DE102007012284A1 - Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

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Holger Dr. Wagner
Elke Dr. Langkopf
Matthias Dr. Eckhardt
Rüdiger Dr. Streicher
Corinna Dr. Schoelch
Annette Dr. Schuler-Metz
Alexander Dr. Pautsch
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel $F1 in der R, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G<SUB>L</SUB>-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1), sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    wobei die Reste R, X, Y und Z wie nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I sind geeignet, die inhibierende Wirkung der Glycogenphosphorylase auf die Aktivität der Glycogensynthase zu hemmen, indem sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogenassoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden. Verbindungen mit diesen Eigenschaften stimulieren die Glycogensynthese und werden zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen (P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874).
  • Aufgabe der Erfindung
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arylsulfonylglycine bereit zu stellen, welche die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden.
  • Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
  • Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
  • Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    in der
    R eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    in der
    R1 H, C1-5-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00030001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Amino-carbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy substituiert sein kann,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, C1-3-Alkoxy, Cyano, Nitro oder Hydroxy,
    und
    A CH oder N bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00030002
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00040001
    bedeuten,
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) und (In) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkinyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-3-Alkyloxy-carbonyl, Carboxy-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substi tuiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und
    wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
    R4 H, Cyano, C1-6-Alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-6-alkyl,
    C1-6-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-6-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
    Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Aryl-amino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl,
    gegebenenfalls mit Hydroxy oder C1-3-Alkyl-aminocarbonyl substituiertes 4- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl,
    Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl,
    Aminocarbonyl-carbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl-carbonyl, 4-Methyl-piperazin-1-ylcarbonyl-carbonyl,
    C1-3-Alkyl-sulfonyl, Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituiertesPhenyl-sulfonyl bedeutet,
    wobei die oben in der Definition von R4 erwähnten C1-6-Alkyl-amino-carbonyl- , Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl- und N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl-Gruppe im Alkylteil jeweils mit Aryl, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)- N-(C1-6-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl oder C1-3-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können, und
    wobei der oben in der Definition von R4 erwähnten Aryl-Gruppen ein 6-gliedriges aromatisches System ist, welches 0 bis 3 Stickstoffatome enthalten kann und mit Nitro substituiert sein kann.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze, der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere unterbinden sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
  • Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen R1 nicht Wasserstoff, sondern einen der anderen genannten Reste bedeutet, stellen sogenannte Prodrugs dar. Unter Prodrugs versteht man Verbindungen, welche an sich nicht aktiv sind, aber in vivo unter Abspaltung des Prodrug-Restes in die entsprechende aktive Verbindung umgewandelt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, beispielsweise von Diabetes mellitus Typ I oder II, geeignet ist.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
  • Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Detailierte Beschreibung der Erfindung
  • Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R, R1 bis R4, X, Y, Z und A die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
  • Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00080001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl substituiert sein kann,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy oder Cyano und
    A CH oder N bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00080002
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00080003
    Figure 00090001
    bedeutet,
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) und (In) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-2-Alkyloxy-carbonyl, Carboxy-C1-2-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und
    wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
    R4 H, Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-4-alkyl,
    C1-4-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
    Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, [N,N-Di-(C1-4-alkyl)-amino]-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, 1-(Methylamino-carbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Aryl-amino-carbonyl, Aryl-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl,
    gegebenenfalls mit Hydroxy oder Methylaminocarbonyl substituiertes 4- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl,
    Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-y)l-carbonyl,
    Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl,
    C1-2-Alkyl-sulfonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-sulfonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituiertes Phenyl-sulfonyl bedeutet,
    wobei die oben in der Definition von R4 erwähnte Aryl-Gruppe ein 6-gliedriges aromatisches System ist, welches 0 bis 2 Stickstoffatome enthalten und mit Nitro substituiert sein kann.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, C1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00110001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-4-Alkylgruppe mit C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-(Methyl)-piperazin-1-yl substituiert sein kann,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom, C1-2-Alkoxy, C2-3-Alkinyl oder C1-2-Alkyl und
    A CH oder N bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00110002
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00110003
    Figure 00120001
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia1), (Ia2) und (Ie1) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-2-Alkyl, Methylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyl, Methoxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, Aminomethyl oder Hydroxymethyl substituiert sein können, und
    wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
    R4 H, Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-4-alkyl,
    C1-4-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
    Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, (Nitrophenyl)-amino-carbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-amino-carbonyl, Pyridinylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl,
    Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl,
    Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl,
    Benzyl-sulfonyl, Phenylsulfonyl oder 3,5-Dichlor-phenyl-sulfonyl bedeutet,
    insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H oder eine gegebenenfalls mit einer Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Ethinyl, Methoxy, Methyl oder Ethyl und
    A CH oder N bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00130001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00140001
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia1) und (Ie1) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-2Alkyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyl, Aminocarbonyl oder Hydroxymethyl substituiert sein können, und
    wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
    R4 H, Cyano, C1-3-Alkyl, Phenyl-C1-2-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-2-alkyl,
    C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
    Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl, (N,N-Dimethyl-amino)-ethyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, (Nitrophenyl)-amino-carbonyl, Phenyl-C1-3-alkyl-carbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-amino-carbonyl, Pyridinylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridin-3-ylamino-carbonyl,
    Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl,
    Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl,
    Benzyl-sulfonyl oder Phenyl-sulfonyl bedeutet.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, Methyl, Ethyl oder 2-Dimethylamino-ethyl,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Ethinyl, Methoxy, Methyl oder Ethyl und
    A CH oder N bedeuten,
    und der Heterocyclus
    Figure 00160001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 00160002
    wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ia1) an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Trifluormethylcarbonyl substituiert sein kann, und
    wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ie1) an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Carboxyl, Amino-carbonyl oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, und
    wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoff atom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei
    R4 H, Cyano, Ethyl, Phenyl-ethyl, Phenylsulfonyl-ethyl,
    Methyl-carbonyl, Methoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl,
    Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(methyl)-aminocarbonyl, (N,N-Dimethylamino)-ethyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, Benzylamino-carbonyl, 3-Nitro-phenylamino-carbonyl, 2-Nitro-phenylamino-carbonyl, Pyridin-3-ylamino-carbonyl, Pyridin-4-ylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridin-3-ylamino-carbonyl,
    Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl,
    Aminocarbonyl-carbonyl, Methylaminocarbonyl-carbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl,
    Benzyl-sulfonyl oder Phenyl-sulfonyl bedeutet.
  • Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
    • (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
    • (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
    • (3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure,
    • (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure,
    • (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure,
    • (6) [(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure,
    • (7) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
    • (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure,
    • (9) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure,
    • (10) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure,
    • (11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure,
    • (12) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-amino]-essigsäure,
    • (13) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]amino}-essigsäure,
    • (14) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
    • (15) [[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)amino]-essigsäure,
    • (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure,
    • (17) [[3-(Cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlorphenylsulfonyl)-amino]-essigsäure,
    • (18) {(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure,
    • (19) {(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure und
    • (20) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-hydroxymethyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure,
    deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
  • Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
  • Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert wie vorstehend oder nachfolgend definiert besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
  • Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
  • Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkyl-carbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n- Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbornyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy beziehungsweise C3-n-Cycloalkoxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkoxycarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-carbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Die Begriffe C1-n-Alkyl-amino und Di-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine C1-n-Alkyl-NH-beziehungsweise eine Di-(C1-n-alkyl)-N-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-amino bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-NH-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine N-(C3-nn-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-N-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl und C1-n-Alkyl wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe C1-n-Alkyl-aminocarbonyl und Di-(C1-n-alkyl)-aminocarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-NH-C(=O)- beziehungsweise eine Di-(C1-n-alkyl)-N-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-aminocarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-NH-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-Alkyl)-N-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl und C1-n-Alkyl wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe Di-(C1-n-alkyl)amino und Di-(C1-n-alkyl)aminocarbonyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
  • Der Begriff C1-n-Perfluoralkyl bezeichnet eine F-(CF2)n-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-iso-propyl etc., bevorzugt jedoch Trifluormethyl, Pentafluorethyl.
  • Der Begriff C1-n-Perfluoralkoxy bezeichnet eine F-(CF2)n-O-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Heptafluor-n-propoxy, Heptafluor-iso-propoxy etc., bevorzugt jedoch Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy.
  • Der Begriff C1-n-Alkylsulfonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S(=O)2-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann gemäß dem in Schema 1, in dem X, Y, Z, R1, R2, R3 und A wie zuvor definiert sind, gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren a) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgen.
    Figure 00220001
  • Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Reduktionsmittel erhalten.
  • Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid auf Kohle oder Raney-Nickel, wobei Palladium auf Kohle besonders geeignet ist. Die Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Essigsäureethylester, vorzugsweise jedoch Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei einem Druck zwischen 0,5 und 7 bar, vorzugsweise jedoch bei einem Druck zwischen 0,5 und 3 bar, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch bei einer Tempertatur zwischen 15°C und 40°C, durchgeführt.
  • Ebenfalls geeignet zur Reduktion ist Zinndichlorid Hydrat in niederen alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C.
  • Alternativ kann Titantrichlorid als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Als Lösungsmittel dienen dabei Gemische aus Aceton und Wasser. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 60°C, bevorzugt jedoch zwischen 15°C und 40°C und in Anwesenheit von Ammoniumacetat durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Sulfonylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten.
  • Die Sulfonylierung wird mit aromatischen Sulfonylchloriden in Anweseheit einer Base, wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, Pyridin, oder 4-Dimethylamino-Pyridin, vorzugsweise jedoch Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion kann in geeigneten Lösungsmitteln, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyridin, Dichlormethan, oder Chloroform, vorzugsweise jedoch Dichlormethan, durchgeführt werden. Dabei kann die Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 40°C, liegen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch eine Alkylierung erhalten.
  • Als Alkylierungsmittel eignen sich Essigsäurederivate, die in 2-Position eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, p-Tolylsulfonat, Methylsulfonat, oder Trifluormethylsulfonat enthalten. Die Alkylierung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise jedoch Kaliumcarbonat, und einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 50°C, durchgeführt.
  • Werden als Alkylierungsmittel Essigsäurederivate mit einer tert.-Butylester-Einheit eingesetzt, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 = tert.-Butyl. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt darin vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VI, in denen R4 an X gebunden ist und X Stickstoff bedeutet, können nach dem in Schema 2 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten werden, wobei -Y⋯Z→ die Bedeutung -CH=CH→, -CH2-CH2→ oder -N=CH→ hat, bevorzugt jedoch die Bedeutung -CH=CH→ oder -CH2-CH2→, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können und R4 einen Acyl-, Sulfonyl, Alkoxy-carbonyl oder gegebenenfalls substituierten Amino-carbonyl-Rest darstellt und R5 R, Nitro oder
    Figure 00230001
    darstellt, wobei R, R2, R3 und A wie zuvor definiert sind.
