁵ znamenajú každý nezávisle vodík, C-i.₆alkyl, C₂.6alkenyl, C₂_6alkinyl, C3-6cykloalkyl alebo CF₃ alebo R⁴ a R⁵ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú spoločne pripojené, tvoria 4 až 7 členný heteroalifatický kruh obsahujúci uvedený atóm dusíka a voliteľne jeden iný heteroatóm vybraný z O, N a S, pričom tento kruh je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými R³ skupinami.

R⁶ znamená C6-ioaryl, C6-ioaryl(Ci-6)alkyl, heteroaryl alebo heteroaryKC^eJalkyl, kde heteroaryl je určený vyššie a R⁶ je voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma subtituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej halogénové atómy a Ci^alkyl, C₂^alkenyl, C₂-4alkinyl, Ci-4alkoxy, C^alkenyloxy a C₂^alkinyloxy skupiny, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo troma atómami halogénu.

L znamená O, S alebo NRⁿ, kde Rⁿ znamená H, C-|.₆alkyl alebo C₃.6cykloalkyl.

W znamená Ci^alkyl, C₂.6alkenyl alebo C₂-ealkinyl voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje halogén, amino, nitro, kyano, hydroxyskupinu; ďalej znamená vodík; halogén; amino; nitro; kyano alebo hydroxyskupinu.

X znamená NR⁴R⁵ alebo X znamená 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom najviac jeden z heteroatómov je kyslík alebo síra, alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 atómy dusíka, pričom 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh je voliteľne kondenzovaný s benzénovým alebo pyridínovým kruhom a heteroaromatický kruh je voliteľne substituovaný s R^x a/alebo R^y a/alebo R^z, kde R^x znamená halogén, R³, OR³, OC(O)R³, C(O)OR³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, OH, trKCvealkyl)silylCi^alkoxyCi^alkyl, CN alebo R⁶, R^y znamená halogén, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴R⁵(Ci.₆)alkyl alebo CN a R^z znamená R³, OR³ alebo

-5OC(O)R³ za predpokladu, že ak X znamená pyridínový derivát, je pyridínový kruh voliteľne vo forme N-oxidu, a za predpokladu, že ak X znamená tetrazolový derivát, je chránený C-ualkylovou skupinou; alebo X znamená fenyl voliteľne substituovaný jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle vybranými z halogénu, kyano, Ci-6alkylu, C₂.₆alkenylu, C₂-6alkinylu a C3-6cykloalkylu.

Y znamená voliteľne rozvetvený C^alkylén voliteľne substituovaný oxoskupinou alebo Y znamená (CH₂)jO, kde je atóm kyslíka najbližšie ku skupine X a j znamená 2, 3 alebo 4.

Z znamená 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom najviac jeden z heteroatómov je kyslík alebo síra, s tým, že ak je jedným z atómov kyslík alebo síra, potom sa v ňom nachádza aj najmenej jeden atóm dusíka; alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 alebo 3 atómy dusíka s výnimkou pyrazínu, pričom ktorýkoľvek z týchto kruhov môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴R⁵(C1.6)alkylu, NR⁴R⁵C(O), NR⁴R⁵C(O)(C1.₆)alkylu, CN, kyano(C_M)alkylu alebo R⁶.

Vynález poskytuje aj zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v ktorej R¹, L, Y a Z sú rovnaké ako bolo určené vyššie a X znamená 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom najviac jeden z heteroatómov je kyslík alebo síra, alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 atómy dusíka, pričom 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh je voliteľne kondenzovaný s benzénovým alebo pyridínovým kruhom a heteroaromatický kruh je voliteľne substituovaný s R^x a/alebo R^y a/alebo R^z, kde R^x znamená halogén, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, tri(Ci.6alkyl)silylCi.6alkoxyC-i^alkyl, CN alebo R⁶, R^y znamená halogén, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴R⁵(Ci.6)alkyl alebo CN a R^z znamená R³, OR³ alebo OC(O)R³ za predpokladu, že ak X znamená pyridínový derivát, je pyridínový kruh voliteľne vo forme N-oxidu, a za predpokladu, že ak X znamená tetrazolový derivát, je chránený CMalkylovou skopinou; alebo X znamená fenyl voliteľne substituovaný jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle vybranými z halogénu, kyano, Ci-6alkylu, C₂.6alkenylu, C₂.₆alkinylu a C₃-₆cykloalkylu.

-6Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz C^alkyl metylovú a etylovú skupinu a priame alebo rozvetvené propylové, butylové, pentylové a hexylové skupiny. Konkrétnymi alkylovými skupinami sú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a ŕerc-butyl. Odvodené výrazy, ako napríklad C^alkyl, C2-4alkenyľ, C2.6alkenyľ, hydroxyCi-6alkyl, C₂-4alkyl a C2-6alkinyľ sa majú interpertovať analogickým spôsobom.

Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz C3-6cykloalkyl cyklickú propylovú, butylovú, pentylovú a hexylovú skupinu, ako napríklad cyklopropyl a cyklohexyl.

Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz C3.6cykloalkyl(Ci.6)alkyl cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl a cyklohexylmetyl.

Typické C₄-7cykloalkenylové skupiny zahŕňajú cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl.

Tak ako sa používa tu, označuje výraz CMalkylén alkándiylové skupiny obsahujúce do 4 atómov uhlíka, v ktorých sú neobsadené valencie umiestnené na rovnakom atóme uhlíka alebo na rozdielnych uhlíkových atómoch.

Typické C₆-8bicykloalkylové skupiny zahŕňajú bicyklo[2.1.1]hexyl a bicyklo[2.2.1]heptyl.

Typické arylové skupiny zahŕňajú fenyl a naftyl, výhodne fenyl.

Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz aryl(Ci-6)alkyl benzyl, fenyletyl, fenylpropyl a naftylmetyl.

Vhodné heterocykloalkylové skupiny zahŕňajú azetidinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú, morfolinylovú a tiomorfolinylovú skupinu.

Ak nie je uvedené inak, 5- a 6-členné heteroaromatické kruhy zahŕňajú pyridinylovú, pyridazinylovú, pyrimidinylovú, pyrazinylovú, pyrolylovú, furylovú, tienylovú, pyrazolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, imidazolylovú, oxadiazolylovú, triazolylovú a tiadiazolylovú skupinu a ich benzokondenzované analógy. Vhodným 5-členným heteroaromatickým kruhom obsahujúcim štyri atómy dusíka je tetrazolyl. Vhodné 6-členné heteroaromatické kruhy obsahujúce tri atómy dusíka zahŕňajú 1,2,4-triazín a 1,3,5-triazín. Ak obsahuje heteroaromatický kruh hydroxyskupinu ako substituent a je možná ketoenol tautoméria, rozsah vynálezu zahŕňa oba tautoméry. Takže napríklad 3hydroxy-1,2,4-triazolový kruh je považovaný za ekvivalent 3-ketotauroméru.

-7 Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz heteroaryl(Ci.₆)alkyl furylmetyl, furyletyl, tienylmetyl, tienyletyl, pyrazolylmetyl, oxazolylmetyl, oxazolyletyl, izoxazolylmetyl, tiazolylmetyl, tiazolyletyl, imidazolylmetyl, imidazolyletyl, benzimidazolylmetyl, oxadiazolylmetyl, oxadiazolyletyl, tiadiazolylmetyl, tiadiazolyletyl, triazolylmetyl, triazolyletyl, tetrazolylmetyl, tetrazolyletyl, pyridinylmetyl, pyridinyletyl, pyridazinylmetyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinylmetyl, chinolinylmetyl, izochinolinylmetyl a chinoxalinylmetyl.

Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz halogén fluór, chlór, bróm a jód, z ktorých sú výhodné fluór a chlór.

Tak ako sa používa tu, zahŕňa výraz Ci.₆alkoxy metoxy a etoxyskupinu a nerozvetvenú, rozvetvenú alebo cyklickú propoxy, butoxy, pentoxy a hexoxyskupinu, vrátane cyklopropylmetoxy skupiny. Odvodené výrazy, ako napríklad C₂.6alkenyloxy, C2-6alkínyloxy, Ci^alkoxy, C2-4alkenyloxy a C2-4alkyloxy by mali byť interpretované analogickým spôsobom.

Na použitie v medicíne budú soľami zlúčenín vzorca I farmaceutický prijateľné soli. Avšak na prípravu zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných soli môžu byť užitočné aj iné soli. Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa tohto vynálezu zahŕňajú kyslé adičné soli, ktoré môžu byť vytvorené napríklad zmiešaním roztoku zlúčeniny podľa vynálezu s roztokom farmaceutický prijateľnej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny fumarovej, kyseliny maleínovej, kyseliny jantárovej, kyseliny octovej, kyseliny benzoovej, kyseliny oxálovej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej, kyseliny uhličitej alebo kyseliny fosforečnej. Okrem toho, ak zlúčeniny podľa vynálezu nesú kyselinovú časť, môžu ich vhodné farmaceutický prijateľné soli zahŕňať soli alkalických kovov, napr. sodné alebo draselné soli; soli kovov alkalických zemín, napr. vápenaté alebo horečnaté soli; a soli vytvorené s vhodnými organickými ligandami, napr. kvartérne amónne soli.

Ak majú zlúčeniny podľa vynálezu aspoň jedno asymetrické centrum, môžu existovať ako enantioméry. Ak zlúčeniny podľa vynálezu majú dve alebo viac asymetrických centier, môže okrem toho existovať ako diastereoizoméry. Je samozrejmé, že všetky takéto izoméry a ich zmesi v akomkoľvek pomere sú zahrnuté v rozsahu predloženého vynálezu.

-8Výhodne znamená substituent R¹ vo vyššie uvedených zlúčeninách vzorca I halogén alebo C^alkyl, aryl alebo heteroaryl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť voliteľne substituovaná. R¹ môže byť nesubstituovaný. R¹ môže byť monosubstituovaný.

Výhodné významy substituentu R¹ zahŕňajú bróm, ŕerc-butyl, 1,1-dimetylpropyl, fenyl, pyridinyl, furyl alebo tienyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami.

Príklady typických voliteľných substituentov na skupine R¹ zahŕňajú metyl, fluór, chlór a trifluórmetyl. Výhodné substituenty zahŕňajú fluór, chlór a trifluórmetyl, najmä fluór.

Typické príklady vhodných významov skupiny R¹ zahŕňajú bróm, ŕerc-butyl, 1,1-dimetylpropyl, fenyl, pyridinyl, furyl a tienyl.

Ďalšie príklady vhodných významov substituentu R¹ zahŕňajú metyl, etyl, izopropyl, metylcyklopropyl, cyklobutyl, metylcyklobutyl, cyklopentyl, metylcyklopentyl, cyklohexyl, cyklobutenyl, bicyklo[2.1.1]hex-1-yl, bicyklo[2.2.1]hept-1-yl, pyrolidinyl, metylpyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyridinyl, chlórtienyl a dietylamino.

