CZ2003182A3 - Deriváty benzothiazolu - Google Patents

Deriváty benzothiazolu Download PDF

Info

Publication number
CZ2003182A3
CZ2003182A3 CZ2003182A CZ2003182A CZ2003182A3 CZ 2003182 A3 CZ2003182 A3 CZ 2003182A3 CZ 2003182 A CZ2003182 A CZ 2003182A CZ 2003182 A CZ2003182 A CZ 2003182A CZ 2003182 A3 CZ2003182 A3 CZ 2003182A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
benzothiazol
benzamide
lower alkyl
methyl
Prior art date
Application number
CZ2003182A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
Alexander Flohr
Aubry Kern Miller
Roger David Norcross
Claus Riemer
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ2003182A3 publication Critical patent/CZ2003182A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

1 1 ·· ···· » ··«· ·· ···· • · ·· ··· · ···· · · · · ♦ · I ···· · · ♦ · · • · t · · · · · · »· ♦· · ·· «· ·· ··
Deriváty benzothiazolu
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin obecného vzorec I
kde R1 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, benzyloxy, cykloalkyloxy, atom halogenu, hydroxy nebo tri fluormethyloxys kupina; R2, R3 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkyloxyskupina; R4 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, atom halogenu, -C(0)0H, -C(0)-nižší alkyl, -C(0)-halogen-nižší alkyl, -CH(OH)-halogen-nižší alkyl, -C(0)0-nižší alkyl, -NHC(0)-nižší alkyl, -(CH2)„0H, nebo fenyl, který je případně vázán k benzos.kupině přes linker - (0)m- (CH2) n” a je případně substituován N(R5) (R6), atomem halogenu, alkoxy nebo nitroskupinou nebo je 2,3-dihydro-lH-indo-lyl, azepan-l-yl, [1,4]oxazepan-4-yl nebo je pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, který může být vázán k benzoskupině přes linker -(0)m-(CH2)n nebo -N=C(CH3)- a je případně substituován jednou nebo dvěma skupinami R7, kde R7 má význam definovaný dále; R je ·· ·Φ·· ·· ···« ·· ···· • · ·· ··· · ···· 4 4 · 4 4 · • · · · · · · · · 4 • · ···· ···· (a) fenyl, případně substituován nižším alkylem, halogen-nižším alkylem, nižším alkoxy, kyano, nitro, -C(0)H, -C(0)0H nebo následujícími skupinami - (CH2) n“C (0) -N (R5) - (CH2) 0-nižší alkoxy, -(CH2) ηθ-halogen-nižší alkyl, - (CH2) n0- (CH2) n+i-0-nižší alkyl, -S (0) 2-N (R5) - (CH2) η-0-nižší alkyl, - (CH2)n-OR5, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-nižší alkoxy, - (CH2) nN[ (CH2) o-nižší alkoxy]2, - (CH2) nN (R5) (R6) , - (CH2) nN[S (0) 2CH3]2/ -(CH2)nN[R5][S(0)2CH3], “ (CH2) nN (R5) - (CH2) 0NR5R6, - (CH2) nN (R5)-nižší alkenyl, - (CH2) nN (R5) - (CH2)0-cykloalkyl, -(CH2)nN(R5)-C(0) O-nižší alkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5) (R6) , - (CH2)nN(R5) - (CH2)0-S-nižší alkyl, —s (o) 2-n (R5) (R6), -(CH2)nN(R5)-S(0)2CH3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-fenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-CH (OH) -CF3/ -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (0CH3) 2, - (CH2) „N (R5) - (CH2) o-O-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, -N (R5) -C (0) -morfolin, -N (R5)-C (0)-N (R5)-fenyl, substituovaný alkoxyskupinou, -S (0) 2-morfolin, nebo je fenyl, který je případně substituován s ·· ···· ·♦ ···· ·· ···· ··· · · ··· · ···· · · · ·· · • ·#·· ·*·· * • · ···· ···· -(CRSR6) n_pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(R5) (R6) , nižším alkoxy nebo nižším alkylem nebo -(CH2)nN(R5) (CH2)0-peti nebo šestičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(R5) (R6) nebo nižším alkylem nebo je b) - (CH2) „-pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearoma-tický heterocykl, s výjimkou piperazinylové skupiny v případě, že n=0, přičemž kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří 2--oxopyrrolidin, piperidinyl, fenyl, -(CH2)nOH, halogen, CF3, =0, nižší alkyl, cykloalkyl, - (CH2) nO-nižší alkyl, -(CH2)nNH2, - (CH2)nCN, -C(0)0-nižší alkyl, -CH2-0-S (O) 2CH3, -C (O) -nižší alkyl, -C (O) - (CH2) „-nižší alkoxy, -CH2-N (R6) C6H4F, -CH2-N (R6) C (O) O-nižší alkyl, -N (R6)-C (O)-N (R5) - (CH2) n-0-nižší alkyl nebo tetrahydrofuranem substituovaným -4Cl-fenylem nebo piperazin-l-ylem, morfolinylem, thiomorfolinylem, thiomorfo-lin-l-oxoskupinou, pyrrolidin-l-ylem nebo piperidin-l-ylem nebo je benzopiperidin-l-yl nebo benzothien-2-yl/ nebo je c) - (CH2) n+i-fenyl, -N (R5) (CH2) n-fenyl, případně substituovaný nižší alkoxy, -O (CH2) n-f enyl nebo -N (R5) C (O)-fenyl, nebo je d) -N(R5) (CH2)n-5- nebo 6 členný aromatický nebo nearoma-tický heterocykl, případně substituovaný nižším alkylem nebo -(CH2)n-5- nebo 6 členným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, nebo 4 je e) - (CH2) n-N(R5) (R6), nižší alkyl, -O- (CH2) „-nižší alkoxy, - (CH2) „-nižší alkoxy, nižší alkoxy, cykloalkyl, -N(R5) (CH2) nO-nižší alkyl, -N (R5) (CH2) nOH, -N (R5) (CH2) nN (R5) (R6) , -C (O) O-nižší alkyl, -(CH2)nOH, - (HC=CH) nC (0)!0-nižší alkyl, oktahydrochino-lin, 3,4-dihydro-lH-izochinolin, 2,3-benzo-l,4-dioxa-8-azaspi-ro[4,5]dekan nebo 1, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan; X je O, S nebo dva atomy vodíku; R5, R6 jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, R7 je nižší alkyl, nižší alkoxy, —C(0)-nižší alkyl, -C (0) O-benzyl, -C(0)0-nižší alkyl, - (CH2) nNR5R6, pyridinyl, případně substituovaný nižším alkylem nebo je -CH2N (R5) -C (0) 0-nižší alkyl, -NH-C (fenyl) 3, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; m je 0 nebo 1; o je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv pro léčení nemocí souvisejících s receptorem adenosinu. Některé malé skupiny sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou známé sloučeniny a jsou popsány například v EP 427 963, US 5 099 021, EP 295 656 nebo DE 19 531 49. Tyto sloučeniny vykazují mikrobicidní aktivitu nebo se mohou použít ke snížení úrovně glukózy v krvi. Dále, WO 00/18767 popisuje 2-piperazinoalkylaminobenzoazol, mající afinitu k dopaminovým 5 subtypovým specifickým ligandům a jsou proto užitečné při léčbě nemocí, souvisejících s tímto receptorem. Sloučeniny WO 00/18767 nejsou zahrnuty do rozsahu předkládaného vYnálezu.
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou ligandami receptoru adenosinu.
Adenosin moduluje velký rozsah fyziologických funkcí interakcí se specifickými buněčnými povrchovými receptory. Potenciál adenosinových receptorů, jako cíle léčiv byl prvně posouzen v r. 1982. Adenosin je přibuzný, jak strukturně tak metabolicky, bioaktivnímu nukleotidovému adenosintrifosfátu (ATP), adenosindifosfátu (ADP), adenosinmonofosfátu (AMP) a cyklickému adenosinmonofosfátu (cAMP); k biochemickému methyiačnímu činidlu S-adenosyl-L-methioninu (SAM) a strukturně ke koenzymům NAD, FAD a koenzymu A; a k RNA.
Adenosin a tyto příbuzné sloučeniny společně jsou důležité při regulaci řady aspektů buněčného metabolismu a při modulaci různých aktivit centrálního nervového systému.
Receptory adenosinu jsou klasifikovány jako receptory Αχ, A2ft, A2b a A3 a patří do rodiny G-proteinem kopulovaných receptorů. Aktivace adenosinových receptorů adenosinem iniciuje mechanismus přenosu signálu. Tyto mechanismy jsou závislé na G proteinu spojeném s receptorem. Každý z těchto adenosinových receptorových subtypů je klasicky charakterizován adenylát cyklázovým efektorovým systémem, který využívá cAMP jako druhý messenger. Receptory Αχ a A3, kopulované s Gx proteiny inhibují adenylátcyklázu, což vede ke snížení úrovní buněčného cAMP, zatímco receptory A2A a A2B se kopulují k proteinům Gs a aktivují adenylátcyklázu, což vede ke zvýšení buněčných úrovní cAMP. Je známo, že systém receptoru Αχ zahrnuje aktivaci fosfolipázy C a modulaci jak kanálků iontů draslíku, tak vápníku. Subtyp A3 ve spojení s adenylátcyklázou 6 také stimuluje fosfolipázu C a tak aktivuje kanálky iontu vápníku.
Receptor Ai (326-328 aminokyselin) byl klonován z různých druhů (pes, člověk, krysa, kuře, kráva, morče) s 90-95% sekvenční identifikací mezi savčími druhy. Receptor A2A (409— 412 aminokyselin) byl klonován ze psa, krysy, člověka, morčete a myši. Receptor A2b (332 aminokyselin) byl klonován z člověka a myši s 45% homologií lidského A2B receptoru s receptory Ai a A2a. Receptor A3 (317-320 aminokyselin) se klonuje z člověka, krysy, psa, králíka a ovce. O receptorových subtypech Ai a A2 se uvádí, že hrají doplňující úlohu při regulaci dodávání energie adenosinem. Adenosin, což je metabolický produkt ATP, difunduje z buněk a působí lokálně při aktivaci adenosinových receptoru ke snížení potřeby kyslíku (Ai) nebo zvýšení dodávání kyslíku (A2) a tak obnovují rovnováhu mezi poptávkou a nabídkou po energii v tkáních. Působení obou subtypů spočívá v tom, že se zvýší množství dostupného kyslíku do tkáně a ochranu buněk proti poškození zp :>bené krátkou dobou nerovnováhy kyslíku. Jedna z důležitých nkcí endogenního adenosinu spočívá v prevenci poškození běhu traumatu, jako je hypoxie, ischémie, hypotenze a záchvat. Dále je zn 3, že vazba agonistu receptoru adenosinu k žírným buňkám ;primujícím krysí receptor A3 vede ke zvýšení inositoltrifosfá a koncentrace intracelulárního vápníku, což zesiluje antigene indukovanou sekreci zánětlivých mediátorů. Proto receptor A3 . je úlohu při léčbě astmatických záchvatů a ostatních alergický : odezev.
Adenosin je ta:é euromodulátor, kterým je globálně důležitý při modulaci molekulárních mechanismů, které ovlivňují 7 mnoho aspektů fyziologické funkce mozku zprostředkováním centrálních inhibičních účinků. Zvýšení v neurotransmiteru uvolňuje následně trauma, jako je hypoxie, ischémie a záchvaty. Tyto neurotransmitery jsou zodpovědné za neuronální degradaci a neuronální smrt, což způsobuje poškození mozku nebo smrt jednotlivce. Agonisté adenosinu Ai, kteří, simulují centrální inhibiční účinky adenosinu mohou být proto užitečné jako neuroprotektivní činidla. Adenosin byl navržen jako endogenní protikřečové činidlo, inhibující uvolnění glutamátu z excitačních neuronů a inhibující neuronální vzplanutí. Agonisty adenosinu mohou být proto používané jako antiepileptická činidla. Antagonisté adenosinu stimuluji aktivitu CNS a dokazují, že jsou účinnými činidly zvyšujícími poznání. Selektivní antagonisté A2 mají terapeutický potenciál při léčbě různých forem demence, například Alzheimerovy choroby a jsou užitečné jako neuroprotektivní činidla. Antagonisté receptoru adonosinu A2 inhibují uvolnění dopaminu z centrálních synaptických zakončení a snižují pohybovou aktivitu a následně zlepšují symptomy Parkinsonismu.
Centrální aktivity adenosinu jsou také implikovány v molekulárním mechanismu zejména které jsou ve spojitosti s uklidněním, hypnózou, schizofrenií, úzkostí, bolestí, dýchání, depresí a závislostí na chemických látkách. Léčiva působící na receptory adenosinu mají tak terapeutický potenciál jako sedativa, svalová relaxanta, antipsychotika, anxiolytika, analgetika, respirační stimulátory a antidepresiva a mohou být užitečné při léčbě ADHD. Důležitá úloha pro adenosin v kardiovaskulárním systému spočívá v jeho účincích jako kardioprotektivní činidlo. Úrovně endogenního adenosinu se zvyšují v odezvě na ischémii a hypo-xii a chrání kardiální tkáně během a po traumatu (předběžné udržování v určitém stavu). Agonisté adenosinu tak mají potenciál jako kardioprotektivní činidla. 8
Adenosin moduluje řadu aspektů renální funkce, včetně uvolnění reninu, glomerulární filtrační rychlosti a renálního průtoku krve. Sloučeniny, které antagonisují renální účinky adenosinu mají potenciál jako renální protektivní činidla. Dále, antagonisté A3 a/nebo A2 mohou být užitečné při léčbě astmatu a jiných alergických odezev.
Obecné údaje o adenosinových receptorech popisuje řada dokumentů, například:
Bioorganic & Medical Chemistry, 6, (1998), 619-641,
Bioorganic & Medical Chemistry, 6, (1998), 707-719, J„ Med. Chem., (1998), 41, 2835-2845, J. Med. Chem., (1998), 41, 3186-3201, J. Med. Chem., (1998), 41, 2126-2133, J. Med. Chem., (1999), 42, 706-721, J. Med. Chem., (1996), 39, 1164-1171,
Arch. Pharm. Chem., 332, 39-41 (1999). Předmětem předkládaného vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiva pro léčbu nemocí, souvisejících s receptorem adenosinu 2A, nové sloučeniny obecného vzorce I-A jako takové, jejich výroba, léčiva založená na sloučeninách podle vynálezu a jejich výroba a rovněž použití sloučenin obecného vzorce I k regulaci a nebo prevenci chorob založených na modulaci adenosinového systému, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, neuroprotekce, schizofrenie, úzkost, bolest, respirační deficity, deprese, astma, alergické odezvy, hypoxie, ischémie, záchvat a závislost na chemických látkách. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být využity jako sedativá, svalová relaxanta, antipsychotika, antiepileptika, antikolvulsantní činidla a kardioprotektivní činidla.
Nej výhodnější indikace podle vynálezu jsou ty, které jsou 9 založeny na antagonistické aktivitě receptoru A2a a které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivnich chorob, neuroprotekce a Parkinsonovy choroby a rovněž ADHD a diabetes mellitus.
Předkládaný vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorec I-A
kde R1 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, benzyloxy, cykloalkyloxy, atom halogenu, hydroxy nebo trifluormethyloxyskupina; R2, R3 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina; R4 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, atom halogenu, -C(0)-nižší alkyl, -C(0)-halogen-nižší alkyl, -CH(OH)-halo-gen-nižší alkyl, -C(0)0-nižší alkyl, -NHC(0)-nižší alkyl, -(CH2)n0H, nebo je fenyl, který je případně vázán k benzoskupině přes linker - (0)m- (0¾)n~ a je případně substituován N(R5) (R6), atomem halogenu nebo nitroskupinou nebo je 2,3-dihydro-lH-i.ndo-lyl, azepan-l-yl, [1,4]oxazepan-4-yl nebo je pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, který může být vázán k benzoskupině přes linker -(0)m-(CH2)n nebo -N=C(CH3)- a je případně substituován jednou nebo dvěma skupinami R7, kde R7 má význam definovaný dále; R je ·· ··«· • * ·· ··· · • * ·♦· · ···· · · * · · · • ···· · « · » · • t · · ♦ · · · * · ···· ·«· ·· · «I ·· «· 10 (a) fenyl, případně substituován halogen-nižším alkylem, -C(O)H, nebo následujícími skupinami - (CH2) n-C (O) -N (R5) - (CH2) o-nižší alkoxy, -(CH2) nO-halogen-nižší alkyl, - (CH2) n0-(CH2) n+i“0-nižší alkyl, -S (0)2-N(R5) - (CH2) n-0-nižší alkyl, - (CH2) n-OR5, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-nižší alkoxy, - (CH2) nN[ (CH2) o-nižší alkoxy]2, - (CH2) nN[S (O) 2CH3]2, -(CH2)nN[R5][S(0)2CH3], - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0NR5R6, - (CH2) nN(R5)-nižší alkenyl, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-cykloalkyl, - (CH2)nN(R5)-C (O) O-nižší alkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5) (R6) , - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-S-nižší alkyl, - (CH2) nN (R5) -S (O) 2CH3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-fenyl, - (CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-CH (OH)-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0F3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-Q-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-p-C (O) -C6H3 (OCH3) 2, -N (R5)-C (O)-morfolin, -N (R5)-C (O)-N (R5)-fenyl, substituovaný alkoxyskupinou, -S (O) 2-morfolin, nebo je fenyl, který je případně substituován s -(CR5R6) n-pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(R5) (R6) , nižším alkoxy nebo nižším alkylem nebo -(CH2)nN(R5) (CH2)0-pěti nebo šestičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(R5) (R6) nebo nižším alkylem nebo je -N(R5)-fenyl, který je případně substituován nižší alkoxy, nebo je b) -(CH2)n-pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, s výjimkou piperazinylové skupiny v případě, že n=0, přičemž kruh může být případně substituován substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří 2-oxopyrro-lidin, piperidinyl, fenyl, -(CH2)nOH, halogen, CF3, =0, nižší alkyl, cykloalkyl, - (CH2) nO-nižší alkyl, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, -C(0)0-nižší alkyl, -CH2-0-S(O) 2CH3, -C(O)-nižší alkyl, -C (O) - (CH2) „-nižší alkoxy, -CH2-N(R6) C6H4F, -CH2-N (R6) C (O) O-nižší alkyl, -N (R6) -C (O) -N (R5) - (CH2) n-0-nižší alkyl nebo tetrahydro-furanem substituovaným -4Cl-fenylem nebo piperazin-l-ylem, morfolinylem, thiomorfolinylem, thiomorfolin-l-oxoskupinou, pyrrolidin-l-ylem nebo piperidin-l-ylem nebo je benzopiperi-din-l-yl nebo benzothien-2-yl nebo je c) -N(R5) (CH2) n+i"™fenyl, připadne substituovaný mzsi alkoxy, -O (CH2) n+1-fenyl nebo -N (R5) C (O) -fenyl nebo je d) -N(R5) (CH2)n-5- nebo 6 členný aromatický nebo nearomatický heterocykl, případně substituovaný nižším alkylem nebo -(CH2)n-5- nebo 6 členným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem nebo ·· ··· · ·· ··«· ·φ ··♦· • · · · · · · t · • ♦·· · · · · · · • · · · · · · · · · • · · * · · ·«·· ···· ··· ·· ·· ·· ·* 12 e) -O-(CH2) η-nižší alkoxy, nižší alkyl-nižší alkoxy, -N(R5) (CH2) nN(R5) (R6) , -(CH2)nOH, - (HC=CH) nC (O) O-nižší alkyl, oktahydrochinolin, 3,4-dihydro-lH-izochinolin, 2,3-benzo-l,4--dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan nebo 1, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan; X je 0, S nebo dva atomy vodíku; R5, R6 jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, R7 je nižší alkyl, nižší alkoxy, —C(0)-nižší alkyl, -C(0)0-benzyl, -C (O) O-nižší alkyl, - (CH2) nNRsR6, pyridinyl, případně substituovaný nižším alkylem nebo je -CH2N(R5)-C(O)O-nižší alkyl, -NH-C(fenyl)3, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem; n je O, 1, 2, 3 nebo 4; m je O nebo 1; o je O, 1, 2, 3 nebo 4; a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv pro léčení nemocí souvisejících s receptorem adenosinu.
Jak se zde používá, výraz „nižší alkyl" označuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, 2-butyl terc-butyl apod. Výhodné alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jak se zde používá výraz „nižší alkenyl" označuje nenasycenou přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, například ethylen, propylen, izopropylen, n-butylen, izobutylen, 2-butylen, terc-butylen a 13 • · I ···· ·· ♦·♦· • · ·
podobně. Výhodné alkylové skupiny jsou skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku. Výraz „cykloalkyl" znamená nasycenou karbocyklickou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku. Výraz „halogen" označuje chlor, jod, fluor a brom. Výraz „pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl" označuje následující skupiny: aromatické hetero-cyklické skupiny jsou například pyrrol-l-yl, tetrazolyl, imid-azol-1 nebo 2-yl, pyrazol-l-yl, pyridin-1, 2, 3 nebo 4-yl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, izothiazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, thienyl nebo furyl; nearomatické heterocyklické skupiny jsou například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazoli-dinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolin-1,1-dioxo nebo thiomorfolin-l-oxo. Výraz „farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli" zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluen-sulfonová apod. Výhodné sloučeniny obecného vzorce.I jsou ty sloučeniny, kde R1 je methoxy, X je kyslík a R2/R3 jsou vodík. Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I pro shora uvedené použití, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný pěti nebo šestičlenný aromatický heterocykl, zahrnují například následující sloučeniny: ·· ·*«· • · • ·#« ·· ···· ·* ··♦· * ···· · « · · · • · · t · « ·«·· ···· ··· *· ·· ·· ·« 14 N- (4-methoxy-7-iriorfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) -2-methylizoni-kotinamid, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylthiofen-2-ka-rboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylfuran-2-kar-boxylové kyseliny, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-izonikotinamid, (4-methoxy-7-pyridin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylthio-fen-2-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-pyridin-3-ylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylthio-fen-2-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid 5--methylthiofen-2-karboxylové kyseliny, [7-(3-aminofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-2-methyl-izonikotinamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--2-methylizonikotinamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2--yl]-2-methylizonikotinamid, N-{4-methoxy-7- [2- (4-methylpiperazin-l-yl) th.iazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-2-methylizonikotinamid a N-[4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]-2-me-thylizonikotinamid.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použiti jsou sloučeniny, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný šestičlenný nearomatický heterocykl, například následující sloučeniny: (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid morfolin-4-karboxy-lové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid thiomorfolin-4-kar-boxylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol -2-yl)amid l-oxo-lX4-thio- • I ··« · •t ···· ·· Μ«· • · · · · · « · « ···· · · · · · · • ···· · · · · · • · · · · · ···· ···· ··· *· *· ·· ·· 15 iaorfolin-4-karboxylové kyseliny, {4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}ainid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, {4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)-benzothiazol-2-yl]amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, terc-butylester 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-karbamoyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 1-acetylpipe-ridin-4-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 4-oxopipe-ridin-l-karboxylové kyseliny a (4-methoxy-7-piperidin-l-ylbenzothiazol-2-yl)amid 1-οχο-1λ4--thiomorfolin-4-karboxylové kyseliny. Výhodné sloučeniny podle vynálezu, kde R je methoxy, jsou například následující sloučeniny: methylester rac-[7-(2-brom-l-hydroxyethyl)-4-methoxybenzo-thiazol-2-yl]karbamové kyseliny, methylester {4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4--yl]benzothiazol-2-yl}karbamové kyseliny, methylester [4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové kyseliny, methylester [4-methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové kyseliny a methylester {4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4--yl]benzothiazol-2-yl}karbamové kyseliny. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití jsou ty sloučeniny, kde R je fenyl, případně substituovaný halogenem, CF3, -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, •t ··♦· ·« ··«· Μ ···· • · * · · ·«· « • ··· · · Λ · · « • · · * · ·· ·· « • · t · ♦ · ···« -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-pyridinyl, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3) CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3) CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3) ch2ch2och3, -CH2NHCH3/ -CH2SCH2CH2N(CH3) 2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 nebo -CH2N(CH3) C (0) 0CH3, například následující sloučeniny: 4-hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-fluor-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid, methylester 2-(4-fluorbenzoylamino)-4-methoxybenzothiazol-7--karboxylové kyseliny, 4-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-{4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, 4-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-4-yl-methyl)amino]methyl}benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-3-yl- . methyl)amino]methyl}benzamid, 4-aminomethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-[(2-methylsulfanyl-ethylamino)methyl]benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-[7-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]-4--fluorbenzamid, 4-fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-thiazol-4--yl]benzothiazol-2-yl}benzamid, 4-fluor-N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4--yl]benzothiazol-2-ylJbenzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6--methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-thio-fen-2-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-py- ·* 4·«· ♦ · ••I*·» ·· ·«#· » * ♦ · I · * 9 » * ·♦· · ♦ * · · · * ···· 9 · 9 · 9 • · » · 9 9 ···· ···♦ #·· *· ·« *« »· 17 ridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-trifluor-methylbenzamid, 4-fluor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-chlor-3-{[ethyl(2-methoxyethyl)amino]methyl}-N-(4-methoxy-7--morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-methylamino-methylbenzamid, 4-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-me-thylaminomethylbenzamid, 4-chlor-3-{[(2-methoxyethyl) methylamino]methyl }-N-(4-methoxy--7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-chlor-3-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-mor-folin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 3-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-benzothiazol-2-yl)benzamid, 3- {[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4- [(2-ethoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-benzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-methyl-aminomethylbenzamid, 4-(2-dimethylaminoethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-ethoxyethyl)ethylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfolin--4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-ethoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-(2-ethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-2yl)benzamid, 4-methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-thiomorfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid a •I ·*·* • · •4 ·«*· ·4 *··» I t t 4 « · · • «·« · C · ♦ 4 4 • t 9 * t ···· «
Φ · 4 4·· · f · I ··*# ··· »· ·· »fl «· 18 methylester [4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-karbamoyl)benzyl]methylkarbamové kyseliny.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I pro shora uvedené použití jsou ty sloučeniny, kde R je fenyl, substituovaný případně substituovaným -(CH2)n~pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem,. například následující sloučeniny: 4-imidazol-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fenyl-benzothiazol-2-yl)benzamid, 4-[1,4] diazepan-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2--yl)benzamid, 4-(3(S)-dimethylaminopyrrolidin-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid, 4-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-py-rrolidin-l-ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid, · N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-l-ylmethyl)benzamid a N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-l-ylmethyl)benzamid.
Zvlášť výhodnéjsou sloučeniny, kde R4 je případně substituovaný pěti až sedmičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, kterým je například morfolin nebo piperazin. Výhodné sloučeniny obecného vzorce IA jsou ty sloučeniny, kde R1 je methoxy, X je kyslík a R2/R3 jsou vodík 19 19 • · ··· ·
• · Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce IA, kde R' je nesubstituovaný nbo substituovaný pěti nebo šestičlenný aromatický heterocykl, například následující sloučeniny: N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-2-methyl-izonikotinamid, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylthiofen-2-ka-rboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylfuran-2-kar-boxylové kyseliny, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)izonikotinamid, (4-methoxy-7-pyridin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-pyridin-3-ylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid 5--methylthiofen-2-karboxylové kyseliny, [7-(3-aminofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-2-methyl-izonikotinamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--2-methylizonikotinamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2--yl]-2-methylizonikotinamid, N-{4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-2-methylizonikotinamid a N-[4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]-2-methylizonikotinamid.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce IA jsou sloučeniny, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný pěti nebo šestičlenný nearomatický heterocykl, například následující sloučeniny: (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid morfolin-4-karbo-xylové kyseliny, • · · · • •Μ • · ··* · • · · · • •Μ • · ··* ·
• ♦·· · · · • · · · · * · • · · · · · ······· ·· · · 20 (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid thiomorfolin-4-karbo-xylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl) amid l-oxo-^4-thiomorfo-lin-4-karboxylové kyseliny, {4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, {4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, terc-butylester 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-karbamoyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 1-acetyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 4-oxopiperi-din-l-karboxylové kyseliny a (4-methoxy-7-piperidin-l-ylbenzothiazol-2-yl)amide 1-οχο-1λ4--thiomorfolin-4-karboxylové kyseliny. Výhodné jsou dále sloučeniny, kde R je methoxy, například následující sloučeniny: methylester rac-[7-(2-brom-l-hydroxyethyl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]karbamové kyseliny, methylester {4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4--yl]benzothiazol-2-yl}karbamové kyseliny, methylester [4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové kyseliny, methylester [4-methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové kyseliny a methylester {4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4--yl]-benzothiazol-2-yl}karbamové kyseliny. Výhodné sloučeniny obecného vzorce IA jsou ty sloučeniny, kde R' je fenyl, případně substituovaný -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH20H, -CH2NHCH2-pyrÍdinyl, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3) CH2CH2OCH3/ -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3) 2, -ch2och3, -CH2OCH2CH2OCH3 nebo -CH2N(CH3) C (O) OCH3, například následující sloučeniny: 4-hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benz-amid, 4-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, 4-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenžothiazol-2-yl)-4-{t(pyridin-4-yl-methyl)amino]methylJbenzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-3-yl-methyl)amino]methyl}benzamid, 4-aminomethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7“fenylbenzothiazol“2-yl)-4-[(2-methylsulfanyl-ethylamino)methyl]benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-[7-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]-4-flu- orbenzamid, 4-fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6--methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl]-N-(4-methoxy-7-thio-fen-2-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl]-N-[4-methoxy-7-(2-py- ridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-trifluor-methylbenzamid, 22 ···· ♦ · ··· · • ··» • · · ·· ·*
• · « · N~(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-chlor-3-{[ethyl(2-methoxyethyl)amino]methyl}-N-(4-methoxy-7--morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-methylamino-methylbenzamid, 4-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-me-thylaminomethylbenzamid, 4-chlor-3-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl }-N-(4-methoxy--7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-chlor-3-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 3-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-benzothiazol-2-yl)benzamid, 3- {[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4- [(2-ethoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-benzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-methyl-aminomethylbenzamid, 4-(2-dimethylaminoethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-ethoxyethyl)ethylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfolin--4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-ethoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfο-Ι in- 4 -ylbenzothiazol-2-yl) benzamid, 4-(2-methoxyethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, 4-methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-thiomorfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid a methylester [4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-karbamoyl)benzyl]methylkarbamové kyseliny.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce IA jsou ty sloučeniny, kde R' je fenyl, substituovaný nebo nesubstituo- 23 23 Μ · ·· ·
# * • «·· • · · • · váný -(CR5R6) n-pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearo-matickým heterocyklem, například následující sloučeniny: 4-imidazol-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, 4-[1,4]diazepan-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2--yl)benzamid, 4-(3(S)-dimethylaminopyrrolidin-l-ylmethyl) -N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid, 4-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-py-rrolidin-l-ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-l-ylmethyl)benzamid a N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-l-ylmethyl)benzamid.
Zvlášť výhodné sloučeniny obecného vzorce IA, kde R4 je případně substituovaný pěti až sedmičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, který je například morfolin nebo piperazin. Předkládané sloučeniny obecného vzorce I a I-A a jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit postupy, které jsou známé ve stavu techniky, například postupy popsanými dále, kde postup zahrnuje: 24 ·· ··*· M • · · · ··· ·· ··· · * · · · · · · ·· | • · · · · · · · · « • · · · * · · · · # ······· ·» ·· ·· ·· a) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce 1 Cl—2—Cl
III a aminem obecného vzorce R5R6NH nebo vhodným cyklickým aminem na sloučeninu obecného vzorce, Í r3X ó V ^RS %6 I A K 1-1 nebo na sloučeninu obecného vzorce 1-1, kde skupina -NR5R6 je b nahrazena cyklickým aminem, kde R^R6 a X máji významy uvedené shora nebo b) reakci sloučeniny obecného vzorce
vzorce se sloučeninou obecného í R.- ς -C|
VI 25
··»· ·*· • * · · · · • ·
na sloučeninu obecného vzorce I-A, kde R^R4, R' a X mají významy uvedené shora nebo c) reakci sloučeniny obecného vzorce i# V v I VII se sloučeninou obecného vzorce ! R5^ SnBu3 / na sloučeninu obecného vzorce R1 p? I * yS i I ;v, s H v R5^ 1-3 kde R1-R5 mají význam uvedený shora, nebo d) hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce 1-3 s H2/Pd/C za získání sloučeniny obecného vzorce
kde R1-R5 mají význam uvedený shora, nebo e) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-3 se směsí N-bromsukcinimid/H20 za získání sloučeniny obecného vzorce 26 ♦ · ··♦· ·· «··♦ ·· • · · ♦ · · · · » · · · ·· · · a • · » · · « · · · • · · · ♦ · ··· ···· ··· ·· ·♦ ·· «
1-4 kde Rx-R5 mají významy uvedené shora, nebo f) oxidaci sloučeniny obecného vzorce 1-4 na sloučeninu obecného vzorce
kde Rx-R5 máji významy uvedené shora, nebo g) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-5 se sloučeninou obecného vzorce
S
HjN^R7 na sloučeninu obecného vzorce R1
kde R1-R5 a R7 máji významy uvedené shora, nebo h) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-5 se sloučeninou obecného vzorce 27 t« ··«· 1» ··#· » · « · · · • · · · « · « • · · · · · • * · · ♦ · »«#···· ·· »«
S η,ν^ν-R5 ' e R6 na sloučeninu obecného vzorce
kde R1-R6 mají významy uvedené shora, nebo i) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-5 se sloučeninou obecného vzorce NHBoc
H2N Λμη na sloučeninu obecného vzorce
odštěpení skupiny boc na sloučeninu obecného vzorce
1-6 kde R1-R5 mají významy uvedené shora, nebo j) modifikaci shora uvedených substituentů í^-R7 s definicemi uvedenými shora, a je-li to žádoucí, konverzi získaných sloučenin na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Všechny reakční stupně popsané shora se provedou obvyklým způsobem a podrobněji jsou popsány v pracovních příkladech. V souladu s variantou a), se sloučenina obecného vzorce II, například 2-amino-7-fenyl-4-methoxybenzothiazol v pyridinu rozpustí v tetrahydrofuranu a poté se zpracuje s fosgenem v toluenu. Reakční směs se koncentruje na polovinu objemu za sníženého tlaku a přidá se vhodný amin, například amin obecného vzorce R5R6NH nebo cyklický amin, jako je morfolin nebo thiomorfolin. Získaný produkt se izoluje mžikovou chromatografií.
Reakční varianta b) popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde sloučenina obecného vzorce II reaguje se sloučeninou obecného vzorce IV. Reakce se provádí po dobu okolo 10 minut obvyklým způsobem. Získaná sloučenina se poté izoluje mžikovou chromatografií. Sůl se připraví při teplotě místnosti v souladu se způsoby, které jsou odborníkovi známé. V úvahu přicházejí nejen soli s anorganickými kyselinami, ale také soli s organickými kyselinami. Jako příklady takových solí se uvádí hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, jantaráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty a podobně. V příkladech 1-187 a v následujících schématech 1 a 2 je popsána příprava sloučenin obecného vzorce I podrobněji. 29 ·· #··· ·· ♦*♦· ·· ···♦
• · Výchozí materiály jsou známé sloučeniny nebo se mohou připravit způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.