  • Figure 00240001
  • Dabei können Acylreste eingeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Acylierungsreagens wie beispielsweise einem Säurechlorid oder Säureanhydrid. Die Umsetzung kann in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin sowie in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen –30°C und 200°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 160°C erfolgen. Alternativ kann die Umsetzung durch Acylierung mit einer Säure erfolgen. Dazu wird die Säure in situ durch Zugabe von Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), O-(7-AzaBenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), (Benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat (BOP), (Benzotriazol-1-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) aktiviert und in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C umgesetzt.
  • Sulfonylreste können eingeführt werden durch Umsetzung mit einem Sulfonylchlorid in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, bevorzugt jedoch Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen –30°C und 100°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 60°C.
  • Alkoxycarbonylreste können eingeführt werden durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäurealkylester in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, bevorzugt jedoch Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen –30°C und 100°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 60°C. Alternativ werden Alkoxycarbonylreste durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formal V mit Phosgen in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, bevorzugt jedoch Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, und nachfolgende Behandlung mit einem Alkohol bei Temperaturen zwischen –20°C und 100°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C erhalten.
  • Aminocarbonylreste können eingeführt werden durch Umsetzung mit einem Isocyanat, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen –30°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 100°C. Alternativ werden Aminocarbonylreste durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formal V mit Phosgen in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Anwesenheit einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, bevorzugt jedoch Natriumhydrid, Triethylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und nachfolgende Behandlung mit einem Amin bei Temperaturen zwischen –20°C und 100°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C erhalten.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VI entsprechen Intermediaten aus Schema 1 und können nach dem Verfahren a) in die Endverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen R4 an X gebunden ist und X Kohlenstoff bedeutet, können nach dem in Schema 3 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren c) aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII erhalten werden, wobei ⋯Y⋯Z→ die Bedeutung =CH-N(H)→, =CH-N(Me)→, =N-N(Me)→ oder =CH-S→ hat, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können und R4 einen gegebenenfalls substituierten Amino-carbonyl-, oder einen Alkoxy-carbonyl-Rest darstellt und R6 Nitro oder
    Figure 00260001
    darstellt, wobei R2, R3 und A wie zuvor definiert sind.
  • Figure 00260002
  • Die Transformation kann so durchgeführt werden, dass die Säure zunächst in ein Säurechlorid überführt wird. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Thionylchlorid gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Toluol oder Benzol versetzt und auf Temperaturen zwischen 50°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen 80°C und 120°C erhitzt. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile wird das so erhaltene Säurechlorid mit dem Alkohol beziehungsweise Amin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt jedoch Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen –30°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 80°C und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin umgesetzt.
  • Alternativ kann die Säure in ein Säureimidazolid überführt werden. Dazu wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Carbonyldiimidazol in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20°C und 100°C zur Reaktion gebracht. Das so erhaltene Säureinidazolid wird mit dem Alkohol beziehungsweise Amin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt jedoch Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen –30°C und 150°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 80°C, und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin umgesetzt.
  • Desweiteren können Verbindungen der allgemeinen Formel VIII hergestellt werden durch in situ Aktivierung der Carbonsäure. Dazu wird die Säure durch Zugabe von Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), O-(7-AzaBenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), (Benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosphat (BOP), (Benzotriazol-1-yloxy)-tripyrrolidinophosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) aktiviert und in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, mit dem einem Alkohol beziehungsweise einem Amin in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C, umgesetzt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in denen R4 Alkoxy-carbonyl bedeutet können außerdem durch Alkylierung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Dazu wird die Carbonsäure mit einem Alkylierungsmittel umgesetzt. Als Alkylierungsmittel eignen sich Alkylderivate, die eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, p-Tolylsulfonat, Methylsulfonat, oder Trifluormethylsulfonat enthalten. Die Alkylierung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise jedoch Kaliumcarbonat, und einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 50°C, durchgeführt.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII entsprechen Intermediaten aus Schema 1 und können nach dem Verfahren a) in die Endverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel X, in denen R4 einen Aminocarbonyl-carbonyl-Rest darstellt, können nach dem in Schema 4 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren d) aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX erhalten werden, wobei R2, R3, R4 und A wie zuvor definiert sind.
  • Figure 00280001
  • Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel IX durch Umsetzung mit Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol, bevorzugt jedoch Diethylether, bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C, in die Chlorcarbonyl-carbonyl-Derivate überführt. Nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile werden diese mit einem Amin in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid, bevorzugt jedoch Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen –30°C und 70°C, bevorzugt jedoch zwischen 0°C und 50°C und gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators wie 4-N,N-Dimethylaminopyridin zu den Verbinndungen der allgemeinen Formel X umgesetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X entsprechen Intermediaten aus Schema 1 und können nach dem Verfahren a) in die Endverbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl oder die Benzylgruppe in Betracht.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Acetyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
  • Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
  • Die Spaltung einer Carboxymethyl- oder Carboxyethyl-Einheit erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, vorzugsweise jedoch in Methanol/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid, oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 3 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem Stereozentrum in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen, auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantioneren aufgetrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optische aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können.
  • Besonders gebräuchliche, optische aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in ihre Salze insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formal I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihren physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um Inhibitoren der Interaktion zwischen der humanen Glykogenphosphorylase der Leber (HLGP) und Proteins PPP1R3 (GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1)). Der Effekt der Verbindungen auf die Bindung des Proteins PPP1R3 and die durch Phosphorylierung aktivierte Glykogenphosphorylase wird in einem Bindungstest basierend auf der SPA-Technologie (Amersham Pharmacia) bestimmt. Durch die Bindung der Substanzen wird die Interaktion der Glykogenphosphorylase mit dem Protein PPP1R3B inhibiert. Alle Messungen wurden im 384-well Format (Optiplate, Perkin Elmer) in Triplikaten durchgeführt.
  • Humane Glykogen Phosphorylase wird rekombinant in E. coli exprimiert und gereinigt. Die isolierte nicht phosphorylierte HLGP wird in einer Markierungsreaktion durch Phosphorylase Kinase (200–500 U/mg, P2014, Sigma) und 33P-gamma ATP (110 TBq/mmol, Hartmann Analytic) radioaktiv markiert (Ref.: Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390). In einem Bindungstest werden in einem Volumen von 100 μl (Testpuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.0, 0.1 mM EGTA, 0.1% Merkaptoethanol) verschiedene Mengen einer Testsubstanz (Endkonzentration: 1 nM bis 30 μM) mit 100000 cpm markierter HLGP, 375 μg Streptavidin-SPA Beads (RPNQ 0007, Amersham Pharmacia), 0.1 μg GL-Peptid (Biotin-FPEWPSYLGYEKLGPYY) für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach einer Zentrifugation für 5 Minuten bei 500 g wird die Platte gemessen (Topcount, Packard). Die gemessenen cpm-Werte werden für die Kalkulation der angegebenen IC50-Werte verwendet. Der basale Wert wird in Abwesenheit des Peptides und der maximale Wert in Abwesenheit der Testsubstanz bestimmt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen dabei IC50-Werte im Bereich von 100 nM bis 15 μM auf.
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) zu unterbinden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflusst werden können. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z. B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z. B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
  • Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,5 bis 500 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispiels weise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z. B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z. B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Miglitol, Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z. B. Sitagliptin, Vildagliptin), SGLT2-Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z. B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACHT Inhibitoren (z. B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder β3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
  • Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z. B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, β-Blocker, Ca-Antago nisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
  • Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
  • Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Altlose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
  • Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
  • Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch die Inhibition der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch ver träglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
  • Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
  • So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezeptor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
  • Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Sauerstoff- und Stickstoffatomen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel 1
    Figure 00370001
    [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-aminol-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 990 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 598 mg Kaliumcarbonat und 247 μl Phenylisocyanat zu. Nach Rühren über Nacht wird der Feststoff abfiltriert und 2 mal mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2) gereinigt.
    Ausbeute: 1,24 g (99% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(1-Benzylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00370002
  • Durchführung ohne Kaliumcarbonat für 3 Stunden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+ (2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00370003
  • Durchführung für 3 Stunden. Danach wird zwischen Wasser und Essigsäure-ethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 621 [M+H]+ (3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00380001
  • Durchführung für 3 Stunden. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 621 [M+H]+ (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00380002
  • Durchführung für 3 Stunden. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester verdünnt und nacheinander mit verdünnter Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (5) 4-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-phenylamid
    Figure 00390001
  • Nach der Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt und zwei Mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 284 [M+H]+ (6) 4-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-pyridin-3-ylamid
    Figure 00390002
  • Nach der Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt und 2 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 285 [M+H]+ (7) 6-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-phenylamid
    Figure 00390003
  • Nach der Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 284 [M+H]+
  • Beispiel II
    Figure 00400001
    5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-carbonsäure-benzylamid
  • 130 mg 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und 14 mg Dimethylaminopyridin sowie 56 μl Benzylisocyanat zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen 1 N HCl und Essigsäureethylester, extrahiert die wässrige Phase mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
    Ausbeute: 152 mg (84% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-carbonsäure-benzylamid
    Figure 00400002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+
  • Beispiel III
    Figure 00410001
    5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylaminol-indol-1-carbonsäure-phenylamid
  • 100 mg 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid werden in 3 ml Dimethyl-formamid gelöst. Man gibt 38 μl Phenylisocyanat und 10 Dimethylaminopyridin zu und erhitzt 5 Minuten in der Mikrowelle auf 80°C. Danach werden weitere 30 μl Phenylisocyanat zugegeben und 15 Minuten in der Mikrowelle auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
    Ausbeute: 124 mg (Das Produkt enthält noch 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamide und Diphenylharnstoff)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 458 [M-H]–
  • Beispiel IV
    Figure 00410002
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 215 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Dazu werden 75 μl Diiso-propylethylamin und 1 ml einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol gegeben. Man läßt 2 Stunden nachrühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Stickstoffstrom. Der Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Dazu wird eine Lösung gegeben, die durch Zugabe von 75 mg 4-Aminopyridin zu einer Lösung von 30 mg Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) in 10 ml Tetrahydrofuran und 30-minütiges Rühren hergestellt wird. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und erhitzt dann für 24 Stunden am Rückfluß. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
    Ausbeute: 190 mg (70% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyrazin-2-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00420001
  • Durchführung für 2 Stunden bei Raumtemperatur.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 578 [M+H]+
  • Beispiel V
    Figure 00420002
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 800 μl einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu werden 35 μl Diisopropylethylamin und 100 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester gegeben. Man läßt 1 Stunde nachrühren und entfernt dann die Lösungs mittel im Stickstoffstrom. Der Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, 200 μl N,N-Dimethylethylendiamin zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 3:7 auf Essigsäureethylester).