Vo výhodných uskutočneniach znamená substituent R¹ bróm, tienyl, ŕercbutyl, fenyl alebo furyl, najmä bróm, ŕerc-butyl, fenyl alebo furyl. Výhodne R¹ znamená ŕerc-butyl. R¹ môže znamenať aj hydroxy-ŕerc-butyl alebo etenyl.

R³ výhodne znamená C^alkyl, C2^alkenyl, C2.4alkinyl alebo hydroxyCi^alkyl a voliteľne je mono, di alebo trifluórovaný. Najvýhodnejšie znamená R³ Ci.2alkyl, C₂alkenyl alebo hydroxyCi.₂alkyl voliteľne substituované jedným, dvoma alebo troma atómami halogénu.

R⁴ a R⁵ výhodne nezávisle znamenajú vodík, Ci^alkyl, C₂^alkenyl alebo C₂^alkinyl alebo R⁴ a R⁵ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria 4 až 6 členný heteroalifatický kruh obsahujúci uvedený atóm dusíka a voliteľne jeden ďalší heteroatóm vybraný z kyslíka a dusíka.

R⁶ výhodne znamená fenyl alebo pyridyl, voliteľne substituovaný halogénom alebo Ci^alkylom. R⁶ výhodne znamená pyridyl.

L výhodne znamená atóm kyslíka. L môže znamenať aj S alebo NRⁿ, v ktorom Rⁿ výhodne znamená vodík alebo metyl. Rⁿ môže znamenať vodík.

-9W vo všeobecnosti znamená Cgalkyl voliteľne substituovaný halogénom alebo hydroxy; alebo W znamená vodík, halogén alebo hydroxy. W výhodne znamená vodík alebo Cgalkyl, najmä metyl alebo vodík. Vo všeobecnosti W znamená vodík.

X môže znamenať 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1,2,3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom najviac jeden z heteroatómov je kyslík alebo síra, alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 atómy dusíka, pričom 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh je voliteľne kondenzovaný s benzénovým alebo pyridínovým kruhom a heteroaromatický kruh je voliteľne substituovaný s R^x a/alebo R^y a/alebo R^z, kde R^x znamená halogén, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, OH, tri(Ci_ealkyl)silylCi.6alkoxyCi^alkyl, CN alebo R⁶, R^y znamená halogén, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴R⁵(C1.₆)alkyl alebo CN a R^z znamená R³, OR³ alebo OC(O)R³ za predpokladu, že ak X znamená pyridínový derivát, je pyridínový kruh voliteľne vo forme N-oxidu, a za predpokladu, že ak X znamená tetrazolový derivát, je chránený Ci^alkylovou skopinou; alebo X znamená fenyl voliteľne substituovaný jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle vybranými z halogénu, kyanoskupiny, Ci-6alkylu, C₂-6alkenylu, C2-6alkinylu a C3-6cykloalkylu.

X vo všeobecnosti znamená: pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl alebo pyrimidinyl voliteľne substituované atómom halogénu alebo skupinou R³, OR³, NR⁴R⁵ alebo päťčlenným heteroaromatickým kruhom obsahujúcim 1,2 alebo 3 atómy dusíka a X je voliteľne kondenzované s benzénovým kruhom; 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 alebo 3 heteroatómy vybrané z kyslíka, síry a dusíka, pričom najviac jeden z heteroatómov je kyslík alebo síra, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle vybranými z halogénu a R³, alebo ktorý je substituovaný pyridylovým, fenylovým alebo benzylovým kruhom, ktoré sú voliteľne nezávisle substituované jedným, dvoma alebo troma halogénovými atómami alebo Ci-6alkylovou alebo CF₃ skupinou; alebo znamená fenyl voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma nezávisle zvolenými atómami halogénu.

Alternatívne môže X znamenať 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 alebo 3 heteroatómy vybrané z kyslíka, síry a dusíka, pričom najviac jeden z

-10heteroatómov je kyslík alebo síra, ktorý je kondenzovaný s benzénovým alebo pyridínovým kruhom, alebo ktorý je substituovaný s NH₂ alebo OH, ktorý môže existovať ako ketotautomér; alebo môže X znamenať tetrazolový kruh nesúci C^alkylový substituent.

Ak X znamená substituovaný 6-členný heteroaromatický kruh: R^x výhodne znamená halogén, R³, OR³, NR⁴R⁵ alebo päťčlenný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 atómy dusíka a výhodnejšie metyl, CR³, metoxyskupinu, bróm, chlór, izopropoxyskupinu, dimetylaminoskupinu alebo päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 1,2 alebo 3 atómy dusíka; a R^y a R^z výhodne chýbajú.

Ak X znamená substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh: R^x výhodne znamená halogén, R³ alebo pyridylový, fenylový alebo benzylový kruh, ktorý je voliteľne nezávisle substituovaný jedným, dvoma alebo troma halogénovými atómami alebo Ci.6alkylovou alebo CF3 skupinou, a výhodnejšie, R^x znamená metyl, CF3, chlór alebo fenylový, pyridylový alebo benzylový kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný chlórom alebo CF₃; a R^y a R^z výhodne znamenajú halogén alebo R³ alebo chýbajú, a výhodnejšie znamenajú metyl, CF₃ alebo chlór alebo chýbajú.

V jednom uskutočnení je X substituované s CH₂NR⁴R⁵ alebo CH₂CH₂NR⁴R⁵.

Konkrétnymi významami X sú 2-pyridyl, 1-metyl-1,2,4-triazol-3-yl, 2-metyl-

1,2,4-triazol-3-yl, 1 -metyl-1,2,3-triazol-4-yl, 5-metylizoxazol-3-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl a 2-metyltiazol-4-yl.

Ďalšími konkrétnymi významami X sú 1-metyl-1,2,3-triazol-5-yl, 5-oxo-1/-/,4/-/-

1,2,4-triazol-3-yl, 6-trifluórmetylpyrid-3-yl, 1-metylimidazol-2-yl, tiazol-4-yl, 2-aminotiazol-4-yl, 5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl, pyridazín-3-yl, pyrazinyl, chinoxalín-2-yl, pyrimidín-4-yl, 1-metyltetrazol-5-yl, 5-(pyrid-4-yl)-2/7-1,2,4-triazol-3-yl, oxazolo[4,5-b]-pyridín-2-yl, 2-metylpyrazol-3-yl, 1-metylpyrazol-3-yl a pyrimidín-5-yl.

Ešte ďalšími konkrétnymi príkladmi X sú 5-(piperidín-1-ylmetyl)pyridín-2-yl,

2-(2-azetidín-1 -yl )etyl )py rid ίη-5-yl, 2-(2-(morfolín-4-yl)etyl)pyridín-5-yl, 2-(2(piperazín-1-yl)etyl)pyridín-5-yl, 2-(2-(piperidín-1-yl)etyl)pyridín-5-yl, 2-(2-(/7,/V-dimetylamino)etyl)pyridín-5-yl, 2-(2-aminoetyl)pyridín-5-yl, 2-(2-aminoetyl)-1,2,4triazol-3-yl, 2-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-5-yl, 2-hydroxymetylpyridín-5-yl, 5-(4-metylpiperazín-1-ylmetyl)pyridín-2-yl, 5-(azetidín-1-ylmetyl)pyridín-2-yl, 5-(morfolín-4-yl-11 - metyl)pyridίη-2-yl, 4-hydroxymetyl-1 -metyl-1,2,3-triazol-5-yl, 5-aminometylpyridín-2yl, 5-(/V,/V-dimetylaminometyl)pyridín-2-yl, 1-metyl-3-hydroxymetyl-1,2,4-triazol-5-yl, 1-metyl-3-(morfolín-4-ylmetyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 1-metyl-3-(piperidín-1-ylmetyl)-

1,2,4-triazol-5-yl, 6-hydroxymetylpyridín-2-yl, 6-(2-(morfolino-4-yl)etyl)pyridín-2-yl, 6-(2-(piperazín-1-yl)etyl)pyridín-2-yl, 5-trifluórmetylpyridín-2-yl, 6-(2-(piperidín-1yl)etyl)pyridín-2-yl, 1-metyl-3-(azetidín-1-ylmetyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 1-metyl-3-((2,6c/s-dimetylpiperid ín-1 -yl)metyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 2-metyl-3-hydroxymetyl-1,2,4triazol-5-yl, 2-metyl-3-(/V,N-dimetylaminometyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 2-metyl-3-(/V,/\/dietylaminometyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 1-metyl-3-(N,/V-dimetylaminometyl)-1,2,4-triazol5-yl, 1-metyl-3-(/V,/V-dietylaminometyl)-1,2,4-triazol-5-yl, 1 -metyl-3-(2-(A/,/\/-dietylamino)etyl)-1,2,4-triazol-5-yl_t 5-(A/-etylaminometyl)pyridín-2-yl, 5-(A/,N-dietylaminometyl)pyridín-2-yl a dimetylamino.

Vhodné významy pre Y zahŕňajú CH2, CH(CH3), CH2CH2 a CH2CH2CH2, voliteľne substituované oxoskupinou a CH2CH2O a CH2CH2CH2O. Y môže napríklad znamenať CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CH₂O alebo CH₂CH₂CH₂O. Výhodne X znamená CH₂ alebo CH₂CH₂ a najvýhodnejšie CH₂. Y môže znamenať CH₂C(O).

Z vyššie uvedeného bude zrejmé, že výnimočne vhodnými skupinami L-Y-X sú OCH₂X skupiny, kde X znamená pyridyl alebo triazolyl, najmä 1,2,4-triazol-3-yl substituovaný metylom v polohe 1- alebo 2-.

Vhodné význame pre Z zahŕňajú voliteľne substituovanú pyrimidinylovú, triazinylovú, pyrolylovú, oxazolylovú, izoxazolylovú, tiazolylovú, izotiazolylovú, oxadiazolylovú a tiadiazolylovú skupinu.

Z veľmi vhodne znamená voliteľne substituovaný 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden kyslíkový a jeden alebo dva dusíkové kruhové atómy.

Výhodné významy pre Z zahŕňajú voliteľne substituované izoxazoly a oxadiazoly.

Typické substituenty na Z zahŕňajú Ci^alkyl, C₃.₆cykloalkyl, hydroxyCvealkyl, pyridyl, tienyl alebo aminoskupinu, konkrétne metyl, etyl, izopropyl, cyklopropyl, tienyl alebo pyridyl.

Z môže byť nesubstituované.

Z môže byť veľmi vhodne substituované metylom.

Konkrétne významy Z zahŕňajú 5-metylizoxazol-3-yl.

-12Ďalšími konkrétnymi významami Z sú 5-etenylizoxazol-3-yl, 5-hydroxymetylizoxazol-3-yl, 5-(2-aminoetyl)izoxazol-3-yl, 5-aminometylizoxazol-3-yl, 5-(2(terc-butoxykarbonylamino)etyl)izoxazol-3-yl, jód, 5-(2-hydroxyetyl)izoxazol-3-yl, 5(2-(azetidín-1-yl)etyl)izoxazol-3-yl a 5-(2-(morfolín-4-yl)etyl)izoxazol-3-yl.