Schéma 1
urethany
« kde čísla 1-6 mají následující význam: 1 MeO(CO)Cl, báze 2 IC1 3 R4-B (OR5) 2 nebo R4-Sn(CH3)3, katalyzátor Pd
4 KOH
5 C(X)C12, R5R6NH nebo R5NCX 6 RC(X)Cl, báze
Definice substituentů je popsána shora. ·· «««· ·· #·♦* ·« ···· ··· · * ··· · ···· ·· · » · · • ···· * » · ι · • · ···· · · · «
Schéma 2
kde čísla 1-6 mají následující význam: 1 R4~B (OR5) 2 nebo R4-Sn(CH3)3, katalyzátor Pd
2 H2, Pd-C
3 Ph(CO)NCS 4 NaOMe 5 Br2 6 RC(X)Cl, báze a definice substituentů R1-R4, R5, X a R je uvedena shora. 31 31 • · * · · · ·· ···· ·· ♦··· ♦ · · · * ··· · • · · · · · · · φ · • ···· · · · « · • « ··«· · · · · ······· · · #· »· Μ
Schéma 3
Definice R^R5 je uvedena shora a NBS je N-bromsukcinimid.
Schéma 4
Definice R^R5 a R7 je uvedena shora. 32 »· «*·· «· ··♦· * !.·. ... ! ! *. . « « · · · · · * .!·· ··· ·· ·· ·· ··
Schéma 5 1-5 SΛ rS + H2N N -3-
Re
N O" H 1-7
Definice R1-^ je uvedena shora.
Schéma 6
NHBoc j-5 + H2N^NH
Definice R1-R5 je uvedena shora.
Reakce popsané ve schématech 1 až 6 se provedou obvyklým způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Konkrétně bylo zjištěno, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou ligandami adenosinového receptoru a vykazují vysokou afinitu vůči receptoru adenosinu A2a· é· ·#♦· ·# ♦ ··· #· ···· • « • • • • · • • · ·· • ♦ • t • • • » · t • • • · • • • · • • » · • • • ♦ ·· ♦ ♦ ·· ·♦
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány podle testů uvedených dále.
Receptor lidského adenosinu A2a
Receptor lidského adenosinu A2 se rekombinantně exprimuje v buňkách vaječniků čínského křečka (CHO) za použiti Semlikiho virového expresního systému. Buňky se sklidily, dvakrát se promyly odstředěním, homogenizovaly se a opět se promyly odstředěním. Finální promyté membránové pelety se suspendovaly v Tris (50 mM) pufru, obsahujícím 120 mM NaC.l, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 a 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (pufr A). [3H]-SCH-58261 (Dinisotti a kol., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) vázaná zkouška se provedla v 96 jamkových plotnách v přítomnosti 2,5 μg membránového proteinu, 0,5 mg perliček Ysi-poly-l-lysinu SPA a 0,1 U. adenosindeaminásy ve finálním objemu 200 μΐ pufru A. Nespecifická vazba se definovala za použití xantinového aminového kongeneru (XAC; 2 μΜ) . Sloučeniny se testovaly při 10 koncentracích od 10 μΜ do 0,3 nM. Všechny zkoušky se provedly duplicitně a opakovaly se alespoň dvakrát. Zkušební plotny se inkubovaly po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, dříve než se provedlo odstředění a poté se stanovil vazebný ligand za použití scintilačního čítače Packard Topcount. Hodnoty ICso se vypočítaly za použití nelineárního křivkového programu a hodnoty Ki se počítaly za použití Cheng-Prussoffovy rovnice. V souladu s vynálezem bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I mají vysokou afinitu vůči receptoru A2a.
Nejvýhodnější sloučeniny vykazují afinitu k vazbě hA2A v rozsahu hodnot pKi mezi 8,5 až 9,3. Příklady takových sloučenin jsou následující: 34 Příklad č. hodnota pKi 3 8, 8 10 9,0 17 9,3 23 9, 9 36 9,1 59 9,0 61 8,9 62 9,1 91 i CO v CO 92 00 vo i 96 oo co 100 9,3 107 8, 8 108 8,9 121 9,0 125 9,0 157 8,9 159 8,9 201 8, 6 221 8,7 238 OO v 240 8, 5 253 8, 6 258 8,9 271 8, 6 275 8,7 277 8,7 278 8,5 279 8, 8 280 8,7 282 8, 6 283 9,0 35 286 8, 8 287 8,5 289 8,9 290 8, 6 292 8,8 298 8,7 301 8,5 304 8,5 308 9,1 309 8,5 314 8, 5 315 8,6 317 8,6 326 8,5 327 i LD CO 342 8,5 369 9,2
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné kyselé adični soli se mohou použit ve formě léčiv, například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také rektální, například ve formě čípků nebo parenterální, ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být zpracovány pro přípravu farmaceutických prostředků s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči . Jako. takové nosiče pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle se může použít laktóza, kukuřičný škrob a jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli atd. Vhodné nosiče pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, 36 polopevné a kapalné polyoly atd. Nicméně, v závislosti na povaze aktivni substance, obvykle není v připadě měkkých želatinových kapslí vyžadován žádný nosič. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd. Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd. Dále, farmaceutické prostředky mohou obsahovat konzervační činidla, solubilizéry, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromáty, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskující činidla nebo antioxidanty. Mohou dále obsahovat i jiné terapeuticky cenné substance. Léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič jsou také předmětem předkládaného vynálezu, stejně tak postup jejich přípravy, který zahrnuje převedení jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou a je-li to žádoucí, jedné nebo více terapeuticky cenných substancí do galenické formy podání, společně s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné při regulaci nebo prevenci chorob založených na antagonistické aktivitě rece-ptoru adenosinu, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, neuroprotekce, schizofrénie, úzkost, bolest, respirační deficity, deprese, astma, alergické odezvy, hypoxie, ischémie, záchvat a závislost na chemických látkách. Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být využity jako sedativá, svalová relaxanta, antipsychotika, antiepileptika, 37 antikolvulsantní činidla a kardioprotektivní činidla a pro přípravu odpovídajících léčiv.
Nejvýhodnější indikace podle vynálezu jsou ty, které zahrnují choroby centrálního nervového systému, například léčbu nebo prevenci určitých depresivních chorob, neuroprotekce a Parkinsonovu chorobu. Dávka se může podávat v širokých mezích, bude závislá na individuálních požadavcích v každém případě. Obecně v případě orálního podání činí vhodná denní dávka od okolo 0,01 mg až okolo 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídajícího množství farmaceuticky přijatelné soli. Denní dávka může být podána jako jedna dávka nebo může být rozdělena do několika dávek, ačkoliv v nezbytném případě může být podána dávka, která je vyšší než horní limit. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid K roztoku 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu (100 mg, 0,4 mmol) v pyridinu (2 ml) se přidá benzoylchlorid (55 mg, 0,4 mmol) a směs se míchá přes noc při 20 °C. K této směsi se přidá 2N HC1 na pH 1 (20 ml) a poté se směs dvakrát extrahuje EtOAc (20 ml), promyje se nasyceným roztokem NaHC03, suší se Na2S04 a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se poté chromatografuje na S1O2 (Merck 230 - 400 mesh), eluuje se směsí CH2Cl2/MeOH (98:2), produkční frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (97 mg, 69% výtěžek), MS: m/e = 360 (M+) . 38 V souladu s obecnou metodou příkladu' 1 se připraví sloučeniny příkladů 2 až 49. Příklad 2 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol~2-yl)amid kyseliny furan-2-kar-boxylové
Za použití chloridu kyseliny furan-2-karboxylové se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (41% výtěžek), MS: m/e = 251,3 (M+H+) . Příklad 3 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové
Za použití chloridu kyseliny 5-methylthiofenkarboxylové se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (36% výtěžek), MS: m/e = 381,3 (M+H+) . Příklad 4 (4,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny furan-2-kar-boxylové
Za použití 2-amino-4,6-difluorbenzothiazolu a chloridu furan-2-karboxylové kyseliny se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě šedé pevné látky (81% výtěžek), MS: m/e = 280 (M+) . Příklad 5 39 (4, 6-Difluorbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2--karboxylové
Za použiti 2-amino-4,6-difluorbenzothiazolu a chloridu 5-me-thylthiofenkarboxylové kyseliny se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (74% výtěžek), MS: m/e = 310 (M+) . Příklad 6 N-(4,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 2-amino-4,6-difluorbenzothiazolu a benzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (82% výtěžek), MS: m/e = 290 (M+) . Příklad 7 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)acetamid
Za použití acetylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (69% výtěžek), MS: m/e = 299,2 (M+H+) . Příklad 8 4-Kyan-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-kyanbenzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (84% výtěžek), MS: m/e = 385, 1 (M+) . Příklad 9 40 (4-Methoxybenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2--karboxylové
Za použiti 2-amino-4-methoxybenzothiazolu a chloridu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (95% výtěžek), MS: m/e = 304,1 (M+) . Příklad 10 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methyl-furan-2-karboxylové
Za použití 2-amino-4-metboxy-7-fenylbenzothiazolu a čerstvě připraveného chloridu kyseliny 5-methylfuran-2-karboxylové se získá sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na S1O2 (Merck 230 - 400 mesh) a eluováním směsí nHexan/EtOAc (4:1) se získá čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (67% výtěžek), MS: m/e = 364, 0 (M+) . Příklad 11 (4-Methoxybenzothiazol-2-yl)amid kyseliny furan-2-karboxylové
Za použití 2-amino-4-methoxybenzothiazolu a chloridu kyseliny furan-2-karboxylové v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (100% výtěžek), MS: m/e = 274,1 (M+) . Příklad 12 N-(4-Methoxybenzothiazol-2-yl)benzamid 41
Za použití 2-amino-4-methoxybenzothiazolu a benzoylchloridu v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (72% výtěžek), MS: m/e = 284,1 (M+) . Příklad 13
Benzothiazol-2-ylamid kyseliny benzo[b]thiofen-2-karboxylové
Za použití 2-aminobenzothiazolu a chloridu kyseliny benzo[b]-thiofen-2-karboxylové v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (86% výtěžek), MS: m/e = 311,1 (M+H+) . Příklad 14
Benzothiazol-2-ylamid kyseliny 3-methylthiofen-2-karboxylové
Za použití 2-aminobenzothiazolu a chloridu kyseliny 3-methyl-thiofen-2-karboxylové v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (69% výtěžek), MS: m/e = 275, 1 (M+H+) . Příklad 15
Benzothiazol-2-ylamid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
Za použití 2-aminobenzothiazolu a chloridu kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (87% výtěžek), MS: m/e = 275,1 (M+H+) . Příklad 16 N-Benzothiazol-2-yl-6-chlornikotinamid 42 • · · · · * ···· »· ···· l · * · « • · « I · · · · · ·
Za použiti 2-aminobenzothiazolu a chloridu kyseliny 2-chlor-pyridin-5-karboxylové v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (97% výtěžek), MS: m/e = 290, 1 (M+H+) . Příklad 17 4-Hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid K roztoku 4-formyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benz-amidu (194 mg, 0,5 mmol) v THF (40 ml) se přidá hydroboritan sodný (19 mg, 0,5 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda (30 ml) a poté 1N HC1 (4 ml) a směs se míchá. Vodná fáze se poté dvakrát extrahuje EtOAc (30 ml), spojené organické fáze se poté promyjí nasyceným roztokem NaCl, suší se Na2S04, filtruje se a odpaří se. Surový zbytek se suspenduje v etheru a ultrasonikuje se 10 minut, pevná sraženina se poté odfiltruje, promyje se etherem, poté se suší ve vakuu (0,05 mmHg, 50 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (150 mg, 77% výtěžek), MS: m/e = 390,0 (M+) . Příklad 18 4-Formyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití kyseliny 4-formylbenzoové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (73% výtěžek), MS: m/e = 388, 1 (M+H+) . Příklad 19 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2~yl)benzamid 43 43
·· ···· ♦· ···· • · · · · · • ··· · · · • · % · · * • · · t · · #··· ··· ·· ·# K roztoku 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu (200 mg, 0,67 mmol) v THF (10 ml) se přidá DMAP (10 mg, 0,08 mmol), triethylamin (163 μΐ, 1,17 mmol) a 2-methoxybenzoylchlorid (136 μΐ, 1 mmol) v THF (2 ml). Směs se poté zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin, po ochlazení se rozdělí mezi směs AcOEt/THF v poměru 1:1 (70 ml) a 5% roztok NaHCC>3 (40 ml) . Organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (50 ml), suší se Na2S04, filtruje se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v etheru (10 ml), filtruje se, promyje se etherem a poté se suší ve vakuu (0,05 mm Hg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (260 mg, 85% výtěžek), MS: m/e = 390, 0 (M+) . Přiklad 20 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-2-methylbenzamid
Za použití 2-methylbenzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 -400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (88% výtěžek), MS: m/e = 374,1 (M+) . Příklad 21 N- (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-methylbenzamid
Za použití 3-methylbenzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 -400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (80% výtěžek), MS: m/e = 374, 0 (M+) . 44 9« ···· » 9999 ·· 9999 * · • 999 9 ♦ 9
Příklad 22 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-methylbenzamid
Za použití 4-methylbenzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 -400 mesh), eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (79% výtěžek), MS: m/e = 374,1 (M+) . Příklad 23 4-Fluor-N- (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-fluorbenzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 -400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (68% výtěžek), MS: m/e = 378, 0 (M+) . Příklad 24 3-Methoxy-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 3-methoxybenzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 -400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pěny (75% výtěžek), MS.: m/e = 390, 0 (M+) . Příklad 25 4-Methoxy-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid 45 45 ···· ·· ···* « · · • ···
♦ · ♦ • · · • · ·
Za použití 4-methoxybenzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 -400 mesh) eluováním směsí CH2CÍ2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (79% výtěžek), MS: m/e = 390,1 (M+) . Příklad 26 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-2-fenylacetamid
Za použití chloridu fenylacetylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (29% výtěžek), MS: m/e = 374, 1 (M+) . Příklad 27 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 3-methyl-thiofen-2-karboxylové
Za použití chloridu 3-methylthiofen-2-karboxylové kyseliny se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na S1O2 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (64% výtěžek), MS: m/e = 380, 0 (M+) . Příklad 28 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 2,5-di-methylfuran-3-karboxylové 46 ·· ···· ♦ · ♦ • · · «· ··*· • · • ♦ • · ·· ·· ···· • » * • · ♦ • · · · * • · · · · ·· ··
Za použití chloridu 2,5-dimethylfuran-3--karboxylové kyseliny se získá sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na S1O2 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (73% výtěžek), MS: m/e = 378, 1 (M+) . Příklad 29 3-Kyan-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 3-kyanbenzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na SÍO2 (Merck 230 -400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (80% výtěžek), MS: m/e = 385,0 (M+) . Příklad 30 N-(4-Methoxy-7-fenoxybenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-methoxy-7-fenoxybenzothiazol-2-ylaminu a benzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na S1O2 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (72% výtěžek), MS: m/e = 37 6, 1 (M+) . Příklad 31 4-Dimethylamino-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-dimethylaminobenzoylchloridu v pyridinu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním směsí CH2CI2/ (2N NH3 47 •· ««·· • · · · • ··♦ · · • · · · · • · · · ··♦··· ·· ·· ··· · ·· ♦··· > · · > · · ♦ ·♦ ·· v MeOH) v poměru 19:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (70% výtěžek), MS: m/e = 403, 0 (M+) . Příklad 32 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid
Za použití (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)methylaminu a 1 4-fluorbenzoylchloridu v pyridinu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 -400 mesh) , eluováním směsí CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (88% výtěžek), MS: m/e = 393,2 (M+H+) . Příklad 33
Methylester kyseliny 2-(4-fluorbenzoylamino)-4-methoxybenzo-thiazol-7-karboxylové
Za použití methylesteru kyseliny 2-amino-4-methoxybenzo-thiazol-7-karboxylové a 4-fluorbenzoylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (91% výtěžek), MS: m/e = 361,1 (M+H+) . Příklad 34 N- (7-terc-Butyl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-4-fluorbenzamid
Za použití 7-terc-butyl-4-methoxybenzothiazol-2-ylaminu a 4-fluorbenzoylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (75% výtěžek), MS: m/e = 258,1 (M+H+) . 48 Μ ··*· • · ♦ ··· • · · • · ·« ···« • · · • · · I t # • · · · • I ·· ♦· ···· • « • t » • · · Příklad 35 N-(7-Acetylamino-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-4-fluorbenzamid
Za použití 7-acetylamino-4-methoxybenzothiazol-2-ylaminu a 4-fluorbenzoylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (25% výtěžek), MS: m/e = 359,1 (M+H+) . Příklad 36 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)izonikotinamid
Za použití hydrochloridové soli chloridu kyseliny pyridin-4--karboxylové v pyridinu se získá surová sloučenina uvedená v názvu. Po ochlazení se vysráží s reakční směsi pevná látka, která se poté dále trituruje etherem (10 ml) se poté sbírá na fritě a dále se promyje etherem (10 ml). Filtrační koláč se poté promyje postupně 10% Na2C03 (20 ml), vodou (20 ml) a poté etherem (20 ml) a výsledný produkt se suší ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (188 mg, 67% výtěžek), MS: m/e = 361,0 (M+) . Příklad 37 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-fenoxybenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-methoxy-7-fenoxybenzothiazol-2-ylaminu a 4-fluor-benzoylchloridu se získá surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním směsí CřÍ2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (75% výtěžek), MS: m/e = 394,1 (M+) . 49 49 λ t · ♦ · · • · · • ♦ · · ·· ·· *· ···· ·· ···· ♦ · · • ··· • · · • · ·♦·· ··* t · « « t • · · • · · ·♦ ·· Přiklad 38 (4-Methoxy-7-fenoxybenzothiazol-2-yl) amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové
Za použiti 4-methoxy-7-fenoxybenzothiazol-2-ylaminu a chloridu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové se ziská surová sloučenina uvedená v názvu, která se chromatografuje na S1O2 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním směsi CH2Cl2/EtOAc v poměru 1:1 a ziská se čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (76% výtěžek), MS: m/e = 396,0 (M+) . Přiklad 39 -4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylmethylbenzothiazol-2-yl)-benzamid
Za použiti 4-methoxy-7-morfolin-4-ylmethylbenzothiazol-2-yl-aminu a 4-fluorbenzoylchloridu v pyridinu se ziská sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (44% výtěžek), MS: m/e = 402,4 (M+H+) . Přiklad 40 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylmethylbenzothiazol-2-yl) amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
Za použiti 4-methoxy-7-morfolin-4-ylmethylbenzothiazol-2-yl-aminu a chloridu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové v pyridinu se ziská sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (53% výtěžek), MS: m/e = 404, 4 (M+H+) . Přiklad 41 50 50 ·· 9999 ·· ···· • · t ··· • t 99 9999 9 I · • · · ♦ 99 99 4-Fluor-N-[4-methoxy-7- (lH-tetrazol-5-yl) benzothiazol-2-yl]-benzamid
Za použiti 4-methoxy-7-(lH-tetrazol-5-yl)benzothiazol-2-yl-aminu a 4-fluorbenzoylchloridu v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (70% výtěžek), MS: m/e = 371,2 (M+H+) . Přiklad 42 N-Benzothiazol-2-ylbenzamid
Za použití 2-aminobenzothiazolu a benzoylchloridu v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (87% výtěžek), MS: m/e = 255, 1 (M+H+) . Příklad 43
Benzothiazol-2-ylamid kyseliny furan-2-karboxylové
Za použití 2-aminobenzothiazolu a chloridu kyseliny furan-2--karboxylové v pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (83% výtěžek), MS: m/e = 244 (M+) . Příklad 44 2-Chlor-N-(4-methyl-2-benzothiazolyl)nikotinamid
Za použití 4-methylbenzothiazol-2-ylaminu a chloridu kyseliny 2-chlornikotinové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (50% výtěžek), MS: m/e = 304 (M+H+) . Příklad 45 51 ·· ···· ·· ···· ·· ···· » · · ·· ··· · ···· ·· · ·· · • ··«* ♦ · · · · • · ··*· ···· ···· ··· ·· ·· ·· *· 2-Chlor-N-(4-methoxy-2-benzothiazolylnikotinamid
Za použití 4-methoxybenzothiazol-2-ylaminu a chloridu kyseliny 2-chlornikotinové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (50% výtěžek). MS: m/e = 320 (M+H+) . Příklad 46
Ethylester kyseliny 3-(4-methoxybenzothiazol-2-ylkarbamoyl)-akrylové
Za použití 4-methoxybenzothiazol-2-ylaminu a methylesteru kyseliny 3-chlorkarbonylakrylové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (50% výtěžek). MS: m/e = 307 (M+) . Příklad 47
Sloučenina uvedená v názvu je popsána v následující patentové literatuře a připraví se podle postupu popsaném v této literatuře. Deriváty kyseliny N-(benzothiazol-2-yl)oxamové. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch a O. H. Wilhelius, Patent DE 2656468, 1978. T.t.: 128 až 142 °C, MS: m/e = 357 (M+H+) . Příklad 48
Za použití kyseliny pyridin-2-karboxylové, hydrochloridové soli chloridu v pyridinu se získá surová sloučenina uvedená v názvu. Tato sloučenina se dále čistí preparativní HPLC s reverzními fázemi za použití Nucleosilového N-cráněné kolony Nucleosil (20 mm x 50 mm) a eluuje se gradientem směsi MeCN/voda (0,1% TFA). Produkční frakční složky se spojí, odpaří se a zbytek se rozdělí mezi EtOAc (30 ml) a 10% Na2C03 «· ♦··· ·· ···· ·· ΦΦ·· ··# · · · · · · • ΦΦ· ♦ · ♦ ·· · φ φφφφ ΦΦ·Φ φ ♦ « ···· ···· ···· #·♦ ·· ·Φ ·· ·· 52 (30 ml) a vodná fáze se jednou extrahuje EtOAc (30 ml).
Spojené organické fáze se poté promyjí nasyceným NaCl, suší se, filtruji se a odpaří se a tak se získá čistá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (110 mg, 39% výtěžek), MS: m/e - 361,1 (M+) . Příklad 49 4-Fluor-N-(7-hydroxymethyl-4-methoxybenothiazol-2-yl)benzamid K roztoku methylesteru kyseliny 2-(4-fluorbenzoylamino)-4-me-thoxybenzothiazol-7-karboxylové (1,1 g, 3,05 mmol) v THF (250 ml) se pod argonem přidá během 5 minut při teplotě 5 °C roztok 1N L1AIH4 v THF (2 ml, 2 mmol), směs se míchá 1 hodinu při 5 °C, poté se během jedné hodiny nechá ohřát na 20 °C. Poté se přidá po kapkách dalších 3,5 ml směsi 1N L1AIH4/THF a směs se míchá další 2 hodiny při 20 °C. Poté se opatrně přidá roztok 5 ml THF/voda v poměru 4:1 a poté se přidá 4N NaOH (2 ml), poté voda (2 ml) a směs se prudce míchá po dobu 15 minut. Poté se za prudkého míchání přidá přebytek Na2S04 (50 g) a poté se roztok filtruje a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,9 g, 89% výtěžek), MS: m/e = 333,2 (M+H+) . Příklad 50 4-Dipropylsulfamoyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid K suspenzi kyseliny 4-dipropylsulfamoylbenzoové (185 mg, 0,65 mmol) v toluenu (10 ml) se přidá thionylchlorid (600 mg, 5 mmol) a směs se po dobu 17 hodin zahřívá na 80 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a zbytek se vloží do THF (20 ml) , poté se přidá 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazol (128 mg, 0,5 ·· · · • · · · · · • · MM ·· • * · · · ··· · • · · · ·· · · · « ♦ · · · · · · I I « • · ···· » · · · ······· · · · · ·· ·· 53 mmol), triethylamin (105 μΐ, 0,75 mmol) a DMAP (6 mg, 0,05 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a poté 1 hodinu při 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs uhasí přidáním 10% vodného roztoku Na2C03 (30 ml) a EtOAc (30 ml) a prudkého míchání. Po oddělení fází se vodná fáze extrahuje EtOAc (30 ml) a spojené organické fáze se promyjí 10% vodným Na2C03, suší se Na2S04, filtrují se a odpaří se.
Zbytek se poté chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh) , eluováním gradientem směsi cyklohexan/EtOAc v poměru 1:4 na 100% EtOAc. Po vlití a odpaření produkčních frakčních složek se získá sloučenina ve formě bílé pevné látky (240 mg, 92% výtěžek), MS: m/e = 524,2 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 50 se připraví sloučeniny 51 až 53. Příklad 51 4-Diethylsulfamoyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid
Za použití kyseliny 4-diethylsulfamoylbenzoové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (81% výtěžek), MS: m/e = 496,'2 (M+H+) . Příklad 52 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-(morfolin-4-sulfo-nyl)benzamid
Za použití kyseliny 4-(morfolin-4-sulfonyl)benzoové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé amorfní pevné látky (32% výtěžek), MS: m/e = 510,3 (M+H+) . 54 • ··· · · · • · · · · · • · · · ♦ · ······ ·· ·· Příklad 53 4-Ethylsulfamoyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid
Za použití kyseliny 4-ethylsulfamoylbenzoové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté amorfní pevné látky (20% výtěžek), MS: m/e = 466,2 (M-H)‘. Příklad 54 (7-Jod-4-methoxybenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové
Jodací (4-metb.oxybenzothiazol-2-yl) amidu kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové (5,17 g, 17 mmol) jodmonochloridem (2,26 ml, 44 mmol), octanem sodným (3,63 g, 44 mmol) a kyselinou octovou (200 ml) stejným způsobem jaký byl popsán pro methyl-ester kyseliny (4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové se získá produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky v 93% výtěžku. MS: m/e = 430 (M+) .
Ester kyseliny (7-aryl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové, (7-aryl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)amidy kyseliny arylkarbox-ylové a substituované (4-methoxy-7-arylbenzothiazol-2-yl)močoviny :
Obecný postup A: Ester kyseliny (7-jod-4-methoxybenzothiazol--2-yl)karbamové nebo příslušný (7-jod-4-methoxybenzothiazol-2--yl)amid kyseliny arylkarboxylové nebo příslušná (4-methoxy-7--arylbenzothiazol-2-yl)močovina (jedna část), odpovídající kyselina boronová (nebo její ester) (1,5 ekvivalentu), octan palladnatý (0,05 ekvivalentu), fosforečnan draselný (2,5 ekvivalentů) a 2-bifenyldicyklohexylfosfin (0,1 ekvivalentu) • Φ ···· ·· ···· ·· ···· • · « · · · · · · ···· · · · # · · • ···· · · · I · • · ···· · · · ♦ «φ«· ··« »· ·· ·· ·· 55 se smísí v toluenu (20 částí) a zahřívají se atmosféře stříbra na 65 °C po dobu 12 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a produkt se izoluje mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát/cyklohexan v poměru 2:1).
