KR0185225B1 - 포스폰산 디에스테르 유도체 - Google Patents

포스폰산 디에스테르 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR0185225B1
KR0185225B1 KR1019940700200A KR19940700200A KR0185225B1 KR 0185225 B1 KR0185225 B1 KR 0185225B1 KR 1019940700200 A KR1019940700200 A KR 1019940700200A KR 19940700200 A KR19940700200 A KR 19940700200A KR 0185225 B1 KR0185225 B1 KR 0185225B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
phenyl
alkoxy group
phosphonic acid
acid diester
Prior art date
Application number
KR1019940700200A
Other languages
English (en)
Inventor
가즈요시 미야따
야스오 쇼지
요시히꼬 스다
가즈히꼬 스쓰미
야스히데 이노우에
지에꼬 나바
야스히사 구로기
Original Assignee
오오쓰까 아끼히꼬
가부시끼가이샤 오오쓰까 세이야꾸고죠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오오쓰까 아끼히꼬, 가부시끼가이샤 오오쓰까 세이야꾸고죠 filed Critical 오오쓰까 아끼히꼬
Application granted granted Critical
Publication of KR0185225B1 publication Critical patent/KR0185225B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반식의 포스폰산 디에스테르 유도체를 제공한다.
본 발명의 포스폰산 디에스테르 유도체는 저혈당 및 저지혈 활성을 가지며 항당뇨 또는 항과지혈제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
포스폰산 디에스테르 유도체
[배경기술]
본 발명은 신규 포스폰산 디에스테르 유도체에 관한 것이다.
[종래기술]
본 발명의 포스폰산 디에스테르 유도체는 종래의 문헌에는 기재된 바 없는 신규 화합물이다.
[발명의 개시]
본 발명의 목적은 이하 기재될 약제로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 일반식(1)의 포스폰산 디에스테르 유도체를 제공한다 :
[식중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하며 각각은 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시기, 할로겐-치환 저급 알킬기, 할로겐-치환 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 벤조일기, (저급) 알콕시 카르보닐기, 니트로기, 할로겐 원자, (저급) 알킬티오기, 페닐 (저급) 알콕시기, 카바모일기 또는 (저급) 알콕시 카르보닐 (저급) 알콕시기를 나타내고; R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐 (저급) 알킬기를 나타내며; R5및 R6는 동일하거나 상이하며 각각은 저급 알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐 (저급) 알콕시기 또는 히드록실기를 나타내고; A는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며; B는 식=NR7(식중, R7은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐 (저급) 알킬기를 나타낸다)기, 산소원자 또는 황원자를 나타내고; Y는 식 C=O기 또는 식 SO2기를 나타내며; X는 산소원자 또는 결합을 나타내고; Z는 임의로 저급알킬 또는 페닐 (저급) 알킬기를 치환기로서 가지고 있는, 저급 알킬렌기 또는 결합을 나타내며; 단, 그러나, X 및 Z는 동시에 결합을 나타내지는 않는다].
상기 일반식(1)에 관련된 각 기들은 다음의 전형적인 종들을 포함한다.
저급 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기가 포함된다.
저급 알콕시기로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로옥시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등이 포함된다.
할로겐-치환 저급 알킬기로는 트리플루오로메틸, 펜타 플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 노나플루오로부틸, 운데카플루오로펜틸, 트리데카플루오로헥실등이 포함된다.
할로겐-치환 저급 알콕시기로는 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 헵타플루오로프로폭시, 노나플루오로부톡시, 운데카플루오로펜틸옥시, 트리데카플루오로헥실옥시등이 포함된다.
저급 알카노일기로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일등이 포함된다.
저급 알콕시카르보닐기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐등이 포함된다.
페닐 (저급) 알킬기로는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실등이 포함된다.
할로겐 원자로는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
저급 알킬티오기로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오등이 포함된다.
페닐 (저급) 알콕시기로는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시등이 포함된다.
저급 알콕시카르보닐 (저급) 알콕시기로는 메톡시카르보닐메톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 3-에톡시카르보닐프로폭시, 4-에톡시카르보닐부톡시, 5-에톡시카르보닐펜틸옥시, 6-에톡시카르보닐헥실옥시, 2-부톡시카르보닐에톡시, 헥실옥시카르보닐메톡시 등이 포함된다.
임의로 저급 알킬 또는 페닐 (저급) 알킬기를 치환기로 가지는 저급 알킬렌기로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴, 헵틸리덴, 2-페닐에틸리덴, 3-페닐프로필리덴, 4-페닐부틸리덴, 5-페닐펜틸리덴, 6-페닐헥실리덴, 7-페닐헵틸리덴 등이 포함된다.
