KR101121292B1 - Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, CNS 장애 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112010052458188-pct00023
상기 식에서,
A, E, G, J, L, R1, R2 및 R3은 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

ＭＧＬＵＲ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘{OXADIAZOLYL PYRAZOLO-PYRIMIDINES AS MGLUR2 ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제조 방법, CNS 장애 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008029845257-pct00001
상기 식에서,
E 및 J는 N이고, G는 C이고, L 및 M 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나; 또는
L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H; 할로겐; 하나 이상의 F 또는 C1 -6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알킬; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6-알콕시이고;
R3은 H; -C(CH3)2OH; 또는 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
A는, 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 F; OH; 아미노; OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-4-사이클로알킬; -CO-Rb; SO2-Rc; 또는 SO2-NRdRe이고;
Rb는 아미노이고;
Rc는 OH 또는 C1-6-알킬이고;
Rd 및 Re는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, H; F, 사이아노, OH, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 아릴; 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rd 및 Re는, 이들이 부착되는 질소원자와 함께, OH 또는 C1-6-알킬에 의해 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물은 향대사성 글루타메이트 수용기 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 귀중한 치료 특성을 갖는 것을 특징으로 한다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 발생되고, 이는 신경 수용기를 갖는 뉴런에 의해 보내진다.
CNS에서 가장 흔히 발생하는 신경전달물질인 L-글루탐산은, 수많은 생리 과정에서 중요한 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용기는 두 개의 주요 군으로 나뉘어진다. 제 1 주요 군은 리간드-제어된 이온 채널을 형성한다. 향대사성 글루타메이트 수용기(mGluR)는 제 2 주요 군을 형성하고, 또한 G-단백질-결합된 수용기의 패밀리에 속한다.
현재, 이러한 mGluR의 8개의 상이한 일원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 아형을 갖는다. 구조적인 특질, 이차 대사산물의 합성에 미치는 상이한 영향 및 저분자량 화학 화합물에 대한 상이한 친화도를 기준으로, 이들 8개의 수용기는 3개의 하위 군으로 나뉘어지고; mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.
군 II에 속하는 향대사성 글루타메이트 수용기의 리간드는, 급성 및/또는 만성 신경 장애, 예컨대 정신병, 정신분열병, 알쯔하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료 가능한 적응증은 우회 수술 또는 장기이식에 의해 발생되는 제한된 뇌 기능, 뇌에 불량한 혈액 공급, 척수 상해, 두부 상해, 임신에 의한 저산소증, 심장 정지 및 저혈당이다. 추가적인 치료 가능한 적응증으로는 만성 및 급성 통증, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 눈 상해, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 야기된 파킨슨병, 글루타메이트-결핍 작용을 야기하는 상태, 예컨대 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증, 우울증, 결장암, 수면 장애, 하루주기리듬(circadian rhythm) 장애 및 신경아교종이 있는데, 이는 mGluR2 길항제가 인간 신경아교종 세포에서 세포 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문이다(문헌 [J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95]).
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 그 자체 또는 약학적 활성 물질, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 하는 약제 및 이의 생산뿐만 아니라, 상기 언급한 종류의 질환의 조절 또는 예방에서 본 발명에 따른 화합물의 용도, 및 각각 상응하는 약제의 생산이다.
화학식 I의 화합물은 또한 이의 전구약물의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 에스터, N-옥사이드, 포스페이트 에스터, 글라이코아마이드 에스터, 글라이세라이드 접합체 등이다. 전구약물은 흡수, 분배에서 약동학 및 뇌로의 전달에서의 장점을 본 화합물의 가치에 더할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 명세서에서 사용된 하기 용어는 이하 주어진 의미를 갖는다. 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자(C1-C6-알킬), 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 잔기를 나타내며, 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-뷰틸, 및 t-뷰틸 등뿐만 아니라, 이후 본원에서 예시된 본 발명의 화합물로 예시되는 기들이다.
용어 "알콕시"는 산소원자와 결합된 앞서 정의한 알킬 잔기이다. "C1-C6-알콕시" 잔기의 예는 메톡시, 에톡시 및 아이소프로폭시 등뿐만 아니라, 이후 본원에서 예시된 본 발명의 화합물로 예시되는 기들을 포함한다. 하나 이상의 할로겐화된 저급 알콕시의 예는 2,2,2-트라이플루오로에톡시 기이다.
용어 "아미노"는 -NH2 기이다.
용어 "다이(C1-C6)알킬아미노"는 -NR7R8 기이되, 여기서 R7 및 R8은 앞서 본원에서 정의된 C1-C7알킬 기이다. 다이(C1-C6)알킬아미노 기의 예는 다이(메틸)아미노, 다이(에틸)아미노, 및 메틸에틸아미노뿐만 아니라, 이후 본원에서 예시된 본 발명의 화합물로 예시되는 기들을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
용어 "아릴"은 1개의 개별적인 고리, 또는 그 중 하나 이상의 고리가 자연계에서 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 구성된 방향족 카보사이클릭 기를 나타낸다. 바람직한 아릴 기는 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴"은, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 방향족을 지칭한다. 질소로부터 선택되는 헤테로아릴 기들이 바람직하다. 이러한 헤테로아릴 기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 또는 피리다진일, 특히 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 싸이아졸-2-일 및 싸이오펜-2-일을 포함할 뿐만 아니라, 이후 본원에서 예시된 본 발명의 화합물로 예시되는 기들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 기를 의미하며, 그 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 3 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬이 가장 바람직하다.
용어 "5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 기"는, 고리 원으로서 2개 이상의 탄소원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 추가적인 헤테로원자 고리 원으로 구성되고, 나머지 고리 원은 탄소원자인, 5 또는 6개의 고리 원을 갖는 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 고리의 예로는 1H-테트라졸; 2H-테트라졸; 1,2,3- 및 1,2,4-트라이아졸; 이미다졸; 피롤; 1,2,3-, 1,3,4- 또는 1,2,5-싸이아다이아진; 1,4-옥사진; 1,2- 또는 1,4-싸이아진; 4-모폴린일; 1-피롤리딘일; 1-피페라진일, 바람직하게는 4-모폴린일; 1-피롤리딘일 또는 1-피페라진일 뿐만 아니라, 이후 본원에서 예시된 본 발명의 화합물로 예시되는 기들이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 이러한 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리의 치환기는 할로, 아미노, 나이트로, 사이아노, OH, OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알켄일, C3-8-사이클로알킬 또는 CF3, 바람직하게는 C1-6-알킬 또는 CF3뿐만 아니라, 이후 본원에서 예시된 본 발명의 화합물로 예시되는 기들을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 부가 염"은 무기 산, 유기 산, 무기 염기 또는 유기 염기로부터 유도된 임의의 염을 지칭한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로는 하기 화학식 Ia의 화합물이 포함된다:
Figure 112008029845257-pct00002
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R3은 화학식 I과 관련하여 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
R1은 할로 또는 CF3이고;
R2는 H; 할로; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R3은 H; 또는 1 내지 6개의 F, 바람직하게는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 C3-4-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필이고;
A는 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re는 H이다.
바람직한 화학식 Ia의 화합물은, R1이 Cl, F 또는 CF3이고; R2가 H, F, Cl, 메틸, OEt, CHF2, CF3, OCF3 또는 OCH2CF3이고; R3이 H, 또는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 메틸 또는 사이클로프로필이고; A가 하나의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인, 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 그 예는 이하 화합물들이다:
4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
4-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘- 3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드;
3-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]- [1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
3-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
4-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3- 일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피리딘-2-일아민;
5-(5-{7-다이플루오로메틸-5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[ 1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3,4-다이플루오로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3,4-다이플루오로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]- [1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
4-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민; 및
4-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로는 하기 화학식 Ib의 화합물이 포함된다:
Figure 112008029845257-pct00003
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R3은 화학식 I과 관련하여 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
R1은 할로 또는 CF3이고;
R2는 H; 할로; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알 콕시이고;
R3은 H; 또는 1 내지 6개의 F, 바람직하게는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 C3-4-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필이고;
A는 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re는 H이다.
바람직한 화학식 Ib의 화합물은, R1이 Cl, F 또는 CF3이고; R2가 H, F, Cl, 메틸, OEt, CHF2, CF3, OCF3 또는 OCH2CF3이고; R3이 H, 또는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 메틸 또는 사이클로프로필이고; A가 하나의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인, 화학식 Ib의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 그 예는 이하 화합물들이다:
3-{5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
4-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
4-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
4-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
3-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
5-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
5-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
4-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민; 및
4-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로는 하기 화학식 Ic의 화합물이 포함된다:
Figure 112008029845257-pct00004
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R3은 화학식 I과 관련하여 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ic의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
R1은 할로 또는 CF3이고;
R2는 H; 할로; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R3은 H; 또는 1 내지 6개의 F, 바람직하게는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 C3-4-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필이고;
A는 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴, 바람직하게는 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re는 H이다.
바람직한 화학식 Ic의 화합물은, R1이 Cl, F 또는 CF3이고; R2가 H, F, Cl, 메틸, OEt, CHF2, CF3, OCF3 또는 OCH2CF3이고; R3이 H, 또는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 메틸 또는 사이클로프로필이고; A가 하나의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인 화학식 Ic의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 그 예는 이하 화합물들이다:
4-{3-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드; 및
5-{5-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 부가 염은 공지된 방법 그 자체로 및 염으로 전환되는 화합물의 특성을 고려하여 쉽게 제조될 수 있다. 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산이 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic의 염기성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 형성에 적합하다.
또한, 본 발명은, (a) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는 (b) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 포함한다:
Figure 112008029845257-pct00005
Figure 112008029845257-pct00006
Figure 112008029845257-pct00007
Figure 112008029845257-pct00008
상기 식에서,
R1 내지 R3 및 A는 화학식 I과 관련하여 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 VI의 중간체 화합물의 합성은 그 절차가 하기 반응식 1에서 개략적으로 설명되는 하기 일반 절차 I에 따라 실시될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 예를 들어 그 절차가 하기 반응식 2에서 개략적으로 설명되는 하기 일반 절차 II에 따라 실시될 수 있다. 이들 반응식에서, R1, R2, R3, R4 및 p는 앞서 본원에서 정의된 바와 같다. 절차 I 및 II는 화학식 I의 모든 화합물의 제조에 적용될 수 있다. 달리 특정되지 않는다면, 반응식들 및 일반 절차 I 및 II에서 기재된 모든 화합물은 상업적으로 입수 가능하다.
