PT604657E

PT604657E - Derivado de diester fosfonico

Info

Publication number: PT604657E
Application number: PT93910361T
Authority: PT
Inventors: Yasuo Shoji; Yoshihiko Tsuda; Kazuhiko Tsutsumi; Yasuhide Inoue; Kazuyoshi Miyata; Chieko Naba; Yasuhisa Kurogi
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1992-05-21
Filing date: 1993-05-20
Publication date: 2000-04-28
Also published as: US5376665A; CA2113561A1; CA2113561C; EP0604657A4; WO1993023409A1; KR0185225B1; AU653681B2; EP0604657A1; JP2759228B2; ES2140456T3; AU4088793A; EP0604657B1; DK0604657T3; TW243451B; ATE188704T1; DE69327572T2; DE69327572D1

Description

DESCRIÇÃO “DERIVADO DE DEÉSTER FOSFÓNICO”

CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a novos derivados de diéster fosfónico.

TÉCNICA ANTERIOR

Os derivados de diéster fosfónico de acordo com a presente invenção são compostos novos não descritos anteriormente na literatura.

EXPOSIÇÃO DA INVENÇÃO O objecto da presente invenção é proporcionar compostos valiosos como medicamentos tal como se descreverá no seguimento. A presente invenção proporciona um derivado de diéster fosfónico com a seguinte fórmula geral (l):

R6 [na qual os símbolos R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6, um grupo fenilo, um grupo alcoxi Ci-C6, um grupo alquilo C|-C6 substituído por halogéneo, um grupo alcoxi CrC6 substituído por halogéneo, um grupo alcanoílo C2-C7, um grupo benzoílo, um grupo nitro, um átomo de halogéneo, um grupo alquil(Ci-C6)-tio, um grupo fenilalcoxi

Ct-C<s, um grupo carbamoílo ou um grupo alcoxi (Ci-C6)-carbonilo CrC6; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC6 ou fenil-alquilo Ci-C6; os símbolos R3 e R6, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi Ci-Cô, um grupo fenilo, um grupo fenil-alcoxi CrC6 ou um grupo hidroxi; o símbolo A representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; o símbolo B representa um grupo de fórmula geral =NR7 (na qual o símbolo R7 representa um grupo.alquilo CrC6 ou um grupo fenil-alquilo C,-C6), um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; o símbolo Y representa um grupo de fórmula C=0; o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou uma ligação; o símbolo Z representa um grupo alquileno C1-C7 comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo CrC6 ou um grupo fenil-alquilo Ci-C6 ou uma ligação; com a condição de os símbolos X e Z não representarem simultaneamente ligações].

Cada um dos grupos relevantes da fórmula geral (I) inclui as seguintes espécies exemplificativas. O grupo alquilo Ci-C6 inclui grupos alquilo Ci-C6 de cadeia linear ou ramificada tais como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc.-butilo, pentilo, hexilo e assim por diante. O grupo alcoxi CrC6 inclui metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi e assim por diante. O grupo alquilo Ci-C6 substituído por halogéneo inclui trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, nonafluorobutilo, undecafluoropentilo, tridecafluoro-hexilo e assim por diante. O grupo alcoxi Ci-C6 substituído por halogéneo inclui trifluorometoxi,

pentafluoroetoxi, heptafluoropropoxi, nonafluorobutoxi, undecafluoropentiloxi, tridecafluoro-hexiloxi e assim por diante. O grupo alcanoílo C2-C7 inclui acetilo, propiomlo, butinlo, valerilo, pivaloílo, hexanoílo, heptanoílo e assim por diante. O grupo fenil-alquilo CrC6 inclui benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 6-fenil-hexilo e assim por diante. O átomo de halogéneo inclui flúor, cloro, bromo e iodo. O grupo alquil (Ci-C6)-tio inclui metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio e assim por diante. O grupo fenil-alcoxi CpCé inclui benziloxi, 2-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi, 5-fenilpentiloxi, 6-fenil-hexiloxi e assim por diante. O grupo alcoxi Ci-C6 carbonil-alcoxi C]-C6 inclui metoxicarbonilmetoxi, 2-etoxicarboniletoxi, 3-etoxicarbonilpropoxi, 4-etoxicarbomIbutoxi, 5-etoxicarbonil-pentiloxi, 6-etoxicarbonil-hexiloxi, 2-butoxicarboniletoxi, hexiloxicarbonilmetoxi e assim por diante. O grupo alquileno Ci-Ce comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo Ci-C6 ou fenil-alquilo Ci-C6 inclui metileno, etileno, trimetileno, tetra-metileno, pentametileno, hexametileno, etilideno, propilideno, butilideno, pentilideno, hexilideno, heptilideno, 2-feniletilideno, 3-fenilpropilideno, 4-fenil-butilideno, 5-fenilpentilideno, 6-fenil-hexilideno, 7-fenil-heptilideno e assim por diante. O derivado de diéster fosfónico de fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção apresenta excelentes actividades hipolipidémica e hipoglicémica 4 e é, por consequência, útil no tratamento e na prevenção de vários tipos de doenças hiperlipidémicas tais como hipercolesterolémia, hipertrigliceridémia, hiperfosfolipidémia, acidémia gorda hiper-livre, etc... e diabetes. Além disso, o derivado de diéster fosfónico de acordo com a presente invenção não só produz efeitos terapêuticos e profilácticos sobre cataratas mas tem igualmente actividade hipotensora e é, por consequência, valioso como um agente terapêutico e profiláctico para cataratas e hipertensão. O derivado de diéster fosfónico de fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção pode ser produzido por vários processos diferentes. Alguns processos exemplificativos encontram-se ilustrados esquematicamente a seguir. (Esquema Reaccional 1)

R 6a (1 a) [no qual os símbolos R1, R2, R3, R4, A, B, X, Y e Z têm os significados definidos antes. Os símbolos R5a e R6a, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi inferior, um grupo fenilo, um grupo fenilalcoxi inferior ou um grupo < fenoxi].