Konkrétna podtrieda zlúčenín podľa vynálezu je reprezentovaná zlúčeninami vzorca IIA a ich farmaceutický prijateľnými soľami:

R^1a znamená bróm, terc-butyl, 1,1-dimetylpropyl, fenyl, fluórfenyl, difluórfenyl, chlórfenyl, trifluórmetylfenyl, pyridinyl, furyl alebo tienyl;

X' znamená fenyl, pyrazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, oxazolopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl alebo chinoxalinyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny obsahujúcej Ci-6alkyl, amino, pyridyl, CF3, aryl(Ci.₆)alkyl, pyridyl(Ci_₆)alkyl, halogén, kyano, kyano(Ci-6)alkyl, hydroxymetyl, Ci.₆alkoxy, C₃.₆cykloalkyl(Ci.6)alkoxy, hydroxy alebo jeho ketotautomér, di(Ci_₆)alkylamino(Ci-6)alkyl, amino(Ci-6)alkyl, /V-(Ci.₆)alkylpiperidinyl, pyrolidinyl(Ci_6)alkyl, piperazinyl(Ci-6)alkyl a morfolinyl(Ci.6)alkyl; a

Z' znamená 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden kyslíkový a jeden alebo dva dusíkové kruhové atómy, ktoré sú voliteľne substituované C1-6alkylom alebo Ci-6alkoxy.

V podtriede zlúčenín vzorca IIA X' znamená fenyl, pyrazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, oxazolopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl alebo chinoxalinyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny obsahujúcej C^alkyl, CF₃, ary^C-Xalkyl, pyridyl(C₁_₆)alkyl, halogén, kyano, kyano(Ci-6)alkyl, hydroxymetyl,

-13Ci-6alkoxy, Cs-gcykloalky^Cvejalkoxy, hydroxy alebo jeho ketotautomér, di(C-i_₆)alkylamino(Ci.₆)alkyl, amino(Ci.₆)alkyl, A/-(Ci_6)alkylpiperidinyl, pyrolidinyl(Ci_6)alkyl, piperazinyl(Ci.₆)alkyl a morfoliny^Cvejalkyl.

llustratívne významy špecifických substituentov skupiny X' zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, benzyl, pyridinylmetyl, chlór, kyano, kyanornetyl, hydroxymetyl, etoxy, cyklopropylmetoxy, dimetylaminometyl, aminoetyl, dimetylaminoetyl, /V-metylpiperidinyl, pyrolidinyletyl, piperazinyletyl a morofolinylmetyl.

Ďalšie ilustratívne významy špecifických substituentov skupiny X' zahŕňajú trifluórmetyl, amino, pyridyl a hydroxy alebo jeho ketotautomér.

Vybrané substituenty skupiny X' zahŕňajú metyl, etyl, n-propyl a izopropyl, najmä metyl.

Ďalšie vybrané substituenty skupiny X' zahŕňajú trifluórmetyl, amino, pyridyl a hydroxy alebo jeho ketotautomér.

Špecifické významy X' zahŕňajú pyridyl, metyltriazolyl, etyltriazolyl, propyltriazolyl a izopropyltriazolyl.

Ďalšie špecifické významy X' zahŕňajú 1,2,4-oxadiazolyl, metyltiazolyl, 5hydroxy-1,2,4-triazolyl (ktorý je ekvivalentom 5-oxo-1H,4H-1,2,4-triazolylu), trifluórmetylpyridyl, metylimidazolyl, tiazolyl, aminotiazolyl, amino-1,2,4-triadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, pyrimidinyl, metyltetrazolyl, pyridyltriazolyl, oxazolopyridinyl a metylpyrazolyl.

X' výhodne znamená metyltriazolyl.

Konkrétnou podtriedou vyššie uvedených zlúčenín vzorca HA sú zlúčeniny vzorca 11B a ich farmaceutický prijateľné soli:

(IIB)

-14kde

R^1b znamená bróm, tienyl, ŕerc-butyl, fenyl alebo furyl; a

R⁷ znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo izopropyl.

V podtriede zlúčenín vzorca IIB, R^1b znamená bróm, ŕerc-butyl, fenyl alebo furyl.

V konkrétnom uskutočnení zlúčenín vyššie uvedeného vzorca IIB R⁷ znamená metyl.

Konkrétne zlúčeniny spadajúce do rozsahu predloženého vynálezu zahŕňajú: 7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1-metyl)-1/-/-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)-3-fenylpyrazolo[1,5-cŕ][1,2,4]triazín;

3-ŕerc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl)-1 /7-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazín;

3-ŕerc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl)-1 /7-[1,2,4]triazol-5-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-cŕ][1,2,4]triazín;

3-ŕerc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-2-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-(y][1,2,4]triazín;

3-ŕerc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-3-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-t/][1,2,4]triazín; a

3-ŕerc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-4-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-c/][1,2,4]triazín; a ich farmaceutický prijateľné soli.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú dobrú väzobnú afinitu (Kí) voči a5 podjednotke GABA_a receptora. Vo výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny podľa vynálezu väzobné selektívne pre a5 podjednotku vo vzťahu k a1, a2 a a3 podjednotkám. V inom výhodnom uskutočnení sú zlúčeniny funkčne selektívne pre a5 podjednotku ako čiastočné alebo úplné inverzné agonisty, zatiaľ čo sú v podstate antagonistami pre α1, oc2 a a3 podjednotky.

Vynález poskytuje aj farmaceutické prostriedky obsahujúce jednu alebo viacero zlúčenín podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič. Výhodne sú tieto prostriedky v jednotkových dávkových formách, ako napríklad tabletkách, pilulách, kapsuliach, práškoch, granulách, sterilných parenterálnych roztokoch alebo suspenziách, aerosólových alebo kvapalných sprejoch s odmerným dávkovaním,

- 15kvapalinách, ampuliach, transdermálnych náplastiach, autoinjekčných zariadeniach alebo čípkoch; na orálne, parenterálne, intranazálne, podjazykové alebo rektálne podanie alebo na podávanie inhaláciou alebo vdýchnutím. Na prípravu tuhých prostriedkov, ako napríklad tabliet, sa principiálna účinná zložka zmieša s farmaceutickým nosičom, napr. bežnými tabletovacími zložkami, ako napríklad obliným škrobom, laktózou, sacharózou, sorbitolom, mastencom, kyselinou steárovou, stearanom horečnatým, hydrogenfosforečnanom vápenatým alebo gumami alebo povrchovo aktívnymi látkami, ako napríklad sorbitanovým monooleátom, polyetylénglykolom alebo inými farmaceutickými riedidlami, napr. s vodou, aby sa vytvoril tuhý predformulačný prostriedok obsahujúci homogénnu zmes zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. Keď sa tieto predformulačné prostriedky označujú ako homogénne, mieni sa tým to, že účinná zložka je dispergovaná rovnomerne v celom prostriedku tak, že prostriedok sa potom môže jednoducho rozdeliť na rovnako účinné dávkové jednotkové formy, ako napríklad tabletky, piluly alebo kapsule. Tento tuhý predformulačný prostriedok sa potom rozdeľuje do jednotkových dávkových foriem vyššie opísaných typov, ktoré obsahujú 0,1 až približne 500 mg účinnej zložky podľa predloženého vynálezu. Typické jednotkové dávkové formy obsahujú od 1 do 100 mg, napr. 1, 2, 5, 10, 25, 50 alebo 100 mg, účinnej zložky. Tabletky alebo pilulky nového prostriedku môžu byť potiahnuté alebo inak namiešané, aby poskytli dávkovú formu majúcu výhodu predĺženého účinku. Tabletka alebo pilulka môže napríklad obsahovať vnútorný dávkový komponent a vonkajší dávkový komponent, pričom vonkajší dávkový komponent je vo forme obalu vnútorného dávkového komponentu. Dva komponenty je možné oddeliť enterickou vrstvou, ktorá slúži na odolávanie dezintegrácii v žalúdku a umožňuje, aby vnútorný komponent prešiel neporušený do dvanástnika alebo umožňuje oddialenie uvoľnenia. Na takéto enterické vrstvy alebo poťahy môžu byť použité rôzne materiály vrátane množstva polymérnych kyselín a zmesi polymérnych kyselín s takými materiálmi ako je šelak, cetylalkohol a celulózový acetát.

Predložený vynález poskytuje aj zlúčeninu podľa vynálezu na použitie v spôsobe liečby ľudského tela. Výhodne sa lieči stav asociovaný s GABA_a receptormi obsahujúcimi a5 podjednotku a/alebo sa zlepšujú poznávacie

-16schopnosti. Výhodne je takýmto stavom neurologický deficit spojení s poruchou poznávacích schopností, ako napríklad dementné ochorenie, ako Alzheimerova choroba. Iné stavy, ktoré je možné liečiť, zahŕňajú deficity poznávacích schopností v dôsledku traumatického poranenia, mŕtvice, Parkinsonovej choroby, Downovho syndrómu, straty pamäte súvisiacej so starnutím, poruchy pozornosti a podobne.

Predložený vynález okrem toho poskytuje použitie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu na výrobu liečiva na zlepšenie poznávacích schopností, výhodne u ľudí trpiacich demenciu spôsobujúcim ochorením, ako napríklad Alzheimerovou chorobou.

Opísaný je aj spôsob liečby subjektu trpiaceho deficitom poznávacích schopností, ako napríklad deficitom následkom ochorenia spôsobujúceho demenciu, ako napríklad Alzheimerovej choroby, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu tomuto subjektu.

Kvapalné formy, v ktorých môžu byť začlenené nové prostriedky podľa predloženého vynálezu na orálne alebo injekčné podávanie, zahŕňajú vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s jedlými olejmi, ako napríklad olejom zo semien bavlny, sézamovým olejom, kokosovým olejom alebo arašidovým olejom, ako aj elixíry a podobné farmaceutické vehikulá. Vhodné dispergačné alebo suspendovacie činidlá pre vodné suspenzie zahŕňajú syntetické a prirodzené gumy, ako napríklad tragant, akáciu, alginát, dextrán, sodnú karboxymetylcelulózu, metylcelulózu, polyvinylpyrolidón alebo želatínu.

Vhodnou dávkovou hladinou na zlepšenie poznávacích schopností je približne 0,01 až 250 mg/kg na deň, výhodne približne 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, špeciálne približne 0,01 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň, výhodnejšie od 0,02 do 2,5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň. Zlúčeniny sa môžu podávať v režime 1 až 4 krát denne. Avšak v niektorých prípadoch môže byť použitá dávka mimo týchto limitov. Typická telesná hmotnosť je 70 kg.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené spôsobom, ktorý zahŕňa cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca lll:

Ζ

L-Y-X (III) kde R¹, L, W, X, Y a Z sú určené vyššie.

Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca III sa obvykle môže uskutočňovať zahriatím zlúčeniny všeobecného vzorca III na zvýšenú teplotu, napr. (i) na teplotu v rozsahu 180 až 200 °C, v prítomnosti média, ktoré vrie pri vysokej teplote, ako napríklad Dowtherm A; alebo (ii) na refluxovú teplotu inertného rozpúšťadla, ako napríklad xylénu, voliteľne v prítomnosti zdroja protónov, ako napríklad trietylamín, hydrochloridu.

Medziprodukty vyššie uvedeného vzorca III je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV s hydrazínovým derivátom všeobecného vzorca V:

nhnh₂ (V) kde R¹, W, L, X, Y a Z sú určené vyššie.

Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov IV a V sa obvykle uskutočňuje zahrievaním reaktantov, voliteľne v prítomnosti zdroja protónov, ako napríklad trietylamín, hydrochloridu, typicky pri refluxe v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad xyléne.

Pri inom postupe sa vyššie určené zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých L znamená O, môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca všeobecného vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:

X-Y-G (VII) kde R¹, W, X, Y a Z sú určené vyššie a G znamená vhodnú odštepovanú skupinu. Odštepovanou skupinou G je vhodne halogénový atóm, typicky chlór. Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov VI a VII sa obvykle uskutočňuje miešaním reaktantov vo vhodnom rozpúšťadle, typicky A/,A/-dimetylformamide, v prítomnosti zásady, ako napríklad uhličitanu cézneho alebo uhličitanu draselného.

Podobne, medziprodukty všeobecného vzorca IV, v ktorých L znamená O, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII určenej vyššie so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII alebo jej ketotautomérom:

kde R¹ je určené vyššie; v podmienkach analogických s vyššie opísanými podmienkami pre reakciu medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov VI a VII; pričom po tejto reakcii nasleduje oxidácia.

Oxidácia CH₂OW bočného reťazca v medziprodukte, ktorý vznikol reakciou zlúčenín všeobecných vzorcov VII a VIII, na aldehydový CHO bočný reťazec v zodpovedajúcom medziprodukte všeobecného vzorca IV sa vhodne uskutočňuje pôsobením oxidom manganatým, pričom v takom prípade sa reakcia obvykle uskutočňuje v chloroforme pri zvýšenej teplote v oblasti 70 °C.

-19Alternatívnu metodológiu je možné používať na výrobu zlúčenín, v ktorých je X substituované s NRAA-ealkylom. Napríklad, ak je Cvealkylovou skupinou CH₂, zlúčenina všeobecného vzorca XVI:

HO-Y-X-CH2-OP (XVI) kde X a Y sú určené vyššie a P znamená vhodnú ochrannú skupinu, ako napríklad TBS, sa chlóruje, napríklad s tionylchloridom, vo všeobecnosti v dichlórmetáne pri približne 0 °C približne pol hodiny, čím vzniká zlúčenina, všeobecného vzorca XVII:

CI-Y-X-CH2OP (XVII) kde X, Y a P sú určené vyššie. Táto zlúčenina sa spája so zlúčeninou všeobecného vzorca VI ako je opísané vyššie, čím vzniká zlúčenina všeobecného vzorca XVIII:

N-N

L-Y-X-OP kde L, R¹, W, X, Y, Z a P sú určené vyššie. Zo zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII je možné odstrániť ochrannú skupinu, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej je X substituované CH2OH. Túto zlúčeninu je možné mesylovať, napríklad s MsCI, vo všeobecnosti v rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne, v prítomnosti zásady, ako napríklad trietylamínu, približne jednu hodinu pri približne laboratórnej teplote. Výsledná zlúčenina môže reagovať s HNR⁴R⁵, pričom R⁴ a R⁵ sú určené vyššie, čím vznikne požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej je X substituované -CH₂NR⁴R⁵.

Ak Crealkylom je CH₂CH₂, zlúčenina vzorca XIX:

CI-Y-X-CHCH2 (XIX)

-20kde X a Y sú určené vyššie, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca VI ako je opísané vyššie, čím vznikne zlúčenina všeobecného vzorca XX:

(XX)

L-Y-X-CHCH₂ kde L, R¹, W, X, Y a Z sú určené vyššie. Výsledkom reakcie s HNR⁴R⁵, kde R⁴ a R⁵ sú opísané vyššie, vo všeobecnosti v utesnenej skúmavke v prítomnosti kyseliny, ako napríklad kyseliny octovej, a rozpúšťadla, ako napríklad metanolu, je požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorej je X substituované s -CH₂CH₂NR⁴R⁵

Zlúčeniny, v ktorých je C-|.₆alkylovou skupinou NR⁴R⁵Ci.₆alkyl líšiaci sa od CH₂ a CH₂CH₂, je možné pripraviť analogickými metódami.

V ďalšom postupe je možné zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú určené vyššie, pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca X:

X-Y-L-H (X) kde R¹, L, W, X, Y a Z sú určené vyššie a G' znamená vhodnú odštepovanú skupinu.

Typicky odštepovanou skupinou G' je arylsulfonyloxy, napr. p-toluénsulfonyloxy (tosyloxy).

Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov IX a X sa obvykle uskutočňuje miešaním reakčných činidiel vo vhodnom rozpúšťadle, typicky N,Ndimetylformamide, v prítomnosti zásady, napríklad hydridu sodného.

-21 Medziprodukty vyššie uvedeného všeobecného vzorca IX je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V ako je určená vyššie so zlúčeninou všeobecného vzorca XI:

(XI) kde W, Z a G' sú určené vyššie.

Reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov V a XI sa obvykle uskutočňuje zahrievaním reaktantov, voliteľne v prítomnosti zdroja protónov, ako napríklad trietylamín, hydrochloridu, typicky pri refluxe v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad xyléne.

Pri ešte ďalšom postupe sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú určené vyššie, môžu pripravovať spôsobom, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII:

R¹ - M (XH)

(ΧΠΙ) kde R¹, L, W, X, Y a Z sú určené vyššie, G znamená vhodnú odštepovanú skupinu a M znamená -B(OH)₂ alebo jej cyklický ester vytvorený s organickým diolom, napr.

1,3-propándiolom, alebo M znamená -Sn(Alk)3, v ktorom Alk znamená C1-6- alkylovú skupinu, typicky n-butyl; v prítomnosti katalyzátora prechodného kovu.

Odštepovanou skupinou G je typicky halogénový atóm, napr. bróm.

Ak M znamená -B(OH)₂ alebo jeho cyklický ester, katalyzátorom prechodného kovu je vhodne tris(dibenzylidénacetón)paládium(O), pričom v takom

-22prípade sa reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov XII a XIII obvykle uskutočňuje pri zvýšenej teplote v rozpúšťadle, ako napríklad 1,4-dioxáne, typicky v prítomnosti tri-terc-butylfosfínu a uhličitanu cézneho.

Ak M znamená -Sn(Alk)₃, katalyzátorom prechodného kovu je vhodne tetrakis(trífenylfosfín)paládium(0), pričom v takom prípade sa reakcia medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov XII a XIII obvykle uskutočňuje pri zvýšenej teplote v rozpúšťadle, ako napríklad 1,4-dioxáne, typicky v prítomnosti jodidu meďného.

Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca XIII, kde L znamená O, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, ako je určená vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca XIV:

(XIV) kde W, Z a G sú určené vyššie; v podmienkach analogických s podmienkami opísanými vyššie pre reakciu medzi zlúčeninami všeobecných vzorcov VI a VII.

Medziprodukty všeobecného vzorca XIV, v ktorých odštepovanou skupinou G je bróm, je možné pripraviť bromáciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV:

kde W a Z sú určené vyššie.

Bromačná reakcia sa obvykle uskutočňuje pôsobením brómu na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca XV, typicky v ľadovej kyseline octovej.

Vyššie uvedené medziprodukty všeobecných vzorcov VII a X je možné pripraviť postupmi opísanými vo WO 98/04559, alebo analogickými spôsobmi.

-23Ak nie sú komerčne dostupné, je možné východiskové materiály všeobecného vzorca V, VI, VIII, XI, XII, XV, XVI, XIX a HNR⁴R⁵ pripraviť spôsobmi analogickými so spôsobmi opísanými v príkladoch uskutočnenia alebo štandardnými spôsobmi dobre známymi v danej oblasti techniky.

Bude zrejmé, že ktorákoľvek zo zlúčenín všeobecného vzorca I, najprv získaná akýmkoľvek z vyššie opísaných postupov, môže byť, ak je to vhodné, následne premenená na ďalšiu zlúčeninu všeobecného vzorca I technikami známymi v danej oblasti techniky. V skutočnosti bude zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorých znamená G halogén, sú vlastne zlúčeninami podľa vynálezu. Napríklad, zlúčenina všeobecného vzorca I najprv získaná tak, že X je nesubstituované, môže byť konvertovaná na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej je X substituované, typicky štandardnými alkylačnými postupmi, napríklad pôsobením halogénalkylovým derivátom v prítomnosti hydridu sodného a A/./V-dimetylformamidu, alebo s hydroxyalkylovým derivátom v prítomnosti trifenylfosfínu a dietylazodiakarboxylátu. Okrem toho zlúčenina všeobecného vzorca I získaná najprv tak, že X je substituované halogénovým atómom, napr. chlórom, môže byť konvertovaná na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej je X substituent substituovaný di(Ci_6)alkylamínovou skupinou, prostredníctvom pôsobenia príslušným d^CYalkylaminom, typicky so zahrievaním v rozpúšťadle, ako napríklad 1,4-dioxáne, v utesnenej skúmavke.

Bude tiež zrejmé, že reakciou je možné získať viac ako jeden izomér tak, že reakčnú zmes izomérov je možné oddeliť konvenčnými prostriedkami.

Ak je výsledkom vyššie opísaného spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu zmes stereoizomérov, tieto stereoizoméry je možné oddeliť bežnými technikami, ako napríklad preparatívnou chromatografiou. Nové zlúčeniny môžu byť pripravené v racemickej forme, alebo môžu byť pripravené jednotlivé enantioméry, buď enantiošpecifickou syntézou alebo rozkladom. Nové zlúčeniny môžu byť napríklad rozložené na ich zložkové enantioméry štandardnými technikami, ako napríklad preparatívnou HPLC, alebo vytvorením diastereomérnych párov vytvorením soli s opticky aktívnou kyselinou, ako napríklad kyselinou (-)-di-p-toluoyl-D-vínnou a/alebo kyselinou (+)-di-p-toluoyl-L-vínnou, a potom nasleduje frakčná kryštalizácia a regenerácia voľnej zásady. Nové zlúčeniny môžu byť rozložené aj vytvorením

-24diastereomérnych esterov alebo amidov, po ktorom nasleduje chromatografická separácia a odstránenie chirálnej pomocnej zlúčeniny.

