ES2271221T3 - Derivados imidazo-pirimidina como ligandos para receptores gaba. - Google Patents

Derivados imidazo-pirimidina como ligandos para receptores gaba. Download PDF

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Jose Luis Castro Pineiro
Mark Stuart Chambers
Simon Charles Goodacre
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Richard Thomas Lewis
Angus Murray Macleod
Robert James Maxey
Kevin William Moore
Leslie Joseph Street
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal del mismo, en la que Z representa un anillo aromático de cinco elementos opcionalmente sustituido, seleccionado entre furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol y tetrazol; o Z representa un anillo aromático de seis elementos opcionalmente sustituido, seleccionado entre piridina, piracina, pirimidina y piridacina; en el que los sustituyentes opcionales en el anillo heteroaromático de cinco o seis elementos se seleccionan entre halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, dihaloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi(C1-6)alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, bencil-tetrahidropiridinilo, alcoxilo C1-6, metiltriazolilalcoxilo C1-6, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C2-6)carbonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, fenilo, alquil(C1-6)fenilo, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquil(C2-6)carbonil-fenilo, trifluorotio-fenilo, alquil(C1-6)sulfonil-fenilo, dialquil(C1-6)aminocarbonil-fenilo, dialquil(C1-6)aminosulfonil-fenilo, halo(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en la fracción heteroarílica entre oxilo, halógeno, ciano y alquilo C1-6.

Description

Derivados imidazo-pirimidina como ligandos para receptores GABA.
La presente invención se refiere a una clase de derivados de imidazo-pirimidina sustituidos y a su uso terapéutico. Más particularmente, la presente invención se refiere a análogos de imidazo[1,2-a]pirimidina que están sustituidos en la posición 3 por un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido. Estos compuestos constituyen ligandos para los receptores GABA_{A} y por lo tanto resultan útiles en la terapia de estados mentales deteriorados.
Los receptores para el neurotransmisor inhibidor más importante, el ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA_{A}, que son miembros de la superfamilia de los canales iónicos regulados por ligandos; y (2) receptores GABA_{B}, que pueden ser miembros de la superfamilia de los receptores unidos a la proteína G. Desde que se clonaran las primeras secuencias de ADNc que codifican subunidades de receptores GABA_{A} individuales, el número de miembros conocidos de la familia de los mamíferos ha crecido hasta incluir al menos seis subunidades \alpha, cuatro subunidades \beta, tres subunidades \gamma, una subunidad \delta, una subunidad \varepsilon y dos subunidades \rho.
Aunque el conocimiento de la diversidad existente en la familia de los genes del receptor GABA_{A} representa un gran paso adelante en nuestra comprensión de este canal iónico regulado por ligandos, la adquisición de conocimientos sobre el grado de diversidad de los subtipos se encuentra aún en sus comienzos. Se ha señalado que una subunidad \alpha, una subunidad \beta y una subunidad \gamma constituyen el requisito mínimo para formar un receptor GABA_{A} completamente funcional expresado mediante la transfección de ADNc en células. Tal como se señala anteriormente, también existen subunidades \delta, \varepsilon y \rho, pero sólo se encuentran presentes en pequeñas cantidades en las poblaciones de receptor GABA_{A}.
Los estudios sobre el tamaño del receptor y la visualización mediante microscopía electrónica concluyen que, como otros miembros de la familia de canales iónicos regulados por ligandos, el receptor GABA_{A} nativo existe en forma pentamérica. La selección de al menos una subunidad \alpha, una \beta y una \gamma entre un repertorio de diecisiete permite la posible existencia de más de 10.000 combinaciones de subunidades pentaméricas. Además, este cálculo no tiene en cuenta las permutaciones adicionales que serían posibles si la disposición de las subunidades alrededor del canal iónico no tuviera restricciones (es decir, podría haber 120 variantes posibles para un receptor compuesto por cinco subunidades diferentes).
Los conjuntos de subtipos de receptores que existen incluyen, entre muchos otros, \alpha1\beta2\gamma2, \alpha2\beta\gamma1, \alpha2\beta2/3\gamma2, \alpha3\beta\gamma2/3, \alpha4\beta\delta, \alpha5\beta3\gamma2/3, \alpha6\beta\gamma2 y \alpha6\beta\delta. Los conjuntos de subtipos que contienen una subunidad \alpha1 se encuentran presentes en la mayor parte de las áreas del cerebro, y se cree que suponen más del 40% de los receptores GABA_{A} de la rata. Se cree que los conjuntos de subtipos que contienen subunidades \alpha2 y \alpha3 suponen, respectivamente, un 25% y un 17% aproximadamente de los receptores GABA_{A} de la rata. Los conjuntos de subtipos que contienen una subunidad \alpha5 se expresan predominantemente en el hipocampo y en la corteza, y se cree que representan un 4% de los receptores GABA_{A} en la rata.
Una propiedad característica de todos los receptores GABA_{A} conocidos consiste en la presencia de varios sitios de modulación, uno de los cuales es el sitio de unión para las benzodiacepinas (BZ). El sitio de unión BZ es el sitio de modulación del receptor GABA_{A} que se ha más explorado, y es el sitio a través del cual ejercen su efecto fármacos ansiolíticos tales como diazepam y temazepam. Antes de la clonación de la familia de genes del receptor GABA_{A}, el sitio de unión de las benzodiacepinas se subdividía históricamente en dos subtipos, BZ1 y BZ2 basándose en estudios de unión de radioligandos. Se ha demostrado que el subtipo BZ1 es farmacológicamente equivalente a un receptor GABA_{A} que comprende la subunidad \alpha1 junto con una subunidad \beta y \gamma2. Este es el subtipo de receptor GABA_{A} más abundante, y se cree que representa casi la mitad de los receptores GABA_{A} existentes en el cerebro.
Las otras dos poblaciones más importantes son los subtipos \alpha2\beta\gamma2 y \alpha3\beta\gamma2/3. Entre ambos constituyen aproximadamente otro 35% del repertorio de receptores GABA_{A}. Esta combinación parece ser farmacológicamente equivalente al subtipo BZ2 definido anteriormente mediante unión de radioligandos, aunque el subtipo BZ2 también puede incluir ciertos conjuntos de subtipos que contienen \alpha5. Hasta el momento, no se ha aclarado el papel fisiológico que desempeñan estos subtipos debido a que no se conocían agonistas o antagonistas lo suficientemente selectivos.
I.L. Martin y col., Exp. Opin. Ther. Patents (1999) 9(10): 1347 a 1358, y en los documentos WO 99/19323 y US 5.922.725, describen bencimidazoles, y W.R. Tully y col., Drug Vevelopment Research (1991) 22: 299 a 308, describen triazolopiridacinas, como ligandos receptores GABA_{A}.
Ahora se cree que los agentes que actúen como agonistas BZ en los subtipos \alpha1\beta\gamma2, \alpha2\beta\gamma2 o \alpha3\beta\gamma2 poseerán unas propiedades ansiolíticas deseables. En lo sucesivo, los compuestos que funcionan como moduladores del sitio de unión de las benzodiacepinas del receptor GABA_{A} por su función como agonistas BZ se denominarán en la presente descripción "agonistas del receptor GABA_{A}". Los agonistas de los receptores GABA_{A} \alpha1 selectivos: alpidem y zolpidem, se recetan clínicamente como agentes hipnóticos, lo que sugiere que al menos parte de la sedación relacionada con los fármacos ansiolíticos conocidos que actúan en el sitio de unión BZ1 está mediado por receptores GABA_{A} que contienen la subunidad \alpha1. Por consiguiente, se considera que los agonistas del receptor GABA_{A} que interaccionan más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la \alpha1 resultarán eficaces en el tratamiento de la ansiedad, con una menor propensión a producir sedación. Además, los agentes que sean agonistas inversos de la subunidad \alpha5 serán probablemente beneficiosos para mejorar la cognición, por ejemplo en sujetos que padezcan estados de demencia como la enfermedad de Alzheimer. Además, se pueden emplear agentes que sean antagonistas o agonistas inversos en \alpha1 para anular la sedación o hipnosis producida por los agonistas \alpha1.
Los compuestos de la presente invención, al ser ligandos selectivos para los receptores GABA_{A}, encuentran un uso, por tanto, en el tratamiento y/o prevención de diversos trastornos del sistema nervioso central. Entre tales trastornos se incluyen trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin un historial de trastorno de pánico, fobias a animales o de otro tipo, incluidas las fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés, incluidos los trastornos de estrés postraumático y agudo, y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; neurosis; convulsiones; migraña; trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo trastorno depresivo mayor recurrente o de carácter episódico, trastorno distímico, trastorno maníaco bipolar I y bipolar II, y trastorno ciclotímico; trastornos psicóticos, incluida la esquizofrenia; neurodegeneración provocada por isquemia cerebral; trastorno de hiperactividad y déficit de atención; y trastornos del ritmo circadiano, por ejemplo en sujetos que padecen los efectos de un desfase horario o de cambios de turno laboral.
Otros trastornos en los que los ligandos selectivos para los receptores GABA_{A} pueden resultar beneficiosos incluyen el dolor y la nocicepción; emesis, incluidas las emesis aguda, retardada y anticipatoria, en particular la emesis inducida por quimioterapia o radiación, así como cinetosis, y náuseas y vómitos posoperatorios; trastornos de la alimentación, incluidas la anorexia nervosa y la bulimia nervosa; síndrome premenstrual; espasmos musculares o espasticidad, por ejemplo, en pacientes parapléjicos; trastornos auditivos, incluidos el tinnitus y las deficiencias auditivas relacionadas con la edad; incontinencia urinaria; y los efectos del abuso o dependencia de sustancias, incluido el síndrome de abstinencia del alcohol. Los ligandos selectivos para los receptores GABA_{A} pueden resultar beneficiosos para mejorar la cognición, por ejemplo, en sujetos que padecen estados de demencia tales como la enfermedad de Alzheimer; y también pueden resultar eficaces cono medicación previa a la anestesia o a procedimientos menores tales como la endoscopia, incluida la endoscopia gástrica.
Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden resultar útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse al receptor GABA_{A} humano.
La presente invención proporciona una clase de derivados de imidazopirimidina que posee unas propiedades de unión deseables en diversos subtipos de receptores GABA_{A}. Los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen una buena buena afinidad como ligandos para la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} humano. Los compuestos de la presente invención pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 que con la subunidad \alpha1; y/o pueden interaccionar más favorablemente con la subunidad \alpha5 que con la subunidad \alpha1.
Los compuestos de la presente invención son ligandos de subtipos del receptor GABA_{A} que poseen una afinidad de unión (K_{i}) por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5, según lo medido en el ensayo descrito más adelante, de 200 nM o menos, típicamente de 100 nM o menos, e idealmente de 20 nM o menos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden poseer una afinidad selectiva por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 con respecto a la subunidad \alpha1, al menos 2 veces mayor; adecuadamente, al menos 5 veces mayor; y ventajosamente, al menos 10 veces mayor. No obstante, dentro del alcance de la presente invención se engloban compuestos que no son selectivos en cuanto a su afinidad selectiva por la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5, con respecto a la subunidad \alpha1; tales compuestos presentarán una selectividad funcional deseable en cuanto a su eficacia nula o leve (positiva o negativa) en la subunidad \alpha1 y (i) un perfil de agonista total o parcial en la subunidad \alpha2 y/o \alpha3, y/o (ii) su perfil de agonista inverso en la subunidad \alpha5.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo:
1
en la que
Z representa un anillo aromático de cinco elementos opcionalmente sustituido, seleccionado entre furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol y tetrazol; o
Z representa un anillo aromático de seis elementos opcionalmente sustituido, seleccionado entre piridina, piracina, pirimidina y piridacina;
en el que los sustituyentes opcionales en el anillo heteroaromático de cinco o seis elementos se seleccionan entre halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, bencil-tetrahidropiridinilo, alcoxilo C_{1-6}, metiltriazolilalcoxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-6})amino, alquil(C_{2-6})carbonilamino, fenilo, alquil(C_{1-6})fenilo, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquil(C_{2-6})carbonil-fenilo, trifluorotio-fenilo, alquil(C_{1-6})sulfonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminocarbonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonil-fenilo, halo(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en la fracción heteroarílica entre oxilo, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6};
R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};
R^{a} y R^{b} representan, independientemente, hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;
hidrocarburo representa un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}, indanilo, arilo oarilalquilo C_{1-6};
grupo heterocíclico representa heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil (C_{3-7})alquilo C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-6}; y
heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
en el que los grupos hidrocarburo y heterocíclico pueden ser sustituidos opcionalmente a su vez por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ariloxilo, ceto, alquilendioxilo C_{1-3}, nitro, ciano, carboxilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilalquilo C_{1-6}, alquil(C_{2-6})carboniloxilo, arilcarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los que R^{v} y R^{w} representan, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6}, en los que "arilo" representa fenilo o naftilo.
En los anteriores compuestos de fórmula I, cuando Z representa un anillo heteroaromático de cinco elementos, este anillo puede ser sustituido opcionalmente por uno o, si es posible, dos sustituyentes. Como se observará, cuando Z representa un anillo de oxadiazol, tiadiazol o tetrazol, sólo será posible un sustituyente; en caso contrario, pueden caber uno o dos sustituyentes opcionales alrededor del anillo heteroaromático de cinco elementos, Z.
En los anteriores compuestos de fórmula I, cuando Z representa un anillo heteroaromático de seis elementos, este anillo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, típicamente por uno o dos sustituyentes.
El grupo Z es, adecuadamente, no sustituido o monosustituido.
Los ejemplos de sustituyentes opcionales en el anillo heteroaromático de cinco elementos o de seis elementos que se especifica para Z incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, bencil-tetrahidropiridinilo, alcoxilo C_{1-6}, metiltriazolilalcoxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-6})amino, alquil(C_{2-6})carbonilamino, fenilo, alquil(C_{1-6})fenilo, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquil(C_{2-6})carbonil-fenilo, trifluorotio-fenilo, alquil(C_{1-6})sulfonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminocarbonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})minosulfonil-fenilo, halo(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en la fracción heteroarílica entre oxilo, halógeno, ciano y alquilo (C_{1-6}).
Los ejemplos de sustituyentes típicos en el anillo de cinco elementos o de seis elementos que se especifica para Z incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-6}, metiltriazolilalcoxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-6})amino, alquil(C_{2-6})carbonilamino, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, (fluoro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, metiltetrazolil-fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en la fracción heteroarílica entre oxilo, halógeno, ciano y alquilo (C_{1-6}).
Los ejemplos de sustituyentes adecuados en el anillo heteroaromático de cinco elementos o de seis elementos que se especifica para Z incluyen halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})tio, amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-6})amino, cianofenilo, metoxifenilo y heteroarilo.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula I serán sales farmacéuticamente aceptables. No obstante, hay otras sales que pueden resultar útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención se incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácidotartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una fracción ácida, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
El término "hidrocarburo", según se usa en la presente descripción, incluye grupos de cadena lineal, ramificada y cíclica que contienen hasta 18 átomos de carbono, adecuadamente hasta 15 átomos de carbono, y convenientemente hasta 12 átomos de carbono. Entre los grupos de hidrocarburos adecuados se incluyen alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}, indanilo, arilo y arilalquilo C_{1-6}.
La expresión "grupo heterocíclico", según se usa en la presente descripción, incluye grupos de cadena cíclica que contienen hasta 18 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado preferentemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El grupo heterocíclico contiene adecuadamente hasta 15 átomos de carbono y convenientemente hasta 12 átomos de carbono y está unido preferentemente a través de carbono. Entre los ejemplos de grupos heterocíclicos adecuados se incluyen heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}, heteroarilo y heteroarilalquilo C_{1-6}.
Entre los grupos alquilo adecuados se incluyen grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos típicos se incluyen los grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo en particular son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Las expresiones derivadas, tales como "alcoxilo C_{1-6}", "alquil(C_{1-6})amino" y "alquil(C_{1-6})sulfonilo" deben interpretarse en consecuencia.
Entre los grupos alquenilo adecuados se incluyen grupos alquenilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos típicos se incluyen los grupos vinilo, alilo y dimetilalilo.
Entre los grupos alquinilo adecuados se incluyen grupos alquinilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Entre los ejemplos típicos se incluyen los grupos etinilo y propargilo.
Entre los grupos cicloalquilo adecuados se incluyen grupos que contienen de 3 a 7 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo en particular son el ciclopripilo y el ciclohexilo.
Entre los ejemplos típicos de cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6} se incluyen ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclohexiletilo.
Entre los grupos indanilo particulares se incluyen indan-1-ilo e indan-2-ilo.
Entre los grupos arilo particulares se incluyen fenilo y naftilo, preferentemente fenilo.
Entre los grupos arilalquilo C_{1-6} particulares se incluyen bencilo, feniletilo fenilpropilo y naftilmetilo.
Entre los grupos heterocicloalquilo adecuados se incluyen los grupos acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo.
Entre los grupos heteroarilo adecuados se incluyen los grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, furilo, benzofurilo, dibenzifurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
La expresión "heteroarilalquilo C_{1-6}", según se usa en la presente descripción, incluye furilmetilo, furiletilo, tienilmetilo, tieniletilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo, tiazolilmetilo, tiazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, oxadiazolilmetilo, oxadiazoliletilo, tiadiazolilmetilo, tiadiazoliletilo, triazolilmetilo, triazoliletilo, tetrazolilmetilo, tetrazoliletilo, piridinilmetilo, piridiniletilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, quinolinilmetilo e isoquinolinilmetilo.
Los grupos hidrocarburo y heterocíclico pueden ser sustituidos opcionalmente a su vez por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ariloxilo, ceto, alquilendioxilo C_{1-3}, nitro, ciano, carboxilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilalquilo C_{1-6}, alquil(C_{2-6})carboniloxilo, arilcarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los que R^{v} y R^{w} representan, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6}.
El término "halógeno", según se usa en la presente descripción, incluye flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente un grupo fluoro o cloro.
Los profármacos de los compuestos de la anterior fórmula I son derivados funcionales de los compuestos de fórmula que se pueden convertir fácilmente in vitro en el compuesto de fórmula I requerido. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en, por ejemplo, Design of Prodrugs, ed. H Bundgaard, Elsevier, 1985.
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen al menos un centro asimétrico, pueden existir, en consecuencia, como enantiómeros. Cuando los compuestos de acuerdo con la invención poseen dos o más centros asimétricos, pueden existir además como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos esos isómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción quedan incluidos en el alcance de la presente invención.
Cuando el grupo Z representa un anillo heteroaromático de cinco elementos opcionalmente sustituido, éste es adecuadamente un anillo de tiofeno, tiazol o tiadiazol, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente mediante uno o, si es posible, dos sustituyentes.
Cuando el grupo Z representa un anillo heteroaromático de seis elementos opcionalmente sustituido, éste es adecuadamente un anillo de piridinilo o pirimidinilo, cualquiera de los cuales puede sustituirse opcionalmente mediante uno o más sustituyentes, típicamente uno o dos sustituyentes. En una forma de realización, Z representa un piridinilo monosustituido. En otra forma de realización, Z representa un pirimidinilo monosustituido.
Entre los ejemplos ilustrativos de sustituyentes opcionales en el grupo Z se incluyen: fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, metilo, isopropilo, terc-butilo, clorometilo, fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), difluoretilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), metoximetilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, morfolinilo, bencil-tetrahidropiridinilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, metiltriazolil-metoxilo, metiltio, etiltio, metanosulfonilo, acetilo, terc-butilamino, dimetilamino, acetilamino, fenilo, metilfenilo, isopropilfenilo, terc-butilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, dibromofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (cloro)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (fluoro)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxifenilo, acetilfenilo, trifluorotio-fenilo, metanosulfonil-fenilo, etanosulfonil-fenilo, dimetilaminocarbonil-fenilo, dimetilaminosulfonil-fenilo, (fluoro)(morfolinilmetil)fenilo, (fluoro)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (fluoro)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo, piridinilo, oxipiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, dimetil-piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, furilo, tienilo, cianotienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo y triazolilo.
Entre los ejemplos adecuados de sustituyentes opcionales en el grupo Z se incluyen: fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, metilo, terc-butilo, clorometilo, metoximetilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, morfolinilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, metiltriazolil-metoxilo, metiltio, etiltio, metanosulfonilo, terc-butilamino, dimetilamino, acetilamino, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, metiltetrazolil-fenilo, piridinilo, oxipiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, furilo, tienilo, cianotienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo y triazolilo.
Entre los ejemplos típicos de sustituyentes opcionales en el grupo Z se incluyen: halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-6}, cianofenilo, tienilo y piridinilo.
Entre los ejemplos de sustituyentes específicos en el grupo Z se incluyen: cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, metilo, clorometilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, (especialmente pirrolidin-2-ilo), metoxilo, cianofenilo (especialmente 2-cianofenilo), tienilo (tien-2-ilo) y piridinilo (especialmente piridin-3-ilo).
El cianofenilo, especialmente 2-cianofenilo, es un sustituyente particular en el grupo Z.
El fluorofenilo es otro sustituyente particular en el grupo Z.
El difluorofenilo es un sustituyente preferido en el grupo Z.
Entre los valores ilustrativos de Z se incluye: piridinilo, bromopiridinilo, cianopiridinilo, trifluorometil-piridinilo, metilpiridinilo, ciclopentilpiridinilo, pirrolidinil-piridinilo, metoxipiridinilo, cianofenil-piridinilo, cloropirimidinilo, cianofenil-pirimidinilo, piridinil-tienilo, tiazolilo, piridinil-tiazolilo, clorometil-tiadiazolilo y tienil-tiadiazolilo.