De acordo com o processo ilustrado no Esquema Reaccional 1, pode obter-se o composto pretendido (la) de acordo com a presente invenção fazendo reagir o composto (2) com o derivado do cloreto de ácido (3) na presença de um agente de fixação de ácido no seio de um solvente inerte. O solvente inerte mencionado anteriormente inclui, entre outros, hidrocarbonetos aromáticos ou alifáticos tais como benzeno, tolueno, xileno, éter de petróleo, etc., éteres acíclicos ou cíclicos tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, etc., cetonas tais como acetona, metil-etil-cetona, acetofenona, etc., e hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e assim por diante. O agente de fixação de ácido é de preferência uma amina terciária tal como trietilamina, N,N’-dietilanilina, N-metilmorfolina, piridina, 4-dimetilaminopiridina e assim por diante. A quantidade relativa do referido composto (2) e do derivado de cloreto de ácido (3) não é particularmente crítica mas o último é utilizado de preferência em uma proporção equimolar até excesso relativamente ao primeiro. Habitualmente, o agente de fixação de ácido mencionado anteriormente é utilizado de preferência em uma proporção equimolar ou em excesso em relação ao referido derivado de cloreto de ácido (3). Esta reacção prossegue com arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob aquecimento mas é habitualmente vantajoso conduzir a reacção dentro de uma gama de temperaturas compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente utilizado. De uma maneira geral a reacção fica completa após cerca de 0,5 - 10 horas. (Esquema Reaccional 2)

R6a (la) [no qual os símbolos R1, R2, R3, R4 R5a, R6a, A, B, X, Y e Z têm os significados definidos antes].

De acordo com o processo ilustrado no Esquema Reaccional 2, pode obter-se o composto pretendido (la) da presente invenção fazendo reagir o composto (2) com o composto (4) na presença de um agente de condensação no seio de um solvente inerte. O solvente inerte que pode ser utilizado é qualquer dos solventes apróticos conhecidos, muito embora seja particularmente útil a Ν,Ν-dimetilformamida (DMF). O agente de condensação inclui, entre outros, Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida (DCC), 1-hidroxibenzotriazol, N-hidroxi--succinimida, cianofosfonato de dietilo, difenilfosfonl-azida e assim por diante. E 7 particularmente vantajoso utilizar cianofosfonato de dietilo em associação com tnetilamina. A quantidade relativa de compostos (2) e (4) na reacção anterior não é crítica mas pode ser escolhida livremente a partir de uma ampla gama. Contudo, é geralmente recomendável utilizar o primeiro composto em uma proporção equimolar ou em excesso, de preferência uma proporção aproximadamente equimolar em relação ao último composto. O agente de condensação anterior é utilizado em uma proporção equimolar até excesso, de preferência um ligeiro excesso, relativamente ao composto (4). Esta reacção é conduzida de uma maneira geral com arrefecimento com gelo à temperatura ambiente durante cerca de 0,5 - 2 horas. (Esquema Reaccional 3)

R6a (1 b)

Hidrólise parcial

R6a U c)

R2, O R3, R4, R6a, A, B, X, Y e Z têm os símbolo R3b representa um grupo alcoxi [no qual os símbolos R1, significados definidos antes, inferior]. A hidrólise parcial ilustrada no Esquema Reaccional 3 anterior realiza-se fazendo reagir o composto (1b) com um halogeneto de litio tal como o brometo de lítio, o cloreto de litio, o iodeto de litio, etc... e tratando em seguida o produto da reacção com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico, ácido sulfurico e assim por diante. Pode realizar-se a reacção anterior no seio de um solvente inerte, tal como acetonitrilo, DMF, etc., utilizando um excesso estequiométrico do halogeneto de lítio à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente durante 5 a 24 horas.

De entre os compostos iniciais para a preparação do composto da invenção, pode preparar-se os compostos de fórmulas (3’) e (4’) pelos processos ilustrados a seguir no Esquema Reaccional 4. (Esquema Reaccional 4)

OH

COOR + B r - z'-c e (5) (6) 0 - Z'-C £

P CR5c) 3 (8)

0 II O-Z' -P-R5C I R6b COOR

(9)

Hidrólise 0 II O-Z' -P-R5C 1 R 6b cíoração

COOH (4' ) 0 II O-Z' -P-R5c 1 R6bcoce (3' )

[no qual o símbolo RJC representa um grupo alcoxi inferior, um grupo fenoxi ou um grupo fenilalcoxi inferior; o símbolo R6b é idêntico ao símbolo Ríc; o símbolo Z’ representa um grupo alquileno inferior; o símbolo R representa um grupo alquilo inferior]. 7S4

Com referência ao esquema anterior, a reacção entre o composto (5) e o composto (6) tem lugar na presença de um álcali, tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno-carbonato de sódio, hidróxido de sódio, etc., no seio de um solvente inerte, tal como DMF, Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), triamida do ácido hexametilfosfórico (HMPA), acetona, metanol, etanol, metanol-água, etanol-água e assim por diante. Esta reacção fica completa em cerca de 5 - 30 horas à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente.

Pode fazer-se reagir o composto resultante (7) com um triéster fosforoso (8) para se obter o composto (9). Pode realizar-se esta reacção no seio de um solvente tal como álcoois inferiores, hidrocarbonetos aromáticos ou alifáticos, DMF, etc. mas realiza-se de preferência na ausência de um solvente na maior parte dos casos. Se necessário, pode adicionar-se um sal de iodo tal como iodeto de sódio, iodeto de potássio, etc. ao sistema reaccional e habitualmente a reacção é conduzida de preferência utilizando o referido triéster fosforoso (8) em excesso a uma temperatura de cerca de 130 - 170°C durante cerca de 1 - 20 horas.