본 발명에 따른 일반식(1)의 포스폰산 디에스테르 유도체는 뛰어난 저지혈성 및 저혈당 활성을 가지며 따라서, 과콜레스테린혈증, 과트리글리세리드혈증, 과인지질혈증, 과유리지방산혈증 등과 같은 각종 과지혈증 질병 및 당뇨병의 치료와 예방에 유용하다. 더욱이, 본 발명의 포스폰산 디에스테르 유도체는 백내장에 대한 치료 및 예방 효과를 내는것 뿐만이 아니라, 저혈증 활성 또는 가지고 있으므로 따라서, 백내장 및 저혈압의 예방 치료제로 유용하다.
본 발명에 따른 일반식(1)의 포스폰산 디에스테르 유도체는 여러가지 다른 공정법들에 의해 제조될 수 있다. 몇가지 예시적인 방법들이 도식적으로 하기에 보여진다.
[식중, R1, R2, R3, R4, A, B, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같고; R5a및 R6a는 동일하거나 상이하며 각각은 저급 알콕시기, 페닐기, 페닐 (저급) 알콕시기 또는 페녹시기를 나타낸다.]
반응식 1에 나타낸 방법에 따르면, 본 발명의 목적 화합물(1a)은 불활성 용매중에서 산 수용체의 존재하여 화합물(2)을 산염화물 유도체(3)와 반응시켜서 수득할 수 있다. 상기 언급한 불활성 용매로는, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 석유 에테르 등과 같은 방향족 또는 지방족 탄화수소류, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산 등과 같은 아실릭 또는 시클릭 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세토페논등과 같은 케톤류 및 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소류가 포함된다. 산 수용체는 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, N-메틸모폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등과 같은 3차 아민인 것이 바람직하다. 상기 화합물(2) 및 산 염화물 유도체(3)의 상대량이 특별히 결정적이지는 않지만, 그러나 후자가 전자에 대해서 동몰량 내지 과량의 비율로 사용되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 언급된 산 수용체는 산 염화물 유도체(3)에 대해서 동몰량 또는 과량의 비율로 사용되는 것이 바람직하다. 이 반응은 냉각하에 실온에서 또는 가열하게 진행되지만 일반적으로는 0℃ 내지 사용되는 용매의 환류 온도의 범위내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 통상 이 반응은 약 0.5~10시간 내에 완료된다.
[식중, R1, R2, R3, R4, R5a, R6a, A, B, X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.]
반응식 2에 나타낸 공정에 따르면, 본 발명의 목적 화합물(1a)은 불활성 용매중에서 축합체와 존재하에 반응 화합물(2)을 화합물(4)와 반응시켜 수득할 수 있다. 사용될 수 있는 불활성 용매로는 공지된 비양성자성 용매의 어느 종류나 가능하지만, N,N-디메틸포름아미드(DMF)가 특히 유용하다. 축합제로는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, 디에틸시아노포스포네이트, 디페닐포스포릴 아지드 등이 포함된다. 특히 디에틸 시아노포스포네이트를 트리에틸아민과 병용하는 것이 바람직하다. 상기 반응에서 화합물 (2) 및 (4)의 상대량이 결정적이지는 않으며, 넓은 범위에 걸쳐서 자유롭게 선택이 가능하다. 그러나, 일반적으로 전자의 화합물을 후자의 화합물에 대해서 동몰량 또는 과량의 비율로, 바람직하게는 대략 동몰량의 비율로 사용하는 것이 추천할만하다. 상기 축합제는 화합물(4)에 대해서 동몰량 내지 과량의 비율로, 바람직하게는 약간 과량으로 사용된다. 이 반응은 일반적으로 빙냉하에서 실온으로 될때까지 0.5~2시간 동안 수행된다.
[식중, R1, R2, R3, R4, R6a, A, B, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같고; R5b는 저급 알콕시기를 나타낸다.]
상기 반응 도식-3에 나타낸 부분 가수분해는 화합물(1b)을 리튬 브로마이드, 리튬 클로라이드, 리튬 요오다이드 등과 같은 리튬 할라이드와 반응시킨 후 반응 생성물을 염산, 황산 등과 같은 무기산으로 처리함으로써 수행된다. 상기 반응은 리튬 할라이드의 화합 양론적 과량을 사용하여 실온 내지 용매의 환류 온도에서 5~24시간 동안 아세토니트랄, DMF 등의 불활성 용매 내에서 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어 출발 화합물들 중에서 식(3') 및 (4')의 화합물은 하기 반응 도식 -4에 나타낸 공정법에 의해 제조될 수 있다.