V priebehu ktoréhokoľvek z vyššie uvedených postupov môže byť nevyhnutné a/alebo želateľné chrániť senzitívne alebo reaktívne skupiny ktorejkoľvek z molekúl prichádzajúcich do úvahy. To sa môže dosiahnuť prostredníctvom bežných ochranných skupín, ako napríklad ochranných skupín opísaných v Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. F. X. McOmie, Plénum Press, 1973 a T. W. Green & P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Ochranné skupiny je možné odstrániť vo vhodnom nasledujúcom štádiu použitím spôsobov známych v oblasti.

Zlúčeniny podľa vynálezu účinné inhibujú väzbu [3H]-flumazenilu na benzodiazepínové väzobné miesto ľudských GABA_Ä receptorov obsahujúcich a5 podjednotku, ktoré sú stabilne exprimované v Ltk-bunkách.

Reakčné Činidlá

- fosfátom tlmený fyziologický roztok (PBS)

- testovací tlmivý roztok: 10 mM KH₂PO₄, 100 mM KCI, pH 7,4 pri laboratórnej teplote

- [3H]-flumazenil (18 nM pre α1β3γ2 bunky; 18 nM pre α2β3γ2 bunky; 10 nM pre α3β3γ2 bunky; 10 nM pre α5β3γ2 bunky) v testovacom tlmivom roztoku

- flumitrazepam -100 μΜ v testovacom tlmivom roztoku

- bunky resuspendované v testovacom tlmivom roztoku (1 miska do 10 ml)

Izolácia buniek

Z buniek sa odstránia supernatanty. Pridá sa PBS (približne 20 ml). Bunky sa zoškriabu a umiestnia sa do 50ml centrifugačnej skúmavky. Postup sa opakuje s ďalšími 10 ml PBS, aby sa zaistilo odstránenie väčšiny buniek. Bunky sa centrifugujú 20 minút pri 3000 ot./min v centrifúge s plochým krytom a potom, ak je to želateľné, sa zmrazia. Pelety sa rozsupendujú v 10 ml tlmivého roztoku na misku (25 cm x 25 cm) buniek.

-25Test

Môže sa uskutočňovať v 96-jamkových platniach alebo v skúmavkách. Každá skúmavka obsahuje:

- 300 μΙ testovacieho tlmivého roztoku,

- 50 μΙ [3H]-glumazenilu (konečná koncentrácia pre α1β3γ2: 1,8 nM, pre α2β3γ2: 1,8 nM; pre α3β3γ2: 1,0 nM; pre α5β3γ2: 1,0 nM)

- 50 μΙ tlmivého roztoku alebo rozpúšťadlového nosiča (napr. 10% DMSO), ak sú zlúčeniny rozpustné v 10% DMSO (celkovo); testovanú zlúčeninu alebo flunitrazepam (na determináciu nešpecifického viazania sa), v konečnej koncentrácii 10 μΜ;

-100 μΙ buniek.

Testovacie zmesi sa inkubujú 1 hodinu pri 40 °C, potom sa prefiltrujú použitím buď Tomtec, alebo Brandel bunkového izolátora na GF/B filtroch a potom nasledujú 3 x 3ml premývania s ľadovo vychladeným testovacím tlmivým roztokom. Filtre sa vysušia a odčítajú kvapalným scintilačným odčítaním. Očakávané hodnoty pre úplné naviazanie sa sú 3000 až 4000 dpm pre celkové impulzy a menej ako 200 dmp pri nešpecifickom viazaní sa použitím kvapalného scintilačného odčítavania, alebo 1500 až 2000 dpm pre celkové impulzy a menej ako 200 dpm pre nešpecifické viazanie sa, ak sa odčítava s meltilex tuhým scintilačným systémom. Väzobné parametre sa stanovujú nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov, na základe ktorej je možné vypočítať inhibičnú konštantu Ki pre každú testovanú zlúčeninu.

Zlúčeniny podľa pripojených Príkladov uskutočnenia vynálezu sa testovali vo vyššie uvedenom teste a zistilo sa, že hodnoty Ki pre vytlačenie [3H]Ro 15-1788 z a5 podjednotky GABAa receptora sú 100 nM alebo nižšie, väčšina mala hodnotu 50 nM alebo nižšiu, mnohé mali hodnotu 10 nM alebo nižšiu a niektoré mali hodnotu 1 nM alebo nižšiu.

Vodným bludiskovým testom pre potkanov (Morris, Learning and Motivation, 1981, 12, 239ff) je možné dokázať zlepšenie poznávacích schopností zlúčeninami podľa predloženého vynálezu. Toto je možné demonštrovať aspoň pre jednu tu opísanú zlúčeninu. Ďalšie podrobnosti metodológie na demonštrovanie toho, že

-26predložené zlúčeniny zlepšujú poznávacie schopnosti, je možné nájsť vo WO-A9625948.

Nasledujúce príklady ilustrujú predložený vynález, pričom všetky ich štruktúry boli potvrdené prostredníctvom NMR.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

7-(5-Metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)-3-fenylpyrazolo[1,5-cŕ][1,2,4]triazín

Krok 1: 5-Hydroxymetyl-4-fenylpyrazol-3-ón

4-Hydroxy-3-fenyl-2-furanón (5 g, 28,3 mmol) sa rozpustil v EtOH (60 ml) s hydrátom hydrazínu (6,9 ml, 0,142 mol) a v utesnenej skúmavke sa zahrieval na 140 °C 64 hodín. Pridal sa ďalší hydrát hydrazínu (4 ml, 82 mmol) a zmes sa zahrievala ďalších 48 hodín na 140 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa podrobil chromatografii na oxide kremičitom, eluoval sa s 10% MeOH/DCM, následne s 20% MeOH/DCM, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve kroku (3,62 g, 67 %), vo forme krémovej tuhej látky. T.t. 165 až 168 °C.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 4,45 (2H, d, J = 5,0 Hz), 5,30 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,33 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,7 Hz), 9,90 (1H, brs), 11,75(1 H, brs).

Krok 2: 5-Hydroxymetyl-3-(1 -metyl-1 /-/-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)-4-fenylpyrazol

K roztoku pyrazolónu (1,2 g, 6,3 mmol) v DMF (20 ml) sa pridal jemne rozdrobený K₂CO₃ (5,23 g, 39 mmol) a 3-chlórmetyl-1-metyl-1 H[1,2,4]triazol, hydrochlorid (1,06 g, 6,3 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala 6 hodín na 50 °C. Po ochladení sa zmes prefiltrovala a filtrát sa odparil. Zvyšok sa podrobil chromatografii na oxide kremičitom, eluoval sa s 10% MeOH/DCM, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (0,60 g, 33 %), vo forme bezfarebnej peny.

-27¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 4,00 (3H, s), 4,63 (2H, d, J = 5,2 Hz), 5,35 (2H, s), 5,55 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,32 (1H, t, J % 7,3 Hz), 7,43 - 7,51 (2H, m), 7,65 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,58(1 H, s), 12,23(1 H, s).

MS(ES⁺)286 (M + 1).

Krok 3: 5-Formyl-3-(1 -metyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)-4-fenylpyrazol

Zmes alkoholu (0,6 g, 2,1 mmol) a oxidu manganičitého (0,73 g, 8,4 mmol) v CHCI₃ (30 ml) sa zahrievala pri refluxe 24 hodín. Pridal sa ďalší oxid manganičitý (0,37 g, 4,2 mmol) a zmes sa zahrievala pri refluxe 24 hodín. Po ochladení sa zmes prefiltrovala cez Hyflo a filtrát sa odparil. Zvyšok sa podrobil chromatografii na oxide kremičitom, eluoval sa s 10% MeOH/DCM, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (0,47 g, 78 %), vo forme žltej tuhej látky. T.t. 202 až 205 °C. ¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 3,84-3,87 (3H, m), 5,26-5,33 (2H, m), 6,47 a 6,72 (1H, 2xd, J = 7,4 a 8,6 Hz), 7,26-7,42 (3H, m), 7,65 a 7,86 (1H, 2 x d, J = 7,4 a 8,6 Hz), 7,69-7,71 (2H, m), 8,46-8,98 (1H, m).

Krok 4: 5-(5-Metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl-1 H-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)-3-fenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazín

K suspenzii aldehydu (0,15 g, 0,53 mmol) v xyléne (5 ml) sa pridal 5-metylizoxazol-3-yl-hydrazid (75 mg, 0,53 mmol) a trietylamín, hydrochlorid (73 mg, 0,53 mmol). Táto zmes sa zahrievala pri refluxe 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi DCM (2 x 50 ml) a vodu (50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄) a odparili. Zvyšok sa podrobil chromatografii na oxide kremičitom, eluoval sa s 5% MeOH/DCM, čím sa získala zlúčenina uvedené v názve tohto kroku (34 mg, 17 %) vo forme žltej tuhej látky. T.t. 194 až 196 °C.

Zistené: C: 55,44 %; H: 4,13 %; N: 26,93 %

Ci9H₁₆N₈O₂.1,2(H₂O) vyžaduje: C: 55,66 %; H: 4,52 %; N: 27,33 %.

¹H NMR (CDCI3, 360 MHz) δ 2,62 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,68 (2H, s), 7,13 (1H, s),

7,35-7,39 (1H, m), 7,46-7,50 (2H, m), 7,70-7,73 (2H, m), 8,04 (1H, s), 9,42 (1H, s).

MS(ES⁺) 389 (M + 1).

-28Príklad 2

3-ŕerc-Butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl-1 /-/-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-cQ[1,2,4]triazín

Krok 1:4-ŕerc-Butyl-5-hydroxymetyl-pyrazol-3-ón

3-ŕerc-Butyl-4-hydroxy-2-furanón (6,6 g, 42 mmol) sa rozpustil v EtOH (75 ml) s hydrátom hydrazínu (6,6 ml, 0,21 mol) a zahrieval sa pri refluxe 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa azeotropoval so xylénom (3 x 50 ml), čim sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (7,2 g, 100 %) vo forme bezfarebnej tuhej látky. T.t. 169 až 172 °C.

¹H NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 1,26 (9H, s), 4,41 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,97-5,01 (1H, m), 9,30 (1H, brs), 11,05 (1H, brs). MS(ES⁺) 171 (M + 1).

Krok 2: 4-terc-Butyl-5-hydroxymetyl-3-[(4-metylfenyl)sulfonyloxy]pyrazol

K suspenzii pyrazolónu (7,2 g, 42 mmol) v DCM (140 ml) sa pridal 4-toluénsulfonyl chlorid (9,7 g, 51 mmol) a potom po kvapkách Et₃N (7,7 ml, 55 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín. Zmes sa premyla so soľným roztokom (150 ml) a vysušila sa (Na₂SO₄) a odparila sa. Zvyšok sa podrobil chromatografii na oxide kremičitom s 5 až 10 % MeOH/DCM, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (9,3 g, 68 %) vo forme krémovej tuhej látky s teplotou topenia 62 až 65 °C.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 1,28 (9H, s), 2,43 (3H, s), 4,49 (2H, d, J = 5,2Hz), 5,32 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, d, J = 8,2 Hz), 12,28 (1H, s). MS(ES⁺) 389 (M + 1).