Entre los valores específicos de Z se incluyen: piridin-2-ilo, 3-bromopiridin-2-ilo, 5-cianopiridin-2-ilo, 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, 6-trifluorometilpiridin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, 6-ciclopentilpiridin-2-ilo, 6-(pirrolidin-1-il)-piridin-2-ilo, 6-metoxipiridin-2-ilo, 6-(2-cianofenil)piridin-2-ilo, 2-(2-cianofenil)piridin-4-ilo, 2-cloropirimidin-4-ilo, 2-(2-cianofenil)pirimidin-4-ilo, 4-(piridin-3-il)tien-2-ilo, 2-(piridin-3-il)tien-4-ilo, tiazol-2-ilo, 4-(piridin-3-il)tiazol-2-ilo, 3-clorometil-[1,2,4]tiazol-5-ilo y 3-(tien-2-il)-[1,2,4]tiazol-5-ilo.
Un valor favorecido de Z es fluorofenil-pirimidinilo
Un valor preferido de Z es difluorofenil-pirimidinilo.
R^{1} representa típicamente hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, -OR^{a}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, o -CR^{a}=NOR^{b}.
Entre los valores típicos de R^{a} se incluyen hidrógeno y alquilo C_{1-6}. R^{a} representa, adecuadamente, hidrógeno o metilo.
Entre los valores típicos de R^{b} se incluyen: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, y dialquil(C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}. R^{b} representa, adecuadamente, hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno o dimetilaminoetilo.
Entre los valores representativos de R^{1} se incluyen: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, dialcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, alquil(C_{1-6})heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxilo C_{1-6}, formilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilo y -CR^{a}=NOR^{b}, en el que R^{a} y R^{b} son las definidas anteriormente. Además, R1 puede representar ciano-alquilo (C_{1-6}).
Entre los valores individuales de R^{1} se incluyen: alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, dialcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, heteroaril-alquilo C_{1-6}, trifluorometilo y alquil(C_{2-6})carbonilo.
La lista detallada de valores de R^{1} incluye: hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, metoxilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, en el que R^{2} representa hidrógeno o metilo, y R^{3} representa hidrógeno, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Además, R^{1} puede representar cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo).
Entre los valores representativos de R^{1} se incluyen: dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), terc-butilo, triazolilmetilo, trifluorometilo y acetilo.
Un valor favorecido de R^{1} es 2-hidroxiprop-2-ilo.
Un valor particular de R^{1} es trifluorometilo.
R^{2} es, adecuadamente, hidrógeno.
R^{3} representa, adecuadamente, hidrógeno o dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.
Una subclase particular de compuestos de acuerdo con la presente invención está representada por los compuestos de fórmula IA, y sales de los mismos:
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
Z es tal como se define anteriormente;
R^{11} representa: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, dialcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, alquil(C_{1-6})heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxilo C_{1-6}, formilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilo o -CR^{4}=NOR^{5};
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o dialquil(C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula IA tal como se ilustra anteriormente, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, en los que
R^{11} representa: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, dialcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, alquil(C_{1-6})heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxilo C_{1-6}, formilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilo o -CR^{4}=NOR^{5}; y
Z, R^{4} y R^{5} son tal como se definen anteriormente;
R^{4} representa, adecuadamente, hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno.
R^{5} representa, adecuadamente, hidrógeno, metilo, etilo, hidroxietilo o dimetilaminoetilo. Entre los valores particulares de R^{5} se incluyen hidrógeno, hidroxietilo y dimetilaminoetilo. R^{5} representa, típicamente, hidrógeno o dimetilaminoetilo, especialmente hidrógeno.
Cuando R^{11} representa heteroarilo, este grupo es, adecuadamente, piridinilo, furilo, tienilo u oxazolilo.
Cuando R^{11} representa alquil(C_{1-6})heteroarilo, este grupo es, adecuadamente, metiltiazolilo (por ejemplo, 2-metiltiazol-5-ilo) o metiloxadiazolilo (por ejemplo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo).
Cuando R^{11} representa heteroaril-alquilo C_{1-6}, este grupo es, adecuadamente, imidazolilmetilo o triazolilmetilo.
La lista detallada de valores de R^{11} incluye: hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, dimetoximetilo, hidroxietilo (especialmente 1-hidroxietilo), fluoroetilo (especialmente 1-fluoroetilo), difluoroetilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), isopropilo, hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, metiltiazolilo, metiloxadiazolilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, cloro, ciano, trifluorometilo, metoxilo, formilo, acetilo, metoxicarbonilo y -CR^{2}=NOR^{3}, en el que R^{2} y R^{3} son tal como se definen anteriormente. Además, R^{11} puede representar cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo).
Entre los valores representativos de R^{11} se incluyen: dimetoxietilo (especialmente 1,1-dimetoxietilo), cianopropilo (especialmente 2-cianoprop-2-ilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), terc-butilo, triazolilmetilo, trifluorometilo y acetilo.
Un valor favorecido de R^{11} es 2-hidroxiprop-2-ilo.
Un valor particular de R^{11} es trifluorometilo.
Un subconjunto representativo de los compuestos de la anterior fórmula IA está representado por los compuestos de fórmula IIA, y sales de los mismos:
3
en la que
X representa CH e Y representa N; o
X representa N e Y representa CH o N;
R^{6} representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, bencil-tetrahidropiridinilo, alcoxilo C_{1-6}, metiltriazolil-alcoxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-6})amino, alquil(C_{2-6})carbonilamino, fenilo, alquil(C_{1-6})fenilo, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquil(C_{2-6})carbonil-fenilo, trifluorotio-fenilo, alquil(C_{1-6})sulfonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminocarbonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonil-fenilo, halo(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en la fracción heteroarílica entre oxilo, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}; y
R^{11} es tal como se define anteriormente.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula IIA tal como se ilustra anteriormente, o una sal del mismo o un profármaco del mismo, en los que
R^{6} representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-6}, metiltriazolil-alcoxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-6})amino, alquil(C_{2-6})carbonilamino, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, (fluoro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, metiltetrazolil-fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en la fracción heteroarílica entre oxilo, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}; y
X, Y y R^{11} son tal como se definen anteriormente.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula IIA tal como se ilustra anteriormente, o una sal del mismo, en el que
R^{6} representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, alcoxilo C_{1-6} o cianofenilo; y
X, Y y R^{11} son tal como se definen anteriormente.
Entre los valores ilustrativos de R^{6} se incluyen: hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, metilo, isopropilo, terc-butilo, clorometilo, fluoropropilo (especialmente 2-fluoroprop-2-ilo), difluoretilo (especialmente 1,1-difluoroetilo), hidroxipropilo (especialmente 2-hidroxiprop-2-ilo), metoximetilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, morfolinilo, bencil-tetrahidropiridinilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, metiltriazolil-metoxilo, metiltio, etiltio, metanosulfonilo, acetilo, terc-butilamino, dimetilamino, acetilamino, fenilo, metilfenilo, isopropilfenilo, terc-butilfenilo, fluorofenilo, clorofenilo, bromofenilo, difluorofenilo, diclorofenilo, dibromofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, trifluorofenilo, triclorofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (cloro)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (fluoro)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (fluoro)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxifenilo, acetilfenilo, trifluorotio-fenilo, metanosulfonil-fenilo, etanosulfonil-fenilo, dimetilaminocarbonil-fenilo, dimetilaminosulfonil-fenilo, (fluoro)(morfolinilmetil)fenilo, (fluoro)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (fluoro)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo, piridinilo, oxipiridinilo, fluoropiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, metilpiridinilo, dimetil-piridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, furilo, tienilo, cianotienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo y triazolilo.
Entre los valores adecuados de R^{6} se incluyen: hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, yodo, ciano, trifluorometilo, metilo, terc-butilo, clorometilo, metoximetilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, morfolinilo, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo, metiltriazolil-metoxilo, metiltio, etiltio, metanosulfonilo, terc-butilamino, dimetilamino, acetilamino, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo, cianofenilo, (fluoro)(ciano)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, metiltetrazolil-fenilo, piridinilo, oxipiridinilo, cloropiridinilo, cianopiridinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, furilo, tienilo, cianotienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, metilimidazolilo y triazolilo.
Entre los valores típicos de R6 se incluyen: hidrógeno, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, metilo, ciclopentilo, pirrolidinilo (especialmente pirrolidin-1-ilo), metoxilo y cianofenilo (especialmente 2-cianofenilo).
Un valor favorecido de R^{6} es fluorofenilo.
Un valor preferido de R^{6} es difluorofenilo.
Un subconjunto ilustrativo de los compuestos de la anterior fórmula IIA está representado por los compuestos de fórmula IIB, y sales de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X, Y y R^{11} son tal como se definen anteriormente.
Otro subconjunto ilustrativo de los compuestos de la anterior fórmula IIA está representado por los compuestos de fórmula IIC, y sales de los mismos:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{16} representa hidrógeno, fluoro o ciano; y
X, Y y R^{11} son tal como se definen anteriormente.
En una forma de realización favorecido, R^{16} representa hidrógeno.
En otra forma de realización, R^{16} representa ciano.
En una forma de realización preferida, R^{16} representa fluoro.
En una forma de realización de los compuestos de fórmula IIA, IIB, IIC, X es CH e Y es N.
En otra forma de realización de los compuestos de fórmula IIA, IIB, IIC, X es N e Y es CH.
En otra forma de realización más de los compuestos de fórmula IIA, IIB, IIC, X e Y son ambas N.
Los compuestos específicos que quedan dentro del alcance de la presente invención incluyen:
3-(6-bromopiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo;
2-[4-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo;
3-(3-clorometil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(tiazol-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)nicotinonitrilo;
3-(piridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
7-trifluorometil-3-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-metilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-metoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-ciclopentilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(5-metilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
7-trifluorometil-3-(5-trifluorometilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[4-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-il]-benzonitrilo;
3-[3-(tien-2-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-(piridin-3-il)tien-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[5-(piridin-3-il)tien-3-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-(piridin-3-il)tiazol-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
5-fluoro-2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
3-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-tiofen-2-carbonitrilo;
4-fluoro-2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
3-(6-bromopiridin-2-il)-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-{6-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
2-{6-[7-(1-ciano-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
2-[6-(7-terc-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-5-fluorobenzonitrilo;
4-fluoro-2-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo;
3-(2-fluoropiridin-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(2-fenilpiridin-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2-(4-fluorofenil)piridin-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2-(1H-pirrol-1-il)piridin-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
5-fluoro-2-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo;
2-[3-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-tiofen-3-carbonitrilo;
5-fluoro-2-{4-[7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo;
2-[3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(imidazol-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(furan-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(furan-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-{3-[2-(1-oxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
3-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-fenilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,3'-bipiridina;
N-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-piridin-2-il]acetamida;
N-(terc-butil)-6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-piridin-2-ilamina;
3-[6-(1H-[1,2,4]triazol-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[6-(isotiazol-4-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-isopropoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-etoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridina;
6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,4'-bipiridina;
3-(6-metoximetilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[6-(tien-3-il)piridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
7-(1,1-dimetoxietil)-3-[2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-{3-[2-(3-nitrofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[2-(3-fluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
1-[3-(2-piridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona;
6-[7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2,3'-bipiridina;
2-[6-(7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2-piridin-2-il]benzonitrilo;
6'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo;
6'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo;
los compuestos cuyas estructuras se ilustran en las tablas adjuntas como ejemplos 68 a 109;
2-{3-[2-(2,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[2-(3,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[2-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
1-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-etanona;
2-{3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol;
2-{3-[2-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol;
2-[3-(2-isopropilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
los compuestos cuyas estructuras se ilustran en las tablas adjuntas como ejemplos 118 a 200;
y sales y profármacos de los mismos.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, tal como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir la ansiedad.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I, tal como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir las convulsiones.
La afinidad de unión (K_{i}) de los compuestos de acuerdo con la presente invención para la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano es, convenientemente, la medida en el ensayo descrito más adelante. La afinidad de unión (K_{i}) por la subunidad \alpha3 de los compuestos ansiolíticos de la invención es idealmente de 50 nM o menos, preferentemente 10 nM o menos, y más preferentemente 5 nM o menos.
Los compuestos ansiolíticos de acuerdo con la presente invención provocarán una potenciación de, idealmente, al menos un 40%, preferentemente, al menos un 50%, y, más preferentemente, al menos un 60% de la respuesta de CE_{20} de GABA en líneas celulares recombinantes transfectadas de forma estable que expresan la subunidad \alpha3 del receptor GABA_{A} humano.
La potenciación de la respuesta de GABA CE_{20} en líneas celulares recombinantes transfectadas de forma estable que expresan las subunidades \alpha3 y \alpha1 del receptor GABA_{A} humano puede medirse convenientemente por procedimientos análogos al protocolo descrito por Wafford y col. en Mol. Pharmacol., 1996, 50, 670 a 678. El procedimiento se llevará a cabo adecuadamente utilizando cultivos de células eucariotas transfectadas de forma estable, típicamente de células fibroblásticas Ltk de ratón transfectadas de forma estable.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden presentar una actividad ansiolítica, como puede demostrarse mediante una respuesta positiva en el laberinto elevado en cruz y la supresión condicionada de los ensayos de bebida (cf. Dawson y col., Psychopharmacology, 1995, 121, 109-117). Además, es probable que los compuestos de la invención sean sustancialmente no sedantes, como puede confirmarse mediante un resultado apropiado obtenido a partir del ensayo de sensibilidad de respuesta (tirar de la cadena) (cf. Bayley y col., J. Psychopharmacol., 1996, 10, 206 a 213).
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden presentar también una actividad anticonvulsiva. Esto puede demostrarse por la capacidad de para bloquear crisis inducidas por pentilentetrazol en ratas y ratones, siguiendo un protocolo análogo al descrito por Bristow y col. en J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 492 a 501.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, tal como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar y/o prevenir trastornos cognitivos, incluidos trastornos de demencia tales como la enfermedad de Alzheimer.
La mejora en la cognición puede mostrarse ensayando los compuestos en el laberinto acuático de Morris, tal como informan McNamara y Skelton, Psychobiology, 1993, 21, 101 a 108. En el documento WO 96/25948 se describen más detalles de la metodología relevante.
Los trastornos cognitivos para los que pueden resultar beneficiosos los compuestos de la presente invención incluyen: delirio, demencia, trastornos amnésicos y déficit cognitivos, incluidos déficit de memoria relacionados con la edad, debidos a una herida traumática, derrame cerebral, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down. Cualquiera de estas afecciones puede atribuirse al abuso o a la abstinencia de sustancias. Entre los ejemplos de demencia se incluyen la demencia de tipo Alzheimer con una aparición temprana o tardía, y demencia vascular, cualquiera de las cuales puede carecer de complicaciones o puede venir acompañada de delirium, ideas delirantes o estado depresivo; y demencia debida a la enfermedad del VIH, trauma craneal, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Creutzfeld-Jakob.
Con el fin de provocar sus efectos en el comportamiento, los compuestos de la invención, idealmente, penetrarán en el cerebro; en otras palabras, estos compuestos serán capaces de cruzar la denominada "barrera hematoencefálica". Preferentemente, los compuestos de la invención serán capaces de ejercer su acción terapéutica beneficiosa tras su administración por vía oral.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención asociados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, estas composiciones se presentan en formas de dosis unitarias como comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles o pulverizadores de líquido dosificados, ampollas, dispositivos autoinyectables o supositorios; para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para su administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como los comprimidos, el principal ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de formación de comprimidos tales como: almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato magnésico, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a que estas composiciones de preformulación son homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está dispersado uniformemente por toda la composición de forma que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, pastillas y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitarias contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg de ingrediente activo. Los comprimidos o pastillas de la nueva composición pueden recubrirse o prepararse de cualquier otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pastilla puede comprender un componente de dosificación interno y otro externo, adoptando éste la forma de cobertura sobre aquel. Los dos componentes pueden estar separados por capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se pueden usar diversos materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyéndose entre tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para su administración por vía oral o mediante inyección se incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabores adecuados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y similares variables farmacéuticas. Entre los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales o sintéticas tales como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.
En el tratamiento de trastornos neurológicos, el nivel de dosificación adecuado es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, preferentemente, de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día, y, especialmente, de aproximadamente 0,05 a 5 mg/kg por día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:
6
en la que Z y R^{1} son tal como se definen anteriormente, L^{1} representa un grupo saliente adecuado, y M^{1} representa una fracción de ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, pinacol, 1,3-propanodiol o neopentil glicol, o M^{1} representa -Sn(Alq)_{3}, en la que Alq representa un grupo alquilo C_{1-6}, típicamente n-butilo; en presencia de un catalizador de metal de transición.
El grupo saliente L^{1} es típicamente un átomo halógeno, por ejemplo bromo o cloro.
El catalizador de metal de transición que se usa en la reacción entre los compuestos III y IV es, adecuadamente, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0). La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o N,N-diacetilamida, típicamente en presencia de fosfato potásico, carbonato de cesio o yoduro de cobre (I).
En un procedimiento alternativo, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:
7
en la que Z, R^{1} y L^{1} son tal como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; bajo condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos III y IV.
En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que Z representa una fracción de tiazol-2-ilo sustituida en la posición 4- por un sustituyente R^{7}, en el que R^{7} representa cualquier sustituyente que se permita en el grupo Z (en particular en el que R^{7} representa piridin-3-ilo) pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII:
8
en la que R^{1} y R^{7} son tal como se definen anteriormente y Hal representa un átomo halógeno, por ejemplo, bromo.
La reacción entre los compuestos VII y VIII se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.
Cuando M^{1} en los productos intermedios de la anterior fórmula III representa -Sn(Alq)_{3}, en el que Alq es n-butilo, este compuesto puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V tal como se define anteriormente con cloruro de tributilestaño.
La reacción se efectúa convenientemente agitando el compuesto V con cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, con la posterior adición de cloruro de tributilestaño.
Cuando L^{1} en los productos intermedios de la anterior fórmula V representa bromo, este compuesto puede prepararse mediante la bromación del compuesto de fórmula IX correspondiente:
9
en la que R^{1} es tal como se define anteriormente; típicamente mediante el tratamiento con bromo en metanol, en presencia de acetato sódico y, opcionalmente, también bromuro potásico.
Los productos intermedios de fórmula IX pueden prepararse haciendo reaccionar cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, o un derivado acetálico del mismo, por ejemplo su dimetil o dietil acetal, con el compuesto requerido de fórmula X:
10
en la que R^{1} es tal como se define anteriormente.
Cuando se utiliza cloroacetaldehído o bromacetaldehído como un o de los reactivos, la reacción se lleva a cabo convenientemente calentando los reactivos en condiciones básicas en un disolvente adecuado, por ejemplo, metóxido sódico o hidrogenocarbonato sódico en un alcohol inferior tal como metanol y/o etanol a la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando se utiliza un derivado de cloroacetaldehído o bromoacetaldehído, por ejemplo su dimetil o dietil acetal, la reacción se lleva a cabo convenientemente calentando los reactivos en condiciones ácidas en un disolvente adecuado, por ejemplo ácido bromhídrico en un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, típicamente a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los productos intermedios de fórmula IX pueden prepararse también haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI o XII con el compuesto de fórmula XIII, o con una sal de adición de ácido de este último compuesto, por ejemplo, la sal hemisulfato:
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en la que R^{1} es tal como se define anteriormente, y Alq^{1} representa un alquilo C_{1-6}.
Los valores típicos de Alq^{1} incluyen metilo y etilo.
La reacción se efectúa convenientemente calentando los reactivos en condiciones básicas en un disolvente adecuado, por ejemplo, un alcóxido inferior tal como metóxido o etóxido sódico en un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, típicamente a la temperatura de reflujo del disolvente.
Los productos intermedios de la anterior fórmula VII pueden prepararse también a partir del compuesto de fórmula XIV apropiado:
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12
en la que R^{1} y Alq^{1} son tal como se definen anteriormente; mediante el tratamiento con amoniaco, típicamente en etanol acuoso, seguido del tratamiento del derivado amídico resultante con reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro], típicamente en tolueno a reflujo.
Los productos intermedios de fórmula XIV pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula X, tal como se define anteriormente, con N,N-dimetilformamida dimetilacetal, seguida del tratamiento del producto así obtenido con bromoacetato de etilo.
Ambas etapas de esta transformación pueden llevarse a cabo convenientemente calentando bajo reflujo en tolueno.
En otro procedimiento, se pueden preparar los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que R^{1} representa una fracción arílica o heteroarílica mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula XV con un compuesto de fórmula XVI:
13
en las que Z y M^{1} son tal como se definen anteriormente, R^{1a} representa una fracción arílica o heteroarílica, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición.
El grupo saliente L^{2} es típicamente un átomo halógeno, por ejemplo, cloro.
El catalizador de metal de transición que se usa en la reacción entre los compuestos XV y XVI es, adecuadamente, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0), en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de fosfato potásico o en presencia de cloruro de litio o yoduro de cobre (I). Otra posibilidad es que el catalizador de metal de transición sea adecuadamente tris(dibencilidenacetona)paladio (0), en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de tri-terc-utilfosfina y carbonato de cesio.
Cuando L^{2} en los compuestos de la anterior fórmula XVI representa un átomo halógeno, estos compuestos corresponden a compuestos de fórmula I tal como se define anteriormente en la que R^{1} representa un halógeno, y por tanto se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
En otro procedimiento, los compuestos de acuerdo con la invención pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV tal como se define anteriormente como un compuesto de fórmula IX tal como se describe anteriormente, en presencia de un catalizador de metal de transición.
El catalizador de metal de transición que se usa en la reacción entre los compuestos IV y IX es, adecuadamente, tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0), en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como 1,4-dioxano, típicamente en presencia de carbonato de cesio.