Figure 112008029845257-pct00009
일반 절차 I
단계 1:
유기 용매(예: t-뷰틸-메틸-에터) 중의 상업적으로 입수 가능한 화학식 III의 화합물의 교반된 용액에, 메탄올 중 나트륨 메탄올에이트의 용액, 이어서 유기 용매(예: t-뷰틸-메틸-에터) 중의 화학식 II의 화합물의 용액을 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 19시간 동안 실온에서 교반하고, 냉각시키고, 산성화시키고, (예를 들어, 다이에틸 에터로) 추출한다. 합쳐진 유기 층을 세척하고, 건조시키고(예: MgSO4), 증발시켜 조질의 화학식 IV의 화합물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 실시예 A.1 내지 A.6에 따라 제조된다.
단계 2:
유기산(예: 아세트산) 중의 화학식 IV의 화합물과 상업적으로 입수 가능한 화학식 V의 화합물(예컨대, 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸)의 교반된 혼합물을 약 1.5시간 동안 환류 조건 하에서 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조질의 생성물을 농축 염기의 혼합물(예컨대, 메탄올 및 물 중의 KOH) 중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 약 1.5시간 동안 약 60℃에서 교반하고, 냉각시키고, 산성화시키고, 농축시킨다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, (예를 들어, 다이에틸 에터/메탄올로부터 결정화시켜) 정제시켜 화학식 VI의 화합물을 수득한다.
Figure 112008029845257-pct00010
일반 절차 II(옥사다이아졸)
화학식 I의 화합물을 경로 a) 또는 경로 b)에 따라 수득할 수 있다.
경로 a)에서, DMF(5 ml) 중의 카복실산(0.5 밀리몰)의 교반된 용액에 실온에서 화학식 VII의 화합물(예컨대 1,1'-카본일-다이이미다졸(0.75 밀리몰))을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 상응하는 화학식 VIII의 화합물(예컨대 N-하이드록시-아미딘(0.75 밀리몰))을 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반하고, 증발 건조시켰다. 아세트산(7.5 ml)을 첨가하고, 교반된 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 조건 하에서 가열하고, 증발시켰다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 결정화시켜 최종 생성물을 수득하였다.
경로 b)에서, 화학식 X의 상업적으로 입수 가능한 화학식 X의 카복실산을 화학식 IX의 화합물을 첨가한다. 화학식 IX의 화합물은 화학식 VIII의 화합물의 합성에서 기재된 바와 동일한 방법에 따라 상응하는 나이트릴로부터 제조한다(이후 본원에서 중간체 화합물의 합성: 화학식 VIII 및 IX의 N-하이드록시-아미딘, 및 실시예 B.1 내지 B.6 참조).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 향대사성 글루타메이트 수용기 길항제이고, 급성 및/또는 만성 신경 장애, 예컨대 정신병, 정신분열증, 알쯔하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다른 치료 가능한 적응증은 우회 수술 또는 장기이식에 의해 발생되는 제한된 뇌 기능, 뇌에 불량한 혈액 공급, 척수 상해, 두부 상해, 임신에 의한 저산소증, 심장 정지 및 저혈당이다. 추가적인 치료 가능한 적응증은 급성 및 만성 통증, 헌팅턴 무도병, ALS, AIDS에 의한 치매, 눈 상해, 망막병증, 특발성 파킨슨병 또는 약제에 의해 야기된 파킨슨병, 글루타메이트-결핍 작용을 야기하는 상태, 예컨대 근육 경련, 경기, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증, 우울증, 결장암, 수면 장애, 하루주기리듬 장애 및 신경아교종이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 실행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 제조될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 통상적으로 담체가 필요하지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 비전환당, 글루코즈 등이다. 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물유 등과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로 필요하지 않다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료 물질을 함유할 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 치료 비활성 부형제를 함유하는 약제가 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 필요하다면, 하나 이상의 다른 치료 물질을 하나 이상의 치료 비활성 담체와 함께 생약 투여형으로 제조하는 것을 포함하는 이러한 약제의 제조 방법도 역시 본 발명의 목적이다.
투여량은 폭넓은 한계 내에서 변화할 수 있고, 물론 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구량으로 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 유효 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 설명된 모든 적응증에서 바람직하다. 체중이 70kg인 성인의 일일 투여량은 일일 0.7 내지 1400 mg, 바람직하게는 일일 7 내지 700 mg에 해당된다.
본 발명은 또한, 특히 상기 언급된 종류의 급성 및/또는 만성 신경 장애의 조절 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 군 II mGlu 수용기 길항제이다. 화합물은, 이하 개시되는 분석법에서 결정된 바와 같이, 0.150 μM 이하, 전형적으로 0.030 μM 이하, 이상적으로 0.010 μM 이하의 활성을 나타낸다. 하기 표에서, 일부 바람직한 화합물 의 구체적인 Ki 값이 개시된다.
Figure 112008029845257-pct00011
mGlu2 형질감염된 CHO 세포 막 상의 [3H]-LY354740 결합
형질감염 및 세포 배양
pBluescript II에서 래트 mGlu2 수용기 단백질을 암호화하는 cDNA를, 인비트로젠 리미티드(Invitrogen Ltd)(영국 파슬리)로부터 입수한 진핵세포 발현 벡터 pcDNA I-amp로 서브클로닝하였다. 이 벡터 구성물(pcD1mGR2)을, 문헌 [Chen & Okayama(1988)]에 기재된 변형된 인산칼슘 방법에 의해, CHO 세포로 네오마이신 저항성을 위한 유전자를 암호화하는 psvNeo 플라스미드와 공동 형질감염시켰다. 상기 세포를, 기브코-인비트로젠(Gibco-Invitrogen)(미국 캘리포니아주 칼스배드)에서 입수한 10% 투석된 소 태아 혈청 및 감소된 L-글루타민(2 mM 최종 농도)을 갖는 둘베코(Dulbecco)의 개질된 이글(Eagle) 배지에서 유지시킨다. G-418(1000 ㎍/mL 최종) 및 α-메틸-4-카복시페닐글라이신(MCPG)의 존재 하에서 선택하였다. 클론을, 5 ㎍의 전체 RNA를 역 전사시킨 후, 60 mM 트리스 HCl(pH 10) 중의 mGlu2 수용기 특이적 프라이머 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' 및 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3', 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 단위/mL Taq 중합효소를 사용하여 1분 동안 60℃에서 어닐링, 30초 동안 72℃에서 익스텐션(extention), 1분간 95℃에서 변성시키는 사이클을 30회 실시하는 PCR에 의해 확인하였다.
막 제조
상기한 바와 같이 배양한 세포를 수확하고, 냉각된 PBS로 3회 세척하고, -80℃에서 냉각하였다. 펠렛을 10 mM EDTA를 함유하는 냉각된 20 mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.4)에 재현탁하고, 10,000 rpm에서 10초 동안 폴리트론(키네마티카(Kinematica), AG, 스위스 리타우)으로 균질화하였다. 4℃에서 30분 동안 원심분리한 후, 펠렛을 동일한 완충액으로 1회, 0.1 mM EDTA를 함유하는 냉각된 20 mM HEPES-NaOH 완충액(pH 7.4)으로 1회 세척하였다. 단백질 함유량은, 표준으로 소 혈청 알부민을 사용하여 피에르세-페르비오(Pierce-Perbio)(록포드(Rockford), 미국 일리노이주)에서 입수한 마이크로 BCA 방법을 사용하여 측정하였다.
[ 3 H]-LY354740 결합
해동 후, 상기 막을 2 mM MgCl2를 함유하는 냉각된 5OmM 트리스-HCl 완충액(pH 7)(결합 완충액)에서 재현탁하였다. 분석중의 막의 최종 농도는 25 ㎍ 단백질/ml이었다. 억제 실험은, 다양한 농도의 시험될 화합물 존재 하에서 1시간 동안 실온에서 10 nM [3H]-LY354740과 배양한 막으로 수행하였다. 배양 후, 상기 막을 와트만(Whatmann) GF/B 유리 섬유 필터 상으로 여과시키고, 냉각된 결합 완충액으로 5회 세척하였다. 비 특이적 결합을 10μM DCG IV의 존재 하에서 결정하였다. 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer)(미국 매사추세츠주 보스턴)로부터 입수한 10 mL의 얼티마-골드(Ultima-gold) 신틸레이션 유체를 함유하는 플라스틱 바이알로 필터를 전환한 후, 방사능활성을 트라이-카브(Tri-Carb) 2500 TR 계수기(패커드(Packard), 스위스 쮜리히)에서 액체 신틸레이션에 의해 결정하였다.
데이터 분석
억제 곡선은 IC50 값, 및 힐(Hill) 계수를 수득하는 4개의 매개 변수 로그 방정식으로 정합되었다.
출발 물질의 합성
일반 절차 I 및 II에서 사용한 대부분의 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하다. 그러나, 상기 일부 출발 물질은 이하 개략적으로 설명되는 방법에 따라 제조되고, 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 개시된 중간체 화합물은 신규 화합물들이다. 일반 절차 I 및 II에서 유용한 다른 출발 물질은 하기 제조예를 참고하고 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
아세토페논 유도체의 합성(화학식 II 의 출발 물질)
실시예 A.1
4-메틸-3-트라이플루오로메틸-아세토페논
DMSO(3 mL) 중의 칼륨 t-뷰탄올레이트(1.39 g, 12 밀리몰)의 교반되고 냉각된(0℃) 용액에 다이에틸 말론에이트(1.9mL, 12 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 백색 현탁액에 실온에서 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-아세토페논(1 g, 5 밀리몰) 및 DMSO(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고(0℃), 물(2 mL) 중의 수산화칼륨(1.09 g, 19 밀리몰)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 23시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음/물(40 mL) 내에 붓고, 다이에틸 에터로 추출하였다(2 x 40 mL). 합쳐진 유기 층들을 물로 세척하고(3 x 30 mL), 염수로 세척하고(30 mL), 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물(0.92 g)을 실리카 겔(헵테인/에틸 아세테이트 3:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(0.76 g, 77%)을 밝은 황색 액체로서 수득하였다. MS(EI) 202.0[M].