Pode então hidrolisar-se o composto (9) para se obter o composto (4’). Realiza-se esta reacção de hidrólise na presença de uma solução alcalina aquosa, tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução aquosa de hidróxido de potássio, etc., no seio de um solvente inerte tal como metanol, etanol, 2-propanol, etc. e esta reacção fica completa em cerca de 1 - 15 horas a uma temperatura algures compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente.

Pode clorar-se o composto (4’) na função carboxilo para se obter o composto (5’). Realiza-se esta reacção de cloraçao utilizando diclorometano,

11 clorofórmio, DMF ou similares quer isoladamente ou em combinação como solvente e um ligeiro excesso de cloreto de tionilo, oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo ou similares como agente de cloração à temperatura ambiente até cerca de 60°C durante cerca de 1 a 8 horas. O composto produzido em cada um dos processos anteriores pode ser isolado facilmente e purificado por processos de separação convencionais. Tais processos incluem cromatografia de adsorção, cromatografía em camada fina preparativa, extracção com solventes, recristalização e assim por diante.

De entre as espécies de composto (I) de acordo com a invenção, o composto em que o símbolo Z representa um grupo alquileno inferior comportando como substituinte um grupo alquilo inferior ou um grupo fenilalquilo inferior pode existir sob a forma de isómeros ópticos os quais, como é evidente, se encontram incluídos no âmbito do composto da invenção. Os isómeros ópticos anteriores podem ser ffaccionados facilmente pelas técnicas de resolução convencionais tais como a resolução óptica. O composto de acordo com a presente invenção é utilizado em uma variedade de composições farmacêuticas preparadas utilizando veículos aceitáveis farmaceuticamente apropriados. Tais veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem vários diluentes ou excipientes tais como cargas, aumentadores do volume, ligantes, humectantes, desintegrantes, agentes tensioactivos, lubrificantes, etc. e são utilizados selectivamente de acordo com a forma de dosagem desejada. A composição farmacêutica anterior pode ser proporcionada em uma 7>f variedade de formas de dosagem unitárias de acordo com o tratamento médico pretendido. Exemplos típicos são comprimidos, pastilhas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, injecções (soluções, suspensões, etc.) e gotas oculares. A mol dação dos comprimidos pode ser feita usando, como os referidos veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, um excipiente tal como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose cristalina, ácido silícico, fosfato de potássio, etc., um ligante tal como água, etanol, propanol, xarope simples, xarope de glicose, solução de amido, solução de gelatina, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose, polivimlpirrolidona, etc., um agente desintegrante tal como carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, hidroxipropilcelulose de baixo teor de substituição, amido anidro, alginato de sódio, pó de agar, pó de laminaran, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, etc., um agente tensioactivo tal como um éster de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, lauril-sulfato de sódio, monoglicerido de estearilo, etc., um inibidor da desintegração tal como sacarose, estearina, manteiga de cacau, óleo hidrogenado, etc., um promotor da absorção tal como bases de amónio quaternário, lauril-sulfato de sódio, etc., um agente molhante tal como glicerina, amido, etc., um adsorvente tal como amido, lactose, caulino, bentonite, sílica coloidal, etc., e um lubrificante tal como talco purificado, sais de ácido esteárico, pó de ácido bórico, polietilenoglicol e assim por diante. Além disso, tais comprimidos podem ser revestidos, se necessário, para se obter comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos

entéricos, comprimidos revestidos com película, etc., ou ser processados em comprimidos de camada dupla ou de camadas múltiplas.

Na preparação das pastilhas, podem utilizar-se diversos excipientes tais como glicose, lactose, amido, manteiga de cacau, óleo vegetal hidrogenado, caulino, talco, etc., ligantes tais como goma arábica em pó, goma tragacanta em pó, gelatina, etanol, etc., e agentes desintegrantes tais como laminaran, amido, etc.

Pode preparar-se as cápsulas de uma maneira convencional misturando o composto de acordo com a presente invenção com qualquer de vários veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico mencionados anteriormente e enchendo com a composição resultante cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina mole ou similares.

Pode preparar-se os supositórios utilizando como veículo polietilenoglicol, manteiga de cacau, álcoois superiores ou os seus ésteres, gelatina, gliceridos semi-sintéticos, etc.

Quando se pretende proporcionar o composto de acordo com a presente invenção sob uma forma injectável tal como uma solução, uma emulsão ou uma suspensão, esteriliza-se de preferência a preparação e toma-se isotónica relativamente ao sangue. Como diluente para utilização numa tal preparação, pode utilizar-se água, álcool etílico, macrogóis, propilenoglicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool polioxi-isostearílico, ésteres de ácido gordo de polioxietileno--sorbitano, etc. Nesta operação, pode adicionar-se cloreto de sódio, glicose ou glicerina à composição em uma quantidade suficiente para se obter uma solução isotónica e pode também adicionar-se o solubilizante convencional, tampão e

anestésico local.

Podem preparar-se as gotas oculares de uma maneira convencional utilizando água destilada esténl como veículo, di-hidrogeno-fosfato de sódio e/ou mono-hidrogenofosfato de sódio, por exemplo, como tampão, cloreto de sódio ou similar como agente isotónico e cloreto de benzalcónico, clorobutanol ou similar como agente antimicrobiano.