Krok 3: 4-terc-Butyl-5-formyl-3-[(4-metylfenyl)sulfonyloxy]pyrazol

Zlúčenina uvedená v názve tohto kroku sa získala rovnakým spôsobom ako je opísané v príklade 1, krok 3, (9,2 g, 100 %) vo forme svetložltej peny.

¹H NMR (CDCIa, 400 MHz) δ 1,37 a 1,49 (9H, 2 x s), 2,47 (3H, s), 3,80-3,90 (0,7H, br m), 6,70 (0,7H, s), 7,37 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,92-7,97 (2H, m), 10,10-10,25 (0,6H,

m). MS(ES⁺) 323 (M + 1).

-29Krok 4: 3-ŕerc-Butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-[(4-metylfenyl)sulfonyloxy]pyrazolo[1,5-d|[1,2,4]triazín

K suspenzii aldehydu (1,5 g, 4,7 mmol) v xyléne (100 ml) sa pridal 5metylizoxazol-3-yl-hydrazid a táto zmes sa zahrievala pri refluxe 24 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa rozotrel s éterom. Výsledná tuhá látka sa izolovala filtráciou, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (1,3 g, 67 %) vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 212 až 216 °C.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,57 (9H, s), 2,51 (3H, s), 2,61 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,44 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 9,50 (1H, s).

MS(ES⁺)428 (M + 1).

Krok 5: 3-ŕerc-Butyl-2-hydroxy-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-pyrazolo[1,5-ď][1,2,4]triazín

K suspenzii tosilátu (11,85 g, 28 mmol) v MeOH (200 ml) sa pridal roztok NaOH (4N, 13,9 ml, 56 mmol). Táto zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil vo vode (200 ml). Zmes sa okyslila (1M HCI) a výsledná tuhá látka sa izolovala filtráciou. Tuhá látka sa rozotrela s MeOH a izolovala sa filtráciou, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (5,20 g, 69 %) vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 275 až 278 °C.

¹H NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 1,46 (9H, s), 2,56 (3H, s), 6,95 (1H, s), 9,48 (1H, s), 12,03 (1H, s). MS(ES⁺) 274 (M + 1).

Krok 6: 3-ferc-Butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1-metyl-1H-[1,2,4]triazol-5-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-cf][1,2,4]triazí n

K roztoku hydroxypyrazolotriazínu (0,1 g, 0,37 mmol) v DMF (5 ml) sa pridal 3-chlórmetyl-1-metyl-1/-/-[1,2,4]triazol, hydrochlorid (68 mg, 0,40 mmol) a jemne rozdrobený K₂CO₃ (0,2 g, 1,47 mmol). Táto zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 18 hodín a potom sa zahrievala pri 60 °C 8 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi DCM (2 x 50 ml) a vodu (50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (Na₂SO₄) a odparili. Zvyšok sa podrobil chromatografii na oxide kremičitom, eluoval sa s 5% MeOH/DCM, čím sa získala zlúčenina uvedená v

-30názve tohto kroku (76 mg, 56 %), po rozotrení s éterom, vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 161 až 164 °C.

Zistené: C: 54,55 %; H; 5,37 %; N: 29,35 %.

Ci₇H₂oN₈0₂.0,475(H₂0) vyžaduje: C: 54,17 %; H: 5,60 %; N: 29,73 %.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,50 (9H, s), 2,59 (3H, s)3,94 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,06 (1H, s), 8,04 (1H, s), 9,40 (1H, s). MS(ES⁺) 369 (M + 1).

Príklad 3 3-terc-Butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1-metyl-1/7-[1,2,4]triazol-5-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-cfl[1,2,4]triazín

Zlúčenina uvedená v názve tohto príkladu sa získala vo forme krémovej tuhej látky (54 mg, 73 %) rovnakým spôsobom ako v príklade 2, krok 6, použitím 5chlórmetyl-1-metyl-1H-[1,2,4]triazol, hydrochloridu (37 mg, 0,22 mmol). T.t. 171 až 174 °C.

Zistené: C: 55,70 %; H: 5,33 %; N: 30,60 %.

Ci₇H₂₀N₈O₂ vyžaduje: C: 55,43 %; H: 5,47 %; N: 30,42 %.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,50 (9H, s), 2,60 (3H, s), 4,05 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,92 (1H, s), 7,90 (1H, s), 9,42 (1H, s). MS(ES⁺) 369 (M + 1).

Príklad 4 3-terc-Butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-2-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-cy][1,2,4]triazín

Zlúčenina uvedená v názve príkladu (47 mg, 64 %) sa získala vo forme svetložltej tuhej látky rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 2, krok 6, použitím 2-pikolylchlorid, hydrochloridu (36 mg, 0,22 mmol). T.t. 175 až 178 °C. Zistené: C: 61,40 %; H: 5,16 %; N: 22,30 %.

Ci₉H₂₀N₆O₂.0,1(CH₂CI₂) vyžaduje: C: 61,52 %; H: 5,46 %; N: 22,30 %.

¹H NMR (360 MHz, CDCI₃) δ 1,57 (9H, s), 2,59 (3H, s), 5,65 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,55-7,60 (1H, m), 7,73-7,78 (1H, m), 8,62-8,64 (1H, m), 9,42 (1H, s). MS(ES⁺) 365 (M + 1).

-31 Príklad 5

3-ŕerc-Butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-3-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-c(][1,2,4]triazín

Zlúčenina uvedená v názve príkladu (30 mg, 45 %) sa získala vo forme svetložltej tuhej látky rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 2, krok 6, použitím 3-pikolylchlorid, hydrochloridu (33 mg, 0,20 mmol). T.t. 139 až 141 °C. Zistené: C: 61,78 %; H: 5,30 %; N: 22,34 %.

C₁₉H₂₀N₆O₂.0,3(H₂O) vyžaduje: C: 61,71 %; H: 5,61 %; N: 22,72 %.

¹H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ 1,51 (9H, s), 2,61 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,87 (1H, s),

7,32-7,36 (1H, m), 7,87-7,92 (1H, m), 8,58-8,62 (1H, m), 8,80-8,84 (1H, m), 9,40 (1H, m). MS(ES⁺) 365 (M + 1).

Príklad 6

3-terc-Butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-4-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-cŕ][1,2,4]triazín

Zlúčenina uvedená v názve príkladu (32 mg, 48 %) sa získala vo forme krémovej tuhej látky rovnakým spôsobom ako je uvedené v príklade 2, krok 6, použitím 4-pikolylchlorid, hydrochloridu (33 mg, 0,20 mmol). T.t. 119 až 121 °C. Zistené: C: 62,37 %; H: 5,43 %; N: 22,86 %

C₁₉H₂₀N₆O₂ vyžaduje: C: 62,62 %; H: 5,53 %; N: 22,86 %.

¹H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,56 (9H, s), 2,59 (3H, s), 5,55 (2H, s), 6,82 (1H, s),

7,43 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 9,42 (1H, s). MS(ES⁺) 365 (M + 1).

Príklad 7

3-Bróm-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl-1 H-[1,2,4]triazol-5-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-afl[1,2,4]triazín

Krok 1: 5-Hydroxymetyl-1H-pyrazol-3-yl ester kyseliny toluén-4-sulfónovej

K miešanej suspenzii 5-hydroxymetyl-1/-/-pyrazol-3-olu (J. Heterocycl.

Chem., 1979, 16, 505-508) (1,0245 g, 8,98 mmol) v bezvodnom dichlórmetáne (50 ml) sa pod dusíkom pridal p-toluénsulfonylchlorid (1,8825 g, 9,87 mmol), potom sa po kvapkách pridával 5 minút bezvodný trietylamín (1,50 ml, 10,8 mmol) Zmes sa

-32miešala pri laboratórnej teplote 16,5 hodiny pod dusíkom, potom sa premyla so soľným roztokom (50 ml). Vodné vrstvy sa ďalej extrahovali s dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa vysušili (Na₂SO₄) a odparili in vacuo. Zvyšok sa purifikoval bleskovou chromatografiou (silikagél, 5 až 7 % MeOH/CH₂CI₂), čím sa získalo 1,3067 g (54 %) zlúčeniny uvedenej v názve tohto kroku vo forme svetlozelenej tuhej látky.

¹H NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 2,42 (3H, s), 4,38 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,32 (1H, t, J = 5,7 Hz), 5,82 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,3 Hz), 12,55 (1H, s).

Krok 2: 5-Formyl-1H-pyrazol-3-yl ester kyseliny toluén-4-sulfónovej

K roztoku 5-hydroxymetyl-1/7-pyrazol-3-yl esteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (8 g, 30 mmol) v chloroforme (800 ml) sa pridal oxid manganičitý (13 g, 150 mmol) a suspenzia sa zahrievala pri refluxe 20 hodín.

Ochladená zmes sa filtrovala cez Hyflo, pričom sa premývala so zmesou CHCI₃:MeOH (horúcou) v pomere 1:1, až kým sa neeluoval všetok produkt, a filtrát sa odparil. Zvyšok sa rozotrel s horúcim MeOH (30 ml), ochladil sa v chladničke a tuhá látka izolovaná filtráciou sa raz premyla s MeOH, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (4,3 g, 54 %) vo forme sivej tuhej látky.

Druhá časť (0,5 g) ružovosivej tuhej látky sa izolovala z odparených kvapalín rozotretých v MeOH. Celkový výťažok (4,8 g, 60 %) MS (ES⁺) 267 (M+1), TLC, oxid kremičitý, 3% MeOH/DCM rf = 0,32.

Krok 3: 7-(5-metylizoxazol-3-yl)pyrazolo[1,5-ď][1,2,4]triazín-2-yl ester kyseliny toluén-4-sulfónovej

Miešaná suspenzia vyššie uvedeného aldehydu (4 g, 15 mmol) a 3-metylizoxazol-5-yl-hydrazidu (2,2 g, 15 mmol) v xyléne (150 ml) sa zahrievala pri refluxe hodiny. Zmesi sa odparili do sucha a zvyšok sa suspendoval v Dowtherm A (100 ml) a zahrieval sa na 200 °C 4 hodiny. K ochladenej zmesi sa pridal DCM (150 ml) a zmes sa vliala do veľkej kremičitej kolóny s uzáverom a eluovala sa s DCM:MeOH (100:0 -> 98:2). Produkt sa izoloval surový, vo forme hnedého oleja (3 g). Olej sa purifikoval kremičitou uzáverovou chromatografiou, pričom sa eluoval s 0,5%

-33MeOH:DCM, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (2 g, 37 %) vo forme hnedej tuhej látky.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,45 (3H, s), 2,58 (3H, s), 6,82 (1 H, s), 7,00 (1H, s), 7,53 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 9,66 (1H, s) MS (ES⁺ 372 (M+1).