실시예 A.2
4-에톡시-3-트라이플루오로메틸-아세토페논
에탄올(30 mL) 중의 칼륨 에탄올레이트(2.36 g, 27 밀리몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 에탄올(10 mL) 중의 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-아세토페논(2.5 g, 12 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 얼음/2 N HCl(50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 다이에틸에터로 추출하였다(2 x 100 mL). 합쳐진 유기 층들을 얼음-물로 세척하고(50 mL), 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물(2.9 g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 232.1[M].
실시예 A.3
4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-트라이플루오로메틸-아세토페논
DMSO(15 mL) 중의 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-아세토페논(2.5 g, 12 밀리몰)의 교반된 용액에 실온에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.7 g, 17 밀리몰) 및 수산화칼륨(1.75 g, 27 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고, 얼음/2 N HCl(50 mL)을 첨가하고, 수성 층을 다이에틸에터로 추출하였다(2 x 100 mL). 합쳐진 유기 층들을 얼음-물로 세척하고(50 mL), 염수로 세척하고(50 mL), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 표제 화합물(3.6 g, 98%)을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 286.1[M].
실시예 A.4
3-메틸-4-트라이플루오로메틸-아세토페논
1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온을 다음 순서에 의해 제조하였다.
단계 1: 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민
아르곤 대기 하에서, DMSO(150 mL) 중의 칼륨 t-뷰탄올레이트(71.6 g, 625 밀리몰)의 현탁액을 기계 교반기를 장착한 1.5 L 플라스크에 넣었다. 그 다음, 다이에틸 말론에이트(97.9 mL, 625 밀리몰)를 얼음 욕 냉각 하에서 20 내지 30℃에서 적가하였다. 진한 백색 현탁액에, 상업적으로 입수한 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](60.14 g, 250 밀리몰)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 DMSO(100 mL)로 희석하고, 적색 용액을 60℃로 가온하고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 물(100 mL) 중의 수산화칼륨(85%, 65.24 g, 1 몰) 용액을 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 100℃로 가열하고, 추가적인 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 물(약 1000 mL)로 희석하고, 37% HCl로 pH 3으로 산성화시키고, t-뷰틸 메틸 에터(TBME)로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색의 고체를 수득하며, 이를 고온의 헵테인으로 분쇄시키고, 여과하고, 헵테인으로 세척하여 표제 화합물을 갈색의 고체로서 수득하고(50.0 g, 91%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 218.9 [M-H].
단계 2: 1-브로모-5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠
65℃에서 아세토나이트릴(450 mL) 중의 t-뷰틸 나이트라이트(45.33 mL, 382 밀리몰) 및 구리(II) 브로마이드(76.1 g, 341 밀리몰)의 급속하게 교반된 혼합물에, 단계 1의 고체 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(50.O g, 227 밀리몰)을 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 65℃에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1N HCl(1 L)로 붓고, TBME로 2회 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하며, 이를 헵테인/에틸 아세테이트 9:1의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색의 액체로서 수득 하였다(49.8 g, 77%). MS (EI) 283.0 [M] 및 285.0 [M+2].
단계 3: 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
1-메틸-2-피롤리돈(NMP)(180 mL) 중의 단계 2의 1-브로모-5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠(49.80 g, 175 밀리몰)과 구리(I) 사이아나이드(16.5 g, 184 밀리몰)의 혼합물을 150℃로 가열하고, 질소 대기 하에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1N HCl 중에 붓고, TBME로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하며, 이를 헵테인/에틸 아세테이트 4:1에서 2:1로의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(35.48 g, 88%). MS (EI) 230.1 [M].
단계 4: 2-아미노-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
철 가루(37.42 g, 670 밀리몰)를 메탄올(75 mL) 및 37% HCl(93 mL) 중의 단계 3의 미세하게 분쇄된 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴의 교반된 현탁액에 적은 분획으로 첨가하였다. 내부 온도를 외부 물 욕 냉각에 의해 40 내지 60℃로 유지하였다. 생성된 갈색 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하여 녹색의 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 얼음 냉각수(600 mL)로 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 녹색 고체를 수득하며, 이를 비등하는 에탄올(700 mL)에 용해시키고, 활성 탄소(약 10 g)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 고온의 용액을 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하고(23.55 g, 78%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 200.1 [M].
단계 5: 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
무수 THF(350 mL) 중의 단계 4의 2-아미노-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(23.34 g, 117 밀리몰)의 용액에, 아이소아밀 나이트라이트(34.3 mL, 257 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 추가적인 아이소아밀 나이트라이트(16.6 mL, 129 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 유기 층을 1N HCl, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하고(25.82 g), 이를 벌브-벌브(bulb to bulb) 증류에 의해 정제시켜 황색 액체를 수득하고(20.11 g), 이를 최종적으로 증류에 의해 정제시켜 표제 화합물을 황색의 액체로서 수득하였다(17.10 g, 79%; 0.8 밀리바아에서 bp 38-42℃). MS (EI) 185.1 [M].
단계 6: 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산
다이옥세인(90 mL) 중의 단계 5의 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(16.25 g, 88 밀리몰)과 3N NaOH(88 mL, 264 밀리몰)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 23℃로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 1N HCl로 pH 1로 산성화시키고, TBME로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하 고(14.46 g, 81%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 203.1 [M-H].
단계 7: N-메톡시-3,N-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
0℃에서 DCM(230 mL) 중의 단계 6의 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(14.1 g, 69.1 밀리몰), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.78 g, 111 밀리몰), N-메틸모폴린(12.14 mL, 111 밀리몰) 및 4-DMAP(844 mg, 691 밀리몰)의 현탁액에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(15.98 g, 82.9 밀리몰) 및 DMF(85 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃로 가온하고, 질소 대기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 TBME로 희석하고, 물로 1회 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고(16.92 g, 99%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ISP) 248.0 [M+H].
단계 8: 1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온
-5℃에서 THF(280 mL) 중의 단계 7의 N-메톡시-3,N-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(16.90 g, 68.36 밀리몰)의 용액에, 다이에틸 에터(45.6 mL, 136.7 밀리몰) 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 23℃로 가온하고, 질소 대기 하에서 추가로 1.5시간 동안 23℃에서 교반을 계속하였다. 그 다음, 1N HCl(100 mL)을 혼합물에 적가하고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 수성 층을 분리시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 밝은 갈색 액체로서 수득하고(12.87 g, 93.1%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 202.1 [M].
실시예 A.5
3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-아세토페논
1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온을 하기 순서에 의해 제조하였다.
단계 1: 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민
EtOH(500 mL)에 칼륨 금속(약 21 g, 약 537 밀리몰)을 첨가하고, 격렬한 반응을 얼음 욕으로 냉각시켰다. 교반을 모든 칼륨 금속이 용해될 때까지 계속하였다. 고체의 상업적으로 입수한 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](57.74 g, 240 밀리몰)을 한번에 첨가하고, 생성된 어두운 적색 혼합물을 4일 동안 55 내지 60℃에서 교반하였다. 가온된 반응 혼합물을 H2O(약 2000 mL)로 천천히 붓고, 농축 HCl로 pH를 2로 조정하고, 황색 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 60℃에서 공기 중에서 건조시켜 황색 고체를 수득하고(57.81 g, 96%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 249 [M-H].
단계 2: 1-브로모-5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠
단계 1의 고체 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(57.81 g, 231 밀리몰)을 아세토나이트릴(462 mL) 중의 t-뷰틸 나이트라이트(45.8 mL, 347 밀리몰)와 무수 구리(II) 브로마이드(77.4 g, 347 밀리몰)의 급속하게 교반된 혼합 물에 15분 동안 천천히 첨가하며, 이를 오일 욕에서 65℃로 가열하였다. 65℃에서 교반을 30분 동안 계속하고, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1N HCl 중에 붓고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 오일을 수득하였다(74.5 g). 헵테인/EtOAc 4:1의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(63.03 g, 87%). MS (EI) 313.0 [M] 및 315.0 [M+2].
단계 3: 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
NMP(197 mL) 중의 단계 2의 1-브로모-5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠(61.81 g, 197 밀리몰)과 CuCN(18.51 g, 207 밀리몰)의 혼합물을 30분 동안 150℃로 가열하였다. 23℃로 냉각시키고, 1N HCl 중에 붓고, TBME로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하였다. 헵테인/EtOAc 4:1의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(46.73 g, 91%). MS (EI) 260.1 [M].
단계 4: 2-아미노-5-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
물 욕을 내부 온도가 40 내지 50℃에서 유지되도록 냉각하면서, 철 가루(40.96 g, 733 밀리몰)를 MeOH(85 mL) 및 농축 HCl(102 mL) 중의 단계 3의 미세하게 분쇄된 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(42.79 g, 164.5 밀리몰)의 교반된 현탁액에 5분 동안 적은 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각된 H2O(700 mL)로 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 비등하는 EtOH(800 mL) 중에 용해시키고, 활성 탄소(약 10 g)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 고온의 용액을 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 황색의 고체를 수득하고(31.81 g, 84%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 230.1 [M].
단계 5: 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
무수 THF(410 mL) 중의 단계 4의 2-아미노-5-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(31.62 g, 137.4 밀리몰)의 용액에, 아이소아밀 나이트라이트(40.4 mL, 302 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 주황색 오일을 수득하며, 이를 포화 NaHCO3-용액 중에 용해시키고, 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 주황색 오일을 수득하며, 이를 더블 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류에 의해 정제시켜(1.5 밀리바아에서 160℃ 욕 온도까지) 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(25.06 g, 85%). MS (EI) 185.1 [M].