Se necessário, podem incorporar-se vários agentes corantes, conservantes, perfumes, aromatizantes, edulcorantes, etc. bem como outras substâncias activas sob o ponto de vista farmacológico nas diversas formas de dosagem mencionadas anteriormente. Não existe qualquer limitação particular quanto ao regime de tratamento para a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção. Assim, o regime apropriado pode ser determinado de acordo com a forma de dosagem particular, a idade e o sexo do paciente e outras caracteristicas, gravidade da doença e outras condições. Por exemplo, os referidos comprimidos, pastilhas, soluções, suspensões, emulsões, granulados e cápsulas são administrados pela via oral. As injecções são administradas tal qual se encontram ou em mistura com glicose convencional, ammoácidos ou outras infusões pela via intravenosa ou, se necessário, sozinhos pela via intramuscular, intradérmica, subcutânea ou intraperitoneal. Administra-se os supositórios intra-rectalmente e as gotas oculares são instiladas nos olhos. A proporção dos compostos de acordo com a presente invenção na composição farmacêutica descrita anteriormente não é muito crítica e pode ser 15 escolhida livremente de entre uma ampla gama. De uma maneira geral, contudo, é vantajoso garantir que o composto represente cerca de 1 a 70 % em peso da composição final. A quantidade de dosagem da composição farmacêutica pode ser escolhida de acordo com o regime seleccionado, a idade e o sexo do paciente bem como outras características, a gravidade da doença e outras condições. De uma maneira geral, contudo, a dosagem do composto de acordo com a presente invenção como o ingrediente activo é de preferência de cerca de 0,5 - 20 mg por kg de peso do corpo e esta quantidade pode ser administrada em 1 a 4 doses divididas. No caso da preparação oftálmica para aplicação tópica, a dosagem do composto activo é escolhida de preferência na gama de cerca de 0,3 - 2 pg.

MELHOR MODO DE PRATICAR A INVENÇÃO

Os seguintes exemplos de produção do composto da invenção, exemplos de formulação das composições farmacêuticas que utilizam o composto da invenção e os exemplos de ensaio farmacológico destinam-se a descrever a presente invenção mais pormenorizadamente.

Exemplo 1

Preparação do 4-[(2-benzotiazolil)-carbamoil]-bezilfosfònato de dietilo

Em 30 ml de diclorometano anidro dissolvem-se 3,0 g de 2-amino-benzotiazol e 10 ml de piridina e enquanto se agita a solução resultante com 16 arrefecimento com gelo adiciona-se lentamente, gota a gota, uma solução de 5,8 g de cloreto de 4-[(dietoxifosforil)-metil]-benzoíIo em 10 ml de diclorometano anidro. Prossegue-se a agitação à temperatura ambiente durante 10 horas após o que se dilui a mistura reaccional com 30 ml de uma solução aquosa a 10 % de hidrogenocarbonato de sódio e se extrai com clorofórmio. Lava-se a camada clorofórmica em série com 30 ml de ácido clorídrico a 10 % e com 30 ml de água e seca-se sobre sulfato de sódio anidro após o que se elimina o solvente mediante destilação sob pressão reduzida. Submete-se o resíduo a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio-acetato de etilo = 1:1) e recristalizam-se os cristais brutos resultantes em etanol para se obter 6,8 g do composto do título sob a forma de cristais incolores. A estrutura e o ponto de fusão do composto assim obtido encontram-se indicados no Quadro 1.

Exemplos 2-26

Obtiveram-se diversas espécies do composto da invenção pela mesma maneira que no Exemplo 1. As estruturas e os pontos de fusão destes compostos encontram-se igualmente representados no Quadro 1.

Exemplos 27 - 45

Prepararam-se diversas espécies do composto da invenção pela mesma maneira que no Exemplo 1. As estruturas e os pontos de fusão destes compostos encontram-se representados no Quadro 2. Quanto a um composto oleoso, o seu espectro de RiVllN *H e o seu espectro de massa (EM) encontram-se também representados no quadro. 17

Exemplo 46

Produção de 4-[(4-metoxibenzotriazol-2-il)-carbamoíl]-benzilfosfonato de etilo

Em 50 ml de acetonitrilo anidro suspendem-se 5,2 g (12 mM) do composto obtido no Exemplo 3 e 5,2 g (60 mM) de brometo de lítio e aquece-se a suspensão a refluxo durante 20 horas. Deixa-se então arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e isola-se o precipitado resultante mediante filtração após o que se lava com três porções de 60 ml de acetonitrilo. Dissolvem-se os cristais assim obtidos em 400 ml de água e enquanto se agita a solução à temperatura ambiente, adicionam-se gradualmente 10 ml de ácido clorídrico concentrado. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, tempo ao fvm do qual se isolam os cristais resultantes mediante filtração e se lavam com 3 porções de 300 ml de água. Suspendem-se os cristais brutos assim obtidos em 200 ml de metanol quente e isolam-se os produtos insolúveis mediante filtração após o que se lavam com 50 ml de metanol. Suspendem-se ainda os cristais resultantes em 200 ml de metanol-clorofórmio (1:1) e isolam-se os produtos insolúveis mediante filtração após o que se lavam com 50 ml de metanol e 50 ml de clorofórmio pela ordem mencionada para se obter 1,8 g do composto do título sob a forma de cristais incolores. A estrutura e o ponto de fusão deste composto encontram-se representados no Quadro 2.

Exemplo 47

Preparação do 2-[4-{(4-metoxibenzotiazol-2-il)-carbamoíl|-fenoxi]-etil--fosfonato de dietilo 18 A 300 ml de acetonitrilo adicionam-se 16,6 g (0,1 mole) de 4-hidroxi-benzoato de etilo, 31,6 g (0,22 mole) de 1-bromo-2-cloroetano e 60,8 g de carbonato de potássio anidro e aquece-se a mistura a refluxo durante 20 horas. Deixa-se então arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e elimina-se o material sólido mediante filtração. Concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Ao resíduo oleoso resultante adicionam-se 15 g (0,1 mole) de iodeto de sódio e 50 g (0,3 mole) de fosfito de trietilo .e agita-se a mistura à temperatura de 160°C durante 18 horas. Deixa-se então arrefecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente, após o que se adicionam 50 ml de etanol à mistura reaccional. Enquanto se agita esta mistura sob arrefecimento com gelo, adicionam-se gradualmente por porções 100 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. Agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 12 horas tempo ao fim do qual se adicionam 150 ml de água e 150 ml de clorofórmio. Após separação de fases, separa-se a camada aquosa. Acidifica-se esta solução aquosa com 150 ml de ácido clorídrico 4N e extrai-se com clorofórmio. Lava-se a camada clorofórmica com 200 ml de água, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (eluente : clorofórmio-acetato de etilo = 1:1) para se obter 3,3 g do ácido 4-[2-(dietoxifosforil)-etoxi]-benzóico sob a forma de cristais incolores (P.F. 86 - 88°C).

