BRPI0616571A2 - oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo - Google Patents

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phenyl
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pyrazolo
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Silvia Gatti Mcarthur
Erwin Goetschi
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
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Hoffmann La Roche
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Abstract

OXADIAZOLIL PIRAZOL-PIRIDIMINAS COMO ANTAGONISTAS DE MGLUR2, PROCESSO PARA SUA PREPARAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS CONTéM E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I) em que A, E, G, L, R^ 1^, R^ 2^ e R^ 3^ são como definidos na descrição e reivindicações, um processo para a fabricação do mesmo, seu uso para a preparação de medicamentos para tratar distúrbios do CNS e composições farmacêuticas contendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "OXADIAZO-LIL PIRAZOL-PIRIDIMINAS COMO ANTAGONISTAS DE MGLUR2, PRO-CESSO PARA SUA PREPARAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICAQUE OS CONTÉM E USO DOS MESMOS".
A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I), umprocesso para a fabricação dos mesmos, seu uso para a preparação de me-dicamentos para tratar distúrbios do CNS (Sistema Nervoso Central) e ascomposições farmacêuticas que os contêm.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos de
fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
tanto EeJ são N, G é C e um de L ou M é N e o outro é CH;ou L e G são Ν, E é C1 e J e M são CH;
R1 e R2 são independentemente um do outro H, halogênio, C1-6-alquila opcionalmente substituída por um ou mais F ou por Ci-6-alcóxi, Ci.6-alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais F;
R3 é H, -C(CH3)2OH1 Ci-4-alquila ou C3-4-cicloalquila linear quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituinte(s) seleciona-do^) a partir do grupo que consiste em 1 a 6 F e 1 a 2 OH;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila ou hete-roarila de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituídos por um a quatro Ra;
Ra é F, OH, amino, Ci-6-alquila opcionalmente substituído porOH1 C1-6-alcóxi, C3-4-cicloalquila, -CO-Rb1 SO2-Rc ou SO2-NRdRe;
Rb é amino;
Rc é OH ou C1-6-alquila;
Rd e Re podem ser os mesmos ou podem ser diferentes uns dosoutros e são selecionados a partir do grupo que consiste em:Η;
Ci-6-alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída porum ou mais substituinte(s) selecionado(s) a partir do grupo que consiste emF1 ciano, OH1 di(Ci-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou6 elementos, arila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos;
C3-6-cicloalquila;
arila; ou
heteroarila de 5 ou 6 elementos;
ou Rd e Re podem, junto com o átomo de nitrogênio ao qual elessão ligados, formar um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos que podem sersubstituídos por OH ou Ci-6-alquila;
como também sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Surpreendentemente foi descoberto que os compostos de fór-mula geral I são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico. Oscompostos de fórmula I são distinguidos por suas valiosas propriedades te-rapêuticas.
No sistema nervoso central (CNS) a transmissão de estímulosacontece pela interação de um neurotransmissor, que é enviado por um neu-rônio, com um neurorreceptor.
O ácido L-glutâmico, o neurotransmissor que ocorre mais co-mumente no CNS, desempenha um papel crítico em um grande número deprocessos fisiológicos. Os receptores de estímulos dependentes de glutama-to são divididos em dois grupos principais. O primeiro grupo principal formacanais de íons controlados por ligantes. Os receptores de glutamato metabo-trópico (mGluR) formam o segundo grupo principal e, além disso, pertencemà família de receptores de proteína-G-acoplada.
No presente, oito membros diferentes desses mGluR são co-nhecidos e desses alguns ainda têm subtipos. Na base de parâmetros estru-turais, as influências diferentes na síntese de metabólitos secundários e aafinidade diferente para compostos químicos de peso molecular baixo, essesoito receptores podem ser subdivididos em três subgrupos: mGluRI e m-GluR5 pertencem ao grupo I, mGluR2 e mGluR3 pertencem ao grupo Il emGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao grupo III.Ligantes de receptores de glutamato metabotrópico pertencen-tes ao grupo Il podem ser usados para o tratamento ou prevenção de distúr-bios neurológicos agudos e / ou crônicos tais como psicoses, esquizofrenia,doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos e déficits de memória.
Outras indicações tratáveis nesta relação são restritas à funçãocerebral provocadas por operações de marcapasso ou transplantes, poucairrigação de sangue para o cérebro, lesões da medula espinhal, lesões dacabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca e hipoglicemia. Indi-cações adicionais tratáveis são: dor aguda e crônica, coréia de Huntington,esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência causada por AIDS, lesões doolho, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado pormedicamentos como também condições que levam às funções de deficiên-cia de glutamato, tais como por exemplo espasmos musculares, convulsões,enxaqueca, incontinência urinária, vício à nicotina, vício a opiato, ansiedade,vômitos, discinesia, depressões, câncer do cólon, distúrbios do sono, distúr-bios dos ritmos circadianos e glioma desde que foi descoberto que os anta-gonistas de mGluR2 reduzem a proliferação de células em células de gliomahumano (J. Neurochem. março de 2003, 84(6): 1288-95).
Os objetos da presente invenção são os compostos de fórmula(I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis per se e como substâncias far-maceuticamente ativas, sua fabricação, medicamentos baseados em umcomposto de acordo com a invenção e sua produção, como também o usodos compostos de acordo com a invenção no controle ou prevenção de do-enças do tipo mencionado acima, e, respectivamente, para a produção demedicamentos correspondentes.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados na for-ma de seus profarmacos. Exemplos são ésteres, N-óxidos, ésteres de fosfa-to, ésteres de glicoamida, conjugados de glicerídeos e os similares. Os pro-farmacos podem adicionar ao valor dos presentes compostos vantagens emabsorção, farmacocinéticas em distribuição e transporte para o cérebro.
A não ser que estabelecido de outro modo, os termos a seguirusados na presente descrição têm as definições dadas como segue. O ter-mo "alquila" denota resíduos de hidrocarboneto saturado de cadeia Iinearouramificada com 1 a 6 átomos de carbono (CWaIquiIa), preferivelmente com1 a 4 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, i-propila, i-butila, t-butila, como também aqueles grupos que são ilustrados com os compostosexemplificados da invenção daqui em diante.
O termo "alcóxi" denota um resíduo de alquila no sentido da de-finição anterior ligado através de um átomo de oxigênio. Exemplos de resí-duos de "C^e-alcoxi" incluem metóxi, etóxi, isopropóxi, como também aque-les grupos que são ilustrados com os compostos exemplificados da invençãodaqui em diante. Exemplos de alcóxi inferior substituído por um ou mais ha-logênios incluem os grupos 2,2,2-trifluoroetóxi.
O termo "amino" denota um grupo -NH2.
O termo "di(Ci-6)alquilamino" denota um grupo -NR7R81 em queR7 e R8 são grupos CrC7 alquila como definidos aqui acima. Exemplos degrupos di(Ci-6)alquilamino incluem mas não são limitados a di(metil)amino,di(etil)amino, metiletilamino, como também aqueles grupos que são ilustra-dos com os compostos exemplificados da invenção daqui em diante.
O termo "arila" representa um grupo carbocíclico aromático queconsiste em um anel individual, ou um ou mais anéis fundidos em que pelomenos um anel é aromático por natureza. Grupos arila preferidos são fenilaou naftila.
O termo "heteroarila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos" refere-se a um aromático que tem 5 a 6 átomos de anel e que contém um ou maisheteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Prefe-ridos são aqueles grupos heteroarila selecionados a partir de nitrogênio. E-xemplos de tais grupos heteroarila incluem piridinila, pirazinila, pirimidinila oupiridazinila, e em particular, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, pirimidin-5-ila, tiazol-2-ila e tiofen-2-ila como também aqueles grupos que são ilustradoscom os compostos exemplificados da invenção daqui em diante.
O termo "halogênio" abrange flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) eiodo (I).
O termo "cicloalquila" significa um grupo cicloalquila que contém3 a 12, preferivelmente, 3 a 8 e, ainda mais preferivelmente 3 a 6 átomos decarbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexxila. Ci-cloalquila contendo 3 e 4 átomos de carbono são mais preferidos.
O termo "heterocicloalquila de 5 ou 6 elementos" denota um anelheterocíclico que tem 5 ou 6 elementos de anel compreendendo pelo menosdois átomos de carbono como membro de anel e 1,2 ou 3 membros de anelde heteroátomo(s) adicional(ais) de Ν, O ou S, os membros de anel restan-tes sendo átomos de carbono. Exemplos de 5 ou 6 anéis de heterocicloal-quila incluem mas não são limitados a 1H-tetrazol; 2/-/-tetrazol; 1,2,3- e1,2,4-triazol; imidazol; pirrol; 1,2,3-, 1,3,4- ou 1,2,5- tiadiazina; 1,4-oxazina;1,2- ou 1,4-tiazina; 4-morfolinila; 1-pirrolidinila; 1-piperazinila, preferivelmente4-morfolinila; 1-pirrolidinila ou 1-piperazinila como também aqueles gruposque são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção daqui emdiante. Os substituintes para tal anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos in-cluem mas não são limitados a halo, amino, nitro, ciano, OH1 Ci-6-alquila op-cionalmente substituídos por OH, Ci-6-alcóxi, Ci.6-alquenila, C3-8-cicloalquila,ou CF3, e preferivelmente Ci_6-alquila ou CF3 como também aqueles gruposque são ilustrados com os compostos exemplificados da invenção daqui emdiante.
O termo "sal de adição farmaceuticamente aceitável" refere-se aqualquer sal derivado de ácido ou base orgânica ou inorgânica.
Também contidos nos compostos de fórmula (I) de acordo coma invenção estão aqueles compostos de fórmula (l-a):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que A e R1 a R3 são como definidos aqui acima com relação à fórmula (I).
Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são aque-les compostos de fórmula (l-a), em que:
R1 é halo ou CF3;
R2 é H, halo, Ci.6-alquila ou C-|.6-alcóxi opcionalmente substituí-dos por um ou mais F;
R3 é H, C1-4alquila linear, preferivelmente metila ou C3-4-ciclo-alquila, preferivelmente ciclopropila, que são opcionalmente substituídos por1 a 6 F1 preferivelmente por 2 ou 3 F;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, preferi-velmente fenila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos, preferivelmente tiofenila,piridinila, pirimidinila ou pirazolila, opcionalmente substituído por um a quatroRa;
Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;
como também sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos preferidos de fórmula (l-a) são aqueles compos-tos de fórmula (l-a), em que:
R1 é Cl, F ou CF3;
R2 é H, F, Cl, metila, OEt, CHF2, CF3, OCF3 ou OCH2CF3;
R3 é H, metila ou ciclopropila, que são opcionalmente substituí-dos por 2 ou 3 F;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiofeni-la, piridinila, pirimidinila ou pirazolila, opcionalmente substituído por um Ra;Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;
como também sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,por exemplo os compostos a seguir:
4-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-(3-Piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
4-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadia-zol-3-il}-benzenossulfonamida;3-{5-[7-Oiclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadia-zol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadi-azol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadi-azol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3^[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;
3-{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;
3-(5-{5-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida;
3-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]piri^il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirim il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadi-azol-3-il}-benzenossulfonamida;
amida de ácido 5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-(5-{5-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-triflu-orometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a] piri-midin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
4-{5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
amida de ácido 5-{5-[7-Trifluorometila-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico;
5-{5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
545-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
5-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
amidade ácido 5-{5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4] oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
3-{5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;4-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-i[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-metila-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimiil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-(5-{5-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-(5-{7-Difluorometil-5-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-piraz ,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidinil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidiil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidinil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-Diflúor-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]^[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-Diflúor-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluoromil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1>5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimiil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
5-{5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)- 7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina; e
4-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimiil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção tambémabrangem aqueles compostos de fórmula (l-b):
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que A e R1 a R3 são como definido aqui acima em conexão com a fórmu-la (I).
Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são aque-Ies compostos de fórmula (l-b), em que:R1 é halo ou CF3;
R2 é H, halo, Ci.6-alquila ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituí-do pela um ou mais F;
R3 é H, Ci-4-alquila linear, preferivelmente metila ou C3.4-ciclo-alquila, preferivelmente ciclopropila, que são opcionalmente substituídos por1 a 6 F, preferivelmente por 2 ou 3 F;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, preferi-velmente fenila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos, preferivelmente tiofenila,piridinila, pirimidinila ou pirazolil, opcionalmente substituído por um a quatro Ra;
Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re sendo H; como tam-bém sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Compostos preferidos de fórmula (l-b) são aqueles compostosde fórmula (l-b), em que:
R1 é Cl, F ou CF3;
R2 é H, F, Cl, metila, OEt, CHF2, CF3, OCF3 ou OCH2CF3;R3 é H, metila ou ciclopropila, que são opcionalmente substituí-dos por 2 ou 3 F;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiofeni-la, piridinila, pirimidinila ou pirazolila, opcionalmente substituído por um Ra;Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;
como também sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,por exemplo os compostos a seguir:
3-{5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
4-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
3-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
amida de ácido 5-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
4-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
345-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;
amida de ácido 5-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
5-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;
445-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1l2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}^benzenossulfonamida;
345-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-ibenzenossulfonamida;
amida de ácido 5-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2I4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadi-azol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;
amida de ácido 5-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
5-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;
4-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina; e
4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina.
Também abrangidos pelos compostos de fórmula (I) de acordocom a invenção são aqueles compostos de fórmula (l-c):<formula>formula see original document page 14</formula>
em que A e R1 até R3 são como definidos aqui acima em conexão com afórmula (I).
Em uma certa modalidade, os compostos da invenção são aque-les compostos de fórmula (l-c), em que:
R1 é halo ou CF3;
R2 é H, halo, Ci.6-alquila ou Ci.6-alcóxi opcionalmente substituí-do por um ou mais F;
R3 é H, Ci-4-alquila linear, preferivelmente metila ou C3.4-ciclo-alquila, preferivelmente ciclopropila, que são opcionalmente substituídos por1 a 6 F, preferivelmente por 2 ou 3 F;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, preferi-velmente fenila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos, preferivelmente tiofenila,piridinila, pirimidinila ou pirazolila, opcionalmente substituído por um a quatro Ra;
Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H; como tambémsais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Compostos preferidos de fórmula (l-c) são aqueles compostosde fórmula (l-c), em que:
R1 é Cl, F ou CF3;
R2 é H, F, Cl, metila, OEt, CHF2, CF3, OCF3 ou OCH2CF3;
R3 é H, metila ou ciclopropila, que são opcionalmente substituí-dos por 2 ou 3 F;
A é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiofeni-la, piridinila, pirimidinila ou pirazolila, opcionalmente substituído por um Ra;
Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H; como tambémsais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo os compostosa seguir:
4-{3-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida; e
amida de ácido 5-{5-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico.
da invenção podem ser fabricados prontamente de acordo com os métodosconhecidos per se e levando em consideração a natureza do composto a serconvertido em sal. Ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo,ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfóri-co ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acéti-co, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-tolue-nossulfônico e os similares são apropriados para a formação de sais farma-ceuticamente aceitáveis de compostos básicos das fórmulas (I), (l-a), (l-b) edos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, o dito processocompreendendo as etapas de:
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos(l-c).
A invenção abrange também um processo para a preparação
a) reagir um composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 15</formula>
com um composto de fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 15</formula>
b) ou reagir um composto de fórmula (IX):<formula>formula see original document page 16</formula>
com um composto de fórmula (X)
<formula>formula see original document page 16</formula>
para obter um composto de fórmula (I), em que R1 a R3 e A são como defini-do aqui acima em conexão com a fórmula (I).