단계 6: 1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온
-70℃에서 무수 THF(30 mL) 중의 단계 5의 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(5.00 g, 23.2 밀리몰), 구리(I) 브로마이드(100 mg, 0.7 밀리몰), t-뷰틸다이메틸클로로실레인(4.20 g, 27.9 밀리몰)의 용액에, 다이에틸 에터 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액(13.2 mL, 39.6 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 -70℃에서 교반한 후, 0℃로 가온하고, 0℃에서 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 얼음 상에 반응 혼합물을 붓고, 포화 NH4Cl 용액을 다이에틸 에터로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색의 오일을 수득하여, 이를 헵테인/에틸 아세테이트 4:1의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(1.84 g, 34%). MS (EI) 232 [M].
실시예 A.6
3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-아세토페논
1-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-에탄온을 하기 순서에 의해 제조하였다.
단계 1: 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐아민
상업적으로 입수한 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](72.2 g, 300 밀리몰)을 DMSO(600 mL) 중에 용해하고, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(270 mL)을 23℃에서 첨가하고, 약한 발열 반응을 얼음 욕으로 냉각시켰다. KOH(85%, 99.0 g, 1500 밀리몰)를 천천히 첨가시키고, 어두운 적색 반응 혼합물을 4일 동안 23℃에서 교반하였다. 3 L 플라스크에 옮기고, 얼음 욕 냉각 하에서 1500 mL의 H2O를 첨가하고, 3N HCl로 산성화시키고, 3시간 동안 23℃에서 교반시키고, 황색 침전물을 여과시키고, H2O로 세척하고, 60℃에서 공기 중 에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(89.47 g, 98%). MS (ISN) 303.1 [M-H].
단계 2: 1-브로모-2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤젠
단계 1의 고체 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(24.28 g, 80 밀리몰)을 아세토나이트릴(160 mL) 중의 t-뷰틸 나이트라이트(14.23 mL, 120 밀리몰)와 무수 구리(II) 브로마이드(26.75 g, 120 밀리몰)의 급속하게 교반된 혼합물에 15분 동안 천천히 첨가하며, 이를 오일 욕에서 65℃로 가열하였다. 65℃에서 2시간 동안 교반을 계속하고, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 1N HCl 중에 붓고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 오일을 수득하였다(35.57 g). 헵테인/EtOAc 4:1의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하고(30.54 g, 104%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 367 [M] 및 369 [M+2].
단계 3: 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
NMP(83 mL) 중의 단계 2의 1-브로모-2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(30.54 g, 83.0 밀리몰)과 CuCN(7.80 g, 87.1 밀리몰)의 혼합물을 30분 동안 150℃로 가열하였다. 23℃로 냉각시키고, 1N HCl 중 에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 어두운 갈색 오일을 수득하였다(33.9 g). 헵테인/EtOAc 9:1에서 4:1로의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(22.05 g, 85%). MS (EI) 314 [M].
단계 4: 2-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
물 욕을 내부 온도가 25 내지 35℃에서 유지되도록 냉각하며, 철 가루(15.80 g, 283.0 밀리몰)를 MeOH(32 mL) 및 농축 HCl(40 mL) 중의 단계 3의 미세하게 분쇄된 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(19.93 g, 63.4 밀리몰)의 교반된 현탁액에 5분 동안 적은 분획으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 약 30℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 얼음 냉각된 H2O(400 mL)로 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 비등하는 EtOH(400 mL) 중에서 용해시키고, 활성 탄소(약 10 g)를 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 고온의 용액을 여과하고, 건조될 때까지 증발시켜 어두운 녹색 고체를 수득하고(15.96 g, 84%), 이를 추가로 헵테인/EtOAc 4:1의 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(14.56 g, 81%). MS (ISN) 283 [M-H].
단계 5: 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴
무수 THF(153 mL) 중의 단계 4의 2-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡 시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(14.47 g, 50.9 밀리몰) 용액에 아이소아밀 나이트라이트(15.0 mL, 112.0 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 주황색 오일을 수득하며, 이를 TBME 중에 용해시키고, 1N HCl, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 갈색 고체로서 수득하고(15.05 g), 이를 쿠겔로어 증류에 의해 정제시켜(1.2 밀리바아에서 155℃ 욕 온도까지) 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(10.83 g, 79%). MS (EI) 269 [M].
단계 6: 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조산
다이옥세인(33 mL) 중의 단계 5의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(8.75 g, 33 밀리몰)과 3M NaOH(3.9 g, H2O 33 mL 중의 98 밀리몰)의 혼합물을 7.5시간 동안 환류시켰다. 얼음에 붓고, 농축 HCl로 pH 1로 산성화시키고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고(9.22 g, 98%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ISN) 286.9 [M-H].
단계 7: N-메톡시-N-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
0℃에서 DCM(100 mL) 및 DMF(20 mL) 중의 단계 6의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조산(9.22 g, 32 밀리몰), N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.00 g, 51 밀리몰), N-메틸모폴린(5.62 mL, 51 밀리몰) 및 4-DMAP(391 mg, 3.2 밀리몰)의 혼합물에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC)(7.36 g, 38 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반하였다. 얼음 냉각된 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하고, 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하여, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고(10.555 g, 100%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 331.O [M].
단계 8: 1-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-에탄온
-5℃에서 THF(100 mL) 중의 단계 7의 N-메톡시-N-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(10.467 g, 32 밀리몰) 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드(Et20 중의 3M, 21.1 mL, 64 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 23℃로 가온하고, 23℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 0℃로 냉각시키고, 1N HCl(150 mL)을 적가하고, 15분 동안 23℃에서 교반을 계속하고, 혼합물을 TBME로 희석하고, 상을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 황색 고체로서 수득하고(9.021 g, 100%), 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (EI) 286.1 [M].
중간체 화합물의 합성: 화학식 VIII 및 IX 의 N- 하이드록시 - 아미딘
실시예 B.1
N-하이드록시-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미딘
에탄올(100 mL) 중의 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카보나이트릴[CAS-No. 851262-50-5](2.0 g, 5.61 밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.78 g, 11.2 밀리몰) 및 탄산칼륨(2.33 g, 16.8 밀리몰)의 교반된 혼합물을, 3시간 동안 환류 조건 하에 가열하였다. 반응 혼합물이 실온에 다다른 후, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 정제시켜 표제 화합물(1.51 g, 69%)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 389.9 [(M+H)+], mp 252℃.
실시예 B.2
N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘
물(4.6 mL) 및 에탄올(1 mL) 중의 5-설팜오일-싸이오펜-2-카보나이트릴[CAS-No. 519055-65-3](0.31 g, 1.65 밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.23 g, 3.31 밀리몰) 및 탄산나트륨(0.175 g, 1.65 밀리몰)의 교반된 혼합물을, 1.5시간 동안 환류 조건 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL) 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 100 mL). 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고(100 mL), 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 정제시키고, 결정화시켜(에틸 아세 테이트/MeOH/헥세인) 표제 화합물(0.21 g, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 220.1 [(M-H)-], mp 189℃.
실시예 B.3
N-하이드록시-7-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복스아미딘
에탄올(50 mL) 중의 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카보나이트릴[CAS-No. 851263-42-8](1.16 g, 3.26 밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.46 g, 6.62 밀리몰) 및 탄산칼륨(1.35 g, 9.77 밀리몰)의 교반된 혼합물을, 3시간 동안 환류 조건 하에 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에탄올로 세척하고, 합쳐진 여액을 증발시키고, 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/에탄올 95:5)에 의해 정제시키고, 결정화시켜(에틸 아세테이트/헥세인) 표제 화합물(257 mg, 20%)을 적색 고체로서 수득하였다. MS (ISN) 388.2 [(M-H)-], mp 213℃.
실시예 B.4
6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘
물(95 ml) 및 에탄올(21 ml) 중의 상업적으로 입수한 2-아미노-5-사이아노-피리딘[CAS-No. 4214-73-7](5.0 g, 42 밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(17.5 g, 0.25 몰) 및 탄산나트륨(31.1 g, 0.29 몰)의 교반된 혼합물을 환류 조건들 하에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(150 ml) 중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(4 x 100 ml). 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고(150 ml), 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/MeOH/NH4OH 4:1:0.5) 및 결정화(에틸 아세테이트/MeOH/헥세인)에 의해 정제시켜 6-아미노-니코틴아마이드(1.39 g) 및 표제 화합물(1.42 g, 22%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 152.1 [(M)+]; mp 300℃.
실시예 B.5
2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘
에탄올(57 ml) 중의 상업적으로 입수한 2-아미노-5-사이아노-피리미딘[CAS-No. 1753-48-6](1.39 g, 11.6 밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.61 g, 23.2 몰) 및 탄산칼륨(4.8 g, 34.7 몰)의 교반된 혼합물을 환류 조건들 하에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH 9:1)에 의해 정제시켜 표제 화합물(1.28g, 72%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 153.1[(M)+]; mp 218℃.
실시예 B.6
2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘
물(8 ml) 및 에탄올(16 ml) 중의 상업적으로 입수한 2-아미노-4-사이아노-피리딘[CAS-No. 42182-27-4](1.0 g, 8.39 밀리몰), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.17 g, 16.8 밀리몰) 및 탄산나트륨(0.89 g, 8.39 몰)의 교반된 혼합물을 환류 조건들 하에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물(0.87 g, 68%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 152.0[(M)+]; mp 188℃.
중간체 화합물의 합성: 아세토페논으로부터의 피라졸로 -피리미딘 카복실산(화학식 VI의 중간체)
일부 중간체 화합물들, 예컨대 일반 절차 I 및 II에 따라 사용될 수 있는 피라졸로-피리미딘 카복실산 유도체들은 상업적으로 입수 가능하다. 그러나, 상기 중간체들 중 일부는 이후 개략적으로 설명되는 바와 같은 절차에 따라 아세토페논으로부터 제조되며, 달리 특정되지 않는다면, 이들 화합물은 신규한 것이다. 당해 분야의 숙련자라면 하기 제조예를 고려하여 일반 절차 I 및 II에 유용한 다른 피라졸로-피리미딘 카복실산 유도체를 제조할 것이다.