Suspendem-se então 3,0 g (10 mM) dos cristais anteriores em 15 ml de diclorometano anidrido e, enquanto se agita a suspensão à temperatura ambiente, adicionam-se 1,25 g (10,5 mM) de cloreto de tionilo e 0,22 g (3 mM) de DMF. Agita-se ainda a mistura à temperatura de 40°C durante uma hora. Submete-se então directamente a mistura reaccional resultante a uma reacção semelhante à descrita no Exemplo 1 para se obter o composto do título. A estrutura e o ponto de fusão deste composto encontram-se indicados no

Quadro 2.

Exemplo 48

Preparação do 3-[4-{(4-metoxibenzotiazol-2-il)-carbamoíl}-fenoxi]--propilfosfonato de dietilo

Utilizando l-bromo-3-cloropropano, repete-se de outro modo o processo do Exemplo 47 para se obter o composto do titulo via o ácido 4-[3-(dietoxifosforil)--propoxi]-benzóico (P.F. 107-110°C). A estrutura e o ponto de fusão deste composto encontram-se indicados no

Quadro 2.

Quadro 1

Rl 4

R2 R3 7 1

N-Y

C H O -P-R5 R4 OEt: grupo etoxi. Me : grupo metilo, OMe : grupo metoxi, Ph : grupo fenilo

Exemplo 1 Estrutura : R1 = R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 189,5 - 191°C Solvente de recristalização : Etanol

Exemplo 2 Estrutura : R1 = 4-Me, R2 = R3 =. R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 154 - 15ó°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano

Exemplo 3 Estrutura: R1 = 4-0Me, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 166 - 168°C Solvente de recristalização : Etanol-n-hexano Exemplo 4 Estrutura. R1 = 4-OCFj, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 227 - 228°C Solvente de recristalização : Etanol Exemplo 5 Estrutura : R1 = 4-C1, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P F. 183 - 184,5°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano Exemplo 6 Estrutura : R1 = 6-Me, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 210 - 212°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano

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Exemplo 7 Estrutura: R1 = 6-0Me, R2 - R3 = R4 = H, R5 = R6 - OEt, A = CH, B - S, Y = C = O P.F. 175 - 177°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano Exemplo 8 Estrutura : R1 = 6-OEt, R2 = R3 - R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = 0 P.F. 204,5 - 206,5°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano Exemplo 9 Estrutura: R1 = 6-F, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 210,5 - 212,5°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano Exemplo 10 Estrutura: R1 = 6-C1, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = 0 P.F. 227 - 229°C Solvente de recristalização : Clorofórmo-n-hexano Exemplo 11 Estrutura . R1 = 6-Br, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 228 - 229,5°C Solvente de recristalização . Etanol-n-hexano Exemplo 12 Estrutura . R1 = 6-N02, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt. A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 249 - 251°C Solvente de recristalização : acetato de etilo-n-hexano

Exemplo 13 Estrutura: R1 = 4-OMe, R2 = 6-OMe, R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 210 — 211 °C Solvente de recristalização : Diclorometano-n-hexano Exemplo 14 Estrutura: R1 = 5-Me, R2 = 6-Me, R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = 0 P.F. 219 - 221°C Solvente de recristalização : Etanol-n-hexano Exemplo 15 Estrutura: R1 = 5-C1, R2 = 6-OMe, R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O P.F. 209 - 212°C Solvente de recristalização : Diclorometnao-n-hexano Exemplo 16 Estrutura: R1 = 4-COMe, R2=6OMe,R3=7-OMe,R4=H, R5 = R6=OEl A= CH, B = S, Y = C = 0 P.F. 184 - 187°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano Exemplo 17 Estrutura:

R1 = 4-OMe, R2=R3= H,R4=Me^ R5 = R6=OEt, A=CH, B = S, Y = C = O P.F. 168 - 169°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano

Exemplo 18 Estrutura : R1 = 4-OMe, R2= R3= H,R4=Me, R5 = R6=OEt, A= CH, B = S, Y = C = O P.F. 116-119°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano 23 Exemplo 19 Estrutura: R1 = 4-OMe, R2= R3= R4=H, R5 = R6=OEt, A=CH, B = S, Y = S02 P.F. 200 - 204°C Solvente de recristalização Clorofórmio-n-hexano Exemplo 20 Estrutura: R1 = 4-OMe, R2= R3- R4=H, R5 = R6=OMe, A= CH, B = S, Y = C = 0 P.F. 162,5 - 164,5°C Solvente de recristalização : Acetato de etilo

Exemplo 21 Estrutura: R1 = R2= R3= R4=H, R5 = R6= OEt, A=N, B = S, Y = C = 0 P.F. 206 - 208°C Solvente de recristalização Metanol -n-hexano Exemplo 22 Estrutura : R1 - R2= R3= H R4=Me^ R5 = R6=OEt, A= N, B = S, Y = C = 0 P.F. 133 - 135°C Solvente de recristalização Clorometano-n-hexano Exemplo 23 Estrutura : R' = R2= R3= H, R4=Ph-CHr, R5 = R6=OEt, A=N, B = S, Y = C = 0 P.F. 137 - 139°C Solvente de recristalização Clorofórmio-n-hexano Exemplo 24 Estrutura: R1 = R2= R3= R4=H, R5 = R6=Oet, A=CH, B = NH, Y = C = O P.F. 183,5 - 175,5°C Solvente de recristalização : Acetato de etilo-n-hexano 24 Exemplo 25 Estrutura : R1 = R2 = R3= R4=H, R5 = R6=OEt, A=CH, B = N-Me, Y - C = O P.F. 188 - 190°C Solvente de recristalização : Acetato de etilo-n-hexano