A síntese dos compostos intermediários de fórmula (VI) acimapode ser realizada de acordo com o procedimento geral a seguir I, cujo pro-cedimento é delineado abaixo no esquema 1. Quanto à reação do compostode fórmula (VIII) com o composto de fórmula (VI), poderá por exemplo serrealizado de acordo com o procedimento geral Il a seguir cujo procedimentoé delineado abaixo no esqgema 2. Nesses esquemas, R11 R21 R31 R4 e ρ sãodefinidos como aqui acima. Procedimentos I e Il são aplicáveis para a prepa-ração de todos os compostos de acordo com a fórmula (I). A menos que deoutra forma especificado, todos os compostos descritos nos procedimentosgerais e esquemas Iell estão comercialmente disponíveis.<formula>formula see original document page 17</formula>
Procedimento geral I
Etapa 1:
A uma solução agitada de um composto comercialmente dispo-nível de fórmula (III) em um solvente orgânico (por exemplo terc-butil-metil-éter) é adicionada à temperatura ambiente uma solução de metanolato desódio em metanol seguida por uma solução de composto de fórmula (II) emum solvente orgânico (por exemplo terc-butil-metil-éter). A mistura da reaçãoé agitada à temperatura ambiente durante cerca de 19 horas, resfriada, aci-dificada e extraída (por exemplo com dietil éter). As camadas orgânicascombinadas são lavadas e secas (por exemplo MgSO4) e evaporadas paradar o composto de fórmula (IV) bruto que pode ser usado sem purificaçãoadicional. Os compostos de fórmula (II) estão ou comercialmente disponíveisou preparados de acordo com os exemplos A.1 a A.6.
Etapa 2:
Uma mistura agitada de um composto comercialmente disponí-vel de fórmula (V) (por exemplo, 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol) e um com-posto de fórmula (IV) em um ácido orgânico (por exemplo ácido acético) éaquecida sob condições de refluxo durante cerca de 1,5 hora. A mistura dareação é evaporada e o produto bruto é dissolvido em uma mistura de umabase concentrada (por exemplo KOH em metanol e água). A mistura da rea-ção é agitada em cerca 60°C durante cerca 1,5 hora, resfriada, acidificada econcentrada. O precipitado é coletado por filtragem e adicionalmente purifi-cado (por exemplo por cristalização a partir de dietil éter/metanol) para dar ocomposto de fórmula (VI).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 18</formula>
Procedimento geral II (oxadiazóis)
Os compostos da invenção de fórmula (I) podem ser obtidostanto com a via a) ou com a via b).
Na via a), para uma solução agitada de um ácido carboxílico(0,5 mmol) em DMF (5 ml), é adicionado à temperatura ambiente um com-posto de fórmula (VII) (por exemplo 1,1'-carbonil-diimidazol (0,75 mmol)) e amistura da reação é deixada para agitar à temperatura ambiente durante 2horas. O composto correspondente de fórmula (VIII) (por exemplo, N-hidróxi-arriidina (0,75 mmol)) é adicionado, a mistura da reação é agitada a 80°C por15 horas e evaporada para secagem. É adicionado ácido acético (7,5 ml), amistura da reação agitada aquecida sob condições de refluxo durante 4 ho-ras e evaporada. A purificação por cromatografia em sílica-gel e a cristaliza-ção renderam o produto final.
Na via b), para um ácido carboxílico comercialmente disponívelde fórmula (X), é adicionado um composto de fórmula (IX). Os compostos defórmula (IX) são preparados a partir de nitrilas correspondentes seguindo omesmo método como descrito para a síntese de compostos de fórmula (VIII)(veja aqui a seguir: síntese de compostos intermediários: N-hidróxi-amidinasde fórmulas (VIII) e (IX) e exemplos B.1 até B.6).
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente a-ceitáveis são antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico e podemser usados para o tratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos agu-dos e / ou crônicos, tais como psicoses, esquizofrenia, doença de Alzheimer,distúrbios cognitivos e déficits de memória. Outras indicações tratáveis estãorestritas à função cerebral provocada por operações de marcapasso outransplantes, pouca irrigação de sangue para o cérebro, lesões da medulaespinhal, lesões da cabeça, hipoxia causada por gravidez, parada cardíaca ehipoglicemia. Indicações tratáveis adicionais são: dor aguda e crônica, coréiade Huntington, ALS, demência provocada por AIDS, lesões no olho, retino-patia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamen- tos como também condições que levam a funções com deficiência de gluta-mato, tais como por exemplo espasmos musculares, convulsões, enxaque-ca, incontinência urinária, vício de nicotina, psicoses, vício a opiáceo, ansie-dade, vômitos, discinésia, depressão, câncer de cólon, distúrbios do sono,distúrbios dos ritmos circadianos e glioma.
Compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos podem ser usados como medicamentos, por exemplo na formade preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem seradministradas oralmente, por exemplo na forma de comprimidos, comprimi-dos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções, emul-sões ou suspensões. Entretanto, a administração pode também ser efetuadaretalmente, por exemplo na forma de supositórios, ou parenteralmente, porexemplo na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula (I) e os sais farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos podem ser processados com veículos farmaceuticamen-te inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farma-cêuticas. Lactose1 amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidoesteárico ou os seus sais e os similares podem ser usados, por exemplo,como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas ecápsulas de gelatina dura. Veículos apropriados para cápsulas de gelatinamole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidose líquidos e os similares; dependendo da natureza da substância ativa ne-nhum veículo é, entretanto, usualmente requerido no caso de cápsulas degelatina mole. Veículos apropriados para a produção de soluções e xaropessão, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e os si-milares. Adjuvantes, tais como alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetas e ossimilares, podem ser usados para soluções de injeção aquosa de sais decompostos de fórmula (I) solúveis na água, mas não são necessários comouma regra. Veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleosnaturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos eos similares.
Em adição, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifica-dores, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmóti-ca, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem tam-bém conter ainda outras substâncias terapeuticamente válidas.
Como mencionado inicialmente, medicamentos contendo umcomposto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eum excipiente terapeuticamente inerte são também objeto da presente in-venção, como um processo para a produção de tais medicamentos quecompreendem produzir um ou mais compostos de fórmula (I) ou sais farma-ceuticamente aceitáveis dos mesmos e, se desejado, uma ou mais outrassubstâncias terapeuticamente válidas em uma forma de dosagem galênicajunto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e serão, natu-ralmente, ajustadas aos requisitos individuais em cada caso em particular.De um modo geral, a dosagem eficaz para administração oral ou parenteralé entre 0,01-20 mg/kg/dia, com uma dosagem de 0,1-10 mg/ kg/dia sendopreferida para todas as indicações descritas. A dosagem diária para um serhumano adulto que pesa 70 kg por conseguinte fica entre 0,7-1400 mg pordia, preferivelmente entre 7 e 700 mg por dia.
A presente invenção refere-se também ao uso de compostos defórmula (I) e de sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a pro-dução de medicamentos, especialmente para o controle ou prevenção dedistúrbios neurológicos agudos e / ou crônicos do tipo acima mencionado.
Os compostos da presente invenção são antagonistas de recép-tor de mGlu do grupo II. Os compostos mostram atividades, como medido noensaio descrito abaixo, de 0,150 μΜ ou menos, tipicamente 0,030 μΜ oumenos, e idealmente de 0,010 μΜ ou menos. Na tabela abaixo são descritosalguns valores de Ki específicos de alguns compostos preferidos.
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Ligação de r3H1-LY354740 em membranas de células CHO transfectadas demGlu2
Transfecção e cultura de célula
A codificação de cDNA de proteína de receptor mGlu2 de ratoem pBluescript Il foi subclonada em vetor de expressão eucariótica pcDNA I-amp de Invitrogen Ltd (Paisley, UK). Esse construto de vetor (pcD1mGR2)foi cotransfectado com uma codificação de plasmídeo psvNeo codificando ogene para resistência a neomicina, em células de CHO por um método defosfato de cálcio modificado método descrito por Chen e Okayama (1988).As células foram mantidas em meio Eeagle Modificado por Dulbecco comL-glutamina reduzida (concentração final de 2 mM) e 10 % de soro de bezer-ro fetal dialisado de Gibco-Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). A seleção foi feitana presença de G-418 (final de 1000 ug/ml) e a-metil-4-carboxifenilglicina(MCPG). Clones foram identificados por transcrição reversa de 5 pg de RNAtotal, seguida por PCR usando iniciadores específicos de receptor de mGlu25'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' e 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' em TrisHCI a 60 mM (pH 10), (NH4)2S04 a 15 mM, MgCI2 a 2 mM, 25 unidades/mlTaq Polimerase com 30 ciclos de recozimento a 60°C durante 1 minuto, ex-tenção a 72°C por 30 segundos, e 1 minuto de desnaturação a 95°C.
Preparação da membrana
Células, culturadas como acima, foram colhidas e lavadas trêsvezes com PBS frio e congeladas a -80°C. A pélete foi ressuspenso em umtampão de HEPES-NaOH a 20 mM frio contendo EDTA a 10 mM (pH 7,4), ehomogeneizada com um politron (Kinematica, AG, Littau1 Switzerland) du- rante 10 segundos a 10 000 rpm. Após a centrifugação por 30 minutos a4°C, a pélete foi lavado uma vez com o mesmo tampão, e uma vez com tam-pão de HEPES-NaOH a 20 mM frio contendo EDTA a 0,1 mM, (pH 7,4). Oconteúdo de proteína foi medido usando o método BCA micro de Pierce-Perbio (Rockford, IL, USA ) usando albumina de soro bovino como padrão.
Ligação de r3Hl-LY354740
Depois de descongelar, as membranas foram ressuspensas emtampão de Tris-HCI a 50mM frio contendo MgCI2 a 2 mM (pH 7) (tampãode ligação). A concentração final das membranas nos ensaios foi de 25 pgproteína/ml. Experimentos de inibição foram executados com membranasincubadas com [3H]-LY354740 a 10 nM à temperatura ambiente, durante 1hora, na presença de várias concentrações do composto a ser testado. Emseguida às incubações, as membranas foram filtradas em filtros de fibra devidro Whatmann GF/B e lavadas 5 vezes com tampão de ligação frio. Ne-nhuma ligação específica foi medida na presença de DCG IV a 10 μΜ. De- pois da transferência dos filtros para dentro de frascos de plásticos contendo10 ml de fluido de cintilação Ultima-gold de Perkin-Elmer(Boston, MA, USA),a radioatividade foi medida por cintilação líquida em um contador Tri-Carb2500 TR (Packard, Zürich, Suiça).
Análise dos Dados
As curvas de inibição foram ajustadas com uma equação logísti-ca de quatro parâmetros dando valores de IC5o, e coeficientes de Hill.EXEMPLOS
Síntese do material de partida
A maioria do material de partida usado nos procedimentos ge-rais Iell está comercialmente disponível. Entretanto alguns dos ditos mate-riais de partida têm sido preparados de acordo com os procedimentos comodelineados daqui em diante e, a menos que seja de outra forma especifica-do, os compostos intermediários descritos a esse respeito são compostosnovos. O restante do material de partida útil nos procedimentos gerais I e Ilpode ser preparado levando em consideração os exemplos da preparação eusando os métodos conhecidos:
Síntese de derivados de acetofenonas (material de partida de fórmula II)Exemplo A.1
4-Metil-3-trifluorometil-acetofenona
Para uma solução agitada e resfriada (O0C) de potássio terc-butanolato (1,39 g, 12 mmols) em DMSO (3 ml) foi adicionado malonato dedietila (1,9 ml, 12 mmols) e a mistura da reação foi agitda durante 20 minu-tos à temperatura ambiente. Para a suspensão branca foi adicionado à tem-peratura ambiente 4-flúor-3-trifluorometil-acetofenona (1 g, 5 mmols) e DM-SO (2 ml). A mistura da reação foi agitada durante 6 horas a 60°C e durante16 horas à temperatura ambiente. A mistura da reação foi resfriada (0°C),uma solução de hidróxido de potássio (1,09 g, 19 mmols) em água (2 ml) foiadicionada e a mistura foi agitada a IOO0C durante 23 horas. A mistura foiderramada em gelo / água (40 ml) e extraída com dietil éter (2 χ 40 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ 30 ml), sal-moura (30 ml), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto (0,92 g) foiadicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (hepta-no/acetato de etila 3:1) para dar o composto do título (0,76 g, 77%) comoum líquido amarelo-claro. MS (El) 202.0 [M].
Exemplo A.2
4-Etóxi-3-trifluorometil-acetofenona
Para uma suspensão agitada de etanolato de potássio (2,36 g,27 mmols) em etanol (30 ml) foi adicionada à temperatura ambiente umasolução de 4-flúor-3-trifluorometil-acetofenona (2,5 g, 12 mmols) em etanol(10 ml). A mistura da reação foi agitada a 60°C por 2 horas e evaporada.Gelo/HCI a 2 N (50 ml) foi adicionado e a camada de água foi extraída comdietil éter (2x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom gelo-água (50 ml), salmoura (50 ml), secas (MgSO4) e evaporadas parao composto do título (2,9 g, 98%) como um sólido marrom, que foi usadosem purificação adicional. MS (El) 232,1 [M].
Exemplo A.3
4-(2.2.2-Triflúor-etóxi )-3-trifluoro metil-acetofenona
Para uma solução agitada de 4-flúor-3-trifluorometil-acetofenona(2,5 g, 12 mmols) em DMSO (15 ml) foram adicionados à temperatura ambi-ente 2,2,2-trifluoroetanol (1,7 g, 17 mmols) e hidróxido de potássio (1,74 g,27 mmols). A mistura da reação foi agitada por 30 minutos a 40°C, gelo/HCIa 2N (50 ml) foi adicionada e a camada de água foi extraída com dietil éter(2x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com gelo-água (50 ml), salmoura (50 ml), secas (MgSO4) e evaporadas para dar ocomposto do título (3,6 g, 98%) como um sólido marrom, que foi usado sempurificação adicional. MS (El) 286,1 [M].
Exemplo A.4
3-Metil-4-trifluorometil-acetofenona
A 1-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona foi preparada na se-qüência a seguir:
Etapa 1: 5-Metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
Sob atmosfera de argônio, uma suspensão de terc-butanolatode potássio (71,6 g, 625 mmols) em DMSO (150 mL) foi colocada em umfrasco de 1,5 L, enchido com um agitador mecânico. Depois, foi adicionadomalonato de dietila (97,9 mL, 625 mmols) em gotas a 20 - 30°C sob resfria-mento de banho de gelo. À suspensão branca espessa foi adicionado 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [CAS-No. 35375-74-7] (60,14 g, 250mmols) comercialmente disponível em uma porção, a mistura foi diluída comDMSO (100 mL) e a solução vermelha aquecida a 60°C e agitada durante 20horas a 60°C. A mistura foi resfriada a 23°C e uma solução de hidróxido depotássio (85%, 65,24 g, 1 mol) em água (100 mL) foi adicionada em gotas. Amistura foi depois aquecida a 100°C e agitada por mais 4 horas. A misturafoi resfriada a 23°C, diluída com água (cerca de 1000 mL), acidificada comHCI a 37% para pH 3, e extraída três vezes com terc-butil metil éter (TBME)As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 eevaporadas para dar um sólido marrom, que foi triturado com heptano quen-te, filtradas e lavadas com heptano para dar o composto do título como umsólido marrom (50,0 g, 91%), que foi usado sem purificação adicional. MS(ISN) 218,9 [M-H].
Etapa 2:1-Bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno
A uma mistura rapidamente agitada de nitreto de terc-butila(45,33 mL, 382 mmols) e brometo de cobre (II) (76,1 g, 341 mmols) em ace-tonitrila (450 mL) a 65°C foi adicionado cuidadosamente 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólida a partir da etapa 1 (50,0 g, 227 mmols). De-pois que a adição foi completada, a agitação continuou por mais 1 hora a65°C. A mistura foi resfriada a 23°C e despejada em HCI a 1 N (1000 mL),extraída duas vezes com TBME, a camada orgânica foi lavada com salmou-ra, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente a vácuo deixou um óleo mar-rom, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com 9:1 deheptano / acetato de etila para dar o composto do título como um líquidoamarelo (49,8 g, 77%). MS (El) 283,0 [M] e 285,0 [M+2].