    Ausbeute: 75 mg (60% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel V werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00430001
  • Durchführung für 3 Stunden bei 60°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 528 [M+H]+ (2) 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indole-1-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 00430002
  • Statt N,N-Dimethylethylendiamin wird 4-Pyridylamin eingesetzt. Durchführung über Nacht bei Raumtemperatur. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Dabei wird nicht das gewünschte Produkt 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indole-1-carbonsäure-pyridin-3-yl- amid, sondern 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indole-1-carbonsäure-methyl-ester isoliert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+ (3) 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid
    Figure 00440001
  • Das Rohprodukt wird aus 1 N HCl ausherührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 222 [M+H]+ (4) 4-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid
    Figure 00440002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 222 [M+H]+ (5) (3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00440003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 600 [M+NH4]+ (6) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00440004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 585 [M+H]+ (7) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methylester
    Figure 00450001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-2,3q-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00450002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 611 [M+H]+
  • Beispiel VI
    Figure 00450003
    [(1-Benzylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-aminol-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 150 mg 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-carbonsäure-benzylamid werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 109 mg Kaliumcarbonat und 51 μl Bromessigsäure-tert-butyl-ester gegeben. Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
    Ausbeute: 127 mg (68% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 586 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(1-Benzylcarbamoyl-1H-indol-4-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00460001
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 586 [M-H]– (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00460002
  • Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel 1 (3). (3) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylacetyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00460003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+NH4]+ (4) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylacetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00470001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+ (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00470002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+ (6) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00470003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+NH4]+ (7) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00480001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M-H]+ (8) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00480002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (9) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00480003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 514 [M+H]+ (10) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-ethyl-ester
    Figure 00480004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00490001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (12) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00490002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+ (13) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00490003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+ (14) 5-[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-methoxycarbonylmethyl-amino]-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00490004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+ (15) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00500001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 487 [M+H]+ (16) 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-benzo[b]-thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 00500002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+ (17) [(3-Chlor-5-methoxy-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00500003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ (18) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure- tert-butyl-ester
    Figure 00510001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ (19) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00510002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 294 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1) (20) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-3-methyl-1H-indazol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00510003
  • Wird bei der Bildung von VI (21) aus XI (13) als Nebenprodukt isoliert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 678 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (21) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00510004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (22) [(3-Chlor-5-trifluormethylsulfonyloxy-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butyl-ester
    Figure 00520001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 664 [M+NH4]+ (23) 3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-aminocarbonyl)-6-[tert-butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00520002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 712 [M+H]+ (24) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-methyl-ester
    Figure 00520003
  • Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel 6. (25) [[9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol-3-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00520004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 690 [M+NH4]+ (26) 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-benzo[b]-thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 00530001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 547 [M+NH4]+ (27) [(9H-Carbazol-3-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00530002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 503 [M-H]– (28) {6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-phenyl-carbamoyl-indol-1-yl}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00530003
  • Wird erhalten aus der umsetzung von 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-phenylamid.
  • Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt in 1 (38). (29) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00540001
    und {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-essig säure-tert-butyl-ester
    Figure 00540002
  • Werden erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 3,5-Dichlor-N-(1-phenyl-ethyl-1H-benzoimidazol-5-yl)-phenylsulfonamid und 3,5-Dichlor-N-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-phenylsulfonamid. Die Produkte könne durch Chromatographie an Kieselgel getrennt werden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+ {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester (30) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-dimethylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00540003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (31) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-(morpholin-4-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00550001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 668 [M+H]+ (32) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-(4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00550002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 767 [M+H]+ (33) 3-(Benzyl-tert-butoxycarbonyl-aminocarbonyl)-6-[tert-butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00550003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 788 [M+H]+ (34) 3-(Bis-tert-Butoxycarbonyl)-aminocarbonyl-6-[tert-butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00550004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 798 [M+H]+ (35) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-(tert-butoxycarbonyl-phenyl-aminocarbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00560001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 774 [M+H]+ (36) [(3-Cyano-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00560002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 511 [M+NH4]+ (37) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00560003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 540 [M+H]+ (38) [(3-Carbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00560004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 512 [M+H]+ (39) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00570001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+NH4]+ (40) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00570002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ (41) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-(4-tert-butoxycarbonyl-3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00570003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 798 [M+NH4]+ (42) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00570004
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 581 [M-H]– (43) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00580001
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 582 [M-H]– (44) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00580002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (45) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00580003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 566 [M+H]+ (46) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(piperidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00580004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 580 [M+H]+ (47) (3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-phenylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00590001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+H]+ (48) [(3-Benzylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00590002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 602 [M+H]+ (49) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00590003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (50) 6-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-dimethylcarbamoyl-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00590004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 626 [M+H]+ (51) [(3-Aminooxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00600001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 540 [M+H]+ (52) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylaminooxalyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00600002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 554 [M+H]+ (53) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylaminooxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00600003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 568 [M+H]+ (54) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-acetyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00600004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+ (55) [[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00610001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 552 [M+H]+ (56) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00610002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 500 [M+H]+ (57) 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methyl-carbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 00610003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 572 [M+H]+ (58) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00620001
    Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 9:1) (59) [(3-Cyclopropylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino)-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00620002
    Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (60) [[3-(Cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00620003
    Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (61) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(2-methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00620004
    Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 9:1) (62) {(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00630001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+H]+ (63) {(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00630002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (64) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indazol-6-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00630003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (65) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylcarbamoyl-1H-indazol-6-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00630004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (66) [(3-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00640001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+ (67) [(3-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00640002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+NH4]+
  • Beispiel VII
    Figure 00640003
    [(1-Benzoyl-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 50 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 5 mg gepulvertes Natriumhydroxid und 19 μl Benzoylchlorid zu. Danach läßt man 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen 1 N Natriumhydroxidlösung und Essigsäureethylester, extrahiert die wässrige Phase mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten orga nischen Phasen mit Magnesiumsulfat. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
    Ausbeute: 15 mg (24% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+
  • Beispiel VIII
    Figure 00650001
    1-(5-Nitro-indol-1-yl)-2-phenyl-ethanon
  • 300 mg 5-Nitroindol werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 81 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) zu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Danach werden 294 μl Phenylessigsäurechlorid zugetropft und weitere 3 Stunden gerührt. Es wird zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
    Ausbeute: 250 mg (48% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 281 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-indol
    Figure 00650002
  • Es wird Dimethylformamid an Stelle von Tetrahydrofuran eingesetzt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 267 [M+H]+ (2) 5-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol
    Figure 00660001
    und 6-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol
    Figure 00660002
  • Es wird Dimethylformamid an Stelle von Tetrahydrofuran eingesetzt.
  • Die Verbindungen werden als Regiosisomerengemisch erhalten.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+ Beispiel IX
    Figure 00660003
    [(1-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 150 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 110 mg Kaliumcarbonat und 45 μl Benzoylchlorid zu, läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren und verteilt dann zwischen Dichlormethan und Wasser. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 170 mg (92% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel IX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(1-Phenylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00660004
  • An Stelle von Benzoylchlorid wird Phenylsulfonylchlorid verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 614 [M+NH4]+ (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylmethanesulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00670001
  • An Stelle von Benzoylchlorid wird Phenylmethansulfonylchlorid verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 628 [M+NH4]+ Beispiel X
    Figure 00670002
    [[1-(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 55 mg 5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure werden in 2 ml Thionylchlorid gelöst und 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand 2 mal mit Dichlormethan versetzt und dieses wieder im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 5 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung zu einer Mischung aus 100 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester und 60 mg Kaliumcarbonat in 2 ml Dimethyl formamid getropft. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verdünnt mit Essigsäureethylester und wäscht mit 1 N HCl und gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
    Ausbeute: 60 mg (43% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 634 [M+H]+ Beispiel XI
    Figure 00680001
    3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
  • 100 mg 5-Aminoindol werden in 10 ml Pyridin gelöst. Dazu gibt man 186 mg 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid und läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:5).