El compuesto de la anterior fórmula XIII está disponible comercialmente en Sigma-Aldrich Company Ltd., Dorset, Reino Unido.
Cuando no estén disponibles comercialmente, los materiales de partida de fórmula IV, VI, VIII, X, XI, XII y XV pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos, o mediante procedimientos estándar muy conocidos por la técnica.
Se entenderá que, si resulta apropiado, se puede procesar cualquier compuesto de fórmula I obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procedimientos anteriores, para obtener otro compuesto de fórmula I mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo, u compuesto de fórmula I obtenido inicialmente, en el que la fracción Z se sustituye por un átomo halógeno, por ejemplo, bromo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que la fracción Z se sustituye por un grupo arilo o heteroarilo, por ejemplo 2-cianofenilo o piridin-3-ilo, mediante el tratamiento con el ácido bórico arílico o heteroarílico requerido o el éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, por ejemplo, ácido 2-cianofenilbórico o éster cíclico de ácido piridin-3-bórico-1,3-propanodiol, en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0), en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano acuoso, típicamente en presencia de fosfato potásico, carbonato sódico o carbonato de cesio; o mediante el tratamiento con el reactivo estannilo apropiado, por ejemplo, 2-tributilestannilbenzonitrilo, en presencia de un catalizador de metal de transición tal como dicloro[1,2'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II), en cuyo caso, la reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como N,N-dimetilacetamida, típicamente en presencia de cloruro de litio y yoduro de cobre (I); o mediante el tratamiento con el reactivo estannilo apropiado en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0), en cuyo caso, la reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, típicamente en presencia de yoduro de cobre (I); o, cuando la fracción Z en el compuesto de fórmula I deseado se sustituye por imidazol-1-ilo, simplemente mediante el tratamiento con imidazol en presencia de una base fuerte tal como hexametildisilazida de litio (LiHMDS). Se puede convertir un compuesto de fórmula I en el que la fracción Z se sustituye por piridinilo, en el compuesto correspondiente en el que Z se sustituye por N-oxipiridinilo mediante el tratamiento con ácido meta-cloroperbenzoico. Mediante el tratamiento con cloruro de isopropilmagnesio, se puede convertir un compuesto de fórmula I en el que la fracción Z se sustituye por un átomo halógeno, por ejemplo, yodo, en un reactivo de Grignard que puede hacerse reaccionar con un aldehído tal como acetaldehído para proporcionar un alcohol secundario, por ejemplo, el derivado 1-hidroxietílico; y este compuesto puede tratarse a su vez con un agente oxidante, por ejemplo periodinano de Dess-Martin, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que Z se sustituye por acetilo. El derivado acetílico resultante puede convertirse, mediante el tratamiento con cloruro de metilmagnesio, en el compuesto correspondiente en el que Z se sustituye por 2-hidroxiprop-2-ilo; y este compuesto puede tratarse a su vez con trifluoruro dietilaminosulfuro (DAST) para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que Z se sustituye por 2-fluoroprop-2-ilo. Se puede convertir un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -C(O-Alq^{1})_{2}R^{a} obtenido inicialmente, en el que Alq^{1} es tal como se define anteriormente, en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -COR^{a}, mediante hidrólisis con un ácido mineral, típicamente, ácido clorhídrico acuoso. Se puede reducir con triacetoxiborohidrato sódico un compuesto en el que R^{1} representa formilo, hasta obtener el compuesto correspondiente en el que R^{1} representa hidroximetilo. Se puede oxidar, mediante el tratamiento con dióxido de manganeso, un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa hidroximetilo, hasta obtener el compuesto correspondiente en el que R^{1} representa formilo. El derivado formílico obtenido de ese modo se puede condensar con un derivado hidroxilamínico de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH=NOR^{b}. Además, se puede tratar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH=NOH con trietilamina en presencia de 1,1-carbonildiimidazol para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa ciano. Otra posibilidad consiste en que el compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa formilo puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard de fórmula R^{a}MgBr para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH(OH)R^{a}, y este compuesto puede oxidarse a su vez usando dióxido de manganeso hasta obtener el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -COR_{a}. Éste último compuesto puede condensarse después con un derivado hidroxilamínico de fórmula H_{2}N-OR^{b} para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -Cr^{a}=NOR^{b}. Se puede convertir un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -CH(OH)R^{a} en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -CHFR^{a} mediante el tratamiento con DAST. Igualmente, se puede convertir un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa -COR^{a} en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -CF_{2}R^{a} mediante el tratamiento con DAST. Se puede convertir un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa amino en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa cloro mediante diazotización, usando nitruro sódico, seguida del tratamiento con cloruro de cobre (I). Se puede tratar con tioacetamida un compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa -COCH_{3}, en presencia de tribromuro de piridinio para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa 2-metiltiazol-5-ilo. Además, se puede tratar con isocianuro de (p-tolilsulfonil)metilo (TosMIC), en presencia de cabonato potásico, un compuesto de fórmula I en el que R^{1} es formilo, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa oxazol-5-ilo. Se puede tratar con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa hidroximetilo, para proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula I en el que R^{1} representa bromometilo, que puede hacerse reaccionar después (típicamente in situ) con la sal sódica de imidazol o 1H-[1,2,4]triazol para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa imidazo-1-ilmetilo o [1,2,4]triazol-1-ilmetilo respectivamente; o con la sal sódica de 1H-[1,2,3]triazol para proporcionar una mezcla de compuestos de fórmula I en los que R^{1} representa [1,2,3]triazol-1-ilmetilo y [1,2,3]triazol-2-ilmetilo; o con morfolina para proporcionar un compuesto de fórmula I en el que R^{1} representa morfolin-4-ilmetilo.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención, el producto deseado puede separarse de los mismos en una etapa apropiada mediante procedimientos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía de columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema disolvente apropiado.
Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como la cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos pueden prepararse en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los nuevos compuestos pueden, por ejemplo, resolverse para obtener sus componentes enantioméricos mediante técnicas estándar tales como la HPLC preparativa, o la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguida de la cristalización fraccionada y la regeneración de la base libre. Los nuevos compuestos pueden resolverse mediante la formación de amidas o ésteres diastereoméricos, seguida de la separación cromatográfica y la separación del quiral auxiliar.
Durante las anteriores secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable la protección de grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas correspondientes. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa conveniente posterior usando procedimientos conocidos a través de la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos de acuerdo con la invención.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención inhiben potencialmente la unión del [^{3}H]-flumacenilo al sitio de unión de benzodiacepinas de los receptores GABA_{A} humanos que contienen la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 expresada de forma estable en células Ltk.
Reactivos
\bullet Tampón fosfato salino (PBS)
\bullet Tampón de ensayo: KH_{2}PO_{4} 10 mM, KCl 100 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
\bullet [^{3}H]-flumacenilo (18 nM para células \alpha1\beta3\gamma2; 18 nM para células \alpha2\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha3\beta3\gamma2; 10 nM para células \alpha5\beta3\gamma2) en un tampón de ensayo.
\bullet Flunitracepam 100 \muM en un tampón de ensayo.
\bullet Células resuspendidas en un tampón de ensayo (1 bandeja hasta 10 ml).
Células de cultivo
Se elimina el sobrenadante de las células. Se añade PBS (aproximadamente 20 ml). Las células se raspan y se colocan en un tubo centrífugo de 50 ml. El procedimiento se repite con otros 10 ml de PBS para asegurarse de que se elimina la mayoría de las celulas. Las células se granulan centrifugando durante 20 minutos a 3000 rpm en una centrifugadora de mesa, y después, si se desea, se congelan. Los gránulos se vuelven a suspender en 10 ml de tampón por bandeja (25 cm x 25 cm) de células.
Ensayo
Se puede llevar a cabo en placas de 96 pocillos profundos o en tubos. Cada tubo contiene:
\bullet 300 \mul de tampón de ensayo
\bullet 50 \mul de [^{3}H]-flumacenilo (concentración final para \alpha1\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha2\beta3\gamma2: 1,8 nM; para \alpha3\beta3\gamma2: 1,0 nM; para \alpha5\beta3\gamma2: 1,0 nM).
\bullet 50 \mul de vehículo tampón o disolvente (por ejemplo, DMSO al 10%) si los compuestos se disuelven en DMSO al 10% (total); compuesto de ensayo o flunitracepam (para determinar la unión no específica), concentración final de 10 \muM.
\bullet 100 \mul de célula.
Los ensayos se incuban durante 1 hora a 40ºC, y después se filtran usando un cultivador de células Tomtec o Brandel sobre filtros GF/B, y a continuación se lavaron con 3 x 3 ml de tampón de ensayo enfriado con hielo. Los filtros se secan y se cuentan mediante un contador de centelleo líquido. Los valores esperados para la unión total son de 3000 a 4000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para la unión no específica si se usa un contador de centelleo líquido, o de 1500 a 2000 dpm para cuentas totales y menos de 200 dpm para la unión no específica si se cuenta con detectores de centelleo sólido meltilex. Los parámetros de la unión se determinan mediante un análisis de regresión no linear por mínimos cuadrados, a partir del cual se puede calcular la constante de inhibición K_{i} para cada compuesto de ensayo.
Los compuestos de los ejemplos adjuntos se probaron en el ensayo anterior, y se halló que todas poseían un valor de K_{i} para el desplazamiento de [^{3}H]-flumacenilo desde la subunidad \alpha2 y/o \alpha3 y/o \alpha5 del receptor GABA_{A} de 100 mM o menos.
Ejemplo 1 3-(6-Bromopiridin-2-ilo)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se trató con ácido bromhídrico (0,5 ml de una solución acuosa al 48%) una mezcla de 2-amino-4-(trifluorometil)pirimidina (preparada según Zanatta y col., en J. Heterocyclic Chem., 1997, 34(2), 509 a 513) (500 mg, 3,1 mmol) y bromoacetaldehído dietilacetal (1,38 ml, 9,2 mmol) en etanol (10 ml) y después se calentó a 70ºC durante 12 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se preadsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía en sílice eluyendo con diclorometano (que contiene amoniaco a una concentración del 1%) en un gradiente de metanol (1 a 5%) proporcionó 7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (500 mg, 87%) como un sólido de color crema: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 7,22 (1H, d, J 7), 7,74 (1H, d, J 1), 8,03 (1H, d, J 1), 8,67 (1H, d, J 7).
Se disolvió 7-trifluorometilimidazol[1,2-a]pirimidina (20 g, 10,7 mmol) y acetato sódico (1,1 mg, 13,4 mmol) en metanol (30 ml) y que se había saturado con bromuro potásico, y esta mezcla se enfrió hasta -10ºC antes de añadir bromo (1,86 mg, 11,7 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Tras completar la adición, la mezcla se inactivó mediante la adición de una solución de sulfito sódico 1M (2 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se trató con agua (100 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron y después se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron para dar un sólido blanquecino. Este sólido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano y amoniaco a una concentración del 1% en un gradiente de metanol (1 a 2%) para dar 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,98 g) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 7,35 (1H, d, J 7), 8,02 (1H, s), 8,62 (1H, d, J 7).
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,08 ml de una solución 2M en tetrahidrofurano, 4,16 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) de 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,0 g, 3,78 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Tras agitar durante 5 minutos, se añadió cloruro de tributilestaño (1,2 ml, 4,42 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos a -78ºC y después se dejo calentar hasta temperatura ambiente para dar una solución de 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina en tetrahidrofurano (aprox. 0,15M): m/z (ES^{+}) 474, 476, 478 (M^{+}+H).
Se añadió 2,6-dibromopiridina (1,8 g, 7,5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (218 mg, 0,18 mmol) a la solución desgasificada de 3-bromo-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción en bruto fue adsorbida sobre sílice y purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 60%) para dar un sólido amarillo. La cristalización a partir de acetato de etilo/hexanos proporcionó 3-(6-bromopiridin-2-ilo)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (702 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,64 (1H, d, J 9), 7,83 (1H, d, J 8), 7,93 (1H, dd, J 9 y 9), 8,20 (1H, d, J 9), 8,92 (1H, s), 10,18 (1H, d, J 9); m/z (ES^{+}) 343, 345 (M^{+}+H).
Ejemplo 2 2-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (33,8 mg, 29,2 \mumol) a una solución desgasificada de 3-(6-bromopiridin-2-ilo)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]irimidina (200 mg, 0,58 mmol), ácido 2-cianofenilbórico (172 mg, 1,16 mmol) y fosfato potásico (370 mg, 1,75 mmol) en N,N-dimetilacetamida (4 ml), y la mezcla se calentó a 80ºC durante 18 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió en un cartucho de resina de intercambio catiónico fuerte y se eliminaron las impurezas no básicas mediante la elución con metanol. El producto se eluyó después con una solución de amoniaco 2M en metanol y se evaporó para dar un aceite naranja. Este residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 60%) para dar un sólido. La cristalización a partir de acetato de etilo/diclorometano dio 2-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo (26 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,38 (1H, d, J 7), 7,61 (2H, m), 7,78 (2H, m), 7,91 (2H, m), 7,99 (1H, dd, J 9 y 9), 8,58 (1H, s), 10,62 (1H, d, J 9): m/z (ES^{+}) 366 (M^{+}+H).
Ejemplo 3 2-[4-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo
Se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos una solución de clorhidrato de 2,4-dicloropiridina (preparada según Effenberger y col. en Chem. Ber., 1992, 125, 1131) (1,24 g, 6,75 mmol), ácido 2-cianofenilbórico (0,97 mg, 0,98 mmol) y carbonato potásico (2,84 mg, 20,5 mmol) en tetrahidrofurano (23 ml) y agua (11 ml). Después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (382 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se eliminó la fase de tetrahidrofurano y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se adsorbieron sobre sílice. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (10 a 50%) dio un aceite. La trituración con dietiléter proporcionó 2-(4-cloropiridin-2-il)-benzonitrilo (122 mg) como un sólido blanco: \deltaH (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39 (1H, dd, J 5,3 y 1,8), 7,53 a 7,57 (1H, m), 7,69 a 7,73 (1H, m), 7,76 a 7,84 (3H, m), 8,68 (1H, d, J 4,7); m/z (ES^{+}) 215, 217 (M^{+}+H).
Se acopló 2-(4-cloropiridin-2-il)benzonitrilo (65 mg, 0,3 mmol) con 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,6 mmol) tal como se describe en el ejemplo 1, para dar 2-[4-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo (15 mg) como un sólido blanco: \deltaH (400 MHz, DMSO) 7,62 (1H, d, J 7,0), 7,69 (1H, m), 7,88 (1H, m), 7,93 (1H, dd, J 5 y 2), 8,04 (2H, m), 8,27 (1H, d, J 1), 8,60 (1H, s), 8,92 (1H, dd, J 5 y 1), 9,60 (1H, d, J 8); m/z (ES^{+}) 366 (M^{+}+H).
Ejemplo 4 3-(3-Clorometil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 5-cloro-3-clorometil-[1,2,4]tiadiazol (360 mg, 2,13 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,4 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para proporcionar 3-(3-clorometil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (115 mg) como un sólido amarillo: \deltaH (400 MHz, DMSO) 5,08 (2H, s), 7,94 (1H, d, J 7), 9,12 (1H, s), 10,03 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 320 (M^{+}+H).
Ejemplo 5 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
Se acopló 2,4-dicloropirimidina (317 mg, 2,13 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,4 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para proporcionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (167 mg) como un sólido blanco: \deltaH (400 MHz, DMSO) 7,91 (1H, d, J 7), 8,25 (1H, d, J 5), 8,83 (1H, d, J 5), 9,17 (1H, s), 10,22 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 300, 302 (M^{+}+H).
Ejemplo 6 3-(Tiazol-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-bromotiazol (341 \mul, 3,78 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,8 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para dar 3-(tiazol-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (162 mg) como un sólido blanquecino: \deltaH (400 MHz, DMSO) 7,40 (2H, dd, J 4 y 3), 7,93 (1H, d, J 3), 8,48 (1H, s), 10,22 (1H, d, J 8); m/z (ES^{+}) 271 (M^{+}+H).
Ejemplo 7 6-(7-Trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)nicotinonitrilo
Se acopló 6-cloronicotinonitrilo (295 mg, 2,13 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,4 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para dar 6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)nicotinonitrilo (142 mg) como un sólido blanco: \deltaH (400 MHz, DMSO) 7,79 (1H, d, J 7), 8,35 (1H, m), 8,43 (1H, m), 9,06 (1H, s), 9,14 (1H, s), 10,41 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 290 (M^{+}+H).
Ejemplo 8 3-(Piridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-cloropiridina (361 \mul, 3,78 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,89 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para dar 3-(piridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (134 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,24 a 7,30 (1H, m), 7,33 (1H, d, J 7,0), 7,82 a 7,84 (2H, m), 8,51 (1H, s), 8,68 a 8,70 (1H, m), 10,54 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 265 (M^{+}+H).
Ejemplo 9 3-[6-(Pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-bromo-6-(pirrolidin-1-il)piridina (481 mg, 2,1 mmol) (preprada mediante el procedimiento de T. Sammakia y col., J. Org. Chem., 1999, 64(13), 4652 a 4664) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,4 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para dar 3-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-7-rifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (125 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 2,02 (4H, t, J 6,5), 3,51 (4H, sa), 6,43 (1H, d, J 8,4), 7,27 (1H, d, J 7,7), 7,63 (1H, t, J 7,9), 7,71 (1H, d, J 7,4), 8,72 (1H, s), 10,51 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 334 (M^{+}+H).
Ejemplo 10 7-Trifluorometil-3-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-cloro-6-trifluorometilpiridina (385 mg, 2,1 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,4 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para dar 7-trifluorometil-3-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina (65 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 7,89 (2H, t, J 7,4), 8,27 (1H, t, J 7,9), 8,46 (1H, d, J 7,4), 9,01 (1H, s), 10,26 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 333 (M^{+}+H).
Ejemplo 11 3-(6-Metilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-bromo-6-metilpiridina (367 mg, 2,1 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,4 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para dar 3-(6-metilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (142 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 2,62 (3H, s), 7,26 (1H, d, J 7,4), 7,70 (1H, d, J 7,4), 7,86 (1H, t, J 7,8), 7,94 (1H, s), 8,83 (1H, s), 10,55 (1H, d, J 7,8); m/z (ES^{+}) 279 (M^{+}+H).
Ejemplo 12 3-(6-Metoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-cloro-6-metoxipiridina (305 mg, 2,1 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,4 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para dar 3-(6-metoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (43 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 4,04 (3H, s), 6,84 (1H, d, J 8,2), 7,73 (2H, t, J 6,7), 7,88 (1H, t, J 7,8), 8,81 (1H, s), 10,37 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 295 (M^{+}+H).
Ejemplo 13 3-(6-Ciclopentilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se añadió bromuro de ciclopentilo (50 ml, solución 0,5 M en tetrahidrofurano) a 2,6-dibromopiridina (5,9 g, 25 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,4 g, 1,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó al vacío para dar un aceite. El producto bruto se cromatografió sobre sílice, eluyendo en un gradiente 1 a 5% de metanol en diclorometano, para dar 2-bromo-6-ciclopentilpiridina (3,25 g) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,60 a 1,90 (6H, m), 2,09 (2H, m), 3,17 (1H, m), 7,12 (1H, d, J 7,4), 7,28 (1H, d, J 7,4), 7,44 (1H, t, J 7,2); m/z (ES^{+}) 226, 228 (1:1) (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromo-6-ciclopentilpiridina (479 mg, 2,1 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,4 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1, para dar 3-(6-ciclopentilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (49 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 1,70 a 1,87 (6H, m), 2,10 a 2,16 (2H, m), 7,29 (1H, d, J 7,4), 7,80 (1H, d, J 7,0), 7,87 (1H, t, J 7,8), 7,95 a 7,97 (1H, m), 8,84 (1H, s), 10,50 (1H, d, J 6,7); m/z (ES^{+}) 332 (M^{+}+H).
Ejemplo 14 3-(5-Metilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-bromo-5-metilpiridina (1,29 g, 7,5 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (3,8 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un diclorometano que contiene 1% de metanol, y la posterior cristalización a partir de tolueno/isohexano, dieron 3-(5-metilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 10,48 (1H, d, J 7), 8,50 a 8,52 (1H, m), 8,46 (1H, s), 7,72 (1H, d, J 8), 7,61 a 7,65 (1H, m), 7,31 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 279 (M^{+}+H).
Ejemplo 15 7-Trifluorometil-3-(5-trifluorometilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-bromo-5-trifluorometilpiridina (1,70 g, 7,5 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (3,8 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un diclorometano que contiene 1% de metanol, y la posterior cristalización a partir de tolueno, dieron 7-trifluorometil-3-(5-trifluorometilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 10,52 (1H, d, J 7), 8,94 a 8,97 (1H, m), 8,63 (1H, s), 8,03 a 8,07 (1H, m), 7,96 (1H, d, J 9), 7,41 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 333 (M^{+}+H).
Ejemplo 16 2-[4-(7-Trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-il]-benzonitrilo
Se añadió 2-tributilestannilbenzonitrilo (183 mg, 0,46 mmol), cloruro de litio (27,5 mg, 0,58 mmol), yoduro de cobre (I) (5 mg) y dicloro[1,2'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (9 mg) a una solución desgasificada del producto del ejemplo 5 (70 mg, 0,23 mmol) en N,N-dimetilacetamida (2 ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 4 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vertió en un cartucho de resina de intercambio catiónico fuerte y se eluyó con metanol. El producto se eluyó después con una solución de amoniaco 2,0M en metanol y se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en metanol al 5% en diclorometano y se aplicó a dos placas de TLC preparativa (gel de sílice) y se eluyó con acetato de etilo en isohexano (1:1). Se recogió la banda apropiada y se procesó para dar un sólido que se recristalizó a partir de diclorometano/acetato de etilo/isohexano para dar 2-[4-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-il]-benzonitrilo (10 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,50 (1H, d, J 7,4), 7,65 a 7,69 (1H, m), 7,78 a 7,82 (2H, m), 7,94 (1H, dd, J 7,8 y 1,2), 8,34 (1H, dd, J 8,0 y 1,0), 8,74 (1H, s), 8,97 (1H, d, J 5,5), 10,74 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 366 (M^{+}+H).