Obecný postup B: Ester kyseliny (7-jod-4-methoxybenzothiazol--2-yl)karbamové nebo příslušný (7-jod-4-methoxybenzothiazol-2--yl)amidamid kyseliny arylkarboxylové nebo příslušná (4-metho-xy-7-arylbenzothiazol-2-yl)močovina (jedna část), odpovídající aryltrimethylstannan (1,5 ekvivalentu), trifenylarsin (0,5 ekvivalentu), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,8 ekvivalentu) a jodid měďný (0,8 ekvivalentů) se spojí v dimethylformamidu (25 částí) a zahřívá se po dobu 12 hodin na 80 °C. Reakční směs se odpaří do sucha a produkt se izoluje mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát). V souladu s obecnou metodou se připraví sloučeniny příkladů 55 až 62 Příklad 55 [7-(2-Chlorfenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5--methylthiofen-2-karboxylové [7-(2-Chlorfenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5--methylthiofen-2-karboxylové se syntetizuje z (7-jod-4-metho-xybenzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karbo-xylové (100 mg, 0,23 mmol) a kyseliny 2-chlorfenylboronové (54 mg, 0,35 mmol) za použití obecného postupu A ve formě světle žluté pevné látky v 80% výtěžku. MS: m/e = 415 (M+H+) . Příklad 56 [4-Methoxy-7-(3-nitrofenyl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5- 56 ·· ·♦·· ·· ♦··· ·· ···· • · ♦ · ♦ · · · · ···· ♦ ♦ · · · · • ···· ···· · • · · « « · ···· ···· ··* Μ ·♦ ·· ♦· -methylthiofen-2-karboxylové [7-(3-Nitrofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]ainid kyseliny 5--methylthiofen-2-karboxylové se syntetizuje z (7-jod-4-metho-xybenzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karbo-xylové (155 mg, 0,36 mmol) a kyseliny 3-nitrofenylboronové (135 mg, 0,81 mmol) za použití obecného postupu A ve formě světle žlutých krystalků v 42% výtěžku. MS: m/e = 425 (M+) . Příklad 57 [7-(3-Dimethylaminofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové [7-(3-Dimethylaminofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové se syntetizuje z (7-jod-4-methoxybenzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové (100 mg, 0,23 mmol) a kyseliny 3-dime-thylaminofenylboronové (58 mg, 0,35 mmol) za použití obecného postupu A ve formě světle žluté pevné látky v 71% výtěžku. MS: m/e = 424 (M+H+) . Příklad 58 (4-Methoxy-7-pyridin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5--methylthiofen-2-karboxylové (4-Methoxy-7-pyridin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-me-thylthiofen-2-karboxylové se syntetizuje z (7-brom-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové (192 mg, 0,50 mmol) a kyseliny 4-pyridylboronové (92 mg, 0,75 mmol) za použití obecného postupu A ve formě bílé pevné látky v 6% výtěžku. MS: m/e = 381 (M+) . 57 57 • · · · · • · · · • · · Μ ···· ·* ·Μ· «· ···· • . · ·· *· Příklad 59 (4-Methoxy-7-pyridin~3-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-me-thylthiofen-2-karboxylové (4-Methoxy-7-pyridin-3-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-me-thylthiofen-2-karboxylové se syntetizuje z (7-brom-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2~karboxylové (192 mg, 0,50 mmol) a kyseliny 4-pyridylboronové (123 mg, 1,0 mmol) za použití obecného postupu A ve formě bílé pevné látky v 8% výtěžku. MS: m/e = 381 (M+) . Příklad 60 (4-Methoxy-7-pyridin-2-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-me-thylthiofen-2-karboxylové (4-Methoxy-7-pyridin-2-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-me-thylthiofen-2-karboxylové se syntetizuje z (7-jod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové (100 mg, 0,23 mmol) a 2-tri-n-butylstannanu (130 mg, 0,35 mmol) za použití obecného postupu B ve formě bílé pevné látky v 23% výtěžku. MS: m/e = 382 (M+H+) . Příklad 61 [4-Methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové [4-Methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové se syntetizuje z (4-me-thoxy-7-jodbenzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2--karboxylové (260 mg, 0,60 mmol) a 2-methyl-4-trimethyl-stannanylpyridinu (384 mg, 0,90 mmol) za použití obecného postupu B ve formě světle žluté pevné látky v 50% výtěžku. MS m/e = 396 (M+H+) . Příklad 62 [7-(3-Aminofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5--methylthiofen-2-karboxylové [7- (3-Aminofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5--methylthiofen-2-karboxylové se syntetizuje z (4-methoxy-7--jodbenzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karbo-xylové (300 mg, 0,70 mmol) a 3-trimethylstannanylfenylaminu (291 mg, 1,14 mmol) za použití obecného postupu B ve formě světle hnědé pevné látky v 56% výtěžku. MS: m/e = 396 (M+H+) . Příklad 63 (4-Hydroxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové
Na roztok (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové (630 mg, 1,7 mmol) se pomalu působí bromidem boritým (16 ml, 1,0 M v dichlormethanu) při 0 °C. Reakční směs se pomalu ohřeje na teplotu okolí a míchá se dalších 72 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a extrahuje se dvakrát vodou a jednou solankou. Po sušení nad síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát/hexan v poměru 1:1) a konečnou rekrystalizací ze směsi tetrahydrofuran/hexan se získá 118 mg (19 %) produktu ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 367 (M+H+) . Příklad 64 #· ·♦·· ··«· ·« ··· · « · · · · · · · · • · · · ·· · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · ··*· ···· ··» ·· ·· ·· ·· 59
Benzylester kyseliny 4-{4-methoxy-2-[ (5-methylthiofen-2-karbo-nyl) amino]benzothiazol-7-yl}piperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje vycházeje z N-ben-zyloxykarbonylpiperazinu a 4-brom-2-nitroanisolu jak je to popsáno pro (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové a získá se ve formě bílé pevné látky v 12% celkovém výtěžku, MS: m/e = 523 (M+H+) . Příklad 65 [7-(3-Dimethylaminopyrrolidin-l-yl)-4-methoxybenzothiazol-2--yl]amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje vycházeje z 3-(dime-thylamino)pyrrolidinu a 4-brom-2-nitroanisolu jak je to popsáno pro (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové a získá se ve formě žluté pevné látky v 10% celkovém výtěžku, MS: m/e = 417 (M+H+) . Příklad 66 (5-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové 2-i\mino-5-methoxy-7-fenylbenzothiazol (45 mg, 0,18 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2 ml) a následně se na něj působí triethylaminem (0,073 ml, 0,53 mmol) a 5-methylthiofen-2-kar-bonylchloridem (56 mg, 0,35 mmol). Po 6 hodinách se přidá dalších 0,073 ml (0,53 mmol) a 5-methylthiofen-2-karbonyl-chloridu (56 mg, 0,35 mmol) a směs se míchá dalších 18 hodin při okolní teplotě. Po přidání 0,1M vodného hydroxidu sodného se směs míchá dalších 16 hodin. Organická vrstva se oddělí, suší se a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (oxid 60 60 ·· ···· ·· ···· ♦· ···· • · t · · · · ♦ · ··»· ♦ ♦ · · · · • # é · · ···· · • · ♦ · φ · · · · · ··«· ··· ·· ♦ · ·♦ #· křemičitý, eluent ethylacetát/cyklohexan v poměru 1:1, obsahující 0,5 % 25% vodného amoniaku) se získá (10 mg, 5 %) produktu ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 380 (M+) . Příklad 67 (4,5-Dimethoxybenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové 2-Amino-4,5-dimethoxybanzothiazol (1,1 g, 5,3 mmol) a N,N-di-methylaminopyridin (47 mg, 0,37 mmol) se rozpustí v pyridinu (17 ml) a pomalu se na něj působí 5-methylthiofen-2-karbonyl-chloridem (1,5 g, 9,0 mmol). Po 48 hodinách při okolní teplotě se roztok odpaří do sucha. Mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent diethylether/cyklohexan 2:1) se získá produkt (618 mg, 35%) ve formě světle žluté pevné látky. Příklad 68 (4-Chlorbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-kar-boxylové 2-Amino-4-chlorbenzothiazol (92 mg, 0,50 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) a působí se na něj pyridinem (0,060 ml, 0,75 mmol) a 5-methylthiofen-2-karbonylchloridem (97 mg, 0,60 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při okolní teplotě a poté se odpaří do sucha. Zbytek se znovu rozpustí v ethyl-acetátu a vodě, fáze se oddělí a organická vrstva se extrahuje solankou. Po sušení síranem sodným se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Mžikovou chromatografií (eluent ethylacetát/cyklohexan v poměru 1:4) se získá produkt ve formě bílé pevné látky. (88 mg, 57%). MS: m/e = 308 (M+) . Příklad 69 61 «UM »· ·«·« ·· ···· « · • · • 9 · • • ««· • · • • · • • · « · · • « • • 9 • · • · • · • • • 9 • · • · ·· • · (7-Brom-4-methoxybenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové 2-Amino-7-brom-4-methoxybenzothiazol (2,33 g, 9 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a působí se na něj při 0 °C pyridinem (2,2 ml, 27 mmol) a 5-methylthiofen-2-karbonyl-chloridem (2,2 g, 13,5 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti a po míchání dalších 18 hodin se uhasí vodou (100 ml). Po oddělení fází se vodné fáze dvakrát extrahují ethylacetátem. Spojené organické fáze se poté promyjí solankou, suší se a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií na silice (eluent ethylacetát/cyklohexan v poměru 1:1 a poté 4:1) a konečnou rekrystalizací z ethylacetátu se získá produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky. (34 mg, 69 %). MS: m/e = 384 (M+) . Příklad 70 (4-Fluorbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-kar-boxylové 2-Amino-4-fluorbenzothiazol (84 mg, 0,50 mmol) se rozpustí v pyridinu (3 ml) a působí se na něj 4-dimethylaminopyridinem (1 mg) a 5-methylthiofen-2-karbonylchloridem (161 mg, 1,0 mmol). Po míchání po dobu 1 hodiny při okolní teplotě se reakční směs odpaří do sucha. Mžikovou chromatografií na oxidu křemičitém (eluent diethylether/cyklohexan v poměru 1:1 obsahující 0,5 % 25% vodného amoniaku) a konečnou rekrystalizací z ethylacetátu se získá produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky. (34 mg, 69 %) . MS:' m/e = 292 (M+) . Příklad 71 φ* ♦♦·· ·· «I·· φ φ φ * · · · » · • φφφ * · · · * « • ···· ···· · • · · · « · · · · · ···· ·Φ· ·· ·· t# ·· 62 (4-Trifluormethoxybenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methyl-thiofen-2-karboxylové 2-Amino-4-trifluormethoxybenzothiazol (70 mg, 0,30 mmol) se rozpustí v pyridinu (3 ml) a působí se na něj 4-dimethyl-aminopyridinem (1 mg) a 5-methylthiofen-2-karbonylchloridem (96 mg, 0,60 mmol). Po míchání po dobu 4 hodin při okolní teplotě se reakční směs odpaří do sucha. Mžikovou chromato-grafií na oxidu křemičitém (eluent ethylacetát/cyklohexan v poměru 1:2) se získá produkt ve formě bílé pevné látky (42 mg, 39% výtěžek) . MS: m/e = 358 (M+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 1 se připraví sloučeniny příkladů 72 až 75 Příklad 72 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5--methylthiofen-2-karboxylové
Za použití 5-methylthiofen-2-karbonylchloridu a 2-amino-4-me-thoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazolu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky v 97% výtěžku. MS: m/e = 390 (M+H+) . Příklad 73 (4-Methoxybenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 6-hydroxypyridin-2--karboxylové
Za použití 2-amino-4-methoxybenzothiazolu (450 mg, 2,5 mmol) a chloridu kyseliny 6-hydroxypikolinové (1,5 g, 10 mmol) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžového prášku v 5% výtěžku. MS: m/e = 301 (M+) . 63 #· ·♦·♦ f v t * · • # ·· · · ♦ « · · « • · · * ···· ··* ♦· *« • * • « ♦ · · • · ·* ·· ·# • •91 • · • · ♦ · • · · ·· Příklad 74 (7-Benzyloxy-4-methoxybenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-me-thylthiofen-2-karboxylové
Za použití chloridu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (51% výtěžek). T.t.: 228 až 230 °C. V souladu s obecnou metodou příkladu 1 se připraví sloučenina příkladu 75 Příklad 75 6-Chlor-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)nikotinamid
Za použití 6-chlornikotinylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté amorfní pevné látky (79% výtěžek), MS: m/e = 395, 1 (M+) . Příklad 76 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-6-pyrrolidin-l-yl-nikotinamid K roztoku 6-chlor-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)ni-kotinamidu (297 mg, 0,75 mmol) v dioxanu (10 ml) se přidá pyrrolidin (266 mg, 3,7 mmol,. 5 ekv.) a směs se míchá 2 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a zbytek se suspenduje v methanolu (20 ml) při teplotě místnosti, pevná látka se filtruje, promyje se methanolem a nakonec se suší ve vakuu (0,05 mitiHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (230 mg, 71% výtěžek), MS: m/e = 431,4 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 76 se připraví sloučeniny příkladů 77 až 80 Příklad 77 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 3,4,5,6-te-trahydro-2H[l, 2 ]bipyridinyl-5 -karboxylové
Za použití piperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (59% výtěžek), MS: m/e = 445,3 (M+H+) . Příklad 78 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-6-morfolin-4-ylniko-tinamid
Za použití morfolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (82% výtěžek), MS: m/e = 447,2 (M+H+) . Příklad 79 N- (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-6-(4-methylpiperazin-l--yl)nikotinamid Zá použití N-methylpiperazinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (52% výtěžek), MS: m/e = 460, 4 (M+H+) . Příklad 80
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-6--thiomorfolin-4-ylnikotinamidu (1:1)
Za použití thiorciorfolinu se získá volná báze sloučeniny uvedené v názvu, která se poté konvertuje na hydrochloridovou sůl přidáním 5N HCl/EtOH, a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (78% výtěžek), MS: m/e = 463,1 (M+H+) . Příklad 81
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-6-- (l-oxo-lX4-thiomorfolin-4-yl) nikotinamidu (1:1) K roztoku hydrochloridové soli N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)-6-thiomorfolin-4-ylnikotinamidu (250 mg, 0,54 mmol) v chloroformu (12 ml) se přidá 3-fenyl-2-(fenylsulfo-nyl)oxaziridin (211 mg, 0,81 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek suspenduje v CH2CI2, ultrasonikuje se, poté se sraženina odfiltruje, promyje se CH2CI2, následně etherem a nakonec se suší ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (240 mg, 86 výtěžek), MS: m/e = 479, 2 (M+H+) . Příklad 82 4-Brommethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid K roztoku kyseliny 4-brommethylbenzoové (5,45 g, 25,3 mmol) v toluenu (60 ml) se přidá thionylchlorid (18,25 ml, 25,3 mmol) a směs se míchá 16 hodin při 8 0 °C. Toluen a nadbytečný thionylchlorid se odpaří ve vakuu a nahradí se THF (100 ml). K tomuto roztoku se přidá 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzo- ·· ·♦♦· • · * · · · ♦ · · • ··· · · · · « · • ·♦·· · · · · · * · ···· · · · · ···· ··* ·· ·» »· 66 thiazol (5 g, 19,5 mmol), triethylamin (4,1 ml, 29,2 mmol) a DMAP (238 mg, 2 mmol) jako katalyzátor, poté se směs 4 hodiny míchá při 65 °C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi 10% vodný Na2CC>3 (200 ml) a EtOAc (100 ml), vodná fáze se dále extrahuje EtOAc/THF v poměru 1:1 (150 ml), poté se spojené organické fáze promyjí nasyceným vodným NaCl (100 ml), suší se (Na2S04), filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se poté chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh), eluuje se gradientem směsi CH2Cl2/EtOAc (100% CH2CI2 na 1:1), produkční frakce se spojí a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (4,9 g, 55% výtěžek), MS: m/e = 452,0 (M+) . Příklad 83
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidu (1:1) K roztoku 4-formyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benz-amidu (300 mg, 0,77 mmol) v THF (60 ml) se přidá pyrrolidin (82 mg, 1,16 mmol), kyselina octová (70 mg, 1,16 mmol) a NaBH(OAc)3 (246 mg, 1,16 mmol). Tato směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, poté se přidá 5% NaHCCb (30 ml) za prudkého míchání a směs se dvakrát extrahuje EtOAc (50 ml). Organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl, poté se suší, filtrují se a odpaří se a tak se získá surový produkt, který se změní na svou hydrochloridovou sůl a poté se čistí prepara-tivní HPLC s reverzními fázemi za použití kolony s N-chráněným Nucleosilem (Machery-Nagel) (20 x 50 mm) a gradientu MeCN/voda (0,1% TFA). Po spojení a odpaření produkčních frakcí se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (217 mg, 59% výtěžek), MS: m/e = 444,4 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 83 se připraví sloučeniny příkladů 84 až 89 Příklad 84
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--piperidin-l-ylmethylbenzamidu (1:1)
Za použití piperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (78% výtěžek), MS: m/e = 458,4 (M+H+) . Příklad 85
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--morfolin-4-ylmethylbenzamidu (1:1)
Za použití morfolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (23% výtěžek), MS: m/e = 460,5 (M+H+) . Příklad 86
Hydrochlorid 4-diethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití diethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (39% výtěžek), MS: m/e = 446,3 (M+H+) . Příklad 87
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--[ (methylpyridin-3-ylmethylamino) methyl]benzamidu (1:2)
Za použití 3-(methylaminomethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (15% výtěžek), MS: m/e = 495,2 (M+H+) . Příklad 88
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamidu (1:2)
Za použití N-methylpiperazinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (21% výtěžek), MS: m/e = 473,3 (M+H+) . Příklad 89
Hydrochloridová sůl 4-dimethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití hydrochloridu dimethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (21% výtěžek), MS: m/e = 418,3 (M+H+) . Příklad 90
Hydrochloridová sůl 4-ethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-fenyl-benzothiazol-2-yl)benzamidu
K roztoku 4-brommethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamidu (300 mg, 0,66 mmol) v THF (2 ml) se přidá ethylamin (2N v THF) (3 ml, 6,6 mmol) a směs se míchá 18 hodin při 20 °C. Reakční směs se poté odpaří do sucha a na zbytek se působí nadbytenčým množstvím 5N HCl/EtOH (3 ml), ethanol se poté odpaří a zbytek se rozpustí v DMSO a poté se čistí prepara-tivní HPLC s reverzními fázemi za použití kolony C18 ODS-AQ ···· ·· ··· · • ··· ·· · · · · • · · · · * · · · · * * · · * · · · · · ···· ··* ·« ·» ·· ·· 69 (20 x 50 mm) a eluuje se gradientem MeCN/voda (0,1 % TFA).
Produkční frakce se spojí a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (238 mg, 79% výtěžek) , MS: m/e = 418,3 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 90 se připraví sloučeniny příkladů 91 až 126 Příklad 91
Hydrochloridová sůl 4-[ (2-methoxyethylamino) methyl]-N- (4-metho-xy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití 2-methoxyethylaminu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (66% výtěžek), MS: m/e = 448,3 (M+H+) . Příklad 92
Hydrochloridová sůl 4-[ (2-hydroxyethylamino) methyl]-N-(4-metho-xy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu
Za použití ethanolaminu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (68% výtěžek), MS: m/e = 434, 4 (M+H+) . Příklad 93
Hydrochloridová sůl 4-(benzylaminomethyl)-N-(4-methoxy-7-feny lbenzothiazol-2-yl) benzamidu (1:1)
Za použití benzylaminu v dioxanu při 90 °€ se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (50% výtěžek), MS: m/e = 480,3 (M+H+) . 70 • * · · · « • ••I • · · · · « • · « · · • ··· · · · • · * · « t « • · · · · · ·····* «I Μ
Příklad 94
Hydrochloridová sůl 4-[ (benzylmethylamino) methyl]-N- (4-methoxy--7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití N-methylbenzylaminu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (74% výtěžek), MS: m/e = 494,3 (M+H+) . Příklad 95
Hydrochloridová sůl 4-[ (3-imidazol-l-ylpropylamino)methylJ-N--(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:2)
Za použití 1-(3-aminopropyl)imidazolu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (58% výtěžek), MS: m/e = 498,2 (M+H+) . Příklad 96
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-“{[ (pyridin-4-ylmethyl) amino]methyl}benzamidu (1:2)
Za použití 4-(aminomethyl)pyridinu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (33% výtěžek), MS: m/e = 481,2 (M+H+) . Příklad 97
Hydrochloridová sůl 4-{[ (2-methoxyethyl) methylamino]methyl}-N--(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití N-(2-methoxyethyl)methylaminu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (73% výtěžek), MS: m/e = 462,3 (M+H+) . Příklad 98
Hydrochloridová sůl 4-(1,l-dioxo-4-thiomorfolin-4-ylmethyl)-N--(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1) K roztoku N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-thiomor-folin-4-ylmethylbenzamidu (350 mg, 0,73 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridin (288 mg, 1,1 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se poté odpaří do sucha, zbytek se suspenduje v etheru a pevná látka se odfiltruje a promyje se etherem a poté acetonem. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu (10 ml) a působí se na ni 5N HCl/MeOH po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti, výsledná sraženina se odfiltruje, promyje se methanolem a nakonec se suší ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (270 mg, 68% výtěžek), MS: m/e = 508,3 (M+H+) . Příklad 99
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--thiomorfolin-4-ylmethylbenzamidu (1:1)
Za použití thiomorfolinu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (68% výtěžek), MS: m/e - 476, 1 (M+H+) . Příklad 100 72 72 • * ···* • · 9 9 9 9 9 f * · · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 99
Hydrochloridová sůl 4-imidazol-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použiti imidazolu v DMF při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (92% výtěžek), MS: m/e = 441,3 (M+H+) . Příklad 101 4-(2-Hydroxymethylimidazol-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 2-hydroxymethylimidazolu v DMF při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (16% výtěžek), MS: m/e = 471,1 (M+H+) . Příklad 102 N-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-(2-methylimidazol-l--ylmethyl)benzamid
Za použití 2-methylimidazolu v DMF při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (79% výtěžek), MS: m/e = 455,5 (M+H+) . Příklad 103 4-(4,5-Dimethylimidazol-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fenyl-benzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4,5-dimethylimidazolu v DMF při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (67% výtěžek), MS: m/e = 469, 2 (M+H+) . 73 ·« ···« ·· ·«·· + · ♦· • · * • · · f * · • · · · ·* «· Příklad 104
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--piperazin-l-ylmethylbenzamidu (1:2)
Za použití 1-terc-butoxykarbonylpiperazinu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (80% výtěžek), MS: m/e = 459,5 (M+H+) . Příklad 105
Hydrochloridová sůl 4-alylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-fenyl-benzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití alylaminu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (65% výtěžek), MS: m/e = 430, 5 (M+H+) . Příklad 106
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--propylaminomethylbenzamidu (1:1)
Za použití propylaminu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (63% výtěžek), MS: m/e = 432,4 (M+H+) . Příklad 107
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--{[ (pyridin-3-ylmethyl) amino]methyl}benzamidu (1:2)
·· ···« ·· ··«· • * · · · ·
•··· I · I * · · t · φ • · · · · · ······» · · ·» 74
Za použití 3-(aminomethyl)pyridinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (28% výtěžek), MS: m/e = 481,3 (M+H+) . Příklad 108
Hydrochloridová sůl 4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)-N-(4-me-thoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití 4-hydroxypiperidinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (61% výtěžek), MS: m/e = 474,3 (M+H+) . Příklad 109
Hydrochloridová sůl 4-(3(S)-hydroxypyrrolidin-l-ylmethyl)-N--(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití (S)-3-hydroxypyrrolidinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (74% výtěžek), MS: m/e = 460,3 (M+H+) . Příklad 110
Hydrochloridová sůl 4-[l, 4]diazepan-l-ylmethyl-N- (4-methoxy-7--fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:2)
Za použití terc-butyl-l-homopiperazinkarboxylátu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (87% výtěžek), MS: m/e = 473,2 (M+H+) . Příklad 111 75 ··»· ·· ·«·· • · · « • · » · • · ·· *♦
Hydrochloridová sůl 4-(3-(R)-dimethylaminopyrrolidin-l-ylme-thyl)-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:2)
Za použiti (3R)(+)-3-dimethylaminopyrrolidinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (51% výtěžek), MS: m/e = 487,3 (M+H+) . Příklad 112
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--[(2-morfolin-4-ylethylamino)methyl]benzamidu (1:2)
Za použití 4- (2-aminoethyl) morfolinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (44% výtěžek), MS: m/e = 503,3 (M+H+) . Příklad 113
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--[(2-pyrrolidin-l-ylethylamino)methyl]benzamidu (1:2)
Za použití N-(2-aminoethyl)pyrrolidinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (37% výtěžek), MS: m/e = 487,3 (M+H+) . Příklad 114
Hydrochloridová sůl N- (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--[ (2-piperidin-l-ylethylamino)methyl]benzamidu (1:2)
Za použití N-(2-aminoethyl)piperidinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (50% výtěžek), MS: m/e = 501,3 (M+H+) . 76 • · ♦ · ι »t ···♦ ·* ··· · • « Příklad 115
Hydrochloridová sůl 4-cyklobutylaminoinethyl-N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití cyklobutylaminu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (68% výtěžek), MS: m/e = 444, 3 (M+H+) . Příklad 116
Hydrochloridová sůl 4-cyklopentylaminomethyl-N-(4-methoxy-7--fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití cyklopentylaminu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (46% výtěžek), MS: m/e = 458,4 (M+H+) . Příklad 117
Hydrochloridová sůl 4-{[ (furan-2-ylmethyl) amino]methyl}-N- (4-me-thoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití 2-(aminomethyl) furanu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (57% výtěžek), MS: m/e = 470,2 (M+H+) . Příklad 118
Hydrochloridová sůl N~(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--{[ (thiofen-2-ylmethyl) amino]methyl}benzamidu (1:1) *· ···· • · ··♦ · ·· *··· * * · # · « t · « • Μ· t · · · « « • ···» ·«·» * • · ♦··· · 9 · · ······· ** ·· »· ·· 77
Za použití 2-(aminomethyl)thiofenu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (60% výtěžek), MS: m/e = 486, 3 (M+H+) . Přiklad 119
Hydrochloridová sůl 4-dipropylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití dipropylaminu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (64% výtěžek), MS: m/e = 474,3 (M+H+) . Příklad 120
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--{[methyl (2-pyridin-2-ylethyl) amino]methyl}benzamidu (1:2)
Za použití 2-[ (2- (methylamino) ethyljpyridinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (46% výtěžek), MS: m/e = 509,3 (M+H+) . Příklad 121
Hydrochloridová sůl 4-aminomethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití amoniaku (7N v MeOH) v THF při 20 °C se získá sloučenina uvedená v názvu (po 4 dnech) ve formě bílé pevné látky (34% výtěžek), MS: m/e = 389, 1 (M+) . Příklad 122
Hydrochloridová sůl 4-[ (cyklopropylmethylamino)methyl]-N- (4-me-thoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:1)
Za použití aminomethylcyklopropanu v dioxanu při 90 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (69% výtěžek), MS: m/e = 444,3 (M+H+) . Příklad 123
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4- . -[ (2-methylsulf anylethylamino) methyl]benzamidu (1:2)
Za použití 2-(methylthio)ethylaminu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (74% výtěžek), MS: m/e = 464,2 (M+H+) . Příklad 124
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4--thiazolidin-3-ylmethylbenzamidu (1:1)
Za použití thiazolidinu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (48% výtěžek), MS: m/e = 4 62,2 (M+H+) . Příklad 125
Hydrochloridová sůl 4-(3-(S)-dimethylaminopyrrolidin-l-ylme-thyl)-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:2)
Za použití (3S)-(-)-3-(dimethylamino)pyrrolidin v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (56% výtěžek), MS: m/e = 487, 3 (M+H+) . 79 79 ♦ · ·««· ·· ···· ·· ···· • · • · · • · · ♦ ♦ ·♦ • · · • · · • · · • » · • · · ♦ • · • · · « • · · * • · ·· ·· ·♦ Přiklad 126
Hydrochloridová sůl 4-[(2-dimethylaminoethylamino)methyl]-N-(4--methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (1:2)
Za použiti 2-(dimethylamino) ethylaminu v THF při 65 °C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (32% výtěžek), MS: m/e = 461,3 (M+H+) . Příprava 4- (R^-amino) -N- (4-methoxy-7-arylbenzothiazol-2-yl) -benzamidů:
Obecný postup C: Vhodný 2-amino-7-aryl-4-methoxybenzothiazol se konvertuje 4-(chlormethyl)benzoylchloridem za použití obecné metody příkladu 1. Produkt se poté konvertuje čistý vhodným aminem (10 ekvivalentů) při 100 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se poté rozpustí ethylacetátem, extrahuje se vodou a solankou, suší se a odpaří se ve vakuu. Mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent dichlormethan obsahující 1,2 až 2,4% methanol) se získá produkt v přibližně 50% výtěžku. Příklad 127 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-benzamid 2-Amino-4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol (1,0 g, 3,8 mmol), 4-(chlormethyl)benzoylchlorid (810 mg, 4,2 mmol) a pyridin (0,36 ml, .4,5 mmol) reagují v dichlormethanu (20 ml) po dobu 18 hodin. Reakční směs se uhasí vodou (25 ml) a upraví se na pH 8,0 uhličitanem sodným. Směs se extrahuje dichlor-methanem a spojené organické vrstvy se suší a odpaří se do ) 80 ·· ·««· ·· ··«· sucha. Mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent methyl-chlorid obsahujíc! 2,5% methanolu) se získá produkt ve formě bílých krystalků. MS: m/e = 418 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou se připraví sloučeniny přikladu 128 až 132 Příklad 128 4-(4-Hydroxypiperidin-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morfolin-4--ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Konverzí 4-chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)benzamidu (84 mg, 0,20 mmol) 4-hydroxypiperazinem (200 mg, 2,0 mmol) za použití obecného postupu C se získá produkt ve formě bílé pevné látky v 73% výtěžku. MS: m/e = 483 (M+H+) . Příklad 129 4-{[ (2-Methoxyethyl)methylamino]methyl}-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Konverzí 4-chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)běnzamidu (84 mg, 0,20 mmol) N-(2-methoxyethyl)-methylaminem (178 mg, 2,0 mmol) za použití obecného postupu C se získá produkt ve formě bílé pevné látky v 55% výtěžku. MS: m/e = 471 (M+H+) . Příklad 130 4_{[ (2-Hydroxyethyl) methylamino]methyl}-N- (4-methoxy-7-morfolin--4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid ·· «&·· *· Μ|· ♦ · · · t · ·· «&·· *· Μ|· ♦ · · · t · · · » · · • ··· ♦ * # • « · I · · · *. · · · · * ···♦ »«· ·· ·· * · · * ♦ · • · · · • f ·· 2-{[4-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylkarbamoyl)-benzyl]methylamino}ethylester kyseliny 3,4-dimethoxybenzoové (63 mg, 0,10 romol) se zahřívá ve vodném hydroxidu sodném (1M, 0,5 ml) a ethanolu (2 ml) na 100 °C po dobu 30 minut. Směs se zředí vodou a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se extrahují nasyceným vodným hydrogen-uhličitanem sodným, suší se a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatográfií (oxid křemičitý, eluent methylenchlorid obsahující 5 % methanolu) se získá produkt ve formě bílých krystalků v 48% výtěžku. MS: m/e = 457 (M+H+) . Příklad 131 2-{[4-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylkarbamoyl)-benzyl]methylamino}ethylester kyseliny 3,4-dimethoxybenzoové
Konverzí 4-chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)benzamidu (84 mg, 0,20 mmol) 2-methylamino-ethylesterchlorhydrátem kyseliny 3,4-dimethoxybenzoové (96 mg, 0,4 mmol) a N-ethyldiizopropylaminem (0,14 ml, 0,80 mmol) za použití obecného postupu C se získá produkt ve formě žluté pevné látky v 57% výtěžku. MS: m/e = 621 (M+H+) . Příklad 132 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-piperazin-l--ylmethylbenzamid
Konverzí 4-chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)benzamidu (84 mg, 0,20 mmol) 1-BOC-piperazinem (372 mg, 1,9 mmol) za použití obecného postupu C a poté štěpením karbamátu v kyselině trifluoroctové (1 ml) a poté nasyceným vodným uhličitanem sodným se získá produkt ve formě bezbarvých krystalků v 72% výtěžku. MS: m/e = 4 68 (M+H+) . 82 ·· «**· ♦ ♦ + « ·*· • t ♦ • · I·*· ·«« «« ···« * * t « · • · • ♦ · *· ·« • · *· »«·· • · · • ♦ · • I I • · · · ·· ·* Příklad 133 N-(7-Benzyloxy-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-4-chlormethyl-benzamid V souladu s obecnou metodou příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (70% výtěžek) . MS (El) : m/e = 438 (M+) . Příklad 134
Hydrochlorid N-(benzyloxy-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-4-(3-di-methylaminopyrrolidin-l-ylmethyl)benzamidu
Podle obecného postupu C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (86% výtěžek). T.t.: 195 °C (rozklad). Příprava 3- (7-aryl-4-methoxybenzothiazol-2-yl) -l-R3-l-R4-močo-vin:
Obecný postup D: Vhodný 2 amino-7-aryl-4-methoxybenzothiazol (1 část) a pyridin (1,2 ekvivalentu) se rozpustí v 40 částech tetrahydrofuranu a působí se na něj fosgenem (20% v toluenu, 1 ekvivalent) při okolní teplotě. Po 60 minutách se reakční směs koncentruje na polovinu objemu za sníženého tlaku a přidá se vhodný amin (1,25 ekvivalentu) a pyridin (1,1 ekvivalentu). Po 15 minutách se při okolní teplotě reakční směs odpaří do sucha. Produkt se izoluje mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent dichlormethan obsahující 2,5 % methanolu). V souladu s obecnou metodou se připraví sloučeniny příkladů 135 až 137 83 • · • ♦·· ···· ··* • Λ · • t «« «··· m · · · • · · * r>· »·
Příklad 135 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) amid kyseliny thiomorfolin-4-karboxylové
Konverzí 2-amino-4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazolu (100 mg, 0,377 mg) fosgenem (20 % v toluenu, 0,2 ml) a thiomorfo-linem (0,045 ml, 0,47 mmol) za použití obecného postupu D se získá produkt ve formě bílé pevné látky v 73% výtěžku. MS: m/e = 395 (M+H+) . Příklad 136 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Konverzí 2-amino-4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazolu (100 mg, 0,377 mg) fosgenem (20 % v toluenu, 0,2 ml) a morfolinem (0,041 ml, 0,47 mmol) za použití obecného postupu D se získá produkt ve formě bílé pevné látky v 25% výtěžku. MS: m/e = 379 (M+H+) . Příklad 137 3-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-1-methyl-l-(6--methylpyridin-3-ylmethyl)močovina
Konverzí 2-amino-4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazolu (100 mg, 0,377 mg) fosgenem (20 % v toluenu, 0,2 ml) a methyl(6-methylpyridin-3-ylmethyl)aminem (0,064 ml, 0,47 mmol) za použití obecného postupu D se získá produkt ve formě bílé pevné látky v 25% výtěžku. MS: m/e = 429 (M+H+) . 84 • · · · ·· ···· ···· ··· Příklad 138 l-Furan-2-ylmethyl-3-(4-methoxybenzothiazol-2-yl)močovina K roztoku terc-butylesteru kyseliny (4-methoxybenzothiazol-2--yl)karbamové (80 mg, 0,29 mmol) v dioxanu (2 ml) se přidá furfurylamin (55 mg, 0,57 mmol) a směs se zahřívá 20 hodin na 100 °C. Reakční směs se poté odpaří do sucha a zbytek se rekrystalizuje z směsi ether/nhexan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (80 mg, 92% výtěžek), MS: m/e = 303 (M+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 138 se připraví sloučeniny příkladů 139 až 163 Příklad 139 l-Furan-2-ylmethyl-3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxybenzothiazol-2--yl)karbamové a furfurylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (66% výtěžek), MS: m/e = 380, 3 (M+H+) . Příklad 140 1-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-thiofen-2-ylmethyl-močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a thiofen-2-methylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (62% výtěžek), MS: m/e = 396,3 (M+H+) . 85 » · ··♦ • Λ • ··· » · · i ·· ·· Příklad 141 1- (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl) -3-pyr.idin-2-ylmethyl-močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 2-(aminomethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (18% výtěžek) a následuje čištění preparativní HPLC s reverzními fázemi, C18 ODS AQ, s gradientem MeCN/voda, MS: m/e = 391,2 (M+H+) . Příklad 142 1-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-pyridin-3-ylmethyl- močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 3-(aminomethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (18% výtěžek) a následuje čištění za použití preparativní HPLC s reverzními fázemi, Cl8 ODS AQ, s gradientem voda/acetonitril, MS: m/e = 391,2 (M+H+) . Příklad 143 1-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-pyridin-4-ylmethyl-močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 4-(aminomethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (52% výtěžek), MS: m/e = 391,2 (M+H+) . Přiklad 144 3-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-l-methyl-l-pyridin-3--ylmethylmočovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 3-(methylaminomethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (23% výtěžek), MS: m/e = 405, 4 (M+H+) . Příklad 145 1-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-fenethylmočovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a fenethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (77% výtěžek), MS m/e = 404,5 (M+H+) . Příklad 146 1-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-(3-fenylpropyl)-močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 3-fenylpropylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (71% výtěžek), MS: m/e = 417,5 (M+H+) . Příklad 147 1-(4-Methoxybenzyl)-3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-močovina 87 • · • ·· · ·· · • · · • · ···· ·
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 4-methoxybenzylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (60% výtěžek), MS: m/e = 420,3 (M+H+) . Příklad 148 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 3,4-dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (31% výtěžek) a následuje čištění za použití preparativní HPLC s reverzními fázemi, C18 ODS-AQ, s gradientem voda/acetonitril, MS: m/e = 416,3 (M+H+) . Příklad 149 1-(2-Dimethylaminoethyl)-3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2--yl)močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 2-dimethylaminoethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (67% výtěžek), MS: m/e = 371,3 (M+H+) . Příklad 150 1- (2-Hydroxyethyl)-3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl) močovina 88 t· ···· ♦ · · • ··· • ♦ ·*·· ···· ♦♦····· • t · * ♦ ♦ ··
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a ethanolaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (35% výtěžek), MS: ru/e = 344,3 (M+H+) . Příklad 151 1- (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-(2-piperidin-l-yl-ethyl)močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 1-(2-aminoethyl)piperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (67% výtěžek), MS: m/e = 411,4 (M+H+) . Příklad 152 1-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-(2-morfolin-4-yl-ethyl)močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 4-(2-aminoethyl)morfolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (29% výtěžek), MS: m/e = 413,4 (M+H+) . Příklad 153 1-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-(2-pyridin-2-yl-ethyl)močovina
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 2-(2-aminoethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (88% výtěžek), MS: m/e = 405, 4 (M+H+) . Přiklad 154
Hydrochloridová sůl 1-(3-imidazol~l-ylpropyl)-3-(4-methoxy-7--fenylbenzothiazol-2-yl)močoviny (1:1)
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a N-(3-aminopropyl)imidazolu se získá volná báze, na kterou se působí 5N HCl/EtOH a následnou krystalizací ze směsi methanol/ether se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (72% výtěžek), MS m/e = 408,3 (M+H+) . Příklad 155
Hydrochloridová sůl l-ethyl-3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-—2—yl)-l-pyridin-4-ylmethylmočoviny (1:1)
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 4-(N-ethylaminomethyl)pyridinu se získá volná báze, na kterou se působí 5N HCl/EtOH a následnou krystalizací z acetonitrilu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (64% výtěžek), MS: m/e = 419,3 (M+H+) . Příklad 156
Hydrochloridová sůl 1-(2-imidazol-l-ylethyl)-3-(4-methoxy-7--fenylbenzothiazol-2-yl)močoviny (1:1)
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a N-(2-aminoethyl)imidazolu se získá volná báze, na kterou se působí 5N HCl/EtOH a následnou krystalizací z acetonitrilu se získá sloučenina uvedená 90 «* · · · · • · ···· ···· v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (65% výtěžek), MS: m/e = 393, 0 (M+) . Příklad 157 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny morfolin-4--karboxylové
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a morfolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky, poté následuje krystalizace ze směsi ether/nhexan (67% výtěžek), MS: m/e = 370,3 (M+H+) . Příklad 158 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny thiomorfolin-4-karboxylové
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a thiomorfolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky, poté následuje krystalizace ze směsi ether/nhexan (88% výtěžek), MS: m/e = 386,2 (M+H+) . Příklad 159 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 1-οχο-1λ4-thiomorfolin-4-karboxylové K roztoku (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amidu kyseliny thiomorfolin-4-karboxylové (240 mg, 0,62 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridin (244 mg, 0,92 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se poté zredukuje na zhruba 2 ml a směs se ultrasonikuje po dobu 15 minut za přidání etheru (10 ml).