[식중, R5c는 저급 알콕시기, 페녹시기 또는 페닐(저급)알콕시기를 나타내고; R6b는 R5c와 동일하며; Z'는 저급 알킬렌기를 나타내고; R은 저급 알킬기를 나타낸다]
상기 도식에 있어서, 화합물(5) 및 (6)사이의 반응은 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 나트륨, 수산화 나트륨 등의 알칼리의 존재하에 DMF, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA), 아세톤, 메탄올, 에탄올, 메탄올-물, 에탄올-물 등의 불활성 용매중에서 수행된다.
생성되는 화합물(7)은 포스포러스 트리에스테르(8)와 반응해서 화합물(9)을 생성할 수 있다. 이 반응은 저급 알콜, 방향족 또는 지방족 탄화수소, DMF, 등의 용매중에서 수행될 수 있지만, 대부분의 경우는 용매의 부재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨등과 같은 요오드 염이 반응계에 첨가될 수 있고, 통상은 약 130~170℃의 온도에서 약1~20시간 동안 과량의 상기 포스포러스 트리에스테르(8)를 사용하여 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
이어서, 화합물(9)는 화합물(4')로 가수분해 될 수 있다. 이 가수분해 반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 불활성 용매중에서 수산화 나트륨 수용액, 수산화 칼륨 수용액등의 알칼리 수용액 존재하에 수행되며, 이 반응은 0℃ 내지 실온의 어느 온도에서 약1~15시간 내에 완료된다.
화합물(4')은 카르복실 관능기에서 염소화 되어 화합물(5')을 생성한다. 이런 염소화 반응은 디클로로메탄, 클로로포름, DMF 등을 단독으로 또는 조합해서 용매로 사용하고, 약간 과량의 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드 등을 염소화제로 사용하여 실온 내지 약 60℃에서 약1~8시간 동안 수행한다.
상기 공정법 각각에서 생성 화합물은 쉽게 단리해서 전통적인 분리방법으로 정제할 수 있다. 이러한 공정은 흡착 크로마토그래피, 정제 박층 크로마토그래피, 용매 추출, 재결정 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물(I)의 종류들 중에서, Z가 저급 알킬 또는 페닐(저급)알킬기를 치환기로 갖는 저금 알킬렌기인 화합물은 물론 본 발명의 화합물 개념에 포함된 광학 이성질체로써 존재할 수 있다. 상기 광학 이성질체는 광학 분리 같은 통상의 분리법에 의해서 용이하게 분별될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적당한 약학적으로 허용 가능한 담체들을 사용하여 제조한 약학 조성물에 사용된다. 이러한 약학적 허용 가능한 담체로는 충전제, 용적 보조제, 결합제, 연석제, 붕해제, 계면 활성제, 윤활제 등과 같은 각종 희석제 또는 부황제가 포함되며, 원하는 투약 형태에 따라 선택적으로 사용된다.
상기 약학 조성물은 의도하는 의학적 치료법에 따라 각종 단위 투약 형태로 공급될 수 있다. 그 대표예로는 정제, 환제, 분제, 용제, 현탁제, 유상액, 과립, 캡슐, 좌제, 주사제(용액, 현탁액 등) 및 점안액이 있다.
정제의 성형은 상기의 약학적으로 허용 가능한 담체들로서 락토오즈, 수크로즈,염화 나트륨, 글루코즈, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로즈, 규산, 인산 칼륨 등과 같은 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 순수한 시럽, 글루코즈 시럽, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀루롤즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 결합제, 카르복시메틸셀룰로즈 소듐, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 저-치환 히드록시프로필셀룰로즈, 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼슘 등과 같은 붕해제, 폴리옥시에틸렌 소르비타나 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아릴 모노글리세리드 등과 같은 계면 활성제, 수크로즈, 스테아린, 카카오 버터, 수소화 오일 등과 같은 붕해 방지제, 4차 암모늄 염기, 소듐 라우릴 술페이트 등의 흡착 촉진제, 글리세린, 전분 등과 같은 연석제, 전분, 락토오즈, 카올린, 벤토아니트, 콜로이드성 실리카 등과 같은 흡착제, 및 정제된 활성, 스테아르산의 염, 붕소산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활제를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 이들 정제는 필요에 따라 피복되어 당의정, 젤라틴 피복정, 장용성 정제, 피막정 등을 제공하거나 이중층 도는 다중층 정제로 가공될 수 있다.