Etapa 3: 5-Metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila
A mistura de 1-bromo-5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzeno apartir da etapa 2 (49,80 g, 175 mmols) e cianeto de cobre(l) (16,5 g, 184mmols) em 1-metil-2-pirrolidona (NMP) (180 mL) foi aquecida até 150°C eagitada durante 30 minutos sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfri-ada a 23°C e despejada em HCI a 1 N, extraída com TBME, lavada com sal-moura e seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente a vácuo deixou um óleomarrom, que foi purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel com 4:1-> 2:1 de heptano / acetato de etila para dar o composto do título como umsólido amarelo-claro (35,48 g, 88%). MS (El) 230,1 [M],
Etapa 4: 2-Amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrila
Pó de ferro (37,42 g, 670 mmols) foi adicionado em porções pe-quenas para uma suspensão agitada de 5-metil-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila finamente triturada a partir da etapa 3 (34,58 g, 150 mmols) emmetanol (75 mL) e 37% de HCI (93 mL). À temperatura interna foi mantidaentre 40 e 60°C através de resfriamento de banho de água externo. A solu-ção marrom resultante foi agitada por 1 hora a 50°C, dando uma suspensãoverde. A mistura foi despejada dentro de água fria (600 mL), o sólido precipi-tado foi filtrado e lavado com água para dar um sólido verde, que foi dissol-vido em etanol fervendo (700 mL), carbono ativado (10 g de carbono) foi adi-cionado e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. A solução quentefoi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo para deixar o composto dotítulo como um sólido marrom amarelado (23,55 g, 78%), que foi usado sempurificação adicional. MS (El) 200,1 [M].
Etapa 5: 3-Metil-4-trifluorometil-benzonitrila
A uma solução de 2-amino-5-metil-4-trifluorometil-benzonitrila daetapa 4 (23,34 g, 117 mmols) em THF seco (350 mL) foi adicionado nitrito deisoamila (34.3 mL, 257 mmols) e a mistura foi submetida a refluxo durante20 horas. Nitrito de isoamila adicional (16,6 mL, 129 mmols) foi adicionado ea mistura foi submetida a refluxo por 20 horas adicionais. A mistura foi resfri-ada a 23°C e diluída com TBME, a camada orgânica foi lavada com HCI a 1N, saturada com solução de NaHCO3 e salmoura, seca sobre Na2SO4. Aremoção do solvente a vácuo deixou um óleo marrom (25,82 g), que foi puri-ficado por destilação de bulbo para bulbo a fim de dar um líquido amarelo(20,11 g), que foi finalmente purificado por destilação para o composto dotítulo como um líquido amarelo (17,10 g, 79%; bp 38-42°C a 0,08 KPa (0,8mbar)). MS (El) 185.1 [M],
Etapa 6: ácido 3-Metil-4-trifluorometil-benzoico
A mistura de 3-metil-4-trifluorometil-benzonitrila da etapa 5(16,25 g, 88 mmols) e NaOH a 3N (88 mL, 264 mmols) em dioxano (90 mL)foi submetida a refluxo por 18 horas. A mistura foi resfriada a 23°C, diluídacom TBME, acidificada com HCI a 1 N para pH 1 e extraída duas vezes comTBME. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura,seca sobre MgSO4. A remoção do solvente a vácuo deixou o composto dotítulo na forma de um sólido branco (14,46 g, 81%), que foi usado sem purifi-cação adicional. MS (ISN) 203,1 [M-H].Etapa 7: A/-Metóxi-3,A/-dimetil-4-trifluorometil-benzamida
A uma suspensão de ácido 3-metil-4-trifluorometil-benzoico daetapa 6 (14,1 g, 69,1 mmols), cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (10,78g, 111 mmols), N-metilmorfolina (12,14 mL, 111 mmol) e 4-DMAP (844 mg,691 mmols) em DCM (230 mL) a O0C foram adicionados cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (15,98 g, 82,9 mmols) e DMF(85 mL). A mistura foi aquecida até 23°C e foi agitada durante 18 horas sobatmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com TBME, lavada com água esalmoura duas vezes, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente a vácuodeixou o composto do título na forma de um óleo marrom (16,92 g, 99%),que foi usado sem purificação adicional. MS (ISP) 248,0 [M+H].
Etapa 8: 1-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-etanona
A uma solução de N-metóxi-3,N-dimetil-4-trifluorometil-ben-zamida a partir da etapa 7 (16,90 g, 68,36 mmols) em THF (280 mL) a -5°Cfoi adiciona uma solução de brometo de metilmagnésio a 3 M em dietil éter(45,6 mL, 136,7 mmols). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora, depoisfoi aquecida até 23°C e a agitação continuou a 23°C por mais 1,5 hora sobatmosfera de nitrogênio. Depois HCI a 1 N (100 mL) foi adicionado em gotasà mistura e a agitação continuou por 30 minutos A mistura foi diluída comEtOAc e a camada aquosa foi separada, a camada orgânica foi lavada comsalmoura e seca sobre MgSO4. A remoção do solvente a vácuo deixou ocomposto do título na forma de um líquido marrom (12,87 g, 93,1%), que foiusado sem purificação adicional. MS (El) 202,1 [M].
Exemplo A.5
3-Etóxi-4-trifluorometil-acetofenona
A 1-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-etanona foi preparada por meioda seqüência a seguir:
Etapa 1: 5-Etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina
A EtOH (500 mL) foi adicionado metal de potássio (cerca de 21g, cerca de 537 mmols) e a reação vigorosa teve que ser resfriada com umbanho de gelo. A agitação foi continuada até que todo o metal de potássio foidissolvido. O sólido comercialmente disponível 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [CAS-No. 35375-74-7] (57,74 g, 240 mmols) foi adicionado emuma porção e a mistura vermelho-escuro resultante foi agitada a 55-60°Cpor 4 dias. A mistura da reação aquecida foi lentamente despejada em H2O(cerca de 2000 ml_), ajustado o pH com HCI concentrado até pH 2, o precipi-tado amarelo foi filtrado, lavado com H2O e seco em ar em 60°C para produ-zir um sólido amarelo (57,81 g, 96%), que foi usado sem purificação adicio-nal. MS (ISN) 249 [ΜΉ],
Etapa 2: 1-Bromo-5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometila-benzeno
5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina sólido da etapa 1 (57,81g, 231 mmols) foi adicionado lentamente durante 15 minutos para uma mis-tura rapidamente agitada de nitrito de terc-butila (45,8 mL, 347 mmols) ebrometo de cobre de anidro(ll) (77,4 g, 347 mmols) em acetonitrila (462 mL),que foi aquecido a 65°C em um banho de óleo. A agitação a 65°C foi conti-nuada por 30 minutos, a mistura da reação foi resfriada a 23°C, despejadaem HCI a 1 N, saturada com NaCI em forma de sólido, extraída com TBME,seca sobre MgSO4. A remoção do solvente a vácuo deixou um óleo marrom-escuro (74,5 g). A cromatografia de coluna de sílica-gel com 4:1 de hepta-no/EtOAc deu o composto do título na forma de um sólido amarelo (63,03 g,87%). MS (El) 313,0 [M] e 315,0 [M+2],
Etapa 3: 5-Etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila
Uma mistura de 1-bromo-5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzenoda etapa 2 (61,81 g, 197 mmols) e CuCN (18,51 g, 207 mmols) em NMP(197 mL) foi aquecida a 150°C durante 30 minutos, refrigerada a 23°C, des-pejada em HCI a 1 N, extraída com TBME, lavada com salmoura, seca sobreNa2SO4. A remoção do solvente a vácuo deixou um óleo marrom. A croma-tografia de coluna de sílica-gel com 4: 1 de heptano/EtOAc produziu o com-posto do título na forma de um sólido amarelo (46,73 g, 91%). MS (El) 260,1[M],
Etapa 4: 2-Amino-5-etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila
Foi adicionado pó de ferro (40,96 g, 733 mmol) em pequenasporções durante 5 minutos para uma suspensão agitada de 5-etóxi-2-nitro-4-trifluorometil-benzonitrila finamente triturado da etapa 3 (42,79 g, 164,5mmols) em MeOH (85 mL) e HCI concentrado (102 mL) com refrigeração debanho de água mantendo à temperatura interna em 40-50°C. A mistura re-sultante foi agitada por mais 1 hora em carbono a 50°C e depois despejadaH2O (700 mL) resfriado no gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água,seco e dissolvido em EtOH (800 mL) fervendo, foi adicionado carbono ativa-do (10 g de carbono), a mistura foi submetida a refluxo por 45 minutos, asolução quente foi filtrada e evaporada para secagem a fim de produzir umsólido amarelo (31,81 g, 84%), que foi usado sem purificação adicional. MS(El) 230,1 [M],
Etapa 5: 3-Etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila
A uma solução de 2-amino-5-etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila daetapa 4 (31,62 g, 137,4 mmols) em THF seco (410 mL) foi adicionado nitritode isoamila (40,4 mL, 302 mmols) e a mistura foi submetida a refluxo duran-te 16 horas. O solvente foi removido a vácuo para dar um óleo laranja que foidissolvido em sal. A solução de NaHCO3, foi extraída três vezes com dietiléter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI a 1 N esalmoura, secas sobre Na2SO4. A remoção do solvente a vácuo deixou umóleo laranja, que foi purificado por destilação Kugelrohr dupla (até 160°C detemperatura de banho em 0,15 KPa (1,5 mbar) para dar o composto do títulona forma de um sólido amarelo (25,06 g, 85%). MS (El) 185,1 [M].Etapa 6: 1-(3-Etóxi-4-trif)uorometil-fenil)-etanona
A uma solução de 3-etóxi-4-trifluorometil-benzonitrila da etapa 5(5,00 g, 23,2 mmols), brometo de cobre(l) (100 mg, 0,7 mmol), terc-butildimetilclorossilano (4,20 g, 27,9 mmols) em THF seco (30 mL) a -70°Cfoi adicionada em gotas um solução de de brometo de metilmagnésio a 3 Mem dietil éter (13,2 mL, 39,6 mmols). A mistura foi agitada a -70°C por 10minutos, depois foi aquecida até 0°C, continuando a agitação a O0C por mais2 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi despejada so-bre gelo e sal. A solução de NH4CI-, foi extraída três vezes com dietil éter,lavadas as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secas sobre Mg-SO4. A remoção do solvente a vácuo deixou um óleo marrom, que foi purifi-cado por cromatografia de coluna de sílica-gel com 4:1 de heptano/EtOAcpara dar o composto do título na forma de um líquido amarelo (1,84 g, 34%).MS (El) 232 [M],Exemplo A.6
3-(2.2.2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-acetofenona
O 1-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-etanona foi pre-parada por meio da seqüência a seguir:
Etapa 1: 2-Nitro-5-(2,2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenilamina
5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [CAS-No. 35375-74-7](72,2 g, 300 mmols) comercialmente disponível foi dissolvido em DMSO (600mL) e 2,2,2-trifluoroetanol (270 mL) foram adicionados a 23°C, a reação li-geiramente exotérmica foi resfriada com um banho de gelo. KOH (85%, 99,0g, 1500 mmols) foram lentamente adicionados e a mistura vermelho-escuroda reação foi agitada a 23°C durante 4 dias. Transferida para dentro de umfrasco de 3 L e 1500 ml H2O foram adicionados sob resfriamento de banhode gelo, acidificada com HCI a 3N e agitada a 23°C por 3 horas, filtrada doprecipitado amarelo, lavada com H2O e seca no ar a 60°C para dar o com-posto do título na forma de um sólido amarelo (89,47 g, 98%). MS (ISN)303,1 [ΜΉ],
Etapa 2: 1 -Bromo-2-nitro-5-(2.2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzeno
A 2-nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenilamina sólidada etapa 1 (24,28 g, 80 mmols) foi adicionada lentamente durante 15 minu-tos para uma mistura agitada rapidamente de nitrito de terc-butila (14,23 mL,120 mmols) e brometo de cobre de anidro(ll) (26,75 g, 120 mmols) em ace-tonitrila (160 mL), que foi aquecido até 65°C em um banho de óleo. A agita-ção a 65°C continuou por 2 horas, a mistura da reação foi resfriada até23°C, despejada em HCI a 1 N, saturada com NaCI sólido, extraída comTBME, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente a vácuo deixou um óleomarrom-escuro (35,57 g). A cromatografia de coluna de sílica-gel com 4:1 deheptano/EtOAc produziu o composto do título na forma de um sólido cor delaranja (30,54 g, 104%), que foi usado sem purificação adicional. MS (El)367 [M] e 369 [M+2].
Etapa 3: 2-Nitro-5-(2.2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometila-benzonitrila
Uma mistura de 1-bromo-2-nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluoro-metil-benzeno da etapa 2 (30,54 g, 83,0 mmols) e CuCN (7,80 g, 87,1mmols) em NMP (83 mL) foi aquecida até 150°C por 30 minutos, resfriadaaté 23°C, despejada em HCI a 1 N, extraída com EtOAc1 lavada com sal-moura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente a vácuo produziu umóleo marrom-escuro (33,9 g). A cromatografia de coluna de sílica-gel com9:1 -> 4:1 de heptano/EtOAc produziu o composto do título na forma de umsólido amarelo (22,05 g, 85%). MS (El) 314 [M],
Etapa 4: 2-Amino-5-(2.2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila
Foi adicionado pó de ferro (15,80 g, 283,0 mmols) em porçõespequenas durante 5 minutos a uma suspensão de 2-nitro-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila agitada, finamente triturada, da etapa 3(19,93 g, 63,4 mmols) em MeOH (32 mL) e HCI concentrado (40 mL) comresfriamento por banho de água mantendo à temperatura interna em 25-35°C. A mistura resultante foi agitada por mais 1 hora em carbono a 30°C edepois despejada em H2O (400 mL) resfriado com gelo. O precipitado foifiltrado, lavado com água, seco e dissolvido em EtOH (400 mL) fervendo,carbono ativado (carbono a 10 g) foi adicionado, a mistura foi submetida arefluxo durante 45 minutos, a solução quente foi filtrada e evaporada parasecagem para produzir um sólido verde-escuro (15,96 g, 84%), que foi adi-cionalmente purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com 4:1 deheptano/EtOAc para produzir o composto do título na forma de um sólidoamarelo (14,56 g, 81 %). MS (ISN) 283 [M-H].
Etapa 5: 3-(2,2.2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila
A uma solução de 2-amino-5-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrila da etapa 4 (14,47 g, 50,9 mmols) em THF (153 mL) seco foi adi-cionado nitrito de isoamila (15,0 mL, 112,0 mmols) e a mistura foi submetidaa refluxo por 20 horas. O solvente foi removido a vácuo para produzir umóleo laranja, que foi dissolvido em TBME, lavado com HCI a 1 N, saturadoem solução de NaHCO3- e salmoura, seco sobre Na2SO4. A remoção do sol-vente a vácuo produziu um sólido marrom (15,05 g), que foi purificado pordestilação de Kugelrohr (teperatura de banho até 155°C em 0,12 KPa (1,2mbar)) para produzir o composto do título na forma de um sólido amarelo(10,83 g, 79%). MS (El) 269 [M].
Etapa 6: ácido 3-(2.2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzoico
Uma mistura de 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzonitrilada etapa 5 (8,75 g, 33 mmols) e NaOH a 3M (3,9 g, 98 mmols em 33 mL deH20) em dioxano (33 mL) foi submetida a refluxo por 7,5 horas, despejadasobre gelo, acidificda com HCI concentrado até pH 1, saturada com NaCIsólido, extraída com TBME, seca sobre MgSO4. A remoção do solvente avácuo produziu o composto do título na forma de um sólido esbranquiçado(9,22 g, 98%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ISN) 286,9 [Μ-Η].
Etapa 7: N-Metóxi-N-metil-3-(2.2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzamida
A uma mistura de ácido 3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil- benzoico da etapa 6 (9,22 g, 32 mmols), cloridrato de N,0-dimetil-hidro-xilamina (5,00 g, 51 mmols), N-metilmorfolina (5,62 mL, 51 mmols) e 4-DMAP (391 mg, 3,2 mmols) em DCM (100 mL) e DMF (20 mL) a 0°C foi adi-cionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminoisopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC)(7,36 g, 38 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C durante 18 horas, despeja-da sobre HCI a 1 N resfriada com gelo, extraída com TBME, lavada soluçãode NaHCO3 saturada e salmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solven-te a vácuo produziu o composto do título na forma de um óleo marrom(10,555 g, 100%), que foi usado sem purificação adicional. MS (El) 331,0[M],
Etapa 8: 1 -r3-(2.2.2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenin-etanona
A uma solução de N-metóxi-N-metil-3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-benzamida da etapa 7 (10,467 g, 32 mmols) em THF (100 mL)a -5°C foi adicionado brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O1 21,1 mL, 64mmols). A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos, depois aquecida até23°C, a agitação foi continuada por mais 1,5 hora a 23°C, resfriada até 0°C,HCI a 1 N (150 mL) foi adicionado em gotas, a agitação foi continuada a23°C por 15 minutos, a mistura foi diluída com TBME, as fases foram sepa-radas, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Mg-S04. A remoção do solvente a vácuo produziu um sólido amarelo (9,021 g,100%), que foi usado sem purificação adicional. MS (El) 286,1 [M].Síntese de compostos intermediários: N-hidróxi-amidinas de fórmulas (VIII) e (IX)
Exemplo B.1
N-Hidróxi-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolí1.5-a1pirimidina-3-carboxamidina
Uma mistura agitada de 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila [CAS-No. 851262-50-5] (2,0 g, 5,61mmols), cioridrato de hidroxilamina (0,78 g, 11,2 mmols) e carbonato de po-tássio (2,33 g, 16,8 mmols) em etanol (100 ml) foi aquecida sob condiçõesde refluxo durante 3 horas. Depois que a mistura da reação atigiu à tempera-tura ambiente, o precipitado foi coletado por filtragem e lavado com etanol eacetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o produto bru-to purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (acetato de eti-la/heptano) para render o composto do título (1,51 g, 69%) na forma de umsólido laranja. MS (ISP) 389,9 [(M+H)+]; p.f. 252°C.
Exemplo B.2
N-Hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina
Uma mistura agitada de 5-sulfamoil-tiofeno-2-carbonitrila [CAS-No. 519055-65-3] (0,31 g, 1,65 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,23 g,3,31 mmols) e carbonato de sódio (0,175 g, 1,65 mmol) em água (4,6 ml) eetanol (1 ml) foi aquecida sob condições de refluxo por 1,5 hora. A misturada reação foi despejada dentro da água (50 ml) e extraída com acetato deetila (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (100 ml), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (acetato de etila / heptano) ecristalização (acetato de etila /MeOH/hexano) para render o composto dotítulo (0,21 g, 58%) na forma de um sólido branco. MS (ISN) 220,1 [(M-H)"];p.f. 189°C.
Exemplo B.3
N-Hidróxi-4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1.5-alpirimidina-8-carboxamidina
Uma mistura agitada de 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carbonitrila [CAS-No. 851263-42-8] 1,16 g, 3,26mmols), cloridrato de hidroxilamina (0,46 g, 6,62 mmols) e carbonato de po-tássio (1,35 g, 9,77 mmols) em etanol (50 ml) foi aquecida sob condições derefluxo durante 3 horas. O precipitado foi coletado por filtragem e lavado cometanol, os filtrados combinados foram evaporados e o produto bruto foi puri-ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (95:5 de acetato de eti-la/etanol) e cristalização de dietil éter/hexano para render o composto dotítulo (257 mg, 20%) na forma de um sólido vermelho. MS (ISN) 388.2 [(M-H)"]; p.f. 213°C.
Exemplo B.4
6-Amino-N-hidróxi-nicotinamidina
Uma mistura agitada de 2-amino-5-ciano-piridina [CAS-No.4214-73-7] (5,0 g, 42 mmols), cloridrato de hidroxilamina (17,5 g, 0,25 mol) ecarbonato de sódio (31,1 g, 0,29 mol) em água (95 ml) e etanol (21 ml) co-mercialmente disponível foi aquecida sob condições de refluxo durante 6horas. A mistura da reação foi despejada na água (150 ml) e extraída comacetato de etila (4 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com salmoura (150 ml), secas (MgSO4) e evaporadas. O produto brutofoi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (4:1:0,5 de acetatode etila/MeOH/NH4OH) e cristalização (acetato de etila/MeOH/hexano) pararender 6-amino-nicotinamida (1,39 g) e o composto do título (1,42 g, 22%) naforma de um sólido esbranquiçado. MS (El) 152,1 [(M)+]; p.f. 300°C.
Exemplo B.5
2-Amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina
Uma mistura agitada de 2-amino-5-ciano-pirimidina [CAS-No.1753-48-6] (1,39 g, 11,6 mmols), cloridrato de hidroxilamina (1,61 g, 23,2mols) e carbonato de potássio (4,8 g, 34,7 mois) em etanol (57 ml) comerci-almente disponível foi aquecida sob condições de refluxo por 3 horas. A mis-tura da reação foi evaporada e purificada por cromatografia de coluna emsílica-gel (9:1 de diclorometano/MeOH) para render o composto do título(1,28g, 72%) como um sólido esbranquiçado. MS (El) 153,1 [(M)+]; p.f.218°C.Exemplo B.6
2-Amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina
Uma mistura agitada de 2-amino-4-ciano-piridina [CAS-No.42182-27-4] (1,0 g, 8,39 mmols) comercialmente disponível, cloridrato dehidroxilamina (1,17 g, 16,8 mmols) e carbonato de sódio (0,89 g, 8,39 mol)em água (8 ml) e etanol (16 ml) foi aquecida sob condições de refluxo por 3horas. A mistura da reação foi evaporada, adicionada água (10 ml) e a mis-tura agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi cole-tado por filtragem para render o composto do título (0,87 g, 68%) como umsólido esbranquiçado. MS (El) 152,0 [(M)+]; p.f. 188°C.
Síntese de compostos intermediários: ácidos carboxílicos de pirazol-pirimidina (intermediários da fórmula Vh a partir de acetofenonas
Alguns dos compostos intermediários, por exemplo derivados deácidos carboxílicos de pirazol-pirimidina que podem ser usados de acordocom os procedimentos gerais I e Il estão comercialmente disponíveis. Entre-tanto, alguns dos ditos intermediaries foram preparados a partir de acetofe-nonas de acordo com os procedimentos como delineado aqui a seguir e, amenos que seja de outra maneira especificado, esses compostos são novos.
A pessoa versada na técnica será capaz de preparar outros derivados deácidos carboxílicos de pirazol-pirimidina úteis nos procedimentos gerais I e Illevando em consideração os exemplos de preparação a seguir:
Exemplo C.1
Acido 7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-feniO-pirazolí1.5-a]pirimidina-3-carbo-xílico
a) Para uma solução agitada de difIuoroacetato de etila (5,0 ml,21 mmols) em terc-butil-metil-éter (30 ml) foi adicionada à temperatura am-biente uma solução a 5,4M de metanolato de sódio em metanol (4,65 ml, 25mmols) seguida por uma solução de 4-trifluorometil-acetofenona (4,0 g, 21mmols) comercialmente disponível em terc-butil-metil-éter (10 ml). A misturada reação foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas, despejada emgelo / água (50 ml), acidificada com HCI a 2N (40 ml) e extraída com dietiléter (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (2 χ 50 ml), secas (MgSO4) e evaporadas para dar 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona bruta (5,87 g) como um líquido amarelo,que foi usado sem purificação adicional.
b) Uma mistura agitada de 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol (3,38g, 22 mmols) e 4,4-diflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (5,8 g, 22mmols) em ácido acético (45 ml) comercialmente disponível foi aquecida sobcondições de refluxo durante 1,5 hora. A mistura da reação foi evaporada eo produto bruto (sólido amarelo, 8,5 g, 22 mmols) foi dissolvido em uma mis-tura de KOH a 2M em metanol (176,5 ml, 0,35 mol) e água (85 ml). A misturada reação foi agitada a 60°C por 1,5 hora, despejada em gelo / água (200ml), acidificada com 3N de ácido sulfúrico (pH = 4) e agitada à temperaturaambiente durante 30 minutos O precipitado foi coletado por filtragem e adi-cionalmente purificado por cristalização a partir de dietil éter/metanol paradar o composto do título (4,51 g, 57%) como um sólido esbranquiçado. MS(ISP) 356,1 [(M-H)-]; p.f. 261 °C.
Exemplo C.2
Ácido 7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-a]pirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 4-trifluorometil-acetofenona comercialmentedisponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível deacordo com o procedimento geral I.
Sólido amarelo-claro. MS (El) 374.9 ΓΜΊ; P.f. 248°C.
Exemplo C.3
Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1.5-a]pirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 4-cloro-acetofenona comercialmente dispo-nível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível de acordocom o procedimento geral I. Sólido esbranquiçado. MS (ISP) 322,2 [(M-H)-];p.f. 232°C.
Exemplo C.4
Ácido 5-(4-Cloro-fenin-7-trifluorometil-pirazol[1.5-a]pirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 4-cloro-acetofenona comercialmente dispo-nível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível, de acordocom o procedimento geral I. Sólido esbranquiçado. MS (ISP) 340,0 [(M-H)"];p.f. 238°C.
Exemplo C.5
5 Ácido 7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazolí1.5-alpirimidina-3- carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-metil-4-triflúor-acetofenona (exemplo A.4)comercialmente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmentedisponível, de acordo com a procedimento geral I. Sólido esbraquiçado. MS(ISP) 370,1 [(M-H)I; P-f- 217°C.
Exemplo C.6
Ácido 5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin .5-alpirimidina-3- car-boxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmentedisponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol, de acordo com o procedimentogeral I. Sólido esbranquiçado. MS (ISP) 354,0 [(M-H)"]; p.f. 243°C.
Exemplo C.7
Ácido_5-(3.4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolF1.5-alpirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3,4-dicloro-acetofenona comercialmentedisponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol, de acordo com o procedimentogeral I. Sólido esbranquiçado. MS (ISP) 354,0 [(M-H)"]; p.f. 243°C.
Exemplo C.8
Ácido 5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazoin.5-alpirimidina-3- carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato de etila comercialmente disponível, 3-metil-4-triflúor-acetofenona (exemplo A.4)comercialmente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmentedisponível, de acordo com o procedimento geral I. Sólido esbranquiçado. MS(ISP) 388,1 [(M-H)"]; p.f. 250°C.Exemplo C.9
Ácido 5-(3.4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolí1.5-alpirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a prtir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3,4-dicloro-acetofenona comercialmentedisponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível, deacordo com o procedimento geral I. Sólido amarelo-claro. MS (ISP) 374.1[(M-H)-]; p.f. 264°C.
Exemplo C.10
ácido 5-í3-(2.2.2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-7-trifluorometil-pirazolΓ1,5-alpirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetate deetila comercialmente disponível, 3-(2,2,2-trifluoroetóxi-4-triflúor-acetofenona(Exemplo A.6) comercialmente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolcomercialmente disponível, de acordo com o procedimento geral I. Sólidoesbranquiçado. MS (ISP) 471,9 [(M-H)"]; p.f. 264°C.
Exemplo C.11
ácido 5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1.5-a1pirimidina-3- carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-etóxi-4-triflúor-acetofenona (Exemplo A.5)comercialmente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmentedisponível, de acordo com o procedimento geral I. Sólido esbranquiçado. MS(ISP) 418,0 [(M-H) ]; p.f. 264°C.
Exemplo C.12
ácido 7-Difluorometil-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-alpirimidina-3- carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-etóxi-4-triflúor-acetofenona (Exemplo A.5)comercialmente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmentedisponível, de acordo com o procedimento geral I. Sólido amarelo. MS (ISP)400,2 [(M-H)-]; p.f. 247°C.Exemplo C.13
ácido 5-(4-Cloro-3-metil-fenin-7-difluorometil-pirazoin .5-a1pirimidina-3- car-boxílico
O composto do título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 4-cloro-3-metil-acetofenona comercialmentedisponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível, deacordo com o procedimento geral I. Sólido amarelo-claro. MS (ISP) 336,0[(M-H)"]; p.f. 247°C.
Exemplo C.14
ácido 7-Difluorometil-5-f3-(2.2.2-triflúor-etóxiV4-trifluorometil-fenil1-pirazolΠ .5-a1pirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-(2,2,2-trifluoroetóxi-4-triflúor-acetofenona(Exemplo A.6) comercialmente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazolcomercialmente disponível, de acordo com o procedimento geral I. Sólidoesbranquiçado. MS (ISP) 454,2 [(M-H)']; p.f. 261 °C.
Exemplo C.15
ácido 5-(3-Cloro-4-trifluorometila-fenil)-7-difluorometil-pirazoiri .5-alpirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-cloro-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-No. 129322-80-1] comercialmente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível, de acordo com o procedimento geral I.Sólido vermelho-claro. MS (ISP) 390,2 [(M-H)"]; p.f. 216°C.
Exemplo C.16
ácido 7-Difluorometil-5-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a1pirimidina-3- carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-flúor-4-trifluorometil-acetofenona comerci-almente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente dispo-nível, de acordo com o procedimento geral I.
Sólido marrom-claro. MS (ISP) 374,1 [(M-H)"]; p.f. 233°C.Exemplo C.17
ácido 5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1.5-alpirimidina-3- carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-cloro-4-trifluorometil-acetofenona [CAS-No. 129322-80-1] comercialmente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível, de acordo com o procedimento geral I.
Sólido amarelo-claro. MS (ISP) 408,0 [(M-H)"]; p.f. 244°C.
Exemplo C.18
Ácido 5-(3-flúor-4-trifluorometil-fenin-7-trifluorometil-pirazol Í1.5-a1 pirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-flúor-4-trifluorometil-acetofenona comerci-almente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente dispo-nível de acordo com o procedimento geral I.
Sólido amarelo-claro. MS (ISP) 392,0 [(M-H)"]; p.f. 212°C.
Exemplo C.19
Ácido 5-(4-Trifluorometóxi-fenilV7-trifluorometil-pirazol Í1.5-al pirimidina-3-carboxílico
O compostodo título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 4-trifluorometóxi-acetofenona comercial-mente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponí-vel de acordo com o procedimento geral I.
Sólido branco. MS (ISP) 390,0 [(M-H)"]; p.f. 225°C.
Exemplo C.20
Ácido 7-Difluorometil-5-(4-trifluorometóxi-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico
O compostodo título foi preparado a partir de difluoroacetato deetila comercialmente disponível, 4-trifluorometóxi-acetofenona comercial-mente disponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponí-vel de acordo com o procedimento geral I.
Sólido esbranquiçado. MS (ISP) 372,1 [(M-H)"]; p.f. 231 °C.Exemplo C.21
Ácido 5-(3.4-diflúor-fenil)-7-trifluorometil-pirazol M.5-a1 pirimidina-3-carboxíIico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3,4-diflúor-acetofenona comercialmente dis-ponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível de a-cordo com o procedimento geral I.
Sólido amarelo-claro. MS (ISP) 342,0 [(M-H)-]; p.f. 274°C.
Exemplo C.22
Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-pirazol [1.5-al pirimidina-3-carboxílico
a. Uma mistura de 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionato de etila(18,1 g, 0,080 mol) e 5-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (13,7 g, 0,088mol) foi agitada por 3 h a 160 0C. Acetato de etila (40 ml_) e hexano (40 ml_)foram sucessivamente adicionados à mistura resfriada e a agitação foi conti-nuada a 0 0C por 0,5 h. Os cristais foram isolados por filtração e trituradospor 1,2 h com HCI a 0,2 N (80 ml_). O sólido foi filtrado, lavado com água eseco para dar 5-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (13,3 g, 52%). Sólido branco. MS (ISN) 316,3 [(M-H)"];p.f. 190-192°C.
b. Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-pirazol [1,5-a] piri-midina-3-carboxilato (9,53 g, 0,03 mol), oxicloreto de fósforo (11,0 mL, 0,12mol), e N,N-dimetilanilina (1,3 mL, 0,01 mol) foi agitada por 2 h a 100°C. Amistura foi evaporada em vácuo e o resíuduo foi dividido entre água e diclo-rometano. A fase orgânica foi lavada com água, seca (Is^SO4) e evaporadaem vácuo. O sólido remanescente foi cristalizado a partir de acetato de etila /hexano para dar 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina (6,80 g,67%). Sólido amarelo-pálido, MS (ISP) 336,0 [(M+H)+]; p.f. 133-135°C.
c. Uma mistura de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimi-dina (0,34g, 1,0 mmol), trietilamina (0,28 mL, 2,0 mmols), e paládio-carvão a5% (0,03 g) em etanol (60 mL) foi agitada em uma atmosfera de hidrogêniopor 12 min a 20 0C. O catalisador foi removido por filtração e a solução foievaporada. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água e a camadaorgânica foi seca (Is^SO4) e evaporada em vácuo. O resíduo foi cristalizadoa partir de acetato de etila / ciclo-hexxano para dar o 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (0,18 g, 59%). Sólido esbranquiçado;MS(ISP) 301,9 [(M+H)+].
d. Uma mistura de 5-(4-cloro-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (0,12 g, 0,4 mmol) e solução de hidróxido de sódio a 0,5N (4 mL) em metanol (4 mL) foi aquecida a 70°C por 2 h. A mistura foi resfri-ada, diluída com água (8 mL) e concentrada em vácuo. A solução aquosa foiacidificada até o pH 2 pela adição de HCI a 3N. O precipitato foi isolado porfiltração, lavado com água, e seco para dar o ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (0,11 g, 100%). Sólido esbranquiçado. MS(ISN) 272,3 [(M-H)-]; p.f. 309-311°C
Exemplo C.23
Ácido 5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol [1.5-a]pirimidina-3-carboxílico
Ao submeter o 3-(4-triflúor-fenil)-3-oxo-propionato de etila deuma maneira análoga aos procedimentos descritos no exemplo C.22, etapasa-d, o composto do título foi obtido. Sólido branco. NMR (DMSO-d6): d7,97/8,52 (2 d, 2 χ 2H), 7,98/9,41 (2 d, 2 χ 1 Η), 8,63 (s, 1H), 12,46 (s, 1H) ppm.
Exemplo C.24
Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
A uma solução de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimi-dina (0,34 g, 1,0 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,35 g, 0,3 mmol)em THF (15 mL) foi adicionada a 20 0C uma solução de dimetilzinco / tolue-no a 2 M (1,3 mL, 3,6 mmols) e uma mistura foi submetida a refluxo em umaatmosfera de argônio por 2 h. Após lenta adição a 0°C de solução de cloretode amônio saturada aquosa (10 mL), a mistura foi dividida entre acetato deetila e água. A camada orgânica foi evaporada em vácuo e o resíduo croma-tografado sobre sílica-gel usando acetato de etila / hexano (1:2 v/v) comoeluente para dar 5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxilato de etila (0,15 g) como um sólido branco. Este material foi saponi-ficado usando, de uma maneira análoga, o procedimento descrito no exem-plo C.22, etapa d), para dar o composto do título. Sólido branco; MS (ISN)286,0 [(M-H)-]; p.f. 233-235 °C.Exemplo C.25
Ácido 7-Metil-5-(4-trifluorometil-feniO-pirazol Π,δ-al pirimidina-3-carboxílico
Submetendo-se 3-(4-triflúor-fenil)-3-oxo-propionato de etila deuma maneira análoga aos procedimentos descritos no Exemplo C.22, etapasa-b, e aplicando-se ao produto resultante o procedimento descrito no exem-plo C.24, rendeu o composto do título. Sólido branco. MS (ISP) 320,3 [(M-H)"]; p.f. 244-245°C.
Exemplo C.26
Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-7-etil-pirazol Í1.5-al pirimidina-3-carboxílico
A uma solução de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimi-dina (1,0 g, 3,0 mmols), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0,35 g, 0,3 mmol)em THF (5 ml_) foi adicionada a 20°C uma solução de cloreto de etilzinco /THF a 0,4 M (30 mL, 12 mmols; recem-preparado por agitação de uma mis-tura de 6 mL de cloreto de etilmagnésio / THF a 2 M e 24 mL de cloreto dezinco / THF a 0,5 M por 1 h a 0°C seguido por 1 h a 20°C) e mistura foi sub-metida a refluxo em uma atmosfera de argônio por 2 h. Após a adição lentaa 0°C de uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (8 mL), a mis-tura foi dividida entre acetato de etila e solução de cloreto de sódio a 10%. Acamada orgânica foi evaporada em vácuo e o resíduo cromatografado sobresílica-gel usando acetato de etila / ciclo-hexxano (1:4 v/v) como eluente paradar ácido etil 5-(4-cloro-fenil)-7-etil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico(0,53 g, 54%). Este material foi saponificado usando, de uma maneira análo-ga, o procedimento descrito no exemplo C.22, etapa d), para dar o compostodo título. Sólido branco; MS (ISN) 330,1 [(M-H)"]; p.f. 227°C.
Exemplo C.27
Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-7-propil-pirazoin.5-alpirimidina-3-carboxílico
Submetendo-se etil 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimi-dina de uma maneira análoga ao procedimento descrito no Exemplo C.26,mas substituindo a solução de solução de cloreto de etilzinco / THF por umasolução de cloreto de propilzinco / THF a 0,4 M (recem-preparada a partir decloreto de etilmagnésio e cloreto de zinco), o composto do título foi obtido.
Sólido branco. MS (ISN) 314,1 [(M-H)']; p.f. 208°C.Exemplo C.28
Ácido 5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol [1.5-a]pirimidina-3-carboxílico
A uma solução de 7-cloro-5-(4-cloro-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimi-dina (4,0 g, 12,0 mmols), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (1,15 g, 1,0 mmol)em THF (20 mL) foi adicionada uma suspensão a 20°C de cloreto de ciclo-propilzinco / THF a 0,25 M (cerca de 192 mL, 48 mois; recem-preparado pelaagitação de uma mistura de 96 mL de brometo de ciclopropilmagnésio / THFa 0,5 M e 96 mL de cloreto de zinco / THF a 0,5 (96 mL) por 1 h a 0°C se-guido por 1 ha 20°C) e a mistura foi submetida a refluxo em uma atmosferade argônio por 2,5 h. Após a adição lenta a 0°C de solução de cloreto deamônio aquosa saturada (30 mL), a mistura foi dividida entre acetato de etilae 10% de solução de cloreto de sódio. A camada orgânica foi evaporada emvácuo e o resíduo cromatografado sobre sílica-gel usando acetato de etila /ciclo-hexano (1:4 v/v) como eluente para dar, após a cristalização a partir deacetato de etila, ácido etil 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol [1,5-a] pirimi-dina-3-carboxílico (2,54 g, 62%) como um sólido esbranquiçado, p.f. 141-143°C. Este material foi saponificado usando, de uma maneira análoga, oprocedimento descrito no exemplo C.22, etapa d), para dar o composto dotítulo. Sólido esbranquiçado, MS (ISN) 312,3 [(M-H)"]; p.f. 242-243°C.
Exemplo C.29
Ácido 7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazol [1.5-a]pirimidina-3-carbo-xílico
Ao submeter o 3-(4-triflúor-fenil)-3-oxo-propionato de etila, deuma maneira análoga, aos procedimentos descritos no exemplo C.22, eta-pas a-b, e aplicar ao produto resultante o procedimento descrito no exemploC.28, o composto do título foi obtido. Sólido esbranquiçado. MS (ISP) 346,3[(M-H)"]; p.f. 233-235°C.Exemplo C.30
Ácido 4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenin-imidazol[1,5-a]pirimidina-8-car-boxílico
1) uma solução agitada de 5-amino-1H-imidazol-4-carboxamidacomercialmente disponível (25 g, 198 mmols) em ácido metanossulfônico(107 ml) e etanol (400 ml) foi agitada em condições de refluxo por 12 dias,evaporada e água (300 ml) foi agitada. Enquanto agitando e resfriando (ge-lo/água), uma solução de hidróxido de sódio (32%) foi adicionada até o pH =6 ser alcançado. A camada aquosa foi saturada com cloreto de sódio e ex-traída com acetato de etila (3 χ 200 ml). As camadas orgânicas combinadasforam secas (MgSO4), evaporadas e o produto bruto purificado por cristali-zação (acetato de etila / etanol) para render etil éster de ácido 5-amino-1 H-imidazol-4-carboxílico (13,7 g, 45%) como um sólido marrom-claro. MS (El)155,1 [(M)+]; p.f. 178°C.
2) Uma mistura de 4,4,4-triflúor-1-(4-trifluorometil-fenil)-butano-1,3-diona (10,0 g, 35,2 mmols) e etil éster de ácido 5-amino-1 H-imidazol-4-carboxílico (5,0 g, 32,2 mmols) em ácido acético (120 ml) foi submetida arefluxo por 24 h e evaporada. O produto bruto foi a seguir purificado porcromatografia de coluna sobre sílica-gel (acetato de etila / heptano) e crista-lização (acetato de dietila / hexano) para render etil éster de ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,5-a] pirimidina-8-carboxílico(5,65 g, 43%) como um sólido amarelo. MS (El) 403,1 [(M)+]; p.f. 243°C.
3) Uma mistura de etil éster de ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,5-a] pirimidina-8-carboxílico (5,6 g, 13,9mmols), solução de hidróxido de potássio a 2M (111 ml) e água (55 ml) foiagitada à temperatura amabiente por 5h, resfriada (gelo-água), e ácido acé-tico (30 ml) foi adicionado. A mistura foi evaporada, ácido acético (150 ml) foiadicioando e a solução agitada foi aquecida sob condições de refluxo por 20min. A mistura de reação foi evaporada, água (150 ml) foi adicionada segui-da por extração com acetato de etila (2 χ 300 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 150 ml), secas (MgSO4) e e-vaporadas. O produto bruto foi a seguir purificado por cromatografia de colu-na sobre sílica-gel (acetato de etila / heptano a 1:1) para render ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,5-a] pirimidina-8-carboxílico(1,93 g, 37%) como um sólido amarelo. MS (ISN) 374,3 [(M-H)-]; p.f. 231 °C.
Exemplo C.31
Ácido 7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenin-pirazol [1.5-al pirimidina-3-carboxílico
O composto do título foi preparado a partir de trifluoroacetato deetila comercialmente disponível, 3-trifluorometil-acetofenona comercialmentedisponível e 3-amino-4-etoxicarbonil-pirazol comercialmente disponível deacordo com o procedimento geral I.
Sólido amarelo-claro. MS (El) 375,0 [(M)+]; p.f. 212°C.
Exemplo C.32
Ácido 8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1.2-a] piridina-3-car-boxílico
Etapa 1) (4-Metóxi-benzil)-3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina
Uma mistura de 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (64,83 g, 357mmols), 4-metoxibenzilamina (56 mL, 429 mmols) e DIPEA (73,4 mL, 429mmols) em n-butanol (100 mL) foi submetida a refluxo (temperatura do ba-nho de óleo 140°C) por 3,5 dias. Concentrada em vácuo, dividida entre 25%de HCI e TBME, re-extraída a camada orgânica duas vezes com 25% deHCI, a camada aquosa foi tornada alcalina com 32% de NaOH, extraída comTBME, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A remoção do solventeem vácuo deixou um óleo marrom (105,21 g, 104%). A destilação a vácuodeu o composto do título como um líquido incolor (83,766 g, 83%, 4877-2/2;p. f. 139-1410C a 0,14 KPa (1,4 mbar)). MS (ISP) 283,3 [(M+H)+].
Etapa 2) 3-Trifluorometil-piridin-2-ilamina CAS-No. Í183610-70-01
Para concentrar o ácido sulfúrico (230 mL) a 5°C foi adicionadoem gotas acima (4-metóxi-benzil)-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-amina (83,76 g,297 mmols) mantendo à temperatura interna abaixo de 20°C, a agitação foicontinuada a 23°C por 30 min. Derramada sobre o gelo, tornada alcalinacom 32% de solução de NaOH (cerca de 800 mL) com resfriamento a geloexterno, saturada com NaCI sólido, extraída duas vezes com THF/TBME/DCM, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o com-posto do título como um sólido branco (44,27 g, 92%). MS (ISP) 163,2[(M+H)+].
Etapa 3) 5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina CAS-No. Í79456-34-11
A uma solução da 3-trifluorometil-piridin-2-ilamina acima (16,21g, 100 mmols) em acetonitrila (300 mL) a 5°C foi adicionado NBS (17,8 g,100 mmols) e uma mistura foi agitada a 23°C por 1 h. Derramada sobre geloe solução saturada de NaHCO3 adicional, extraída com EtOAc, lavada comsalmoura, seca sobre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou umsólido amarelo, o qual foi filtrado através de uma coluna de sílica-gel algodãobruto com diclorometano para o composto do título como um sólido amarelo(23,71 g, 98%). MS (El) 240,1 [(M)+], 242,0 [(M+2)+],
Etapa 4) 3-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenilVDiridin-2-ilamina
Uma mistura da 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-ilamina acima(9,90 g, 41,1 mmols), ácido 4-(trifluorometil) benzenoborônico comercialmen-te disponível CAS-No. [128796-39-4] (8,58 g, 45,2 mmols), solução aquosade Na2CO3 a 1N (98,6 mL, 98,6 mmols) e Pd(PF3)4 (475 mg, 1 % em mol)em DME (205 mL) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de argônio por1 h. Derramada em ácido cítrico a 5%, extraída com EtOAc, lavadas as ca-madas orgânicas com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, secas so-bre Na2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou um sólido cinza (13,96g) o qual foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel com hepta-no/EtOAc a 4:1 para 2:1 para dar o composto do título como um sólido ama-relo-claro (10,90 g, 87%). MS (ISN) 305 [(M-H)"]; p.f. 168°C.
Etapa 5) /V,/V-Dimetil-/\/'-r3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-Piridin-2-il1-formamidina
Uma mistura de 3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (4,59 g, 15 mmols) e dimetilformamida dimetil acetal (2,25 mL, 16mmols) em tolueno foi submetida a refluxo por 1 h. A mistura de reação foievaporada e seca a HV para dar o composto do título como um sólido ama-relo-claro (4,21 g, 78%). MS (ISP) 362 [(M+H)+]; p.f. 114°C.Etapa 6) Etil éster de ácido 8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazo25 [1.2-al piridina-3-carboxílico
Uma mistura de /V,A/-dimetil-A/,-[3-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina (3,61 g, 10,0 mmols) e bromoacetato de etila(3,32 mL, 30,0 mmols) acima em DMF (10 mL) foi agitada a 120°C por 4 h.
Resfriada até 100°C, adicionada DIPEA (0,5 mL, 3,0 mmols) e agitada a23°C por 2 h. Derramada em solução saturada de NaHCO3, extraída comEtOAc, lavadas as camadas orgânicas com salmoura, secas sobre Na2SO4.
A remoção do solvente em vácuo deixou um óleo marrom (5,01 g) o qual foipurificado por cromatografia de coluna de sílica-gel com heptano/EtOAc a9:1 até 4:1 para dar o composto do título como um sólido amarelo-claro (2,89g, 72%). MS (ISP) 403 [(M+H)+]; p.f. 132°C.
Etapa 7) Ácido 8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazon .2-alpiridina-3-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (3,06 g, 7,61 mmols)em THF (45 mL), MeOH (5 mL) e água (11,3 mL) a 23°C foi adicionado Li-0ΗΉ20 (479 mg, 11,41 mmols) e a mistura foi agitada a 23°C por 3 h. Der-ramada em água gelada, ajustado o pH com HCI a 1 N (cerca de 11,41 mL) para pH 2-3, saturada com NaCI sólido, extraída com EtOAc, seca sobreNa2SO4. A remoção do solvente em vácuo deixou o compostodo título comoum sólido marrom-claro (2,87 g, 101%). MS (ISN) 373 [(M-H)"]; p.f. 248°C(dec.).
Exemplo C.33
Ácido 6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazo Γ1.2-al piridina-3-carboxílicoEtapa 1) 5-(4-Cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 4) a partir de2-amino-5-bromo-3-metil-piridina comercialmente disponível (4 g, 21,4mmols) e ácido 4-clorofenilborônico comercialmente disponível (3,68 g, 23,5mmols). Obtido com um sólido esbranquiçado (3,86 g, 83%). MS (El) 218,1[(M)+]; p.f. 156°C.
Etapa 2) N'-r5-(4-Cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-ill-N.N-dimetil-formamidina
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 5) a partir de5-(4-cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-ilamina (4,8 g, 21,9 mmols). Obtido após acristalização a partir de dietil eter/hexano como um sólido esbranquiçado(4,73 g, 79%). MS (ISP) 274,0 [(M+H)+]; p.f. 99°C.
Etapa 3) Etil éster de ácido 6-(4-Cloro-feniD-8-metil-imidazo [1,2-al piridina-3-carboxílico
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 6) a partir deN'-[5-(4-cloro-fenil)-3-metil-piridin-2-il]-N,N-dimetil-formamidina (4,66 g, 17,0mmols). Obtido como um sólido cinza-claro (5,35 g, 99%). MS (El) 314,1[(M)+]; p.f. 147°C.Etapa 4) Ácido 6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazol[1,2-a]piridina-3-carboxílico
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 7) a partir deetil éster de ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico(5,34 g, 17 mmols). Obtido com um sólido esbranquiçado (3,32 g, 68%). MS(ISN) 285,0 [(M-H)I; P-f- 228°C.
Exemplo C.34
Ácido 8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina-3-carboxílicoEtapa 1) 3-Metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 4) a partir de2-amino-5-bromo-3-metil-piridina (4,5 g, 24,1 mmols) comercialmente dispo-nível e ácido 4-trifluorometil-fenilborônico comercialmente disponível (5,03 g,26,5 mmols). Obtido com um sólido esbranquiçado (5,36 g, 88%). MS (ISP)252,9 [(M+H)+]; p.f. 159°C.
Etapa 2) N.N-Dimetil-N'-[3-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 5) a partir de3-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (5,16 g, 20,4 mmols). Obtidocomo um sólido amarelo-claro (6,21 g, 99%). MS (ISP) 308,1 [(M+H)+]; p.f. 74°C.
Etapa 3) Etil éster de ácido 8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazol[1,2-a]piridina-3-carboxílico
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 6) a partir deN,N-dimetil-N'-[3-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina (5,98g, 19,5 mmols). Obtido com um sólido esbranquiçado (5,92 g, 87%). MS (El)348,1 [(M)+]; p.f. 128°C.
Etapa 4) Ácido 8-Metil-6-(4-trífluorometil-fenil)-imidazo[1.2-a1piridina-3-carbo-xílico
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 7) a partir deetil éster de ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina-3-carboxílico (5,78 g, 16,6 mmols). Obtido com um sólido esbranquiçado (4,53g, 85%). MS (ISN) 319,1 [(M-H)"]; p.f. 211 °C.Exemplo C.35
Ácido 6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo Í1.2-a1 piridina-3-carboxílicoEtapa 1) 5-(4-Trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 4) a partir de2-amino-5-bromo-piridina comercialmente disponível (3,46 g, 20,0 mmols) eácido 4-trifluorometil-fenilborônico comercialmente disponível (4,18 g, 22,0mmols). Obtido com um sólido esbranquiçado (3,36 g, 71%). P.f. 130°C.Etapa 2) N.N-Dimetil-N'-r5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-in-formamidina
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 5) a partir de 5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-ilamina (3,35 g, 14,1 mmols). Obtido comoum sólido marrom-claro (4,08 g, 99%). MS (ISP) 294,2 [(M+H)+]; p.f. 154°C.Etapa 3) Etil éster de ácido 6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazon.2-alpiridina-3-carboxílico
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 6) a partir deN,N-dimetil-N'-[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-2-il]-formamidina (3,93 g, 13,4mmols). Obtido como um sólido marrom-claro (3,07 g, 69%). MS (El) 334,1[(M)+]; p.f. 118°C.
Etapa 4) Ácido 6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazon.2-a1piridina-3-carboxílico
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 7) a partir deetil éster de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina-3-carboxílico (2,98 g, 8,91 mmols). Obtido como um sólido branco (2,21 g,81%). MS (ISN) 305,1 [(M-H)-]; p.f. 220°C.
Exemplo C.36
Ácido 6-(4-Cloro-fenil)-imidazoH .2-a1piridina-3-carboxílicoEtapa 1) 5-(4-Cloro-fenil)-piridin-2-ilamina
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 4) a partir de2-amino-5-bromo-piridina (3,46 g, 20,0 mmols) comercialmente disponível eácido 4-clorometil-fenilborônico (3,44 g, 22,0 mmols). Obtido como um sólidobranco (3,07 g, 75%). MS (El) 204,0 [(M)+]; p.f. 132°C.
Etapa 2) N.N-Dimetil-N'-r5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il1-formamidina
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 5) a partir de5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-ilamina (2,92 g, 14,3 mmols). Obtido como um sóli-do marrom-claro (3,68 g, 99%). MS (ISP) 259,9 [(M+H)+]; p.f. 125°C.Etapa 3) Etil éster de ácido 6-(4-Cloro-fenil)-imidazof1.2-a1piridina-3-carbo-xílico
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 6) a partir deN,N-dimetil-N:-[5-(4-cloro-fenil)-piridin-2-il]-formamidina (3,53 g, 13,6 mmols).Obtido com um sólido esbranquiçado (3,49 g, 85%). MS (El) 300,1 [(M)+]; p.f.130°C.
Etapa 4) Ácido 6-(4-Cloro-feniD-imidazoM .2-alpiridina-3-carboxílico
Preparado como descrito no exemplo C.32 (etapa 7) a partir deetil éster de ácido 6-(4-cloro-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina-3-carboxílico (3,45g, 11,5 mmols). Obtido como um sólido branco (2,69 g, 86%). MS (ISN)271,2 [(M-H) ]; p.f. 206°C.
Síntese de Compostos de fórmula (Π de acordo com a invenção
Exemplo 1
4-(5-r7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-in-Í1 .2.41 oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemploC.2) (188 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No.4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Ob-tido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) ecristalização (acetato de etila/MeOH/hexano) como um sólido amarelo-claro(179 mg, 65%). MS (ISN) 552,8 [(M-H)"]; p.f. 275°C.
Exemplo 2
3-(5-f7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazol Γ1.5-al pirimidin-3-ill-n.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemploC.2) (188 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No.9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Ob-tido após purificação por cromatografia de coluna (diclorometano/MeOH/NH4OH) e cristalização (acetato de etila/MeOH/hexano) como um sólido a-marelo (175 mg, 63%). MS (ISN) 552,8 [(M-H)"]; p.f. 262°C.Exemplo 3
3-(3-Piridin-3-il-í1.2.41oxadiazol-5-il)-7-triflu^pirazoin ,5-alpirimidina
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-triflu- orometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (e-xemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-nicotinamidina comercialmentedisponível [CAS-No. 1594-58-7] (103 mg, 0,75 mmol) de acordo com o pro-cedimento geral II. Obtido após purificação por cromatografia de coluna (di-clorometano/ MeOH/NH4OH) e cristalização (diclorometano/MeOH/ hexano)como um sólido amarelo (126 mg, 53%). MS (El) 476,1 [(M+H)+]; p.f. 199°C.
Exemplo 4
4-(5-r7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-PÍrazol Γ1.5-al pirimidin-3-ill-n.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-difluoro- metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemploC.1) (179 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No.4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Ob-tido após purificação por cromatografia de coluna (diclorometano/MeOH/NH4OH) e cristalização (acetato de etila/hexano) como um sólido amarelo-claro (159 mg, 59%). MS (ISN) 535,3 [(M-H)"]; p.f. 283°C.
Exemplo 5
3-(5-í7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazol f1.5-a] pirimidin-3-in-n.2.41oxadiazol-3-il>-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-difluoro-metil-5-(4-trifIuorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemploC.1) (179 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No.9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Ob-tido após purificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH /NH4OH) e cristalização (acetato de etila/hexano) como um sólido amarelo(198 mg, 74%). MS (ISN) 535,3 [(M-H)"]; p.f. 267°C.Exemplo 6
3-(5-r5-(4-Cloro-feniO-7-ciclopropil-pirazol Γ1 -5-al pirimidin-3-ill-M.2.4]oxadi-azol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.28) (157mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7](161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH / NH4OH) ecristalização (diclorometano) como um sólido esbranquiçado (113 mg, 46%).
MS (El) 492,1 [(M)+]; p.f. 285°C.
Exemplo 7
3-(5-f7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol Í1.5-al pirimidin-3-ill-n .2.4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.29)(174 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH / NH4OH) ecristalização (acetato de etila/MeOH/hexano) como um sólido esbranquiçado(142 mg, 54%). MS (El) 526,1 [(M)+]; p.f. 277°C.
Exemplo 8
4-(5-í5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol Γ1.5-al pirimidin-3-ill-n .2.41oxadia-zol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.28) (157mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2](161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH / NH4OH) ecristalização (diclorometano) como um sólido amarelo-claro (60 mg, 24%).
MS (El) 492,1 [(M)+]; p.f. 260°C.Exemplo 9
4-f5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-feniO-pirazol Í1.5-al pirimidin-3-in-n .2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-ciclopropil- 5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.29)(174 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH / NH4OH) ecristalização (diclorometano/MeOH/hexano) como um sólido amarelo-claro
(191 mg, 73%). MS (El) 526,1 [(M)+]; p.f. 313°C.
Exemplo 10
3-(5-[5-(4-Cloro-fenilV7-trifluorometil-pirazol M,5-a1 pirimidin-3-in-[1.2.4l oxa-diazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.4)(171 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH / NH4OH) ecristalização (diclorometano) como um sólido amarelo-claro (200 mg, 77%).
MS (ISP) 521,2 [(M+H)+]; p.f. 247°C.
Exemplo 11
3-(5-í8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazo M.2-al piridin-3-ill-í1.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina-3-carboxílico(exemplo C.32) (187 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina[CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido após purificação por cromatografia de coluna (diclorometano/ MeOH / NH4OH) e cristalização (diclorometano) como um sólido esbranqui-çado (117 mg, 42%). MS (ISN) 552,0 [(M-H)"]; p.f. 297°C.Exemplo 12
4-(5-í5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol M.5-a] pirimidin-3-ill-M.2.4] oxa-diazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.4)(171 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano) e cristaliza-ção (diclorometano) como um sólido amarelo (150 mg, 58%). MS (El) 520,0[(M)+]; p.f. 296°C.
Exemplo 13
4-(5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo F1.2-al piridin-3-ill-Γ1.2,4] Zoxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 8-trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina-3-carboxílico(exemplo C.32) (187 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina[CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila /heptano) e cristalização (diclorometano) como um sólido amarelo (143 mg,52%). MS (El) 553,1 [(M)+]; p.f. 292°C.
Exemplo 14
4-(3-r7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1.5-a] pirimidin-3-in-M,2.41oxadiazol-5-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de N-hidróxi-7-triflu-orometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamidina(exemplo B.1) (195 mg, 0,5 mmol) e ácido 4-sulfamoil-benzoico comercial-mente disponível (101 mg, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) ecristalização (diclorometano) como um sólido amarelo (155 mg, 56%). MS(ISN) 553,3 [(M-H)"]; p.f. 292°C.Exemplo 15
3-(3-í7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol Í1.5-a] pirimidin-3-ill-n.2.41oxadiazol-5-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de N-hidróxi-7-triflu-orometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxamidina(exemplo B.1) (195 mg, 0,5 mmol) e ácido 3-sulfamoil-benzoico comercial-mente disponível (101 mg, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) ecristalização (diclorometano) como um sólido amarelo (144 mg, 52%). MS(ISN) 553,3 [(M-H) ]; p.f. 285°C.
Exemplo 16
3-(5-(5-f3-(2,2.2-triflúor-etóxiM-trifluorometil-fenill-7-trifluorometil-pirazolf1.5-al pirimidin-3-ilH1.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com oprocedimento geral II. Obtido após purificação por cromatografia rápida (ace-tato de etila/hexano) e cristalização (diclorometano) como um sólido amare-lo-claro (220 mg, 67%). MS (El) 652,2 [(M)+]; p.f. 250°C.
Exemplo 17
3-(5-í5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol Π .5-al pirimidin-3-ill - Γ1.2,41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (e-xemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano)e cristalização (diclorometano) como um sólido amarelo-claro (190 mg,67%). MS (El) 568,1 [(M)+]; p.f. 270°C.Exemplo 18
4-(5-í5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenin-7-trifluorometil-pirazol M,5-al pirimidin-3-in-n.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (e-xemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano)e cristalização (diclorometano) como um sólido amarelo (200 mg, 70%). MS(ISN) 567,2 [(M-H)"]; p.f. 273°C.
Exemplo 19
3-(5-í5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol Π .5-aT pirimidin-3-ill-n .2.41oxadi-azol-3-il)-benzenossulfúnamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.3)(162 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apósa trituração com água e purificação adicional por cristalização (diclorometa-no) como um sólido amarelo-claro (170 mg, 68%). MS (ISN) 501,1 [(M-H)"];p.f. 231 °C.
Exemplo 20
Amida de ácido 5-(5-r5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol Π .5-al pirimidin-3-ill- Í1 .2.4]oxadiazol-3-ilHiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.28) (157mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (exemplo B.2)(166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano) e cristaliza-ção (acetato de etila / diclorometano) como um sólido marrom-claro (130 mg,52%). MS (El) 498,1 [(M)+]; p.f. 294°C.Exemplo 21
4-(3-f4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo Í1.5-a1 pirimidin-8-ill -n.2.41oxadiazol-5-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de N-hidróxi-4-tri-fluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,5-a] pirimidina-8-carboxamidina(exemplo B.3) (195 mg, 0,5 mmol) e ácido 4-sulfamoil-benzoico comercial-mente disponível (101 mg, 0,5 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após purificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH/ NH4OH) e cristalização (diclorometano) como um sólido amarelo (61 mg,22%). MS (ISP) 555,3 [(M+H)+]; p.f. 303°C.
Exemplo 22
Amida de ácido 5-(5-í5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolΓ1.5-al pirimidin-3-il1-í1.2,41oxadiazol-3-ilHiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (e-xemplo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxa-midina (exemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de eti-la/heptano) e cristalização (diclorometano) como um sólido amarelo-claro (50mg, 17%). MS (ISN) 573,2 [(M-H)"]; p.f. 324°C.
Exemplo 23
Amida de ácido 5-(5-(5-r3-(2.2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-7-triflu-orometil-pirazol [1.5-al pirimidin-3-ilH1.2.41oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (exemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) de acordo como procedimento geral II. Obtido após purificação por cromatografia rápida(acetato de etila/hexano) e cristalização (diclorometano) como um sólidoamarelo (220 mg, 67%). MS (ISP) 659,3 [(M+H)+]; p.f. 255°C.Exemplo 24
Amida de ácido 5-(5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1.5-a] pi-rimidin-3-il]-[1.2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.29)(174 mg, 0,5 mmol) N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (exemploB.2) (166 mg, 0,75 mmol) e de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós purificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano) e cris-talização (diclorometano / acetato de etila) como um sólido amarelo (180 mg,68%). MS (ISP) 533,3 [(M+H)+]; p.f. 290°C.
Exemplo 25
4-(5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil]-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1.2.4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-triflu-orometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (e-xemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-No. 4476-10-2] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano)e cristalização (acetato de etila / diclorometano) como um sólido amarelo(220 mg, 79%). MS (ISP) 555,3 [(M+H)+]; p.f. 300°C.
Exemplo 26
3-(5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil]-pirazol [1.5-a] pirimidin-3-il]-[1.2.4]oxadiazol-3-il]-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico(exemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina[CAS-No. 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila /heptano) e cristalização (diclorometano) como um sólido amarelo-claro (120mg, 43%). MS (ISN) 552,9 [(M-H)"]; p.f. 251 °C.Exemplo 27
Amida de ácido 5-(5-í7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazol Í1.5-a1pirimidin-3-il1-ri,2.41oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto^do título foi preparado a partir de ácido 7-triflu-orometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (e-xemplo C.2) (188 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxa-midina (exemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila /heptano) e cristalização (diclorometano) como um sólido esbranquiçado (130mg, 46%). MS (ISN) 558,0 [(M-H)-]; p.f. 276°C.
Exemplo 28
Amida de ácido 5-(5-í5-(4-Cloro-fenilV7-trifluorometil-pirazol [1.5-aT pirimidin-3-in-í1.2.41oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.4)(171 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (exem-plo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós purificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano) e cris-talização (diclorometano) como um sólido amarelo (180 mg, 68%). MS (ISN)525,0 [(M-H)-]; p.f. 294°C.
Exemplo 29
Amida de ácido 5-(5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol f1.5-a1 pirimidin-3-in-ri.2.41oxadiazol-3-ilHiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.3)(162 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (exem-plo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós purificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano) e cris-talização (diclorometano) como um sólido amarelo-claro (96 mg, 38%). MS(El) 508,0 [(M)+]; p.f. 259°C.Exemplo 30
Amida de ácido 5-(5-r7-Metil-5-(4-trifluorometil-fenilVpirazol f1.5-al pirimidin-3-ÍI1-Í1.2.41oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.25)(161 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (exem-plo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós purificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH /NH4OH) e cristalização (diclorometano / MeOH) como um sólido amarelo-claro (88 mg, 35%). MS (El) 506,1 [(M+H)+]; p.f. 276°C.
Exemplo 31
Amida de ácido 5-(5-r7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol f1,5-a1pirimidin-3-ill - Γ1.2,4]oxadiazol-3-ilVtiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-diflu-orometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (e-xemplo C.1) (179 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carbo-xamidina (exemplo B.2) (166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimentogeral II. Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila /heptano) e cristalização (diclorometano) como um sólido amarelo (200 mg,74%). MS (El) 542,0 [(M+H)+]; p.f. 278°C.
Exemplo 32
Amida de ácido 5-(5-r5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol M.5-al pirimidin-3-in-Γ1.2.41oxadiazol-3-ilV-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemplo C.24) (144 mg,0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (exemplo B.2)(166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia de coluna (diclorometano / MeOH / NH4OH)) ecristalização (MeOH / diclorometano) como um sólido amarelo-claro (79 mg,33%). MS (ISP) 473,3 [(M+H)+]; p.f. 253°C.Exemplo 33
Amida de ácido 5-(3-r7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-PÍrazol Í1.5-a1pirimidin-3-il1-n.2,41oxadiazol-5-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado a partir de N-hidróxi-4-tri-fluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo [1,5-a] pirimidina-8-carboxamidina(exemplo B.3) (195 mg, 0,5 mmol) e ácido 2-sulfamoil-tiofeno-5-carboxílico[CAS-No. 7353-87-9] comercialmente disponível (104 mg, 0,5 mmol) de a-cordo com o procedimento geral II. Obtido após purificação por cromatogra-fia rápida (acetato de etila / heptano) e cristalização (diclorometano) comoum sólido amarelo (110 mg, 39%). MS (El) 560,0 [(M)+]; p.f. 272°C.
Exemplo 34
5-(5-r7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazolf1.5-alpirimidin-3-in-Γ1,2,4] oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-triflu-orometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (e-xemplo C.31) (188 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (e-xemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano)e cristalização (diclorometano / hexano) como um sólido amarelo (22 mg,9%). MS (ISP) 492,1 [(M+H)+]; p.f. 264°C.
Exemplo 35
5-(5-f7-Trifluorometil-5-(4-trífluorometil-fenil)-pirazol Π .5-al pirimidin-3-ίΠ-H,2,41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-trifluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol [1,5-a] pirimidina-3-carboxílico (exemploC.2) (188 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (exemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia rápida (acetato de etila / heptano) e cristaliza-ção (diclorometano / hexano) como um sólido amarelo (85 mg, 35%). MS(ISP) 492,1 [(M+H)+]; p.f. 257°C.Exemplo 36
545-r7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenilVpirazolf1.5-alpirimidin-3-iri.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado a partir de ácido 7-difluoro-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (ExemploC.1) (179 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) e cristalização(acetato de etila/hexano) como um sólido amarelo (84 mg, 35%). EM (ISP)474,0 [(M+H)+]; pf 242°C.
Exemplo 37
5-(5-r5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluoro-n.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-metil-4-triflu-orometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (ExemploC.8) (195 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) e cristalização(diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (98 mg, 39%). EM (ISP)506,2 [(M+H)+]; pf 220°C.
Exemplo 38
3-(5-í5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazolM .5-alPirimidin-3-il1-í1.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo G.24) (144 mg, 0,5mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 9000-88-7] (161 mg,0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após purificaçãopor cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) e cristalização (Me-OH/diclorometano) como um sólido amarelo-claro (70 mg, 30%). EM (El)466,1 [(M)+]; pf275°C.Exemplo 39
4-(5-í6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazoí1.2-alPiridin-3-il1-n .2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol)e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 4476-10-2] (161 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após purificação porcromatografia rápida (acetato de etila/heptano) e cristalização (MeOH) comoum sólido esbranquiçado (143 mg, 61%). EM (El) 465,1 [(M)+]; pf 311 °C.
Exemplo 40
3-(5-r6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazof1.2-alpiridin-3-in-í1.2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol)e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 9000-88-7] (161 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após trituração comágua e purificação adicional por cristalização (MeOH/dietil éter) como umsólido esbranquiçado (152 mg, 65%). EM (El) 465,1 [(M)+]; pf 301 °C.
Exemplo 41
Amida de ácido 5-(5-r6-(4-cloro-fenin-8-metil-imidazori.2-alpiridin-3-in-ri,2.4]oxadiazol-3-ilHiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.33) (143 mg, 0,5 mmol)e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (Exemplo B.2) (166 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após trituração comágua e purificação adicional por cristalização (MeOH/dietil éter) como umsólido esbranquiçado (159 mg, 67%). EM (ISN) 470,0 [(M-H)"]; pf 271 °C.
Exemplo 42
Amida de ácido 5-(5-r4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il1-ri.2.41oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de ácido 4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxílico (Exemplo C.30)(188 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (Exem-pio B.2) (166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós purificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) e crista-lização (diclorometano/acetato de etila) como um sólido amarelo (199 mg,71%). EM (ISN) 559,1 [(M-H)I; pf 295°C.
Exemplo 43
4-(5-f8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon .2-alpiridin-3-ill-ri .2.41 oxadia-zol-3-iD-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.34) (160mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 4476-10-2] (161mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após tritura-ção com água e purificação adicional por cristalização (MeOH/dietil éter)como um sólido esbranquiçado (146 mg, 58%). EM (ISP) 500,3 [(M+H)+]; pf290°C.
Exemplo 44
3-(5-r8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazoí1.2-alpiridin-3-ill-í1.2.41 oxadia-zol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de ácido 8-metil-6-(4-triflu-orometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.34) (160 mg,0,5 mmol) e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 9000-88-7] (161 mg,0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após trituraçãocom água e purificação adicional por cristalização (MeOH/dietil éter) comoum sólido esbranquiçado (175 mg, 70%). EM (ISP) 500,3 [(M+H)+]; pf 326°C.
Exemplo 45
Amida de ácido 5-(5-r8-metil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazoí1.2-alpiridin-3-in-Γ1.2.41oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de ácido 8-metil-6-(4-triflu-orometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.34) (160 mg,0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (Exemplo B.2)(166 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia de coluna (diclorometano/ MeOH/NH4OH) ecristalização (dietil éter/MeOH) como um sólido rosa (147 mg, 58%). EM (El)505,1 [(M)+]; pf 285°C.Exemplo 46
545-í7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenilVpirazolf1.5-a1pirimidinn.2.41oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.2) (188mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (ExemploB.5) (115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós purificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) e crista-lização (diclorometano/MeOH) como um sólido amarelo (160 mg, 65%). EM(ISP) 493,3 [(M+H)+]; pf 254°C.
Exemplo 47
5-(5-í8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazoí1.2-alpiridin-3-ill-M.2.41 oxadia-zol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 8-metil-6-(4-tri-fluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.34) (160mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg,0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após purificaçãopor cromatografia de coluna (diclorometano/ MeOH/NH4OH) e cristalização(dietil éter) como um sólido branco(32 mg, 15%). EM (El) 436,1 [(M)+]; pf257°C.
Exemplo 48
5-(5-í8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenin-imidazof1.2-a1piridin-3-il1-M .2.41oxadia-zol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 8-metil-6-(4-trifIu-orometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.34) (160 mg,0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (Exemplo B.5)(115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) e cristalização(diclorometano/hexano) como um sólido branco (60 mg, 27%). EM (ISP)438,3 [(M+H)+]; pf 302°C.Exemplo 49
3-(5-[5-(4-Cloro-fenil)-pirazol[1.5-a]pirimidin-3-il]-[1.2.4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de-ácido 5-(4-cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.22) (137 mg, 0,5 mmol) eN-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 9000-88-7] (161 mg, 0,75 mmol)de acordo com o procedimento geral II. Obtido após purificação por croma-tografia rápida (diclorometano/ MeOH) e cristalização (diclorometano) comoum sólido esbranquiçado (86 mg, 38%). EM (ISN) 451,2 [(M-H)I; pf 223°C.
Exemplo 50
4-(5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1.2-alPiridin-3-il]-[1.2.4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol)e N-hidróxi-4-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 4476-10-2] (161 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após trituração comágua e purificação adicional por cristalização (heptano/dietil éter) como umsólido esbranquiçado (186 mg, 77%). EM (ISP) 486,3 [(M+H)+]; pf 288°C.
Exemplo 51
3-(5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazol[1.2-alpiridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol)e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 9000-88-7] (161 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após trituração comágua e purificação adicional por cristalização (MeOH/dietil éter) como umsólido esbranquiçado (202 mg, 83%). EM (ISP) 486,3 [(M+H)+]; pf 288°C.
Exemplo 52
Amida de ácido 5-(5-[5-(4-trifluorometil-fenil]-pirazol[1.5-a]Pirimidin-3-il]-[1.2.41oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol)e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (Exemplo B.2) (166 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após purificação porcromatografia rápida (diclorometano/ MeOH) e cristalização (diclorometano)como um sólido amarelo (154 mg, 62%). EM (ISP) 493,0 [(M+H)+]; pf 251 °C.
Exemplo 53
3-(5-í5-(4-Trifluorometil-fenin-pirazolí1.5-alpirimidin-3-il1-n .2.41oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol)e N-hidróxi-3-sulfamoil-benzamidina [CAS-N0 9000-88-7] (161 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após purificação porcromatografia rápida (diclorometano/ MeOH) e cristalização (diclorometano)como um sólido amarelo (96 mg, 39%). EM (ISP) 487,1 [(M+H)+]; pf 270°C.
Exemplo 54
Amida de ácido 5-(5-r6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazon.2-alpirídin-3-ill-ri.2.41oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol)e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (Exemplo B.2) (166 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após trituração comágua e purificação adicional por cristalização (heptano/dietil éter) como umsólido esbranquiçado (179 mg, 83%). EM (ISP) 492,2 [(M+H)+]; pf 280°C.
Exemplo 55
Amida de ácido 5-(5-r6-(4-cloro-fenil)-imidazoM .2-atoiridin-3-ill-ri .2.41oxadi-azol-3-il>-tiofeno-2-sulfônico
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.36) (136 mg, 0,5 mmol) e N-hidróxi-5-sulfamoil-tiofeno-2-carboxamidina (Exemplo B.2) (166 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após trituração comágua e purificação adicional por cristalização (heptano/dietil éter) como umsólido esbranquiçado (160 mg, 70%). EM (ISP) 458,2 [(M+H)+]; pf 263°C.Exemplo 56
5-(5-í6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazoí1.2-alPiridin-3-il1-f1.2.41oxadiazol-3-il>-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol)e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol) deacordo com o procedimento geral II. Obtido após cromatografia rápida emsílica-gel (acetato de etila) e purificação adicional por cristalização (Me-OH/dietil éter) como um sólido branco (27 mg, 13%). EM (ISP) 423,3
[(M+H)+]; pf 258°C.
Exemplo 57
5-(5-í6-(4-Cloro-fenin-imidazon.2-alpiridin-3-in-í1.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.36) (136 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol) de acor-do com o procedimento geral II. Obtido após cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila) e purificação adicional por cristalização (MeOH/dietiléter) como um sólido branco (34 mg, 17%). EM (ISP) 389,3 [(M+H)+]; pf273°C.
Exemplo 58
4-(5-f7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenin-pirazoiri.5-a1pirimidin-3-in-[1.2.41 oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.2) (188mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina (Exemplo B.6)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano)e cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (162 mg,66%). EM (ISP) 492,1 [(M+H)+]; pf 277°C.Exemplo 59
4-(5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazolí1 .5-a1pirimidin-3-in-M ,2.4toxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.23) (154 mg, 0,5 mmol)e 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina (Exemplo B.6) (114 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após purificação porcromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e cristalização(MeOH/diclorometano/hexano) como um sólido amarelo-claro (130 mg,61%). EM (El) 423,1 [(M)+]; pf 250°C.
Exemplo 60
4-(5-r8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazof1.2-a1piridin-3-il1-n .2.41 oxadia-zol-3-il}-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.34) (160mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina (Exemplo B.6)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóspurificação por cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano)e cristalização (MeOH/diclorometano/hexano) como um sólido esbranquiça-do (140 mg, 64%). EM (El) 436,1 [(M)+]; pf 264°C.
Exemplo 61
4-(5-í6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1.2-alpiridin-3-ill-ri.2.4k>xadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico (Exemplo C.35) (153 mg, 0,5 mmol)e 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina (Exemplo B.6) (114 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após purificação porcromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/MeOH 16:1)) e cristali-zação (MeOH/diclorometano/hexano) como um sólido esbranquiçado (80mg, 38%). EM (El) 422,9 [(M)+]; pf 280°C.Exemplo 62
5-(5-f5-(4-Cloro-fenilV7-trifluorometil-pirazolf1.5-alpirímidin-3-ill-ri .2.41 oxadi-azol-3-il>-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(4-cl0F0-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.4) (171 mg,0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após cromatografiarápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificação adicional porcristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (81 mg, 36%).
EM (ISP) 458,1 [(M+H)+]; pf 253°C.
Exemplo 63
5-(5-f5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolf1.5-alpirimidin-3-in-n .2.41 oxadi-azol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.3) (162 mg,0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após cromatografiarápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificação adicional porcristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (114 mg,52%). EM (ISP) 440,2 [(M+H)+]; pf 254°C.
Exemplo 64
5-(5-f5-(4-Cloro-3-metil-fenin-7-trifluorometil-pirazoin.5-alPirimidin-3-in-n.2.41oxadiazol-3-il>-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.6) (178mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg,0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após cromatogra-fia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificação adicional porcristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (66 mg, 28%).
EM (ISP) 471,9 [(M+H)+]; pf 262°C.Exemplo 65
545-r7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenin-DÍrazoiri.5-alpirimill-Η .2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 7-difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (ExemploC.5) (186 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóscromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificaçãoadicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo(113 mg, 46%). EM (ISP) 488,1 [(M+H)+]; pf231°C.
Exemplo 66
5-(5-f5-(3i4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-il1-f1.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)- 7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.7) (179 mg,0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxr-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após cromatografiarápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificação adicional porcristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (92 mg, 39%).EM (ISP) 473,9 [(M+H)+]; pf 279°C.
Exemplo 67
5-(5-r5-(3.4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1.5-alPirimidin-3-il1-f1.2,4Toxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.9) (188 mg,0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg, 0,75mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após cromatografiarápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificação adicional porcristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (35 mg, 14%). EM (ISP) 492,0 [(M+Hf]; pf 289°C.Exemplo 68
545-r7-Difluorometil-5-(3-etóxi-4-trifluoroil1-n.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 7-difluorometil-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (ExemploC.12) (201 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóscromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificaçãoadicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo(110 mg, 43%). EM (ISP) 518,1 [(M+H)+]; pf250°C.
Exemplo 69
5-(5-í5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-il1-í1.2.41oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-etóxi-4-tri-fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exem-plo C.11) (210 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (ExemploB.4) (114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purifica-ção adicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido ama-relo (120 mg, 45%). EM (ISP) 536,3 [(M+H)+]; pf 263°C.
Exemplo 70
5-(5-(5-[3-(2,2.2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-7-trifluorometil-pirazolΠ .5-alpirimidin-3-ilH1.2.41oxadiazol-3-in-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidicarboxílico (Exemplo C.10) (237 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o proce-dimento geral II. Obtido após cromatografia rápida em sílica-gel (acetato deetila/heptano) e purificação adicional por cristalização (diclorometa-no/hexano) como um sólido amarelo (129 mg, 44%). EM (ISP) 590,3[(M+H)+J; pf 284°C.Exemplo 71
5-(5-(7-Djf|Uorometil-5-f3-(2.2.2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil1-pirazolf1.5-alpirimidin-3-il>-f1,2.41oxadiazol-3-ih-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 7-difluorometil-5-[3-(2)2)2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]^irazol[1,5-a]pirimidina-3-carbo
(Exemplo C.14) (228 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (E-xemplo B.4) (114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) epurificação adicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sóli-do amarelo (125 mg, 44%). EM (ISP) 572,1 [(M+Hf]; pf 285°C.
Exemplo 72
5-(5-í5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazolf1.5-alpirimidin-3-ÍI1-Í1.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-cloro-4-triflu-orometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (ExemploC.15) (196 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóscromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificaçãoadicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo(97 mg, 38%). EM (ISP) 508,2 [(M+H)+]; pf 252°C.
Exemplo 73
545-r5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolí1.5-a1pirimidin-3-in-ri.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-cloro-4-tri-fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exem-plo C.17) (205 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (ExemploB.4) (114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purifica-ção adicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido ama-relo (90 mg, 34%). EM (ISP) 526,1 [(M+H)+]; pf 234°C.Exemplo 74
545-r7-Difluorometil-5-(3-flúor-4-trifluorometil-fenin-pirazoiri.5-alDÍrimidiil1-í1.2,41oxadiazol-3-il)-Piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 7-difluorometil-5-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (ExemploC.16) (188 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4)(114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóscromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificaçãoadicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo(86 mg, 35%). EM (El) 491,1 [(M)+]; pf 242°C.
Exemplo 75
5-(5-f5-(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-Pirazolf1.5-alPirimidin-3-il]-[1,2,41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-flúor-4-tri-fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exem-plo C.18) (197 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (ExemploB.4) (114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purifica-ção adicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido ama-relo (95 mg, 37%). EM (ISP) 510,3 [(M+H)+]; pf 233°C.
Exemplo 76
5-(5-15-(3.4-Diflúor-fenin-7-trifluorometil-pirazol[1.5-a1pirimidin-3-il1-í1,2,41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3,4-difluorometil- fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.21)(172 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após croma-tografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificação adicionalpor cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (97 mg,42%). EM (El) 459,1 [(M)+]; pf 262°C.Exemplo 77
5-(5-í5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazolf1.5-alPirimidin-3-inn.2.41oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.13)(169 mg, 0,5 mmol) e 6-amino-N-hidróxi-nicotinamidina (Exemplo B.4) (114mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após croma-tografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificação adicionalpor cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (68 mg,30%). EM (El) 453,0 [(M)+]; pf 243°C.
Exemplo 78
5-(5-r5-(3.4-Difiúor-fenil)-7-trifluorometil-PÍrazoiri.5-alPirimidin-3-il1-f1.2,41oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3,4-difluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.21)(172 mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (Exem-plo B.5) (115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purifica-ção adicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido ama-relo (130 mg, 56%). EM (El) 460,1 [(M)+]; pf 268°C.
Exemplo 79
545-f5-(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1.5-alPirimidin-3-ill-Μ .2.4toxadiazol-3-ilVpirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-flúor-4-tri-fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exem-plo C.18) (197 mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxami-dina (Exemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento ge-ral II. Obtido após cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de eti-la/heptano) e purificação adicional por cristalização (diclorometano/hexano)como um sólido amarelo (130 mg, 51%). EM (El) 510,1 [(M)+]; pf 270°C.Exemplo 80
545-f5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-Dirazoiri.5-a1pirimidil1-f1.2.41oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-cloro-4-triflu-orometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (ExemploC.17) (205 mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina(Exemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/ heptano) epurificação adicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sóli-do amarelo (150 mg, 57%). EM (El) 526,1 [(M)+]; pf 279°C.
Exemplo 81
5-(5-í5-(3.4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1.5-a1pirimidin-3-in-n .2.41oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3,4-dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.9) (188 mg,0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (Exemplo B.5)(115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóscromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificaçãoadicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo(180 mg, 73%). EM (El) 492,0 [(M)+]; pf 300°C.
Exemplo 82
5-(5-í5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-Pirazol[1.5-alPirimidin-3-in-M .2.4] oxadi-azol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.4) (171 mg,0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (Exemplo B.5)(115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido apóscromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purificaçãoadicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo(165 mg, 72%). EM (El) 458,1 [(M)+]; pf 268°C.Exemplo 83
545-f5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1.5-a1pirimil1-n.2.41oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-metil-4-triflu-orometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (ExemploC.8) (195 mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina(Exemplo B.5) (115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II.
Obtido após purificação por cromatografia rápida (acetato de etila/heptano) ecristalização (diclorometano/hexano) como um sólido amarelo (143 mg,56%). EM (El) 506,1 [(M)+]; pf 272°C.Exemplo 84
545-f5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazolf1.5-alPirimidin-3-il1-ri.2.41oxadiazol-3-il)-pirimidin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.6) (178mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-pirimidina-5-carboxamidina (ExemploB.5) (115 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtidoapós cromatografia rápida em sílica-gel (acetato de etila/heptano) e purifica-ção adicional por cristalização (diclorometano/hexano) como um sólido ama-relo (54 mg, 23%). EM (El) 472,1 [(M)+]; pf 272°C.
Exemplo 85
4-(5-í5-(4-Cloro-fenin-7-trifluorometil-pirazolf1.5-alpirimidin-3-in-[1.2.41oxadia-zol-3-il)-piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.4) (171 mg,0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina (Exemplo B.6) (114mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após tritura-ção com água e purificação adicional por cristalização (diclorometano/ hexa-no) como um sólido amarelo (112 mg, 49%). EM (El) 457,1 [(M)+]; pf 252°C.
Exemplo 86
4-(5-í5-(3.4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-Pirazol[1,5-a1pirimidin-3-il]-[1.2,4]oxadiazol-3-ill-Piridin-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3,4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exemplo C.9) (188 mg,0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina (Exemplo B.6) (114mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II. Obtido após tritura-ção com água e purificação adicional por cristalização (diclorometano/ hexa-no) como um sólido amarelo (149 mg, 61%). EM (El) 491,0 [(M)+]; pf 262°C.
Exemplo 87
4-{5-í5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1.5-a]pirimidin-3-il]-[1.2.4]oxadiazol-3-il)-piridina-2-ilamina
O composto do título foi preparado de ácido 5-(3-metil-4-tri-fluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (Exem-plo C.8) (195 mg, 0,5 mmol) e 2-amino-N-hidróxi-piridina-4-carboxamidina(Exemplo B.6) (114 mg, 0,75 mmol) de acordo com o procedimento geral II.Obtido após trituração com água e purificação adicional por cristalização (di-clorometano/hexano) como um sólido amarelo (167 mg, 66%). EM (El) 505,2[(M)+]; pf 245°C.
Preparação de composições farmacêuticas compreendendo os compostsoda invenção:
Exemplo I
Comprimidos da composição seguinte são produzidos em umamaneira convencional:
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Exemplo II
Comprimidos da composição seguinte são produzidos em umamaneira convencional:<table>table see original document page 80</column></row><table>
Exemplo Ill
Cápsulas da composição seguinte são produzidas:
<table>table see original document page 80</column></row><table>
O ingrediente ativo tendo um diâmetro adequado particular, aIactose cristalina e a celulose microcristalina são homogeneamente mistura-das uma na outra, peneiradas e depois talco e estearato de magnésio sãomisturados. A mistura final é colocada em cápsulas de gelatina dura de diâ-metro adequado.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu-la geral (I):<formula>formula see original document page 81</formula>na qualtanto E quanto J são N, G é C e um de L ou M é N e o outro é CH;ou L e G são Ν, E é C, e J e M são CH;R1 e R2 são independentemente um do outro H, halogênio, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por um ou mais F ou por Ci-6-alcóxi, C1-6-alcóxi opcionalmente substituído por um ou mais F;R3 é H, -C(CH3)2OH1 Ci-4-alquila linear ou C3-4-cicloalquila quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituinte(s) selecionadosdo grupo consistindo em 1 a6Fe1 a2 OH;A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de-5 ou 6 elementos opcionalmente substituída por um a quatro Ra;Ra é F1 OH1 amino, C1-6-alquila opcionalmente substituída porOH1 C1-6-alcóxi, C3-4-cicloalquila, -CO-Rb1 SO2-Rc ou SO2-NRdRe;Rb é amino;Rc é OH ou C1-6-alquila;Rd e Re podem ser o mesmo ou podem ser diferentes um dooutro e são selecionados do grupo consistindo em:C1-6-alquila reta ou ramificada opcionalmente substituída por umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em F, ciano, OH,di(Ci-6-alquil)amino, C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 elementos,arila ou heteroarila de 5 ou 6 elementos;C3-6-cicloalquila;arila; ouheteroarila de 5 ou 6 elementos;ou Rd e Re podem, juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão anexados, formar um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos deanel que podem ser substituídos OH ou Ci.6-alquila;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula (l-a):<formula>formula see original document page 82</formula>no qual A e R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto da fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que:R1 é halo ou CF3;R2 é H, halo, Ci.6-alquila ou Ci-e-alcóxi opcionalmente substituí-do por um ou mais F;R3 é H, Ci-4-alquila linear, preferencialmente metila ou C3.4-cicloalquila que são opcionalmente substituídos por 1 a 6 F;A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de-5 ou 6 elementos que são opcionalmente substituídos por um a quatro Ra;Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
4. Composto da fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que:R1 é Cl, F ou CF3;R2 é H, F, Cl, metila, OEt, CHF2, CF3, OCF3 ou OCH2CF3;R3 é H1 metila ou ciclopropila, que são opcionalmente substituí-dos por 2 ou 3 F;A é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridini-la, pirimidinila ou pirazolila, opcionalmente substituídas por um Ra;Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. Composto da fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:- 4-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 3-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 3-(3-Piridin-3-il-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;- 4-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 3-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 3-{5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 4-{5-[7-Ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;- 4-{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;- 3-{3-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida;- 3-(5-{5-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonamida;- 3-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-4-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-Amida de ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-ciclopropil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{5-[5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-(5-{5-[3-(2,2>2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-triflu-orometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{5-[7-ciclopropil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a] piri-midin-3-il]-[1,2,4]oxadiazoi-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;-4-{5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-3-{5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazoi[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{5-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3--il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{5-[5-(4-cioro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{5-[7-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{5-[7-difluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{5-[5-(4-cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{3-[7-trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a] pi-rimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-tiofeno-2-sulfônico;-5-{5-[7-Trifluorometil-5-(3-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a] pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[7-Difluorometil-5-(4-trifluoromet^[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-545-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-5-{5-[7-TrifluoiOmetil-5-(4-trifluorometil-fe^[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;-3-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{5-[5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;-3-{5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-4-{5-[7-Trifluorometil-5-(4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-4-{5-[5-(4-Trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-difluorometil-pÍrazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5.{5.[5.(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-i-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-metil-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il] -[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-etóxi-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3-Etóxi-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;- 5-(5-{5-[3-(2,2,2-Triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenil]-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilH1,2,4]oxa^- 5-(5-{7-Difluorometil-5-[3-(2,2,2-triflúor-etóxi)-4-trifluorometil-fenNa]pirimidin-3-il}-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidiil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;- 5-{5-[7-Difluorometil-5-(3-flúor-4-trifluorometil-fenil)-pirazol[1,5-a]piriil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimiil]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3,4-Diflúor-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-difluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3,4-Diflúor-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3-Flúor-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3-Cloro-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3-4-Dicloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;- 5-{5-[5-(4-Cloro-3-metil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;- 4-{5-[5-(4-Cloro-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-4-{5-[5-(3,4-Dicloro-fenil)- 7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina; e-4-{5-[5-(3-Metil-4-trifluorometil-fenil)-7-trifluorometil-pirazol[1,5-a]piri-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridina-2-ilamina.
6. omposto de acordo com a reivindicacao 1, caracterizadona qual A e R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1.
7. Composto da fórmula (l-b) de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pelo fato de que:R1 é halo ou CF3;R2 é H, halo, Ci.6-alquila ou Ci-6-aicóxi opcionalmente substituí-do por um ou mais F;R3 é H, C-M-alquila linear, preferencialmente metila ou C3.4-cicloalquila que são opcionalmente substituídas por 1 a 6 F;A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila deou 6 elementos que são opcionalmente substituídas por um a quatro Ra;Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
8. Composto da fórmula (l-b) de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que:dos por 2 ou 3 F;A é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridini-la, pirimidinila ou pirazolila, opcionalmente substituída por um Ra;R1 é Cl, F ou CF3;R2 é H, F, Cl, metila, OEt, CHF2, CF3, OCF3 ou OCH2CF3;R3 é H, metila ou ciclopropila, que são opcionalmente substituí-Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
9. Composto da fórmula (l-b) de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:-3-{5-[8-Trifluorometil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-4-{5-[8-Trifluorometil-6-(4trifluorometil-feniO-imidazo[1,2-alpiridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-4-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-3-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-8-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;-4-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadia-zol-3-il}-benzenossulfonamida;-3-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadia-zol-3-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{5-[8-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;-5-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadia-zol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadia-zol-3-il}-pirimidin-2-ilamina;-4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;-3-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzenossulfonamida;Amida de ácido 5-{5-[6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;Amida de ácido 5-{5-[6-(4-cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadi-azol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico;-5-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-5-{5-[6-(4-Cloro-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-piridin-2-ilamina;-4-{5-[8-Metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4] oxadia-zol-3-il}-piridin-2-ilamina; e-4-{5-[6-(4-Trifluorometil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-ipiridin-2-ilamina.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que apresenta a fórmula (l-c):<formula>formula see original document page 89</formula>na qual A e R1 a R3 são como definidos na reivindicação 1.
11. Composto da fórmula (l-c) de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de que:R1 é halo ou CF3;R2 é H, halo, Ci.6-alquila ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituí-do por um ou mais F;R3 é H, Ci-4-alquila linear, preferencialmente metila ou C3-4-cicloalquila que são opcionalmente substituídos por 1 a 6 F;A é selecionado do grupo consistindo em arila ou heteroarila de-5 ou 6 elementos que são opcionalmente substituídas por um a quatro Ra;Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
12. Composto da fórmula (l-c) de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que:R1 é Cl, F ou CF3;R2 é H, F, Cl, metila, OEt, CHF2, CF3, OCF3 ou OCH2CF3;R3 é H, metila ou ciclopropila, que são opcionalmente substituí-dos por 2 ou 3 F;A é selecionado do grupo consistindo em fenila, tiofenila, piridini-Ia1 pirimidinila ou pirazolila, opcionalmente substituída por um Ra;Ra é amino ou SO2-NRdRe; com Rd e Re são H;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
13. Composto da fórmula (l-c) de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em:-443-[4-Trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-5-il}-benzenossulfonamida; eAmida de ácido 5-{5-[4-trifluorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-8-il]-[1,2,4]oxadiazol-3-il}-tiofeno-2-sulfônico.
14. Processo para a preparação dos compostos da formula (I)como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizadopelo fato de que compreende as etapas de:a) reagir um composto formula (VI):<formula>formula see original document page 90</formula>)com um composto da fórmula (VIII):<formula>formula see original document page 90</formula>ou b) reagir um composto da fórmula (IX):<formula>formula see original document page 90</formula>com um composto da fórmula (X)<formula>formula see original document page 91</formula>para obter um composto da fórmula I, em que R1 a R3 e A são como defini-dos acima para a fórmula (I).
15. Composto, caracterizado pelo fato de ser preparado peloprocesso como definido na reivindicação 14.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecontém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 13 para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição em que aativação de mGluR2 desempenha um papel ou está envolvida.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato de que para a prevenção ou o tratamento de distúr-bios neurológicos agudos e/ou crônicos, tais como psicose, esquizofrenia,doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos, déficits de memória, câncer decolo, distúrbios do sono, distúrbios de ritmos circadianos e glioma.
18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condiçãoem que ativação de mGluR2 desempenha um papel ou está envolvida.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelofato de ser para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios neurológicos a-gudos e/ou crônicos compreendendo psicose, esquizofrenia, doença de Al-zheimer, distúrbios cognitivos, déficits de memória, câncer de colo, distúrbiosdo sono, distúrbios de ritmos circadianos e glioma.
20. Invenção, caracterizada pelo fato de ser como descrita acima.
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