    Ausbeute: 240 mg (93% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3,5-Dichlor-N-(1H-indol-4-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00680002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+ (2) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00690001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 460 [M+NH4]+ (3) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid
    Figure 00690002
  • Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 400 [M+H]+ (4) 4-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indole-1-carbonsäure-methyl-amid
    Figure 00690003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 400 [M+H]+ (5) 4-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-phenylamid
    Figure 00690004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ (6) 4-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-pyridin-3-yl-amid
    Figure 00700001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 463 [M+H]+ (7) 3,5-Dichlor-N-[4-ethyl-3-(1-methyl-3-phenyl-ureido)-phenyl]-phenylsulfonamid
    Figure 00700002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 2:1 durchgeführt. Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 462 [M+H]+ (8) 3,5-Dichlor-N-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00700003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan mit 2 Äquivalenten Triethylamin durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+ (9) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 00700004
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 414 [M-H]– (10) 3,5-Dichlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00700005
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
  • Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel VI (24). (11) N-(9H-Carbazol-3-yl)-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
    Figure 00710001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 389 [M+H]+ (12) 3-Chlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-5-methoxy-phenylsulfonamid
    Figure 00710002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 415 [M+H]+ (13) 3,5-Dichlor-N-(1H-indazol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00710003
  • Das Produkt enthält zusätzlich 3,5-Dichlor-N-[1-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-3-methyl-1H-indazol-5-yl]-phenylsulfonamid.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 340 [M-H]–
    Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 2:1) (14) 3-Chlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-5-trifluormethylsulfonyloxy-phenylsulfonamid
    Figure 00710004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (15) 3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-aminocarbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00720001
    Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (16) 3,5-Dichlor-N-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00720002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+ (17) N-[9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol-3-yl]-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
    Figure 00720003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+NH4]+ (18) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 00720004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+NH4]+ (19) N-(9H-Carbazol-3-yl)-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
    Figure 00730001
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 389 [M-H]– (20) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 00730002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+ (21) 3,5-Dichlor-N-[1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00730003
    und 3,5-Dichlor-N-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00730004
  • Werden als Gemisch erhalten und als solches eingesetzt in VI (29). Massenspektrum (ESI+): m/z = 446 [M+H]+ (22) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure-ethyl-ester
    Figure 00740001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan durchgeführt. Als Base werden 1,4 Äquivalente 2,6-Lutidin eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 411 [M-H]– (23) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-3-(morpholin-4-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00740002
    Rf-Wert: 0,41 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (24) 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-carbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00740003
    Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (25) 3-(Benzyl-tert-butoxycarbonyl-aminocarbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00740004
    Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (26) 3-(Bis-tert.-butyloxycarbonyl)-aminocarbonyl-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00750001
    Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (27) 3-(tert-Butoxycarbonyl-phenyl-aminocarbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl-amino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00750002
    Rf-Wert: 0,74 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (28) 3,5-Dichlor-N-(3-cyano-1-methyl-1H-indol-6-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00750003
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 378 [M-H]– (29) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methyl-amid
    Figure 00750004
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 413 [M-H]– (30) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methyl-amid
    Figure 00750005
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 415 [M+H]+ (31) 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-6-(3,5-dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00760001
    Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (32) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-(1-methylcarbamoyl-ethyl)-amid
    Figure 00760002
    Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 9:1) (33) 5-(3,5-Dimethyl-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methyl-amid
    Figure 00760003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 360 [M+H]+ (34) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-3-dimethylcarbamoyl-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00760004
    Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (35) 3,5-Dichlor-N-(1-methyl-1H-indol-6-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00770001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+ (36) 3,5-Dichlor-N-(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00770002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 386 [M+H]+ (37) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-3-methyl-ester
    Figure 00770003
    Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 3:1) (38) 3-Chlor-5-methyl-N-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00770004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 432 [M+H]+ (39) 3,5-Dimethyl-N-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00780001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 412 [M+H]+ (40) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indazol-6-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00780002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+ (41) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indazol-3-carbonsäure-methyl-amid
    Figure 00780003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 413 [M+H]+ (42) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid
    Figure 00780004
    und 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid
    Figure 00790001
  • Werden erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 6-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid (Beispiel XII (30)). Das Rohprodukt wird in heißem Essigsäureethylester gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff (5-(3,5-Dichlorphenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid) abfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid erhalten wird.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 401 [M+H]+
    6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid Beispiel XII
    Figure 00790002
    5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
  • 6,8 g 5-Nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester werden in 120 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 600 mg Palladium auf Kohle (10%) und hydriert 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 6 g (100% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 235 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid
    Figure 00800001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (2) 4-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methylamid
    Figure 00800002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 192 [M+H]+ (3) 4-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-phenylamid
    Figure 00800003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 254 [M+H]+ (4) 4-Amino-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-pyridin-3-ylamid
    Figure 00800004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 255 [M+H]+ (5) 1-(5-Amino-2-ethyl-phenyl)-1-methyl-3-phenyl-harnstoff
    Figure 00800005
  • Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
  • (6) 9H-Carbazol-3-ylamin
    Figure 00810001
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 183 [M+H]+ (7) 1-Chlor-3-methoxy-5-amino-benzol
    Figure 00810002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 158 [M+H]+ (8) Trifluormethansulfonsäure-3-amino-5-chlor-phenyl-ester
    Figure 00810003
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
  • Das Produkt wird direkt in XVII (2) weiter umgesetzt. (9) 6-Amino-3-(tert-butoxycarbonyl-methyl-aminocarbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00810004
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (10) 9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol-3-ylamin
    Figure 00810005
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 351 [M+H]+ (11) 9H-Carbazol-3-ylamin
    Figure 00820001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 183 [M+H]+ (12) 5-Amino-1H-indol-2-carbonsäure-ethyl-ester
    Figure 00820002
  • Als Lösungsmittel wird ein 3:2:2 Gemisch aus Essigsäureethylester, Methanol und Tetrahydrofuran eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 205 [M+H]+ (13) 6-Amino-3-(morpholin-4-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00820003
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,21 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (14) 6-Amino-3-(4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00820004
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (15) 6-Amino-3-(benzyl-tert-butoxycarbonyl-aminocarbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00830001
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (16) 6-Amino-3-(bis-tert-butoxycarbonyl)-aminocarbonyl-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00830002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,62 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (17) 6-Amino-3-(tert-butoxycarbonyl-phenyl-aminocarbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00830003
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (18) 6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-carbonitril
    Figure 00830004
  • Das Rohprodukt wird aus Isopropanol kristallisiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 172 [M+H]+ (19) 5-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methylamid
    Figure 00840001
  • Tetrahydrofuran/Methanol 2:1 wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt in XI (29). (20) 6-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methylamid
    Figure 00840002
  • Tetrahydrofuran/Methanol 2:1 wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt in XI (30). (21) 6-Amino-3-(4-tert-butoxycarbonyl-3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00840003
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (22) 6-Amino-1H-indol-3-carbonsäure-(1-methylcarbamoyl-ethyl)-amid
    Figure 00840004
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 5:1) (23) 6-Amino-3-dimethylcarbamoyl-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00840005
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (24) 1-Methyl-1H-indol-6-ylamin
    Figure 00850001
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 147 [M+H]+ (25) 5-Amino-1,3-dimethyl-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
    Figure 00850002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 178 [M+H]+ (26) 5-Amino-2,3-dihydro-indol-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-3-methyl-ester
    Figure 00850003
  • Wird erhalten aus der Hydrierung von 5-Nitro-indol-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-3-methyl-ester in Essigsäureethylester/Methanol/Tetrahydrofuran 10:7:7. Es wird bei 50°C und 15 bar hydriert.
    Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) (27) (6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon
    Figure 00850004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 244 [M+H]+ (28) (6-Amino-1-methyl-1H-indazol-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon
    Figure 00860001
    Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5) (29) 6-Amino-1-methyl-1H-indazol-3-carbonsäure-methylamid
    Figure 00860002
    Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5) (30) 6-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid
    Figure 00860003
    und 5-Amino-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid
    Figure 00860004
  • Werden als Gemisch erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid und 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid (Beispiel IXXX (9)). Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel XI (42). Beispiel XIII
    Figure 00860005
    5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylaminol-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
  • 6,6 g 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester werden in 120 ml Methanol gelöst. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle (10%) zu und hydriert so lange, bis dünnschichtchromatographisch kein Edukt mehr nachweisbar ist. Der Katalysator wird abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 30 ml Pyridin aufgenommen. Man gibt 6,1 g 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid zu und läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen 1 N HCl und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 11 g (99% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 441 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel XIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3,5-Dichlor-N-(1-phenylacetyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00870001
    und 3,5-Dichlor-N-(1-phenylacetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00870002
  • Die Hydrierung wird in Anwesenheit von 1,2 Äquivalenten 1 N HCl durchgeführt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 457 [M-H]– (3,5-Dichlor-N-(1-phenylacetyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 459 [M-H]– (3,5-Dichlor-N-(1-phenylacetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid) (2) 3,5-Dichlor-N-[1-(phenylethyl)-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00880001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 445 [M+H]+ Beispiel XIV
    Figure 00880002
    5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
  • 5 g 5-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 70 ml Acetonitril gelöst. Man gibt 7,3 g Di-tert-butyl-dicarbonat und 900 mg 4-Dimethylaminopyridin zu. Nach Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur wird zwischen 1 N HCl und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Diisopropylether/Petrolether ausgerührt.
    Ausbeute: 6,6 g (82% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 265 [M+H]+ Beispiel XV
    Figure 00880003
    3,5-Dichlor-N-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-indolsulfonamid
  • 4,08 g 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester werden in 70 ml Dichlormethan gelöst. Dazu werden 25 ml Trifluoressig säure gegeben und die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 3,0 g (97% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 341 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel XV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 00890001
    Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) Beispiel XVI
    Figure 00890002
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-oxy-pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 85 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und 100 mg 3-Chlor-perbenzoesäure zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren verdünnt mit Essigsäureethylester und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 4:1).
    Ausbeute: 75 mg (86% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 591 [M-H]– Beispiel XVII
    Figure 00900001
    3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl-chlorid
  • 300 mg 3-Chlor-5-methyl-phenylamin werden in 1 ml konzentrierter HCl gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine Lösung von 170 mg Natriumnitrit in 0,3 ml Wasser getropft. Die so hergestellte Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung von 85 mg Kupfer-II-Chlorid, 0,3 ml Wasser und 7 ml Schwefeldioxid in Eisessig (30%) getropft. Das Kühlbad wird entfernt und man läßt 20 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Anschließend wird für 10 Minuten auf 40°C erwärmt. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, der Feststoff abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt in Beispiel XI weiter umgesetzt.
    Ausbeute: 370 mg (78% der Theorie)
  • Analog zu Beispiel XVII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3-Chlor-5-methoxy-phenylsulfonylchlorid
    Figure 00900002
  • Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Rf-Wert: 0,95 (Kieselgel; Dichlormethan) (2) Trifluormethanesulfonsäure-3-chlor-5-chloroulfonyl-phenyl-ester
    Figure 00900003
  • Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt in Beispiel XI(14) weiter umgesetzt. Beispiel XVIII
    Figure 00910001
    [(2-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 250 mg 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-benzo[b]-thiophen-2-carbonsäure-methyl-ester werden in 30 ml ammoniakgesättigtem Methanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung in einem Druckgefäß für 8 Stunden auf 80°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylether ausgerührt. Das so erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (9:1 auf 1:4) chromatographiert.
    Ausbeute: 141 mg (58% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 515 [M+H]+
  • Beispiel IXX
    Figure 00910002
    1-Chlor-3-methoxy-5-nitro-benzol
  • 10 g 3-Chlor-5-nitrophenol werden in 250 ml Ethanol gelöst. Man gibt 11,9 g Kalium carbonat und 6 ml Dimethylsulfat hinzu und läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach werden 3 ml einer 33%-igen Ammoniaklösung zugegeben und dann das Ethanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und der ausgefallene Feststoff abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 10,37 g (96% der Theorie)
    Massenspektrum (EI): m/z = 187 [M]+ Beispiel XX
    Figure 00920001
    2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonsäure-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amid
  • 2 g 4-Amino-2,6-dichlorpyridin werden in 8 ml konzentrierter HCl gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine Lösung von 900 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser getropft. Die so hergestellte Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung von 550 mg Kupfer-II-Chlorid, 1 ml Wasser und 10 ml Schwefeldioxid in Eisessig (30%) getropft. Das Kühlbad wird entfernt und man läßt 15 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, der Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Der abfiltrierte Feststoff wird in Essigsäureethylester gelöst. Die vereinigten Essigsäureethylester-Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zum Rückstand werden 1,2 g (9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl)-methyl-amin und 15 ml Pyridin gegeben. Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan.