환제의 제조에 있어서는, 글루코즈, 락토오즈, 전분, 카카오 버터, 수소화한 식물성 기름, 카올린, 활석등의 각종 부형제, 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 고무 분말, 젤라틴, 에탄올 등의결합제 및 라미나란, 전분 등과 같은 붕해제가 사용될 수 있다.
캡슐은 본 발명의 화합물을 상기한 각종 약학적으로 허용 가능한 담체들 중 어느것과 배합하고 생성 조성물을 경질 젤라틴 캡슐 껍질, 연질 젤라틴 캡슐 껍질 등에 충전시키는 상법으로 제조할 수 있다.
좌제는 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜 또는 그것의 에스테르, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 담체로 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 용액, 유상액 또는 현탁액 등의 주사 가능한 형태로 공급할 경우는 제제를 멸균하여 혈액과 등장액이 되게 하는 것이 바람직하다.이러한 제제에 사용되는 희석제로는 물, 에틸 알콜, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시-이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌, 소르비타나 지방산 에스테르 등이 사용될 수 있다. 이 조작에 있어서는, 염화 나트륨, 글루코즈 또는 글리세린등을 등장액을 제공하기에 충분한 양으로 조성물에 첨가할 수 있고, 또한 통상적인 가용화제, 완충제 및 국소 마취제를 첨가할 수도 있다.
점안액은 멸균 증류수를 부형제로, 예를 들면 인산 이수소 나트륨 및/또는 인산 일수소 나트륨을 완충제로, 염화 나트륨 등을 등장제로 및 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올 등을 항균제로 사용하는 상법으로 제조할 수 있다.
필요에 따라, 각종 착색제, 방부제, 향료제, 풍미제, 감미제 등 및 기타 약리학적 활성 물질을 상기의 각종 투약 형태에 혼입할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 치료 섭생법에는 특별한 제한이 없다. 따라서, 적절한 섭생법은 특정한 투약 형태, 환자의 연령, 성별 및 기타 특성, 질병의 경중 및 기타 상태에 따라서 결정될 수 있다. 예를 들면, 상기 정제, 환제, 용제, 현탁제, 유상액, 과립 및 캡슐은 경구 투여된다. 주사제는 그대로 혹은 통상의 글루코즈, 아미노산 또는 기타 주입물 들과의 혼합물인 형태로 정맥내 투여되거나 필요에 따라 단독으로 근육내, 진피내, 피하 또는 복강내 투여한다. 좌제는 직장내 투여되고 점안액은 눈으로 주입된다.
상기 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물의 비율은 그렇게 중요하지는 않고, 넓은 영역에서 자유롭게 선택될 수 있다. 그러나, 일반적으로는 본 화합물의 최종 조성물의 약 1~70중량%가 되도록 하는 것이 바람직하다. 약학적 조성물의 투여량은 선택된 섭생법, 환자의 연령, 성별 및 기타 특질, 질병의 경중 및 기타 상태에 따라 선택될 수 있다. 그러나, 일반적으로는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 투여량은 체중 1kg 당 약 0.5~20mg인 것이 바람직하며, 이 양은 1~4회 분량으로 투여될 수 있다.국부 투여용 안약의 경우에는 활성 화합물의 투여량이 약 0.3~2㎍의 범위에서 선택되는 것이 바람직하다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하에서는 본 발명의 화합물의 제조예, 본 발명의 화합물을 사용한 약학적 조성물의 제형예 및 약리학적 시험예를 들어 본 발명의 더욱 상세하게 설명한다.
[실시예 1]
디에틸 4-[(2-벤조티아졸릴) 카르바모일] 벤질포스포네이트의 제조 :
3.0g의 2-아미노 벤조티아졸 및 10ml의 피리딘을 30ml의 건조 디클로로메탄에 용해하고, 수득된 용액을 빙냉하에 교반하면서, 10ml의 건조 디클로로메탄에 5.8g의 4-[(디에톡시포스포릴)-메틸] 벤조일 클로라이드를 용해한 용액을 서서히 적가한다. 교반을 실온에서 10시간 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 30ml의 10% 탄산 수소 나트륨 수용액으로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 30ml의 10% 염산 및 30ml의 물로 순차 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 유거한다. 잔류물을 실리카겔 컬름 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-에틸 아세테이트=1 : 1)하고 생성되는 조 결정은 에탄올에서 재결정화 하여 6.8g의 표제 화합물을 무색 결정으로 수득한다. 이렇게 수득한 화합물의 구조 및 융점을 표1에 나타내었다.
[실시예 2~26]
본 발명의 화합물의 각종 종을 실시예 1과 같은 방법으로 수득한다. 이들 화합물의 구조 및 융점 또한 표 1에 나타내었다.