Ejemplo 17 3-[3-(Tien-2-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se añadió una solución de ^{i}PrMgCl (2,0M en THF, 1,13 ml, 2,26 mmol) gota a gota a una suspensión de 3-bromo-7-trifluorotrimetilimidazo[1,2-a]pirimidina (547 mg, 2,06 mmol) en THF (20 ml) a -78ºC bajo N_{2}. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos y después se añadió cloruro de tributilestaño (670 \mul, 2,47 mmol). La reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 1 h. Se añadieron 5-cloro-3-(tien-2-il)-[1,2,4]tiadiazol (500 mg, 2,47 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (237 mg, 0,21 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió yoduro de cobre (I) (50 mg, 0,26 mmol) y se continuó calentando durante 1,5 horas más. La mezcla se concentró a presión reducida mientras se carga en seco sobre sílice. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc al 50% en hexano como eluyente, y la posterior recristalización a partir de diclorometano/isohexanos dio 3-[3-(tien-2-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (188 mg, 26%): \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 7,30 (1H, t, J 3,7), 7,83 a 7,90 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J 3,7 y 1,1), 9,14 (1H, s), 10,20 (1H, d, J 7,1); m/z (ES^{+}) 353 (M^{+}).
Ejemplo 18 3-[4-(Piridin-3-il)tien-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se hizo reaccionar 3-bromo-7-trifluorotrimetilimidazo[1,2-a]piridina (547 mg, 2,06 mmol) con 2,4-dibromotiofeno durante 1 hora, tal como se describe en el ejemplo 17. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc al 40% en isohexanos como eluyente, para producir 3-(4-bromotien-2-il)-7-trifluorotrimetilimidazo[1,2-a]piridina (104 mg, 15%) tras la recristalización a partir de diclorometano/isohexanos: \delta_{H} (400 MHz, d^{6}-DMSO) 7,57 (1H, d, J 8,3), 7,72 (1H, d, J 1,6), 8,10 (1H, d, J 1,6), 8,34 (1H, s), 9,34 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 347, 349 (1:1) (M^{+}).
Se desgasificó durante 10 minutos con una corriente de N_{2} una mezcla de 3-(4-bromotien-2-il)-7-trifluorotrimetilimidazo[1,2-a]piridina (104 mg, 0,3 mmol), éster cíclico de ácido piridin-3-bórico-1,3-propanodiol (73 mg, 0,45 mmol), carbonato de cesio (0,29 g, 0,9 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (34 mg, 0,03 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y H_{2}O (0,5 ml). Después se calentó a reflujo la mezcla de la reacción durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos y se añadió H_{2}O (20 ml). Las fases orgánicas se extrajeron con diclorometano (2 x 50 ml) y se concentraron a presión reducida mientras se cargaban en seco sobre sílice. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc al 70% en hexanos que contiene Et_{3}N al 1% y MeOH al 1% como eluyente. El material resultante se recogió en MeOH y se vertió sobre un cartucho de intercambio catiónico fuerte y se eluyó con metanol. El producto se eluyó después con NH_{3} 2,0M en MeOH y se evaporó para dar 3-[4-(piridin-3-il)tien-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (83 mg, 80%): \delta_{H} (400 MHz, d^{6}-DMSO) 7,46 a 7,53 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 7,1), 8,18 (1H, d, J 1,5), 8,22 a 8,30 (1H, m), 8,26 (1H, d, J 1,5), 8,42 (1H, s), 8,56 a 8,60 (1H, m), 9,10 (1H, s), 10,20 (1H, d, J 7,1); m/z (ES^{+}) 346 (M^{+}).
Ejemplo 19 3-[5-(Piridin-3-il)tien-3-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se desgasificó durante 10 minutos con una corriente de N_{2} una mezcla de 2,4-dibromotiofeno (3 g, 12,4 mmol) y éster cíclico de ácido piridin-3-bórico-1,3-propanodiol (2,22 g, 13,6 mmol), en EtOH (30 ml) y tolueno (30 ml) junto con una solución de Na_{2}CO_{3} (12,4 ml). Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,25 g, 0,22 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos y se añadió H_{2}O (100 ml). Las fases orgánicas se extrajeron con EtOAc (200 ml) y después se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando dietiléter al 70% en hexano como eluyente para producir 3-(4-bromotien-2-il)piridina (2,15 g, 75%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J 8,6 y 4,9), 7,81 (1H, dt, J 8,6 y 1,7), 8,56 (1H, s), 8,86 (1H, s); m/z (ES^{+}) 240, 242 (M^{+}+H).
Se desgasificó durante 10 minutos con una corriente de N_{2} una mezcla de 3-(4-bromotien-2-il)piridina (948 mg, 4,0 mmol), bis-(neopentil glicolato)diborano (985 mg, 4,36 mmol), KOAc (1,16 g, 11,8 mmol) y Pd(dppf)Cl_{2} (161 mg, 5% en moles) en 1,4-dioxano (50 ml) y después se calentó a 110ºC durante 3 horas. La mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y se añadió H_{2}O (100 ml), y después se extrajo con dietiléter (2 x 75 ml). Los extractos etéricos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron (MgSO_{4}) para producir 3-[4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)tien-2-il]piridina (927 mg, 85%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,77 (4H, s), 7,30 (1H, dd, J 7,6 y 4,4), 7,62 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,88 (1H, dt, J 7,6 y 1,8), 8,51 (1H, s), 8,91 (1H, s); m/z (ES^{+}) 273, 274 (M^{+}+H).
Se desgasificó durante 5 minutos con una corriente de N_{2} una mezcla de 3-bromo-7-trifluorotrimetilimidazo[1,2-a]pirimidina (250 mg, 0,94 mmol), el anterior éster de boronato (537 mg, 1,88 mmol) y K_{3}PO_{4} (8,66 mg, 3,76 mmol) en N,N-dimetilacetamida (6 ml), y después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (109 mg, 10% en moles) y la reacción se calentó a 60ºC durante 1 hora. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida mientras se cargaban en seco sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc al 70% en hexanos que contiene Et_{3}N al 1% y MeOH al 1% como eluyente. El material resultante se recogió en MeOH y se vertió sobre un cartucho de intercambio catiónico fuerte y se eluyó con metanol. El producto se eluyó después con NH_{3} 2,0M en MeOH y se evaporó mientras se cargaba en seco sobre sílice. La posterior purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando EtOAc al 70% en diclorometano dio 3-[5-(piridin-3-il)tien-3-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (129 mg, 40%): \delta_{H} (400 MHz, d^{6}-DMSO) 7,46 a 7,54 (1H, m), 7,58 (1H, d, J 7,1), 8,16 a 8,20 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,56 (1H, dd, J 4,7 y 1,4), 9,04 (1H, s), 9,45 (1H, d, J 7,1); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).
Ejemplo 20 3-[4-(Piridin-3-il)tiazo-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se calentó a reflujo durante 1 hora una mezcla de 2-amino-4-trifluorotrimetilpirimidina (2,0 g, 12,2 mmol), y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1,79 ml, 13,5 mmol) en tolueno (50 ml), y después se concentró a presión reducida. La formamida resultante se trató con bromoacetato de etilo (1,49 ml, 13,4 mmol) en tolueno (60 ml) a reflujo durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. El producto se trató con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y después se concentraron mientras se cargaban en seco sobre sílice. La posterior purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando dietiléter dio 7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (2,01 g, 64%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (3H, t, J 7,1), 4,47 (2H, q, J 7,1), 7,44 (1H, d, J 7,1), 8,60 (1H, s), 9,77 (1H, d, J 7,1); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas una mezcla del anterior éster etílico (1,58 g, 6,1 mmol), y una solución de amoniaco (25%, 50 ml) en EtOH (200 ml). El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y después se concentraron mientras se cargaban en seco sobre sílice. La posterior purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando EtOAc/éter dio 7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxamida (160 mg, 10%): \delta_{H} (360 MHz, d^{6}-DMSO) 7,70 (1H, d, J 7,1), 7,72 (1H, s), 8,28 (1H, s), 8,69 (1H, s), 10,02 (1H, d, J 7,1).
Se añadió reactivo de Lawesson (281 mg, 0,7 mmol) a una suspensión agitada de la anterior amida (160 mg, 0,7 mmol) en tolueno (16 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2,5 horas y después se concentró a presión reducida mientras se cargaba en seco sobre sílice. La posterior purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando en primer lugar dietiléter y después EtOAc/éter dio 7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina-3-carbotioamida (160 mg, 93%): \delta_{H} (360 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 7,80 (1H, d, J 7,2), 8,70 (1H, s), 9,73 (1H, s), 9,82 (1H, s), 10,87 (1H, d, J 7,2).
Se añadió bromuro de 3-(bromoacetil)piridinio (41 mg, 0,14 mmol) a una solución agitada de la anterior tioamida (24 mg, 0,1 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente, bajo N_{2}. La reacción se calentó hasta 60ºC durante 1 hora y después se concentró a presión reducida mientras se formaba el azeótropo con xileno (20 ml). El residuo bruto se recogió en EtOAc (50 ml), se lavó con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y se concentró a presión reducida mientras se cargaba en seco sobre sílice. La posterior purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando en EtOAc al 70% en hexanos que contiene Et_{3}N al 1% y MeOH al 1% como eluyente dio 3-[4-(piridin-3-il)tiazo-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (33 mg, 97%): \delta_{H} (400 MHz, d^{6}-DMSO) 7,52 a 7,60 (1H, m), 7,80 (1H, d, J 7,1), 8,43 (1H, s), 8,50 (1H, dt, J 7,8 y 2,0), 8,62 (1H, m), 8,83 (1H, s), 9,39 (1H, s), 10,33 (1H, d, J 7,1); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}).
Ejemplo 21 2-{6-[7-(1-Hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo
Se trató una solución de 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (10,75 ml, 100 mmol) y trietilamina (21 ml, 150 mmol) en diclorometano (125 ml) con anhídrido acético (11,8 ml, 125 mmol) y después con 4-dimetilaminopiridina (610 mg, 5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió metanol (10 ml) y se continuó agitando durante 30 minutos antes concentrar la reacción al vacío. El residuo se disolvió en éter (300 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 0,5N (2 x 300 ml), agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 1,1-dimetil-2-oxipropil éster de ácido acético como un líquido amarillo (13,5 g, 94%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,46 (6H, s), 2,09 (3H, s), 2,12 (3H, s).
Se añadió gota a gota eterato de trifluoruro bórico (17,03 g, 120,0 mmol) durante 15 minutos a una solución enfriada (-40ºC) de ortoformato de trietilo (14,82 g, 100,0 mmol) en diclorometano (50 ml). Se continuó agitando durante 10 minutos y después se pasó la solución a un baño de agua y hielo y se agitó a 0ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió 1,1-dimetil-2-oxipropil éster de ácido acético (7,21 g, 50,0 mmol) antes de añadir gota a gota N,N-diisopropiletilamina (19,39 g, 150,0 mmol) durante 15 minutos. Se continuó agitando durante 1 hora y después se vertió la solución sobre un mezcla agitada vigorosamente de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (500 ml) y diclorometano (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con una solución de ácido sulfúrico 1N enfriada con hielo (2 x 500 ml) y agua enfriada con hielo (2 x 500 ml), se secó sobre una solución de sulfato sódico anhidro y se evaporó para dar 4,4-dietoxi-1,1-dimetil-2-oxobutil éster de ácido acético (12,32 g, 100%) como un aceite amarillo.
Se añadió metóxido sódico (3,11 g, 57,5 mmol) a una solución agitada de hemisulfato de 2-aminoimidazol (6,61 g, 25,0 mmol) y 4,4-dietoxi-1,1-dimetil-2-oxobutiléster de ácido acético (12,32 g, 50,0 mmol) en etanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se preadsorbió directamente sobre sílice. La purificación mediante cromatografía sobre gel sílice eluyendo con diclorometano y amoniaco a una concentración del 1% en un gradiente de metanol (1 a 3%) dio 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)ropan-2-ol como un sólido naranja: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,60 (6H, s), 5,31 (1H, s), 7,10 (1H, d, J 7), 7,54 (1H, d, J 1), 7,72 (1H, d, J 1), 8,49 (1H, d, J 7).
Se bromó 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol tal como se describe en el ejemplo 1 para dar 2-(3-bromoimidazol[1,2-a]pirimidin-7-il)-propan-2-ol como un sólido blanquecino: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,62 (6H, s), 4,20 (1H, s), 7,17 (1H, d, J 7), 7,76 (1H, s), 8,40 (1H, d, J 7).
Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de trietilsililo (4,85 g, 21,5 mmol) durante 15 minutos a una solución enfriada (-50ºC) de 2-(3-bromoimidazol[1,2-a]pirimidin-7-il)-propan-2-ol (5,0 g, 19,5 mmol) y diisopropiletilamina (4,76 ml, 27,5 mmol) en diclorometano (150 ml). La mezcla se agitó durante 20 minutos y después se dejó calentar toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico 1N (150 ml) y agua (100 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó. El aceite rojo se purificó mediante cromatografía de columna seca ultrarrápida eluyendo con diclorometano en un gradiente de metanol (0 a 3%). La recogida de las fracciones apropiadas dio 3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina como un aceite amarillo pálido que cristalizó al dejarlo reposar (6,21 g, 86%):\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,64 (6H, q, J 8), 0,97 (9H, t, J 8), 7,50 (1H, d, J 7), 7,72 (1H, s), 8,35(1H, d, J 7)
Se preparó 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-tributilestannil-imidazo[1,2-a]pirimidina a partir de 3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina del mismo modo que se decribe en el ejemplo 1: m/z (ES^{+}) 578, 580, 582 (M^{+}+H).
Se acopló 2,6-dibromopiridina con 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-tributilestannil-imidazo[1,2-a]pirimidina mediante el procedimiento del ejemplo 1 para proporcionar 3-(6-bromopiridin-2-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina como un aceite naranja: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 0,69 (6H, q, J 8), 0,99 (9H, q, J 8), 1,69 (6H, s), 7,34 (1H, d, J 7), 7,54-7,62 (2H, m), 7,69 (1H, d, J 8), 8,29 (1H, s), 10,00 (1H, d, J 7).
Se desgasificó con nitrógeno durante 1 hora una mezcla de 2-bromonbenzonitrilo (18,2 g, 100 mmol), acetato potásico (19,63 g, 200 mmol), bis(pinacolato)diboro (27,93 g, 110 mmol) y aducto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (1,63 g, 2 mmol) en 1,4-dioxano (300 m, que contienen 6 ml de dimetilsulfóxido) y después se calentó a 90ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se agitó con hidróxido sódico 2N (1 l) durante 10 minutos y después se filtró. El filtrado se extrajo con dietiléter (2 x 300 ml) y se desechó la fase orgánica. El componente acuoso se enfrió hasta 0ºC y después se trató con ácido clorhídrico 5N añadido gota a gota a lo largo de 15 minutos hasta alcanzar un pH 8. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (12,5 g, 55%) como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,38 (12H, s), 7,47 a 7,58 (2H, m), 7,47 a 7,58 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J 9 y 2), 7,88 (1H, dd, J 9 y 2).
Se acopló 3-(6-bromopiridin-2-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina con 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 para dar 2-{6-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo como un aceite naranja.
Se añadieron 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado a una solución de 2-{6-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo en bruto en etanol (3 ml), y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se basificó mediante la adición de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La fase acusa se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja. Este aceite se purificó sobre sílice eluyendo con diclorometano (+1% 0,880 amoniaco) sobre un gradiente de metanol (1 a 3%). La recogida de las fracciones adecuadas mediante recristalización a partir de acetato de etilo/hexano dio 2-{6-[7-(1-Hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}), 1,63 (6H, s), 4,52 (1H, s), 7,16 (1H, d, J 7), 7,55 a 7,62 (2H, m), 7,74 a 7,96 (5H, m), 8,36 (1H, s), 10,37 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 356 (M^{+}+H).
Ejemplo 22 5-Fluoro-2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo
Se acopló 3-(6-bromopiridin-2-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (336 mg, 0,75 mmol) a 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (sintetizado a partir de 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo, como en el ejemplo 21) siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 para dar 5-fluoro-2-{6-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo como un aceite naranja.
Se desprotegió 5-fluoro-2-{6-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo usando el procedimiento del ejemplo 21 para dar 5-fluoro-2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,63 (6H, s), 4,48 (1H, s), 7,16 (1H, d, J 7), 7,46 (1H, ddd, J 8, 5 y 1), 7,54 (1H, d, J 8), 7,59 (1H, dd, J 8 y 1), 7,80 (1H, dd, J 8 y 8), 7,86 (1H, dd, J 8 y 1), 7,94 (1H, dd, J 8 y 8), 8,37 (1H, s), 10,30 (1H, d, J 7); m/z (ES+) 374 (M^{+}+H).
Ejemplo 23 3-{6-[7-(1-Hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-tiofen-2-carbonitrilo
Se sintetizó 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 21 a partir de 3-bromo-2-cianotiofeno. Se acopló 3-(6-bromopiridin-2-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina a 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carbonitrilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 para dar 3-{6-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-tiofen-2-carbonitrilo como un aceite naranja.
Se desprotegió 3-{6-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-tiofen-2-carbonitrilo usando el procedimiento del ejemplo 21 para dar 3-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-l}-tiofen-2-carbonitrilo (159 mg, 59%) como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}), 1,64 (6H, s), 4,53 (1H, s), 7,20 (1H, d, J 7), 7,59 (1H, d, J 5), 7,67 a 7,71 (2H, m), 7,84 (1H, d, J 8), 7,92 (1H, dd, J 8 y 8), 8,35 (1H, s), 10,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 362 (M^{+}+H).
Ejemplo 24 4-Fluoro-2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo
Se sintetizó 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo a partir de 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 22. Se acopló 3-(6-bromopiridin-2-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina a 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 para dar 4-fluoro-2-{6-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo como un aceite naranja.
Se desprotegió 4-fluoro-2-{6-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo usando el procedimiento del ejemplo 21 para dar 4-fluoro-2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-l}-benzonitrilo (195 mg, 65%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}), 1,63 (6H, s), 4,48 (1H, s), 7,18 (1H, d, J 7), 7,29 (1H, ddd, J 8, 2 y 1), 7,52 (1H, dd, J 9 y 2), 7,59 (1H, dd, J 8 y 1), 7,87 a 7,98 (3H, m), 8,37 (1H, s), 10,31 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 374 (M^{+}+H).
Ejemplo 25 3-(6-Bromopiridin-2-il)-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
Se preparó 3-fluoro-3-metilbutan-2-ona según describen Fry y Migron (Tetrahedron Lett., 1979, 3357 a 3360) para dar 3-fluoro-3-metilbutan-2-ona como un aceite incoloro (contaminado con 3-metil-3-buten-ona): p.e. 75-6ºC; \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}), 1,45 (6H, d, J 22), 2,28 (3H, d, J 5).
Se convirtió 3-fluoro-3-metilbutan-2-ona (5,75 g, 55,2 mmol) en 1,1-dietoxi-4-fluoro-4-metilpentan-3-ona tal como se describe en el ejemplo 21 para dar 7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]pirimidina como un aceite naranja que cristalizó al dejarlo reposar (7,41 g, 75%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,77 (6H, d, J 22), 7,21 (1H, dd, J 7 y 2), 7,54 (1H, d, J 1), 7,79 (1H, d, J 1), 8,45 (1H, d, J 7).
Se bromó 7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]pirimidina (2,0 g, 11,1 mmol) según se describe en el ejemplo 1 para dar 3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]pirimidina (1,65 g, 58%) como un sólido blanco: p.e. 75-6ºC; \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}), 1,78 (6H, d, J 22), 7,35 (1H, d, J 7 y 2), 7,77 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 7).
Se preparó 7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-\alpha]pirimidina a partir de 3-bromo-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]pirimidina (1,13 g, 4,38 mmol) del mismo modo que se describe en el ejemplo 1: m/z (ES^{+}) 580, 582, 584 (M^{+}+H).
Se acopló 2,6-dibromopiridina con 7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina mediante el procedimiento del ejemplo 1 para proporcionar 3-(6-bromopiridin-2-il)-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina (1,0 g, 68%) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}), 1,81 (6H, d, J 22), 7,37 (1H, d, J 8), 7,42 (1H, dd, J 7 y 2), 7,61 (1H, dd, J 8 y 8), 7,71 (1H, dd, J 8 y 1), 8,33 (1H, s), 10,09 (1H, d, J 7).
Ejemplo 26 2-{6-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo
Se acopló el producto del ejemplo 25 (0,34 g, 1,0 mmol) con 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 2 para dar 2-{6-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo (0,133 g, 37%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}), 1,80 (6H, d, J 22), 7,38 (1H, dd, J 7 y 2), 7,59 (1H, ddd, J 8, 7 y 1), 7,75 (1H, ddd, J 8, 7 y 1), 7,80 a 7,96 (5H, m), 8,38 (1H, s), 10,36 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 358 (M^{+}+H).
Ejemplo 27 2-{6-[7-(1-Ciano-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo
Se disolvió 2,6-dibromopiridina (0,47 g, 2,0 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (0,69 g, 3,0 mmol) y fosfato potásico (0,85 g, 4,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (70 mg, 0,06 mmol) y después se calentó la mezcla a 80ºC durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo en acetato de etilo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (10 a 30%) dio 2-(6-bromopiridin-2-il)-benzonitrilo (0,518 g, 100%) como un sólido céreo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,53 a 7,57 (2H, m), 7,68 a 7,72 (2H, m), 7,80 (1H, d, J 8), 7,86 a 7,90 (1H, m).
Se preparó 2,2-dimetil-3-oxobutironitrilo a partir de 3-metil-2-butanona tal como lo describe Rasmussen (Synthesis, 1973, 682): p.e. 74-6ºC (30 mm Hg); \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}), 1,51 (6H, s), 2,43 (3H, s).
Se convirtió 2,2-dimetil-3-oxobutironitrilo en 5,5-dietoxi-2,2-dimetil-3-oxopentanonitrilo y después se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol siguiendo el procedimiento del ejemplo 21 para dar 2-(imidazo[1,2-\alpha]pirimidin-7-il)-2-metilpropionitrilo (5,15 g, 69%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,84 (6H, s), 7,27 (1H, d, J 7), 7,58 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1), 8,49 (1H, d, J 7).
Se resuspendió en 1,4-dioxano-2-(imidazo[1,2-\alpha]pirimidin-7-il)-2-metilpropionitrilo (100 mg, 0,51 mmol), 2-(6-bromopiridin-2-il)-benzonitrilo (159 mg, 0,61 mmol) y carbonato de cesio (332 mg, 1,02 mmol) y se desgasifico con nitrógeno durante 20 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (29 mg, 0,025 mmol) y la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se evaporaron para dar un aceite amarillo pálido. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en un gradiente de metanol (0 a 1%). La recogida de las fracciones apropiadas, seguida de la recristalización a partir de acetato de etilo/isohexano dio 2-{6-[7-(1-ciano-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo (70 mg, 38%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,86 (6H, s), 7,43 (1H, d, J 7), 7,59 a 7,63 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,86 a 7,97 (3H, m), 8,42 (1H, s), 10,44 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 365 (M^{+}+H).
Ejemplo 28 2-[6-(7-Terc-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-5-fluorobenzonitrilo
Se acopló 2,6-dibromopiridina (1,17 mg, 0,75 mmol) a 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (sintetizado como en el ejemplo 22) (1,48 g, 6,0 mmol) tal como se describe en el ejemplo 27 para proporcionar 2-(6-bromopiridin-2-il)-5-fluorobenzonitrilo (0,69 g, 50%) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,42 (9H, s), 6,96 (1H, d, J 7), 7,45 (1H, d, J 1), 7,72 (1H, d, J 1), 8,33 (1H, d, J 7).
Se convirtió 3,3-dimetilbutan-2-ona en 1,1-dietoxi-4,4-dimetilpentan-3-ona tal como se describe en el ejemplo 21, y se condensó con hemisulfato de 2-aminoimidazol tal como se describe en el ejemplo 21, para dar 7-terc-butilimidazo[1,2-\alpha]pirimidina como un sólido naranja pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,42 (9H, s), 6,96 (1H, d, J 7), 7,45 (1H, d, J 1), 7,72 (1H, d, J 1), 8,33 (1H, d, J 7).
Se acopló 7-terc-butilimidazo[1,2-\alpha]pirimidina con 2-(6-bromopiridin-2-il)-5-fluorobenzonitrilo tal como se describe en el ejemplo 27 para dar 2-[6-(7-terc-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-5-fluorobenzonitrilo (0,235 g, 63%) como un polvo blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,43 (9H, s), 7,05 (1H, d, J 7), 7,37 a 7,73 (6H, m), 7,81 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J 8 y 1), 8,75 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 371 (M^{+}+H).
Ejemplo 29 4-Fluoro-2-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo
Se acopló 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (sintetizado como en el ejemplo 24) con 2,6-dibromopiridina tal como se describe en el ejemplo 27 para dar 2-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluorobenzonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, d_{6-}DMSO) 7,55 a 7,60 (1H, m), 7,67 a 7,84 (2H, m), 7,89 a 8,02 (2H, m), 8,12 (1H, dd, J 9 y 6).
Se acopló 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 2-(6-bromopiridin-2-il)-4-fluorobenzonitrilo como en el ejemplo 1 para dar 4-fluoro-2-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo como un sólido rosa pálido (16 mg, 14%): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,29 a 7,32 (1H, m), 7,40 (1H, d, J 7), 7,53 (1H, dd, J 9 y 2), 7,66 (1H, dd, J 8 y 1), 7,88 a 8,03 (3H, m), 8,59 (1H, s), 10,56 (1H, d, J 7).
Ejemplo 30 3-(2-Fluoropiridin-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se añadió 5-bromo-2-fluoropiridina (0,128 ml, 1,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (173 mg, 0,15 mmol) a una solución desgasificada de 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. La reacción en bruto se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Tras añadir isohexano, se recogió un sólido oscuro mediante filtrado por succión. El sólido fue adsorbido sobre sílice y purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 60%) para dar 3-(2-fluoropiridin-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (150 mg) como un sólido oscuro: \delta_{H} (500 MHz, CDCl_{3}) 7,12 (1H, m), 7,30 (1H, d, J 7), 7,99 a 8,02 (1H, m), 8,10 (1H, s), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 282, 283 (M^{+}+H).
Ejemplo 31 3-(2-Fenilpiridin-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se hizo reaccionar 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 5-bromo-2-fenilpiridina (preparado de acuerdo con el procedimiento de Tilley y Zawoiski, J. Org. Chem., 1988, 53(2), 386-90) mediante el procedimiento del ejemplo 1 para dar 3-(2-fenilpiridin-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (150 mg) como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,30 (1H, d, J 7), 7,47 a 7,56 (3H, m), 7,96 (2H, m), 8,09 (2H, dd, J 8 y 1), 8,19 (1H, s), 8,83 (1H, d, J 7), 8,93 (1H, d, J 2); m/z (ES^{+}) 340 (M^{+}+H).
Ejemplo 32 3-[2-(4-Fluorofenil)piridin-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (98 mg, 0,08 mmol) a una solución desgasificada de 2,5-dibromopiridina (500 mg, 2,11 mmol) y ácido 4-fluorobencenobórico (444 mg, 3,17 mmol) en dimetiléter de etilenglicol (4,2 ml) y carbonato sódico acuoso 2M (2,1 ml). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. Tras enfriarla, la reacción en bruto se dividió entré agua y diclorometano. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se adsorbieron sobre sílice. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de dietiléter al 4% en isohexano dio 5-bromo-2-(4-fluorofenil)piridina (470 mg) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,30 (1H, d, J 7), 7,12 a 7,19 (2H, m), 7,57 (1H, d, J 8), 7,86 (1H, dd, J 2 y 8) 7,92 a 7,98 (2H, m), 8,72 (1H, d, J 2); m/z (ES^{+}) 251, 252, 253, 254 (M^{+}+H).
Se hizo reaccionar 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 5-bromo-2-(4-fluorofenil)piridina mediante el procedimiento del ejemplo 1 para proporcionar 3-[2-(4-fluorofenil)piridin-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (47 mg) como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,19 a 7,25 (2H, m), 7,31 (1H, d, J 7), 7,90 a 7,97 (2H, m), 8,06 a 8,11 (2H, m), 8,19 (1H, s), 8,82 (1H, d, J 7), 8,91 (1H, dd, J 2 y 1); m/z (ES^{+}) 358, 359 (M^{+}+H).
Ejemplo 33 3-[2-(1H-pirrol-1-il)piridin-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se hizo reaccionar 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina con 5-bromo-2-(pirrol-1-il)piridina mediante el procedimiento del ejemplo 1 para proporcionar 3-[2-(1H-pirrol-1-il)piridin-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 6,42 (2H, m), 7,28 (1H, d, J 8), 7,52 (1H, dd, J 8 y 1), 7,58 (2H, m), 7,92 (1H, dd, J 8 y 2), 8,14 (1H, s), 8,64 (1H, dd, J 2 y 1), 8,74 (1H, d, J 8); m/z (ES^{+}) 329, 330 (M^{+}+H).
Ejemplo 34 3-(2-Cloropirimidin-4-il)-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina
Se hizo reaccionar 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-tributilestannil-imidazo[1,2-a]pirimidina con 2,4-dicloropirimidina mediante el procedimiento del ejemplo 5 para proporcionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,70 (6H, q, J 8,0), 1,00 (9H, t, J 8,0), 1,69 (6H, s), 7,57 (1H, d, J 5,5), 7,67 (1H, d, J 7,0), 8,53 (2H, m), 10,07 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 403 (M^{+}+H).
Se desprotegió el anterior compuesto usando el procedimiento del ejemplo 21 para proporcionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}), 1,65 (6H, s), 4,12 (1H, s), 7,36 (1H, d, J 7,4), 7,61 (1H, d, J 5,1), 8,58 (2H, dd, J 6,7, 5,5), 10,15 (1H, d, J 7,4); m/z (ES+) 290 (M^{+}+H).
Ejemplo 35 5-Fluoro-2-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo
Se añadió una solución de carbonato sódico desgasificada (2 ml) a 5-bromo-2-fluoropiridina (0,128 ml, 1,3 mmol) a una solución desgasificada de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (300 mg, 1,0 mmol) y 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (371 mg, 1,5 mmol) (sintetizado según el ejemplo 22) en THF, seguida de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La reacción se diluyó con diclorometano (DCM) (20 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (Mg_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite naranja. El producto bruto se cromatografió sobre sílice, eluyendo en un gradiente 1 a 5% de MEOH en DMC. Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para dar un sólido blancuzco (163 mg). El sólido se recristalizó a partir de DCM/EtOAc para dar 5-fluoro-2-{4-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo como un sólido de color crema (148 mg): \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,69 (6H, q, J 7,8), 0,99 (9H, t, J 7,8), 1,70 (6H, s), 7,49 a 7,52 (1H, m), 7,61 (1H, d, J 8,2), 7,62 (1H, d, J 7,0), 7,68 (1H, d, J 5,5), 8,34 (1H, dd, J 5,5, 8,6), 8,53 (1H, s), 8,84 (1H, d, J 5,5), 10,28 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 489 (M^{+}+H).
Se desprotegió el anterior compuesto usando el procedimiento del ejemplo 21 para proporcionar 5-fluoro-2-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,65 (6H, s), 4,27 (1H, s), 7,32 (1H, d, J 7,4), 7,40 a 7,61 (2H, m), 7,71 (1H, d, J 5,5), 8,35 (1H, dd, J 5,5, 9,0), 8,55 (1H, s), 8,87 (1H, d, J 5,5), 10,40 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 375 (M^{+}+H).
Ejemplo 36 2-[3-(2-(Piridin-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
Se hizo reaccionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina con dietil(3-piridil)borano mediante el procedimiento del ejemplo 35 para proporcionar 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-piridin-3-il)irimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,73 (6H, q, J 8,1), 1,01 (9H, t, J 8,0), 1,72 (6H, s), 7,46 a 7,53 (2H, m), 7,61 (1H, d, J 5,5), 7,67 (1H, d, J 7,0), 8,52 (1H, s), 8,72 a 8,79 (2H, m), 9,71 (1H, m), 10,24 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 447 (M^{+}+H).
Se desprotegió el anterior compuesto usando el procedimiento del ejemplo 21 para proporcionar 2-[3-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, d^{6}-DMSO), 1,55 (6H, s), 5,61 (1H, s), 7,60 a 7,64 (1H, m), 7,76 (1H, d, J 7,4), 8,06 (1H, d, J 5,5), 8,75 a 8,78 (1H, m), 8,78 (1H, s), 8,86 (1H, s), 8,92 (1H, d, J 5,5), 9,60 (1H, m), 10,21 (1H, d, J 7,4); m/z (ES+) 333 (M^{+}+H).
Ejemplo 37 2-{4-[7-(1-Hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-tiofen-3-carbonitrilo
Se hizo reaccionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina con 2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)tiofen-3-carbonitrilo (sintetizado a partir de 2-bromotiofen-3-carbonitrilo siguiendo el procedimiento del ejemplo 21) mediante el procedimiento del ejemplo 35 para proporcionar 2-{4-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-tiofen-3-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,67 (6H, q, J 8,1), 0,99 (9H, t, J 8,0), 1,71 (6H, s), 7,66 (2H, m), 7,97 (1H, d, J 5,5), 8,51 (1H, s), 8,79 (1H, d, J 5,5), 9,71 (1H, m), 10,34 (1H, d, J 7,0); m/z (ES^{+}) 477 (M^{+}+H).
Se desprotegió el anterior compuesto usando el procedimiento del ejemplo 21 para proporcionar 2-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-il}-tiofen-3-carbonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, d^{6}-DMSO), 1,56 (6H, s), 7,85 (1H, d, J 7,4), 8,09 (1H, d, J 5,5), 8,17 (1H, d, J 5,5), 8,21 (1H, d, J 5,5), 9,04 (1H, d, J 5,5), 9,15 (1H, s), 10,35 (1H, d, J 7,0); m/z (ES+) 363 (M^{+}+H).
Ejemplo 38 5-Fluoro-2-{4-[7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo
Se acopló 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina a 5-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (sintetizado como en el ejemplo 22) mediante el procedimiento del ejemplo 1 para proporcionar 5-fluoro-2-{4-[7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,48 a 7,53 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J 2,5, 8,0), 7,78 (1H, d, J 5,5), 8,39 (1H, dd, J 5,5, 9,0), 8,74 (1H, s), 8,95 (1H, d, J 5,5), 10,67 (1H, d, J 6,7); m/z (ES+) 385 (M^{+}+H).
Ejemplo 39 2-[3-(2-Trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
Se añadió una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2,0M en THF, 525 \mul, 1,05 mmol) gota a gota a una solución agitada de 3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (370 mg, 1,0 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC bajo N_{2}. La solución resultante se agitó a -78ºC durante 15 minutos y después se añadió cloruro de tributilestaño (298 \mul, 1,1 mmol). La reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 1 h. Se añadieron 4-cloro-2-trifluorometilpirimidina (200 mg, 1,1 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (110 mg, 10% en moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida mientras se carga en seco sobre sílice y después se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc/isohexanos al 50-80% como eluyente para proporcionar 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)midazo[1,2-a]pirimidina (136 mg): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,10 (1H, d, J 7,4), 8,82 (1H, d, J 5,5), 8,57 (1H, s), 7,78 (1H, d, J 5,5), 7,67 (1H, d, J 7,4), 1,70 (6H, s), 1,00 (9H, t, J 8,0), 0,68 (6H, q, J 8,0); m/z (ES^{+}) 438 (M+H^{+}).
Se trató con HCl concentrado (5 gotas) 7-(1-metil-1-trietilsililanoxietil)-3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)midazo[1,2-a]pirimidina (136 mg, 0,31 mmol) en EtOH (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y después se añadió una solución de NaHCO_{3} (20 ml). Las fases orgánicas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml) y se concentraron a presión reducida mientras se cargaban en seco sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/ CH_{2}Cl_{2} al 5% como eluyente para proporcionar 2-[3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol (60 mg, 60%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 9,97 (1H, d, J 7,4), 9,00 (1H, d, J 5,6), 8,97 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 5,6), 7,73 (1H, d, J 7,4), 1,53 (6H, s); m/z (ES^{+}) 324 (M+H^{+}).
Ejemplo 40 2-[3-(2-(Tiazol-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
Se desgasificó durante 10 minutos con una corriente de N_{2} una mezcla de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (preparada como en el ejemplo 34) (200 mg, 0,50 mmol) y 2-tributilestanniltiazol (370 mg, 1,0 mmol) en THF (10 ml), y después se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (29 mg, 5% en moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró a presión reducida mientras se cargaba en seco sobre sílice y después se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc al 100% como eluyente para proporcionar 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidina (128 mg, 57%).
Se desprotegió el anterior compuesto (128 mg, 0,28 mmol) tal como se describe en el ejemplo 39 para proporcionar, tras la cromatografía de columna sobre sílice usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%, 2-[3-(2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol (54 mg, 56%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,37 (1H, d, J 7,2), 8,90 a 8,83 (2H, m), 8,17 (1H, d, J 3,1), 8,11 (1H, d, J 5,6), 8,05 (1H, d, J 3,1), 7,71 (1H, d, J 7,2), 5,61 (1H, s), 1,55 (6H, s); m/z (ES^{+}) 339 (M+H^{+}).
Ejemplo 41 2-[3-(2-(Imidazol-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
Se añadió una solución de LiHMDS (370 \mul) en hexanos (1,0 M, 370 \mumol) a una solución agitada de imidazol (25 mg, 0,37 mmol) y 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (del ejemplo 34) (150 mg, 0,37 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC bajo N_{2}. La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante toda la noche y después se inactivó con una solución de NH_{4}Cl (10 ml). Las fases orgánicas se extrajeron con EtOAc (2 x 25 ml), se lavaron con salmuera (10 ml) y se concentraron a presión reducida mientras se cargaban en seco sobre sílice. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc al 100% como eluyente para proporcionar 3-[2-(imidazol-1-il)pirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (73 mg, 45%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,08 (1H, d, J 7,2), 8,93 (1H, s), 8,85 a 8,78 (2H, m), 8,13 (1H, d, J 1,1), 8,03 (1H, d, J 5,5), 7,72 (1H, d, J 7,2), 7,21 (1H, s), 1,64 (6H, s), 0,96 (9H, t, J 8,0), 0,65 (6H, q, J 8,0); m/z (ES^{+}) 453 (M+H^{+}).
\newpage
Se trató con HCl concentrado (4 gotas) el anterior compuesto (73 mg, 0,17 mmol) en EtOH (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y después se trituró con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se filtró. Se añadió una solución de NaHCO_{3} (20 ml) al sólido y se extrajeron las fases orgánicas con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y EtOAc (2 x 30 ml), y después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-[3-(2-(imidazol-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol (25 mg, 46%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,06 (1H, d, J 7,2), 8,92 (1H, s), 8,83 a 8,78 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,03 (1H, d, J 5,0), 7,77 (1H, d, J 7,2), 7,21 (1H, s), 5,63 (1H, s), 1,54 (6H, s); m/z (ES^{+}) 322 (M+H^{+}).
Ejemplo 42 2-[3-(2-(Piridin-4-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
Se calentó a reflujo durante toda la noche 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (del ejemplo 34) (403 mg, 1,0 mmol), 4-tributilestannilpiridina (736 mg, 2,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) 8115 mg, 10% en moles) y yoduro de cobre (I) (115 mg) en 1,4-dioxano (20 ml). La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3-6% como eluyente, proporcionó 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina: RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,23 (1H, d, J 7,3), 8,98 (1H, d, J 5,4), 8,89 (1H, s), 8,85 a 8,80 (2H, m), 8,36 (2H, d, J 5,9), 8,14 (1H, d, J 5,5), 7,70 (1H, d, J 7,3), 1,65 (6H, s), 0,95 (9H, t, J 7,8), 0,66 (6H, q, J 7,8).
Se trató con HCl concentrado (10 gotas) la 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina anterior (73 mg, 0,17 mmol) tal como se describe en el ejemplo 39 para proporcionar, tras la purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 6% como eluyente, 2-[3-(2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol: RMN ^{1}H (360 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,23 (1H, d, J 7,2), 8,98 (1H, d, J 5,5), 8,88 (1H, s), 8,85 a 8,80 (2H, m), 8,36 (2H, dd, J 4,5, 1,6), 8,14 (1H, d, J 5,5), 7,77 (1H, d, J 7,2), 5,62 (1H, s), 1,55 (6H, s); m/z (ES^{+}) 333 (M+H^{+}).
Ejemplo 43 2-[3-(2-(Furan-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
Se calentó a reflujo durante toda la noche 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (del ejemplo 34) (58 mg, 0,14 mmol) y 2-tributilestannilfurano (102 mg, 0,29 mmol), tal como se describe en el ejemplo 40. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOAc/isohexanos al 70% como eluyente, dio 3-[2-(furan-2-il)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (36 mg, 57%); m/z (ES^{+}) 435 (M+H^{+}).
Se desprotegió el anterior compuesto (36 mg, 0,08 mmol) tal como se describe en el ejemplo 39 para proporcionar, tras la purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%, 2-[3-(2-(furan-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol: RMN ^{1}H (360 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,29 (1H, d, J 7,2), 8,85 a 8,75 (2H, m), 7,99 (1H, s ancho), 7,91 (1H, d J 5,5), 7,72 (1H, d, J 7,2), 7,53 (1H, dd, J 3,5, 0,6), 6,77 (1H, dd, J 3,5, 1,7), 5,60 (1H, s), 1,54 (6H, s); m/z (ES^{+}) 322 (M+H^{+}).
Ejemplo 44 2-[3-(2-(Furan-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol
Se calentó a 90ºC bajo N_{2} durante 45 minutos una mezcla de 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (del ejemplo 34) (200 mg, 0,49 mmol), ácido 3-furanobórico (111 mg, 0,98 mmol), K_{3}PO_{4} (457 mg, 1,96 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (50 mg, 9% en moles) en DMA (6 ml). La reacción se concentró a presión reducida mientras se formaba el azeótropo con xileno (3 x 30 ml). Se añadió EtOAc (50 ml) y H_{2}O (50 ml) y las fases orgánicas se separaron y se concentraron a presión reducida mientras se cargaba sobre MgSO_{4}. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% como eluyente, dio 3-[2-(furan-3-il)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (203 mg, 94%); m/z (ES^{+}) 435 (M+H^{+}).