Krok 4: 7-(5-Metylizoxazol-3-yl)pyrazolo[1,5-cŕ][1,2,4]triazín-2-ol

K miešanému roztoku tosilátu (2 g, 5,4 mmol) v MeOH (75 ml) sa pridal roztok NaOH (4N, 2,7 ml, 10,8 mmol) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil vo vode (50 ml). Zmes sa okyslila (1N HCI) a výsledná tuhá látka sa izolovala filtráciou, pričom sa raz premyla s vodou. Tuhá látka sa vysušila vo vákuu, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (1 g, 85 %) vo forme hnedej tuhej látky.

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,57 (3H, s), 6,39 (1H, s), 7,02 (1H, s), 9,42 (1H, s), 11,91 (1H, s). TLC kremičitan 5% MeOH/DCM rf = 0,32.

Krok 5: 3-Bróm-7-(5-metylizoxazol-3-yl)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazín-2-ol

K miešanému roztoku vyššie uvedeného pyrazolu (1 g, 4,6 mmol) v AcOH (20 ml) sa po kvapkách pridal bróm (0,26 ml, 5,10 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Pridala sa voda (50 ml) a tuhá látka sa izolovala filtráciou, pričom sa premyla s vodou a potom dietyléterom a vysušila sa vo vákuu, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve tohto kroku (1 g, 74 %) vo forme hnedej tuhej látky.

¹H NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 2,58 (3H, s), 7,00 (1H, s), 9,41 (1H, s), 12,86 (1H, s). MS (ES⁺) 296 (M + 1)

Krok 6: 3-Bróm-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1-metyl-1 H-[1,2,4]triazol-5-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazín

K miešanému roztoku vyššie uvedeného hydroxy pyrazolotriazínu (170 mg,

0,57 mmol) v bezvodnom DMF (10 ml) sa pridal 5-chlórmetyl-1-metyl-1/-/-[1,2,4]triazol, hydrochlorid (106 mg, 0,63 mmol) a uhličitan draselný (320 mg, 2,3 mmol).

Táto zmes sa miešala pri laboratórnej teplote v dusíku 24 hodín a potom sa

-34zahrievala na 60 °C 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi DOM (50 ml) a vodu (50 ml). DCM vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa znova extrahovala s DCM (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄) a odparili. Zvyšok sa podrobil chromatografii na oxide kremičitom, pričom sa eluoval s 5% MeOH/DCM, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve príkladu (180 g, 80 %) vo forme žltej tuhej látky, ktorá sa rozotrela s dietylétorom, čím vznikla bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 239 až 241 °C.

¹H NMR (360 MHz, d₆-DMSO) δ 2,60 (3H, s), 3,95 (3H, s), 5,69 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,97(1 H, s), 9,53(1 H, s).

Zistené: C: 40,28 %; H: 2,77 %; N: 28,45 % Οι₃ΗιιΝ₈Ο₂Βγ vyžaduje: C: 39,92 %; H: 2,83 %; N: 28,64 %.

Príklad 8

3-(Furán-2-yl)-7-(5-mety!izoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl-1 H-[1,2,4]triazol-5-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazín

Miešaná zmes 3-bróm-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1-metyl-1 H-[1,2,4]triazol-5ylmetoxy)pyrazolo[1,5-ď][1,2,4]triazínu (príklad 7) (80 mg, 0,20 mmol) v dioxáne (10 ml) obsahujúcom 2-tri-n-butylstanylfurán (146 mg, 0,41 mmol) sa zbavovala plynu s dusíkom 20 minút. Pridali sa trifenylfosfínpaládium(O) (50 mg) a jodid meďný (5 mg) a zmes sa zahrievala pri refluxe 8 hodín. Pridal sa ďalší ciničitan (146 mg, 0,41 mmol) a paládiový katalyzátor (50 mg) a zmes sa zahrievala pri refluxe 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa purifikoval na oxide kremičitom, pričom sa eluoval s 5% MeOH/DCM, čím vznikla žltá tuhá látka (149 mg). Žltá tuhá látka sa znova podrobila chromatografii na oxide kremičitom, eluovala sa s 5% MeOH/DCM, čím vznikla žltá tuhá látka (29 mg), ktorá sa rozotrela s dietyléterom, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve príkladu (15 mg, 19 %) vo forme žltej tuhej látky. T.t. 226 až 228 °C.

¹H NMR (360 MHz, d₆-CDCI₃) δ 1,58 (9H, s), 2,61 (3H, s), 4,10 (3H, s), 5,78 (2H, s),

6,52-6,56 (1H, m), 6,75-6,79 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,91 (1H, s), 9,71 (1H, s).

-35Zistené: C: 52,68 %; H: 3,47 %; N: 28,64 % Ci7H₁₄N₈O3.0,05(CH₂CI₂).0,25(H₂0) vyžaduje: C: 52,90 %; H: 3,80 %; N: 28,95 %.

Príklad 9

7-(5-Metylizoxazol-3-yl )-2-( 1 -metyl-1 H-[1,2,4]t riazol-5-y I metoxy)-3-tiofén-3-ylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazí n

Miešaná zmes bromidu (príklad 7) (100 mg, 0,26 mmol), kyseliny tiofén-3boritej (49 mg, 0,38 mmol) a uhličitanu cézneho (167 mg, 0,51 mmol) v dioxáne (20 ml) sa zbavovala plynu odparovaním vo vysokom vákuu, až kým sa neschladila, potom sa opäť naplnila s N₂ a nechala sa rozmraziť. Tento postup zmrazovania a rozmrazovania sa opakoval trikrát. Pridal sa Pd₂(dba)₃ (23 mg, 0,026 mmol) a triŕerc-butylfosfín (0,1 M roztok v dioxáne) (0,6 ml, 0,006 mmol) a dvakrát sa opakoval postup odstraňovania plynu. Zmes sa zahrievala na 90 °C v prúde dusíka cez noc. Pri laboratórnej teplote sa pridali ďalšie množstvá reakčných činidiel: kyselina tiofén3-boritá (49 mg, 0,38 mmol), uhličitan cézny (167 mg, 0,51 mmol), Pd₂(dba)₃ (23 mg, 0,026 mmol) a tri-ŕerc-butylfosfín (0,6 ml, 0,006 mmol) a nasledoval trikrát proces odstraňovania plynu. Pokračovalo zahrievanie na 90 °C ďalších 24 hodín. Po ochladení sa zmes prefiltrovala a tuhá látka sa premyla s EtOAc. Spojené organické filtráty sa premyli so soľným roztokom, vysušili sa (MgSO₄) a odparili sa. Zvyšok sa purifikoval použitím kremičitej uzáverovej chromatografie, pričom sa eluoval s 1% MeOH/DCM, čím vznikla zlúčenina uvedená v názve príkladu (35 mg, 37 %) vo forme žltej tuhej látky. MS (ES⁺) 395 (M+1).

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ 2,61 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,74 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,69-7,71 (1H, m), 7,74-7,78 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,03-8,05 (1H, m), 9,85 (1H, s).

Príklady 10 až 40

Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca HA sa pripravili analogickými spôsobmi, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Príklad		Z'	X'	Spôsob
10	terc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	A H3C	pr. 2
11	bróm	5-metylizoxazol-3-yl	\ // N-N h3c	pr. 7
12	terc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl		pr.2
13	terc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	ά ch3	pr.2
14	2-furyl	5-metylizoxazol-3-yl	A N-N h3cz	pr. 8
15	bróm	izoxazol-3-yl	N^N M ch3	pr. 7
16	terc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	A'0’ N=N	pr. 2
17	terc-butyl	5-m etyl izoxazol-3-yl	(An \ // zN-N h/	pr. 2
18	terc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	HN^N y-NH O	pr. 2
19	terc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	CF,	pr.2

Príklad	Ria	Z'	X'	Spôsob
20	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	\=/	pr. 2
21	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	ó	pr.2
22	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	nh2	pr.2
23	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	A nh2	pr.2
24	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	A	pr-2
25	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	U	pr.2
26	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	%	pr-2
27	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	XX o N	pr. 2
28	ŕerc-butyl	izoxazol-3-yl	X_CH, W	pr.2
29	ŕerc-butyl	izoxazol-3-yl	λ N N U CH3	pr-2

Príklad	R^	Z'	X'	Spôsob
30	ŕerc-butyl	izoxazol-3-yl	A N-N h3cz	pr. 2
31	ŕerc-butyl	izoxazol-3-yl	ό	pr. 2
32	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	nJ^ch3 \ / N=N	pr.2
33	3-tienyl	izoxazol-3-yl	N^N H ch3	pr.2
34	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	N^N Ä \=N	pr. 2
35	ŕerc-butyl	5-metyl izoxazol-3-yl	(Än e	pr.2
36	ŕerc-butyl	5-metylizoxazol-3-yl	\=n'	pr-2
37	ŕerc-butyl	5-metyl izoxazol-3-yl	ó '—N CH,	pr.2
38	ŕerc-butyl	5-metyl izoxazol-3-yl	A N^N	pr-2

Príklad	Rla	Z*	X'	Spôsob
39	bróm	5-metylizoxazol-3-yl	iAn M CH,	pr. 2
40	3-tienyl	5-metylizoxazol-3-yl	A N XN Ý 1 '—\ CH,	pr. 2

Príklady 41 až 90

Aj nasledujúce príklady zlúčenín boli vyrobené analogickými spôsobmi:

X

Príklad	W	X	Ŕ35
41	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	etenyl
42	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	hydroxymetyl
43	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	2-aminoetyl
44	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	aminometyl
45	H	5-(piperidín-1-ylmetyl)pyridín-2-yl	metyl
46	H	2-(2-(azatid í n-1 -yl )etyI)pyrid í n-5-yI	metyl
47	H	2-(2-(morfol í η-4-yl )ety I )py rid í n - 5-y I	metyl
48	H	2-(2-(piperazín-1 -yl)etyl)pyridín-5-yl	metyl
49	H	2-(2-(piperidín-1-yl)etyl)pyridín-5-yl	metyl
50	H	2-(2-(/7,A/-dimetylamino)etyl)pyridín-5-yl	metyl
51	H	2-(2-aminoetyl)pyridín-5-yl	metyl