    Ausbeute: 210 mg (10% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 418 [M-H]– Beispiel XXI
    Figure 00930001
    [(3-Chlor-5-trimethylsilylethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure
  • 180 mg [(3-Chlor-5-trimethylsilylethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butyl-ester werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren gibt man 1 ml Trifluoressigsäure zu. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 95:5).
    Ausbeute: 134 mg (74% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 537 [M-H]– Beispiel XXII
    Figure 00930002
    [(3-Chlor-5-trimethylsilylethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butyl-ester
  • 320 mg [(3-Chlor-5-trifluormethylsulfonyloxy-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-tert.-butyl-ester werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Argon werden 20 mg Kupfer-I-iodid, 40 mg Bis-triphenylphosphin-palladium-dichlorid und 210 μl Trimethylsilylacetylen zugegeben. Anschließend wird für 6 Stunden auf 60°C erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zwischen gesättigter Kaliumcarbonatlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 95:5).
    Ausbeute: 223 mg (76% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ Beispiel XXIII
    Figure 00940001
    Trifluormethansulfonsäure-3-chlor-5-nitro-phenyl-ester
  • 2,2 g 3-Chlor-5-nitrophenol werden in 30 ml Dichlormethan gelöst, mit 1,1 ml Pyridin versetzt und auf –10°C abgekühlt. Man tropft eine Lösung von 2,2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 5 ml Dichlormethan zu, läßt über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und verteilt dann zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 3,5 g (81% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel: Dichlormethan) Beispiel XXIV
    Figure 00940002
    3-Chlor-5-nitrophenol
  • 1,65 g 3-Chlor-5-nitroanisol werden mit 20,3 g Pyridiniumhydrochlorid versetzt und 1 Stunde auf 200°C erhitzt. Anschließend läßt man über Nacht auf Raumtemperatur kommen, versetzt mit 200 ml Wasser, saugt den ausgefallenen Feststoff ab und trocknet ihn im Vakuum.
    Ausbeute: 860 mg (56% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 162 [M-H]– Beispiel XXV
    Figure 00950001
    3-Chlor-5-nitroanisol
  • 11,1 g 1-Chlor-3,5-dinitrobenzol werden in 100 ml Methanol gelöst und mit 3 g Natriummethanolat versetzt. Anschließend wird 48 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff absaugt.
    Ausbeute: 2,27 g (22% der Theorie)
    Massenspektrum (EI): m/z = 187 [M]+ Beispiel XXVI
    Figure 00950002
    1-Chlor-3,5-dinitrobenzol
  • 18 g 3,5-Dinitroanilin werden in 45 ml konzentrierter Salzsäure und 15 ml Wasser suspendiert und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine Lösung von 7,6 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser getropft. Anschließend wird die so erhaltene Diazoniumsalzlösung bei 0°C zu einer Lösung von 13 g Kupfer-I-chlorid in 45 ml konzentrierter Salzsäure getropft. Danach wird 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird 3 mal mit je 150 ml Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen. Dann wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Petrolether/Essigsäureethylester chromatographiert.
    Ausbeute: 11,15 g (58% der Theorie)
    Massenspektrum (EI): m/z = 202 [M]+ Beispiel XXVII
    Figure 00960001
    3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-aminocarbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
  • 220 mg 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methylamid werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu werden 350 mg Di-tert.-butyl-dicarbonat gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 20:80)
    Ausbeute: 95 mg (23% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 420 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXVII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3-(Morpholin-4-carbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00960002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 376 [M+H]+ (2) 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-carbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00960003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 475 [M+H]+ (3) 3-(Benzyl-tert-butoxycarbonyl-aminocarbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00960004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (4) 3-(Bis-tert.-butoxycarbonyl)-aminocarbonyl-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl- ester
    Figure 00970001
  • Die Reaktion wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge von 4-N,N-Dimethylamino-pyridin bei 60°C durchgeführt. Das Produkt wird im Gemisch mit 3-(Bis-tert.-butoxycarbonyl)-aminocarbonyl-6-nitro-1H-indol erhalten.
    Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester 4:1) (5) 3-(tert-Butoxycarbonyl-phenyl-aminocarbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00970002
  • Die Reaktion wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge von 4-N,N-Dimethylamino-pyridin bei 60°C durchgeführt.
    Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester 4:1)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (6) 3-(4-tert-Butoxycarbonyl-3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00970003
  • Die Reaktion wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge von 4-N,N-Dimethylamino-pyridin bei 60°C durchgeführt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 489 [M+H]+ (7) 3-Dimethylcarbamoyl-6-nitro-indol-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00970004
  • Die Reaktion wird in Anwesenheit einer katalytischen Menge von 4-N,N-Dimethylamino-pyridin durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 334 [M+H]+ Beispiel XXVIII
    Figure 00980001
    6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methylamid
  • 250 mg 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 240 mg Carbonyl-diimidazol versetzt und 30 Minuten bei 60°C gerührt. Anschließend werden 750 μl einer 2 M Lösung von Methylamin in Tetrahydrofuran zugegeben und über Nacht bei 60°C gerührt. Danach wird 1 N Salzsäure zugegeben und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Danach wird der Feststoff aus Essigsäureethylester ausgerührt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 225 mg (82% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXVIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) Morpholin-4-yl-(6-nitro-1H-indol-3-yl)-methanon
    Figure 00980002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 276 [M+H]+ (2) 4-(6-Nitro-1H-indol-3-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00980003
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 373 [M-H]– (3) 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-benzylamid
    Figure 00990001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 296 [M+H]+ (4) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-amid
    Figure 00990002
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 40:60 auf 0:100).
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 398 [M+H]+ (5) 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methylamid
    Figure 00990003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 237 [M+H]+ (6) 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-methylamid
    Figure 00990004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 237 [M+H]+ (7) (1-Methylcarbamoyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butyl-ester
    Figure 00990005
  • Nach beendeter Reaktion wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 1 M Phosphorsäurelösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 203 [M+H]+ (8) 2-Methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester
    Figure 01000001
  • Nach beendeter Reaktion wird zwischen Essigsäureethylester und 1 M Phosphorsäurelösung verteilt. Die organische Phase wird mit 1 M Natronlauge gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 229 [M+H]+ (9) 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid
    Figure 01000002
    und 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure-amid
    Figure 01000003
  • Werden als Gemisch erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure und 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure (Beispiel XLV). Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei die beiden Produkte als Gemisch erhalten werden und direkt weiter umgesetzt werden in Beispiel XII (30). Beispiel XXIX
    Figure 01000004
    6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure
  • 3,7 g 2,2,2-Trifluor-1-(6-nitro-1H-indol-3-yl)-ethanon werden mit 20 ml einer 40%-igen Natronlaugelösung versetzt und 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung auf 0°C wird mit wenig Wasser verdünnt und durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und in Dichlormethan/Methanol 10:1 gelöst. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 3 g (100% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 205 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel XXIX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 01010001
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 219 [M-H]– (2) 5-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 01010002
    Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 10:1) Beispiel XXX
    Figure 01010003
    2,2,2-Trifluor-1-(6-nitro-1H-indol-3-yl)-ethanon
  • 2,5 g 6-Nitro-1H-indol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid gegeben und 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Dichlormethan ausgerührt.
    Ausbeute: 3,7 g (96% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 257 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel XXX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 2,2,2-Trifluor-1-(1-methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-ethanon
    Figure 01020001
  • Es wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 317 [M-HCOO]– (2) 2,2,2-Trifluor-1-(5-nitro-1H-indol-3-yl)-ethanon
    Figure 01020002
  • Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Produkt wird aus Essigsäureethylester ausgerührt.
    Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1) Beispiel XXXI
    Figure 01020003
    9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-3-nitro-9H-carbazol
  • 3,39 g 9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol werden in 120 ml Acetonitril gelöst, mit 6,4 g Ammonium-cer-nitrat und 5 g Kieselgel versetzt. Anschließend wird 4 Stunden auf 70°C erhitzt, heiß abfiltriert und der Feststoff mit heißem Acetonitril nachgewaschen. Die Mutterlauge wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 98:2). Ausbeute: 1,53 g (40% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 381 [M+H]+ Beispiel XXXII
    Figure 01030001
    9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol
  • 1,8 g 9H-Carbazol und 9,8 g Phenylvinylsulfon werden in 3 ml Tetrahydrofuran suspendiert, auf 0°C abgekühlt, mit 60 μl Benzyltrimethylammoniumhydroxid (40%-ige Lösung in Wasser) versetzt und 20 Minuten gerührt. Anschließend erhitzt man 7 Stunden auf 115°C. Danach wird zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure verteilt, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1).
    Ausbeute: 2,35 g (65% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 336 [M+H]+ Beispiel XXXIII
    Figure 01030002
    3-Nitro-9H-carbazol
  • 2,2 g 9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-3-nitro-9H-carbazol werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 700 mg Kalium-tert.-butylat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt weitere 100 mg Kalium-tert.-butylat zu und läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden weitere 100 mg Kalium-tert.-butylat zugegeben. Man erhitzt 2 Stunden auf 50°C, verteilt zwischen Essigsäureethylester und 1 N Salzsäure, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet mit Magnesiumsulfat. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 80:20).
    Ausbeute: 900 mg (73% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 213 [M+H]+ Beispiel XXXIV
    Figure 01040001
    6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-phenylamid
  • 100 mg 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 5 ml Methanol gelöst, mit 2 ml 1 N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zwischen Essigsäureethylester und 2 N Salzsäure verteilt, die wässrige 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand in 3 ml Dimethylformamid aufgenommen. Es werden 114 mg O-(7-AzaBenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) und 65 μl N , N-Diisopropyl-N-ethyl-amin zugegeben und 3 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 20:80). Das so erhaltene Produkt wird direkt in VI (28) weiter umgesetzt. Beispiel XXXV
    Figure 01040002
    6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester
  • 1 g 1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester wird in 5 ml Essigsäure gelöst, mit 500 μl konzentrierter Salpetersäure (> 90%) versetzt und 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Man verteilt zwischen Wasser und Dichlormethan und extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 40:60).