Exemplo 26 Estrutura : R1 = R2= R3= R4=H,-R5 = R6=OEt, A = CH, B = N-CH2Ph, Y = C = O P.F. 112-113°C Solvente de recristalização : Acetato de etilo-n-hexano

Quadro 2

RlWil R2- rS^VS^N-Y 7 1 | R4

OIIX-Z-P-R3 R6 OEt: grupo etoxi, Me : grupo metilo, OMe : grupo metoxi, Ph : grupo fenilo 25

Exemplo 27 Estrutura : R1 = 4-OMe, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = -OCH(CH3)2, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 206,5 - 207,5°C Solvente de recristalização : Etanol-n-hexano Exemplo 28 Estrutura : R1 = 4-OMe, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = -0-n-C4H9, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 167 - 168,5°C Solvente de recristalização : Etanol-n-hexano Exemplo 29 Estrutura : R1 = 4-OMe, R2 = R3 = R4 = H, R5 = OMe, R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 166- 168°C Solvente de recristalização : Acetato de etilo-n-hexano Exemplo 30 Estrutura : R1 = 4-OMe, R2 = R3 = R4 = H, R5 = OEt, R6 = -OCH(CH3)2, A = CH, B = S, Y = C = Ο, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 155 ~ 157°C Solvente de recristalização : Etanol-n-hexano

Exemplo 31 Estrutura : R1 - 4-OMe, R2 = R3 = R4 - H, R5 = Ph, R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 101 ~ 104°C Solvente de recristalização : Acetato de etilo-n-hexano Exemplo 32 Estrutura : R1 = 6-CF3, R2 = R3 = R4 = H, R5 = Rf> = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 223 - 224,5°C Solvente de recristalização : Diclorometano-n-hexano Exemplo 33 Estrutura : R1 = 4-COPh, R2 = 6-CP, R3 = R4 = H, R3 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 233 -234°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano Exemplo 34 Estrutura : R1 = 4-COMe, R2 = 6-Br, R3 = R4 = H, R5 - R6 - Oet, A = CH, B - S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 229 - 220°C (dec.) Solvente de recristalização : Diclorometano-n-hexano 27 Exemplo 35 Estrutura . R1 = 6-COOEt, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = 0, X = ligação simples, Z = -CH2- P. F. 225 ~ 226,5°C Solvente de recristalização Clorofórmi o-n-hexano Exemplo 36 Estrutura : R1 = 6-SMe, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = 0, X = ligação simples, Z = -CH2- P. F. 179- 180°C Solvente de recristalização Diclorometano-n-hexano Exemplo 37 Estrutura :

R1 = 6-OCH2 Ph, R2 - R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O X = ligação simples, Z = -CH2-P. F 182 - 183°C

Solvente de recristalização Clorofórmio-n-hexano Exemplo 38 Estrutura :

Rl = 6-CONHi, R2 = R3 = R4 = H, R5 - R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2- P. F. 257 - 258,5°C Solvente de recristalização Clorofórmio-metanol

Exemplo 39 Estrutura: R1 = 4-OMe, R2 = R3 =R4= H, R5=R6=OPh, A=CH, B = S, Y - C = O, X=OZ=ligação simples RMN lH (δ . ppm) [CDCCj]: 3,55 (s, 3H),6,73(d, lH,J=7,9Hz),7,l -7,5(m, 12H), 7,9 - 8,4 (m, 4H), 12,0 (br.s, 1H) EM (EI) m/z : 532 (M\ 353 (M-C8H7N2OS, base) Exemplo 40 Estrutura : R1 = 5~ce, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = O, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 190,5 ~ 192,0°C Solvente de recristalização : Acetato de etilo Exemplo 41 Estrutura : R1 = 6-OCH2-COOEt, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 187,5 - 188,5°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano Exemplo 42 Estrutura : R1 = 4-OMe, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = Ο, X = ligação simples, Z = -CH- CH2Ph P. F. 74 - 76°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano 29

Exemplo 43 Estrutura: R' = 4-0Me, R2 = R3 = R4 = H, R5 - R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C - Ο, X = ligação simples, Z = -CH-CH3 P. F. 85 - 87°C Solvente de recristalização : Etanol-n-hexano Exemplo 44 Estrutura : R1 = 4-Ph, R2 = 6-Br, R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH2-P. F. 208 - 209°C Solvente de recristalização : Clorofórmio-n-hexano Exemplo 45 Estrutura : R1 = 4-0 Me, R2 - R3 = R4 = H, R5 = OEt, R6 = OCH2Ph, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z - -CH2-P. F. 140- 143°C Solvente de recristalização : Acetato de etilo-n-hexano Exemplo 46 Estrutura : R1 = 4-0Me, R2 = R3 = R4 = H, R? = OH, R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = O, X = ligação simples, Z = -CH--P. F. 255 - 256,5°C (dec.)

30

Exemplo 47 Estrutura : R1 = 4-OMe, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = Ο, X = O, Z = -CH2 ch2-P. F. 150- 153°C Solvente de recristalização : Diclorometano-n-hexano Exemplo 48 Estrutura : R1 = 4-OMe, R2 = R3 = R4 = H, R5 = R6 = OEt, A = CH, B = S, Y = C = Ο, X = O, Z = -CH2 ch2 ch2- P. F. 168 - 170,5°C Solvente de recristalização : Etanol-n-hexano

Exemplo de formulação 1

Preparação de comprimidos utilizando o composto obtido no Exemplo 3 como ingrediente activo. Preparam-se comprimidos (1000 comprimidos) contendo cada um 250 mg do ingrediente activo de acordo com a fórmula seguinte.