실시예 C.1
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
a) t-뷰틸-메틸-에터(30 ml) 중의 에틸 다이플루오로 아세테이트(5.0 ml, 21 밀리몰)의 교반된 용액에 실온에서 메탄올 중의 나트륨 메탄올에이트의 5.4M 용액(4.65 ml, 25 밀리몰)을 첨가한 후, t-뷰틸-메틸-에터(10 ml) 중의 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸-아세토페논(4.0 g, 21 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 얼음/물(50 ml) 중에 붓고, 2N HCl(40 ml)로 산성화시키고, 다이에틸 에터로 추출하였다(2 x 100 ml). 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고(2 x 50 ml), 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 조질의 4,4-다이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(5.87 g)을 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 아세트산(45 ml) 중의 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸(3.38 g, 22 밀리몰)과 4,4-다이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(5.8 g, 22 밀리몰)의 교반된 혼합물을 환류 조건들 하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 조질의 생성물(황색 고체, 8.5 g, 22 밀리몰)을 메탄올(176.5 ml, 0.35 몰) 및 물(85 ml) 중의 2M KOH의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 얼음/물(200 ml) 중에 붓고, 3N 황산(pH = 4)으로 산성화시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 다이에틸에터/메탄올로부터 결정화에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(4.51 g, 57%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 356.1[(M-H)-]; m.p. 261℃.
실시예 C.2
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 상업적 으로 입수한 4-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS(EI) 374.9[M]; mp 248℃.
실시예 C.3
5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 4-클로로-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 322.2[(M-H)-]; mp 232℃.
실시예 C.4
5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 4-클로로-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 340.0[(M-H)-]; mp 238℃.
실시예 C.5
7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트, 3-메틸-4- 트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.4) 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 370.1[(M-H)-]; mp 217℃.
실시예 C.6
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 4-클로로-3-메틸-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 354.0[(M-H)-]; mp 243℃.
실시예 C.7
5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트, 상업적으로 입수한 3,4-다이클로로-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 356.0[(M-H)-]; mp 263℃.
실시예 C.8
5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 3-메틸-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.4) 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 388.1[(M-H)-]; mp 250℃.
실시예 C.9
5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 3,4-다이클로로-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS(ISP) 374.1[(M-H)-]; mp 264℃.
실시예 C.1O
5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.6) 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 471.9[(M-H)-]; mp 264℃.
실시예 C.11
5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 3-에톡시-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.5) 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 418.0[(M-H)-]; mp 264℃.
실시예 C.12
7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트, 3-에톡시-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.5) 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 황색 고체. MS(ISP) 400.2[(M-H)-]; mp 247℃.
실시예 C.13
5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트, 상업적으로 입수한 4-클로로-3-메틸-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS(ISP) 336.0[(M-H)-]; mp 238℃.
실시예 C.14
7-다이플루오로메틸-5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트, 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.6) 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 454.2[(M-H)-]; mp 261℃.
실시예 C.15
5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트, 3-클로로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논[CAS-No. 129322-80-1] 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 적색 고체. MS(ISP) 390.2[(M-H)-]; mp 216℃.
실시예 C.16
7-다이플루오로메틸-5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로아세테이트, 상업적으로 입수한 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS(ISP) 374.1[(M-H)-]; mp 233℃.
실시예 C.17
5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 3-클로로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논[CAS-No. 129322-80-1] 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS(ISP) 408.0[(M-H)-]; mp 244℃.
실시예 C.18
5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS(ISP) 392.0[(M-H)-]; mp 212℃.
실시예 C.19
5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메톡시-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 백색 고체. MS(ISP) 390.0[(M-H)-]; mp 225℃.
실시예 C.20
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 다이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메톡시-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 372.1[(M-H)-]; mp 231℃.
실시예 C.21
5-(3,4-다이플루오로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 3,4-다이플루오로-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS(ISP) 342.0[(M-H)-]; mp 274℃.
실시예 C.22
5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
a. 에틸 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피온에이트(18.1 g, 0.080 몰)와 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(13.7 g, 0.088 몰)의 혼합물을 3시간 동안 160℃에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(40 mL) 및 헥세인(40 mL)을 상기 혼합물에 계속적으로 첨가하고, 0℃에서 0.5시간 동안 계속적으로 교반하였다. 결정들을 여과에 의해 단리시키고, 1.2시간 동안 0.2 N HCl(80 mL)로 분쇄시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 에틸 5-(4-클로로-페닐)-7-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(13.3 g, 52%)를 수득하였다. 백색 고체. MS (ISN) 316.3[(M-H)-]; mp 190-192℃.
b. 5-(4-클로로-페닐)-7-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(9.53 g, 0.03 몰), 포스포러스 옥시클로라이드(11.0 mL, 0.12 몰) 및 N,N-다이메틸아닐린(1.3 mL, 0.01 몰)의 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔여물을 물과 다이클로로메테인으로 분할시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔여 고체를 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 결정화시켜 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(6.80 g, 67%)을 수득하였다. 엷은-황색 고체, MS(ISP) 336.0[(M+H)+]; mp 133-135℃.
c. 에탄올(60 mL) 중의 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.34 g, 1.0 밀리몰), 트라이에틸아민(0.28 mL, 2.0 밀리몰) 및 5% 팔라듐-숯(0.03 g)의 혼합물을 수소 대기 하에 12분 동안 20℃에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용액을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트와 물로 분할시키고, 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/사이클로헥세인으로부터 결정화시켜 에틸 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(0.18 g, 59%)를 수득하였다. 회백색 고체; MS(ISP) 301.9[(M+H)+].
d. 메탄올(4 mL) 중의 에틸 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(0.12 g, 0.4 밀리몰)와 0.5 N 수산화나트륨 용액(4 mL)의 혼합물을 70℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(8 mL)로 희석시키고, 진공 하에 농축시켰다. 3N HCl의 첨가에 의해 수성 용액을 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(0.11 g, 100%)을 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISN) 272.3[(M-H)-]; mp 309-311℃
실시예 C.23
5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
에틸 3-(4-트라이플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온에이트를 실시예 C.22 단계 a 내지 d에 기재된 절차와 유사한 방식으로 실시하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. NMR(DMSO-d6): d 7.97/8.52(2 d, 2 x 2H), 7.98/9.41(2 d, 2 x 1 H), 8.63(s, 1H), 12.46(s, 1H) ppm.
실시예 C.24
5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
THF(15 mL) 중의 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.34 g, 1.0 밀리몰)과 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.35 g, 0.3 밀리몰)의 용액에 20℃에서 2 M 다이메틸아연/톨루엔 용액(1.3 mL, 3.6 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에 2시간 동안 환류시켰다. 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액(10 mL)을 서서히 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분할시켰다. 유기 층을 진공 하에 증발시키고, 잔여물을, 에틸 아세테이트/헥세인(1:2 v/v)을 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 실시하여 에틸 5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(0.15 g)를 백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 실시예 C.22, 단계 d에 기재된 절차와 유사한 방식으로 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체; MS(ISN) 286.0[(M-H)-]; mp 233-235℃.
실시예 C.25
7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
에틸 3-(4-트라이플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온에이트를 실시예 C.22 단계 a 및 b에 기재된 절차와 유사한 방식으로 실시하고, 생성물을 실시예 C.24에 기재된 절차에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS(ISP) 320.3[(M- H)-]; mp 244-245℃.
실시예 C.26
5-(4-클로로-페닐)-7-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
THF(5 mL) 중의 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.0 g, 3.0 밀리몰)과 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0.35 g, 0.3 밀리몰)의 용액에 20℃에서 0.4 M 에틸염화아연/THF 용액(30 mL, 12 밀리몰; 2 M 에틸마그네슘 클로라이드/THF 6 mL와 0.5 M 염화아연/THF 24 mL의 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 1시간 동안 20℃에서 교반하여 새로이 제조됨)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에 2시간 동안 환류시켰다. 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액(8 mL)을 서서히 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 염화나트륨 용액으로 분할시켰다. 유기 층을 진공 하에 증발시키고, 잔여물을, 에틸 아세테이트/사이클로-헥세인(1:4 v/v)을 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 실시하여 에틸 5-(4-클로로-페닐)-7-에틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(0.53 g, 54%)을 수득하였다. 이 물질을 실시예 C.22, 단계 d에 기재된 절차와 유사한 방식으로 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체; MS(ISN) 330.1[(M-H)-]; mp 227℃.
실시예 C.27
5-(4-클로로-페닐)-7-프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
에틸 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 실시예 C.26에 기재된 절차와 유사한 방식으로 실시하되, 에틸염화아연/THF 용액을 0.4 M 프로필염화아연/THF 용액(에틸마그네슘 클로라이드 및 염화아연으로부터 새로이 제조됨)으로 교체하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체. MS(ISN) 314.1[(M-H)-]; mp 208℃.
실시예 C.28
5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
THF(20 mL) 중의 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.0 g, 12.0 밀리몰)과 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(1.15 g, 1.0 밀리몰)의 용액에 20℃에서 0.25 M 사이클로프로필아연 클로라이드/THF 현탁액(약 192 mL, 48 몰; 0.5 M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드/THF 96 mL와 0.5 M 염화아연/THF(96 mL) 96 mL의 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 1시간 동안 20℃에서 교반하여 새로이 제조됨)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하에 2.5시간 동안 환류시켰다. 0℃에서 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)을 서서히 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 염화나트륨 용액으로 분할시켰다. 유기 층을 진공 하에 증발시키고, 잔여물을, 에틸 아세테이트/사이클로헥세인(1:4 v/v)을 용출물로서 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 실시한 후, 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 에틸 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(2.54 g, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다(mp 141-143℃). 이 물질을 실시예 C.22, 단계 d에 기재된 절차와 유사한 방식으로 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체, MS(ISN) 312.3[(M-H)-]; mp 242-243℃.
실시예 C.29
7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
에틸 3-(4-트라이플루오로-페닐)-3-옥소-프로피온에이트를 실시예 C.22 단계 a 및 b에 기재된 절차와 유사한 방식으로 실시하고, 생성물을 실시예 C.28에 기재된 절차에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS(ISP) 346.3[(M-H)-]; mp 233-235℃.