    Ausbeute: 290 mg (23% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 219 [M-H]–
  • Außerdem werden noch 275 mg 4-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester erhalten. Beispiel XXXVI
    Figure 01050001
    5-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol und
    Figure 01050002
    6-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol
  • 1 g 5-Nitro-1H-benzoimidazol wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und mit 270 mg NaH (60% in Mineralöl) versetzt. Man läßt 1 Stunde Rühren und gibt 1 ml Phenylethylbromid hinzu. Anschlißend läßt man 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen gesättigter Ammoniumchloridlösung und Essigsäureethylester. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 60:40).
    Ausbeute: 820 mg (50% der Theorie) als Isomerengemisch aus 5-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol und 6-Nitro-1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+ Beispiel XXXVII
    Figure 01060001
    5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure-dimethylamid
  • 55 mg 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 25 mg Carbonyldiimidazol versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40°C gerührt. Anschließend wird mit 300 μl Dimethylamin (2 M in Tetrahydrofuran) versetzt und über Nacht gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 0,5 N Salzsäure. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 30:70).
    Ausbeute: 26 mg (44% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 410 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel XXXVII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(3-Carbamoyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester
    Figure 01060002
  • Zur Bildung des Imidazolids wird 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Zur Bildung der Methylamids wird über Nacht auf 60°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+ Beispiel XXXVIII
    Figure 01070001
    5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure
  • 100 mg 5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1H-indol-2-carbonsäure-ethyl-ester werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man läßt 48 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum, verdünnt den Rückstand mit Wasser und versetzt mit so viel 1 N Salzsäure bis der pH-Wert 2 erreicht. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 60 mg (64% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 383 [M-H]– Beispiel XXXIX
    Figure 01070002
    6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-amid
  • 250 mg 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure werden in 10 ml Toluol gelöst, mit 3 ml Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und dieses wiederum im Vakuum entfernt. Danach wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, mit 6 ml einer 0,5 M Lösung von Ammoniak in Dioxan versetzt und für 12 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand aus 1 N Salzsäure ausgerührt und der erhaltene Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 230 mg (92% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 206 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXXIX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-phenylamid
    Figure 01080001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 282 [M+H]+ (2) 4-(6-Nitro-1H-indol-3-carbonyl)-piperazin-2-on
    Figure 01080002
  • Das gebildete Säurechlorid wird in Dichlormethan mit 2-Oxo-piperazin in Anwesenheit von 1 Äquivalent Pyridin umgesetzt.
    Massenspektrum (ESI): m/z = 287 [M-H]– (3) 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-(1-methylcarbamoyl-ethyl)-amid
    Figure 01080003
  • Das gebildete Säurechlorid wird in Dichlormethan mit 2-Oxo-piperazin in Anwesenheit von 1 Äquivalent Pyridin umgesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 291 [M+H]+ (4) 6-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-dimethylamid
    Figure 01080004
  • Das gebildete Säurechlorid wird in Dichlormethan mit Dimethylamin (2M in Tetrahydrofuran) in Anwesenheit von 1 Äquivalent Pyridin umgesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 234 [M+H]+ (5) 5-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 01080005
  • Bei der Bildung des Säurechlorids werden 2 Tropfen Dimethylformamid zugesetzt und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Zur Bildung des Methylesters wird in Methanol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 40:1) Beispiel XL
    Figure 01090001
    1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-carbonitril
  • 1,6 g 6-nitro-1H-indol-3-carbonitril werden in 45 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 1 g Kalium-tert.-butylat versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird eine Lösung aus 560 μl Methyliodid in 5 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft und 5 Stunden gerührt. Man entfernt die Lösungsmittel im Vakuum, gibt Wasser hinzu und stellt duch Zugabe von Zitronensäure einen pH-Wert von 4 ein. Der Feststoff wird abgesaugt und mit Wasser und etwas kaltem Methanol gewaschen. Ausbeute: 1,59 g (65% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 219 [M+NH4]+ Beispiel XLI
    Figure 01090002
    6-Nitro-1H-indol-3-carbonitril
  • 6,1 g 6-Nitro-1H-indol werden in 100 ml Acetonitril gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropfte eine Lösung von 3,2 ml Chlorsulfonylisocyanat in 25 ml Acetonitril hinzu und ließ 2 Stunden nachrühren. Anschließend wird eine Lösung von 5 ml Triethylamin in 25 ml Acetonitril zugetropft. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur und 50 Minuten bei 80°C rühren. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand aus kaltem Wasser verrührt, der Feststoff abgesaugt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wird im Exsikkator getrocknet. Danach wird in der Feststoff in 500 ml Dichlormethan/Methanol 95:5 aufgenommen und mit etwas Aluminiumoxid verrührt. Es wird über eine dünne Schicht Aluminiumoxid abgesaugt und mit 400 ml Dichlormethan/Methanol 95:5 gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 2,76 g (40% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 186 [M-H]– Beispiel XLII
    Figure 01100001
    6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-dimethylamid
  • 300 mg 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst, mit 319 μl N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin sowie 241 mg O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gitb 751 μl einer 2 M Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran hinzu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 360 mg (112% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 424 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel XLII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 01100002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 466 [M-H]– (2) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-methylamid
    Figure 01110001
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 410 [M-H]– (3) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 01110002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 450 [M-H]– (4) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(piperidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 01110003
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 464 [M-H]– (5) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-phenylamid
    Figure 01110004
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 472 [M-H]– (6) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-benzylamid
    Figure 01110005
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 486 [M-H]– (7) N-[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
    Figure 01120001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (8) 3,5-Dichlor-N-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 01120002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 468 [M+H]+ (9) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-cyclopropylamid
    Figure 01120003
    Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2) (10) 6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure-cyclopropyl-methyl-amid
    Figure 01120004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+ (11) 1-[6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-carbonyl]-pyrrolidin-2-carbonsäure-methylamid
    Figure 01130001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ (12) (1-Methyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon
    Figure 01130002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 274 [M+H]+ (13) (1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-yl)-pyrrolidin-1-yl-methanon
    Figure 01130003
  • Wird erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 275 [M+H]+ (14) 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure-methylamid
    Figure 01130004
  • Wird erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure. Das Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 235 [M+H]+ Beispiel XLIII
    Figure 01140001
    6-Amino-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure
  • 12 g 6-Nitro-1-methyl-1H-indol-3-carbonsäure werden in 500 ml Wasser, 60 ml 1 N Natronlauge und 30 ml Methanol gelöst. Man gibt 1,2 g Raney-Nickel hinzu und hydriert 26 Stunden bei 1,5 bar. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Pyridin suspendiert. Man gibt 16,3 g 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid hinzu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Pyridin wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und der pH-Wert durch Zugabe von Zitronensäure auf 5 eingestellt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösuingsmittel wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:1 auf 89:10:1)
    Ausbeute: 2,5 g (9% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 397 [M-H]– Beispiel XLIV
    Figure 01140002
    1-Methyl-6-nitro-1H-indol
  • Zu 800 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) in 20 mg Dimethylformamid werden bei 0°C portionsweise 4 g 6-Nitro-1H-indol gegeben. Man läßt 10 Minuten rühren, tropft dann 1,86 ml Methyliodid hinzu und läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Anschließend wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 4,54 g (104% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 177 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XLIV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 1,3-Dimethyl-5-nitro-1,3-dihydro-benzoimidazol-2-on
    Figure 01150001
  • Das Produkt wird aud Essigsäureethylester/Methanol 95:5 ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 208 [M+H]+ Beispiel XLV
    Figure 01150002
    5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure und
    Figure 01150003
    6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
  • 2 g Benzo[b]thiophen-3-carbonsäure warden in 11 ml Essigsäureanhydrid gelöst und auf 0°C gekühlt. Man tropft eine Lösung von 4,4 ml konzentrierter Salpetersäure in 10 ml Essigsäure zu, wobei die Temperatur nicht über 5°C steigt. Danach läßt man 1,5 Stunden rühren und versetzt dann mit 200 ml Eiswasser. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Anschließend wird in heißem Ethanol gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Feststoff (5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure, etwa 80%-ig) abgesaugt. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum aus der Mutterlauge wird 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure etwa 66 %-ig) erhalten.
    Ausbeute: 250 mg (10% der Theorie, etwa 80%ig) 5-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 222 [M-H]–
    Ausbeute: 624 mg (25% der Theorie, etwa 66%ig) 6-Nitro-benzo[b]thiophen-3-carbonsäure
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 222 [M-H]– Beispiel XLVI
    Figure 01160001
    2-Amino-N-methyl-propionamid
  • 2 g (1-Methylcarbamoyl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butyl-ester warden in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 3,7 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt die Lösungsmittel im Vakuum un verteilt den Rückszand zwischen 10 ml 1 N Natronlauge und Dichlormethan. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 400 mg (40% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 103 [M+H]+ Beispiel XLVII
    Figure 01170001
    2-[6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-2-oxo-acetamid
  • 400 mg [6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-oxo-acetyl-chlorid werden in 1,5 ml Tetrahydroduran gelöst, mit 550 μl konzentriertem Ammoniak (32%-ige Lösung in Wasser) versetzt und 3,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus wenig Methanol ausgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 140 mg (37% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 426 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XLVII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 2-[6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-N-methyl-2-oxo-acetamid
    Figure 01170002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 438 [M-H]– (2) 2-[6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-N,N-dimethyl-2-oxo-acetamid
    Figure 01170003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 454 [M+H]+ (3) 3,5-Dichlor-N-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-acetyl)-1H-indol-6-yl]-phenyl-sulfonamid
    Figure 01180001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 480 [M+H]+ Beispiel XLVIII
    Figure 01180002
    [6-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-1-methyl-1H-indol-3-yl]-oxo-acetyl-chlorid
  • 1,1 g 3,5-Dichlor-N-(1-methyl-1H-indol-6-yl)-phenylsulfonamid werdne in 15 ml Diethylether gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 296 μl Oxalylchlorid versetzt. Anschließend lät man 2 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei Raumzemperatur rühren. Die Lösungsmittel werden bei 50°C abdestilliert. Das so erhaltene Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (XLVII).
    Ausbeute: 1,34 g (96% der Theorie) Beispiel XLIX
    Figure 01180003
    5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methylcarbamoyl- 2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure
  • 100 mg 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methyl- carbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 1,2 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 349 μl einer 1 M Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf 0°C gekühlt mit 350 μl 1 M Salzsäure versetzt und zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 20:1).