Ingrediente

Quantidade (g)

Composto do Exemplo 3 250

Lactose (JP) 33,5

Amido de milho (JP) 16,5

Carboximetilcelulose de cálcio (JP) 12,5

Metilcelulose (JP) 6,0

Estearato de magnésio (JP)

Total 320.0 31

De acordo com a fórmula anterior, mistura-se bem o composto do Exemplo 3, a lactose, o amido de milho e a carboximetilcelulose de cálcio, e granula-se utilizando uma solução aquosa de metilcelulose. Faz-se passar a granulação através de um peneiro de 24 malhas e mistura-se os grânulos que passaram para a parte inferior do peneiro com o estearato de magnésio após o que se molda por compressão.

Exemplo de formulação 2 Preparação de cápsulas Utilizando o composto obtido no Exemplo 5 como ingrediente activo, prepararam-se cápsulas de gelatina dura (1000 unidades) cada uma das quais contém 250 mg do ingrediente activo de acordo com a fórmula seguinte.

Quantidade (gl 250 30 17 2 1 300

Ingrediente

Composto do Exemplo 5 Celulose cristalina (JP) Amido de milho (JP)

Talco (JP)

Estearato de magnésio (JP)

Total

Deste modo, de acordo com a fórmula anterior, dividiram-se fmamente os ingredientes respectivos e misturaram-se os pós obtidos para se obter uma composição homogénea. Com esta composição encheram-se cápsulas de gelatina com o tamanho apropriado para administração oral de modo a obter-se as cápsulas pretendidas.

Exemplo de formulação 3 Preparação de grânulos 32

Utilizando o composto obtido no exemplo 13 como ingrediente activo, prepararam-se grânulos (1000 g) contendo 500 mg de ingrediente activo em cada grama de acordo com a fórmula seguinte.

Ingrediente Ouantidade (g) Composto do Exemplo 13 500 Celulose cristalina (JP) 100 Amido de milho (JP). 250 Lactose (JP) 100 Carboximetilcelulose de cálcio (JP) 40 Hidroxipropilmetilcelulose (JP) 10

Total 1000

Deste modo, de acordo com a fórmula anterior, misturaram-se homogeneamente o composto do Exemplo 13, a lactose, o amido de milho, a celulose cristalina e a carboximetilcelulose de cálcio e amassou-se com uma solução aquosa de hidroxipropilcelulose. Granulou-se a composição resultante utilizando um granulador de extrusão e secou-se à temperatura de 50°C durante 2 horas para se obter os grânulos pretendidos.

Exemplo de ensaio farmacológico 1

Efeito hipolipidémico em ratos com hiperlipidémia induzida por Tnton WR1339.

Realizou-se uma experiência para se verificar a actividade hipolipidémica em ratos com hiperlipidémia induzida por Triton WR1339 de acordo com o método de Kuroda et al. [Biochem. Biophys. Acta., 489. 119 (1977)], como 33 33

segue.

Assim, utilizando ratos machos Wistar com 6 a 7 semanas de idade em grupos de 6 (grupos de ensaio), administrou-se uma solução de 300 mg/kg de Triton em soro fisiológico na veia caudal e, ao mesmo tempo, administrou-se o composto em estudo na quantidade de 100 mg por kg suspenso em uma solução de goma arábica a 5 %.

Como grupo testemunha, doseou-se oralmente um grupo de 6 ratos a que se forneceu Triton com uma solução de goma arábica a 5 %.

Vinte e quatro horas após a administração de Triton, recolheu-se sangue da aorta abdominal e determinou-se o colesterol total e o triglicérido de plasma utilizando Cholesterol C-Test Wako e Triglyceride G-Test Wako (ambos disponíveis a partir de Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), respectivamente.

Utilizando os valores medidos no grupo testemunha como referências, calcularam-se as taxas de redução (%) do colesterol total no plasma e os triglicéridos do grupo testemunha por meio da seguinte equação. (valor do grupo (Valor do grupo de controlo) - de ensaio)

Taxa de redução (%) =-χ 100 (Valor do grupo de controlo)

Retirou-se a comida ao ratos de ensaio antes da administração do Triton até ao final da amostragem de sangue mas deixou-se o acesso livre à água de beber. As taxas de redução do colesterol total encontram-se indicadas no Quadro 3 e as dos

triglicéridos encontram-se representadas no Quadro 4.

Quadro 3

Composto de ensaio (Exemplo N°) Taxa de redução do colesterol total (%) 1 40 3 56 13 70 26 43 27 42 29 47 30 79 31 69 34 71 42 45 43 45 45 62

Quadro 4

Composto de ensaio (Exemplo N°) Taxa de redução dos triglicéridos (%) 1 62 2 44 3 83 4 47 10 40 11 44 13 94 20 48 25 54 26 63 27 81 29 87 30 95 31 92 32 47 34 97 42 81 43 80 45 91 É óbvio dos quadros 3 e 4 que todas as espécies do composto da invenção têm uma excelente actividade hipolipidémica.

Exemplo de ensaio farmacológico 2

Efeito hipoglicémico em ratos com diabetes induzida pela estreptozotocina

Construiu-se o modelo de rato de diabetes induzida pela estreptozotocina de acordo com o método de Doi [Folia Endocrinologica Japonica, 5J_ (3), 129 (1975)], como se indica mais abaixo e ensaiou-se a actividade hipoglicémica do composto de acordo com a invenção no modelo pela técnica seguinte.