[실시예 27~45]
본 발명의 화합물의 각종 종을 실시예 1과 같은 방법으로 제조한다. 이들 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다. 유상의 화합물에 대해서는, 그것의1H-NHR 스퍽트럼 및 질량 스펙트럼(MS) 또한 표에 나타내었다.
[실시예 46]
에틸 4-[(4-메톡시벤조티아졸-2-일) 카르바모일] 벤질포스포네이트의 제조 :
50ml의 건조 아세토니트릴에 실시예 3에서 수득한 화합물 5.2g(12mM)과 리튬 브로마이드 5.2g(60mM)를 현탁시키고, 현탁액을 20시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 침전물을 여과법으로 회수하여 60ml분량의 아세토니트릴로 3회 세척한다. 이렇게 수득한 결정을 400ml의 물에 용해하고, 실온에서 용액을 교반하면서 10ml의 진한 염산을 점차적으로 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후 생성되는 결정을 여과로 회수하여 300ml분량의 물로 3회 세척한다. 이렇게 수득한 조 결정을 200ml의 뜨거운 메탄올에 현탁시키고, 불용물을 여과에 의해 수집하고 50ml의 메탄올로 세척한다. 생성되는 결정을 200ml의 메탄올-클로로포름(1 : 1)에 더 현탁시키고, 이 불용물을 여과에 의해 회수하여 50ml의 메탄올 및 50ml의 클로로포름으로 순차 세척하여 1,8g의 표제 화합물을 무색 결정으로 수득한다. 이 화합물의 구조 및 융점을 표 2에 나타내었다.
[실시예 47]
디에틸 2-[4-{(4-메톡시벤조티아졸-2-일) 카르바모일} 페녹시] 에틸 포스포네이트의 제조 :
300ml의 아세토니트릴에 16.6g(0.1몰)의 에틸4-히드록시벤조에이트, 31.6g(0.22몰)의 1-브로모-2-클로로에탄 및 60.8g의 무수 탄산 칼륨을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고형물을 여거한다. 여액을 감압하에서 농축한다. 생성되는 유상 잔류물에 15g(0.1몰)의 요오드화 나트륨과 50g(0.3몰)의 트리에틸 포스페이트를 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 18시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤에 50ml의 에탄올을 첨가한다. 이 혼합물을 빙냉하에 교반시키면서, 100ml의 20N수산화 타트륨 수용액을 점차적으로 분할 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시킨 뒤 150ml의 물과 150ml의 클로로포름을 첨가한다. 상분리후, 수층을 분리한다. 이 수용액을 150ml의 4N 염산으로 산성화시키고, 클로로포름으로 수출한다. 클로로포름 층은 200ml의 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 뒤 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 클로로포름-에틸-아세테이트= 1 : 1)로 정제하여 3.3g의 4-[2-(디에톡시포스포릴) 에톡시] 벤조산을 무색 결정으로 수득한다 (융점 86~88℃).
이어서, 3.0g(1.0mM)의 상기 결정을 15ml의 건조 디클로로메탄에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 교반시키면서 1.25g(10.5mM)의 티오닐 클로라이드 및 0.22g(3mM0의 DMF를 첨가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간 더 교반한다. 생성되는 반응 혼합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사한 반응을 수행시켜 표제 화합물을 수득한다.
이 화합물의 구조 및 융점은 표2에 나타내었다.
[실시예 48]
디에틸 3-[4-{(4-메톡시벤조티아졸-2-일) 카르바모일} 페녹시] 프로필포스포네이트의 제조 :
1-브로코-3-클로로프로판을 사용하여, 실시예 47의 공정의 반복수행함으로써 4-[3-(디에톡시포스포릴) 프로폭시] 벤조산(융점 107~110℃)을 거쳐 표제 화합물을 수득한다.
이 화합물의 구조 및 융점은 표2에 나타내었다.
[제형예 1] : 정제의 제조
실시예 3에서 수득한 화합물을 활성 성분으로 사용하여 하기 처방에 따라 각각 250mg의 활성 성분을 함유하는 정제들(1000개의 정제)을 제조한다.
상기 처방에 따라, 실시예 3의 화합물, 락토오즈, 옥수수 전분 및 카르복시메틸 셀룰로즈 칼슘을 잘 배합하고, 메틸 셀룰로즈의 수용액을 사용하여 과립화시킨다. 이 과립정을 24-메쉬 체로 통과시켜 체아래로 걸러진 과립을 마그네슘 스테아레이트와 혼합하여 압축성형한다.