실시예 C.30
4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산
1) 메테인설폰산(107 ml) 및 에탄올(400 ml) 중의 상업적으로 입수한 5-아미노-1H-이미다졸-4-카복스아마이드(25 g, 198 밀리몰)의 교반된 용액을 환류 조건에서 12일 동안 교반하고, 증발시키고, 물(300 ml)을 첨가하였다. 교반하고 냉각시키면서(얼음/물), 수산화나트륨 용액(32%)을 pH 6에 도달될 때까지 첨가하였다. 수성 층을 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 200 ml). 합쳐진 유기 층들을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, 조질의 생성물을 결정화(에틸 아세테이트/에탄올)에 의해 정제시켜 5-아미노-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(13.7 g, 45%)를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 155.1[(M)+]; mp 178℃.
2) 아세트산(120 ml) 중의 4,4,4-트라이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-뷰테인-1,3-다이온(10.0 g, 35.2 밀리몰)과 5-아미노-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(5.0 g, 32.2 밀리몰)의 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 추가로 정제시켜 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산 에틸 에스터(5.65 g, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 403.1[(M)+]; mp 243℃.
3) 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산 에틸 에스터(5.6 g, 13.9 밀리몰), 2M 수산화칼륨 용액(111 ml) 및 물(55 ml)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 냉각시키고(얼음-물), 아세트산(30 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 아세트산(150 ml)을 첨가하고, 교반된 용액을 환류 조건들 하에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 물(150 ml)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 300 ml). 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고(2 x 150 ml), 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인 1:1)에 의해 추가로 정제시켜 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페 닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산(1.93 g, 37%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISN) 374.3[(M-H)-]; mp 231℃.
실시예 C.31
7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산
표제 화합물을 상업적으로 입수한 에틸 트라이플루오로 아세테이트, 상업적으로 입수한 3-트라이플루오로메틸-아세토페논 및 상업적으로 입수한 3-아미노-4-에톡시카본일-피라졸로부터 일반 절차 I에 따라 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS(EI) 375.0[(M)+]; mp 212℃.
실시예 C.32
8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
단계 1) (4-메톡시-벤질)-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민
n-뷰탄올(100 mL) 중의 2-클로로-3-트라이플루오로메틸피리딘(64.83 g, 357 밀리몰), 4-메톡시벤질아민(56 mL, 429 밀리몰) 및 DIPEA(73.4 mL, 429 밀리몰)의 혼합물을 (오일 욕 온도 140℃에서) 3.5일 동안 환류시켰다. 진공 하에 농축시키고, 25% HCl과 TBME로 분할시키고, 유기 층을 25% HCl로 2회 재추출하고, 수성 층을 32% NaOH로 알칼리성화시키고, TBME로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 갈색 오일(105.21 g, 104%)을 수득하 였다. 진공 증류에 의해 표제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다(83.766 g, 83%, 4877-2/2; bp 139-141℃, 1.4 밀리바아). MS(ISP) 283.3[(M+H)+].
단계 2) 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민 CAS-No. [183610-70-0]
농축 황산(230 mL)에 5℃에서 상기 (4-메톡시-벤질)-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민(83.76 g, 297 밀리몰)을 적가하고, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서, 23℃에서 30분 동안 계속적으로 교반하였다. 얼음 상에 붓고, 얼음으로 내부 냉각시키면서 32% NaOH-용액(약 800 mL)으로 알칼리성화시키고, 고체 NaCl로 포화시키고, THF/TBME/DCM으로 2회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(44.27 g, 92%). MS(ISP) 163.2[(M+H)+].
단계 3) 5-브로모-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민 CAS-No. [79456-34-1]
아세토나이트릴(300 mL) 중의 상기 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민(16.21 g, 100 밀리몰)의 용액에 5℃에서 NBS(17.8 g, 100 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음 및 추가의 포화 NaHCO3-용액 중에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였으며, 이를 다이클로로메테인과 함께 실리카 겔 및 원면(cotton wool) 칼럼을 통해 여과하여 표제 화합물(23.71 g, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 240.1[(M)+], 242.0[(M+2) +].
단계 4) 3-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민
DME(205 mL) 중의 상기 5-브로모-3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일아민(9.90 g, 41.1 밀리몰), 상업적으로 입수한 4-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산 CAS-No. [128796-39-4](8.58 g, 45.2 밀리몰), 1N 수성 Na2CO3-용액(98.6 mL, 98.6 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4(475 mg, 1 몰%)의 혼합물을 아르곤 대기 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 5% 시트르산 중에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 포화 NaHCO3-용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 회색 고체를 수득하였으며(13.96 g), 이를 헵테인/EtOAc 4:1 내지 2:1을 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(10.90 g, 87%). MS(ISN) 305[(M-H)-]; mp 168℃.
단계 5) N,N-다이메틸-N'-[3-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-폼아미딘
톨루엔 중의 상기 3-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(4.59 g, 15 밀리몰)과 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(2.25 mL, 16 밀리몰)의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, HV에서 건조시켜 표제 화합물(4.21 g, 78%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 362[(M+H)+]; mp 114℃.
단계 6) 8- 트라이플루오로메틸 -6-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피 리딘 -3- 카복실산 에틸 에스터
DMF(10 mL) 중의 상기 N,N-다이메틸-N'-[3-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-폼아미딘(3.61 g, 10.0 밀리몰)과 에틸 브로모아세테이트(3.32 mL, 30.0 밀리몰)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 100℃로 냉각시키고, DIPEA(0.5 mL, 3.0 밀리몰)를 첨가하고, 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3-용액 중에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 층들을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하였으며(5.01 g), 이를 헵테인/EtOAc 9:1 내지 4:1을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(2.89 g, 72%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) 403[(M+H)+]; mp 132℃.
단계 7) 8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
THF(45 mL), MeOH(5 mL) 및 물(11.3 mL) 중의 상기 8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터(3.06 g, 7.61 밀리몰)의 용액에 23℃에서 LiOH*H2O(479 mg, 11.41 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물 중에 붓고, 1 N HCl(약 11.41 mL)로 pH를 2 내지 3으로 조정하고, 고체 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 표제 화합물(2.87 g, 101%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISN) 373[(M-H)-]; mp 248℃(분해).
실시예 C.33
6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
단계 1) 5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일아민
상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-3-메틸-피리딘(4 g, 21.4 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 4-클로로페닐보론산(3.68 g, 23.5 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 4)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(3.86 g, 83%). MS(EI) 218.1[(M)+]; mp 156℃.
단계 2) N' -[5-(4- 클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -피리딘-2-일]-N,N- 다이메틸 - 폼아미딘
5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일아민(4.8 g, 21.9 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 5)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 다이에틸 에터/헥세인으로부터의 결정화 후 회백색 고체로서 수득하였다(4.73 g, 79%). MS(ISP) 274.0[(M+H)+]; mp 99℃.
단계 3) 6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터
N'-[5-(4-클로로-페닐)-3-메틸-피리딘-2-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘(4.66 g, 17.0 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 6)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 밝은 회색 고체로서 수득하였다(5.35 g, 99%). MS(EI) 314.1[(M)+]; mp 147℃.
단계 4) 6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터(5.34 g, 17 밀리몰)로부터 실시예 C.32(단계 7)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(3.32 g, 68%). MS(ISN) 285.0[(M-H)-]; mp 228℃.
실시예 C.34
8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
단계 1) 3- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2- 일아민
상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-3-메틸-피리딘(4.5 g, 24.1 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(5.03 g, 26.5 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 4)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(5.36 g, 88%). MS(ISP) 252.9[(M+H)+]; mp 159℃.
단계 2) N,N- 다이메틸 - N' -[3- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-피리딘-2-일]- 폼아미딘
3-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(5.16 g, 20.4 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 5)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 밝은 황색 고체로서 수득하였다(6.21 g, 99%). MS(ISP) 308.1[(M+H)+]; mp 74℃.
단계 3) 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터
N,N-다이메틸-N'-[3-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-폼아 미딘(5.98 g, 19.5 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 6)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(5.92 g, 87%). MS(EI) 348.1[(M)+]; mp 128℃.
단계 4) 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터(5.78 g, 16.6 밀리몰)로부터 실시예 C.32(단계 7)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(4.53 g, 85%). MS(ISN) 319.1[(M-H)-]; mp 211℃.
실시예 C.35
6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
단계 1) 5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민
상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-피리딘(3.46 g, 20.0 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(4.18 g, 22.0 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 4)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(3.36 g, 71%). Mp 130℃.
단계 2) N,N-다이메틸-N'-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-폼아미딘
5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일아민(3.35 g, 14.1 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 5)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(4.08 g, 99%). MS(ISP) 294.2[(M+H)+]; mp 154℃.
단계 3) 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터
N,N-다이메틸-N'-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-2-일]-폼아미딘(3.93 g, 13.4 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 6)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(3.07 g, 69%). MS(EI) 334.1[(M)+]; mp 118℃.
단계 4) 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터(2.98 g, 8.91 밀리몰)로부터 실시예 C.32(단계 7)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 수득하였다(2.21 g, 81%). MS(ISN) 305.1[(M-H)-]; mp 220℃.
실시예 C.36
6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
단계 1) 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아민
상업적으로 입수한 2-아미노-5-브로모-피리딘(3.46 g, 20.0 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 4-클로로메틸-페닐보론산(3.44 g, 22.0 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 4)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 수득하였다(3.07 g, 75%). MS(EI) 204.0[(M)+]; mp 132℃.
단계 2) N,N-다이메틸-N'-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-폼아미딘
5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아민(2.92 g, 14.3 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 5)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(3.68 g, 99%). MS(ISP) 259.9[(M+H)+]; mp 125℃.
단계 3) 6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터
N,N-다이메틸-N'-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-폼아미딘(3.53 g, 13.6 밀리몰)으로부터 실시예 C.32(단계 6)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 회백색 고체로서 수득하였다(3.49 g, 85%). MS(EI) 300.1[(M)+]; mp 130℃.