Assim, utilizando ratos machos Wistar com 5 semanas de idade em grupos de 7 (grupos de ensaio), administrou-se 100 mg/kg de estreptozotocina dissolvida em tampão de citrato 0,01 M (pH 4,5) na veia caudal e no dia 6 após esta administração, administrou-se por via oral uma suspensão de 30 mg/kg do composto obtido no Exemplo 3 em uma solução de goma arábica a 5 %.

Como grupo testemunha, doseou-se por via oral um grupo de 6 ratos a que se administrou estreptozotocina com uma solução de goma arábica a 5%.

Quatro horas após a administração do composto em estudo ou solução de goma arábica a 5 %, recolheu-se o sangue a partir da aorta abdominal e determinou--se a glicose plasmática utilizando Glucose C II-Test Wako (VVako Pure Chemical Industries, Ltd.).

Os resultados em termos de média ± SD encontram-se ilustrados a seguir no quadro 5. 36

Quadro 5 Nível de glicose plasmática (mg/dl) Grupo de controlo 588 ± 69 Grupo de ensaio 495 ±53 ** ** : P < 0,01 [Ensaio de Dunnet] É evidente do quadro anterior que o nível de glicose plasmática no grupo de ensaio foi signifícativamente reduzido quando comparado com o grupo testemunha, o que é indicativo de que o composto da invenção tem uma excelente actividade hipoglicémica.

Lisboa, 14 de Janeiro de 2000

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de diéster fosfónico de fórmula geral

R6 [na qual os símbolos R1, R2 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6, um grupo fenilo, um grupo alcoxi CrC6, um grupo alquilo C]-C6 substituído por halogéneo, um grupo alcoxi Ci-C6 substituído por halogéneo, um grupo alcanoílo C2-C7, um grupo benzoílo, um grupo nitro, um átomo de halogéneo, um grupo alquil (Ci-C6)-tio, um grupo fenilalcoxi Q-Cô, um grupo carbamoílo ou um grupo alcoxi CpCô carbonilo Q-Có; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Q-Q ou fenil-alquilo CrC6, os símbolos R5 e R6, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi Ct-C6, um grupo fenilo, um grupo fenil-alcoxi CrC6 ou um grupo hidroxi; o símbolo A representa um átomo de carbono ou um átomo de azoto; o símbolo B representa um grupo de fórmula geral =NR7 (na qual o símbolo R7 representa um grupo alquilo CpCs ou um grupo fenil-alquilo Cj-Cé), um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, o símbolo Y representa um grupo de fórmula C=0; o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou uma ligação; o símbolo Z representa um grupo alquileno C1-C7 comportando eventualmente como substituinte um grupo alquilo Ci-Cô ou um grupo fenil-alquilo C]-C6 ou uma ligação, com a condição de os 2 C símbolos X e Z não representarem simultaneamente ligações].

2. Derivado de diéster fosfónico de acordo com a reivindicação 1 que é representado pela fórmula geral R2X _ As A ° _/~Λ 0 II R3 N — C J J \ ' >-CH2-P-R5' H R5 [na qual os símbolos R', R2 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo CrC6, um grupo fenilo, um grupo alcoxi Q-Q, um grupo alquilo Ci-C6 substituído por halogéneo, um grupo alcoxi Ci-Ce substituído por halogéneo, um grupo alcanoílo C2-C7, um grupo benzoílo, um grupo nitro, um átomo de halogéneo, um grupo alquil (Ci-C6)-tio, um grupo fenilalcoxi Cr C6, um grupo carbamoílo ou um grupo alcoxi Ci-C6 carbonilalcoxi Ci-C6; os símbolos R' e R6, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi CrC6, um grupo fenilo ou um grupo fenilalcoxi CrC6]

3. Derivado de diéster fosfónico de acordo com a reivindicação 2 em que os símbolos R1, R2 e R3 representam grupos escolhidos na classe que consiste num átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C i-Q, um grupo alcanoílo C2-C7 e um átcmo de halogéneo.

4. Derivado de diéster fosfónico de acordo com a reivindicação 3 que pode ser representado pela fórmula geral RI' r >1—n

0 I! N- C 0 II C H2-P - R5’ H 3 [na qual o símbolo R1 representa um grupo alcoxi Ci-C6, os símbolos R5 e R6, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alcoxi CrC6, um grupo fenilo ou um grupo fenil-alcoxi C)-C6].

5. Derivado de diéster fosfónico de acordo com a reivindicação 3 que é um composto escolhido na classe que consiste em (1) 4-[(4-metoxibenzotiazol-2-il)-carbamoil]-benzilfosfonato de dietilo, (2) 4-[(4,6-dimetoxibenzotiazol-2-il)-carbamoíl]-benzilfosfonato de dietilo, (3) 4-[(4-acetil-6-bromobenzotiazol-2-il)-carbamoíl]-benzilfosfonato de dietilo, e (4) 4-[(4-clorobenzotiazol-2-il)-carbamoíl]-benzilfosfonato de dietilo.

6. Derivado de diéster fosfónico de acordo com a reivindicação 5 que é o 4-[(4-metoxibenzotiazol-2-il)-carbamoíl]-benzilfosfonato de dietilo.

7. Composição anti-hiperlipidémica que compreende o derivado de diéster fosfónico reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 6 como ingrediente activo.

8. Composição anti-diabética que compreende o derivado de diéster fosfónico reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 6 como ingrediente activo.

9. Utilização do derivado de diéster fosfónico reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 6 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de hiperlipidémia.

10. Utilização do derivado de diéster fosfónico reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1 a 6 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento da diabetes.

RESUMO “DERIVADO DE DIÉSTER FOSFÓNICO” Um derivado de diéster fosfónico representado pela fórmula geral (1). Tem o efeito de reduzir os níveis de açúcar e de lípidos no sangue, e assim por diante, e é útil no tratamento de diabetes, da hiperlipidémia, e similares.

0 II Z - P - R 5 ít) 1 R 6 Lisboa, 14 de Janeiro de 2000