Pevná sraženina se odfiltruje, poté se suší ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (90% výtěžek), MS: m/e = 402,9 (M+H+) . Příklad 160
Hydrochlorid 1—[2—(1,1-dioxo-ll 6-thiomorfolin-4-yl)ethyl]-3--(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)močoviny (1:1)
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a 2-(1,l-dioxo-thiomorfolin-4-yl)ethyl-aminu se získá volná báze, která se konvertuje na hydrochlo-ridovou sůl působením 5N HCl/EtOH a poté ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (87% výtěžek), MS: m/e = 461,2 (M+H+) . Příklad 161
Hydrochloridová sůl 3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-1--methyl-1-(6-methylpyridin-3-ylmethyl)močoviny (1:2)
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a methyl(6-methylpyridin-3-ylmethyl)-aminu se získá volná báze, která se konvertuje na hydrochlo-ridovou sůl působením 5N HCl/EtOH a poté následuje rekrysta-lizace z acetonitrilu a poté se produkt suší ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (61% výtěžek), MS: m/e = 448,9 (M+H+) . Příklad 162
Hydrochloridová sůl 3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-1--methyl-l-pyridin-2-ylmethylmočoviny (1:2) 92 • Φ • ··· ·· ···· _ — · • · • · ···· • ♦ • • • ·· · • • ·· • · • ··· • · • · • · · • · · · ·· ·* • · * · · • « ·· • • • · • ·
Za použití terc-butylesteru kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové a methylpyridin-2-ylmethylaminu se získá volná báze, která se konvertuje na hydrochloridovou sůl působením 5N HCl/EtOH a poté následuje rekrystalizace z aceto-nitrilu a poté se produkt suší ve vakuu (0,05 romHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (70% výtěžek), MS: m/e = 494,4 (M+H+) . Příklad 163
Hydrochloridová sůl 3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-1--methyl-l-pyridin-4-ylmethylmočoviny (1:2)
Za použití kyseliny terc-butylestermethylpyridin-4-ylmethyl-aminu (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)karbamové se získá volná báze, která se konvertuje na hydrochloridovou sůl působením 5N HCl/EtOH a poté následuje rekrystalizace z aceto-nitrilu a poté se produkt suší ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (65% výtěžek), MS: m/e = 480, 3 (M+H+) . Příklad 164 3-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-1-methyl-l-(1-oxypyri-din-3-ylmethyl)močovina K ledově ochlazenému roztoku 3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol--2-yl)-l-methyl-l-pyridin-3-ylmethylmočoviny (405 mg, 1 mmol) v CH2CI2 se přidá kyselina 3-chlorperbenzoová (MCPBA) (295 mg, 1,2 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny při 0 °C a následně 1 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se bledě červená reakční směs důkladně promyje 5% roztokem NaHC03 (50 ml) a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (2 x 30 ml) a poté se spojené 93 93 Μ ·♦♦· • · · • · ·· • · • · ·Μ· · * · ·♦ ···· • · • • · • • · • • ♦ • · • » ·· ···· • · • · • · I * · extrakty suší Na2S04, filtrují se a odpaří se na fialovou pevnou látku. Tato pevná látka se poté chromatografuje na SÍO2 (Merck 230 - 400 mesh), eluováním s gradientem CH2CI2/(2N NHs/MeOH) (97:3 až 9:1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (260 mg, 62% výtěžek), MS: m/e = 421,3 (M+H+) . Příklad 165 l-Benzyl-3-(4-methoxybenzothiazol-2-yl)močovina K míchanému roztoku 2-amino-4-methoxybenzothiazolu (180 mg, 1 mmol) v THF (5 ml) se přidá benzylizokyanát (166 mg, 1,25 mmol) a směs se zahřívá po dobu 3 hodin při 60 °C. Po odpaření rozpouštědla se přidá ether (5 ml) a suspenze se ultrasonikuje po dobu 10 minut přidáním nhexanu (5 ml). Tato suspenze se filtruje a promyje se dále směsí ether/nhexan (1:1) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, po sušení ve vakuu, ve formě bílé pevné látky (220 mg, 70% výtěžek), MS: m/e = 313 (M+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 165 se připraví příklad 166 Příklad 166 l-Benzyl-3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)močovina
Za použití 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé amorfní pevné látky (92% výtěžek), MS: m/e = 389 (M+) . Příklad 167 94 ·· ··♦· • ♦ · • ··♦ • · • · ·» ···· ·· ···· • · • · · • · · · Μ ·· 1-(4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-3-pyridin-3-ylthio-močovina K míchanému roztoku 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu (80 mg, 0,3 mmol) v dioxanu (3 ml) se přidá pyridin-3-izothio-kyanát (64 mg, 0,47 mmol) a směs se zahřívá po dobu 69 hodin na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se výsledná žlutá suspenze filtruje, promyje se etherem (5 ml) a suší se ve vakuu (0,05 mmHg, 50 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (98 mg, 80% výtěžek), MS: m/e = 393, 1 (M+H+) . Příklad 168 l-Benzoyl-3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)thiomočovina K suspenzi 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu (1,52 g, 6 mmol) v dioxanu (60 ml) se přidá benzoylizothiokyanát (1,45 g, 8,9 mmol) a směs se zahřívá po dobu 2 hodin na 100 °C, během nichž se suspenze rozpustí. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní a pevné látky se suspendují v horkém acetonitrilu (100 ml) a filtruje se při teplotě 50 °C. Sebraná pevná látka se promyje acetonitrilem (20 ml), poté se suší ve vakuu (0,05 mmHg) při 60 °C a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté amorfní pevné látky (1,38 g, 55% výtěžek), MS: m/e = 419,0 (M+) . Příklad 169 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)thiomočovina K roztoku l-benzoyl-3-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-thiomočoviny (1,3 g, 3,1 mmol) v methanolu (20 ml)/THF (40 ml) se přidá NaOMe (250 mg, 4,6 mmol) a směs se míchá po dobu 72 95 ·· ·♦♦· * · · • · «« ···· ·· ···· ···· ··· ·· ·· hodin při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědel se přidá za míchání voda (100 ml) a poté se přidá kyselina octová (1 ml), čímž se pevná látka vysráží. Tato pevná látka se sebere na fritě, promyje se vodou (100 ml), poté se přidá EtOAc (30 ml) a nakonec cyklohexan (30 ml). Po sušení se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (850 mg, 87% výtěžek), MS: m/e = 316,2 (M+H+) . Příklad 170 (4-Methoxybenzothiazol-2-yl)močovina
Směs 2-amino-4-methoxybenzothiazolu (330 mg, 1,83 mmol) a močoviny (1,1 g, 1,83 mmol) se zahřívá při 170 °C po dobu 1 hodiny za vývoje amoniaku. Poté se směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda (10 ml) a směs se intenzivně míchá. Pevná látka se poté filtruje, promyje se vodou (10 ml) a poté ethanolem (10 ml) a suší se při 60 °C ve vakuu (0,05 miriHg) . Produkt uvedený v názvu se získá ve formě ne zcela bílé pevné látky (300 mg, 73% výtěžek), MS: m/e = 223 (M+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 170 se připraví sloučeniny příkladů 171 až 173 Příklad 171 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)močovina
Za použití 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (58% výtěžek), MS: m/e = 299 (M+) . Příprava této sloučeniny je popsána v následující patentové literatuře: Deriváty kyseliny N-(benzothiazol-2-yl)oxamové. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch a 0. H. Wilhelms, German Patent, DE 2656468, 1978. 96 ·· ·♦«· • · · • ··· • · · ·♦ ···♦ ·· ···· »··· ··* » · t · ·· ·· Přiklad 172 (4,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)močovina
Za použiti 2-amino-4,6-difluorbenzothiazolu se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (42% výtěžek), MS: m/e = 229 (M+) . Příklad 173 (7-1zopropyl-4-methoxybenzothiazol-2-yl) močovina
Sloučenina uvedená v názvu je popsána v následující patentové literatuře a připraví se podle postupu tam popsaného: Deriváty kyseliny N-(benzothiazol-2-yl)oxamové. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch a 0. H. Wilhelms, German Patent, DE 2656468, 1978. Příklad 174 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)pyridin-3-ylmethylamin K roztoku 2-chlor-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu (150 mg, 0,54 mmol) v dioxanu (5 ml) se přidá 3-(aminomethyl)pyridin (176 mg, 1,6 mmol) a tato směs se míchá po dobu 18 hodin při 100 °C. Rozpouštědlo se poté odpaří a směs se vloží do methanolu (8 ml) a ultrasonikuje se 10 minut a tak se produkt vysráží, pak se promyje methanolem (5 ml) a suší se ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (58 mg, 31% výtěžek), MS: m/e = 348,3 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 174 se připraví sloučeniny příkladů 175 až 184 97 97 • · ·««» ·· ···· • · • • · ♦ • ··· • · • • • • • • • · • · ···· • ·♦ ·· ·· ♦ · ···· • · • ♦ · • • · • • · • · Příklad 175 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)pyridin-4-ylmethylamin
Za použití 4-(aminomethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (17% výtěžek), MS: m/e = 343, 3 (M+H+) . Příklad 176 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)pyridin-2-ylmethylamin
Za použití 2-(aminomethyl)pyridinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (32% výtěžek), MS: m/e = 343,3 (M+H+) . Příklad 177
Benzyl-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amin
Za použití benzylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (54% výtěžek), MS: m/e = 347,3 (M+H+) . Příklad 178 (2-Methoxyethyl)(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amin
Za použití 2-methoxyethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (56% výtěžek), MS: m/e = 315,3 (M+H+) . Příklad 179
Cyklopropylmethyl(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amin 98 ·· ·♦«· ·· ♦··· • • ♦ ···» • • · · • ^ • • · • • ··* • · • · ··«···· • 9 •: : ·· • • · • * • · · • · ·· • • · ··
Za použiti aminomethylcyklopropanu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (68% výtěžek), MS: m/e = 311,2 (M+H+) . Příklad 180
Hydrochloridová sůl (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-(2--pyridin-2-ylethyl)aminu (1:2)
Za použití 3-(2-aminoethyl)pyridinu se získá surový produkt, který se konvertuje na svou hydrochloridovou sůl přebytečným 5N HCl/EtOH (2,5 ekv.) a poté se čistí prěparativní HPLC s reversními fázemi za použití kolony C18 ODS-AQ, s gradientem voda (0,1% TFA)/acetonitril. Po spojení produkčních frakcí a odpaření rozpouštědel se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (59% výtěžek), MS: m/e = 362,2 (M+H+) . Příklad 181
Hydrochloridová sůl N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)--N',N'-dimethylethan-1,2-diaminu (1:2)
Za použití 2-(dimethylamino)ethylaminu se získá surový produkt, který se konvertuje na svou hydrochloridovou sůl přebytečným 5N HCl/EtOH (2,5 ekv.) a poté se čistí prěparativní HPLC s reverzními fázemi za použití kolony C18 ODS-AQ, gradientem voda (0,1% TFA)/acetonitril. Po spojení produkčních frakcí a odpaření rozpouštědel se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (80% výtěžek), MS: m/e = 328, 3 (M+H+) . Příklad 182
Hydrochloridová sůl (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-(2--morfolin-4-ylethyl)aminu (1:2)
Za použiti 4-(2-aminoethyl)morfolinu se získá surový produkt, který se konvertuje na svou hydrochloridovou sůl přebytečným 5N HCl/EtOH (2,5 ekv.) a poté se čistí preparativní HPLC reversními fázemi za použití kolony C18 ODS-AQ, s gradientem voda (0,1% TFA)/acetonitril. Po spojení produkčních frakcí a odpaření rozpouštědel se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (67% výtěžek), MS: m/e = 370,3 (M+H+) . Příklad 183
Hydrochloridová sůl (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)(2-pi peridin-l-ylethyl)aminu (1:2)
Za použití 1-(2-aminoethyl)piperidinu se získá surový produkt který se konvertuje na svou hydrochloridovou sůl přebytečným 5N HCl/EtOH (2,5 ekv.) a poté se čistí preparativní HPLC reversními fázemi za použití kolony C18 ODS-AQ, s gradientem voda (0,1% TFA)/acetonitril. Po spojení produkčních frakcí a odpaření rozpouštědel se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (57% výtěžek), MS: m/e = 368,2 (M+H+) . Příklad 184
Hydrochloridová sůl 2-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl-amino)ethanolu (1:1)
Za použití ethanolaminu se získá surový produkt, který se konvertuje na svou hydrochloridovou sůl přebytečným 5N HCl/EtOH (2,5 ekv.) a poté se čistí preparativní HPLC s reverzními fázemi za použití kolony C18 ODS-AQ, s gradientem voda (0,1% TFA)/acetonitril. Po spojení produkčních frakcí a 100
·Μ· ··“ ·* ···· • · · • · • » · *# ·· r odpaření rozpouštědel se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (60% výtěžek), MS: m/e = 300,4 (M+H+) . Příklad 185
Methylester kyseliny [4-methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]karbamové
Sloučenina uvedená v názvu se syntetizuje z methylesteru kyseliny (7-jod-4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové a 2-me-thyl-4-trimethylstannanylpyridinu za použití obecného postupu B ve formě ne zcela bílé pevné látky v 20% výtěžku. MS: m/e = 329 (M+) . Příklad 186
Methylester kyseliny (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)karbamové
Karbamátovou formací za použití stejného postupu jako pro methylester kyseliny (4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové se získá produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky v 58% výtěžku. MS: m/e .= 324 (M+H+) . Příklad 187
Benzylester kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-karbamové K míchanému roztoku 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu (512 mg, 2 mmol) v pyridinu se přidá během 6 hodin při 90 °C benzylchlorformiát (3,3 ml, 23,4 mmol) v třech dávkách.
Reakční směs se poté odpaří do sucha a rozdělí se mezi CH2CI2 (50 ml) a nasycený vodný roztok NaCl (50 ml), vodná fáze se • · · · • ·· · • · ···· · · ··· ·· · · · · • Μ· · ♦ · · · · • · · · · ··«· · • · ···· ···« •••φ ··· ·· ·· ·* ·· 101 odděli a extrahuje se dále CH2C12 (2 x 50 ml) a spojené organické fáze se suší, filtrují a odpaří. Surový zbytek se poté chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním CH2Cl2/EtOAc (4:1) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (620 mg, 79% výtěžek), MS: m/e = 391,2 (M+H+) . Příklad 188
Methylester kyseliny (4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)-karbamové a) Methylester kyseliny (7-jod-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-karbamové
Methylester kyseliny (4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové (31,0 g, 130 mmol) a octan sodný (32,3 g, 394 mmol) se rozpustí v 400 ml ledové kyseliny octové a pomalu se na něj působí chloridem jodným (13,5 ml, 264 mmol) při 0 °C. Reakční směs se poté pomalu zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 15 hodin. Po přidání vody (1,3 1) se utvořená sraženina odfiltruje a promyje se vodou. Filtrační koláč se poté rozpustí v minimálním množství tetrahydrofuranu (přibližně 150 ml) a odbarví se 1M vodným thiosulfátem sodným. Produkt se vysráží přidáním vody (přibližně 2,0 1), odfiltruje se a suší se 12 hodin při 60 °C. Výtěžek činí 42,3 g (89 %) bílé pevné látky. MS: m/e = 364 (M+) . b) Methylester kyseliny (4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)karbamové
Ester kyseliny (7-jod-4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové (1 část), vinyltributylstannan (1,0 ekvivalent)· a tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium(O) (0,1 ekvivalentu) se spojí v dioxanu (25 částí) obsahujícím 2M Na2C03 (4,0 ekvivalentů) a zahřívá se 102 • · • · ♦ · # · ·· ···· při zpětném toku po dobu 24 hodin. Reakčni směs se odpaří, promyje se solankou a suší se nad MgS04 · Po odpaření do sucha se produkt izoluje mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát/hexany) ve formě bílé pevné látky (60 %) . Teplota tuhnutí: 138 až 139 °C. Příklad 189 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)benzamid a) 4-Methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-ylamin
Methylester kyseliny (4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)-karbamové se rozpustí ve směsi ethylenglykol/2N KOH (2:1) a míchá se 3 hodiny při 100 °C. Poté se přidá voda a směs se extrahuje CH2CI2, organická fáze se promyje solankou a suší se nad MgS04. Po odpaření se zbytek krystalizuje z CH2CI2. Bílé krystalky (64 %); teplota tuhnutí: 155 až 159 °C. b) 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)benzamid V souladu s obecnou metodou příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu z 4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-ylaminu a chloridu kyseliny 4-fluorbenzoové ve formě bílé pevné látky (85 %); teplota tuhnutí: 198 až 199 °C. Příklad 190
Methylester kyseliny (4-methoxy-7-propenylbenzothiazol-2-yl)-karbamové V souladu s obecnou metodou 188b) se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (7-jod-4-methoxybenzothiazol- 103 «· «««· ♦ ··· • ·
• · · ·
2-yl)karbamové a tributlypropenylstannanu ve formě nažloutlé pevné látky (75 %); teplota tuhnutí: 153 až 156 °C. Příklad 191 N-(7-Ethyl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-4-fluorbenzamid 100 mg 4-fluor-N-(4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (0,3 mmol) se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá se Pd/C (4 mg). Reakční směs se hydrogenuje po dobu 2 hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se surový produkt vystaví sloupcové chromatografii (silikagel, eluent MeOH/CH2Cl2 1:9). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalků (79 %); teplota tuhnutí: 165 až 167 °C. Příklad 192
Methylester kyseliny (7-acetyl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-karbamové
Podle metody popsané pro příklad 188b) se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (7-jod-4-methoxybenzo-thiazol-2-yl)karbamové (1 ekvivalent) a (1-ethoxyvinyl)tri-butylstannanu (1 ekvivalent) ve formě bílé pevné látky (34 %); teplota tuhnutí: 238 až 240 °C. Příklad 193
Methylester kyseliny rac[7-(1-hydroxyethyl)-4-methoxybenzo-thiazol-2-yl]karbamové 0,05 g methylesteru kyseliny (7-acetyl-4-methoxybenzothiazol- « · · · · · ·· » · Μ ···· ·· • · · ·· ··· · ···« ·· · · · · ♦ · 4 · · ♦ · · · · • · ···· · · · * ··♦· ··» ·· ·· ·· ·· 104 -2-yl)karbamové (0,00018 mol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se 0,028 g NaBH4 (0,00072 Mol). Po míchání při 40 °C po dobu 24 hodin se zředí reakční směs vodou, extrahuje se CH2C12, organická fáze se promyje solankou a suší se nad MgS04. Po chromatografii na silikagelu provedené CH2Cl2/MeOH v poměru 97:3 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (38 %) ; teplota tuhnutí: 179 °C (rozklad). Příklad 194 (meziprodukt)
Methylester kyseliny rac[7-(2-brom-l-hydroxyethyl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]karbamové
Na 1,5 g methylesteru kyseliny (4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)karbamové (0,0057 mol) rozpuštěném v THF (60 ml) se působí H20 (6 ml) a 1,0 g NBS (0,006 mol) při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Poté se rozpouštědlo odstraní, zbytek se vloží do H20 (30 ml) a extrahuje se čtyřikrát ethylacetátem (50 ml) . Spojené organické fáze se promyjí solankou a suší se nad MgS04. Po odpaření se surový produkt podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (78 %), Teplota tuhnutí: 150 až 155 °C. Příklad 195 (meziprodukt)
Methylester kyseliny [7-(2-brom-l-hydroxypropyl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]karbamové
Podle metody popsané pro výše uvedený příklad se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (4-methoxy--7-propenylbenzothiazol-2-yl)karbamové ve formě pěny a přenese se do dalšího kroku bez dalšího čištění a charakterizace. • · 105 Přiklad 196 (meziprodukt)
Methylester kyseliny (7-bromacetyl-4-methoxybenzothiazol-2--yl)karbamové kyseliny 1,6 g methylesteru kyseliny rac[7-(2-brom-l-hydroxyethyl)-4-me-thoxybenzothiazol-2-yl]karbamové (0, 0044 mol) se rozpustí v CHCI3 (100 ml) a poté se na něj působí 3,8 g Mn02 (0,044 mol) po dobu 3 hodin při 70 °C. Horká reakční směs se filtruje a následně se koncentruje. Surový produkt se krystalizuje z Et20 a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (73 %); teplota tuhnutí: 250 až 260 °C (rozklad). Příklad 197 (meziprodukt)
Methylester kyseliny [7-(2-brompropionyl)-4-methoxybenzo-thiazol-2-yl]karbamové 5,0 g methylesteru kyseliny [7-(2-brom-l-hydroxypropyl)-4-me-thoxybenzothiazol-2-yl]karbamové (0,0133 mol) se suspenduje ve vodě (30 ml) a přidají se 2,0 g CrCb (0,02 mol), rozpuštěné v kyselině octové (30 ml). Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin na 70 °C a poté se odpaří do sucha. Zbytek se vloží do nasyceného NaHC03 (200 ml), extrahuje se čtyřikrát ethylacetá-tem (200 ml každý) a spojené organické fáze se suší nad MgS04. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžových krystalků (74 %); teplota tuhnutí: 199 až 201 °C. Příklad 198
Methylester kyseliny (4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2--yl)karbamové 106 ···· ·♦ ··♦· ♦ · • · V souladu s metodou popsanou pro methylester kyseliny (4-me-thoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)karbamové (přiklad 188b) se ziská sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (7-jod-4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové a 2-tributylstannyl-thiofenu ve formě nažloutlé pevné látky (41 %); 160 až 165 °C. Přiklad 199
Methylester kyseliny [4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové V souladu s metodou popsanou pro methylester kyseliny (4-me-thoxy-7-vinylbenzothiazol-2-yl)karbamové (přiklad 188b) se ziská sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (7--jod-4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové a 2-tributylstannyl-5-methylthiofenu ve formě nažloutlé pevné látky (40 %); 267 až 274 °C (rozklad). Přiklad 200
Methylester kyseliny [4-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové 1,3 g methylesteru kyseliny (7-bromacetyl-4-methoxybenzo-thiazol-2-yl)karbamové (0,0036 mol) a 0,27 g thioacetamidu (0, 0036 mol) se rozpusti v dioxanu (30 ml) a míchá se po'dobu 4 hodin při 70 °C. Po odpařeni poloviny rozpouštědla se přidá voda (40 ml) a pH se upraví na 7 nasyceným NaHCCb. Vysráží se pevná látka, která se izoluje a poté se vystaví sloupcové chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako eluentu. Produkt uvedený v názvu se izoluje ve formě ne zcela bílé pevné látky (27 %); teplota tuhnutí: 186 až 188 °C. ·· ···· «· »··· ·· ···· ··· · · · * « · • ··· · * · · · · • ·«·· * · I « · ···· ··· ·* ·· ·· ·· 107 Příklad 201
Methylester kyseliny {4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl} karbamové
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (7-bromacetyl-4-methoxybenzothiazol-2--yl)karbamové a 2-methylpyridin-5-thiokarboxamidu ve formě nažloutlé pevné látky (73 %); teplota tuhnutí: 240 až 242 °C. Příklad 202
Methylester kyseliny [4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-2-yl]- karbamové
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (7-bromacetyl-4-methoxybenzothiazol-2--yl)karbamové a pyridin-2-thiokarboxamidu ve formě tmavě žluté pevné látky (63 %)/ teplota tuhnutí: 207 °C. Příklad 203
Methylester kyseliny {7-[2-(terc-butoxykarbonylaminomethyl)-thiazol-4-yl]-4-methoxybenžothiazo 1-2 -yl} karbamové
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (7-bromacetyl-4-methoxybenzothiazol-2--yl)karbamové a terc-butylesteru kyseliny thiokarbamoylmethyl-karbamové ve formě bílé pevné látky (2 6 %) ; MS (ISP) : m/e =
451 (M+H+) . I Příklad 204 108 ♦ · ···· ·♦ ·«·· ·· ···♦ » · · · · · · ♦ · ···· ·· · · · · • ···· #··· · • ♦ · · « ι · · · · ···· ··· ·· ·· ·· ··
Hydrochlorid methylesteru kyseliny [7-(2-aminomethylthiazol-4--yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]karbamové (1:1) 0, 075 g methylesteru kyseliny {7-[2- (terc-butoxykarbonylamino-methyl) thiazol-4-yl]-4-methoxybenzothiazol-2-yl}karbamové (0,00017 mol) se míchá ve 2 ml 2,5 M HCl/MeOH po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se utvoří sraženina, která se odfiltruje, promyje se hexanem a suší se. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (70 %), Teplota tuhnutí: 220 až 230 °C. Příklad 205
Methylester kyseliny [7-(2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)-4--methoxybenzothiazol-2-yl]karbamové
Podle metody popsané pro methylester kyseliny [4-methoxy-7-(2--methylthiazol-4-yl) benzothiazol-2-yl]karbamové se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny (7-brom-acetyl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové a dimethylamino-thiacetamidu ve formě ne zcela bílé pevné látky (11 %); teplota tuhnutí: 185 až 189 °C (rozklad). Příklad 206
Methylester kyseliny [7-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]karbamové
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny [7-(2-brompropionyl)-4-methoxybenzo- ·* ···· ·· ··· ♦ ··· · · · · · · • ··· t · · ·· · • · · · ♦ ♦ · · » » • · · · · # ···# ···« ··♦ ·· ·· ·· ·· 109 thiazol-2-yl]karbamové a thioacetamidu ve formě ne zcela bílé pevné látky (42 %) ; teplota tuhnutí: 180 až 181 °C (rozklad). Příklad 207
Methylester kyseliny {4-methoxy-7-[2- (tritylamino) thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}karbamové
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny [7-(2-bromacetyl)-4-inethoxybenzothia-zol-2-yl]karbamové a tritylthiomočoviny ve formě ne zcela bílé pevné látky (53 %); teplota tuhnutí: 135 až 140 °C (rozklad). Příklad 208
Methylester kyseliny [7-(2-aminothiazo-4-yl)-4-methoxybenzo-thiazol-2-yl]karbamové 0, 070 g methylesteru kyseliny {4-methoxy-7-[2- (tritylamino) -thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}karbamové (0, 00012 mol) se zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin ve 2 ml směsi 2,5 M HCl/MeOH. Po ochlazení na teplotu místnosti se pH upraví na 7 přikapáním nasyceného NaHC03. Utvoří se sraženina, která se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a suší se. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (23 %), Teplota tuhnutí: 293 až 296 °C (rozklad). Příklad 209
Methylester kyseliny [7-(2-dimethylaminothiazol-4-yl)-4-me-thoxybenzothiazol-2-yl]karbamové tt ♦♦·· ·· «··· ·· ···· • » · · » ··· « • ♦♦· · ♦ « · · ·
• · · · ♦ ♦ · ♦ · I • · ··«· ···· ···· ♦·· ·· ·« ·· ·« 110
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny [7-(2-bromacetyl)-4-methoxybenzothia-zol-2-yl]karbamové, NN-dimethylthiomočoviny a triethylaminu ve formě ne zcela bílé pevné látky (86 %) ; teplota tuhnutí: 185 až 195 °C. Příklad 210
Methylester kyseliny [4-methoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylthiazol-4--yl) benzothiazol-2-yl]karbamové
Podle metody popsané pro výše popsaný příklad se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny [7-(2-bromacetyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]karbamové a 1-pyrrolidinkarbothio-amidu ve formě ne zcela bílé pevné látky (16 %); teplota tuhnutí: 199 °C. Příklad 211
Methylester kyseliny [4-methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4--yl) benzothiazol-2-yl]karbamové
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny [7-(2-bromacetyl)-4-methoxybenzothia-zol-2-yl]karbamové a 1-piperidinkarbothioamidu ve formě ne zcela bílé pevné látky (71 %); teplota tuhnutí: 209 až 211 °C. Příklad 212
Methylester kyseliny [4-methoxy-7-(2-morfolin-4-ylthiazol-4--yl) benzothiazol-2-yl]karbamové ·· ·♦·♦ ·· ···· ·· ··«· • · · · · · « · · • ··· · · · · · « • · · · · · · · · · • · · · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ·· 111
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny [7-(2-bromacetyl)-4-methoxybenzothia-zol-2-yl]karbamové a 1-morfolinkarbothioamidu ve formě nažloutlé pevné látky (41 %); MS (ISP): m/e = 407 (M+H+) . Příklad 213
Methylester kyseliny {4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)~ thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}karbamové
Podle metody popsané výše se získá sloučenina uvedená v názvu z methylesteru kyseliny [7-(2-bromacetyl)-4-methoxybenzothia-zol-2-yl]karbamové a 4-rciethyl-l-piperazinthiokarboxamidu ve formě nahnědlé pevné látky (41 %); teplota tuhnutí: 143 °C. Příklad 214
Methylester kyseliny [7-(2-terc-butoxykarbonylamino-lH-imid-azol-4-yl) -4-methoxybenzothiazol-2-yl]karbamové 0,25 g methylesteru kyseliny (7-bromacetyl-4-methoxybenzo-thiazol-2-yl)karbamové (0,0007 mol) a 0,33 g terc-butoxykar-bonylguanidinu (0,0021 mol) se zahřívá při zpětném toku v acetonitrilu (3 ml) po dobu 3 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje vodou (10 ml) a filtruje se.