    Ausbeute: 40 mg (41% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 558 [M+H]+ Beispiel L
    Figure 01190001
    5-Nitro-indol-1,3-dicarbonsäure-1-tert-butyl-ester-3-methyl-ester
  • 5,9 g 5-Nitro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 100 ml Acetonitril gelöst, mit 100 mg N,N-Dimethylamino-pyridin versetzt und dazu eine Lösung von 6,4 g Di-tert.-butyl-dicarbonat in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, erwärmt dann für 30 Minuten auf 30°C und kühlt dann auf 0°C ab. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand aus Petrolether/Essigsäureethylester ausgerührt.
    Ausbeute: 7,4 g (86% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 3:1) Beispiel LI
    Figure 01190002
    Pyrrolidin-2-carbonsäure-methylamid·CF3CO2H
  • 200 mg 2-Methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butyl-ester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und 2 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand in Dichlormethan und Diethylether gelöst und mit etwas Aktivkohle versetzt. Danach wird die Lösung filtriert, im Valuum eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
  • Das so erhaltene Produkt wird direkt weiter umgesetzt in V (8). Beispiel LII
    Figure 01200001
    3-Chlor-5-methyl-anilin
  • 2,4 g 3-Chlor-5-nitro-toluol werden in 35 ml Ethanol gelöst, mit 15,8 g Zinndichloriddihydrat versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in 4 M Natronlauge aufgenommen und über Kieselgur abfiltriert. Der Filterkuchen wird gründlich mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wird 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 81:15 auf 70:30).
    Ausbeute: 1,59 g (80% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 142 [M+H]+ Beispiel LIII
    Figure 01200002
    1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure und
    Figure 01200003
    2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure
  • 670 mg eines Genisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester (Beispiel LV) werden in 20 ml Ethanol gelöst, mit 10 ml 1 M Natronlauge versetzt und 2 Stunden gerührt. Anschließend werden 10 ml 1 M Salzsäure zugegeben, mit Wasser verdünnt und der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt. Danach wird der Feststoff in Dichlormethan/Methanol 90:10 gelöst. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Es werden 640 mg eines Gemisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbonsäure erhalten, welches direkt in Beispiel XLII (13) beziehungsweise in XLII (14) weiter umgesetzt wird. Beispiel LIV
    Figure 01210001
    1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester und
    Figure 01210002
    2-Methyl-6-nitro-2 H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester
  • 830 mg 6-Nitro-1H-indazol-3-carbonsäure werden in 16 ml Dimethylformamid gelöst, mit 1,66 g Kaliumcarbonat und 823 μl Methyliodid versetzt und 4 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in heißem Dimethylformamid gelöst und nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Dabei werden 670 mg eines Gemisches aus 1-Methyl-6-nitro-1H-indazol-3-carbonsäure-methyl-ester und 2-Methyl-6-nitro-2H-indazol-3-carbon säure-methyl-ester erhalten, welches direkt in Beispiel LIII weiter umgesetzt wird. Beispiel LV
    Figure 01220001
    [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-hydroxymethyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-aminol-essigsäure-tert-butyl-ester
  • 110 mg 5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methyl-carbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt, mit 4,2 mg Lithiumborhydrid versetzt und 1 Stunde gerührt. Danach läßt man auf Raumtemperatur kommen und über Nacht rühren. Anschließend wird zwischen Essigsäureethylester und Eiswasser verteilt, durch Zugabe von Zitronen säure ein pH-Wert von 4 eingestellt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester).
    Ausbeute: 43 mg (41% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 544 [M+H]+
  • Herstellung der Endverbindungen:
  • Beispiel 1
    Figure 01230001
    [(3,5-Dichlor-Dhenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
  • 1,24 g [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren gibt man 5 ml Trifluoressigsäure zu. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Diisopropylether und Cyclohexan ausgerührt.
    Ausbeute: 1,09 g (97% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(1-Benzylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01230002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (2) [(1-Benzylcarbamoyl-1H-indol-4-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01230003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (3) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01240001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (4) [(1-Benzoyl-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01240002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 501 [M-H]– (5) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylacetyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01240003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 517 [M+H]+ (6) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylacetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01240004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+ (7) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01250001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 503 [M+H]+ (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-3-(2,2,2-trifluor-acetyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01250002
  • Wird als Nebenprodukt bei der Spaltung von {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenyl-ethyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butyl-ester zu {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure erhalten. Die Produkte werden durch präparative HPLC getrennt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 597 [M-H]– (9) [(1-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01250003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+ (10) [(1-Phenylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01260001
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 539 [M-H]– (11) [(1-Benzylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01260002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ (12) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylmethanesulfonyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01260003
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 553 [M-H]– (13) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01260004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (14) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01270001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+ (15) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyrazin-2-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01270002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 520 [M-H]– (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-oxy-pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01270003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+ (17) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure·CF3CO2H
    Figure 01270004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 401 [M+H]+ (18) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01280001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+ (19) [N-(3,5-Dichlor-phenyl-sulfonyl)-N-(1-dimethylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01280002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+H]+ (20) {N-(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-N-[1-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure·CF3CO2H
    Figure 01280003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 515 [M+H]+ (21) [[1-(5-Chlor-1H-indol-2-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenyl-sulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01280004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 578 [M+H]+ (22) 5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-benzo[b]thiophene-2-carbonsäure-methylester
    Figure 01290001
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 472 [M-H]– (23) [(2-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01290002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 459 [M+H]+ (24) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(phenylethyl)-1H-benzoimidazol-5-yl]-amino}-essigsäure·CF3CO2H
    Figure 01290003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (25) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(phenylethyl)-3H-benzoimidazol-5-yl)]-amino}-essigsäure·CF3CO2H
    Figure 01290004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ (26) [(9H-Carbazol-3-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01300001
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 449 [M+H]+ (27) [(3-Chlor-5-methoxy-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01300002
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 473 [M+H]+ (28) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01300003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+ (29) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-3-methyl-1H-indazol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01300004
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 620 [M-H]–
    Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5) (30) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01310001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 512 [M+H]+ (31) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(piperazin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure·CF3CO2H
    Figure 01310002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (32) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01310003
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 454 [M-H]– (33) [(3-Benzylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01310004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (34) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-phenylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01320001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (35) [(3-Carbamoyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01320002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 442 [M+H]+ (36) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01320003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (37) [[9-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-9H-carbazol-3-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01320004
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 615 [M-H]– (38) {6-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-3-phenylcarbamoyl-indol-1-yl}-essigsäure
    Figure 01330001
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 574 [M-H]– (39) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-dimethylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01330002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ (40) [(3-Cyano-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01330003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 438 [M+H]+ (41) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01330004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+ (42) [(3-Carbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01340001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 456 [M+H]+ (43) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01340002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 471 [M-H]– (44) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01340003
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 471 [M-H]– (45) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01340004
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 527 [M-H]– (46) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-oxo-piperazin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01350001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+ (47) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(1-methylcarbamoyl-ethylcarbamoyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01350002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+ (48) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01350003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (49) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01350004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ (50) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01360001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 510 [M+H]+ (51) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(piperidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01360002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 524 [M+H]+ (52) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-phenylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01360003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (53) [(3-Benzylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01360004
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 544 [M-H]– (54) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01370001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ (55) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01370002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ (56) [(3-Aminooxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01370003
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 482 [M-H]– (57) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylaminooxalyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01370004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+ (58) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylaminooxalyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01380001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 512 [M+H]+ (59) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yl-acetyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01380002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 536 [M-H]– (60) [[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01380003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (61) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01390001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 444 [M+H]+ (62) 5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäure
    Figure 01390002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 500 [M-H]– (63) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01390003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+ (64) [(3-Carbamoyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenyl-sulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01390004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 501 [M+H]+ (65) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01400001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+ (66) [(3-Cyclopropylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01400002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 496 [M+H]+ (67) [[3-(Cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenyl-sulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01400003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 510 [M+H]+ (68) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(2-methylcarbamoyl-pyrrolidin-1-carbo-nyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01400004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+ (69) {(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01410001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+ (70) {(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01410002
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+ (71) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indazol-6-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 01410003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 511 [M+H]+ (72) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methyl-3-methylcarbamoyl-1H-indazol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01410004
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 471 [M+H]+ (73) [(3-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01420001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+NH4]+ (74) [(3-Carbamoyl-benzo[b]thiophen-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 01420002
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 457 [M-H]– (75) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-hydroxymethyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01420003
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ Beispiel 2
    Figure 01420004
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino)-essigsäure-methyl-ester
  • 610 mg 5-[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-methoxycarbonylmethyl-amino]-2,3-dihydro-indol-1-carboxylsäure-tert-butyl-ester werden in 8 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren gibt man 4 ml Trifluoressigsäure zu. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan aufgenommen. Man gibt 245 mg Kaliumcarbonat und 150 mg 3-Pyridylisocyanat zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Dabei fällt ein Feststoff aus, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.
    Ausbeute: 340 mg (54% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ Beispiel 3
    Figure 01430001
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]- amino}-essigsäure
  • 220 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäuretert-butyl-ester werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 166 mg Kaliumcarbonat und 121 mg 3-Pyridylisocyanat zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 8 ml Dichlormethan aufgenommen. Man gibt 4 ml Trifluoressigsäure zu und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylether und Petrolether ausgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 521 [M+H]+ Beispiel 4
    Figure 01440001
    [(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
  • 40 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure werden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 100 μl Acetanhydrid zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (99:1 auf 85:15) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird aus Diethylether/Diisopropylether ausgerührt. Der Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 15 mg (34% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 443 [M+H]+ Beispiel 5
    Figure 01440002
    [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure
  • 300 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure-tert-butyl-ester werden in 4 ml einer 4 N Lösung von HCl in Dioxan gelöst. Man läßt über Nacht bei RT rühren und entfernt dann die Lösungslittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Dichlormethan ausgerührt.
    Ausbeute: 155 mg (58% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 458 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01450001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl]-amino}-essigsäure·HCl
    Figure 01450002
  • Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 521 [M+H]+ (3) 5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 01450003
  • Nach Ende der Reaktion wird das Dioxan im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und der Feststoff abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+ (4) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 01450004
  • Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+ (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure·HCl
    Figure 01460001
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 521 [M+H]+ (6) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl]-essigsäure
    Figure 01460002
  • Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (EI): m/z = 398 [M]+ Beispiel 6
    Figure 01460003
    [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essiqsäure
  • 512 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure-methyl-ester werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 3 ml 1 N Natronlauge hinzu und läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man verdünnt mit Eiswasser und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Der Feststoff wird in 15 ml Dichlormethan aufgenommen und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (10:0 auf 9:1) chromatographiert.
    Ausbeute: 24 mg (5% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 475 [M-H]– Beispiel 7
    Figure 01470001
    [(3-Chlor-5-ethyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-aminol-essigsäure
  • 104 mg [(3-Chlor-5-ethynyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure werden in 5 ml Essigsäureethylester gelöst. Man gibt 30 mg Platindioxyd hinzu und hydriert für 5,5 Stunden bei 3 bar Wasserstoffdruck. Anschließend wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 38 mg (36% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 469 [M-H]– Beispiel 8
    Figure 01470002
    [(3,5-Dichloro-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester·HCl
  • 115 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man 90 mg Carbonyldiimidazol und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Nach einer weiteren Stunde des Rührens bei Raumtemperatur gibt man 56 μl 2-Dimetylamin-ethanol hinzu. Man erhitzt für 2 Stunden zum Rückfluß und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren.
  • Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und 1 N Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird 1 mal mit Wasser und 1 mal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 4 ml Dichlormethan aufgenommen. Dazu werden 100 μl einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan getropft. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand 2 mal in Toluol aufgenommen und dieses wieder im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 105 mg (74% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 529 [M+H]+ (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-ethylester
    Figure 01480001
  • Nach der wässrigen Aufarbeitung wird das Rohprodukt aus Essigsäureethylester, Diisopropylether und Petrolether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 486 [M+H]+ Beispiel 9
    Figure 01480002
    [(3-Chlor-5-ethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-aminol-essigsäure
  • 134 mg [(3-Chlor-5-trimethylsilylethinyl-phenylsulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure werden in 2 ml Methanol gelöst, mit 50 mg Kaliumcarbonat versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 4 M Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel danach im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 95:5).
    Ausbeute: 108 mg (93% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 465 [M-H]– Beispiel 10 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
    1 Dragéekern enthält:
    Wirksubstanz 75,0 mg
    Calciumphosphat 93,0 mg
    Maisstärke 35,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    230,0 mg
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg. Beispiel 11 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
    Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100,0 mg
    Milchzucker 80,0 mg
    Maisstärke 34,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
    220,0 mg
  • Herstellungverfahren:
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette
    und einseitiger Teilkerbe.
    Beispiel 12 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
    Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150,0 mg
    Milchzucker pulv. 89,0 mg
    Maisstärke 40,0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    300,0 mg
  • Herstellung:
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach
    Beispiel 13 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
    Milchzucker pule. ca. 87,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    ca. 420,0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
  • Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
    Beispiel 14 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
    Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
    Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2000,0 mg
  • Herstellung:
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 15 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
    100 ml Suspension enthalten:
    Wirkstoff 1,00 g
    Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
    p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
    p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
    Rohrzucker 10,00 g
    Glycerin 5,00 g
    Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
    Aroma 0,30 g
    Wasser dest. ad 100 ml
  • Herstellung:
  • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
    5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff. Beispiel 16 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10,0 mg
    0,01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 2,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt. Beispiel 17 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
    Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50,0 mg
    0,01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 10,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874 [0002]
    • - Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 [0078]
    • - Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390 [0084]

Claims (11)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 01550001
    in der R eine Gruppe der Formel
    Figure 01550002
    in der R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 01550003
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl- carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Amino-carbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy, Piperazin-1-yl-O1-3-alkyloxy oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, C1-3-Alkoxy, Cyano, Nitro oder Hydroxy, und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 01560001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 01560002
    Figure 01570001
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) und (In) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkinyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-3-Alkyloxy-carbonyl, Carboxy-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, C1-6-Alkyl, Phenyl-C1-6-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-6-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Aryl-amino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl, gegebenenfalls mit Hydroxy oder C1-3-Alkyl-aminocarbonyl substituiertes 4- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl, Piperazin-1-ylcarbonyl-carbonyl, 4-Methyl-piperazin-1-ylcarbonyl-carbonyl, C1-3-Alkyl-sulfonyl, Phenyl-C1-3-alkylsulfonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituiertes Phenyl-sulfonyl bedeutet, wobei die oben in der Definition von R4 erwähnten C1-6-Alkyl-aminocarbonyl- , Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl- und N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl-Gruppe im Alkylteil jeweils mit Aryl, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-5-Cycloalkyl)-N-(C1-5-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl-piperazin-1-yl oder C1-3-Alkylaminocarbonyl substituiert sein können, und wobei der oben in der Definition von R4 erwähnten Aryl-Gruppen ein 6-gliedriges aromatisches System ist, welches 0 bis 3 Stickstoffatome enthalten kann und mit Nitro substituiert sein kann, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 01590001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy oder Cyano und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 01590002
    eine Gruppe der Formel
    Figure 01600001
    bedeutet, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ib), (Ic), (Ie), (If), (Ig), (Ii) und (In) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-3-Alkyl, Amino-C1-3-alkyl, Hydroxy-C1-3-alkyl, Cyano, C3-6-Cyclo-alkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-2-Alkyloxy-carbonyl, Carboxy-C1-2-alkyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Phenyicarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, [N,N-Di-(C1-4-alkyl)-amino]-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, 1-(Methylamino-carbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Aryl-amino-carbonyl, Aryl-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl, gegebenenfalls mit Hydroxy oder Methylaminocarbonyl substituiertes 4- bis 7-gliedriges Cycloalkylenimino-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-y)l-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkyl-sulfonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-sulfonyl oder im Phenylteil gegebenenfalls durch ein oder zwei Chloratome substituiertes Phenyl-sulfonyl bedeutet, wobei die oben in der Definition von R4 erwähnte Aryl-Gruppe ein 6-gliedriges aromatisches System ist, welches 0 bis 2 Stickstoffatome enthalten und mit Nitro substituiert sein kann, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 2, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, C1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 01620001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-4-Alkylgruppe mit C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-(Methyl)-piperazin-1-yl substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom, C1-2-Alkoxy, C2-3-Alkinyl oder C1-2-Alkyl und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 01620002
    eine Gruppe der Formel
    Figure 01620003
    Figure 01630001
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia1), (Ia2) und (Ie1) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-2-Alkyl, Methylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyl, Methoxy-carbonyl, Hydroxycarbonylmethyl, Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, Aminomethyl oder Hydroxymethyl substituiert sein können, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, C1-4-Alkyl, Phenyl-C1-4-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-4-alkyl, C1-4-Alkyl-carbonyl, Carboxyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-4-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, N,N-Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, (Nitrophenyl)-amino-carbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-amino-carbonyl, Pyridinylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridylamino-carbonyl, Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl-carbonyl, Morpholin-4-ylcarbonyl-carbonyl, Benzyl-sulfonyl, Phenylsulfonyl oder 3,5-Dichlor-phenyl-sulfonyl bedeutet, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 3, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H oder eine gegebenenfalls mit einer Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituierte C1-3-Alkylgruppe, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Ethinyl, Methoxy, Methyl oder Ethyl und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 01650001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 01650002
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia1) und (Ie1) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-2Alkyl, Trifluormethylcarbonyl, Carboxyl, Hydroxycarbonylmethyl, Aminocarbonyl oder Hydroxymethyl substituiert sein können, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, C1-3-Alkyl, Phenyl-C1-2-alkyl, Phenylsulfonyl-C1-2-alkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-carbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl, (N,N-Dimethyl-amino)-ethyl-amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, (Nitrophenyl)-amino-carbonyl, Phenyl-C1-3-alkyl-carbonyl, Phenyl-C1-2-alkyl-amino-carbonyl, Pyridinylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridin-3-ylamino-carbonyl, Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, C1-2-Alkylaminocarbonyl-carbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Benzyl-sulfonyl oder Phenyl-sulfonyl bedeutet, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 4, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, Methyl, Ethyl oder 2-Dimethylamino-ethyl, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Ethinyl, Methoxy, Methyl oder Ethyl und A CH oder N bedeuten, und der Heterocyclus
    Figure 01670001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 01670002
    wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ia1) an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Trifluormethylcarbonyl substituiert sein kann, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ie1) an dem zum Phenylring benachbarten Kohlenstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Carboxyl, Amino-carbonyl oder Hydroxymethyl substituiert sein kann, und wobei der vorstehend aufgeführte Heterocyclus der Formel (Ib1) am Stickstoffatom des 5-Ringes gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxycarbonylmethyl substituiert sein kann, und wobei R4 H, Cyano, Ethyl, Phenyl-ethyl, Phenylsulfonyl-ethyl, Methyl-carbonyl, Methoxy-carbonyl, Phenylcarbonyl, Benzylcarbonyl, 5-Chlor-1H-indol-2-yl-carbonyl, Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(methyl)-aminocarbonyl, (N,N-Dimethyl-amino)-ethyl-Amino-carbonyl, 1-(Methylaminocarbonyl)-ethyl-Amino-carbonyl, Phenylamino-carbonyl, Benzylamino-carbonyl, 3-Nitro-phenylamino-carbonyl, 2-Nitro-phenylamino-carbonyl, Pyridin-3-ylamino-carbonyl, Pyridin-4-ylamino-carbonyl, Pyrazinylamino-carbonyl, N-Oxy-pyridin-3-ylamino-carbonyl, Azetidin-1-yl-carbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, 2-(Methylaminocarbonyl)-pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, (Piperazin-2-on-4-yl)-carbonyl, Aminocarbonyl-carbonyl, Methylaminocarbonyl-carbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl-carbonyl, Pyrrolidin-1-ylcarbonyl-carbonyl, Benzyl-sulfonyl oder Phenyl-sulfonyl bedeutet, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  6. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1: (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-phenylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, (3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-nitro-phenylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, (6) [(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (7) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(pyridin-4-ylcarbamoyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, (9) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amino]-essigsäure, (10) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure, (11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-dimethylcarbamoyl-1-methyl-1H-indol-6-yl)-amino]-essigsäure, (12) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methylcarbamoyl-benzo[b]thiophen-6-yl)-amino]-essigsäure, (13) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure, (14) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, (15) [[3-(Azetidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-carbonyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure, (17) [[3-(Cyclopropyl-methyl-carbamoyl)-1-methyl-1H-indol-6-yl]-(3,5-dichlor phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure, (18) {(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure, (19) {(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-[1-methyl-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-indol-6-yl]-amino}-essigsäure und (20) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-hydroxymethyl-1-methylcarbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines Salzes gemäß Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II geeignet ist.
  10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein Salz gemäß Anspruch 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 01710001
    in der R2, R3, X, Y, Z und A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, alkyliert wird und b) gewünschtenfalls anschließend oder gleichzeitig ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder c) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder d) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird.
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