[제형예 2] : 캡슐의 제조
실시예 5에서 수득한 화합물을 활성 성분으로 사용하여, 각각 250mg의 활성 성분을 함유한 경질 젤라틴 캡슐(1000개)을 하기 처방에 따라 제조한다.
따라서,상기 처방에 따라, 각 성분들을 미분하고, 수득한 분말을 배합하여 균일한 조성물을 수득한다. 이 조성물을 적당한-크기의 구강 투여용 젤라틴 캡슐 껍질에 충전시켜 목적하는 캡슐을 제조한다.
[제형예 3] : 과립의 제조
실시예 13에서 수득한 화합물을 활성 성분으로 사용하여 1g당 500mg의 활성 성분을 함유하는 과립(1000g)을 하기 처방에 따라 제조한다.
따라서, 상기 처방에 따라, 실시예 13의 화합물, 락토오즈,옥수수 전분, 결정질 셀룰로즈 및 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘을 충분히 배합하고, 히드록시프로필셀룰로즈 수용액으로 반죽한다. 생성되는 조성물을 압출 과립기를 이용하여 과립화 시키고, 50℃에서 2시간동안 건조시켜서 목적하는 과립을 수득한다
[약리학적 시험예 1]
트리톤 WR 1339-유도 과지혈증을 가진 쥐에서의 저지혈 효과 :
트리톤 WR 1339-유도 과지혈증을 가진 쥐에서의 저지혈 효과의 분석 실험을 [Kuroda. et. al, Biochem. Biophys, Acta 489, 119 (1977)]의 방법에 따라 다음과 같이 수행한다.
따라서, 생후 6~7주된 암컷 위스타종 쥐6마리로 된 군(시험군)을 이용하여, 생리 식염수 중의 300mg/kg, 트리톤 용액을 미정맥으로 투여하고, 동시에, 5%의 아라비아 고무 용액에 현탁된 100mg/kg의 시험 화합물을 경구 투여한다.
대조군으로서, 트리톤이 투여된 6마리 쥐로 된 1군에 5%의 아라비아 고무 용액을 경구 투여시킨다.
트리톤을 투여한지 24시간 후에, 복대동맥에서 채혈하여, 콜레스테롤 C-테스트 와코 및 트리글리세리드 G-테스트 와코(둘다 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 시판)를 사용하여 각각 혈장 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드 양을 측정한다.
참고용으로 대조군에서 측정한 값들을 사용하여, 시험군의 혈장 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 감소율(%)을, 다음식에 의해서 계산한다.
시험용 쥐들을 혈액 시료화의 완료시까지 트리톤 투여젼 절식시키고 식수는 자유 허용한다. 총 콜레스테롤의 감소율은 표3에 나타내고 트리글리세리드의 감소율은 표4에 나타내었다.
표 3 및 4에서 명백하듯이 본 발명의 화합물의 모든 종은 뛰어난 저지혈 활성을 갖는다.
[약리학적 시험예 2]
스트렙토조토신-유도 당뇨병을 가진 쥐에서의 저혈당 효과 :
스트렙토조토신-유도 당뇨병을 가진 쥐 모델을 도이(Doi)의 방법 [Folia Endocrinologica Japonica, 51 (3), 129 (1975)]에 따라, 다음과 같이 구축하고, 본 발명의 화합물의 저혈당 활성은 하기 방법에 의해 모델로 분석한다.
따라서, 생후 5주된 암컷 위스타쥐 7마리로 된 1군(시험군)을 사용하여 0.01M의 시트레이트 완충용액(pH 4.5)에 용해시킨 100mg/kg의 스트렙토조토신을 미정맥으로 투여하고, 이렇게 투여한지 6일후에 실시예 3에서 수득한 화합물 30mg/kg의 5% 아라비아 고무 용액에서의 현탁액을 경구 투여한다.
대조군으로서, 스트렙토조토신을 투여한 쥐 6마리로 된 1군에 5%의 아라비아 고무 용액의 경구 투여한다.
시험 화합물 또는 5%의 아라비아 고무 용액을 투여한 지 4시간 후에, 복대동맥에서 채혈하여 글루코즈 C II-테스트 와코(Wako Pure Chemical, Industrces. Ltd.)를 이용하여 혈장 글루코즈 양을 측정한다.
결과는 평균 ± 표준편자로 표현하여 하기표5에 나타내었다.