Se trató con HCl concentrado (15 gotas) la 3-[2-(furan-3-il)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (203 mg, 0,47 mmol) en EtOH (10 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, durante las cuales se formó un precipitado. El sólido se filtró y después se dividió entre CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y una solución de NaHCO_{3} (20 ml). La fase orgánica se separó y la acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-[3-(2-(furan-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol: RMN ^{1}H (360 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,29 (1H, d, J 7,3), 8,81 (1H, s), 8,77 (1H, d, J 5,4), 8,68 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 5,4), 7,87 (1H, s), 7,74 (1H, d, J 7,3), 7,20 (1H, s), 5,61 (1H, s), 1,54 (6H, s); m/z (ES^{+}) 322 (M+H^{+}).
Ejemplo 45 2-{3-[2-(1-Oxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol
Se añadió m-CPBA (50%, 154 mg, 0,45 mmol) a una solución agitada de 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina (200 mg, 0,45 mol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) y MeOH (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con NaOH 1N (150 ml) y se concentró a presión reducida mientras se cargaba en seco sobre MgSO_{4}. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando en primer lugar EtOH/EtOAc al 5% para eliminar el material de partida que quedaba sin reaccionar y después MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%, proporcionó 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-(1-oxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina (111 mg, 54%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,06 (1H, d, J 7,2), 8,78 (1H, d, J 5,5), 8,52 (1H, s), 8,39 a 8,31 (4H, m), 7,68 (2H, d, J 7,3), 7,60 (1H, d, J 5,5), 1,72 (6H, s), 1,01 (9H, t, J 7,9), 0,69 (6H, q, J 7,9); m/z (ES^{+}) 463 (M+H^{+}).
Se trató la 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-(1-oxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina (140 mg, 0,30 mmol) con HCl concentrado (15 gotas) tal como se describe en el ejemplo 39 para proporcionar, tras la purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 10% como eluyente, 2-{3-[2-(1-oxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol: RMN ^{1}H (360 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,18 (1H, d, J 7,2), 8,93 (1H, d, J 5,5), 8,88 (1H, s), 8,45 a 8,33 (2H, m), 8,06 (1H, d, J 5,5), 7,73 (1H, d, J 7,2), 5,63 (1H, s), 1,55 (6H, s); m/z (ES^{+}) 349 (M+H^{+}).
Ejemplo 46 3-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se calentó a 100ºC durante 36 horas una solución agitada de 2,6-dibromopiridina (2,0 g, 8,3 mmol) y sal sódica de imidazol (1,0 g, 10,5 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un sólido. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, y después con un diclorometano que contiene 5% de metanol, dio 2-bromo-6-(1H-imidazol-1-il)piridina (0,18 g) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,20 (1H, m), 7,32 (1H, d, J 8), 7,47 (1H, d, J 8), 7,62 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J 8 y 8), 8,35 (1H, s); m/z (ES^{+}) 224/226 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromo-6-(1H-imidazol-1-il)piridina (0,18 g, 0,8 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,9 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en un gradiente de metanol (0 a 10%) y la trituración con acetato de etilo, dieron 3-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (42 mg) como un sólido blancuzco: \deltaH (400 MHz, CDCl_{3}) 7,30 (1H, s), 7,35 (1H, d, J 8), 7,43 (1H, d, J 7), 7,65 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 8), 8,00 (1H, dd, J 8 y 8), 8,38 (1H, s), 8,59 (1H, s), 10,24 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 331 (M^{+}+H).
Ejemplo 47 3-[6-(Morfolin-4-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se calentó a 85ºC durante 4 horas una solución agitada de 2,6-dibromopiridina (5,0 g, 20,7 mmol) y trietilamina (3,0 ml, 21,7 mmol) y morfolina (1,8 g, 20,7 mmol) en dimetilsulfóxido (25 ml). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un sólido. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano dio 4,6-(bromopiridin-2-il)morfolina (3,0 g) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,50 (4H, t, J 5), 3,80 (4H, t, J 5), 6,50 (1H, d, J 8), 6,79 (1H, d, J 8), 7,31 (1H, dd, J 8 y 8); m/z (ES^{+}) 242/244 (M^{+}+H).
Se acopló 4,6-(bromopiridin-2-il)morfolina (3,0 g, 0,8 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,8 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en un gradiente de metanol (0 a 10%) y la cristalización a partir de acetato de etilo/isohexano dio 3-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (220 mg) como un sólido amarillo: \deltaH (400 MHz, CDCl_{3}) 3,57 (4H, t, J 5), 3,90 (4H, t, J 5), 6,65 (1H, d, J 8), 7,20 (1H, d, J 8), 7,33 (1H, d, J 7), 7,65 (1H, dd, J 8 y 8), 8,42 (1H, s), 10,19 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 350 (M^{+}+H).
Ejemplo 48 3-(6-Fenilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno una solución desgasificada de 2,6-dibromopiridina (4,0 g, 16,5 mmol) y ácido fenilbórico (2,1 g, 16,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml), y después se añadió carbonato sódico (3,55 g, 33,5 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,95 g, 5% en moles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó al vacío para dar un sólido. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano dio 2-bromo-6-fenilpiridina (0,17 g) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,45 (4H, m), 7,60 (1H, dd, J 8 y 8), 7,70 (1H, d, J 8), 7,99 (2H, d, J 8); m/z (ES^{+}) 233/235 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromo-6-fenilpiridina (0,17 g, 0,7 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (0,9 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en un gradiente de metanol (0 a 10%) y la trituración con acetato de etilo dieron 3-(6-fenilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (82 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39 (1H, d, J 7), 7,53 (3H, m), 7,70 (1H, d, J 8), 7,78 (1H, d, J 8), 7,91 (1H, dd, J 8 y 8), 8,01 (2H, d, J 8), 8,53 (1H, s), 10,62 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 341 (M^{+}+H).
Ejemplo 49 6-(7-Trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,3'-bipiridina
Se añadió 3-tributilestannilpiridina (3,3 g, 9,0 mmol) a una solución desgasificada de 2,6-dibromopiridina (2,0 g, 8,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,48 g, 5% en moles) en tetrahidrofurano seco (30 ml), se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno y se calentó a reflujo durante 48 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en un gradiente de metanol (0 a 4%). La trituración con isohexano dio 6-bromo-2,3'-bipiridina (0,4 g) como un sólido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,42 (1H, dd, J 8 y 8), 7,49 (1H, d, J 7), 7,65 (1H, dd, J 7 y 7), 7,73 (1H, d, J 7), 8,35 (1H, m), 8,68 (1H, m), 9,16 (1H, s); m/z (ES^{+}) 235/236 (M^{+}+H).
Se acopló 6-bromo-2,3'-bipiridina (0,37 g, 1,6 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,6 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano en un gradiente de metanol (0 a 5%) y la trituración con isohexano dieron 6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,3'-bipiridina (130 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 (1H, d, J 7), 7,50 (1H, dd, J 8 y 8), 7,72 (1H, d, J 8), 7,85 (1H, d, J 8), 7,97 (1H, dd, J 8 y 8), 8,30 (1H, m), 8,59 (1H, s), 8,75 (1H, m), 9,29 (1H, s), 10,51 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 341 (M^{+}+H).
Ejemplo 50 N-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-piridin-2-il]acetamida
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,90 ml, 12,6 mmol) a una solución agitada de 2-amino-6-bromopiridina (2,0 g, 11,3 mmol) y trietilamina (3,2 ml, 23,1 mmol) en diclorometano seco (15 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Tras dejar que recobrara la temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 40% en isohexano. Esto dio N-(6-bromopiridin-2-il)acetamida (0,45 g) como un sólido blanco:\delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,19 (3H, s), 7,20 (1H, d, J 8), 7,55 (1H, dd, J 9 y 9), 7,90 (1H, s), 8,14 (1H, d, J 9).
Se acopló N-(6-bromopiridin-2-il)acetamida (0,33 g, 1,56 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,6 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en un gradiente de metanol (0 a 5%) dio N-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-piridin-2-il]acetamida (14 mg) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, DMSO) 2,19 (3H, S), 7,60 (1H, d, J 7), 7,85 (1H, d, J 7), 7,92 (1H, dd, J 8 y 8), 7,97 (1H, d, J 8), 8,90 (1H, s), 10,65 (1H, s), 10,75 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 321 (M^{+}+H).
Ejemplo 51 N-(terc-butil)-6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-piridin-2-ilamina
Se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 20 horas una solución agitada de 2,6-dibromopiridina (4,0 g, 16,5 mmol) y terc-butilamina (1,8 ml, 17,2 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un sólido. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con dietiléter al 20% en isohexano dio 6-bromo-N-(terc-butil)piridin-2-ilamina (0,4 g) como un sólido: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,40 (9H, s), 6,34 (1H, d, J 8), 6,66 (1H, d, J 8), 7,18 (1H, dd, J 8 y 8); m/z (ES^{+}) 229/231 (M^{+}+H).
Se acopló 6-bromo-N-(terc-butil)piridin-2-ilamina (0,36 g, 1,56 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,6 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano dio N-(terc-butil)-6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-piridin-2-ilamina (115 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,56 (9H, s), 7,42 (1H, d, J 7), 7,45 (1H, d, J 8), 7,68 (1H, dd, J 8 y 8), 7,78 (1H, d, J 8), 8,53 (1H, s), 10,33 (1H, d, J 7).
Ejemplo 52 3-[6-(1H-[1,2,4]triazol-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se calentó a 60ºC durante 5 horas una solución agitada de 2,6-dibromopiridina (2,0 g, 8,3 mmol) y sal sódica de 1,2,4-triazol (1,0 ml, 9,9 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml). Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada y después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un sólido. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, y después con diclorometano conteniendo metanol al 5%, dio 2-bromo-6-(1H-[1,2,4]triazol-1-il)piridina (0,84 g) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,49 (1H, d, J 8), 7,74 (1H, dd, J 8 y 8), 7,87 (1H, d, J 8), 8,09 (1H, s), 9,15 (1H, s); m/z (ES^{+}) 224/226 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromo-6-(1H-[1,2,4]triazol-1-il)piridina (0,25 g, 1,13 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,13 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en un gradiente de metanol (0 a 10%) y la trituración con acetato de etilo dieron 3-[6-(1H-[1,2,4]triazol-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (117 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,44 (1H, d, J 7), 7,84 (1H, d, J 8), 7,90 (1H, d, J 8), 8,07 (1H, dd, J 8 y 8), 8,19 (1H, s), 8,59 (1H, s), 9,12 (1H, s), 10,16 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 331 (M^{+}+H).
Ejemplo 53 3-[6-(Isotiazol-4-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se hizo reaccionar una solución desgasificada de 4-bromoisotiazol (1,43 g, 8,7 mmol) con bis(neopentil glicolato)diborano (1,97 g, 8,7 mmol) como en el ejemplo 19 y dio 4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)isotiazol (0,85 g) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,03 (6H, s), 3,76 (2H, s), 8,74 (1H, s), 9,02 (1H, s); m/z (ES^{+}) 130 (M^{+}+H).
Se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno una solución desgasificada de 2,6-dibromopiridina (0,86 g, 3,56 mmol) y 4-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)isotiazol (0,35 g, 1,78 mmol) en 1,4-dioxano seco (10 ml), y después se añadió carbonato de cesio (1,20 g, 3,68 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (0,10 g, 5% en moles). Esta mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó al vacío, el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó al vacío para dar un sólido. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano en un gradiente de metanol (0 a 5%) dio 2-bromo-6-isotiazol-4-il)piridina (0,33 g), como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,42 (1H, dd, J 7 y 2), 7,60 (2H, m), 9,01 (1H, s), 9,16 (1H, s); m/z (ES^{+}) 240/242 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromo-6-isotiazol-4-il)piridina (0,27 g, 1,13 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,13 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 80%) y la trituración con acetato de etilo dieron 3-[6-(isotiazol-4-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (130 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,41 (1H, d, J 7), 7,62 (1H, d, J 8), 7,78 (1H, d, J 8), 7,92 (1H, dd, J 8 y 8), 8,56 (1H, s), 9,12 (1H, s), 9,13 (1H, s), 10,45 (1H, dd, J 7); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).
Ejemplo 54 3-(6-Isopropoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se disolvió sodio (0,50 g, 21,7 mmol) en isopropanol (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno con un calentamiento a 80ºC, y dejando después enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió 2,6-dibromopiridina (10,0 g, 41,4 mmol) y la solución se calentó hasta 90ºC. Tras 5 horas, la mezcla se dividió entre dietiléter (150 ml) y agua (100 ml). Los extractos de dietiléter se lavaron con agua y salmuera saturada, y después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un semisólido. La adición de isohexano, el filtrado y la concentración al vacío dieron un residuo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar 2-bromo-6-isopropoxipiridina (2,1 g), como un líquido incoloro: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,33 (6H, d, J 6), 5,28 (1H, quint. J 6), 6,60 (1H, d, J 8), 7,00 (1H, d, J 7), 7,38 (1H, dd, J 7 y 8); m/z (ES^{+}) 214/216 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromo-6-isopropoxipiridina (0,32 g, 1,58 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,13 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 40%) y la trituración con isohexano dieron 3-(6-isopropoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (130 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,45 (6H, d, J 6), 5,29 (1H, quint, J 6), 6,69 (1H, d, J 8), 7,34 (1H, d, J 7), 7,39 (1H, d, J 7), 7,70 (1H, dd, J 8 y 7), 8,46 (1H, s), 10,26 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 323 (M^{+}+H).
Ejemplo 55 3-(6-Etoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se disolvió sodio (0,48 g, 20,9 mmol) en etanol (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añadió 2,6-dibromopiridina (10,0 g, 41,4 mmol) y la solución se calentó a reflujo. Tras 6 horas, la mezcla se dividió entre dietiléter (150 ml) y agua (100 ml). Los extractos de dietiléter se lavaron con agua y salmuera saturada, y después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se evaporaron al vacío para dar un semisólido. La adición de isohexano, el filtrado y la concentración al vacío dieron un residuo que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano-isohexano al 80% para dar 2-bromo-6-etoxipiridina (1,7 g), como un líquido incoloro: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,38 (3H, t, J 7), 4,34 (2H, cuart., J 7), 6,65 (1H, d, J 8), 7,02 (1H, d, J 7), 7,40 (1H, dd, J 7 y 8); m/z (ES^{+}) 202/204 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromo-6-etoxipiridina (0,30 g, 1,48 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,13 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 40%) y la trituración con isohexano dieron 3-(6-etoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (130 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,50 (3H, t, J 7), 4,45 (2H, cuart., J 7), 6,73 (1H, d, J 8),7,34 (1H, d, J 7), 7,41 (1H, d, J 7), 7,71 (1H,dd, J 8 y 7), 8,46 (1H, s), 10,31 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 309 (M^{+}+H).
Ejemplo 56 6-(7-Trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridina
Se añadió 2-tri-n-butilestannilpiridina (3,80 g, 8,2 mmol) a una solución desgasificada y agitada de 2,6-dibromopiridina (2,00 g, 8,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (5% en moles) en tetrahidrofurano (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 48 h. El disolvente se eliminó al vacío y la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, seguida de la trituración con isohexano, dio 6-bromo-2,2'-bipiridina (0,45 g) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,31 a 7,34 (1H, m), 7,49 (1H, d), 7,67 (1H, dd), 7,80-7,84 (1H, m), 7,37 a 8,42 (2H, m), 8,66 a 8,68 (1H, m); m/z (ES^{+}) 234/236 (M^{+}+H).
Se acopló 6-bromo-2,2'-bipiridina (0,35 g, 1,44 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,13 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 100%) y la trituración con isohexano dieron 6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridina (130 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,39 a 7,43 (2H, m), 7,85 (1H, d, J 8), 7,89 a 7,94 (1H, m), 7,99 (1H, dd, J 8 y 8), 8,31 (1H, d, J 8), 8,38 (1H, d, J 8), 8,56 (1H, s), 8,75 a 8,80 (1H, m), 10,53 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 342 (M^{+}+H).
Ejemplo 57 6-(7-Trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,4'-bipiridina
Se añadió 4-tri-n-butilestannilpiridina (3,30 g, 8,9 mmol) a una solución desgasificada y agitada de 2,6-dibromopiridina (2,00 g, 8,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (5% en moles) en tetrahidrofurano (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 48 h. El disolvente se eliminó al vacío y la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, seguida de la trituración con isohexano, dio 6-bromo-2,4'-bipiridina (1,05 g) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,52 a 7,57 (1H, m), 7,66 a 7,70 (1H, m), 7,86 (2H, m), 8,10 a 8,50 (1H, m), 8,72 a 8,76 (1H, m), 8,77 a 8,81 (1H, m); m/z (ES^{+}) 234/236 (M^{+}+H).
Se acopló 6-bromo-2,4'-bipiridina (0,34 g, 1,44 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,13 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 100%) y la trituración con isohexano dieron 6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,4'-bipiridina (180 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,43 (1H, d, J 7), 7,77 (1H, d, J 8), 7,88 a 7,91 (3H, m), 7,98 (1H, dd, J 8 y 8), 8,59 (1H, s), 8,80 a 8,85 (1H, m), 10,51 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 342 (M^{+}+H).
Ejemplo 58 3-(6-Metoximetilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se acopló 2-bromo-6-metoximetilpiridina (0,27 g, 1,34 mmol; preparada según Shawcross y col., en J. Heterocyclic Chem., 1993, 33(2), 563 a 565) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,34 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (20 a 100%) y la trituración con isohexano dieron 3-(6-metoximetilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (180 mg) como un sólido amarillo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,54 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,34 (1H, d, J 7), 7,39 (1H, d, J 7), 7,73 (1H, d, J 7), 7,84 (1H, t, J 7), 8,52 (1H, s), 10,51 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 309 (M^{+}+H).
Ejemplo 59 3-[6-(Tien-3-il)piridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (5% en moles) a una solución desgasificada y agitada de 2,6-dibromopiridina (3,78 g, 15,6 mmol) y ácido tiofen-3-bórico (2,20 g, 16,8 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y después se calentó a reflujo durante 24 h. El disolvente se eliminó al vacío y la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de dietiléter-isohexano (5 a 10%) dio 2-bromo-6-(tien-3-il)piridina (2,20 g) como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,32 a 7,41 (2H, m), 7,53 a 7,55 (2H, m), 7,61 a 7,64 (1H, m), 7,94 a 7,96 (1H, m); m/z (ES^{+}) 240/242 (M^{+}+H).
Se acopló 2-bromo-6-(tien-3-il)piridina (2,20 g, 9,1 mmol) a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (9,0 mmol) mediante el procedimiento del ejemplo 1. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con isohexano en un gradiente de acetato de etilo (10 a 80%) y la trituración con isohexano, seguida de la cristalización a partir de acetato de etilo-isohexano, dieron 3-[6-(tien-3-il)piridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (350 mg) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 (1H, d, J 7), 7,48 a 7,50 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 8), 7,69 a 7,73 (2H, m), 7,86 (1H, dd, J 8 y 8), 7,92 a 7,94 (1H, m), 8,54 (1H, s), 10,56 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 347 (M^{+}+H).
Ejemplo 60 7-(1,1-Dimetoxietil)-3-[2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina
Se añadió gota a gota eterato de trifluoruro bórico (17,03 g, 120,0 mmol) durante 15 minutos a una solución enfriada (-40ºC) de ortoformato de trietilo (14,82 g, 100,0 mmol) en diclorometano (150 ml). Se continuó agitando durante 10 minutos y después se pasó la solución a un baño de agua y hielo y se agitó a 0ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió 3,3-dimetoxibutan-2-ona (6,61 g, 50,0 mmol) antes de añadir gota a gota N,N-diisopropiletilamina (19,39 g, 150,0 mmol) durante 15 minutos. Tras agitar a -78ºC durante 15 minutos, se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente antes de verter la solución naranja resultante en un mezcla de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (500 ml) y diclorometano (200 ml). Esta mezcla se agito vigorosamente durante 15 minutos, la fase orgánica se separó, se lavó con una solución de ácido sulfúrico 1M enfriada con hielo (2 x 300 ml), y agua enfriada con hielo (2 x 300 ml), se secó sobre una solución de sulfato magnésico anhidro y se concentró para dar 1,1-dietoxi-4,4-dimetoxipentan-3-ona (14 g, >100%) como un aceite naranja: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,18 (6H, t, J 7), 1,36 (3H, s), 2,93 (1H, d, J 6), 3,23 (3H, s), 3,25 (3H, s), 3,51 a 3,73 (4H, m), 5,03 (1H, t, J 6).
Se calentó una suspensión de metóxido sódico (3,1 g, 57 mmol) y hemisulfato de 2-aminoimidazol (6,6 g, 50 mmol) en metanol (50 ml) antes de añadir una solución de y 1,1-dietoxi-4,4-dimetoxipentan-3-ona (14 g) en metanol (50 ml). La reacción se calentó a 80ºC durante 12 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y después se evaporó hasta sequedad. El residuo se suspendió en diclorometano directamente y los sólidos se eliminaron mediante filtrado. La purificación del filtrado mediante cromatografía sobre gel sílice eluyendo con diclorometano (que contiene amoniaco a una concentración del 1%) en un gradiente de metanol (1 a 5%) proporcionó 7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (6,73 g, 65% por secuencia) como un sólido de color crema: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,70 (3H, s), 3,28 (6H, s), 7,30 (1H, d, J 7), 7,55 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 7), 8,43 (1H, d, J 7).
Se enfrió hasta 0ºC una mezcla de 7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (5,3 g, 26 mmol), bromuro potásico (3,1 g, 26 mmol) y acetato sódico (3,2 mg, 39 mmol) en metanol (50 ml) antes de añadir bromo (4,5 mg, 28 mmol) gota a gota durante 10 minutos. Tras agitar a 0ºC durante 15 minutos más, la reacción se trató con una solución de sulfito sódico 1M (5 ml) y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se trató con diclorometano (100 ml) y después se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml). Tras agitar vigorosamente durante 10 minutos, se recogió la fase orgánica, se lavó con una solución de sulfito sódico 1M (100 ml), agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La trituración del residuo con dietiléter proporcionó 3-bromo-7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (5,05 g, 69%) como un sólido de color crema: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,70 (3H, s), 3,28 (6H, s), 7,43 (1H, d, J 7), 7,82 (1H, s), 8,39 (1H, d, J 7).
Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (2,6 ml de una solución 2M en THF, 5,2 mmol) a una solución de 3-bromo-7-(1,1-dimetoxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (1,0 g, 3,5 mmol) a -45ºC. Tras agitar a -45ºC durante 1,5 horas, se añadió gota a gota cloruro de tri-n-butilestannilo (1,52 ml, 5,6 mmol). La solución se agitó a -45ºC durante 15 minutos y después se retiró el baño de enfriamiento y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Transcurrido este tiempo, se tomó la mitad de la solución y se desgasificó con N_{2} durante 15 minutos. Después se añadió 4-cloro-2-(piridin-4-il)pirimidina (preparada de acuerdo con J. Med. Chem. 1982, 25(7), 837 a 842) (487 mg, 2,55 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (294 mg, 0,26 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Transcurrido este tiempo, se evaporó el disolvente y el residuo se dividió entre diclorometano (2 x 40 ml) y agua (40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 1:1 isohexano:acetato de etilo, y a continuación con diclorometano:MeOH (97:3), para proporcionar 7-(1,1-dimetoxietil)-3-[2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina (171 mg, 28%) como un sólido blancuzco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 1,76 (3H, s), 3,33 (6H, s), 7,66 a 7,69 (2H, m), 8,28 (2H, dd, J 4,6 y 1,5), 8,60 (1H, s), 8,80 a 8,90 (3H, m), 10,30 (1H, d, J 7,3); m/z (ES^{+}) 363 (M^{+}+H).
Ejemplo 61 2-{3-[2-(3-Nitrofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol
Se calentó a reflujo durante 2,5 horas una mezcla de 3-(cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (preparada según el ejemplo 34) (250 mg, 0,62 mmol), ácido 3-nitrobencenobórico (207 mg, 1,24 mmol) y tetrakistrifenilfosfina) paladio (0) (71 mg, 10% en moles) en THF (3 ml) y una solución de Na_{2}CO_{3} 2N (1,24 ml, 2,48 mmol). La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se separó y se concentró hasta aproximadamente 2 ml a presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% proporcionó 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-(3-nitrofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina: m/z (ES^{+}) 491 (M+H^{+}).
Se trató con HCl concentrado (10 gotas) una solución de 7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)-3-[2-(3-nitrofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina en EtOH (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla en bruto se vertió sobre un cartucho de intercambio catiónico (SCX) (2 gramos) y se lavó en primer lugar con MeOH (20 ml) para eliminar las impurezas y después se añadió una solución de NH_{3} 2N en MeOH (20 ml) para eluir el compuesto deseado. La eliminación del disolvente a presión reducida proporcionó 2-{3-[2-(3-nitrofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol (66 mg, 28%): RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,31 (1H, d, J 7,3), 9,31 (1H, t, J 1,8), 8,83 (1H, d, J 5,5), 8,80 (1H, d, J 8,0), 8,55 (1H, s), 8,40 (1H, d, J 8,0) 7,75 (1H, t, J 8,0), 7,66 (1H, d, J 5,5), 7,40 (1H, d, J 7,3), 1,68 (6H, s); m/z (ES^{+}) 377 (M+H^{+}).
Ejemplo 62 2-{3-[2-(3-Fluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol
Se hizo reaccionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (250 mg, 0,62 mmol) con ácido 3-fluorobencenobórico (173 mg, 1,24 mmol) tal como se describe en el ejemplo 61. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% dio 3-[2-(3-fluorofenil)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina: m/z (ES^{+}) 464 (M^{+}+H).
Se desprotegió el anterior compuesto tal como se describe en el el ejemplo 61 y se purificó sobre un cartucho de SCX para proporcionar 2-{3-[2-(3-fluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol (141 mg, 65%): RMN ^{1}H (360 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,19 (1H, d, J 7,3), 8,92 (1H, d, J 5,5), 8,83 (1H, s), 8,32 (1H, d, J 7,9), 8,15 (1H, dt, J 10,4, 1,6), 8,03 (1H, d, J 5,5) 7,76 (1H, d, J 7,3), 7,68 a 7,60 (1H, m), 7,47 a 7,38 (1H, m), 5,61 (1H, s), 1,55 (6H, s); m/z (ES^{+}) 350 (M+H^{+})
Ejemplo 63 1-[3-(2-Piridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona
Se calentó a 50ºC durante 4 horas una solución de 7-(1,1-dimetoxietil)-3-[2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina (ejemplo 60) (3 g, 8,3 mmol) en HCl 2,5N (60 ml). A la solución enfriada se le añadió MeOH/DCM al 5% (500 ml) y después se neutralizó mediante la adición por partes de una solución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, y la acuosa se volvió a extraer dos veces con MeOH/DCM al 5%. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para dar el residuo bruto. El producto bruto se purificó usando un cartucho de sílice Bond Elut de 100 g, eluyendo con MeOH/DCM al 1-2,5% para proporcionar 1-[3-(2-piridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona como un sólido amarillo (1,61 g, 61%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 2,74 (3H, s), 7,92 (1H, d, J 7,2), 8,23 (1H, d, J 5,5), 8,37 (2H, dd, J 1,6, 4,3), 8,83 (2H, dd, J 1,6, 4,3), 9,04 (1H, d, J 5,5), 9,15 (1H, s), 10,39 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 317 (M+H^{+}).
Ejemplo 64 Diclorhidrato de 6-[7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2,3'-bipiridina
Se calentó a 100ºC durante 18 horas aldehído pirúvico dimetilacetal (8,43 g, 71,4 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (8,51 g, 71,4 mmol). La mezcla se concentró para dar un aceite marrón y se añadió gota a gota durante 10 minutos a una suspensión caliente (60ºC) de hemisulfato de 2-aminoimidazol (9,43 g, 71,4 mmol) en agua (50 ml). La mezcla se calentó a 50ºC durante 36 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y después se preadsorbió directamente sobre sílice. La purificación mediante cromatografía sobre gel sílice eluyendo con diclorometano (que contiene amoniaco a una concentración del 1%) en un gradiente de metanol (1 a 2%) dio una mezcla 3:1 de 7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina y 5-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina, respectivamente. La cristalización a partir de tolueno dio 7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina (2,20 g, 16%) como un sólido cristalino marrón: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 3,50 (6H, s), 5,26 (1H, s), 7,15 (1H, d, J 7), 7,56 (1H, d, J 1), 7,84 (1H, d, J 1), 8,47 (1H, d, J 7).
Se disolvió 7-dimetoximetilimidazo[1,2-a]pirimidina (1,00 g, 5,18 mmol) en ácido clorhídrico 3N y se calentó a 48ºC durante 14 horas. Se separaron las fases de la solución con acetato de etilo (30 ml) y se añadió por partes hidrogenocarbonato sódico sólido (1,06 g, 12,6 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con agua (6 ml) y se extrajo con diclorometano (5 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbaldehído (749 mg, 99%) como un sólido amarillo: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,53 (1H, d, J 7), 7,77 (1H, d, J 1), 8,10 (1H, d, J 1), 8,60 (1H, d, J 7), 10,05 (1H, s).
Se añadió por partes triacetoxiborohidruro sódico (21,5 g, 102 mmol) durante 20 minutos a una solución agitada de imidazo[1,2-a]pirimidin-7-carbaldehído (5,00 g, 34,0 mmol) en metanol (100 ml) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en metanol (150 ml) y se preadsorbió sobre sílice. La purificación mediante cromatografía sobre gel sílice eluyendo con diclorometano (que contiene amoniaco a una concentración del 1%) en un gradiente de metanol (1 a 10%) dio imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol (5,06 g, 99%) como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, DMSO) 4,57 (2H, d, J 6), 5,62 (1H, t, J 6), 7,13 (1H, d, J 7), 7,64 (1H, d, J 1), 7,86 (1H, d, J 1), 8,94 (1H, d, J 7).
Se añadió trifenilfosfina (10,6 g, 40,5 mmol) y tetrabromuro de carbono (13,4 g, 40,5 mmol) a una solución de imidazo[1,2-a]pirimidin-7-ilmetanol (4,64 g, 34,1 mmol) en diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas antes de añadir cloruro de hidrógeno etérico (1,0M, 100 ml) gota a gota y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora más. La mezcla de la reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida y el sólido resultante se lavó con diclorometano y después con éter, y después se seco al vacío para dar una sal clorhidrato de 7-clorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (5,0 g, 79%) como un sólido marrón pálido: \delta_{H} (360 MHz, d^{6}-DMSO) 5,06 (2H, s), 7,77 (1H, d, J 7), 8,31-8,35 (2H, m), 9,37 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 168, 170 (M^{+}+H).
Se añadió cuidadosamente hidruro sódico (1,18 g, 29,4 mmol, dispersión al 60% en aceite) en partes a una solución de 1H-[1,2,4]triazol (2,2 g, 31,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se agitó después durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió carbonato potásico (6,76 g, 49,0 mmol) a una solución distinta de clorhidrato de 7-clorometilimidazo[1,2-a]pirimidina (5,0 g, 24,5 mmol), también disuelta en N,N-dimetilformamida (50 ml) bajo nitrógeno, y después se agitó la mezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió la sal sódica de triazol, en forma de solución en N,N-dimetilformamida, a la solución de 7-clorometilimidazo[1,2-a]pirimidina y la mezcla se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna ultrarrápida sobre sílice eluyendo con diclorometano, metanol y una solución acuosa de amoniaco (33%) en las proporciones 90:5:0,5 respectivamente para dar 7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (3,38 g, 69%) como un sólido de color canela: \delta_{H} (360 MHz, d^{6}-DMSO) 5,63 (2H, s), 6,90 (1H, d, J 7), 7,71 (1H, d, J 1,3), 7,91 (1H, d, J 1,4), 8,04 (1H, s), 8,73 (1H, s), 8,97 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 201 (M^{+}+H).
Se añadió acetato sódico (4,16 g, 50,7 mmol) a 7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (3,38 g, 16,9 mmol) en metanol (300 ml) saturado con bromuro potásico. Esta mezcla se enfrió (-10ºC) y se añadió bromo (2,70 g, 16,9 mmol) gota a gota durante un periodo de cinco minutos. Se continuó agitando a esta temperatura durante 15 minutos antes de inactivar la reacción con una solución de sulfito sódico al 5% (p/v) (20 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se eliminó el metanol a presión reducida. El residuo se dividió entre diclorometano (100 ml) y una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml). El producto se extrajo en diclorometano (4 x 100 ml) y, después, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (300 ml) y se secaron sobre sulfato magnésico anhídro. El agente de secado se eliminó mediante filtrado y el filtrado se secó a presión reducida para dar 3-bromo-7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (4,60 g, 97%) como un sólido amarillo pálido: \delta_{H} (360 MHz, d_{6}-DMSO) 5,69 (2H, s), 7,06 (1H, d, J 7), 7,88 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,74 (1H, s), 8,80 (1H, d, J 7); m/z (ES^{+}) 279, 281 (M^{+}+H).
Se añadió cloruro de isopropilmagnesio (0,82 ml de una solución 2M en tetrahidrofurano, 2,37 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) de 3-bromo-7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (0,42 g, 1,50 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se dejó que la mezcla se calentara hasta -45ºC y se continuó agitando a esta temperatura durante 0,5 horas. La mezcla se volvió a enfriar a -78ºC, se añadió cloruro de tributilestaño (0,47 ml, 1,72 mmol) gota a gota, se agitó durante 10 minutos a -78ºC y después se dejo calentar hasta temperatura ambiente. Este procedimiento de formación de Grignard con la posterior transmetalación para obtener el estannato intermedio se repitió para promover la finalización de la reacción, para dar 7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina como una solución en tetrahidrofurano (aprox. 0,1M): m/z (ES^{+}) 487, 489, 490 (M^{+}+H).
Se añadió 6-bromo-2,3'-bipiridina (preparada según el ejemplo 49) (0,39 g, 1,65 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (173 mg, 0,10 mmol) a la solución desgasificada de 7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-a]pirimidina, y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción en bruto se adsorbió sobre sílice y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de diclorometano, metanol y una mezcla acuosa de amoniaco (33%) en las proporciones en volumen de 90:5:0,5, respectivamente para dar 6-[7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2,3'-bipiridina como un sólido higroscópico, tras la cristalización a partir de diclorometano/acetato de etilo. La adición de un exceso de HCl 1M en éter a una solución del producto en una mezcla disolvente de metanol/éter dió 50 mg de la sal diclorhidrato como un sólido blanco: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 5,62 (2H, s), 6,96 (1H, d, J 7), 7,47 (1H, dd, J 4,7 y 4,7), 7,66 (1H, d, J 7,7), 7,78 (1H, d, J 7,9), 7,91 (1H, t, J 9), 8,05 (1H, s), 8,23 a 8,27 (1H, m), 8,36 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,71 a 8,72 (1H, m), 9,25 (1H, s), 10,30 (1H, d, J 7,2); m/z (ES^{+}) 355 (M^{+}+H).
Ejemplo 65 Trifluoroacetato de 2-[6-(7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2-piridin-2-il]benzonitrilo
Se acopló 3-bromo-7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidina (0,2 g, 0,72 mmol) a 2-(6-bromopiridin-2-il)benzonitrilo (preparado según el ejemplo 27) siguiendo el procedimiento del ejemplo 64 y se purificó mediante CL/EM para dar trifluoroacetato de 2-[6-(7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2-piridin-2-il]benzonitrilo como un sólido blanco: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 5,67 (2H, s), 7,26 (1H, d, J 7,2), 7,60 a 7,67 (2H, m), 7,75 (1H, dd, J 8, 7 y 1), 7,89 a 8,04 (3H, m), 8,10 (1H, s), 8,50 (1H, bs), 8,60 (1H, bs), 10,56 (1H, s); m/z (ES^{+}) 379 (M^{+}+H).
Ejemplo 66 6'-(7-Trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (60 mg, 0,05 mmol) a una solución desgasificada de 2-cloro-6-tributilestannilpiridina (preparada según S. Choppin y col., en Org. Lett., 200, 2, 803-5) (600 mg, 1,49 mmol) y 2-cloro-3-cianopiridina (412 mg, 2,98 mmol) en THF, y la mezcla se calentó a reflujo durante 96 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se cromatografió sobre sílice, en un gradiente de diclorometano a metanol al 2% en diclorometano, para proporcionar 6'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo como un sólido blanco (231 mg): \delta_{H} (400 MHz, d^{6}-DMSO) 7,71 a 7,74 (2H, m), 8,11 (1H, t, J 7,8), 8,20 a 8,23 (1H, m), 8,48 (1H, dd, J 1,8, 8,0), 8,97 (1H, dd, J 1,8, 4,9); m/z (ES^{+}) 216, 218 (M^{+}+H).
Se acopló el anterior compuesto a 3-tributilestannil-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina mediante el procedimiento del ejemplo 1 para dar 6'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 7,40 a 7,57 (2H, m), 7,99 a 8,08 (2H, m), 8,16 a 8,18 (1H, m), 8,25 (1H, dd, J 2,0, 7,8), 8,59 (1H, s), 8,96 (1H, dd, J 1,8, 4,9), 10,61 (1H, d, J 7,4); m/z (ES^{+}) 367 (M^{+}+H).
Ejemplo 67 6'-[7-(1-Fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo
Se acopló 6'-cloro-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo a 7-(1-fluoro-1-metiletil)-3-tributilestannilimidazo[1,2-\alpha]pirimidina (preparado según el ejemplo 25) mediante el procedimiento del ejemplo 1 para dar 6'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 1,78 (3H, s), 1,84 (3H, s), 7,42 (1H, dd, J 2,0, 7,0), 7,55 (1H, dd, J 4,7, 7,8), 7,95 (1H, d, J 1,2), 7,99 (1H, t, J 7,8), 8,06 a 8,08 (1H, m), 8,24 (1H, dd, J 1,6, 7,8), 8,39 (1H, s), 8,94 (1H, dd, J 1,6, 4,7), 10,36 (1H, d, J 7,0); m/z 359 (M^{+}+H).
Ejemplos 68 a 109
Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente.
14 
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15
(Continuación)
16 
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17 
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170 
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(Continuación)
18 
\newpage
(Continuación)
19
Ejemplo 110 2-{3-[2-(2,4-Difluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol
Se hizo reaccionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (250 mg, 0,62 mmol) con ácido 2,4-difluorobencenobórico (196 mg, 1,24 mmol) tal como se describe en el ejemplo 61. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2,5% dio 3-[2-(2,4-fluorofenil)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina: m/z (ES^{+}) 482 (M^{+}+H).
Se desprotegió el anterior compuesto tal como se describe en el el ejemplo 61, etapa 2, y se purificó sobre un cartucho de SCX para proporcionar 2-{3-[2-(2,4-Difluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol (72 mg, 32%): RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,19 (1H, d, J 7,2), 8,92 (1H, d, J 5,4), 8,52 (1H, s), 8,30 a 8,21 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 5,4), 7,29 (1H, d, J 7,2), 7,10 a 6,95 (2H, m), 1,65 (6H, s); m/z (ES^{+}) 368 (M+H^{+}).
Ejemplo 111 2-{3-[2-(3,4-Difluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol
Se hizo reaccionar 3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (250 mg, 0,62 mmol) con ácido 3,4-difluorobencenobórico (196 mg, 1,24 mmol) tal como se describe en el ejemplo 61. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2,5% dio 3-[2-(3,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina: m/z (ES^{+}) 482 (M^{+}+H).
Se trató con HCl concentrado (15 gotas) 3-[2-(3,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina en EtOH (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El sólido resultante se obtuvo mediante filtrado y se secó a presión reducida. El sólido resultante se añadió a una mezcla de NaOH 1N (30 ml) CH_{2}Cl_{2} y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Las fases orgánicas se separaron y la fracción acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para producir 2-{3-[2-(3,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol (74 mg, 33%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,16 (1H, d, J 7,3), 8,90 (1H, d, J 5,5), 8,82 (1H, s), 8,40-8,30 (2H, m), 8,03 (1H, d, J 5,5), 7,73 (1H, d, J 7,3), 7,17 a 7,08 (1H, m), 7,61 (1H, s), 1,55 (6H, s).
Ejemplo 112 2-{3-[2-(1-Bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol
Se añadió cloruro de bencilo (460 \mul, 4,0 mmol) a una suspensión agitada de 4-cloro-2-(piridin-4-il)pirimidina (preparada según J. Med. Chem., 1982, 25(7), 837 a 842) (383 mg, 2,00 mmol) en MeCN (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 horas y después se concentró a presión reducida. Luego se añadió EtOH (5 ml), seguido de NaBH_{4} (151 mg, 4,0 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (10 ml) y EtOAc (70 ml), se separó, y las fases orgánicas se lavaron con H_{2}O (20 ml), salmuera (20 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre sílice usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% como eluyente para proporcionar 2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-cloropirimidina (325 mg, 57%): RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,52 (1H, d, J 5,3), 7,40 a 7,23 (6H, m), 7,11 (1H, d, J 5,3), 3,66 (2H, s), 3,30 a 3,20 (2H, m), 2,80 a 2,63 (4H, m); m/z (ES^{+}) 286, 288 (1:1, M+H^{+}).
Se hizo reaccionar 3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (287 mg, 0,77 mmol) con 2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-cloropirimidina (266 mg, 0,93 mmol) tal como se describe en el ejemplo 39, etapa 1. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4-7,5% dio 3-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina: m/z (ES^{+}) 540 (M^{+}+H).
Se desprotegió el anterior compuesto tal como se describe en el el ejemplo 61, etapa 2, y se purificó sobre un cartucho de SCX, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, para proporcionar 2-{3-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol (20 mg, 6%): RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,24 (1H, d, J 7,3), 8,68 (1H, d, J 5,4), 8,44 (1H, s), 7,48-7,20 (8H, m), 3,70 (2H, s), 3,38-3,30 (2H, m), 2,85-2,75(4H, m), 1,66 (6H, s); m/z (ES^{+}) 247 (M+H^{+}).
Ejemplo 113 2-{3-[2-(1,1-Difluoroetil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol
Se añadió una solución de cloruro de isopropilmagnesio (4,2 mmol) en THF (2,0M, 2,1 ml) gota a gota a una solución agitada de 2-yodo-4-metoxi-pirimidina (preparada según Leprete y col. en Tetrahedron, 2000, 56, 265 a 273) (1,0 g, 4,2 mmol) en THF (12 ml) a 0ºC bajo N_{2}. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después se añadió DMA (409 \mul, 4,4 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y después se inactivó mediante la adición de una solución de NH_{4}Cl (15 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml y 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtO_{2}/isohexanos al 75% como eluyente, para proporcionar 1-(4-metoxipirimidin-2-il)etanona (206 mg, 32%): RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59 (1H, d, J 5,7), 6,83 (1H, d, J 5,7), 4,08 (3H, s), 2,74 (3H, s); m/z (ES^{+}) 153 (M^{+}).
Se trató el anterior compuesto (505 mg, 3,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) con trifluoruro de [bis(2-metoxietil)amino]azufre (1,66 ml, 9,9 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó a reflujo ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en hielo (50 ml) y se neutralizó mediante la adición de NaHCO_{3}. Los productos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml) y después se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtO_{2}/isohexanos al 40% como eluyente, para producir 2-(1,1-difluoroetil)-4-metoxipirimidina (271 mg, 47%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (1H, d, J 5,7), 6,77 (1H, d, J 5,7), 4,01 (3H, s), 2,04 (3H, t, J 18,5); m/z (ES^{+}) 175 (M+H^{+}).
El compuesto mencionado anteriormente se calentó en presencia de HCl 5N (15 ml) a reflujo durante 12 horas y después se concentró a presión reducida para producir 2-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4-ol: RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 8,51 (1H, d, J 6,2), 6,65 (1H, d, J 6,2), 1,96 (3H, t, J 19,2).
El pirimidinol en bruto (230 mg, 1,43 mmol) en 1,2-dicloroetano 810 ml) se calentó en presencia de POCl_{3} (669 \mul, 7,2 mmol) durante 16 horas. Se añadió hielo (20 ml), las fases orgánicas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (30 x 50 ml) y después se concentraron a presión reducida para producir 4-cloro-2-(1,1-difluoroetil)pirimidina (209 mg, 82%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,72 (1H, d, J 5,2), 7,45 (1H, d, J 5,2), 2,06 (3H, t, J 18,5); m/z (ES^{+}) 179, 181 (3:1, M+H^{+}).
Se hizo reaccionar 3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (567 mg, 1,4 mmol) con 4-cloro-2-(1,1-difluoroetil)pirimidina (209 mg, 1,17 mmol) tal como se describe en el ejemplo 39, etapa 1. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% dio 3-[2-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsilianiloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina.
Se trató con HCl concentrado (15 gotas) el anterior compuesto en EtOH (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se vertió sobre un cartucho de SCX (5 g) y se lavó en primer lugar con MeOH para eliminar las impurezas y después se añadió una solución de NH_{3} 2N en MeOH para eluir el compuesto deseado. Las fracciones que contenían el material deseado se concentraron a presión reducida mientras se cargaba en seco sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/diclorometano al 7% que contenía una solución de NH_{3} al 1% como eluyente, y después HPLC preparativa usando MeCN/[TFA/H_{2}O al 0,1%] al 15-40%, para producir 2-{3-[2-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol (37 mg, 8%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,05 (1H, d, J 7,2), 8,92 (1H, d, J 5,5), 8,90 (1H, s), 8,20 (1H, d, J 5,5), 7,71 (1H, d, J 7,2), 5,60 (1H, s), 2,13 (3H, t, J 19,1), 1,53 (6H, s); m/z (ES^{+}) 320 (M+H^{+}).
Ejemplo 114 1-{4-[7-(1-Hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-etanona
Se hizo reaccionar 3-bromo-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (5,0 mg, 13,5 mmol) y 2,4-diyodopirimidina (preparada según Leprete y col. en Tetrahedron, 2000, 56, 265 a 273) (5,6 g, 16,9 mmol) tal como se describe en el ejemplo 39, etapa 1. La purificación mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2,5% dio 3-(2-yodopirimidin-4-il)-7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (4,97 g, 74%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,95 (1H, d, J 7,3), 8,47 (1H, s), 8,35 (1H, d, J 5,4), 7,66 (1H, d, J 7,3), 7,59 (1H, d, J 5,4), 1,66 (6H, s), 1,00 (9H, t, J 8,0), 0,67 (6H, q, J 8,0).
Se añadió una solución de cloruro de isopropilmagnesio (10,8 mmol) en THF (2,0M, 5,4 ml) gota a gota a una solución agitada del anterior compuesto (2,68 g, 5,4 mmol) en THF (70 ml) a -78ºC, y después se añadió etanal (665 \mul, 11,9 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos más y después se inactivó mediante la adición de una solución de NH_{4}Cl (30 ml). Las fases orgánicas se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml), y después se concentraron a presión reducida mientras se cargaban en seco sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOH/EtOAc al 6% como eluyente, para proporcionar 1-{4-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-etanol (930 mg, 42%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,10 (1H, d, J 7,2), 8,67 (1H, d, J 5,5), 8,48 (1H, s), 7,61 (1H, d, J 7,2), 7,75 (1H, d, J 5,5), 5,03 (1H, quintet, J 5,1), 4,07 (1H, d, J 5,1), 1,62 a 1,55 (9H, m), 0,99 (9H, t, J 7,8), 0,67 (6H, q, J 7,8); m/z (ES^{+}) 414
(M+H^{+}).
Se añadió periodinano de Dess-Martin 81,02 g, 2,4 mmol) a una solución agitada del anterior alcohol (500 mg, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la reacción se agitó durante 3 horas. Se añadió más CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y después se lavó con NaOH 2N (50 ml) y salmuera (30 ml). Las fases orgánicas se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOH/EtOAc al 3% como eluyente, para proporcionar 1-{4-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-etanona (320 mg, 64%): RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,33 (1H, d, J 7,2), 8,82 (1H, d, J 5,5), 8,53 (1H, s), 7,74 (1H, d, J 5,5), 7,67 (1H, d, J 7,2), 2,85 (3H, s), 1,70 (6H, s), 1,58 (6H, m), 0,99 (9H, t, J 7,8), 0,67 (6H, q, J 7,8); m/z (ES^{+}) 411 (M+H^{+}).
Se desprotegió el anterior compuesto (114 mg, 0,28 mmol) tal como se describe en el el ejemplo 61, etapa 2, para producir, tras la cromatografía sobre sílice, usando EtOH/EtOAc al 12-14% como eluyente, 1-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-etanona (20 mg, 24%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,43 (1H, d, J 7,3), 8,84 (1H, d, J 5,4), 8,55 (1H, s), 7,77 (1H, d, J 5,4), 7,36 (1H, d, J 7,3), 5,59 (1H, s), 2,84 (3H, s), 1,66 (6H, s); m/z (ES^{+}) 298 (M+H^{+}).
Ejemplo 115 2-{3-[2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol
Se añadió una solución de cloruro de metilmagnesio (1,65 mmol) en THF (3,0M, 550 \mul) gota a gota a una solución agitada de 1-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-etanona (ejemplo 114, etapa 3) (452 mg, 1,1 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC bajo N_{2}. La reacción se agitó durante toda la noche calentando lentamente hasta temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de una solución de NH_{4}Cl (30 ml). Las fases orgánicas se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml), y después se concentraron a presión reducida mientras se cargaban en seco sobre MgSO_{4}. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando ^{i}PrOH/EtOAc al 6% como eluyente, para producir 2-{4-[7-(1-metil-1-trietilsilaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-propan-2-ol (330 mg, 70%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,05 (1H, d, J 7,3), 8,67 (1H, d, J 5,5), 8,48 (1H, s), 7,61 (1H, d, J 7,2), 7,55 (1H, d, J 5,5), 4,10 a 3,97 (2H, m), 1,21 (6H, s), 1,20 (6H, s), 0,99 (9H, t, J 7,9), 0,67 (6H, q, J 7,9); m/z (ES^{+}) 428 (M+H^{+}).
Se trató con HCl concentrado (10 gotas) el anterior compuesto (65 mg, 0,15 mmol) en EtOH (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla resultante concentró a presión reducida y despuñes se disolvió en DMSO (4 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa usando MeCN/[TFA/H_{2}O al 0,1%] al 10-20%. Se eliminó el MeCN a presión reducida y se añadió una solución de NaHCO_{3} (50 ml). Las fases orgánicas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para producir 2-{3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol (20 mg, 42%): RMN ^{1}H (360 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,16 (1H, d, J 7,3), 8,70 (1H, d, J 5,5), 8,51 (1H, s), 7,57 (1H, d, J 5,5), 7,32 (1H, d, J 7,3), 4,56 (1H, s), 4,24 (1H, s), 1,69 (6H, s), 1,66 (6H, s); m/z (ES^{+}) 314 (M+H^{+}).
Ejemplo 116 2-{3-[2-(1-Fluoro-1-metiletil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol
Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (150 mg, 0,95 mmol) a una solución agitada de 2-{4-[7-(1-metil-1-trietilsililaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-propan-2-ol (ejemplo 115, etapa 1) (200 mg, 0,47 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a temperatura ambiente bajo N_{2} y la reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió agua (20 ml) seguida de una solución de NaHCO_{3} (20 ml) y después se extrajeron las fases orgánicas con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOH/EtOAc al 7%, para producir 3-[2-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsililaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (60 mg, 30%): RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,25 (1H, d, J 7,3), 8,71 (1H, d, J 5,5), 8,48 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 7,2), 7,55 (1H, d, J 5,5), 1,87 (6H, d, J 21,6), 0,99 (9H, t, J 8,0), 0,68 (6H, q, J 8,0); m/z (ES^{+}) 430 (M+H^{+}).
Se desprotegió la 3-[2-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-4-il]-7-(1-metil-1-trietilsililaniloxietil)imidazo[1,2-a]pirimidina (60 mg, 0,14 mmol) tal como se describe en el el ejemplo 61, etapa 2, para producir, tras la cromatografía sobre sílice, usando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 6-12% como eluyente, 2-{3-[2-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol (27 mg, 61%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,14 (1H, d, J 7,1), 8,85-8,75 (2H, m), 8,03 (1H, d, J 5,3), 7,68 (1H, d, J 7,1), 7,55 (1H, d, J 5,5), 5,59 (1H, s), 1,83 (6H, d, J 21,6), 1,54 (6H, s); m/z (ES^{+}) 316 (M+H^{+}).
Ejemplo 117 2-[3-(2-Isopropilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol
Se calentó a 100ºC bajo N_{2} durante 18 horas una mezcla de 2-(imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)propan-2-ol (ejemplo 21, etapa 3) (339 mg, 1,9 mmol), 4-cloro-2-isopropilpirimidina (300 mg, 1,9 mmol), Cs_{2}CO_{3} (1,25 g, 3,8 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (221 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (10 ml). Se añadió agua (75 ml) y los productos orgánicos se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y después se purificaron mediante cromatografía de columna sobre sílice, usando EtOH/EtOAc al 10% como eluyente, para producir 2-[3-(2-isopropilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol (121 mg, 22%): RMN ^{1}H (400 MHz, d^{6}-DMSO) \delta 10,21 (1H, d, J 8,1), 8,76 (1H, s), 8,72 (1H, d, J 6,1), 7,88 (1H, d, J 6,1), 7,66 (1H, d, J 8,1), 5,57 (1H, s), 3,24 (1H, sept., J 7,7), 1,53 (6H, s), 1,37 (6H, d, J 7,7); m/z (ES^{+}) 298 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplos 118 a 200
Los siguientes compuestos se prepararon mediante procedimientos análogos a los descritos anteriormente.
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20 
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21 
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22 
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23
(Continuación)
24 
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(Continuación)
25 
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(Continuación)
26 
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(Continuación)
27 
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(Continuación)
28

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo:
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29 
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en la que
Z representa un anillo aromático de cinco elementos opcionalmente sustituido, seleccionado entre furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol y tetrazol; o
Z representa un anillo aromático de seis elementos opcionalmente sustituido, seleccionado entre piridina, piracina, pirimidina y piridacina;
en el que los sustituyentes opcionales en el anillo heteroaromático de cinco o seis elementos se seleccionan entre halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, bencil-tetrahidropiridinilo, alcoxilo C_{1-6}, metiltriazolilalcoxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-6})amino, alquil(C_{2-6})carbonilamino, fenilo, alquil(C_{1-6})fenilo, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquil(C_{2-6})carbonil-fenilo, trifluorotio-fenilo, alquil(C_{1-6})sulfonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminocarbonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonil-fenilo, halo(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo y heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en la fracción heteroarílica entre oxilo, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6};
R^{1} representa hidrógeno, hidrocarburo, un grupo heterocíclico, halógeno, ciano, trifluorometilo, nitro, -OR^{a}, -SR^{a}, -SOR^{a}, -SO_{2}R^{a}, -SO_{2}NR^{a}R^{b}, -NR^{a}R^{b}, -NR^{a}COR^{b}, -NR^{a}CO_{2}R^{b}, -COR^{a}, -CO_{2}R^{a}, -CONR^{a}R^{b} o -CR^{a}=NOR^{b};
R^{a} y R^{b} representan, independientemente, hidrógeno, hidrocarburo o un grupo heterocíclico;
hidrocarburo representa un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}, indanilo, arilo o arilalquilo C_{1-6};
grupo heterocíclico representa heterocicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquil(C_{3-7})alquilo C_{1-6}, heteroarilo o heteroarilalquilo C_{1-6}; y
heteroarilo representa piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
en el que los grupos hidrocarburo y heterocíclico pueden ser sustituidos opcionalmente a su vez por uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, adamantilo, fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6}, aminoalquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ariloxilo, ceto, alquilendioxilo C_{1-3}, nitro, ciano, carboxilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilalquilo C_{1-6}, alquil(C_{2-6})carboniloxilo, arilcarboniloxilo, aminocarboniloxilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, arilcarbonilo, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfinilo, alquil(C_{1-6})sulfonilo, arilsulfonilo, -NR^{v}R^{w}, -NR^{v}COR^{w}, -NR^{v}CO_{2}R^{w}, -NR^{v}SO_{2}R^{w}, -CH_{2}NR^{v}SO_{2}R^{w}, -NHCONR^{v}R^{w}, -CONR^{v}R^{w}, -SO_{2}NR^{v}R^{w} y -CH_{2}SO_{2}NR^{v}R^{w}, en los que R^{v} y R^{w} representan, independientemente, hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6}, en los que "arilo" representa fenilo o naftilo.
\newpage
2. Un compuesto según la reivindicación 1, representado por la fórmula IA, y sales del mismo:
30
en la que
Z es tal como se define en la reivindicación 1;
R^{11} representa: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cianoalquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, dialcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo, alquil(C_{1-6})heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-6}, halógeno, ciano, trifluorometilo, alcoxilo C_{1-6}, formilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, alcoxi(C_{2-6})carbonilo o -CR^{4}=NOR^{5};
R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6}; y
R^{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6} o dialquil(C_{1-6})amino-alquilo C_{1-6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, representado por la fórmula IIA, y sales del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X representa CH e Y representa N; o
X representa N e Y representa CH o N;
R^{6} representa hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, dihaloalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi(C_{1-6})alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7}, bencil-tetrahidropiridinilo, alcoxilo C_{1-6}, metiltriazolil-alcoxilo C_{1-6}, alquil(C_{1-6})tio, alquil(C_{1-6})sulfonilo, alquil(C_{2-6})carbonilo, amino, alquil(C_{1-6})amino, dialquil(C_{1-6})amino, alquil(C_{2-6})carbonilamino, fenilo, alquil(C_{1-6})fenilo, halofenilo, dihalofenilo, trihalofenilo, (fluoro)(metil)fenilo, cianofenilo, (ciano)(fluoro)fenilo, (ciano)(difluoro)fenilo, difluorometil-fenilo, trifluorometil-fenilo, (metil)(trifluorometil)fenilo, (halo)(trifluorometil)fenilo, nitrofenilo, metoxifenilo, (halo)(metoxi)fenilo, trifluorometoxi-fenilo, (halo)(trifluorometoxi)fenilo, metilendioxi-fenilo, alquil(C_{2-6})carbonil-fenilo, trifluorotio-fenilo, alquil(C_{1-6})sulfonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminocarbonil-fenilo, dialquil(C_{1-6})aminosulfonil-fenilo, halo(morfolinilmetil)fenilo, (halo)(piridinil)fenilo, imidazolil-fenilo, tiadiazolil-fenilo, metiltiadiazolil-fenilo, (halo)(triazolil)fenilo, metiltetrazolil-fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, seleccionándose los sustituyentes opcionales en la fracción heteroarílica entre oxilo, halógeno, ciano y alquilo C_{1-6}; y
R^{11} es tal como se define en la reivindicación 2.
\newpage
4. Un compuesto según la reivindicación 3, representado por la fórmula IIB, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X e Y son tal como se definen en la reivindicación 3; y
R^{11} es tal como se define en la reivindicación 2.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, representado por la fórmula IIC, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable:
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{16} representa hidrógeno, fluoro o ciano; y
X e Y son tal como se definen en la reivindicación 3; y
R^{11} es tal como se define en la reivindicación 2.
6. Un compuesto seleccionado entre:
3-(6-bromopiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo;
2-[4-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo;
3-(3-clorometil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(tiazol-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)nicotinonitrilo;
3-(piridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
7-trifluorometil-3-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-metilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-metoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-ciclopentilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(5-metilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
7-trifluorometil-3-(5-trifluorometilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-[4-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)pirimidin-2-il]-benzonitrilo;
3-[3-(tien-2-il)-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-(piridin-3-il)tien-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[5-(piridin-3-il)tien-3-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[4-(piridin-3-il)tiazol-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
y sales y profármacos de los mismos.
7. Un compuesto seleccionado entre:
2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-\alpha]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
5-fluoro-2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
3-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-tiofen-2-carbonitrilo;
4-fluoro-2-{6-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
3-(6-bromopiridin-2-il)-7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-{6-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
2-{6-[7-(1-ciano-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]piridin-2-il}-benzonitrilo;
2-[6-(7-terc-butilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-5-fluorobenzonitrilo;
4-fluoro-2-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)piridin-2-il]-benzonitrilo;
3-(2-fluoropiridin-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(2-fenilpiridin-5-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2-(4-fluorofenil)piridin-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[2-(1H-pirrol-1-il)piridin-5-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(2-cloropirimidin-4-il)-7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidina;
5-fluoro-2-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo;
2-[3-(2-(piridin-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-tiofen-3-carbonitrilo;
5-fluoro-2-{4-[7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-benzonitrilo;
2-[3-(2-trifluorometilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(imidazol-1-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(furan-2-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-[3-(2-(furan-3-il)pirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]propan-2-ol;
2-{3-[2-(1-oxipiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
3-[6-(1H-imidazol-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-fenilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,3'-bipiridina;
N-[6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-piridin-2-il]acetamida;
N-(terc-butil)-6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-piridin-2-ilamina;
3-[6-(1H-[1,2,4]triazol-1-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[6-(isotiazol-4-il)piridin-2-il]-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-isopropoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-(6-etoxipiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridina;
6-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,4'-bipiridina;
3-(6-metoximetilpiridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
3-[6-(tien-3-il)piridin-2-il)-7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidina;
7-(1,1-dimetoxietil)-3-[2-(piridin-4-il)-pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-{3-[2-(3-nitrofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[2-(3-fluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
1-[3-(2-piridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]etanona;
6-[7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]-2,3'-bipiridina;
2-[6-(7-([1,2,4]triazol-1-ilmetil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2-piridin-2-il]benzonitrilo;
6'-(7-trifluorometilimidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo;
6'-[7-(1-fluoro-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-2,2'-bipiridinil-3-carbonitrilo;
\newpage
un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z se selecciona entre cualquiera de:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
37 
\vskip1.000000\baselineskip
370 
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\newpage
en el que Z se selecciona entre cualquiera de:
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
y sales y profármacos de los mismos.
8. Un compuesto seleccionado entre:
2-{3-[2-(2,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[2-(3,4-difluorofenil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[2-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
2-{3-[2-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}propan-2-ol;
1-{4-[7-(1-hidroxi-1-metiletil)imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il]pirimidin-2-il}-etanona;
2-{3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol;
2-{3-[2-(1-fluoro-1-metiletil)pirimidin-4-il]imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il}-propan-2-ol;
2-[3-(2-isopropilpirimidin-4-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-propan-2-ol;
un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
42 
\vskip1.000000\baselineskip
43 
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44 
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45 
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46 
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47 
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48 
\newpage
Un compuesto de formula
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z se selecciona entre cualquiera de:
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que Z se selecciona entre cualquiera de:
\vskip1.000000\baselineskip
53 
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54 
\vskip1.000000\baselineskip
55 
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56 
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57 
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58 
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60 
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61 
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71 
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72 
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75 
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76 
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77 
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y sales y profármacos de los mismos.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado a un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos neurológicos adversos.
11. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:
(A) la reacción de un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV:
78
en el que Z y R^{1} son tal como se definen en la reivindicación 1, L^{1} representa un grupo saliente adecuado, y M^{1} representa una fracción de ácido bórico -B(OH)_{2} o un éster cíclico del mismo formado con un diol orgánico, o M^{1} representa -Sn(Alq)_{3}, en la que Alq representa un grupo alquilo C_{1-6}; en presencia de un catalizador de metal de transición; o
(B) la reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula VI:
79
en el que Z y R^{1} son tal como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} y M^{1} son tal como se definen anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; o
(C) la reacción de un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII:
80
en el que R^{1} es tal como se define en la reivindicación 1, R^{7} es representa cualquier sustituyente permitido en el grupo Z, y Hal representa un átomo halógeno; o
\newpage
(D) la reacción de un compuesto de fórmula XV con un compuesto de fórmula XVI:
81
en los que Z es tal como se define en la reivindicación 1, M^{1} es tal como se definen anteriormente, R^{1a} representa una fracción arílica o heteroarílica, y L^{2} representa un grupo saliente adecuado; en presencia de un catalizador de metal de transición; o
(E) la reacción de un compuesto de fórmula IV tal como se define anteriormente con un compuesto de fórmula IX:
82
en el que R^{1} es tal como se define en la reivindicación 1; en presencia de un catalizador de metal de transición; y
(F) si resulta apropiado, la conversión de un compuesto de fórmula I obtenido inicialmente en otro compuesto más de fórmula I mediante procedimientos estándar.
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