단계 4) 6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산
6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 에틸 에스터(3.45 g, 11.5 밀리몰)로부터 실시예 C.32(단계 7)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 백색 고체로서 수득하였다(2.69 g, 86%). MS(ISN) 271.2[(M-H)-]; mp 206℃.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들의 합성
실시예 1
4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.2)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(에틸 아세테이트/MeOH/헥세인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득 하였다(179 mg, 65%). MS(ISN) 552.8[(M-H)-]; mp 275℃.
실시예 2
3-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.2)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(에틸 아세테이트/MeOH/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(175 mg, 63%). MS(ISN) 552.8[(M-H)-]; mp 262℃.
실시예 3
3-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.2)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 N-하이드록시-니코틴아미딘[CAS-No. 1594-58-7](103 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(126 mg, 53%). MS(EI) 476.1[(M+H)+]; mp 199℃.
실시예 4
4-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1)(179 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(159 mg, 59%). MS(ISN) 535.3[(M-H)-]; mp 283℃.
실시예 5
3-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1)(179 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였 다(198 mg, 74%). MS(ISN) 535.3[(M-H)-]; mp 267℃.
실시예 6
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.28)(157 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(113 mg, 46%). MS(EI) 492.1[(M)+]; mp 285℃.
실시예 7
3-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.29)(174 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(에틸 아세테이트/MeOH/헥세인)에 의해 정제시킨 후 회백색 고체로서 수 득하였다(142 mg, 54%). MS(EI) 526.1[(M)+]; mp 277℃.
실시예 8
4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.28)(157 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(60 mg, 24%). MS(EI) 492.1[(M)+]; mp 260℃.
실시예 9
4-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.29)(174 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH/헥세인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(191 mg, 73%). MS(EI) 526.1[(M)+]; mp 313℃.
실시예 10
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4)(171 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 77%). MS(ISP) 521.2[(M+H)+]; mp 247℃.
실시예 11
3-{5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.32)(187 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(117 mg, 42%). MS(ISN) 552.0[(M-H)-]; mp 297℃.
실시예 12
4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4)(171 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(150 mg, 58%). MS(EI) 520.0[(M)+]; mp 296℃.
실시예 13
4-{5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.32)(187 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(143 mg, 52%). MS(EI) 553.1[(M)+]; mp 292℃.
실시예 14
4-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미딘(실시예 B.1)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 4-설팜오일-벤조산(101 mg, 0.5 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(155 mg, 56%). MS(ISN) 553.3[(M-H)-]; mp 292℃.
실시예 15
3-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미딘(실시예 B.1)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 3-설팜오일-벤조산(101 mg, 0.5 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(144 mg, 52%). MS(ISN) 553.3[(M-H)-]; mp 285℃.
실시예 16
3-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1O)(237 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 67%). MS(EI) 652.2[(M)+]; mp 250℃.
실시예 17
3-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(190 mg, 67%). MS(EI) 568.1[(M)+]; mp 270℃.
실시예 18
4-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 70%). MS(ISN) 567.2[(M-H)-]; mp 273℃.
실시예 19
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.3)(162 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 추가로 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(170 mg, 68%). MS(ISN) 501.1[(M-H)-]; mp 231℃.
실시예 20
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.28)(157 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(에틸 아세테이트/다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(130 mg, 52%). MS(EI) 498.1[(M)+]; mp 294℃.
실시예 21
4-{3-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복스아미딘(실시예 B.3)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 4-설팜오일-벤조산(101 mg, 0.5 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(61 mg, 22%). MS(ISP) 555.3[(M+H)+]; mp 303℃.
실시예 22
5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸- 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(50 mg, 17%). MS(ISN) 573.2[(M-H)-]; mp 324℃.
실시예 23
5-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10)(237 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 67%). MS(ISP) 659.3[(M+H)+]; mp 255℃.
실시예 24
5-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.29)(174 mg, 0.5 밀리몰) N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 68%). MS(ISP) 533.3[(M+H)+]; mp 290℃.
실시예 25
4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.31)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(에틸 아세테이트/다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(220 mg, 79%). MS(ISP) 555.3[(M+H)+]; mp 300℃.
실시예 26
3-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.31)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 43%). MS(ISN) 552.9[(M-H)-]; mp 251℃.
실시예 27
5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.2)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(130 mg, 46%). MS(ISN) 558.0[(M-H)-]; mp 276℃.
실시예 28
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3- 일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4)(171 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 68%). MS(ISN) 525.0[(M-H)-]; mp 294℃.
실시예 29
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.3)(162 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(96 mg, 38%). MS(EI) 508.0[(M)+]; mp 259℃.
실시예 30
5-{5-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.25)(161 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(88 mg, 35%). MS(EI) 506.1[(M+H)+]; mp 276℃.
실시예 31
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1)(179 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(200 mg, 74%). MS(EI) 542.0[(M+H)+]; mp 278℃.
실시예 32
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.24)(144 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(MeOH/다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(79 mg, 33%). MS(ISP) 473.3[(M+H)+]; mp 253℃.
실시예 33
5-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 N-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복스아미딘(실시예 B.3)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 상업적으로 입수한 2-설팜오일-싸이오펜-5-카복실산[CAS-No. 7353-87-9](104 mg, 0.5 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(110 mg, 39%). MS(EI) 560.0[(M)+]; mp 272℃.
실시예 34
5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.31)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N- 하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(22 mg, 9%). MS(ISP) 492.1[(M+H)+]; mp 264℃.
실시예 35
5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.2)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(85 mg, 35%). MS(ISP) 492.1[(M+H)+]; mp 257℃.
실시예 36
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1)(179 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(84 mg, 35%). MS(ISP) 474.0[(M+H)+]; mp 242℃.
실시예 37
5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(98 mg, 39%). MS(ISP) 506.2[(M+H)+]; mp 220℃.
실시예 38
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.24)(144 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(MeOH/다이클로 로메테인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(70 mg, 30%). MS(EI) 466.1[(M)+]; mp 275℃.
실시예 39
4-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.33)(143 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(MeOH)에 의해 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(143 mg, 61%). MS(EI) 465.1[(M)+]; mp 311℃.
실시예 40
3-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.33)(143 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(152 mg, 65%). MS(EI) 465.1[(M)+]; mp 301℃.
실시예 41
5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.33)(143 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(159 mg, 67%). MS(ISN) 470.0[(M-H)-]; mp 271℃.
실시예 42
5-{5-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-카복실산(실시예 C.30)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(199 mg, 71%). MS(ISN) 559.1[(M-H)-]; mp 295℃.
실시예 43
4-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.34)(160 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(146 mg, 58%). MS(ISP) 500.3[(M+H)+]; mp 290℃.
실시예 44
3-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.34)(160 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(175 mg, 70%). MS(ISP) 500.3[(M+H)+]; mp 326℃.
실시예 45
5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.34)(160 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이에틸 에터/MeOH)에 의해 정제시킨 후 분홍색 고체로서 수득하였다(147 mg, 58%). MS(EI) 505.1[(M)+]; mp 285℃.
실시예 46
5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.2)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/MeOH)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(160 mg, 65%). MS(ISP) 493.3[(M+H)+]; mp 254℃.
실시예 47
5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.34)(160 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH/NH4OH) 및 결정화(다이에틸 에터)에 의해 정제시킨 후 백색 고체로서 수득하였다(32 mg, 15%). MS(EI) 436.1[(M)+]; mp 257℃.
실시예 48
5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.34)(160 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 백색 고체로서 수득하였다(60 mg, 27%). MS(ISP) 438.3[(M+H)+]; mp 302℃.
실시예 49
3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시 예 C.22)(137 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(86 mg, 38%). MS(ISN) 451.2[(M-H)-]; mp 223℃.
실시예 50
4-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.35)(153 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-4-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(헵테인/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(186 mg, 77%). MS(ISP) 486.3[(M+H)+]; mp 288℃.
실시예 51
3-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.35)(153 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(202 mg, 83%). MS(ISP) 486.3[(M+H)+]; mp 288℃.
실시예 52
5-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.23)(154 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(154 mg, 62%). MS(ISP) 493.0[(M+H)+]; mp 251℃.
실시예 53
3-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드
표제 화합물을 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.23)(154 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-3-설팜오일-벤즈아미딘[CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하 였다. 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH) 및 결정화(다이클로로메테인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(96 mg, 39%). MS(ISP) 487.1[(M+H)+]; mp 270℃.
실시예 54
5-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.35)(153 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(헵테인/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(179 mg, 83%). MS(ISP) 492.2[(M+H)+]; mp 280℃.
실시예 55
5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.36)(136 mg, 0.5 밀리몰) 및 N-하이드록시-5-설팜오일-싸이오펜-2-카복스아미딘(실시예 B.2)(166 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화(헵테인/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(160 mg, 70%). MS(ISP) 458.2[(M+H)+]; mp 263℃.
실시예 56
5-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.35)(153 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 백색 고체로서 수득하였다(27 mg, 13%). MS(ISP) 423.3[(M+H)+]; mp 258℃.
실시예 57
5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.36)(136 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트) 및 결정화(MeOH/다이에틸 에터)에 의해 추가로 정제시킨 후 백색 고체로서 수득하였다(34 mg, 17%). MS(ISP) 389.3[(M+H)+]; mp 273℃.
실시예 58
4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.2)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 B.6)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(162 mg, 66%). MS(ISP) 492.1[(M+H)+]; mp 277℃.
실시예 59
4-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.23)(154 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 B.6)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(MeOH/다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 밝은 황색 고체로서 수득하였다(130 mg, 61%). MS(EI) 423.1[(M)+]; mp 250℃.
실시예 60
4-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.34)(160 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 B.6)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(MeOH/다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(140 mg, 64%). MS(EI) 436.1[(M)+]; mp 264℃.
실시예 61
4-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산(실시예 C.35)(153 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 B.6)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH 16:1) 및 결정화(MeOH/다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 회백색 고체로서 수득하였다(80 mg, 38%). MS(EI) 422.9[(M)+]; mp 280℃.
실시예 62
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3- 일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4)(171 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(81 mg, 36%). MS(ISP) 458.1[(M+H)+]; mp 253℃.
실시예 63
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.3)(162 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(114 mg, 52%). MS(ISP) 440.2[(M+H)+]; mp 254℃.
실시예 64
5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.6)(178 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(66 mg, 28%). MS(ISP) 471.9[(M+H)+]; mp 262℃.
실시예 65
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.5)(186 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(113 mg, 46%). MS(ISP) 488.1[(M+H)+]; mp 231℃.
실시예 66
5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5- a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.7)(179 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(92 mg, 39%). MS(ISP) 473.9[(M+H)+]; mp 279℃.
실시예 67
5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.9)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(35 mg, 14%). MS(ISP) 492.0[(M+H)+]; mp 289℃.
실시예 68
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.12)(201 mg, 0.5 밀리몰) 및 6- 아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(110 mg, 43%). MS(ISP) 518.1[(M+H)+]; mp 250℃.
실시예 69
5-{5-[5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.11)(210 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(120 mg, 45%). MS(ISP) 536.3[(M+H)+]; mp 263℃.
실시예 70
5-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10)(237 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(129 mg, 44%). MS(ISP) 590.3[(M+H)+]; mp 284℃.
실시예 71
5-(5-{7-다이플루오로메틸-5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.14)(228 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(125 mg, 44%). MS(ISP) 572.1[(M+H)+]; mp 285℃.
실시예 72
5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.15)(196 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(97 mg, 38%). MS(ISP) 508.2[(M+H)+]; mp 252℃.
실시예 73
5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.17)(205 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(90 mg, 34%). MS(ISP) 526.1[(M+H)+]; mp 234℃.
실시예 74
5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 7-다이플루오로메틸-5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페 닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.16)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(86 mg, 35%). MS(EI) 491.1[(M)+]; mp 242℃.
실시예 75
5-{5-[5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.18)(197 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(95 mg, 37%). MS(ISP) 510.3[(M+H)+]; mp 233℃.
실시예 76
5-{5-[5-(3,4-다이플루오로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3,4-다이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.21)(172 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N- 하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(97 mg, 42%). MS(EI) 459.1[(M)+]; mp 262℃.
실시예 77
5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.13)(169 mg, 0.5 밀리몰) 및 6-아미노-N-하이드록시-니코틴아미딘(실시예 B.4)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(68 mg, 30%). MS(EI) 453.0[(M)+]; mp 243℃.
실시예 78
5-{5-[5-(3,4-다이플루오로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3,4-다이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.21)(172 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(130 mg, 56%). MS(EI) 460.1[(M)+]; mp 268℃.
실시예 79
5-{5-[5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.18)(197 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(130 mg, 51%). MS(EI) 510.1[(M)+]; mp 270℃.
실시예 80
5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.17)(205 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰) 으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(150 mg, 57%). MS(EI) 526.1[(M)+]; mp 279℃.
실시예 81
5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.9)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(180 mg, 73%). MS(EI) 492.0[(M)+]; mp 300℃.
실시예 82
5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4)(171 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(165 mg, 72%). MS(EI) 458.1[(M)+]; mp 268℃.
실시예 83
5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(143 mg, 56%). MS(EI) 506.1[(M)+]; mp 272℃.
실시예 84
5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.6)(178 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리미딘-5-카복스아미딘(실시예 B.5)(115 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세 테이트/헵테인) 및 결정화(다이클로로메테인/헥세인)에 의해 추가로 정제시킨 후 황색 고체로서 수득하였다(54 mg, 23%). MS(EI) 472.1[(M)+]; mp 272℃.
실시예 85
4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4)(171 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 B.6)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화에 의해 추가로 정제시킨 후(다이클로로메테인/헥세인) 황색 고체로서 수득하였다(112 mg, 49%). MS(EI) 457.1[(M)+]; mp 252℃.
실시예 86
4-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3,4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.9)(188 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 B.6)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화에 의해 추가로 정제시킨 후(다이클로로메테인/헥세인) 황색 고체로서 수득하였다(149 mg, 61%). MS(EI) 491.0[(M)+]; mp 262℃.
실시예 87
4-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
표제 화합물을 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8)(195 mg, 0.5 밀리몰) 및 2-아미노-N-하이드록시-피리딘-4-카복스아미딘(실시예 B.6)(114 mg, 0.75 밀리몰)으로부터 일반 절차 II에 따라 제조하였다. 물을 사용하는 분쇄 및 결정화에 의해 추가로 정제시킨 후(다이클로로메테인/헥세인) 황색 고체로서 수득하였다(167 mg, 66%). MS(EI) 505.2[(M)+]; mp 245℃.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
Figure 112010052458188-pct00024
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다.
Figure 112010052458188-pct00025
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 제조한다.
Figure 112010052458188-pct00026
적합한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정질 락토즈 및 미세결정질 셀룰로즈는 서로 균질하게 혼합하고, 체에 거른 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010052458188-pct00015
    상기 식에서,
    E 및 J는 N이고, G는 C이고, L 및 M 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나; 또는
    L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H; 할로겐; 하나 이상의 F 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시이고;
    R3은 H; -C(CH3)2OH; 또는 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
    A는 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 F; OH; 아미노; OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-4-사이클로알킬; -CO-Rb; SO2-Rc; 또는 SO2-NRdRe이고;
    Rb는 아미노이고;
    Rc는 OH 또는 C1-6-알킬이고;
    Rd 및 Re는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, H; F, 사이아노, OH, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 아릴; 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rd 및 Re는 이들이 부착되는 질소원자와 함께, OH 또는 C1-6-알킬에 의해 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112008029845257-pct00016
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 할로 또는 CF3이고;
    R2가 H; 할로; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R3이 H; 또는 1 내지 6개의 F에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
    A가 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인,
    화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 Cl, F 또는 CF3이고;
    R2가 H, F, Cl, 메틸, OEt, CHF2, CF3, OCF3 또는 OCH2CF3이고;
    R3이 H, 또는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 메틸 또는 사이클로프로필이고;
    A가 하나의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인,
    화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-(3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    4-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[7-사이클로프로필-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[7-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{3-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    3-{5-[5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    3-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    4-{5-[5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-(5-{5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피리딘-2-일아민;
    5-(5-{7-다이플루오로메틸-5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[7-다이플루오로메틸-5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3,4-다이플루오로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-다이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3,4-다이플루오로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    5-{5-[5-(4-클로로-3-메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    4-{5-[5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    4-{5-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민; 및
    4-{5-[5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112010052458188-pct00017
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 할로 또는 CF3이고;
    R2가 H; 할로; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R3이 H; 또는 1 내지 6개의 F에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
    A가 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인,
    화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 Cl, F 또는 CF3이고;
    R2가 H, F, Cl, 메틸, OEt, CHF2, CF3, OCF3 또는 OCH2CF3이고;
    R3이 H, 또는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 메틸 또는 사이클로프로필이고;
    A가 하나의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인,
    화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    3-{5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[8-트라이플루오로메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    4-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    4-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리미딘-2-일아민;
    4-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    3-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-벤젠설폰아마이드;
    5-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드;
    5-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    5-{5-[6-(4-클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민;
    4-{5-[8-메틸-6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민; 및
    4-{5-[6-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-피리딘-2-일아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 Ib의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ic의 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112008029845257-pct00018
    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1이 할로 또는 CF3이고;
    R2가 H; 할로; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R3이 H; 또는 1 내지 6개의 F에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
    A가 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R1이 Cl, F 또는 CF3이고;
    R2가 H, F, Cl, 메틸, OEt, CHF2, CF3, OCF3 또는 OCH2CF3이고;
    R3이 H, 또는 2 또는 3개의 F에 의해 선택적으로 치환된 메틸 또는 사이클로프로필이고;
    A가 하나의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 싸이오페닐, 피리딘일, 피리미딘일 및 피라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 아미노 또는 SO2-NRdRe이되, Rd 및 Re가 H인,
    화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    4-{3-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일}-벤젠설폰아마이드; 및
    5-{5-[4-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,5-a]피리미딘-8-일]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-싸이오펜-2-설폰산 아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화학식 Ic의 화합물.
  14. (a) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
    (b) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 VI
    Figure 112011056788347-pct00019
    화학식 VIII
    Figure 112011056788347-pct00020
    화학식 IX
    Figure 112011056788347-pct00021
    화학식 X
    Figure 112011056788347-pct00022
    상기 식에서,
    E 및 J는 N이고, G는 C이고, L 및 M 중의 하나는 N이고, 다른 하나는 CH이거나; 또는
    L 및 G는 N이고, E는 C이고, J 및 M은 CH이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H; 할로겐; 하나 이상의 F 또는 C1-6-알콕시에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; 또는 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알콕시이고;
    R3은 H; -C(CH3)2OH; 또는 1 내지 6개의 F 및 1 또는 2개의 OH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 C1-4-알킬 또는 C3-4-사이클로알킬이고;
    A는 1 내지 4개의 Ra에 의해 선택적으로 치환된 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 F; OH; 아미노; OH에 의해 선택적으로 치환된 C1-6-알킬; C1-6-알콕시; C3-4-사이클로알킬; -CO-Rb; SO2-Rc; 또는 SO2-NRdRe이고;
    Rb는 아미노이고;
    Rc는 OH 또는 C1-6-알킬이고;
    Rd 및 Re는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, H; F, 사이아노, OH, 다이(C1-6-알킬)아미노, C3-6-사이클로알킬, 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-6-알킬; C3-6-사이클로알킬; 아릴; 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rd 및 Re는 이들이 부착되는 질소원자와 함께, OH 또는 C1-6-알킬에 의해 치환될 수 있는 4 내지 6개의 고리 원의 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
  15. 제 14 항에 따른 제조 방법에 따라 제조된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는, 급성 또는 만성 신경 장애, 결장암, 수면 장애, 하루주기리듬(circadian rhythm) 장애 또는 신경아교종의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    급성 또는 만성 신경 장애가 정신병, 정신분열병, 알쯔하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍으로부터 선택되는 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 3 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제 7 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제 11 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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