** : P 0.01 [듀넷(Dunnet)의 시험]
상기 표에서 명백하듯이, 시험군에서의 혈장 글루코즈 양은 대조군에 비해서 상당히 저하되어 있으며, 이것은 본 발명의 화합물이 뛰어난 저혈당 활성을 가지고 있음을 나타낸다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식의 포스폰산 디에스테르 유도체
    [식중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시기, 할로겐-치환 저급 알킬기, 할로겐-치환 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 벤조일기, (저급) 알콕시카르보닐기, 니트로기, 할로겐 원자, (저급) 알킬티오기, 페닐 (저급) 알콕시기, 카바모일기 또는 (저급) 알콕시카르보닐 (저급) 알콕시기를 나타내고; R4는 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐 (저급) 알킬기를 나타내며; R5및 R6는 동일하거나 상이하며 각각은 저급 알콕시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐 (저급) 알콕시기 또는 히드록실기를 나타내고; A는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며; B는 식=NR7(식중, R7은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐 (저급) 알킬기를 나타낸다)의 기, 산소원자 또는 황원자를 나타내고; Y는 식 C=O기 또는 식 SO2기를 나타내며; X는 산소원자 또는 결합을 나타내고; Z는 임의로 저급알킬 또는 페닐 (저급) 알킬기를 치환기로는, 저급 알킬렌기 또는 결합을 나타내며; 단, X 및 Z는 동시에 결합을 나타내지는 않는다].
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식으로 표시되는 포스폰산 디에스테르 유도체.
    [식중, R1, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 각각은 수소원자, 저급 알킬기, 페닐기, 저급 알콕시기, 할로겐-치환 저급 알킬기, 할로겐-치환 저급 알콕시기, 저급 알카노일기, 벤조일기, (저급) 알콕시카르보닐기, 니트로기, 할로겐 원자, (저급) 알킬티오기, 페닐 (저급) 알콕시기, 카르바모일기 또는 (저급) 알콕시카르보닐 (저급) 알콕시기를 나타내고; R5'및 R6'는 동일하거나 상이하며 각각은 저급 알콕시기, 페닐기 또는 페닐 (저급) 알콕시기를 나타낸다.]
  3. 제2항에 있어서, R1, R2및 R3가 수소원자, 저급 알콕시기, 저급 알카노일기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택된 기인 포스폰산 디에스테르 유도체.
  4. 제3항에 있어서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 포스폰산 디에스테르 유도체.
    [식중, R1는 저급 알콕시기를 나타내고; R5'및 R6'는 동일하거나 상이하며 각각은 저급 알콕시기, 페닐기 또는 페닐 (저급) 알콕시기를 나타낸다.]
  5. 제3항에 있어서, (1) 디에틸 4-[(4-메톡시벤조티아졸-2-일) 카르바모일]-벤질포스포네이트, (2) 디에틸 4-[(4,6-디메톡시벤조티아졸-2-일) 카르바모일]-벤질포스포네이트, (3) 디에틸 4-[(4-아세틸-6-브로모벤조티아졸-2-일) 카르바모일]-벤질포스포네이트, 및 (4) 디에틸 4-[(4-클로로벤조티아졸-2-일) 카르바모일]-벤질포스포네이트로 이루어진 군에서 선택된 화합물인 포스폰산 디에스테르 유도체.
  6. 제5항에 있어서, 디에틸 4-[(4-메톡시벤조티아졸-2-일) 카르바모일]-벤질포스포네이트인 포스폰산 디에스테르 유도체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 포스폰산 디에스테르 유도체를 활성 성분으로 함유하는 항과지혈성 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 포스폰산 디에스테르 유도체를 활성 성분으로 함유하는 항당뇨성 조성물.