Filtrát se odpaří a zbytek se podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexany 1:1) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (1-7 %) ; teplota tuhnutí: 255 až 265 °C. Příklad 215 ·· ···· ·4 ···· ·· «««· ··· · · · · · · • · · * ·· · ·· * • III · 4 4 4 4 4 • · ···· · · · · ···· ··· 44 ·· ·· ·· 112
Methylester kyseliny [7-(2-ainino-lH-imidazol-4-yl) -4-metho-xybenzothiazol-2-yl]karbamové 0,04 g methylesteru kyseliny [7-(2-terc-butoxykarbonylamino-lH--imidazol-4-yl) -4-methoxybenzothiazol-2-yl]karbamové (0, 0001 mol) se zahřivá na 60 °C v HCl/MeOH (2,5 M, 2 ml) . Po odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí ve vodě (5 ml) a pH se upraví na 8 nasyceným NaHCC>3. Voda se odpaří a zbytek se trituruje v ethylacetátu, kde se utvoří sraženina. Ta se izoluje a suší se a tak se vytěží sloučenina uvedená v názvu ve formě šedé pevné látky (16 %); teplota tuhnutí: 225 až 235 °C. Následující příklady se připraví podle obecné metody popsané pro 4-methoxy-7-vinylbenzothiazol-2-ylamin (příklad 189a) z odpovídajícího methylesteru kyseliny karbamové: 4-Methoxy-7-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-ylamin Získaný ve formě bílé pevné látky (73 %) ; teplota tuhnutí: 289 až 292 °C. 4-Methoxy-7-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-ylamin Získaný ve formě světle žluté pevné látky (81 %); teplota tuhnutí: 176 °C (rozklad) . 4-Methoxy-7-[2- (6-methylpyridin-3-yl) thiazol-4-yl]benzothiazol--2-ylamin Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (94 %) ; MS (ISP) : m/e = 355 (M+H+) . ♦ · ·4Α · ·« «·»· ·« ···· • · · · · · · ι · • ··· · · · lit • · · · · · · · I · • · ···· · · t · ··«· ··· ·· ·· ·· ·· 113 7“(2-Aminothiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-ylamin Získaný ve formě bílé pevné látky (56 %); MS (ISP): m/e = 279 (M+H+) . 7-(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-ylamin Získaný ve formě béžové pevné látky (62 %)/ teplota tuhnutí: 225 až 238 °c. 4-Methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-ylamin Získaný ve formě světle hnědé pevné látky (85 %); teplota tuhnutí: 215 až 219 °C. 4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-ylamin Získaný ve formě světle žluté pevné látky (67 %); teplota tuhnutí: 302 °C (rozklad). 4-Methoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl-amin Získaný ve formě světle hnědé pevné látky (99 %); teplota tuhnutí: 270 °C (rozklad). 4-Methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl-amin Získaný ve formě světle hnědé pevné látky (75 %) ; MS (ISP): m/e = 347 (M+H+) . 4-Methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-ylamin Μ *·*« 1« ·4«« ·· ·«·· • · · · · · r · · • ··· · · · · β *
• t I < · ···· I • · · · · · ···· • 4·· ··· ·· «· ·# ·· 114 Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky'(81 %); teplota tuhnutí: 262 až 265 °C. 4-Methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-ylamin Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (81 %); teplota tuhnutí: 195 až 205 °C (rozklad). 7-(2,5-Dimethylthiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-ylamin Získaný ve formě žluté pevné látky (5 %); teplota tuhnutí: 201 až 203 °c. V souladu s obecnou metodou příkladu 1 se získají následují příklady z odpovídajících benzothiazol-2-ylaminů a chloridu kyseliny 4-fluorbenzoové: Příklad 216 4-Fluor-N-[4-methoxy-7- (2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl) benzo-thiazol-2-yl]benzamid Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (53 %); teplota tuhnutí: 225 až 227 °C. Příklad 217 N-[7- (2-Aminothiazol-4-yl) - 4-methoxybenzothiazol-2-yl]-4-f luor-benzamid Získaný ve formě bílé pevné látky (85 %); teplota tuhnutí: 262 až 264 °c. 115 •I «··*
«· »Λ·· • II • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· Příklad 218 4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2- (6-methylpyridin-3-yl) thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}benzamid Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (79 %); MS (ISP): m/e = 477 (M+H+) . Příklad 219 N-[7-(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]--4-fluorbenzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (29 %); teplota tuhnutí: 218 až 220 °C. Příklad 220 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (72 %); teplota tuhnutí: 242 až 250 °C. Příklad 221 4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}benzamid Získaný ve formě ne zcela bíle pevné látky (66 %); teplota tuhnutí: 138 °C (rozklad). Příklad 222 116 • · · · • · · · · · 4-Fluor-N-[4-methoxy-7- (2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothia-zol-2-yl]benzamid Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (92 %); teplota tuhnutí: 150 °C (rozklad). Příklad 223 4-Fluor-N-[4-methoxy-7- (2-pyrrolidin-l-ylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]benzamid Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (82 %); MS (ISP): m/e = 455 (M+H+) . Příklad 224 4-Fluor-N-[4-methoxy-7- (2-methylthiazol-4-yl)benzothiazol-2--yl]benzamid Získaný ve formě bílé pevné látky (36 %); teplota tuhnutí: 217 až 219 °C. Příklad 225 4-Fluor-N-[4-methoxy-7- (5-methylthiofen-2-yl) benzothiazol-2--yl]benzamid Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (70 %); teplota tuhnutí: 192 až 196 °C (rozklad). Příklad 226 N-[7-[2,5-Dimethylthiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]-4- 117 ·· ···· ·· ···· ·· ···· ··· · · ·«· · ···♦ · # · · · · • ··«· · * · · · ·· ♦· -fluorbenzamid Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (42 %); teplota tuhnutí: 205 až 206 °C (rozklad). Příklad 227 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7- (2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)ben-zothiazol-2-yl]benzamid 0,165 g 4-methoxy-7-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzothiazol--2-ylaminu (0,00047 mol) se rozpustí v dioxanu (5 ml) a spojí se s 0,1 ml triethylaminu (0,0007 mol), 0,006 g DMAP (0,00062 mol) a roztokem 0,116 g 4-(chlormethyl)benzoylchloridu (0,00062 mol) v dioxanu (1 ml). Reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (10 ml) a nasycený NaHCCb (10 ml) . Utvoří se sraženina. Sraženina se filtruje, promyje se vodou a suší se. Tento surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, CH2Cl2/MeOH 19:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (65 %); teplota tuhnutí: 166 až 168 °C. Následující příklady se připraví z odpovídajících 7-substi-tuovaných 4-methoxybenzothiazol-2-ylaminů podle výše popsané metody: Příklad 228 4-Chlormethyl-N-{4-methoxy-7-[2- (6-methylpyridin-3-yl) thiazol--4-yl]benzothiazol-2-yl}benzamid • φ ···· · ♦ * · · · · • · • ··· · · • · · · * • · · · ······« · · 118 Získaný ve formě ne zcela bílé pevné látky (68 %) ; teplota tuhnutí: 230 až 250 °C. Příklad 229 4-Chlormethyl-N-{4-methoxy-7-[2- (tritylamino) thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}benzamid Získaný ve formě bílé pevné látky (42 %); teplota tuhnutí: 163 °C (rozklad). Příklad 230 4-Chlormethyl-N-[7- (2-dimethylaminothiazol-4-yl) -4-methoxy-benzothiazol-2-yl]benzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (36 %); teplota tuhnutí: 183 až 186 °C. Příklad 231 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)- benzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (60 %); teplota tuhnutí: 183 až 209 °C (rozklad). Příklad 232 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7- (2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl) benzo-thiazol-2-yl]benzamid ·· ···· é· »·«· ·· ···· • · · · · ··· · ···· · · · ♦· · • III · · # · · · • < · · * · · · · · ♦ ·♦· #·· #♦ β· ·· «« 119 Získaný ve formě světle žluté pevné látky (79 %); teplota tuhnutí: 195 až 201 °C. Příklad 233 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7- (2-methylthiazol-4-yl) benzo-thiazol-2-yl]benzamid Získaný ve formě bílé pevné látky (72 %); teplota tuhnutí: 140 až 145 °C. Příklad 234 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7- (5-methylthiofen-2-yl)benzo-thiazol-2-yl]benzamid Získaný ve formě žluté pevné látky (93 %); teplota tuhnutí: 130 až 146 °C. Příklad 235 4—{[ (2-Methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-[4-methoxy-7- (2-mor-folin-4-ylthiazol-4-yl) benzothiazol-2-yl]benzamid 0,035 g N-(2-methoxyethyl)methylaminu (0,00039 mol) a 0,064 g (4-chlormethyl-N~[4-methoxy-7- (2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl) -benzothiazol-2-yl]benzamidu (0, 00013 mol) rozpuštěné v THF (2 ml) se zahřívají po dobu 4 hodin při zpětném toku. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje s vodou (7 ml). Utvoří se sraženina, která se filtruje, promyje se vodou a suší se a tak se získá produkt uvedený v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (79 %); teplota tuhnutí: 100 až 110 °C. 120 • · ·· ··»* Následující příklady se připraví podle metody popsané výše z N-(2-methoxyethyl)methylaminu a odpovídajících 7-substi-tuováných 4-chlormethyl-N-[4-methoxybenzothiazol-2-yl]benz-amidů: Příklad 236 4-{[ (2-Methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-{4-methoxy-7-[2- (tri-tylamino) thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}benzamid Získaný ve formě bílé pevné látky (79 %) ; teplota tuhnutí: 119 až 128 °C. Příklad 237 N-[7- (2-Aminothiazol-4-yl) -4-methoxybenzothiazol-2-yl]-4-{[ (2--methoxyethyl) methylamino]methyl}benzamid
Na 0,1 g 4-{[{2-methoxyethyl)methylamibno]methyl}-N-{4-methoxy-—7—[2— (tritylamino) thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}benzamidu (0,00014 mol) se působí konc. HC1 (0,03 ml) v MeOH (1 ml) po dobu 1 hodiny při zpětném toku. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vloží do vody (10 ml), působí se na něj nasyceným NaHCC>3 (10 ml) a extrahuje se čtyřikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad Na2SC>4, filtrují se a koncentrují se. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát, CH2Cl2/MeOH 19:1 a 9:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (53 %); teplota tuhnutí: 199 až 206 °C. Příklad 238 ·· ···· ·» *··· ·· ···· * · · «· ··· · • · ♦· · · · · · · • · · · I ···· · • · · · · · «··· ······· ·· ·» ·· fté 121 4-{[ (2-Methoxyethyl) methylamino]methyl}-N-{4-methoxy-7-[2- (6-me-thylpyridin-3-yl) thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}benzamid Získaný ve formě světle žluté pěny (69 %); MS (ISP): m/e = 560 (M+H+) . Příklad 239 N-[7- (2-Dimethylaminothiazol-4-yl) -4-methox'ybenzothiazol-2-yl]--4-{[ (2-methoxyethyl)methylamino]methyl}benzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (47 %); teplota tuhnutí: 85 až 95 °C. Příklad 240 4-{[ (2-Methoxyethyl)methylamino]methyl}-N- (4-methoxy-7-thiofen--2-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid Získaný ve formě světle béžové pevné látky (44 %); teplota tuhnutí: 58 až 78 °C. Příklad 241 4-{[ (2-Methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-[4-methoxy-7- (2-pyri-din-2-ylthiazol-4-yl) benzothiazol-2-yl]benzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (54 %); MS (ISP): m/e = 546 (M+H+) . Příklad 242 ·· Φ·«· • · · · ♦ · · «· · « · · ···· I « · · · · • · · · · ···· · ♦ · · · · « · · * · ···· ··· ·· ·· ·· ·· 122 4-{[ (2-Methoxyethyl) methylamino]methyl}-N-[4-methoxy-7- (2-me-thylthiazol-4-yl) benzothiazol-2-yl]benzamid Získaný ve formě bílé pevné látky (36 %); teplota tuhnutí: 140 až 145 °C. Příklad 243 4-{[ (2-Methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-[4-methoxy-7- (5-methyl thiofen-2-yl ) benzothiazol-2-yl]benzamid Získaný ve formě světle béžové pevné látky (73 %); teplota tuhnutí: 83 až 90 °C. Příklad 244 N-[4-Methoxy-7-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid 0,032 g pyrrolidinu (0,00045 mol) a 0,075 g (4-chlormethyl-N--[4-methoxy-7-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-benzamidu (0,00015 mol) rozpuštěné v THF (2 ml) se zahřívají po dobu 1 hodiny při zpětném toku. Po ochlazení na teplotu místnosti a odpaření rozpouštědla se zbytek trituruje vodou (7 ml). Utvoří se sraženina, která se filtruje, promyje se vodou a suší se a tak se získá produkt uvedený v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (87 %); teplota tuhnutí: 120 až 130 °C. Následující příklady se připraví podle výše popsané metody z pyrrolidinu a odpovídajících 7-substituovaných 4-chlor-methyl-N-[4-methoxybenzothiazol-2-yl]benzamidů: Příklad 245 123 123 • · · · · · • · ···· · · ···« ♦ · · * · * ···* ·· · ·· · * · * * · · # · · · ♦ * · · · · ···· ···· ··* ·· Μ ·· ·· N-{4-Methoxy-7-[2- (6-methylpyridin-3-yl) thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid Získaný ve formě světle hnědé pevné látky (58 %); teplota tuhnutí: 230 až 231 °C. Příklad 246 N~{4-Methoxy-7-[2- (tritylamino) thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (89 %); teplota tuhnutí: 122 až 135 °C. Příklad 247
Hydrochlorid N-[7-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidu (1:1) 0,055 g N-{4-methoxy-7-[2- (tritylamino) thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamidu (0,000078 mol) se rozpustí v MeOH (0,5 ml) a konc. HC1 (0,015 ml). Po zahřívání při zpětném toku po dobu 1 hodiny se rozpouštědlo odpaří, na zbytek se působí ethylacetátem, filtruje se a izoluje se. Tento materiál se trituruje v EtOH, čímž se utvoří krystalky, které se promyjí Et2<3. Po sušení se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (62 %); teplota tuhnutí: 228 až 240 °C. Příklad 248 124 ·· ···· ·· *·♦· ·» ···· * · · · · t * « · • ··· · φ · ·· · • t · · I · · · · · • · · · · » t · · · N-[7-(2-Dimethylaminothiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]--4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (75 %); teplota tuhnutí: 120 až 136 °C. Příklad 249 N-(4-Methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid Získaný ve formě světle béžové pevné látky (47 %); teplota tuhnutí: 174 až 190 °C (rozklad). Příklad 250 N-[4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--4-pyrrolidin-1-ylmethylbenz amid Získaný ve formě světle žluté pěny (48 %); MS (ISP): m/e = 528 (M+H+) . Příklad 251 N-[4-Methoxy-7- (5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]-4-py-rrolidin-l-ylmethylbenzamid Získaný ve formě světle béžové pevné látky (67 %); teplota tuhnutí: 140 až 149 °C (rozklad). Příklad 252 • # ··«· ·· Ι·Μ • · 9· * · * · · ···· φ • · · · · · «··» ·♦····· ·· ·· Μ ·· 125 N-[4-Methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-4-py-rrolidin-l-ylmethylbenzamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (44 %); teplota tuhnutí: 123 až 134 °C. Příklad 253 N-(4-Methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-2-methylízo-nikotinamid 0,21 g 4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-ylaminu (0,0008 mol) spolu s 0,27 ml triethylaminu (0, 002 mol), 0,01 g DMA.P a 0,20 g chloridu kyseliny izonikotinové (0,001 mol) se zahřívá po dobu 20 hodin při zpětném toku v dioxanu (10 ml). Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (20 ml) a nasycený NaHCC>3 (15 ml) . Utvoří se sraženina, která se filtruje, promyje se vodou a suší se. Tento surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (58 %)/ teplota tuhnutí: 203 až 211 °C (rozklad). Následující příklady se připraví podle metody popsané výše z chloridu kyseliny izonikotinové a odpovídajících 7-substitu-ovaných 4-methoxybenzothiazol-2-ylaminů: Příklad 254 N-[4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--2-methylizonikotinamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (38 %); MS (ISP): m/e = 460 (M+H+) . 126 ·· ♦♦♦· ♦ * ···· • · 0 00 0 0 · • · · • · • • · • • · 0 ♦ · « • · • » · · <0 • · • · ♦ · • · m m ♦ · • » 00 0 m Příklad 255 N-[4-Methoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2--yl]-2-methylizonikotinamid Získaný ve formě světle žluté pevné látky (9 %); teplota tuhnutí: 195 až 215 °C. Příklad 256 N-[4-Methoxy-7-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) thiazol-4-yl]benzo--thiazol-2-yl]-2-methylizonikotinami.d Získaný ve formě světle žluté pěny (4 %); MS (ISP): m/e = 481 (M+H+) . Příklad 257 N-[4-Methoxy-7- (5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]-2-me-thylizonikotinamid Získaný ve formě světle oranžové pěny (65 %) ; MS (ISP): m/e = 396 (M+H+) . Příklad 258 {4-Methoxy-7-[2- (6-methylpyridin-3-yl) thiazol-4-yl]benzothiazol--2-yl}amid kyseliny morfolin-4-karboxylové 0,1 g 4-methoxy-7-[2- (6-methylpyridin-3-yl) thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-ylaminu (0,00028 mol) se rozpustí v dioxanu (2 ml) a působí se na něj 0,047 ml triethylaminu (0,00034 mol) a 0,164 ml fosgenu (20 % v toluenu) (0,00031 mol). Po míchání při ·» ···· ·· ···· «# ··*· » · · · ♦ · * · · ···· · ♦ · ♦ · · • · · · · ···· ♦ • i · · * · · · · · ···» ··# f· ·· »· ·· 127 teplotě místnosti po dobu 2 hodin se přidá 0,122 ml morfolinu (0,0014 mol) a celá směs se míchá po dobu 16 hodin při okolní teplotě. Po přidání vody (5 ml) se utvoří sraženina, která se filtruje, promyje se vodou a suší se. Tento surový materiál se trituruje horkým MeOH a po ochlazení na teplotu místnosti se filtruje. Filtrát se odpaří a zbytek se vystaví sloupcové chromatografii (silikagel, CH2Cl2/MeOH + 1% NH4OH) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (7 %); MS (ISP) : m/e = 468 (M+H+) . Příklad 259 [4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové 0,1 g 4-methoxy-7-[2-pyridin-2-yl) thiazol-4-yl]benzothiazol-2--ylaminu (0,00029 mol) se rozpustí v THF (5 ml) a působí se na něj 0,063 ml ethyldiizopropylaminu (0,00037 mol), DMAP (1 mg) a 0,029 mg trifosgenu (0,0001 mol). Po zahřívání při zpětném toku po dobu 30 minut se přidá 0,0322 ml morfolinu (0,00037 mol) a dalších 0,062 ml ethyldiizopropylaminu a celá směs se. míchá po dobu 16 hodin při zpětném toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda (10 ml) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (4 x, vždy 15 ml ). Spojené organické fáze se suší nad Na2S04, filtrují se a odpaří se. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, ethylacetát). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (7 %); teplota tuhnutí: 152 až 178 °C (rozklad). Příklad 260 [4-Methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové ·· ···· ·· ···· •··· · · · · · · • ·«·* · · « · * ♦ · · · ♦ · · · ♦ · 0,07 g 7-(2-aminothiazol-4-yl) -4-methoxybenzothiazol-2-ylaminu (0,00025 Mol) se suspenduje v dioxanu (4 ml) a působí se na něj 0,028 g NaH (60% disperze v oleji) (0,0006 mol) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá 0,11 ml triethyl-aminu (0,00076 mol) a 0,07 ml morfolin-4-karbonylchloridu (0,0006 mol) a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Poté se přidá voda (15 ml) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (4 x, vždy 20 ml). Spojené organické fáze se suší nad Na2S04, filtrují se odpaří se.
Zbytek se podrobí mžikové chromatografii (silikagel, ethyl-acetát). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (61 %); teplota tuhnutí: 223 až 226 °C (rozklad). Následující příklady se připraví podle metody výše popsané z morfolin-4-karbonylchloridu a odpovídajících 7-substituo-vaných 4-methoxybenzothiazol-2-ylaminů: Příklad 261 {4-Methoxy-7-[2- (4-methylpiperazin-l-yl) thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}amid kyseliny morfolin-4-karboxylové Získaný ve formě béžové pevné látky (40 %); teplota tuhnutí: 150 až 170 °C. Příklad 262 [4-Methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid kyseliny morfolin-4-karboxylové Získaný ve formě světle žluté pevné látky (25 %); teplota tuhnutí: 227 až 234 °C. 129 ·· 0000 ·· ···· 00 0000 • • ♦ · 0 0 0 0 0 • ·· • · 0 0 0 0 ♦ • • * ♦ 0 0 0 0 0 • • • · · · 0 0 0 0 · · 00 00 Příklad 263 (4-Methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny morfolin-4-karboxylové Získaný ve formě světle béžové pevné látky (37 %); teplota tuhnutí: 175 až 182 °C (rozklad). Příklad 264 [4-Methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové Získaný ve formě světle béžové pevné látky (59 %); teplota tuhnutí: 173 až 180 °C (rozklad). Příklad 265 [4-Methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové K suspenzi 0,070 g 4-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-ylaminu (0,00025 mol) v THF (4 ml) se při teplotě místnosti přidá 0,054 ml N-ethyldiizopropylaminu (0,00031 mol) a 0,001 g DMAP. Přidá se 0,025 g trifosgenu (0,000085 mol) a celá směs se zahřívá po dobu 1 hodiny na 70 °C. Poté se přidá dalších 0,054 ml N-ethyldiizopropylaminu (0,00031 mol) a 0,031 g 4-hydroxypiperidinu (0,00031 mol) a reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se utvoří sraženina, která se filtruje a promyje se THF. Filtrát se odpaří a zbytek se podrobí sloupcové chromatografii (silikagel, CH2Cl2/MeOH 9:1). Produkt uvedený v názvu se získá 130 ·· ·«·· ·« ···· • · 9 99 9 • · ♦ ♦ 9 • 9 9 • · ·· • · · • 9 9 9 9 · ♦ * • • · 9 9 ♦ » • · * · ·· ·♦ • ·♦ 9 9 9 9 9 ve formě bílé pevné látky (11 %); teplota tuhnutí: 145 až 150 °C. Následující příklad se připraví podle výše popsané metody z 4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-ylaminu: Příklad 266 [4-Methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové Získaný ve formě žluté pevné látky (10 %); teplota tuhnutí: 197 až 204 °C (rozklad). Následující příklad se připraví podle metody popsané výše z N--methylpiperazinu a 4-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-ylaminu: Příklad 267 [4-Methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny 4-methylpiperazin-l-karboxylové Získaný ve formě bílé pevné látky (8 %); teplota tuhnutí: 179 až 181 °C. Příklad 268 terc-Butylester kyseliny (2—[4— (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-ylkarbamoyl) fenyl]ethyl}methylkarbamové
Za použití terc-butylesteru kyseliny [2-(4-chlorkarbonylfenyl)-ethyl]methylkarbamové se připraví sloučenina uvedená v názvu za 131 • ···· ·· ·««· ·« ···· • ♦ # · 9 t « · • ··« 9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ♦·* 99 99 99 99 použití obecné metody příkladu 1 ve formě bílé pevné látky (16 %), MS: m/e = 527 (M+H+) . Příklad 269 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(1,1,2,2-te-trafluorethoxy)benzamid
Za použití 4-(1,1,2,2-tetrafluorethoxy)benzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě světle žluté pevné látky (35 %), MS: m/e = 486 (M+H+) . Příklad 270 4-[ (2-Methoxyethyl) methylsulfamoyl]-N- (4-methoxy-7-morfolin-4--ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití chloridu kyseliny (2-methoxyethyl)methylsulfamové se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě červené pevné látky (44 %), MS: m/e = 521 (M+H+) . Příklad 271 N- (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-trifluor-methylbenzamid
Za použití 4-(trifluormethyl)benzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě bílé pevné látky (58 %), MS: m/e = 438 (M+H+) . Příklad 272 132 ·♦·· ·· »·»· ·<· • ·· · • • • · • • • • ·· • • · • • • • · • • · • 1 • t • • • · · • • • » • · ·· ·· N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-trifluor-methoxybenzamid
Za použití 3-(trifluormethoxy)benzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě světle žluté pevné látky (84 %), MS: m/e = 454 (M+H+) . Příklad 273 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-trifluor-methoxybenzamid
Za použití 4-(trifluormethoxy)benzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě žluté pevné látky (77 %), MS: m/e = 453 (M+) . Příklad 274 4-Ethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-ethylbenzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě bílé pevné látky (21 %), MS: m/e = 397 (M+H+) . Příklad 275 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothíazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-fluorbenzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě bílé pevné látky (64 %), MS: m/e = 388 (M+H+) . Příklad 276 133
• · · • · ♦ • ♦ · · • » * · #· ·φ ♦ « ·♦ ·· N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) -2-methyl-izonikotinamid
Za použiti 2-methylizonikotinylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě bílé pevné látky (72 %), MS: m/e = 385 (M+H+) . Příklad 277 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití benzoylchloridu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody příkladu 1 ve formě bílé pevné látky (85 %), MS: m/e = 370 (M+H+) . Následující sloučeniny se připraví podle obecného postupu C v příkladu 126: Příklad 278 4-Chlor-3-{[ethyl (2-methoxyethyl) amino]methyl}-N- (4-methoxy-7--morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlor-3-chlormethylbenzoylchloridu a ethyl(2-methoxyethyl) aminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě ne zcela bílé pevné látky (69 %), MS: m/e = 519 (M+H+) . Příklad 279 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-methylamino-methylbenzamid 134 «· ···· • · I ·«« ·» ·♦·· • · · » · · • » * · I · • · · ft * · · • · · · · ·· · ♦ · ·· *· ··
Za použití 3-chlormethylbenzoylchloridu a methylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použiti obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (44 %) , MS: m/e = 413 (M+H+) . Přiklad 280 4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-me-thylaminomethylbenzamid
Za použiti 4-chlor-3-chlormethylbenzoylchloridu a methylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle žluté pevné látky (69 %), MS: m/e = 447 (M+H+) . Příklad 281 4-Chlor-3-{[ (2-methoxyethyl) methylamino]methyl}-N- (4-methoxy-7--morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlor-3-chlormethylbenzoylchloridu a (2-methoxyethyl) methylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě ne zcela bílé pevné látky (54 %), MS: m/e = 505 (M+H+) . Příklad 282 4-Chlor-3-[ (2-methoxyethylamino) methyl]-N- (4-methoxy-7-morfo-1in-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlor-3-chlormethylbenzoylchloridu a 2-methoxy-ethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve.formě ne zcela bílé pevné látky (69 %), MS: m/e = 491 (M+H+) . 135 ·· ···· ·» #»·· • 1 • • fr 4 • • • • ··· · · 1» • • • • • * 4 · • • · t ♦ « • · # • · • ě • · ·· ·· • 4 Příklad 283 4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) -3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid
Za použití 4-chlor-3-chlormethylbenzoylchloridu a pyrrolidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle žluté pevné látky (72 %), MS: m/e = 487 (M+H+) . Příklad 284 1—[4—(4-Benzyloxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylkarbamoyl) benzyljpyridiniumchlorid
Za použití 4-benzyloxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu, 4-chlormethylbenzoylchloridu a pyridinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (80 %), MS: m/e = 538 (M+) . Příklad 285 3-Fluor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid
Za použití 4-chlormethyl-3-fluorbenzoylchloridu a pyrrolidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě žluté pevné látky (25 %), MS: m/e = 471 (M+H+) . Příklad 286 136 • ♦ »··· ♦ ♦ ♦ ♦·· • · 3-[ (2-Methoxyethylamino)methyl]-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 3-chlormethylbenzoylchloridu a 2-methoxyethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle žluté pevné látky (68 %) , MS: m/e = 457 (M+H+) . Příklad 287 3- {[ (2-Methoxyethyl) methylamino]methyl}-N- (4-methoxy-7-morfolin- 4- ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 3-chlormethylbenzoylchloridu a (2-methoxyethyl)methylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě žluté pevné látky (75 %), MS: m/e = 471 (M+H+) . Příklad 288 1—[4—(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylkarbamoyl) benzyljpyridiniumchlorid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a pyridinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (33 %) , MS: m/e = 462 (M+) . Příklad 289 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid
Za použití 3-chlormethylbenzoylchloridu a pyrrolidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného 137 ·· ···· ·· ···· ·· ···· * · · · · » · · · ···· ·· » ·· · • · · · ♦ ···· · ♦ · · · · · ···· • ••· ··· ·♦ ·· ·· ·· postupu C ve formě světle žluté pevné látky (65 %), MS: m/e = 454 (M+H+) . Příklad 290 4-[(2-Ethoxyethylamino)methyl]-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použiti 4-chlormethylbenzoylchloridu a 2-ethoxyethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (18 %), MS: m/e = 471 (M+H+) . Příklad 291 ' ' [R]-N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(3-methoxypyrrolidin-l-ylmethyl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a [R]—3— methoxypyrrolidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle žluté pevné látky (18 %), MS: m/e = 483 (M+H+) . Příklad 292 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethylbenzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a methylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle žluté pevné látky (63 %) , MS: m/e = 413 (M+H+) . Příklad 293 138 ·· ·«·« ·« ···· ·· ···· ··· ♦ ♦ · · · · ···· · · · ·· · • · « · » · · · · · •· II ·· ·· [S]-N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(3-methoxypyrrolidin-l-ylmethyl)benzamid
Za použiti 4-chlormethylbenzoylchloridu a [S]—3 — methoxypyrrolidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle hnědé pevné látky (13 %), MS: m/e = 483 (M+H+) . Příklad 294 4-Az etidin-l-ylmethy1-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a azetidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle žluté pevné látky (33 %), MS: m/e = 439 (M+H+) . Příklad 295 4-[l- (2-Methoxyethylamino) ethyl]-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-(1-chlorethyl)benzoylchloridu a 2-methoxyethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě žluté pevné látky (52 %), MS: m/e = 471 (M+H+) . Příklad 296 4-{l-[ (2-Methoxyethyl) methylamino]ethyl}-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid ·· ···· ·· ···· ·· ···· ♦ ·· ·· #·· · • ··· · · ♦ « · · • * # · · · · · · · * · · · · · ···· ···· ··♦ ·» ♦ « ·· ·· 139
Za použití 4-(1-chlorethyl)benzoylchloridu a (2-methoxyethyl)methylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě žluté pevné látky (91 %), MS: m/e = 485 (M+H+) . Příklad 297 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(1-pyrrolidin-l-ylethyl)benzamid
Za použití 4-(1-chlorethyl)benzoylchloridu a pyrrolidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě žluté pevné látky (68 %), MS: m/e = 467 (M+H+) . Příklad 298 4-(2-Dimethylaminoethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a 2-dimethylaminoethanthiolu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě žluté pevné látky (52 %), MS: m/e = 487 (M+H+) . Příklad 299 (rac) N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-{[methyl (4,4,4-trifluor-3-hydroxybutyl) amino]methyl}benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a (rac)-1,1,1-trifluor-4-methylaminobutan-2-olu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (89 %) , MS: m/e = 539 (M+H+) . 140 ·· ···· Μ ···· ·· ···· ♦ * * ·· ··· · * · ·· * · · · · a • · ♦ · · · » · * * • · · · · · ···· ••••••a ·» ·* ·» · · Příklad 300 4-{[Ethyl (2-methoxyethyl) amino]methyl}-N- (4-methoxy~7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a (2- methoxyethyl)ethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle hnědé pevné látky (62 %), MS: m/e = 485 (M+H+) . Příklad 301 4-{[2-Ethoxyethyl) ethylamino]methyl}-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a (2-ethoxyethyl)ethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle hnědé pevné látky (66 %) , MS: m/e = 499 (M+H+) . Příklad 302 3-Fluor-4-{[ (2-methoxyethyl) methylamino]methyl}-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 3-fluor-4-chlormethylbenzoylchloridu a (2-methoxyethyl)methylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle hnědé pevné látky (52 %) , MS: m/e = 489 (M+H+) . Příklad 303 ·· ···· ·· ···· ·· ··«· • · · · · ··· · • · ·· * · · ·· · • · · · · · » · · · • · · · · · ···· ······* ·· *· ·· · · 141 4—{[Bis (2-ethoxyethyl) amino]methyl}-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použiti 4-chlormethylbenzoylchloridu a bis(2-ethoxyethyl)aminu se připrav! sloučenina uvedená v názvu za použiti obecného postupu C ve formě světle hnědé pevné látky (49 %), MS: m/e = 543 (M+H+) . Přiklad 304 4-{[ (2-Ethoxyethyl) methylamino]methyl}-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použiti 4-chlormethylbenzoylchloridu a (2- ethoxyethyl)methylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použiti obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (78 %), MS: m/e = 485 (M+H+) . Příklad 305 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(4-methoxypiperidin-l-ylmethyl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a 4-methoxypiperidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (33 %) , MS: m/e = 497 (M+H+) . Příklad 306 4-Diethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a diethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě světle žluté pevné látky (64 %) , MS: m/e = 456 (M+H+) . Příklad 307 4-[ (2-Methoxyethylamino)methyl]-N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a 2-methoxyethylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (64 %), MS: m/e = 457 (M+H+) . Příklad 308 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(2-methylimidazol-l-ylmethyl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a 2-methyl-lH-imidazolu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (87 %) , MS: m/e = 464 (M+H+) . Příklad 309 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a 1-methylpiperazinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (78 %), MS: m/e = 482 ·· ···· ·· ···· ·· ···· « · · ·· ··· · ···· ·· · ·· t » é · « i · · ♦ · « • · ···· · · · · ·»····· · · ·· ·· ·· 143 Příklad 310 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a pyrrolidinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (81 %), MS: m/e = 454 (M+H+) . Příklad 311 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-morfolin-4-ylmethylbenz ami d
Za použití 4-chlormethylbenzoylchloridu a morfolinu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (83 %), MS: m/e = 469 (M+H+) . Příklad 312 N-(4-Benzyloxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-{[ (2-methoxyethyl) me thylamino]methyl}benzamid
Za použití N-(4-benzyloxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-chlormethylbenzamidu a (2-methoxyethyl)methylaminu še připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecného postupu C ve formě bílé pevné látky (69 %), MS: m/e = 547 (M+H+) . Příklad 313
Hydrochlorid N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-{[methyl (3,3,3-trif luorpropyl) amino]methyl}benzamidu N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethylbenzamid (100 mg, 0,24 mrnol) , triethylamin (35 mg, 0,34 mmol), jodid draselný (0,4 mg, 0,02 mrnol) a 3,3, 3-trifluorpropylamin (48 mg, 0,27 mmol) se rozpustí v ethanolu (1 ml) a dioxanu (0,5 ml). Reakční nádoba se uzavře a zahřívá se po dobu 18 hodin na 90 °C. Zpracování a čištění se provede postupem popsaným v obecném postupu C a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (28 %), MS: m/e = 509 (M+H+) . Příklad 314 4-(2-Methoxyethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid (200 mg, 0,48 mmol) a hydrid sodný (42 mg, 55% disperze v minerálním oleji, 0,96 mmol) se rozpustí v 2-methoxyethanolu (3,8 ml, 48 mmol) a míchá se při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Zpracování a čištění se provede postupem popsaným v obecném postupu C a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (70 %), MS: m/e = 458 (M+H+) . Příklad 315 4-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid (200 mg, 0,48 mmol) se suspenduje v THF (5 ml) a 145 *· ·♦·· ·· Μ»· ·· ···· • · I · · · « · · ···· « · « · · · • * · · · * · · · · přidá se methoxid sodný (0,27 ml 5,4 M v MeOH, 1,4 mmol) při 0 °C. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Zpracování a čištění se provede postupem popsaným v obecném postupu C a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (41 %), MS: m/e = 414 (M+H+) . Příklad 316 N-[4-Methoxy-7- (l-oxo-lX4thiomorfolin-4-yl) benzothiazol-2-yl]benzamid K roztoku N-(4-methoxy-7-thiomorfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamidu (80 mg, 0,21 mmol) v [l,4]dioxanu (3 ml) se přidá jodistan sodný (89 mg, 0,42 mmol) a směs se míchá 20 hodin při okolní teplotě. K této směsi se přidá voda (10 ml) a dichlormethan (10 ml), fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší Na2S04 a rozpouštědlo se odpaří. Rekrystalizací z horkého THF se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (21 %), MS: m/e = 402 (M+H+) . Příklad 317 N-(4-Methoxy-7-thiomorfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid V souladu s obecnou metodou příkladu 403 se sloučenina uvedená v názvu syntetizuje z 3-(2-methoxy-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)-thiomočoviny (syntetizované z 4-brom-l-methoxy-2-nitrobenzenu a thiomorfolinu jak je popsáno pro l-benzoyl-3-(2-methoxy-5--morfolin-4-ylfenyl)thiomočovinu) ve formě bílé pevné látky (15 %)., MS: m/e = 386 (M+H+) . Příklad 318 ·· ···· t« ···· ·· ··«· • · · ·· ··· * • · ·· « · · ·· · • · · · I · ♦ · · · • · · · · · · f t · ···· ··· ·· ·· ·· ·· 146 (4-Methoxy-7-piperazin-l-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové K roztoku benzylesteru kyseliny 4-[4-methoxy-2-[ (5-methylthio-fen-2-karbonyl) amino]benzothiazol-7-yl]piperazin-l-karboxylové (300 mg, 0,57 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá diethyl-etherát fluoridu boriťého (0,72 ml, 5,7 mmol) a ethanthiol (1,2 ml, 17 mmol) a směs se michá po dobu 36 hodin. Těkavé složky se odpaří a zbytek se dvakrát destiluje společně s toluenem. Zbytek se poté rozpustí v dichlormethanu (25 ml), extrahuje se 1N vodným uhličitanem sodným a organická fáze se suší Na2S04. Odstraněním rozpouštědla a mžikovou chromatografií (silika, eluent CH2Cl2/MeOH/vodný NH4OH 100:10:1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (58 %), MS: m/e = 389 (M+H+) . Příklad 319 [7-(4-Acetylpiperazin-l-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5~methylthiofen-2-karboxylové (4-Methoxy-7-piperazin-l-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové (100 mg, 0,26 mmol) se suspenduje v DMF (2 ml) a působí se na něj acetylchloridem (22 μΐ, 0,30 mmol) a pyridinem (27 μΐ, 0,34 mmol) a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě okolí. Zpracováním a čištěním, jež je popsáno v obecném postupu C se získá produkt ve formě bílé pevné látky (55 %), MS: m/e = 431 (M+H+) . Příklad 320
Methylester kyseliny 4-{4-methoxy-2-[ (5-methylthiofen-2-karbo-nyl) amino]benzothiazol-7-yl}piperazin-l-karboxylové 147 • 4 ·♦·· 44 44·4 ·· ···· 4 4 4 * 4 4 4 * « • ··· 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 I 4 4 4 4 | • · 4 4 4 4 4 4 4 | 4444 444 44 44 44 #4
Za použití methylchlorformiátu se syntetizuje sloučenina uvedená v názvu jak je popsáno pro příklad 319 a získá se ve formě bílé pevné látky (26 %) , MS: m/e = 447 (M+H+) . Příklad 321 [4-Methoxy-7-(4-methylpiperazin-l-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové K roztoku (4-methoxy-7-piperazin-l-ylbenzothiazol-2--yl) amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové (100 mg, 0,26 mmol) v methanolu (8 ml) se přidá kyselina mravenčí (100 μΐ, 2,6 mmol) a formaldehyd (23 μΐ, 0,31 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 18 hodin. Zpracováním a čištěním, jež je popsáno pro (4-methoxy-7-piperazin-l-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 5-methylthiofen-2“karboxylové se získá produkt ve formě světle žlutého prášku (34 %), MS: m/e = 403 (M+H+) . Příklad 322 [7-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (7-jod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)amidu kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové (100 mg, 0,23 mmol) a 6-jod-2,3-dihydro-lH-indolu za použití obecného postupu B v příkladu 54 ve formě světle hnědých krystalků (26 %), MS: m/e = 422 (M+H+) .
Meziprodukt 4-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)morfolin 148 •I ·♦·* • · f • · · f · · • · · · ♦ · ·· • #««· • · ♦ · • « • · · • ·« ··
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití morfolinu a 1- benzyloxy-4-brom-2-nitrobenzenu (připraveného z 4-brom-2-ni-troanisolua benzylbromidu) za použití obecné metody příkladu „4-(4-methoxy-3-nitrofenyl)morfolin" ve formě žluté pevné látky (58 %) , MS: m/e - 315 (M+H+) .
Meziprodukt 2- Amino-4-morfolin-4-ylfenol
Katalytickou hydrogenací 4-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)morfolinu (5 g, 16 mmol) v dichlormethanu (500 ml) a ethanolu (500 ml) za použití paládia na uhlíku (500 mg, 10 %) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě šedé pevné látky (96 %), MS: m/e = 194 (M+) . Příklad 323 N-(4-Hydroxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití 2-amino-4--morfolin-4-ylfenolu jak je popsáno pro N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid a získá se ve formě světle hnědé pevné látky v 14% celkovém výtěžku, MS: m/e = 356 (M+H+) . Příklad 324 [7-(3-Dimethylaminopyrrolidin-l-yl)-4-methoxybenzothiazol-2--yl]amid kyseliny 5-methylthiofen-2-karboxylové
Za použití 5-methylthiofen-2-karbonylchloridu a 7-(3-dimethyl-aminopyrrolidin-l-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-ylaminu se připraví sloučenina uvedená v názvu za použití obecné metody 149 ·* φφφφ φφ φφφφ φ
φ » φ φ φ φ φ · ·· • · *· **·· • · ·· příkladu 1 ve formě žluté pevné látky (90 %) , MS: m/e = 417 (M+H+) .
Meziprodukt 7-(3-Dimethylaminopyrrolidin-l-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl-amin V souladu.s obecnou metodou příkladu 403 se syntetizuje sloučenina uvedená v názvu z [5-(3-dimethylaminopyrrolidin-l-yl)-2--methoxyfenyl]thiomočoviny (syntetizované z 4-brom-l-methoxy-2--nitrobenzenu a dimethylpyrrolidin-3-ylaminu jak je popsáno pro (2-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovinu) ve formě bílé pevné látky (25 %), MS: m/e = 293 (M+H+) . Příklad 325 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové K roztoku 2-amino-4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazolu (100 mg, 0,4 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se postupně přidávají N-ethyldiizopropylamin (194 ml, 1,1 mmol) a tetrahydropyran-4--karbonylchlorid (77 mg, 0,52 mmol, rozpuštěný v 0,5 ml tetrahydrofuranu) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 3 hodin. Směs se poté ochladí na 0 °C, přidá se methanol (0,4 ml) a směs se pomalu zahřívá na 20 °C. Poté se směs odpaří do sucha, přidá se dichlormethan (3 ml) a extrahuje se nasyceným vodným uhličitanem sodným. Po zpětné extrakci vodné fáze dvěma dávkami dichlormethanu (3 ml) se spojené organické fáze suší Na2S04 a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se poté chromatografuje na Si02, eluuje se směsí CH2Cl2/MeOH v poměru 98:2, produkční frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří a tak f f ·* 4ΨΦΦ ·· ·*·· I» ···· * · · · « ··# « • ··· · · · · · ·
• ·#·· · I « # I • ♦ · · · · ···· ···· ··♦ ·· «· «· ·· 150 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžového prášku (142 mg, 76% výtěžek), MS: m/e = 378 (M+H+) . V souladu obecné metody příkladu 325 se připraví následující příklady Příklad 326 terc-Butylester kyseliny 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-karboxylové
Za použití 2-amino-4-inethoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazolu a terc-butylesteru kyseliny 4-chlorkarbonylpiperidin-l-karbo-xylové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (3 %), MS: m/e = 477 (M+H+) . Příklad 327 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl.) amid kyseliny l-acetylpiperidin-4-karboxylové
Za použití 2-amino-4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazolu a l-acetylpiperidin-4-karbonylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (22 %), MS: m/e = 419 (M+H+) . Příklad 328 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny piperidin-4-karboxylové terc-Butylester kyseliny 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-ylkarbamoyl)piperidin-l-karboxylové (95 mg, 0,2 mmol) se rozpustí v kyseliny trifluoroctové (0,8 ml). Po 1 ·· ·♦·· • · « · · · ♦ · · • ··· ♦ · · · · · • · ♦ · · · · · ♦ ♦ • « ···· · · · · ···· ··> ·· ·· ·♦ ·· 151 hodině při teplotě místnosti se směs odpaří do sucha. Čištěním jak je popsáno pro (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)amid kyseliny tetrahydropyran-4-karboxylové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (77 %), MS: m/e = 377 (M+H+) .
Obecný postup E (močoviny): Vhodně substituovaný 2-aminobenzo-thiazol (1 část, typicky 500 mg) se rozpustí v CH2CI2 (100 částí) a působí se na něj pyridinem (3 části) a fenylchlor-formiátem (1,25 části). Po míchání po dobu 30 minut při teplotě místnosti se směs zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin a poté se přidá vhodný amin (5 ekvivalentů). Po zahřívání při zpětném toku po dobu 18 hodin se směs odpaří do sucha, rozpustí se v CH2CI2 a extrahuje se vodným uhličitanem sodným. Po zpětné extrakci vodné fáze CH2C12 se spojené organické vrstvy suší s Na2SC>4 a odpaří se do sucha. Produkt se izoluje mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent dichlormethan obsahující 2,5 % methanolu). V souladu s obecnou metodou E se připraví sloučeniny příkladů 329 až 367 a příklad 370 Příklad 329 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-[(4-fluorfenylamino)methyl]piperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-[(4-fluorfenylamino)methyl]piperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (25 %). MS: m/e - 522 (M+H+) . Příklad 330 • · · · · · • ♦ · · • · · · · » • · · · · · • ♦ · · • · · · · »
• · · · · · • · · · I · · • · « · · t • · · · · · 152 ........... (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) amid kyseliny 4-hydroxymethyl-4-fenylpiperidin-l-karboxylové
Za použiti 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-hydroxymethyl-4-fenylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (50 %). MS: m/e = 483 (M+H+) . Příklad 331
Methylester kyseliny [1-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol--2-ylkarbamoyl) piperidin-4-ylmethyl]karbamové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a methylesteru kyseliny piperidin-4-ylmethylkarbamové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (81 %). MS: m/e = 4 64 (M+H+) . Příklad 332 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) amid kyseliny 4-ethylpiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-ethylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (26 %) . MS: m/e = 406 (M+H+) . Příklad 333 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4- (2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)piperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-(2-oxopyrrolidin-l-ylmethyl)piperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bilé pevné látky (29 %). MS: m/e -474 (M+H+) . Příklad 334 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-(2-methoxyethyl)piperazin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-(2-methoxyethyl)piperazinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (79 %). MS: m/e = 437 (M+H+) . Příklad 335 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-kyanmethylpiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-kyanmethylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (46 %). MS: m/e = 416 (M+H+) . Příklad 336 terc-Butylester kyseliny [1-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-ylkarbamoyl) piperidin-4-ylmethyl]karbamové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a terc-butylesteru kyseliny piperidin-4-ylmethylkarbamové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (11 %)·. MS: m/e = 506 (M+H+) . Příklad 337 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4—[2— - (4-chlorfenyl) tetrahydrofuran-2-yl]piperidin-l-karboxylové
Za použiti 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4—[2— (4-chlorfenyl) tetrahydrofuran-2-yl]piperidinu se ziská sloučenina uvedená v názvu ve formě bilé pevné látky (43 %). MS: m/e = 557 (M+H+) . Přiklad 338 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)piperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-(2-hydroxyethyl)piperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (64 %). MS: m/e = 421 (M+H+) . Příklad 339 1-(2-Methoxyethyl)-3-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)-1-methylmočovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a (2-methoxyethyl)methylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (65 %). MS: m/e = 381 (M+H+) . Příklad 340 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-methoxyacetylpiperazin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-methoxyacetýlpiperazinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (84 %). MS: m/e = 450 (M+H+) . 155 «9 ···♦ • * · • · ·· • · *
* · · · • · ··· · • · • · • · Přiklad 341 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-methylpiperidin-l-karboxylové
Za použiti 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-methylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (47 %). MS: m/e = 391 (M+H+) . Přiklad 342 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-oxopiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a piperidin-4-onu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (38 %) . MS: m/e = 391 (M+H+) . Příklad 343 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-cyklopropyl-4-hydroxypiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-cyklopropyl-4-hydroxypiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (27 %). MS: m/e = 434 (M+H+) . Příklad 344 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 1, l-dioxo-^6-thioinorfolin-4--karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-inorfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a thiomorfolin-1,1-dioxidu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (50 %). MS: m/e = 427 (M+H+) . Příklad 345 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-hydroxymethylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (31 %) . MS: m/e = 407 (M+H+) . Příklad 346 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) amid kyseliny oktahydrochinolin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a oktahydrochinolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (79 %). MS: m/e = 432 (M+H+) . Příklad 347 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 2.3- benzo-l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 2.3- benzo-l, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekanu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (63 %). MS: m/e = 483 (M+H+) . Příklad 348 157 ·· ·«·· • · t · · • ♦♦· · · • · · é · • · · · ·♦·♦ ··* ·« ·· ···# • · ·· ····
Methylester kyseliny 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol--2-ylkarbamoyl)piperazin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a methylesteru kyseliny piperazin-l-karboxylové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (90 %). MS: m/e = 436 (M+H+) . Přiklad 349 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny oktahydroizochinolin-2-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-mč>rfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a oktahydroizochinolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (53 %). MS: m/e = 432 (M+H+) . Příklad 350 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 3-methylpiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 3-methylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (50 %) . MS: m/e = 391 (M+H+) . Příklad 351 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 3-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 3-hydroxymethylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (69 %) . MS: m/e = 436 (M+H+) . 158 •t ·«·· • · · · · • ··· · · • · · · ♦ • · · · ·# ···« ·· ···· Přiklad 352 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 3.4- benzo-l-oxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-karboxylové
Za použiti 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 3.4- benzo-l-oxa-8-azaspiro[4,5]dekanu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (67 %). MS: m/e = 481 (M+H+) . Příklad 353 terc-Butylester kyseliny 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-ylkarbamoyl)piperazin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a terc-butylesteru kyseliny piperazin-l-karboxylové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (66 %) . MS: m/e = 478 (M+H+) . Příklad 354 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (36 %). MS: m/e = 4 69 (M+H+) . Příklad 355 ·· ···· ·· ···· ·· ···· ♦ · · ♦· ··· · • ··· · · · · · · • · · · ♦ · · · · · • · ···· · · · · 159 ......* ·· *· ·· ·· (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-methylpiperazin-l-karboxylové
Za použiti 4-methoxy-7-inorfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-methylpiperazinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (20 %) . MS: m/e = 392 (M+H+) . Příklad 356 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2~yl)amid kyseliny 4-trifluormethylpiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4-trifluormethylpiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (16 %). MS: m/e = 445 (M+H+) . Příklad 357 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny [1,4 ']bipiperidinyl-l' -karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a [1,4 ']bipiperidinylu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (35 %). MS: m/e = 461 (M+H+) . Příklad 358 3- (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-1-(4-methoxy-fenyl)-1-methylmočovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 4- (methoxyfenyl)methylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (40 %) . MS: m/e = 430 (M+H+) . 160 ·· ··«· ·♦ ···· ·« ··♦· • · · · · · · ♦ · • ··· « ι · · · · • · · · · · · · · · • · ···· · · · · ···· ·*· ·· ·· ·· ·· Příklad 359 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 1.4- dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-raorfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylarainu a 1.4- dioxa-8-azaspiro[4/5]dekanu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (28 %). MS: m/e = 435 (M+H+) . Příklad 360 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 3.4- dihydro-lH-izochinolin-2-karboxylové.
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 1.2.3.4- tetrahydroizochinolinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě oranžové pevné látky (63 %). MS: m/e = 425 (M+H+) . Příklad 361 3-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-1-methyl-l-fe-nylmočovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a methylfenylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (19 %). MS: m/e = 399 (M+H+) . Příklad 362 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové 161 161 ·« «·«· «· ··♦« *· ··*♦ • · t · · ··· « • ··· « · · · · # • · · · · · * · · § • · ···# ···· ·«·· ··· ·· ·· «· ·«
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a piperidin-4-olu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (50 %). MS: m/e = 393 (M+H+) . Příklad 363 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-methoxypiperidin-l-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolín-4-ylbenzothiazol-2-ylaininu a 4-methoxypiperidinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (33 %). MS: m/e = 407 (M+H+) . Příklad 364 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny l-oxo-lX4-thiomorfolin-4-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a thiomorfolin-l-oxidu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (87 %). MS: m/e = 411 (M+H+) . Příklad 365 1-(4_methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylkarbamoyl)pipe-ridin-4-ylmethylester kyseliny methansulfonové (4_methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové (300 mg, 0,43 mmol) a N-ethyldiizopropylamin (95 μΐ, 0,56 mmol) se rozpustí v CH2C12 (10 ml), přidá se methansulfonylchlorid (36 μΐ, 0,47 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 3 dnů. Čištěním, jež je popsáno v obecném postupu E se získá produkt ve formě bílé pevné látky (34 %) . MS: m/e = 466 (M+H+) . Příklad 366 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny piperazin-l-karboxylové V souladu s obecnou metodou pro (4-methoxy-7-morfolin-4-yl-benzothiazol-2-yl)amid kyseliny piperidin-4-karboxylové se připraví sloučenina uvedená v názvu z terc-butylesteru kyseliny 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylkarb-amoyl)piperazin-l-karboxylové ve formě světle žluté pevné látky (99 %). MS: m/e = 378 (M+H+) . Příklad 367 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny 4-aminomethylpiperidin-l-karboxylové V souladu s obecnou metodou pro (4-methoxy-7-morfolin-4-yl~ benzothiazol-2-yl)amid kyseliny piperidin-4-karboxylové se připraví sloučenina uvedená v názvu z terc-butylesteru kyseliny [1-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylkarb-amoyl) piperidin-4-ylmethyl]karbamové ve formě bílé pevné látky (50 %) . MS: m/e = (M+H+) . Příklad 368 2-Methoxyethylester kyseliny (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)karbamové 4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylamin (300 mg, 1,1 mmol) a N-ethyldiizopropylamin (0,56 ml, 3,4 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (11 ml) a během 5 minut se přidá 2-methoxy-ethylchlorformát (0,19 ml, 1,4 mmol). Poté se směs zahřívá po dobu 3 hodin na 70 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se voda a dvakrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší Na2S04 a odpaří se do sucha. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě ne zcela bílé pevné látky (52 %) . MS: m/e = 368 (M+H+) . Příklad 369
Methylester kyseliny [4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol--2-ylkarbamoyl) benzyl]methylkarbamové N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-methylamino-methylbenzamid (100 mg, 0,24 mmol), pyridin (29 μΐ, 0,36 mmol) a methylchlorformiát (24 μΐ, 0,32 mmol) se rozpustí v dichlor-methanolu (5 ml) a míchá se při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Zpracováním a čištěním, jež je popsáno v obecném postupu C se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (66 %), MS: m/e = 471 (M+H+) . Příklad 370
Hydrochlo-rid (4-methoxy-7-piperidin-l-ylbenzothiazol-2-yl) -amidu kyseliny l-oxo-lX4-thiomorfolin-4-karboxylové
Za použití 4-methoxy-7-piperidin-l-ylbenzothiazol-2-ylaminu a thiomorfolin-l-oxidu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky v souladu s obecným postupem E (80 %) . MS: m/e = 409 (M+H+) . Příklad 371 164 164 • ···· ·· Μ«· ·· ···· • · ·· ··· « • ··· · · · · · « • · · · · ···· · • ···· ···· ·· ··· ·· · · ·· Μ Ν-(4-Ethoxy-7-piperidin-l-ylbenzothiazol-2-yl)-4-fluorbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-brom-l-ethoxy-2-ni-trobenzenu a piperidinu, jak je popsáno pro 4-fluor-N-(4-me-thoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid (příklad 275) a získá se ve formě žluté pevné látky v 10% celkovém výtěžku, MS: m/e = 400 (M+H+) . Příklad 372 4-Fluor-N-(4-izopropoxy-7-piperidin-l-ylbenzothiazol-2-yl)-benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-brom-l-izopropoxy-2-nitrobenzenu a piperidinu, jak je to popsáno pro 4-fluor-N--(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid (příklad 275) a získá se ve formě světle hnědé pevné látky v 10% celkovém výtěžku, MS: m/e = 414 (M+H+) . Příklad 373 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-pyrrolidin-l-ylbenzothiazol-2-yl)-benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-brom-l-methoxy-2--nitrobenzenu a pyrrolidinu, jak je to popsáno pro 4-fluor-N--(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid (příklad 275) a získá se ve formě světle hnědé pevné látky v přibližně 10% celkovém výtěžku, MS: m/e = 372 (M+H+) . Příklad 374 4-Fluor-N- (4-ruethoxy~7-[l, 4]oxazepan-4-ylbenzothiazol-2-yl) -benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-brom-l-methoxy-2--nitrobenzenu a [1, 4]oxazepanu, jak je popsáno pro 4-fluor-N--(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid (příklad 275) a získá se ve formě světle žluté pevné látky v přibližně 10% celkovém výtěžku, MS: m/e = 402 (M+H+) . Příklad 375 [4-Methoxy-7-(4-methoxypiperidin-l-yl)benzothiazol-2-yl]amid kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-brom-l-methoxy-2--nitrobenzenu a 4-methoxypiperidinu, jak je to popsáno pro (4--methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (příklad 136) a získá se ve formě světle žluté pevné látky v přibližně 10% celkovém výtěžku, MS: m/e = 407 (M+H+) . Příklad 376 N-(7-Azepan-l-yl-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-4-nitrobenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-brom-l-methoxy-2--nitrobenzenu, azepanu a 4-nitrobenzoylchloridu, jak je popsáno pro 4-fluor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol--2-yl)benzamid (příklad 275) a získá se ve formě světle žluté pevné látky v přibližně 10% celkovém výtěžku, MS: m/e = 427 (M+H+) . Příklad 377 (4-Methoxy-7-thiofen-3-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny morfolin-4-karboxylové 166 ·· ·· ♦· ····
Sloučenina uvedená v názvu se připrav! z 4-brom-l-methoxy-2--nitrobenzenu a trimethylthiofen-3-ylstannanu, jak je popsáno pro (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny morfolin-4-karboxylové (přiklad 157) a ziská se ve formě světle žluté pevné látky v přibližně 10% celkovém výtěžku, MS: m/e = 376 (M+H+) . Přiklad 378 4-Fluor-N-[4-methoxy-7- (2-methylimidazol-l-yl) benzothiazol-2--yl]benzamid N-(7-Acetylamino-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-4-fluorbenzamid (100 mg, 0,28 mmol) a Lawesonovo činidlo (135 mg, 0,33 mmol) se rozpustí v THF (10 ml) a míchá se při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Odstraněním rozpouštědla a mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent CH2C12/2N vodný NH3 v MeOH 99:1 až 19:1) se získá žlutá pevná látka, která se rozpustí v acetonu (10 ml) a působí se na něj jodmethanem (19,8 mg, 1,4 mmol). Po 3 hodinách při teplotě okolí se rozpouštědlo odstraní a po rozpuštění v ethanolu (10 ml) se přidá dimethylacetal aminoacetaldehydu (15 mg, 1,4 mmol) a směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zahřívá při zpětném toku po dobu 24 hodin v ethanolu (10 ml) koncentrované kyselině sírové (1 ml). Směs se zředí vodou (50 ml) a pH se upraví na 8 uhličitanem sodným. Třikrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické extrakty se suší síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní.. Mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent CH2C12/2N vodný NH3 v MeOH 96:4 až 9:1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky, MS: m/e = 383 (M+H+) . Příklad 379 167 ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · · · ·» · · » * *11 · ···· • ······· ······ #· ·· Μ 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) -6-me-thylizonikotinamid K míchané suspenzi 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-aminu (13,3 g, 50,1 mmol) v THF (700 ml) se přidá N-ethyldi-izopropylamin (21,3 ml, 125 mmol). Směs se poté ochladí na 5 °C a po kapkách se přidá během 2 hodin roztok 2-chlor-6-methyl-izonikotinoylchloridu (10,5 g, 55,1 mmol) v dichlormethanu (350 ml). Reakční směs se poté míchá přes noc při 20 °C. K této směsi se přidá methanol (40 ml) a míchání pokračuje po dobu deseti minut. Směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se poté suší nad Na2S04 a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se poté chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh), eluuje se CH2Cl2/MeOH (98:2), produkční frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (16,0 g, 76% výtěžek), MS: m/e = 421 (M{37C1}+H+) , 419 (M{35C1}+H+) . V souladu s obecným postupem E se připraví sloučeniny příkladů 380 a 381 Příklad 380 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)močovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a amoniaku se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (20 %) , MS: m/e - 309 (M+H+) . Příklad 381
Fenylester kyseliny (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2- 168 • · ···· 168 • · ···· ···· « · « · · · ·· • · · · · ··· # « ··· ·« · · · · * ···· ···· · • * ·«·· · · · · ···· ··· «· «· II Μ -yl)karbamové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a bez přidání aminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (75 %) , MS: m/e = 386 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 379 se připraví následující sloučenina Příklad 382 2-Chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)izo-nikotinamid
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 2-chlorizonikotinoylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (59 %), MS: m/e = 407 (M{3,7C1}+H+) , 405 (M{35C1}+H+) . Příklad 383 2-Jod-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-6-methyl-izonikotinamid K míchané suspenzi 2-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)-6-methylizonikotinamidu (1,00 g, 2,39 mmol) v ethylmethylketonu (10 ml) a dioxanu (20 ml) se přidá jodid sodný (2,0 g, 13,3 mmol) a kyselina jodovodíková (0,95 ml, 7,2 mmol, 57% vodný roztok). Směs se poté zahřívá při 100 °C po dobu 96 hodin. Směs se poté koncentruje ve vakuu a zbytek se znovu suspenduje v dichlormethanu a promyje se postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,1 M roztokem thiosulfátu sodného a nasycenou solankou. Organická fáze se poté suší nad Na2S04 a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt 169 169 ΦΦΦΦ ΦΦΦ
• · ♦ ♦ Φ 4 se poté chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh), eluuje se směsí CH2Cl2/MeOH (99:1, poté 98:2), produkční frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (80 mg, 7% výtěžek), MS: m/e = 511 (M+H+) . V souladu s obecným postupem E se připraví příklady 384 a 385 Příklad 384 l-Benzyl-3-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-1-me-thylmočovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a N-benzylmethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (94 %), MS: m/e = 413 (M+H+) . Příklad 385 3-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-1-methyl-l-fe-nethylmočovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a N-methyl-2-fenylethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (53 %), MS: m/e = 427 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 379 se připraví sloučeniny příkladů 386 až 391 Příklad 386 N- (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-2-fenylacetamid 170 ........... • ··· • · · ·
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a fenylacetylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (37 %), MS: m/e = 384 (M+H+) . Příklad 387 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol~2-yl)propionamid
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a propionylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (5 %), MS: m/e = 322 (M+H+) . Příklad 388 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-acetamid
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a methoxyacetylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (37 %), MS: m/e = 338 (M+H+) . Příklad 389 (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid kyseliny pentanové
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylamihu a valeroylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (48 %), MS: m/e = 350 (M+H+) . Příklad 390 N- (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)izobutyramid 171 «·«« ··« 171 «·«« ··«
·· ♦·
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a izobutyrylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (8 %), MS: m/e = 336 (M+H+) . Příklad 391 N-(4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-fenyl-propionamid
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 3-fenylpropionylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (3 %), MS: m/e = 398 (M+H+) . V souladu s obecným postupem E se připraví sloučeniny příkladů 392 až 396 Příklad 392 l-Benzyl-3-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)močovina
Za použití 4-methoxy“7-morfolin-4-ylbenzothiazol-~2-ylaminu a benzylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (99 %), MS: m/e = 399 (M+H+) . Příklad 393 1- (4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-fenethyl-močovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 2- fenylethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (87 %), MS: m/e = 413 (M+H+) . 172 172 ·♦ ···· ·* »·«· ·· ···· ··· · · » « · · • · ·· · · · ·· f • · · * * * » · · · • * · · · · · ♦ ♦ · ···· ··· ·· ·· ·· ·· Příklad 394 1- (2-Methoxyethyl)-3-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)močovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 2- methoxyethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (80 %), MS: m/e = 367 (M+H+) . Příklad 395 1-(2-Dimethylaminoethyl)-3-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)-1-methylmočovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a Ν,Ν,Ν'-trimethylethylendiaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (61 %) , MS: m/e = 394 (M+H+) . Příklad 396 1- (2-Dimethylaminoethyl)-3-(4-methoxy-7-morfolin“4-ylbenzo-thiazol-2-yl)močovina
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 2- dimethylaminoethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (79 %), MS: m/e = 380 (M+H+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 379 se připraví sloučeniny příkladu 397 Příklad 397 •t ···« ·* · · ·· ·»»· * · · « · · ♦ · ·
• · ·· · ♦ · « I I • · · · · ···· « • · ···· · · · · 173 ............. ·· 4-Dimethylamino-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)butyramid
Za použití 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaniinu a 4-dimethylaminobutyrylchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (10 %) , MS: m/e = 379 (M+H+) . Příprava meziproduktů pro příklady 1 až 187 Příklad 398
Methylester kyseliny (7-jod-4-methoxybenzothiazol-2-yl)-karbamové
Methylester kyseliny (4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové (31,0 g, 130 mmol) a octan sodný (32,3 g, 394 mmol) se rozpustí v 400 ml ledové kyseliny octové a pomalu se na něj působí chloridem jodným (13,5 ml, 264 mmol) při teplotě 0 °C.
Reakční směs se poté pomalu zahřívá na teplotu místnosti a míchá se po dobu 15 hodin. Po přidání vody (1,3 1) se utvořená sraženina odfiltruje a promyje se vodou. Filtrační koláč se poté rozpustí v minimálním množství tetrahydrofuranu (přibližně 150 ml) a odbarví se 1M vodným thiosulfátem sodným. Produkt se vysráží přidáním vody (zhruba 2,0 1), odfiltruje se a suší se po dobu 12 hodin při 60 °C. Získá se 42,3 g (89 %) ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 364 (M+) . Příklad 399
Methylester kyseliny (4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové
Na 2-amino-4-methoxybenzothiazol (23,6 g, 131 mmol) a pyridin (12,6 ml, 157 mmol) v dichlormethanu (230 ml) se pomalu působí 174
·♦ ···· ·· ··»· • · · ♦ · · ♦ · ♦ * · · • · · · · · · • ·· · · * · · ·· ·· ·· ·· methylchlorformiátem (10,6 ml, 137 mmol) při 0 °C. Po 10 minutách se přidá další methylchlorformiát (1,0 ml, 13 mmol) a pyridin (1,0 ml, 12 mmol). Po 10 minutách se směs vlije do 200 ml 1M vodné kyseliny chlorovodíkové, organická vrstva se oddělí, zředí se dichlormethanem (250 ml) a promyje se solankou (50 ml). Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. 31,0 g (99,4 %) ve formě bílé pevné látky. MS: m/e = 238 (M+H+) . Příklad 400 terc-Butylester kyseliny (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-karbamové K suspenzi 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu (1,0 g, 3,9 mmol) v THF (50 ml) se přidá di(terc-butoxykarbonyl)anhydrid (BOC)20 a DMAP (47 mg, 0,04 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti a poté po dobu 3 hodin při 60 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří a zbytek se chromatografuje na SÍO2 (Merck 230 - 400 mesh), eluuje se gradientem cyklohexan/EtOAc (10% až 50% EtOAc) a po spojení produkčních frakcí a odpaření rozpouštědel se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (1,1 g, 79% výtěžek), MS: m/e = 356 (M+) . Příklad 401 terc-Butylester kyseliny (4-methoxybenzothiazol-2-yl)karbamové
Za použití 2-amino-4-methoxybenzothiazolu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (60% výtěžek), MS: m/e = 281,2 (M+H+) . Příklad 402 ·♦ ««·# 4* ···« ·· ··«« 175 ·♦ ««·# 4* ···« ·· ··«« 175 • ♦ · · ♦ 9 9 4 9 9 444 4 4 · » · « ♦ 4 4 4 4 9 4 9 4 · • 4 4 9 4 9 4 4 4 4 ···· ··· 44 44 ·· 94 2-Amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazol
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-amino-4-methoxy-bifenylu podle patentové literatury: Deriváty kyseliny N-(benzothiazol-2-yl)oxamové. W. Winter, M. Thiel, A. Roesch a 0. H. Wilhelms, German Patent, DE 2656468, 1978 a získá se ve formě bílé pevné látky, MS: m/e = 256 (M+), t.t. 207 až 208 °C. Příklad 403 4-Methoxy-7-fenoxybenzothiazol-2-ylamin K suspenzi (2-methoxy-5-fenoxyfenyl)thiomočoviny (8,25 g, 30 mmol) v CHCI3 (70 ml) se přidá po kapkách během 10 minut brom (4,8 g, 30 mmol) v CHCI3 (10 ml). Směs se poté zahřívá při zpětném toku 3 hodiny, poté se ochladí na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi MeOH/ether v poměru 1:4. Filtrační koláč se dále promyje nasyceným vodným roztokem NaHSCb/voda v poměru 1:1 (100 ml), vodou (200 ml), 1N NaOH (60 ml), poté vodou (100 ml) a nakonec etherem (100 ml). Takto získaný pevný materiál se suší ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (6,7 g, 82% výtěžek), MS: m/e = 272, 1 (M+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 403 se připraví sloučeniny příkladů 404 až 409 Příklad 404
Methylester kyseliny 2-amino-4-methoxybenzothiazol-7-karbo-xylové 176 ........... ·· ·«·· ·· ·««· ·♦ ·«»·
Za použití methylesteru kyseliny 4-methoxy-3-thioureidobenzo-ové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (55% výtěžek), MS: m/e = 239,2 (M+H+) . Příklad 405 7-Brom-4-methoxybenzothiazol-2-ylamin
Za použití (5-brom-2-methoxyfenyl)thiomočoviny se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (46% výtěžek), MS: m/e = 258 (M+) . Příklad 406 7-terc-Butyl-4-methoxybenzothiazol-2-ylamin
Za použití (5-terc-butyl-2-methoxyfenyl)thiomočoviny se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (79% výtěžek), MS: m/e = 238, 1 (M+) . Příklad 407 7-Acetylamino-4-methoxybenzothiazol-2-ylamin
Za použití (5-acetylamino-2-methoxyfenyl)thiomočoviny se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě fialové pevné látky (49% výtěžek), MS: m/e = 238,2 (M+H+) . Příklad 408 4-Methoxy-7-(lH-tetrazol-5-yl)benzothiazol-2-ylamin
Za použití 2~methoxy-5- (lH-tetrazol-5-yl) fenyljthiomočoviny se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě nahnědlé pevné látky (54% výtěžek), MS: m/e = 248,2 (M+) . Příklad 409 (4-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)methylamin
Za použití (4-methoxybifenyl-3-yl)thiomočoviny se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (71% výtěžek), MS: m/e = 270, 1 (M+) . Příklad 410 5-Methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-ylamin
Na (5-methoxybifenyl-3-yl) thiomočovinu (109 mg, 0,42 xnmol) v chloroformu (2 ml) se působí bromem (22 μΐ) a směs se zahřívá po dobu 5 hodin na 61 °C. Po odstranění těkavých podílů ve vakuu se produkt (93 mg, 86 %) izoluje mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát/cyklohexan 2:1 až 5:1) ve formě béžové pevné látky. Regiochemie cyklizace se kontroluje měřením transfer-NOE. MS: m/e = 256 (M+) . Příklad 411 2-Amino-4,5-dimethoxybenzothiazol 2-Amino-4,5-dimethoxybenzothiazol se syntetizuje z 2,3-dime-thoxyanilinu (1,0 g, 6,5 mmol) stejným způsobem, který je popsán pro 5-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-ylamin v 72% celkovém výtěžku ve třech krocích. MS: m/e = 210 (M+) . Příklad 412 178 ·· ··«· • · · • ···
* « · • · · • · · · • · · · ·« ···* • · • · ·· 6- Brom-4-trifluormethoxybenzothiazol-2-ylamin 4-Brom-2-trifluormethoxyanilin (768 mg, 3 mmol) a thiokyanát draselný (875 mg, 9 mmol) se rozpustí v kyselině octové (5 ml) a při teplotě 0 °C se pomalu přidá brom (0,17 ml, 3,6 mmol). Po míchání po dobu 1 hodiny se přidá kyselina octová (2 ml) a směs se zahřívá po dobu 3 hodin na 100 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá vodný hydroxid sodný (10M, 25 ml) a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Mžikovou chromatografií (silikagel, eluent ethylacetát/cyklohexan 1:4) a finální rekrystalizací z ethylacetát/cyklohexan se získá produkt ve formě bílé pevné látky. 170 mg (18 %). MS: m/e = 315 (M+H+) . Příklad 413 4-Methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylamin
Na (2-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovinu (5,0 g, 19 mmol) v chloroformu (130 ml) se působí bromem (960 μΐ) a směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 18 hodin. Po odstranění těkavých složek ve vakuu se produkt rekrystalizuje z THF (2,8 g, 57 %) . MS: m/e = 266 (M+) . Příklad 414 7- Benzyloxy-4-methoxybenzothiazol-2-ylamin Připraví se z (5-benzyloxy-2-methoxyfenyl)thiomočoviny stejným způsobem, který je popsán pro 5-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2~ ylamin v 82% výtěžku ve formě béžové pevné látky. T.t.: 165 °C (rozklad). 179 ·· «*·« • - -
• · • · • · ·· « ♦ · ♦·*· • · · · • · t • m · · · • · · · · ·· ·β Příklad 415 4-Trifluomethoxybenzothiazol-2-ylamin 6-Brom-4-trifluormethoxybenzothiazol-2-ylamin (157 mg, 0,50 mg), triethylamin (0,21 ml, 1,5 mmol) a palladium na uhlí (10 %, 15 mg) se suspendují v ethanolu (12 ml) a hydrogenují se při atmosférickém tlaku po dobu 96 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se třikrát vodou, suší se a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se získá ve formě hnědé pevné látky (85 mg, 73 %). MS: m/e = 235 (M+H+) . Příklad 416 2-Amino-4-methoxybenzothiazol-7-karbaldehyd
Za použití (5-formyl-2-methoxyfenyl)thiomočoviny se sloučenina uvedená v názvu připraví jak je to popsáno pro 4-methoxy-7-fe~ noxybenzothiazol-2-ylamin a získá se ve formě béžové pevné látky. (70% výtěžek), MS: m/e = 208,0 (M+) . Příklad 417 4-Methoxy-7-morfolin-4-ylmethylbenzothiazol-2-ylamin K suspenzi 2-amino-4-methoxybenzothiazol-7-karbaldehydu (440 mg, 2,1 mmol) v THF (100 ml) se přidá morfolin (276 mg, 3,2 mmol), kyselina octová (190 mg, 3,2 mmol) a poté NaBH(OAc)3 (672 mg, 3,2 mmol). Tato směs se intenzivně míchá po dobu 48 hodin při 20 °C, poté se přidá voda (50 ml) a 5% roztok NaHC03 (50 ml) a směs se prudce protřepe. Po oddělení organických a vodných vrstev se vodná fáze extrahuje EtOAc (50 ml) a spojená 180 44 4444 • I · t 444 • 4 4 · ·· «··· t 4 • 4 • 4 4 4 4 44 44 4 « 4 44 4444 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 44 #4 organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl (100 ml), poté se suší Na2S04, filtruje se a odpaří se. Pevný zbytek se suspenduje v etheru (20 ml) a filtruje se, poté se filtrační koláč promyje etherem (10 ml) a suší se ve vakuu· (0,05 mmHg, 50 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (430 mg, 73% výtěžek), MS: m/e = 280, 2 (M+) . Příklad 418 2-Chlor-4-methoxy-7-fenylbenzothiazol K suspenzi 2-amino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazolu (5,1 g, 20 xnmol) v ethylenglycolu (75 ml) se přidá hydrazinmonohydrát (4 g, 80 mmol) a hydrazindihydrochlorid (4,2 g, 40 mmol) a suspenze se zahřívá při 140 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se suspenze filtruje, poté se filtrační koláč promyje vodou (200 ml) a etherem (100 ml) a suší se ve vakuu (0,05 mmHg, 70 °C) a tak se ziská 2-hydrazino-4-methoxy--7-fenylbenzothiazol ve formě bílé pevné látky (5,2 g, 96% výtěžek). 2-Hydrazino-4-methoxy-7-fenylbenzothiazol (4,5 g, 16,6 mmol) se poté přidá po částech během 20 minut k míchanému thionylchloridu (12 ml, 165 mmol), směs se poté zahřívá po dobu 2 hodin na 50 °C, aby se dokončila reakce. Reakční směs se poté ochladí a vlije se na směs led/voda (300 ml) a míchá se 20 minut při 0 až 10 °C. Celá směs se poté filtruje a filtrační koláč se promyje vodou (100 ml). Filtrační koláč se poté rozpustí v CH2Cl2 (250 ml) a promyje se nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se suší Na2S04, filtruje se a odpaří se a tak se získá červený olej, který se chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním s CH2C12. Produkční frakce se spojí a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pevné látky (4,24 g, 93% výtěžek), MS: m/e = 275,0 (M+) .
Literatura: Synth. Commun., 1992, 2769 - 80. Příklad 419
Kyselina 4-(morfolin-4-sulfonyl)benzoová K roztoku kyseliny 4-(chlorsulfonyl)benzoové. (0,5 g, 2,2 mmol) v THF (20 ml) se přidává po kapkách během 5 minut morfolin (0,434 ml, 5 mmol) a tato směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Poté se přidá voda (50 ml) a směs se protřepe, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem NaCl, suší se, filtrují se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na S1O2 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním se směsí CHCI3/(aceton + 10% HCO2H) (9:1), produkční frakce se spojí, odpaří se a suší se ve vakuu (0,05 mmHg, 50 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky (270 mg, 20% výtěžek), MS: m/e = 271 (M+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 419 se připraví sloučeniny příkladů 420 až 422 Příklad 420
Kyselina 4-dipropylsulfamoylbenzoová
Za použití dipropylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě béžové pevné látky, MS: m/e = 285 (M) . Příklad 421
Kyselina 4-ethylsulfamoylbenzoová Μ ·· · · ΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ φ Φ Φ ΦΦ φΦ Φ Φφ φ Φ ΦΦΦ* ΦΦΦΦ φ Φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ
Za použití ethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (85% výtěžek), MS: m/e = 228,1 (M-H) . Příklad 422
Kyselina 4-diethylsulfamoylbenzoová
Za použití diethylaminu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (44% výtěžek), MS: m/e = 257 (M+) . Příklad 423 2-(1, l-Dioxothiomorfolin-4-yl)ethylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví podle následující patentové literatury: W. R. Baker, S. A. Boyd, A. K. L Fung, Η. H. Stein, J. F. Denissen, C. W. Hutchins a S. H. Rosenberg, WO 9203429 (1992). Příklad 424
Methyl(6-methylpyridin-3-ylmethyl)amin K suspenzi LiAlH4 v THF (120 ml) se při 10 °C přidá po kapkách a za chlazení během 45 minut roztok methyl-6-methylnikotinátu (12 g, 79 mmol) v THF (80 ml) . Po míchání při 20 °C po dobu 1,5 hodiny se přidá k reakční směsi během 30 minut 60 ml směsi THF/voda v poměru 4:1, Na2S04 (50 g) , reakční směs se intenzivně míchá, poté se filtruje a THF se odpaří ve vakuu.
Zbytek se chromatografuje na Si02 (Merck 230 - 400 mesh), eluuje se s gradientem CH2Cl2/MeOH (97:3 až 9:1), čímž se získá bezbarvý olej (7,5 g, 77% výtěžek). Tento materiál se rozpustí v CHC13 (100 ml) a po kapkách se přidá thionylchlorid (17,2 ml, 237 mmol) a směs se míchá 16 hodin při 5 °C až 20 °C.
Rozpouštědla se poté odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi CH2CI2 (100 ml) a vodný 5% NaHCCb (100 ml) , vodná fáze se dále extrahuje CH2CI2 (2 x 50 ml) a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem NaCl (1 x 50 ml), poté se suší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný červený olej se rozpustí v EtOH (80 ml), ochladí se na 0 °C a během 1 hodiny se přikape směs 33% methylamin/EtOH (50 ml) a poté se směs míchá při 20 °C po dobu 3 hodin. Po odpaření všech rozpouštědel se zbytek rozdělí mezi CH2CI2 a vodu (100 ml ea.), vodná fáze se dále extrahuje CH2CI2 (2 x 100 ml), suší se (Na2S04) , filtruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Hnědý olejnatý zbytek se poté destiluje ve velkém vakuu (0,1 mmHg, 68 až 70 °C) přes Vigreuxovu kolonu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté kapaliny (6,03 g, 75 % výtěžek), MS: m/e = 136,1 (M+) .
Literatura: J. Med. Chem., 1996, 5053 - 63. V souladu s obecnou metodou příkladu 424 se připraví sloučeniny příkladů 425 až 426 Příklad 425
Methylpyridin-2-ylmethylamin
Za použití hydrochloridové soli 2-chlormethylpyridinu a 33% směsi methylamin/EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé kapaliny (0,1 mmHg, 47 až 48 °C) (20% výtěžek), MS: m/e = 93,1 (M-NHCH3) . Příklad 426
Methylpyridin-4-ylmethylamin 184 184 Mil Μ · · · * • · · • · ·· • · · • · • · · # Ml
Za použití hydrochloridové soli 4-chlormethylpyridinu a 33% směsi methylamin/EtOH se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé kapaliny (0,1 mmHg, 60 až 62 °C) (79% výtěžek), MS: m/e = 122,1 (M+) . Příprava meziproduktů pro příklady 188 až 208 Příklad 427 2-Methoxy-5-fenoxyfenyl)thiomočovina K roztoku 2-methoxy-5-fenoxyanilinu (9,9 g, 46 mmol) v acetonu (60 ml) se přidá benzoylizothiokyanát (9 g, 55 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku (56 °C) po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a olejnatý oranžový zbytek se vysráží z etheru (20 ml) za ultrasonikace, pevná látka se poté promyje na filtru směsí ether/nhexan v poměru 1:3 (50 ml). Takto získaná pevná látka se dále suší ve vakuu (0,05 mmHg, 50 °C) a tak se získá benzoylovaná thiomočovina ve formě béžové pevné látky (17,2 g, 99% výtěžek). Poté se přidá čerstvý methoxid sodný (14,5 g, 38 mmol) k suspenzi benzoylované thiomočoviny (14,5 g, 38 mmol) v methanolu (70 ml) a tato směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Poté se přidá voda (210 ml) a vysrážená pevná látka se sebere, poté se promyje na filtru vodou (100 ml), poté etherem (100 ml), poté se suší ve vakuu (0,05 mmHg, 50 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (8,5 g, 81% výtěžek), MS: m/e = 274,1 (M+) . V souladu s obecnou metodou příkladu 427 se připraví sloučeniny příkladů 428 až 433 Příklad 428 (5-terc-Butyl-2-methoxyfenyl)thiomočovina
Za použití 4-terc-butyl-2-methoxyanilinu se získá, sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (79% výtěžek), MS: m/e = 238,1 (M+) . Příklad 429 (5-Acetylamino-2-methoxyfenyl)thiomočovina
Za použití 3-amino-4-methoxyacetanilidu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě šedé pevné látky (69% výtěžek), MS: m/e = 240,3 (M+H+) . Příklad 430
Methylester kyseliny 4-methoxy-3-thioureidobenzoové
Za použití methylesteru kyseliny 3-amino-4-methoxybenzoové se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pískově žluté pevné látky (78% výtěžek), MS: m/e = 240, 0 (M+) . Příklad 431 (5-Brom-2-methoxyfenyl)thiomočovina
Za použití 5-brom-2-methoxyanilinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (88% výtěžek), MS: m/e = 260 (M+) . Příklad 432 2-Methoxy-5- (lH-tetrazol-5-yl) fenyl]thiomočovina *· ···· ·* ·»·« «· ···· ···· ·· · « · « • i « · · · t · I · • · t · · i ···· 186 ...............
Za použiti 2-methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)anilinu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pískově nahnědlé pevné látky (92% výtěžek), MS: m/e = 250,1 (M+) . Příklad 433 1-(4-Methoxybifenyl-3-yl)-3-methylthiomočovina
Za použití 4~methoxybifenyl-3-ylaminu a N-methylizothiokyanátu se získá přímo sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (96% výtěžek), MS: m/e = 273,2 (M+H+) . Příklad 434 (5-Methoxybifenyl-3-yl)thiomočovina
Na l-benzoyl-3-(5-methoxybifenyl-3-yl)thiomočovinu (183 mg, 0,51 mmol) v methanolu (5 ml) se působí methoxidem sodným (5,4M v methanolu, 0,14 ml) a utvořená sraženina se odfiltruje. Promytím methanolem se získá produkt (115 mg, 88 %) ve formě ne zcela bílého prášku. MS: m/e = 258 (M+) . Příklad 435 l-Benzoyl-3-(5-methoxybifenyl-3-yl)thiomočovina 5-Methoxybifenyl-3-ylamin (129 mg, 0,65 mmol) se rozpustí v acetonu (5 ml) a pomalu se na něj působí roztokem benzoylizothiokyanátu (0,096 ml, 0,71 mmol) v acetonu (2 ml). Po míchání při teplotě okolí po dobu 18 hodin se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se krystalizuje z hexanu. Produkt (203 mg, 86 %) se získá ve formě bezbarvých krystalků. T.t.: 149 °C. 187 187 • · · · Φ· ···· ·» ···· ·» ··· · · 9·· 9 ···· · · · · · # • «9·· lit I · « · «*·· «··· «»·· ··· ·· ·· «« ·· Příklad 436 (2-Methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovina
Na l-benzoyl-3-(2-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovinu (8,0 g, 21 mmol) suspendovanou v methanolu (260 ml) se působí 6 ml methanolátu sodného (5,4 M v methanolu) a směs se míchá dokud se neutvoří bílá sraženina. Směs se koncentruje ve vakuu, krystalky se izolují filtrací a promyjí se methanolem a hexanem (5,0 g, 86 %) . MS: m/e = 268 (M+) . Příklad 437 l-Benzoyl-3-(2-methoxy-5-morfolin-4-ylfenyl)thiomočovina K roztoku 2-methoxy-5-morfolin-4-ylfenylaminu (4,6 g, 22 mmol) v acetonu (140 ml) se přidá roztok benzoylizothiokyanátu (3,4 ml, 25 mmol) v acetonu (80 ml) a reakční směs se míchá po dobu dalších 30 minut při teplotě okolí. Po odstranění těkavých složek ve vakuu se produkt se izoluje mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát/n-hexan v poměru 1:4, poté 1:2) ve formě žluté pevné látky (8,0 g, 97 %) . MS: m/e = 272 (M+) . Příklad 438 (5-Benzyloxy-2-methoxyfenyl)thiomočovina Připraví se z 5-benzyloxy-2-methoxyanilinu, jak je to popsáno pro příklad 427 v 80% celkovém výtěžku. Získaný ve formě bílých krystalků. T.t.: 130 °C (rozklad). Příklad 439 (5-Formyl-2-methoxyfenyl)thiomočovina K roztoku 2-(4-methoxy-3-nitrofenyl) [1, 3]dioxolanu (13 g, 57,7 mmol) v MeOH (400 ml) se přidá Adamsův katalyzátor-Pt(02) (700 mg) a směs se intenzivně míchá v atmosféře vodíku při 20 °C dokud se nespotřebují 4 1 vodíku. Katalyzátor se poté odfiltruje a methanol se odpaří a nahradí se acetonem (150 ml). Po kapkách se přidá během 15 minzt a při teplotě místnosti benzoylizothiokyanát (8,5 ml, 63,5 mmol) a směs se poté zahřívá při zpětném toku po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní a zbytek se chromatografuje na SÍO2 (Merck 230 - 400 mesh) eluováním s CH2CI2 a tak se získá žlutý olej (10 g). Tento olej se přenese do MeOH (150 ml) a přidá se methoxid sodný (3,7 g, 69 mmol) a směs se míchá po dobu 1 hodiny při 20 °C. Poté se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v THF (200 ml) a přidá se 2N HC1 (100 ml) se a směs se míchá 30 minut. Poté se přidá EtOAc (200 ml) a vodná fáze se oddělí a extrahuje se směsí EtOAc/THF v poměru 1:1 (200 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem NaCl (2 x 200 ml), suší se, filtrují se a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se suspenduje v etheru (100 ml) a odfiltruje se/ promyje se etherem (50 ml) a suší se ve vakuu (0,05 mmHg, 50 °C) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (4,7 g, 39% výtěžek). MS: m/e = 210,1 (M+) . Příklad 440 2- (4-Methoxy-3-nitrofenyl[l, 3]dioxolan K roztoku 4-methoxy-3-nitobenzaldehydu (11,2 g, 61,8' mmol) v toluenu (300 ml) se přidá ethylenglykol (5,2 ml, 92,7 mmol) a katalyzátot kyselá pryskyřice Amberlyst A15 (0,6 g). Tato směs se intenzivně míchá při zpětném toku po dobu 16 hodin ·· ·♦*· ·· ···* ·♦ ···· • · · · · · · ♦ φ ···· ·· * · · ·
• · * · · « · · · I • · «··· « · · · 189 ............... v Dean-Starkově přístroji. Po ochlazení se Amberlystova pryskyřice odfiltruje a filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl (3 x 150 ml), poté se suší Na2S04, filtruje se a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě oranžového oleje (14 g, 100% výtěžek), MS: m/e = 224,1 (M-H)“. Příklad 441 2-Methoxy-5-(lH-tetrazol-5-yl)anilin K roztoku 4-methoxy-3-nitrobenzonitrilu (2,5 g, 1,4 mmol) v toluenu (20 ml) se přidá azid sodný (1,3 g, 1,8 mmol) a hydrochlorid triethylaminu (1,5 g, 1,8 mmol) a tato směs se míchá po dobu 48 hodin při 100 °C. Poté se přidá voda (200 ml) a směs se protřepe a vodná fáze se dále promyje vodou (2 x 30 ml). Organická fáze se poté upraví na pH 2 a pevná látka, která se vysráží se odfiltruje a promyje se dále vodou (100 ml), poté se suší ve vakuu (0,05 mmHg, 60 °C) a tak se získá surový tetrazol. Tento materiál se poté přímo rozpustí v MeOH (80 ml), přidá se Pd/C (10 %) (250 mg) a směs se míchá v atmosféře vodíku (0,101 MPa) při 20 °C po dobu přibližně 1 hodiny, dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku (přibližně 880 ml). Katalyzátor se poté odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (2,2 g, 82% výtěžek), MS: m/e = 191,1 (M+) .
Literatura: Synthesis 1998, str. 910. Příklad 442 1-Jod-3-methoxy-5-nitrobenzen 1-Jod-3,5-dinitrobenzen (1,8 g, 6,1 irnnol) se rozpustí v methanolu (12 ml) a působí se na něj roztokem methoxidu sodného v methanolu (5,4M, 1,2 ml). Směs se poté míchá po dobu 52 hodin při 65 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje solankou (100 ml), suší se a odpaří se do sucha. Mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát/cyklohexan v poměru 1:1) se získá produkt (1,7 g, 99 %) ve formě světle žluté pevné látky. MS: m/e = 279 (M+) . Příklad 443 5-Methoxybifenyl-3-ylamin 3-Methoxy-5-nitrobifenyl (176 mg, 0,77 mmol) se hydrogenuje v ethanolu (5 ml) za použití palladia na uhlí (10 %, 17 mg) při atmosferickém tlaku po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát/cyklohexan v poměru 1:1) se získá produkt (139 mg, 91 %) ve formě hnědého oleje. MS: m/e = 199 (M+) . Příklad 444 2-Methoxy-5-morfolin-4-ylfenylamin 4-(4-Methoxy-3-nitrofenyl)morfolin (6 g) se hydrogenuje v dichlormethanu (100 ml) a methanolu (600 ml) za použití palladia na uhlí (10 %, 600 mg) po dobu 12 hodin. Katalyzátor se odstraní filtrací a roztok se odpaří ve vakuu. Čištěním mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent ethylacetát/n-hexan v poměru 1:1, poté ) se získá produkt ve formě ne zcela bílé pevné látky (4,6 g, 88 %) . MS: m/e = 209 (M+H+) . 191 ·# ···· ·· * ♦ · · ι
• ··* · I
• « « · I
• · « I ♦ · ·9Μ • · · · • · t · t • ♦ · · * ♦ ·· ·· ·* Přiklad 445 4-(4-Methoxy-3-nitrofenyl)morfolin 4-Brom-2-nitroanisol (8,5 g, 36 mmol), morfolin (3,8 ml, 44 mmol), fosforečnan draselný (11 g, 51 mmol), 2-bifenyldicyklohexylfosfin (960 mg, 2,7 mmol) a octan palladnatý (411 mg, 1,8 mmol) se rozpustí v dimethoxyethanu (80 ml) a míchá se při 80 °C po dobu 96 hodin. Směs se poté ochladí na teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem (50 ml) a filtruje se přes dikalit. Mžikovou chromatografii na oxidu křemičitém (eluent dichlormethan/methanol v poměru 99:1) se získá produkt ve formě červené pevné látky (6,0 g, 69 %). MS: m/e = 238 (M+) . Příklad 446 3-Methoxy-5-nitrobifenyl 1-Jod-3-methoxy-5-nitrobenzen (279 mg, 1 mmol), kyselina fenylboronová (146 mg, 1,2 mmol), uhličitan draselný (2M, 1,0 ml) a tetrakis(trifenylfosfino)palladium(O) se rozpustí v ethanolu (0,5 ml) a toluenu (10 ml) a směs se zahřívá po dobu 24 hodin na 90 °C. Těkavé složky se odstraní ve vakuu a zbytek se dvakrát destiluje s toluenem. Mžikovou chromato-grafií (oxid křemičitý, eluent dichlormethan/cyklohexan v poměru 1:2) se získá produkt (185 mg, 81 %) ve formě světle hnědé pevné látky. MS: m/e = 229 (M+) . Příklad 447 5-Brom-2-methoxyanilin • Φ ·♦♦· ·* ··♦· ·* ·ΦΦ· » · · ♦· · ♦ · · • «·« ·· » · · 9 • · * · · Φ · φ φ «
Roztok 4-brom-2-nitroanisolu (7,7 g, 33,1 mmol), triethylaminu (4,6 ml, 33,1 mmol) a katalyzátoru Raney niklu (4 g) se intenzivně michá v ethanolu (300 ml) v atmosféře vodíku po dobu 1 hodiny při 20 °C. Po této době se teoretické množství vodíku absorbuje (2,5 1), katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (7 g, 104% výtěžek), MS: m/e = 201 (M+) .
Meziprodukty pro přípravu benzylových aminů Příklad 448 4-Chlormethyl-N-(4-hydroxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-benzamid N-(4-Benzyloxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-chlor-methylbenzamid (1,0 g, 2,0 mmol) se rozpustí v CH2CI2 (10 ml) a působí se na něj při -78 °C tetrabutylammoniumjodidem (0,95 g, 2,6 mmol) a roztokem chloridu boritého v CH2CI2 (1M, 7,4 ml).
Po následném zahřátí na 0 °C a míchání po dobu dalších 2 hodin se přidá led (2 g) a poté voda (10 ml) a methanol (2 ml), a poté se fáze oddělí. Vodné fáze se extrahují dvakrát CH2Cl2/MeOH, spojené organické vrstvy se suší Na2S04 a odpaří se do sucha. Rekrystalizací z CH2Cl2/MeOH se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (18 %). MS: m/e = 403 ([Μ-Η+]_) . Příklad 449 4-(1-Bromethyl)-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)benzamid ·· ♦ ♦♦· ·· »·«· •t ·♦·· ♦ ♦ ♦ · · ··· t • ♦·· ♦ * ♦ · · ♦ • · · · · ···· · • · ♦ · · · · · · ♦ 193 ......* ........
Podle obecné metody přikladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (63 %) . MS: m/e = 478 (M+H+) . Příklad 450 3- Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-benzamid
Podle obecné metody příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (59 %). MS: m/e = 418 (M+H+) . Příklad 451 4- Chlormethyl-3-flur-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol--2-yl)benzamid
Podle obecné metody příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (99 %). MS: m/e = 436 (M+H+) . Příklad 452 4-Chlor-3-chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid
Podle obecné metody příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu v pouze 75% čistotě (68 %) a použije se v následných krocích bez dalšího čištění. MS: m/e = 452 (M+H+) . Příklad 453
Kyselina 4-[(2-methoxyethyl)methylsulfamoyljbenzoová 194 194 ·* ····
It «»Φ· • » »t ·««· « · · · · · · • ··· ♦ · · * · · • ♦ · ♦ ♦ · » · I ♦ • · «·»· · · % * ···»··* ·· ·· »· ··
Kyselina 4-chlorsulfonylbenzoová (100 mg, 0,45 mmol) se rozpustí v (2-methoxyethyl)methylaminu (1,0 g, 11,2 mmol) a zahřívá se po dobu 18 hodin na 50 °C. Po odstranění těkavých složek ve vakuu a mžikovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent CH2Cl2/MeOH/H20/AcOH 90:10:1:1) se získá produkt ve formě bílé pevné látky (65 %) . MS: m/e = 272 ([M-H]-) .
Meziprodukty pro přípravu benzoových aminů pro 2-OBn: Příklad 454 4-Benzyloxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylamin
Za použití 2-benzyloxy-5-morfolin-4-ylfenyl)thiomočoviny v souladu s obecnou metodou příkladu 403 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě ne zcela bílé pevné látky (69 %). MS: m/e = 342 (M+H+) . Příklad 455 N-(4-Benzyloxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-chlor-methylbenzamid
Podle obecné metody příkladu 1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bledě žluté pevné látky (81 %). MS: m/e =494 (M+H+) .
Meziprodukty pro přípravu benzoových aminů pro změněnu polohy 7: Příklad 456 4-Methoxy-7-thiomorfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylamin 195 195 ·♦ ···· ·· ♦ ··· ·· ···· • ♦ · · · · · · t • *·· · · · ♦ · · • · · ♦ · · ♦ · · · • · t · · · * · « * *··.· *·· t· ·♦ ·· ··
Za použiti 2-methoxy-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)thiomočoviny, v souladu s obecnou metodou přikladu 403 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (31 %). MS: m/e = 282 (M+H+) . Příklad 457
Methylester kyseliny [4-methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové
Za použití obecného postupu B se připraví sloučenina uvedená v názvu z 4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-ylaminu a 2--methyl-4-thimethylstannanylpyridinu ve formě bílé pevné látky (8 %) . MS: m/e = 329 (M+) . Příklad 458 4-Methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzothiazol-2-ylamin
Methylester kyseliny [4-mehoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové (100 mg, 0,24 mmol) se rozpustí v ethylenglykolu (3,0 ml) a působí se na něj hydroxidem draselným (528 mg, 1,1 mmol) a zahřívá se po dobu 6,5 hodiny na 100 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se vodou, neutralizuje se 1N HCl a extrahuje se čtyřikrát ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí a promyjí se vodu a nasyceným vodným NaCl. Organické fáze se poté suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se získá ve formě světle hnědé pevné látky (83 %). MS: m/e = 272 (M+H+) .
Příklad A
Formulace tablety (granulace za vlhka) •4 44*4 196 • ·· ·«!« • 4 • 444 • 4 • 4 • 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4· 44*4 * 4 4 * 4 4 44 Složky 1. Aktivní sloučenina 5 mg/tabletu 25 10 500 2. Bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Mikrokrystalická celulóza 30 30 30 30 5. Stearát hořečnatý 1 1 1 1 Celkem 167 167 167 831 4* 4444
Způsob výroby: 1. Smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou. 2. Granulát se suší při teplotě 50 °C. 3. Granulát se vede vhodným mlecím zařízením. 4. Přidá se složka 5, tři minuty se mísí a směs se slisuje na tablety.
Příklad B
Formulace kapsle
Složky mg/kapsli 1. Aktivní sloučenina 5 25 100 500 2. Laktóza obsahující vodu 159 123 148 — 3. Kukuřičný škrob 25 35 40 70 4. Mastek 10 15 10 25 5. Stearát hořečnatý 1 2 2 5 Celkem 200 200 200 600
Způsob výroby 1. Mísí se složky 1, 2 a 3 ve vhodném mixéru po dobu 30 minut. 2. Přidá se složka 4 a 5 a mísí se 3 minuty. 3
Směs se plní 197 do vhodných kapslí. ·· ·«·· ·» • · · · « ··· « * • · · · ♦ • · · · ··· IM ·· ··%· ·· • *· « • · • · · • <· · • I · • · * · ·« ··

Claims (34)

198 198
·· ·· ··«« • · · m ··· • ♦ ·« ·«*· ·* *·♦· • · 7 if PATENTOVÉ NÁROKY 1. Použití sloučeniny obecného vzorec I
R1 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, benzyloxy, cykloalkyloxy, atom halogenu, hydroxy nebo trifluormethyl-oxyskupina; R2, R3 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkyloxyskupina; R4 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, atom halogenu, -C(0)0H, -C(0)-nižší alkyl, -C(O)-halogen-nižší alkyl, -CH(OH)-halogen-nižší alkyl, -C(0)0-nižší alkyl, -NHC(O)-nižší alkyl, -(CH2)nOH, nebo fenyl, který je případně vázán k benzoskupině přes linker - (0) m- (CH2) n- a je případně substituován N(R5) (R6) , atomem halogenu, alkoxy nebo nitroskupinou nebo je 2,3-dihydro-lH-indo-lyl, azepan-l-yl, [1,4]oxazepan-4-yl nebo je pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, který může být vázán k benzoskupině přes linker — (0) m— (CH2) n nebo -N=C(CH3)- a je případně substituován jednou nebo dvěma skupinami R7, kde R7 má význam definovaný dále; R je (a) fenyl, případně substituován nižším alkylem, halogen-nižším alkylem, nižším alkoxy, kyano, nitro, -C(0)H, -C(0)0H nebo následujícími skupinami - (CH2) n"C (O) -N (R5) - (CH2) o-nižší alkoxy, - (CH2) ηθ-halogen-nižší alkyl, - (CH2)nO-(CH2) η+i-O-nižši alkyl, -S (O) 2-N(R5) - (CH2) η-0-nižši alkyl, -{CH2)n-OR5, - (CH2) nN(R5) - (CH2) o-nižši alkoxy, - (CH2) nN[ (CH2) o-nižši alkoxy]2, - (CH2) nN (R5) (R6) , -(CH2)nN[S(0)2CH3]2, -(CH2)nN[R5][S(0)2CH3], -(CH2)nN(R5)-(CH2)0NR5R6, , - (CH2) nN(R5) -nižší alkenyl, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-cykloalkyl, - (CH2)nN(R5)-C(0)0-nižší alkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5) (R6) , - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-S-nižší alkyl, -S (0) 2-N (R5) (R6) , - (CH2) nN (R5) -S (0) 2CH3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-fenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-CH (OH) -CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (0CH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, -N (R5) -C (0) -morfolin, -N (R5)-C (0)-N (R5)-fenyl, substituovaný alkoxyskupinou, -S (0) 2-morfolin, nebo je fenyl, který je případně substituován s -(CR5R6) „-pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(RS) (R6) , nižším alkoxy nebo nižším alkylem nebo - (CH2) nN (R5) (CH2)0-pěti nebo šestičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N (R5) (R6) nebo nižším ' alkylem nebo « 200 *· ···· • · Φ • ··· • · # • · 4Μ» ♦·♦· I · · • · · I I I · • · # · »· ·« ·· ···· » · · φ · · • · · • · · · ·· · Α :e b) — (CH2) n-pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearoma-tický heterocykl, s výjimkou piperazinylové skupiny v případě, že n=0, přičemž kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří 2--oxopyrrolidin, piperidinyl, fenyl, -(CH2)nOH, halogen, CF3, =0, nižší alkyl, cykloalkyl, - (CH2) nO-nižší alkyl, -(CH2)nNH2, - (CH2) nCN, -C (0) O-nižší alkyl, -CH2-0-S (0) 2CH3, -C(0) -nižší alkyl, -C (0) - (CH2) η-nižší alkoxy, -CH2-N (R6) C6H4F, -CH2-N(R6)C(0) O-nižší alkyl, -N(R6)-C (O)-N(R5) - (CH2) n-0-nižší alkyl nebo tetrahydrofuranem substituovaným 4Cl-fenylem nebo piperazin-l-ylem, morfolinylem, thiomorfolinylem, thiomorfo-lin-l-oxoskupinou, pyrrolidin-l-ylem nebo piperidin-l-ylem nebo je benzopiperidin-l-yl nebo benzohien-2-yl, nebo je c) - (CH2) n+i-fenyl, -N(R5) (CH2) n-fenyl, případně substituovaný nižší alkoxy, -0 (CH2) n-fenyl nebo -N (R5) C (0)-fenyl, nebo je d) -N(R5) (CH2)n-5- nebo 6 členný aromatický nebo nearoma-tický heterocykl, případně substituovaný nižším alkylem nebo. -(CH2)n—5- nebo 6 členným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, nebo e) - (CH2) n-N(R5) (R6), nižší alkyl, -0-(CH2) „-nižší alkoxy, - (CH2) „-nižší alkoxy, nižší alkoxy, cykloalkyl, -N(R5) (CH2) „0-nižší alkyl, -N (R5) (CH2) nOH, -N (R5) (CH2) „N (R5) (R6) , -C (0) O-nižší · alkyl, -(CH2)nOH, -(HC=CH)nC(0) O-nižší alkyl, oktahydrochino-lin, 3, 4-dihydro-lH-izochinolin, 2,3-benzo-l,4-dioxa-8-azaspi-ro[4,5]dekan nebo 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan; 201 • · ·· ·♦♦ · • · ·· · · ·
X je O, S nebo dva atomy vodíku; R5, Rfa jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, R7 je.nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)-nižší alkyl, -C (0) 0-benzyl, -C(0)0-nižší alkyl, - (CH2) nNR5R6, pyridinyl, případně substituovaný nižším alkylem nebo je -CH2N(R5) -C (O) O-nižší alkyl, -NH-C (fenyl) 3, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; m je 0 nebo 1; o je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv pro léčení nemocí souvisejících s receptorem adenosinu.
2. Použití sloučeniny obecného vzorec I
kde R1 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, atom halogenu, hydroxy nebo trifluormethyloxyskupina; R2, R3 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkyloxyskupina; ·· ···· «· ···· ·· *··· • · · ♦· ··· · ···· ·· · ·· · • · ♦ · · ···· · • · · · · · · · * · 202 ···· ··· ·· ·· ·· ·· R4 je atom vodíku, nižší alkyl, atom halogenu, -C(0)0H, -C(0)0-nižší alkyl, -NHC(O)-nižší alkyl, -(CH2)nOH, nebo je fenyl, který je případně vázán k benzoskupině přes linker - (O) m-(CH2) n- a je případně substituován N(R5) (R6) , atomem halogenu, alkoxy nebo nitroskupinou; nebo je pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, který je vázán k benzoskupině přes linker -(0)m-(CH2)n a je případně substituován nižším alkylem, -C(O)O-benzylem nebo ~NR5R6; R je (a) fenyl, případně substituován halogenem, nižším alkylem, nižším alkoxy, kyano, -C(0)H, -C(0)0H nebo následujícími skupinami -(CH2)nhal, - (CH2)nOH, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-nižší alkoxy, - (CH2) nN (R5) (R6) , “ (CH2) nN (R5) - (CH2) 0NR5R6, - (CH2) nN (R5) -nižší alkenyl, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-cykloalkyl, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-s-nižší alkyl, -S (0) 2“N (R5) (R6) , - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-fenyl, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-OH, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-C (O) -C6H3 (OCH3) 2, -S (0) 2-morfolin, nebo je fenyl, který je případně substituován s -(CH2)n-pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(R5) (R6) , nebo nižším alkylem nebo -(CH2)nN(R5) (CH2)0-pěti nebo šestičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(R5) (R6) nebo nižším alkylem nebo 203 ·· ··· ·
3 e b) -(CH2)n“Pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearoma-tický heterocykl, s výjimkou piperazinylové skupiny v případě, že n=0, přičemž kruhy mohou být případně substituovány jedním nebo dvěma substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, hydroxy, nižší alkyl, nebo piperazin-l-yl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolin-l-oxo, pyrrolidin-1-yl nebo piperidin-l-yl nebo je benzopiperidin-l-yl nebo benzothien-2-yl, nebo je c) - (CH2)n+i-fenyl, -N(R5) (CH2) n-fenyl, případně substituovaný nižší alkoxysku-pinou, -0 (CH2) n-fenyl nebo -N (R5) C (0)-fenyl, nebo je d) -N(R5) (CH2)n-5- nebo 6 členný aromatický nebo nearcma-tický heterocykl, případně substituovaný nižším alkylem nebo -(CH2)n-5- nebo 6 členný aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, nebo je e) -N(R5) (R6) , nižší alkyl, nižší alkoxy, cykloalkyl, nižší alkyl-nižší alkoxy, -N (R5) (CH2) nN (R5) (R6), -C(0)0-nižší alkyl, -(CH2)n0H, - (HC=CH) nC (O) 0-nižší alkyl nebo - (CH2) nN (R5) (R6); . X je 0, S nebo dva atomy vodíku; R5, R6 jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, 204 204 ·· ···· ·· Μ·· ·· ···· • · · · · ··· · • ··· * · · ·· « • · · · · · · · · · • · I · · · ···· ···· ··* ·· Μ ·· ·· η je 0, 1, 2, 3 nebo 4; m j e 0 nebo 1; o je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a jejich farmaceuticky přijatelných soli pro přípravu léčiv pro léčení nemocí souvisejících s receptorem adenosinu.
3. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde R1 je methoxy, X je kyslík a R2/R3 jsou vodík.
4. Použití sloučeniny podle nároku 3, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný pěti nebo šestičlenný aromatický heterocykl.
5. Použití sloučeniny podle nároku 4, kde sloučeniny jsou N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-2-methylizoni-kotinamid, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylthiofen-2--karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylfuran-2-kar-boxylové kyseliny, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-izonicotinamid, (4-methoxy-7-pyridin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylthio-fen-2-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-pyridin-3-ylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylthio-fen-2-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid 5--methylthiofen-2-karboxylové kyseliny, [7-(3-aminofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-2-methyl- 205 ·· ···· ·· ·· ···· • · · · • · · ·· ·#· · • · · · ·· · ·· · • · · ♦ · ···· · • · ···· ···· ······· ·· ·· ·· ·· izonikotinamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--2-methylizonikotinamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2--yl]-2-methylizonikotinamid, N-{4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-2-methylizonikotinamid a N-[4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]-2-methylizonikotinamid.
6. Použiti sloučeniny podle nároku 3, kde R je nesubstitu-ovaný nebo substituovaný šestičlenný nearomatický heterocykl.
7. Použiti sloučeniny podle nároku 6, kde sloučeniny jsou (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid morfolin-4-karboxy-lové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid thiomorfolin-4-kar-boxylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol -2-yl)amid l-oxo-ΐλ4 4-thio-morfolin-4-karboxylové kyseliny, {4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, {4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)-benzothiazol-2-yl]amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, terc-butylester 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-karbamoyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 1-acetylpipe-ridin-4-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 4-oxopipe-ridin-l-karboxylové kyseliny a (4-methoxy-7-piperidin-l-ylbenzothiazol-2-yl)amid 1-οχο-1λ4--thiomorfolin-4-karboxylové kyseliny.
8. Použiti sloučeniny podle nároku 3, kde R je methoxy.
9. Použiti sloučeniny podle nároku 8, kde sloučeniny jsou methylester rac-[7-(2-brom-l-hydroxyethyl)-4-methoxybenzo-thiazol-2-yl]karbamové kyseliny, methylester {4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4--yl]benzothiazol-2-yl}karbamové kyseliny, methylester [4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové kyseliny, methylester [4-methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzo-thiazol-2-yl]karbamové kyseliny a methylester {4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4--yl]benzothiazol-2-yl}karbamové kyseliny.
10. Použiti sloučeniny podle nároku 3, kde R je fenyl, případně substituovaný halogenem, CF3, -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-pyridinyl, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2OCH3, -CH2N (CH2CH3) CH2CH2OCH3, -CH2NHGH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 nebo -CH2N(CH3)C(0)0CH3.
11. Použití sloučeniny podle nároku 10, kde sloučeniny jsou 4-hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-fluor-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid, methylester 2-(4-fluorbenzoylamino)-4-methoxybenzothiazol-7--karboxylové kyseliny, 4-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, 207 ·· .···· • · « · • · 4-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-4-yl-methyl)amino]methyl}benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-3-yl-methyl)amino]methyl}benzamid, 4-aminomethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-[(2-methylsulfanyl-ethylamino)methyl]benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-1in-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N- [7- (2-aminothiazol-4-yl) -4-methoxybenzothi'azol-2-yl] -4--fluorbenzamid, 4-fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-thiazol-4--yl]benzothiazol-2-yl}benzamid, 4-fluor-N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4--yl]benzothiazol-2-yl}benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6--methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzothiazol-2-ylJbenzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-thio-fen-2-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-py-ridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-trifluor-methylbenzamid, 4-fluor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-chlor-3-{[ethyl(2-methoxyethyl)amino]methyl}-N-(4-methoxy-7--morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-methylamino-methylbenzamid, 4-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-me- 208 ·· ···· ·· #··· »· «··· ··· · · · · · · • «· · « · · * * · • ···· ···· · • · ···· ···· ···« ··· ·· ·· ·· ·· thylaminomethylbenzamid, 4-chlor-3-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-raorfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-chlor-3-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-mor-folin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 3-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-benzothiazol-2-yl)benzamid, 3- {[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfο-Ι in- 4 -ylbenzothiazol- 2 -yl) benzamid, 4- [(2-ethoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-benzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-methyl-aminomethylbenzamid, 4-(2-dimethylaminoethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-ethoxyethyl)ethylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfolin--4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-ethoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-(2-methoxyethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-2yl)benzamid, 4-methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-thiomorfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid a methylester [4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-karbamoyl)benzyl]methylkarbamové kyseliny.
12. Použití sloučeniny podle nároku 3, kde R je fenyl, substituovaný případně substituovaným -(CH2)n-pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem.
13. Použití sloučeniny podle nároku 12, kde sloučeniny jsou 4-imidazol-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fenyl-benzothiazol-2-yl)benzamid, 4-[1,4]diazepan-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2--yl)benzamid, 4-(3(S)-dimethylaminopyrrolidin-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid, 4-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-py-rrolidin-l-ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-l-ylmethyl)benzamid a N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-l-ylmethyl)benzamid.
14. Použiti sloučeniny podle nároku 1, kde R4 je případně substituovaný pěti až sedmičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl.
15. Použití sloučeniny podle nároku 14, kde heterocykl je morfolin nebo piperazin.
16. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin jak jsou nárokovány v kterémkoli z nároků 1 až 15 a farmaceuticky přijatelné excipienty pro léčbu nemocí souvisejících s receptorem adenosinu.
17. Nové sloučeniny obecného vzorce IA, podle nároku 1 *· ···· ·« ····
kde R1 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, benzyloxy, cykloalkyloxy, atom halogenu, hydroxy nebo trifluormethyloxyskupina; R2, R3 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina; R4 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkenyl, atom halogenu, -C(0)-nižší alkyl, -C(O)-halogen-nižší alkyl, -CH(OH)-halo-gen-nižší alkyl, -C(0)0-nižší alkyl, -NHC(0)-nižší alkyl, - (CH2) n0H, nebo je fenyl, který je případně vázán k benzoskupině přes linker - (0)m- (CH2) n~ a je případně substituován N(R5) (P.6) , atomem halogenu nebo nitroskupinou nebo je 2,3-dihydro-lH-indo-lyl, azepan-l-yl, [1,4]oxazepan-4-yl nebo je pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, který může být vázán k benzoskupině přes linker —(O)m— (CH2) n nebo -N=C(CH3)- a je případně substituován jednou nebo dvěma skupinami R7, kde R7 má význam definovaný dále; R je (a) fenyl, případně substituován halogen-nižším alkylem, -C(0)H, nebo následujícími skupinami - (CH2)n-C(0) -N(R5) - (CH2)0-nižší alkoxy, -(CH2) ηθ-halogen-nižší alkyl, - (CH2) n0-(CH2) n+i-0-nižší alkyl, -S (O) 2-N (R5) - (CH2) n-0-nižší alkyl, - (CH2)n-OR5, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-nižší alkoxy, - (CH2) nN[ (CH2) o-nižší alkoxy]2, ~(CH2)nN[S(0)2CH3]2, “ (CH2) nN[R5][S (0) 2CH3], (CH2) nN (R5) - (CH2) 0NR5R6, - (CH2) nN (R5) -nižší alkenyl, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-cykloalkyl, - (CH2) nN(R5) -C (0) 0-nižší alkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5) (R6) , - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-S-nižší alkyl, -(CH2)nN(R5)-S(0)2CH3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-f enyl, " (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0H, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-CH (OH) -CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-CF3, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (0CH3) 2, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-0-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, -N (R5) -C (0) -morfolin, -N (R5)-C (0)-N (R5)-f enyl, substituovaný alkoxyskupinou, -S (0) 2-morfolin, nebo je fenyl, který je případně substituován s - (CR5R6) n-pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N (R5) (R6)nebo nižším alkylem nebo -(CH2)nN(R5) (CH2)Q-pěti nebo šestičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(R5) (R6) nebo nižším alkylem nebo je -N(R5)-fenyl, který je případně substituován nižší alkoxy, nebo je b) -(CH2)n-pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, s výjimkou piperazinylové skupiny v případě, že n=0, přičemž kruh může být případně substituován substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří 2-oxopyrro-lidin, piperidinyl, fenyl, -((¾) nOH, halogen, CF3, =0, nižší alkyl, cykloalkyl, - (CH2) nO-nižší alkyl, -(CH2)nNH2, -(CH2)nCN, -C(0)0~nižší alkyl, -CH2-0-S (O) 2CH3, -C (O) -nižší alkyl, -C (O) - (CH2) n-nižší alkoxy, -CH2-N (R6) C6H4F, -CH2-N (R6) C (O) O-nižší alkyl, -N (R6)-C (O)-N (R5) - (CH2) n-0-nižší alkyl nebo tetrahydro-furanem substituovaným -4Cl-fenylem nebo piperazin-l-ylem, morfolinylem, thiomorfolinylem, thiomorfolin-l-oxoskupinou, pyrrolidin-l-ylem nebo piperidin-l-ylem nebo je benzopiperi-din-l-yl nebo benzothien-2-yl nebo je c) -N (R5) (CH2) n+i—fenyl, případně substituovaný nižší alkoxy, -O (CH2) n-fenyl nebo -N (R5) C (O)-fenyl nebo je d) -N(R5) (CH2)n-5- nebo 6 členný aromatický nebo nearoma-tický heterocykl, případně substituovaný nižším alkylem nebo -(CH2)n-5- nebo 6 členným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem nebo je e) -0-(CH2)n-nižší alkoxy, nižší alkyl-nižší alkoxy, -N(R5) (CH2)nN(R5) (R6) , -(CH2)nOH, - (HC=CH) nC (O) O-nižší alkyl, oktahydrochinolin, 3,4-dihydro-lH-izochinolin, 2,3-benzo-l,4--dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan nebo 1, 4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan; X je O, S nebo dva atomy vodíku; jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, R5, R6 R7 je nižší alkyl, nižší alkoxy, -C(O)-nižší alkyl, -C(0)0-benzyl, -C(0)0-nižší alkyl, - (CH2) nNR5R6, pyridinyl, případně substituovaný nižším alkylem nebo je -CH2N (R5)-C (O) O-nižší alkyl, -NH-C(fenyl)3, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, případně substituovaný nižším alkylem; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; m je 0 nebo 1; o je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiv pro léčení nemocí souvisejících s receptorem adenosinu.
18. Nové sloučeniny obecného vzorce IA, podle nároku 17
kde R1 je atom vodíku, nižší alkyl, nižší alkoxy, atom halogenu, hydroxy nebo trifluormethyloxyskupina; R2, R3 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl nebo nižší alkoxyskupina; R4 je atom vodíku, nižší alkyl, atom halogenu, -C(0)0H, -C(O)O-nižší alkyl, -NHC(O)-nižší alkyl, -(CH2)nOH, nebo je fenyl, který je případně vázán k benzoskupině přes linker - (0) m-(CH2) n- a je případně substituován N (R5) (R6) , atomem halogenu nebo nitroskupinou nebo je pěti nebo šestičlenný • · · · · · • · · · · · ··· · · ··« · • ··· · · · · · · • ···· · · · · · • · · · · · · · · · aromatický nebo nearomatický heterocykl, který může být vázán k benzoskupině přes linker - (O) (CH2) n a je případně substituován nižším alkylem, -C(O)O-benzylem nebo -NR5R6; R' je (a) fenyl, substituován -C(0)H, nebo následujícími skupinami -(CHhOH, - (CH2) nN (R5) - (CH2) 0-nižší alkoxy, - (CH2) nN (R5)-nižší alkenyl, - (CH2)nN(R5) - (CH2) o-S-nižší alkyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-fenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)0-OH, - (CH2) nN (R5) - (CH2) o-O-CH (OH) -C6H3 (OCH3) 2, - (CH2) nN(R5) - (CH2) o-O-C (0) -C6H3 (0CH3) 2, -S (0)2-morfolin, nebo je fenyl, který je případně substituován s -(CR5R6) n-pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N(R5) (R6) , nebo nižším alkylem nebo -(CH2)nN(R5) (CH2)0-pěti nebo šestičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem, a kde heterocykl může být dále substituován hydroxy, -N (R5) (R6) nebo nižším alkylem nebo je b) - (CH2) n-pěti nebo šestičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl, s výjimkou piperazinylové skupiny v případě, že n=0, přičemž kruh může být případně substituován substituenty, vybranými ze skupiny, kterou tvoří piperazin-1-yl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiomorfolin-l-oxoskupina, pyrrolidin-l-yl nebo piperidin-l-yl nebo je benzopiperidin-1-yl nebo benzozthien-2-yl nebo 215 215 • · · · · · • · ···· · · ···· • · # A · ··· · • ··· · · · · · · • ···· A · · · · • · · · · · ···· ······· ·· ·« ·· ·· :e c) -N (R5) (CH2) n+i-fenyl, případně substituovaný nižší alkoxy, -0 (CH2) n+1-fenyl nebo -N (R5) C (0)-fenyl nebo je d) -N (R5) (CH2) n-5- nebo 6 členný aromatický nebo nearoma-tický heterocykl, případně substituovaný nižším alkylem nebo -(CH2)n-5- nebo 6 členným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem nebo je e) nižší alkyl-nižší alkoxy, -N(R5) (CH2) nN(R5) (R6), -(CH2)n0H, - (HC=CH)nC(0)0-nižší alkyl; X je 0, S nebo dva atomy vodíku; R5, R6 jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo nižší alkyl, n je 0, 1, 2, 3 nebo 4; m je 0 nebo 1; o je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
19. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 17, kde R1 je methoxy, X je kyslík a R2/R3 jsou vodík.
20. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 19, kde R' je nesubstituovaný nebo substituovaný pěti nebo šestičlenný . aromatický heterocykl. 216 • · ·· • · ·
21. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 20, kterými j sou N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-2-methyl-izonikotinamid, (4-methoxy-7~fenylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylthiofen-2-ka-rboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methylfuran-2-kar-boxylové kyseliny, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)izonikotinamid, (4-methoxy-7-pyridin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-pyridin-3-ylbenzothiazol-2-yl)amid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-methylpyridin-4-yl)benzothiazol-2-yl]amid 5--methy1thio fen-2-karboxylové kyse1iny, [7-(3-aminofenyl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]amid 5-methyl-thiofen-2-karboxylové kyseliny, N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-2-methyl- izonikotinamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--2-methylizonikotinamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyrrolidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2--yl]-2-methylizonikotinamid, N-{4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-2-methylizonikotinamid a N-[4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]-2-me-thylizonikotinamid.
22. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 17, kde R je nesubstituovaný nebo substituovaný pěti nebo šestičlenný nearomatický heterocykl. ·· ···· «· ···· ·· ···· ··· · · · · · · • ·Μ · · · ·· · β ··«· ·«·# · • · · · · · ·*·· 2<jy *··· ··* ·· *· ·· *·
23. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 22, kterými j sou (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid morfolin-4-karbo-xylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid thiomorfolin-4-karbo-xylové kyseliny, (4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)amid l-oxo-lX4-thiomorfo-lin-4-karboxylové kyseliny, {4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, {4-methoxy-7-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(2-piperidin-l-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]-amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, [4-methoxy-7-(5-methylthiofen-2-yl)benzothiazol-2-yl]amid morfolin-4-karboxylové kyseliny, terc-butylester 4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-karbamoyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 1-acetyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny, (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)amid 4-oxopiperi-din-l-karboxylové kyseliny a (4-methoxy-7-piperidin-l-ylbenzothiazol-2-yl)amide 1-οχο-1λ4--thiomorfolin-4-karboxylové kyseliny.
24. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 17, kde R' je fenyl, případně substituovaný -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2“pyridinyl, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2SCH3, -CH2N (CH3) CH2CH2OCH3, -CH2N (CH2CH3) CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N (CHa) 2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CHřOCH3 nebo -CH2N(CH3)C(0)0CH3.
25. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 24, kterými j sou 4-hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benz-amid, 4-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, 4-[(2-hydroxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-4-yl-methyl)amino]methyl}benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-3-yl-methyl)amino]methyl}benzamid, 4-aminomethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-4-[(2-methylsulfanyl-ethylamino)methyl]benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-[7-(2-aminothiazol-4-yl)-4-methoxybenzothiazol-2-yl]-4-flu-orbenzamid, 4-fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl] benzothiazol-2-yl}benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6--methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzothiazol-2-yl}benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-thio-fen-2-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-py-ridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-trifluor-methylbenzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-chlor-3-{[ethyl(2-methoxyethyl)amino]methyl}-N-(4-methoxy-7 -morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-methylamino-methylbenzamid, ·· ···· ·· ···· Μ ··#· ··· ♦ · · · · · ···· · · · · · · • »*·· · · · · · • · ·»«· · · · · 2^g ·..«··» .. ·· ···« 4-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-me-thylaminomethylbenzamid, 4-chlor-3-{[(2-methoxyethyl)methylamino]methyl }-N-(4-methoxy--7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-chlor-3-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 3-[(2-methoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl~ benzothiazol-2-yl)benzamid, 3- {[ (2-methoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4- [(2-ethoxyethylamino)methyl]-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-yl-benzothiazol-2-yl)benzamid, N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-methyl-aminomethylbenzamid, 4- (2-dimethylaminoethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-ethoxyethyl)ethylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfolin--4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-{[(2-ethoxyethyl)methylamino]methyl}-N-(4-methoxy-7-morfo-lin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid, 4-(2-methoxyethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, 4-methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2--yl)benzamid, N-(4-methoxy-7-thiomorfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)benzamid a methylester [4-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl-karbamoyl)benzyl]methylkarbamové kyseliny.
26. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 17, kde R' je fenyl, substituovaný připadne substituovaným -(CR5R6) n-pěti až sedmičlenným aromatickým nebo nearomatickým heterocyklem.
27. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 26, kterými jsou ·· ···· • · · ♦ ·· ···· • · · ♦
• · · · • ♦·· · ♦ • · · · · • · · · 22 O 4-imidazol-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2-yl)-benzamid, 4- (4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fenylbenzo-thiazol-2-yl)benzamid, 4- [1,4]diazepan-l-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-fenylbenzothiazol-2--yl)benzamid, 4- (3 (S)-dimethylaminopyrrolidin-l-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-fe-nylbenzothiazol-2-yl)benzamid, N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)thiazol-4-yl]benzo-thiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-thiofen-2-ylbenzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid, N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-ylthiazol-4-yl)benzothiazol-2-yl]--4-pyrrolidin-l-ylmethylbenzamid, 4-chlor-N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-py-rrolidin-l-ylmethylbenzamid, N-(4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-l--ylmethylbenzamid, N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-l-ylmethyl)benzamid a N- (4-methoxy-7-morfolin-4-ylbenzothiazol-2-yl) -4-(4-methyl-piperazin-l-ylmethyl)benzamid.
28. Sloučeniny obecného vzorce IA podle nároku 17, kde R4 je případně substituovaný pěti až sedmičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl.
29. Sloučeniny obecného vzorce IA, podle nároku 28, kde pěti až sedmičlenný aromatický nebo nearomatický heterocykl je morfolin nebo piperazin.
30. Způsob přípravy sloučenin obecných vzorců I a I-A, jak jsou definovány v nárocích la 17,vyznačující se tím, že zahrnuje 221 I· til* » · · • · ·· ·· ··*· ·· ···· • · a) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce f Cl—“—Cl lil a aminem obecného vzorce R5R6NH nebo vhodným cyklickým aminem na sloučeninu obecného vzorce,
nebo na sloučeninu obecného vzorce 1-1, kde skupina -NR5R6 je nahrazena cyklickým aminem, kde R1-R6 a X mají významy uvedené shora nebo b) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce . f R'-Q —Cl VI 222 » ··♦· • ♦ • ·♦· • 4 44·· ·· ···· ···· ···
♦ na sloučeninu obecného vzorce i-a, kde R1-^4, R' a X mají významy uvedené shora nebo c) reakci sloučeniny obecného vzorce
se sloučeninou obecného vzorce R' SnBii3 / Pd na sloučeninu obecného vzorce
kde R1-R5 mají význam uvedený shora, nebo d) hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce 1-3 s H2/Pd/C za získání sloučeniny obecného vzorce
kde R1-R5 mají význam uvedený shora, nebo e) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-3 se směsí N-bromsukcinimid/H20 za získání sloučeniny obecného vzorce 223 ·« ··♦· ·* ···· *· ···· • t · · · · · · · • ··# · · · · · · • ··** · · ♦ · · « I · · · · t · · · ···« ··· ·· ·· ·· ··
kde R -R mají významy uvedené shora, nebo f) oxidaci sloučeniny obecného vzorce 1-4 na sloučeninu obecného vzorce
kde R^R5 mají významy uvedené shora, nebo g) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-5 se sloučeninou obecného vzorce S h2n^r7 na sloučeninu obecného vzorce
kde R1-R5 a R7 mají významy uvedené shora, nebo h) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-5 se sloučeninou obecného vzorce S Η,Ν^Ν^5 Rg 224 ·· ·♦♦· • · · • ··· • · « · ·« ··· · ·· ·♦·· • · • · • ♦ • · · na sloučeninu obecného vzorce
kde R1-^ mají významy uvedené shora, nebo i) reakci sloučeniny obecného vzorce 1-5 se sloučeninou obecného vzorce NHBoc h2n 'NH na sloučeninu obecného vzorce
a odštěpení skupiny boc na sloučeninu obecného vzorce
kde R1-R5 mají významy uvedené shora, nebo j) modifikaci shora uvedených substituentů R1-R7 s definicemi uvedenými shora, a ·♦ ·««« ·« ··*· ·« *··· • · · · · · » · · • · ·· « · · « « · • · · · · t I « · · • · ···· ···· 22^ ···♦ ··· ·· ·· ·· ·· je-li to žádoucí, konverzi získaných sloučenin na farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
31. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 17 až 29, připravená postupem nárokovaným v nároku 30 nebo ekvivalentním způsobem.
32. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 17 až 29 pro léčbu nemocí.
33. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 17 až 29 pro přípravu odpovídajících léčiv pro léčbu nemocí souvisejících s receptorem adenosinu Ά2Α·
34. Vynález, jak je popsán shora.
CZ2003182A 2000-06-21 2001-06-08 Deriváty benzothiazolu CZ2003182A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00113219 2000-06-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003182A3 true CZ2003182A3 (cs) 2003-06-18

Family

ID=8169041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003182A CZ2003182A3 (cs) 2000-06-21 2001-06-08 Deriváty benzothiazolu

Country Status (33)

Country Link
US (8) US6521754B2 (cs)
EP (2) EP1303272B1 (cs)
JP (1) JP3886897B2 (cs)
KR (2) KR100571161B1 (cs)
CN (1) CN1234358C (cs)
AR (1) AR031244A1 (cs)
AT (1) ATE385794T1 (cs)
AU (2) AU2001281817B2 (cs)
BR (1) BR0112395A (cs)
CA (1) CA2413086C (cs)
CY (1) CY1107401T1 (cs)
CZ (1) CZ2003182A3 (cs)
DE (1) DE60132777T2 (cs)
DK (1) DK1303272T3 (cs)
EC (1) ECSP024399A (cs)
ES (1) ES2299504T3 (cs)
HR (1) HRP20020962A2 (cs)
HU (1) HUP0301315A3 (cs)
IL (2) IL153278A0 (cs)
JO (1) JO2503B1 (cs)
MX (1) MXPA02012596A (cs)
MY (1) MY138352A (cs)
NO (2) NO324635B1 (cs)
NZ (1) NZ522928A (cs)
PE (1) PE20020104A1 (cs)
PL (1) PL207384B1 (cs)
PT (1) PT1303272E (cs)
RU (1) RU2251419C2 (cs)
SI (1) SI1303272T1 (cs)
UY (1) UY26782A1 (cs)
WO (1) WO2001097786A2 (cs)
YU (1) YU96502A (cs)
ZA (1) ZA200209730B (cs)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20020962A2 (en) * 2000-06-21 2005-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Benzothiazole derivatives
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
US6599901B1 (en) * 2001-11-19 2003-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Pyridone substituted benzothiazole derivatives
JP4216193B2 (ja) 2001-11-27 2009-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾチアゾール誘導体
US6624163B2 (en) 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
US6713499B2 (en) * 2001-12-12 2004-03-30 Hoffman-La Roche Inc. 7-Amino-benzothiazole derivatives
KR100581703B1 (ko) * 2001-12-12 2006-05-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절제로서의 벤조티오펜
US6734179B2 (en) 2001-12-12 2004-05-11 Hoffmann-La Roche Inc. Benzothiazoles
EP1469855A2 (en) 2002-01-28 2004-10-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Methods of treating patients suffering from movement disorders
JPWO2004002531A1 (ja) * 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
US6958420B2 (en) * 2002-07-19 2005-10-25 Board Of Trustees Of Michigan State University Synthesis of aminoarylboronic esters and substituted anilines from arenes via catalytic C-H activation/borylation/amination and uses thereof
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1562895A1 (en) 2002-11-19 2005-08-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
AR056615A1 (es) * 2002-12-27 2007-10-17 Kyowa Hakko Kogyo Kk Un metodo de tratamiento de trastornos de la conducta
US7087761B2 (en) * 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
CN100406446C (zh) * 2003-01-13 2008-07-30 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并唑衍生物及其作为腺苷受体配体的用途
US6872833B2 (en) 2003-04-14 2005-03-29 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
WO2004101558A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-imidazo-benzothiazoles as adenosine receptor ligands
JP4444290B2 (ja) * 2003-05-19 2010-03-31 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アデノシン受容体リガンドとしてのベンゾチアゾール誘導体
CA2525102A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases relates to the adenosine a2a receptor
EP1633355B1 (en) * 2003-05-30 2008-05-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases related to the adenosine a2a receptor
CN100368407C (zh) * 2003-06-20 2008-02-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为cb1受体反激动剂的2-酰氨基苯并噻唑
KR20070007759A (ko) * 2003-07-10 2007-01-16 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 바이러스 복제 억제제로서 유용한 치환된 아릴티오우레아유도체
DK1648879T3 (da) * 2003-07-24 2009-02-23 Euro Celtique Sa Heteroaryl-tetrahydropyridyl-forbindelser, der er anvendelige til behandling eller forebyggelse af smerte
AR046078A1 (es) 2003-08-06 2005-11-23 Senomyx Inc Nuevos sabores, modificadores de sabores, sustancias gustativas, mejoradores de gusto, sustancias gustativas y/o mejoradoras del gusto umani o dulce y uso de los mismos.
KR20060058132A (ko) * 2003-09-19 2006-05-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 리간드로서의 싸이아졸로피리딘 유도체
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
KR100834179B1 (ko) * 2004-05-24 2008-05-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카복실산(4-메톡시-7-모폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아마이드
SI1753760T1 (sl) * 2004-05-24 2008-04-30 Hoffmann La Roche (4-metoksi-7-morfolin-4-il-benzotiazol-2-il)-amid4- hidroksi-4-metil-piperidin-1-karboksilne kisline
BRPI0513510A (pt) 2004-07-22 2008-05-06 Hoffmann La Roche benzotiazóis substituìdos
RU2382782C2 (ru) * 2004-07-22 2010-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензотиазола
SE0401970D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2309814T3 (es) 2004-11-05 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la obtencion de derivados del acido isonicotinico.
BRPI0609719B8 (pt) 2005-03-23 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
WO2007039439A1 (en) 2005-09-27 2007-04-12 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
BRPI0706610A2 (pt) * 2006-01-18 2011-04-05 Siena Biotech Spa moduladores de receptores alfa 7 nicotìnico acetilcolina e usos terapêuticos destes
WO2007124152A2 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Senomyx, Inc. Comestible compositions comprising high potency savory flavorants, and processes for producing them
US7429589B2 (en) 2006-04-27 2008-09-30 Hoffmann-La Roche Inc. Mono-nitration of aromatic compounds via nitrate salts
EP2027132B1 (en) * 2006-05-18 2010-09-15 F. Hoffmann-La Roche AG Thiazolo-pyramidine / pyridine urea derivatives as adenosine a2b receptor antagonists
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
WO2008077809A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the manufacture of 7-oxa-bicyclo derivatives
KR101516441B1 (ko) * 2007-02-14 2015-05-07 바스프 에스이 전계발광 금속 착물
UY31050A1 (es) * 2007-04-27 2008-07-03 Shionogi & Co Antagonistas de trpv1 y usos de los mismos
AU2008279169A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Biotie Therapies, Inc 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide for the treatment of post-traumatic stress disorder
US7913765B2 (en) * 2007-10-19 2011-03-29 Baker Hughes Incorporated Water absorbing or dissolving materials used as an in-flow control device and method of use
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
KR101064258B1 (ko) 2008-12-29 2011-09-14 한국과학기술연구원 벤조아릴우레이도 화합물, 및 이를 함유하는 퇴행성 뇌질환예방 또는 치료용 조성물
US8168785B2 (en) 2009-06-17 2012-05-01 Biotie Therapies, Inc. Benzothiazole derivatives
WO2010150927A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Sk Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical composition for prevention and treatment of cancer diseases comprising benzamide derivatives
RU2455293C2 (ru) * 2010-09-15 2012-07-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) N-(2-бензотиазолил)амид 3-бром-2,4-диоксо-4-(4-метоксифенил)бутановой кислоты, обладающий гипогликемической активностью
RU2448100C1 (ru) * 2010-09-24 2012-04-20 Татьяна Николаевна Иванова Производные 2-аминобензотиазола, обладающие противогипоксической активностью, и способ их использования
JP5769326B2 (ja) * 2010-10-19 2015-08-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｒｈｏキナーゼ阻害薬
DE102011005232A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 AristoCon GmbH & Co. KG Adenosin und seine Derivate zur Verwendung in der Schmerztherapie
MY185061A (en) 2011-06-22 2021-04-30 Shionogi & Co Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
TWI571466B (zh) * 2011-10-14 2017-02-21 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
CN103772376B (zh) * 2012-10-24 2017-01-11 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代的苯并-1,3-杂唑类化合物、其制备方法及用途
CN112961149A (zh) 2014-08-11 2021-06-15 安吉恩生物医药公司 细胞色素p450抑制剂及其用途
CN107531631B (zh) * 2014-12-31 2021-09-03 安吉昂生物医药公司 用于治疗疾病的方法和药剂
WO2017066225A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Texas Tech University System Pharmacoperones of the v2 receptor
US11597708B2 (en) 2016-09-16 2023-03-07 Hsf Pharmaceuticals Sa Inhibitors of heat shock factors and uses thereof
US11186592B2 (en) * 2017-08-01 2021-11-30 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
WO2019062803A1 (zh) * 2017-09-28 2019-04-04 基石药业 作为a2a受体抑制剂的并环类衍生物
AR117844A1 (es) * 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
DE102019110904B4 (de) * 2019-04-26 2022-01-20 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E. V. N-(4-methoxy-7-morpholinobenzo[d]thiazol-2-yl)-acetamid-Derivate und deren Verwendung
KR102796857B1 (ko) * 2019-10-08 2025-04-15 현대자동차주식회사 냉각장치와 냉각시스템 및 냉각시스템의 제어방법
CN115151536A (zh) * 2019-12-16 2022-10-04 不列颠哥伦比亚大学 抗病毒化合物、组合物及使用方法
WO2021247921A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Benzothiazole compounds and uses thereof
CN116829542A (zh) * 2021-01-29 2023-09-29 韩国化学研究院 苯并噻唑及苯并咪唑衍生物、药学上可接受的盐、其制备方法以及包含其作为活性成分的药物组合物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505543A (de) * 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1318291A (en) * 1970-04-15 1973-05-23 Shell Int Research Carboxamide derivatives and fungicidal compositions containing them
NL7109150A (cs) * 1970-07-06 1972-01-10
JPS5516147B2 (cs) * 1971-12-24 1980-04-30
US4028374A (en) * 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
DE2656468A1 (de) * 1976-12-14 1978-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh N-(benzthiazol-2-yl)-oxamidsaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4471957A (en) * 1979-12-03 1984-09-18 Baltimore Therapeutic Equipment Company Method and apparatus for rehabilitation of damaged limbs
CA1153867A (en) 1980-05-16 1983-09-20 Michael A. M. Boersma Process for the preparation of crystalline silicates, crystalline silicates so prepared and process for carrying out catalytic reactions
KR930005004B1 (ko) * 1985-04-15 1993-06-11 쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이. 치환된 n-[(4-피페리디닐)알킬]이환 축합 옥사졸아민 및 티아졸아민의 제조방법
FI91859C (fi) 1987-06-17 1994-08-25 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi
EP0300688A1 (en) * 1987-07-21 1989-01-25 FISONS plc Pyrrole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5348519A (en) * 1988-02-04 1994-09-20 Loredan Biomedical, Inc. Exercise and diagnostic apparatus and method
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
JPH0667923B2 (ja) 1989-05-11 1994-08-31 東洋紡績株式会社 新規なベンゾチアゾール誘導体
WO1990015801A1 (en) * 1989-06-22 1990-12-27 Pfizer Inc. Substituted sulfonamides and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
ATE103589T1 (de) 1989-11-10 1994-04-15 Agrolinz Agrarchemikalien Verfahren zur herstellung reiner, unsymmetrisch disubstituierter harnstoffe.
US5142910A (en) * 1990-06-27 1992-09-01 Occupational Orthopaedic Systems, Inc. Dynamic physiological function testing apparatus and method
DE69116162T2 (de) * 1990-10-15 1996-05-02 Pfizer Pyrrolidin-dionderivate
US5275045A (en) * 1991-03-07 1994-01-04 Isotechnologies, Inc. Apparatus and method for use in assessing the lifting capability of a human subject
CN1038586C (zh) * 1991-05-01 1998-06-03 大制药株式会社 吡嗪衍生物的制备方法
PT604657E (pt) * 1992-05-21 2000-04-28 Otsuka Pharma Co Ltd Derivado de diester fosfonico
US5312107A (en) * 1993-05-13 1994-05-17 Kordun, Ltd. Golf club swing training and exercise device
JPH0725858A (ja) * 1993-07-13 1995-01-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
JPH0940646A (ja) * 1995-07-27 1997-02-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゼン縮合環誘導体又はその塩
FR2753970B1 (fr) * 1996-10-01 1998-10-30 Synthelabo Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH11130761A (ja) * 1997-10-24 1999-05-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゾチアゾール誘導体
CN1290165A (zh) * 1997-11-10 2001-04-04 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 苯并噻唑蛋白酪氨酸激酶抑制剂
WO1999031096A1 (en) * 1997-12-18 1999-06-24 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives useful as hypoglycemic agents
AU764184B2 (en) * 1998-01-23 2003-08-14 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
CA2345944A1 (en) 1998-09-30 2000-04-06 Neurogen Corporation 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
UA71587C2 (uk) * 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
ES2196917T3 (es) * 1998-12-23 2003-12-16 Lilly Co Eli Amidas heteroaromaticas como inhibidores del factor xa`.
IL133680A0 (en) * 1999-09-10 2001-04-30 Can Fite Technologies Ltd Pharmaceutical compositions comprising an adenosine receptor agonist or antagonist
WO2001044179A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Versicor, Inc. Novel succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
HRP20020962A2 (en) * 2000-06-21 2005-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag Benzothiazole derivatives
US6620811B2 (en) * 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
BR0112395A (pt) 2003-07-08
IL153278A0 (en) 2003-07-06
MXPA02012596A (es) 2003-04-10
DE60132777T2 (de) 2009-02-12
ES2299504T3 (es) 2008-06-01
CN1437471A (zh) 2003-08-20
HK1058148A1 (en) 2004-05-07
US20050026906A1 (en) 2005-02-03
CA2413086A1 (en) 2001-12-27
UY26782A1 (es) 2001-12-28
US20030176695A1 (en) 2003-09-18
PE20020104A1 (es) 2002-02-16
EP1797878A3 (en) 2010-01-20
KR100571161B1 (ko) 2006-04-17
PL360697A1 (en) 2004-09-20
DE60132777D1 (de) 2008-03-27
EP1303272B1 (en) 2008-02-13
AR031244A1 (es) 2003-09-17
US20060003986A1 (en) 2006-01-05
WO2001097786A2 (en) 2001-12-27
US7317007B2 (en) 2008-01-08
US20020045615A1 (en) 2002-04-18
CY1107401T1 (el) 2012-12-19
EP1303272A2 (en) 2003-04-23
NO324635B1 (no) 2007-11-26
AU8181701A (en) 2002-01-02
EP1797878A2 (en) 2007-06-20
US20080108809A1 (en) 2008-05-08
RU2251419C2 (ru) 2005-05-10
DK1303272T3 (da) 2008-05-26
NO20073465L (no) 2002-12-12
PT1303272E (pt) 2008-04-14
JP2003535887A (ja) 2003-12-02
WO2001097786A3 (en) 2002-12-12
US6521754B2 (en) 2003-02-18
NO20025978L (no) 2002-12-12
ZA200209730B (en) 2004-03-01
KR20030019446A (ko) 2003-03-06
IL153278A (en) 2012-12-31
CN1234358C (zh) 2006-01-04
HRP20020962A2 (en) 2005-02-28
AU2001281817B2 (en) 2005-11-24
US6835732B2 (en) 2004-12-28
US20030125318A1 (en) 2003-07-03
NZ522928A (en) 2005-05-27
KR100526487B1 (ko) 2005-11-08
JP3886897B2 (ja) 2007-02-28
HUP0301315A3 (en) 2007-10-29
CA2413086C (en) 2011-06-28
ATE385794T1 (de) 2008-03-15
SI1303272T1 (sl) 2008-06-30
NO20025978D0 (no) 2002-12-12
ECSP024399A (es) 2003-02-06
US20100075959A1 (en) 2010-03-25
PL207384B1 (pl) 2010-12-31
YU96502A (sh) 2006-01-16
HUP0301315A2 (hu) 2003-08-28
US6963000B2 (en) 2005-11-08
US20080125419A1 (en) 2008-05-29
JO2503B1 (en) 2009-10-05
KR20050043912A (ko) 2005-05-11
MY138352A (en) 2009-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2003182A3 (cs) Deriváty benzothiazolu
AU2001281817A1 (en) Benzothiazole derivatives
JP4244189B2 (ja) アデノシン受容体リガンドとしての７−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体
JP2007505851A (ja) アデノシン受容体リガンドとしてのチアゾピリジン誘導体
US20120115845A1 (en) Therapeutic agents
AU2002356628A1 (en) Benzothiazoles
TWI309567B (en) Benzothiazole derivatives