52	Η	2-(2-aminoetyl)-1,2,4-triazol-3-yl	metyl
53	Η	2-(morfolín-4-yl)metyl)pyridín-5-yl	metyl
54	Η	2-hyd roxymetylpyrid ίη-5-yl	metyl
55	Η	5-(4-metylpiperazín)-1 -ylmetyl	metyl
56	Η	5-(azetid í n-1 -yl metyl) py r id í η-2-yl	metyl
57	Η	5-(morfolín-4-ylmetyl)pyridín-2-yl	metyl
58	Η	4-hydroxymetyl-1 -metyl-1,2,3-triazol-5-yl	metyl
59	Η	5-aminometylpyridín-2-yl	metyl
60	Η	5-(/V,/V-dimetylaminometyl)	metyl
61	Η	1 -metyl-3-hydroxymetyl-1,2,4-triazol-5-yl	metyl
62	Η	1 -metyl-3-(morfolín-4-ylmetyl)-1,2,4-triazol-5-yl	metyl
63	Η	1 -metyl-3-(piperidín-1 -yl)-1,2,4-triazol-5-yl	metyl
64	Η	6-hydroxymetylpyridín-2-yl	metyl
65	Η	6-(2-(morfolín-4-yl)etyl)pyridín-2-yl	metyl
66	Η	6-(2-(piperazín-1 -yl)etyl)pyridín-2-yl	metyl
67	Η	5-trifluórmetylpyridín-2-yl	metyl
68	Η	6-(2-(piperidín-1 -yl)etyl)pyridín-2-yl	metyl
69	Η	1-metyl-3-(azetidín-1 -ylmetyl-1,2,4-triazol-5-yl	metyl
70	Η	1 -metyl-3-((2,6-c/s-dimetylpiperidín-1 -yl)metyl)-1,2,4-triazol-5-yl	metyl
71	Η	2-metyl-3-hydroxymetyl-1,2,4-triazol-5-yl	metyl
72	Η	2-metyl-3-(/V,A/-dimetylaminometyl)-1,2,4- triazol-5-yl	metyl
73	Η	2-metyl-3-(/V,/V-dietylaminometyl)-1,2,4-triazol- 5-yl	metyl
74	Η	1 -metyl-3-(A/,/V-dimetylaminometyl)-1,2,4triazol-5-yl	metyl
75	Η	1 -metyl-3-(/V,N-dietylaminometyl)-1,2,4-triazol- 5-yl	metyl
76	Η	5-(A/,A/-dietylaminometyl)pyridín-2-yl	metyl

77	H	1 -metyl-3-(2-(/V,A/-dietylamino)etyl)-1,2,4triazol-5-yl	metyl
78	H	5-(A/-etylaminometyl)pyridín-2-yl	metyl
79	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	2-(terc-butoxykarbonylamino)etyl
80	metyl	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	metyl
81	metyl	5-hydroxymetylpyridín-2-yl	metyl
82	metyl	5-(N,/V-dimetylaminometyl)pyridín-2-yl	metyl
83	metyl	5-(/V,/V-dietylaminometyl)pyridín-2-yl	metyl
84	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	jód
85	H	1,2,4-triazol-3-yl	metyl
86	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	2-hydroxyetyl
87	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	2-azetidin-1yletyl
88	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	morfolín-4-yletyl
89 R1-etenyl	H	2-metyl-1,2,4-triazol-3-yl	metyl
90	H	LYX = CH2CON(CH3)2	metyl

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich soli

   T?

   kde

   R¹ znamená halogén; alebo C^alkyl, C3.7cykloalkyl, C4-7cykloalkenyl, Ce-ebicykloalkyl, C6-ioaryl, C3.7heterocykloalkyl, heteroaryl definovaný ako aromatický kruh obsahujúci buď 6 atómov, z ktorých 1, 2 alebo 3 sú dusíky, alebo 5 atómov, z ktorých 1, 2 alebo 3 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej kyslík, dusík alebo síru, ale z ktorých nie viac ako jeden je kyslík alebo síra; alebo di(Ci-6)alkylamino, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴R⁵(C1.₆)alkyl, NR⁴R⁵C(O), NR⁴R⁵C(O)(C₁.₆)alkyl, CN, kyano(Ci.6)alkyl alebo R⁶;

   R³ znamená C^alkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkinyl, C₃.₆cykloalkyl, C₃.₆cykloalkyl(Ci.6)alkyl, kyano(Ci-6)alkyl, hydroxyCvealkyl a R³ je voliteľne mono, di alebo trifluórovaný;

   R⁴ a R⁵ znamenajú každý nezávisle vodík, Ci.₆alkyl, C₂-6alkenyl, C₂.₆alkinyl, C₃.6cykloalkyl alebo CF₃ alebo R⁴ a R⁵ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú spoločne pripojené, tvoria 4 až 7 členný heteroalifatický kruh obsahujúci uvedený atóm dusíka a voliteľne jeden iný heteroatóm vybraný z O, N a S, pričom tento kruh je voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými R³ skupinami;

   R⁶ znamená C6-ioaryl, C₆-ioaryl(Ci.6)alkyl, heteroaryl alebo heteroaryl(Ci.₆)alkyl, kde heteroaryl je určený vyššie a R⁶ je voliteľne substituovaný jedným, dvoma alebo troma subtituentami nezávisle vybranými zo skupiny obsahujúcej halogénové atómy a Ci.4alkyl, C₂-4alkenyl, C^alkinyl, Ci^alkoxy, C₂.4alkenyloxy a C^alkinyloxy-43skupiny, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo troma atómami halogénu;

   L znamená O, S alebo NRⁿ, kde Rⁿ znamená H, Ci_₆alkyl alebo C3_ecykloalkyl;

   W znamená C^alkyl, C₂-6alkenyl alebo C₂-6alkinyl voliteľne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny, ktorá obsahuje halogén, amino, nitro, kyano, hydroxyskupinu; ďalej znamená vodík; halogén; amino; nitro; kyano alebo hydroxyskupinu.

   X znamená NR⁴R⁵ alebo X znamená 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom najviac jeden z heteroatómov je kyslík alebo síra, alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 atómy dusíka, pričom 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh je voliteľne kondenzovaný s benzénovým alebo pyridínovým kruhom a heteroaromatický kruh je voliteľne substituovaný s R^x a/alebo R^y a/alebo R^z, kde R^x znamená halogén, R³, OR³, OC(O)R³, C(O)OR³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, OH, trí(Ci_6alkyl)silylC1.6alkoxyC1.4alkyl, CN alebo R⁶, R^y znamená halogén, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴C(O)R⁵, NR⁴R⁵(C1.₆)alkyl alebo CN a R^z znamená R³, OR³ alebo OC(O)R³ za predpokladu, že ak X znamená pyridínový derivát, je pyridínový kruh voliteľne vo forme N-oxidu, a za predpokladu, že ak X znamená tetrazolový derivát, je chránený C₁.₄alkylovou skupinou; alebo X znamená fenyl voliteľne substituovaný jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle vybranými z halogénu, kyano, Ci_6alkylu, C2-6alkenylu, C2-6alkinylu a C3-6cykloalkylu;

   Y znamená voliteľne rozvetvený Ci_₄alkylén voliteľne substituovaný oxoskupinou alebo Y znamená (CH₂)jO, kde je atóm kyslíka najbližšie ku skupine X a j znamená 2, 3 alebo 4.

   Z znamená 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 1, 2 alebo 3 heteroatómy nezávisle vybrané z kyslíka, dusíka a síry, pričom najviac jeden z heteroatómov je kyslík alebo síra, s tým, že ak je jedným z atómov kyslík alebo síra, potom sa v ňom nachádza aj najmenej jeden atóm dusíka; alebo 6-členný heteroaromatický kruh obsahujúci 2 alebo 3 atómy dusíka s výnimkou pyrazínu, pričom ktorýkoľvek z týchto kruhov môže byť voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentami vybranými z halogénu, R³, OR³, OC(O)R³, NR⁴R⁵, NR⁴R⁵(Ci-6)alkylu, NR⁴R⁵C(O), NR⁴R⁵C(O)(C₁.₆)alkylu, CN, kyanoíC^eJalkylu alebo R⁶.
2. 2. Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínové deriváty všeobecného vzorca IIA podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli

   R^1a znamená bróm, terc-butyl, 1,1-dimetylpropyl, fenyl, fluórfenyl, difluórfenyl, chlórfenyl, trifluórmetylfenyl, pyridinyl, furyl alebo tienyl;

   X' znamená fenyl, pyrazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, tiadiazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, oxazolopyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinolinyl, izochinolinyl alebo chinoxalinyl, pričom ktorákoľvek z týchto skupín môže byť voliteľne substituovaná jedným alebo viacerými substituentami zo skupiny obsahujúcej Ci_₆alkyl, amino, pyridyl, CF₃, aryl(Ci_6)alkyl, pyridyl(Ci-6)alkyl, halogén, kyano, kyano(Ci_₆)alkyl, hydroxymetyl, C-|.6alkoxy, C₃.6cykloalkyl(Ci.6)alkoxy, hydroxy alebo jeho ketotautomér, di(Ci.₆)alkylamino(Ci_₆)alkyl, amino(C-|.₆)alkyl, A/-(Ci-₆)alkylpiperidinyl, pyrolidinyl(Ci_₆)alkyl, piperazinyl(C-|.₆)alkyl a morfolinylíC^alkyl; a

   Z' znamená 5-členný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden kyslíkový a jeden alebo dva dusíkové kruhové atómy, ktoré sú voliteľne substituované C-i-6alkylom alebo Ci-6alkoxyskupinou.
3. 3. Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínové deriváty všeobecného vzorca IIB podľa nároku 2 alebo ich farmaceutický prijateľné soli (IIB)

   -45kde

   R^1b znamená bróm, tienyl, terc-butyl, fenyl alebo furyl; a R⁷ znamená vodík, metyl, etyl, n-propyl alebo izopropyl.
4. 4. Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínové deriváty podľa nárokov 1 až 3, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

   7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl)-1 H-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)-3-fenylpyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazín;

   3-terc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl)-1 /7-[1,2,4]triazol-3-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-cfl[1,2,4]triazín;

   3-terc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(1 -metyl)-1 /7-[1,2,4]triazol-5-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazín;

   3-terc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-2-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-íf][1,2,4]triazín; 3-terc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-3-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-c/][1₎2,4]triazin a

   3-terc-butyl-7-(5-metylizoxazol-3-yl)-2-(pyrid-4-ylmetoxy)pyrazolo[1,5-í/][1,2,4]triazín; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínový derivát podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný excipient.
6. 6. Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie na ošetrovanie ľudského alebo živočíšneho tela chirurgicky, terapeuticky alebo diagnosticky.
7. 7. Použitie pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínových derivátov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku na zlepšenie poznávacích schopností, najmä pri Alzheimerovej chorobe.
8. 8. Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínové deriváty podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie na zlepšenie poznávacích schopností určitého subjektu, ako napríklad subjektu trpiaceho Alzheimerovou chorobou.
9. 9. Spôsob výroby pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca III

   L-Y-X (Hl) kde R¹, L, W, X, Y a Z sú určené v nároku 1.
10. 10. Spôsob výroby pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazínových derivátov všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca IX so zlúčeninou všeobecného vzorca X

    X-Y-L-H (X) kde R¹, L, W, X, Y a Z sú určené v nároku 1 a G' znamená vhodnú odštepovanú skupinu.
11. 11. Spôsob výroby pyrazolo[1,5-d][1,2₍4]triazínových derivátov všeobecného vzorca I, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca XII so zlúčeninou všeobecného vzorca XIII

    R¹ - M (XII) (XIII) kde R¹, L, W, X, Y a Z sú určené v nároku 1, G znamená vhodnú odštepovanú skupinu a M znamená -B(OH)₂ alebo jej cyklický ester vytvorený s organickým diolom; v prítomnosti katalyzátora prechodného kovu.