KR1019940700200A 1992-05-21 1993-05-20 포스폰산 디에스테르 유도체 KR0185225B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP92-128711 1992-05-21
JP12871192 1992-05-21
PCT/JP1993/000660 WO1993023409A1 (en) 1992-05-21 1993-05-20 Phosphonic diester derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR0185225B1 true KR0185225B1 (ko) 1999-05-15

Family

ID=14991544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940700200A KR0185225B1 (ko) 1992-05-21 1993-05-20 포스폰산 디에스테르 유도체

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5376665A (ko)
EP (1) EP0604657B1 (ko)
JP (1) JP2759228B2 (ko)
KR (1) KR0185225B1 (ko)
AT (1) ATE188704T1 (ko)
AU (1) AU653681B2 (ko)
CA (1) CA2113561C (ko)
DE (1) DE69327572T2 (ko)
DK (1) DK0604657T3 (ko)
ES (1) ES2140456T3 (ko)
PT (1) PT604657E (ko)
TW (1) TW243451B (ko)
WO (1) WO1993023409A1 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW260664B (ko) * 1993-02-15 1995-10-21 Otsuka Pharma Factory Inc
JP3533542B2 (ja) * 1994-03-08 2004-05-31 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
US5442118A (en) * 1994-04-22 1995-08-15 Sepracor, Inc. Asymmetric synthesis of (R)- and (S)-arylethanolamines from iminoketones
US6288100B1 (en) 1995-06-06 2001-09-11 American Home Products Corporation Benzimidazole derivatives
EP0882730B1 (en) * 1995-12-27 2002-10-02 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Phosphonic acid diester derivatives
ATE277907T1 (de) * 1996-07-01 2004-10-15 Lilly Co Eli Blutzuckersenkende und lipidsenkende verbindungen
AU3719997A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Eli Lilly And Company Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
PT970095E (pt) 1997-03-07 2004-03-31 Metabasis Therapeutics Inc Novos inibidores benzimidazole de frutose-1,6-bisfosfatase
EP1402895A1 (en) * 1997-03-07 2004-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Benzimidazole inhibitors of fructose 1,6-biphosphatase
AU6452098A (en) * 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
NZ502642A (en) 1997-07-03 2002-06-28 Du Pont Pharm Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
AU8181701A (en) 2000-06-21 2002-01-02 Hoffmann La Roche Benzothiazole derivatives
US20040029867A1 (en) * 2001-05-04 2004-02-12 Scarborough Robert M. Heterobicyclic sulfonamides and their use as platelet adp receptor inhibitors
EP1434579B1 (en) 2001-10-09 2011-06-08 Amgen Inc. Imidazole derivatives as antiinflammatory agents
US6624163B2 (en) * 2001-11-29 2003-09-23 Hoffman-La Roche Inc. Benzothiazole derivatives
US7087761B2 (en) 2003-01-07 2006-08-08 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclization process for substituted benzothiazole derivatives
WO2005000301A1 (en) * 2003-06-20 2005-01-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzothiazoles as cb1 receptor inverse agonists
US20050130974A1 (en) * 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
NZ550763A (en) 2004-05-24 2010-07-30 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-4-methyl-piperidine-1-carboxylic acid (4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amide
WO2006048172A1 (en) 2004-11-05 2006-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
KR100968989B1 (ko) 2005-03-23 2010-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘 유도체
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2010047982A1 (en) * 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
BR112013002879A2 (pt) 2010-08-05 2016-05-31 Amgen Inc compostos de benizmidazol e azabenzimidazol que inibem a quinase de linfoma anaplásico

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU523040B2 (en) * 1978-05-15 1982-07-08 Kanebo Limited Calcium -antagonistic composition
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PT604657E (pt) 2000-04-28
DE69327572T2 (de) 2000-06-21
EP0604657A4 (en) 1995-03-15
WO1993023409A1 (en) 1993-11-25
DE69327572D1 (de) 2000-02-17
EP0604657B1 (en) 2000-01-12
CA2113561A1 (en) 1993-11-25
EP0604657A1 (en) 1994-07-06
CA2113561C (en) 1999-09-14
AU653681B2 (en) 1994-10-06
TW243451B (ko) 1995-03-21
US5376665A (en) 1994-12-27
ATE188704T1 (de) 2000-01-15
ES2140456T3 (es) 2000-03-01
AU4088793A (en) 1993-12-13
DK0604657T3 (da) 2000-04-17
JP2759228B2 (ja) 1998-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0185225B1 (ko) 포스폰산 디에스테르 유도체
JP2926273B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
US5985858A (en) Phosphonic diester derivatives
JP3499905B2 (ja) グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用
KR100297623B1 (ko) 포스폰산디에스테르유도체
EP0749974A1 (en) Phosphonic diester derivative
US4710579A (en) 2-(acetoacetyloxy)-3-(octadecyloxy)propyl-3-trimethylammoniopropyl phosphate or a pharmaceutically acceptable salt thereof
JP3972163B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
US6468992B1 (en) Phosphonic acid diester derivatives
KR100305959B1 (ko) 포스폰산디에스테르유도체
JP2926274B2 (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
JP4011780B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体
RU2041875C1 (ru) Серусодержащие гетероциклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли и состав, обладающий ингибирующим действием на костную резорбацию
JP3928057B2 (ja) クマリン誘導体
JPS62289588A (ja) 新規なトリオ−ル誘導体、その製造方法及びその誘導体を含有する血圧降下剤
JPS61140593A (ja) 新規ベンジルホスフイン酸エステル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物
JPH03236394A (ja) カルボン酸アミド誘導体
JPS61236789A (ja) 新規ベンジルホスフイン酸エステル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20061218

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee