DE102007007751A1 - Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel Download PDF

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel $F1 in der R, R<SUP>4</SUP>, X, Y, Z und m wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der G<SUB>L</SUB>-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1), sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel I
    Figure 00010001
    wobei die Reste R, R4, m, X, Y und Z wie nachfolgend definiert sind, einschließlich deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft Arzneimittel enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I sowie die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes mellitus Typ 1 oder Typ 2. Darüber hinaus sind Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels sowie einer erfindungsgemäßen Verbindung Gegenstand dieser Erfindung.
  • Verbindungen der Formel I sind geeignet, die inhibierende Wirkung der Glycogenphosphorylase auf die Aktivität der Glycogensynthase zu hemmen, indem sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogenassoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden. Verbindungen mit diesen Eigenschaften stimulieren die Glycogensynthese und werden zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes vorgeschlagen (P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874).
  • Aufgabe der Erfindung
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arylsulfonylglycine bereit zu stellen, welche die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) unterbinden.
  • Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere von Diabetes geeignet sind.
  • Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereit zu stellen.
  • Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
  • Gegenstand der Erfindung
  • Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    in der
    R eine Gruppe der Formel
    Figure 00020002
    in der
    R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00030001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy substituiert sein kann,
    R2 und R3 unabhängig voneinander H, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, C1-3-Alkoxy, Cyano, Nitro oder Hydroxy,
    und
    A CH oder N bedeuten,
    m 0, 1 oder 2,
    R4 Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, Cyano, Hydroxy oder C1-3-Alkoxy, wobei, falls m die Zahl 2 bedeutet, die Reste R4 gleich oder verschieden sein können,
    und der Heterocyclus
    Figure 00040001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 00040002
    bedeuten,
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ic), (Id), (Ie), (Ig) und (Ij) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls jeweils durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkinyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, Aminomethyl, C1-3-Alkyl-aminomethyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminomethyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und
    wobei R5 eine gegebenenfalls mit einer bzw. zwei Methylgruppen mono- oder disubstituierte 1H-Pyrimidin-2,4-dionyl-, 2H-Pyridazin-3-onyl- oder 1H-Pyridin-2-onylgruppe oder
    ein mono- oder bicyclisches 5- bis 14-gliedriges Ringsystem bedeutet, welches 0 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S enthalten kann, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff- und/oder ein Schwefelatom enthalten sein darf, aromatisch, gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Halogen, Cyano, Nitro,
    C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl,
    Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, C1-3-Perfluoralkoxy,
    Carboxyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, C3-6-Cycloalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)-N-(C1-6-alkoxy)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl,
    C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl,
    Amino, C1-6-Alkyl-amino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino,
    Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, 4-Amino-piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl,
    Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl und Heteroaryl,
    wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten C1-6-Alkyl-, C1-6-Cycloalkyl-, C2-6-Alkinyl-, C2-6-Alkenyl-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C3-6-Cycloalkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-, C1-6-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkoxy, C1-6-Alkyl-amino-, Di-(C1-6-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylamino- N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-amino-, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino-, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino- und (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-aminogruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Cyano, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Tetrahydro-pyran-2-yloxy,
    Amino, C1-6-Alkyl-amino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkylamino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)- amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino,
    Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl,
    Carboxyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl,
    C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, und C3-6-Cycloalkylsulfonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und
    wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten Pyrrolidin-1-yl- und Piperidin-1-ylgruppen mit Amino oder Hydroxy substituiert sein können, und
    wobei die oben für R5 erwähnten C1-6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl-, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonylgruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    Cyano, Hydroxy, C1-3-Alkoxy,
    Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3- alkyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino
    Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl,
    C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl und C3-6-Cycloalkylsulfonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und
    wobei die oben für R5 erwähnten Heteroarylgruppe ein monocyclisches, fünfgliedriges, aromatisches System mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff- und/oder ein Schwefelatom enthalten sein darf, oder ein sechsgliedriges aromatisches System mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt und mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxycarbonyl sein kann, und
    wobei in den oben erwähnten Morpholin-4-yl- und Piperazin-1-yl-Gruppen jeweils eine Methylen-Einheit durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die Tautomere, Stereoisomere, Gemische und Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze, der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere unterbinden sie die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
  • Daher ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, als Arzneimittel ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein erfindungsgemäßes physiologisch verträgliches Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  • Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch ein Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen, beispielsweise von Diabetes mellitus Typ I oder II, geeignet ist.
  • Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zum Unterbinden der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1).
  • Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels Gegenstand dieser Erfindung, dadurch gekennzeichnet, dass auf nicht-chemischem Wege eine erfindungsgemäße Verbindung in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Detailierte Beschreibung der Erfindung
  • Sofern nicht anders angegeben besitzen die Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere R, R1 bis R5, m, X, Y, Z und A die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
  • Kommen Reste, Substituenten oder Gruppen in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese eine gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
  • Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00100001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl substituiert sein kann,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy oder Cyano und
    A CH oder N bedeuten,
    m 0, 1 oder 2,
    R4 Halogen, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyano, wobei, falls m die Zahl 2 bedeutet, die Reste R4 gleich oder verschieden sein können,
    und der Heterocyclus
    Figure 00110001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 00110002
    bedeuten,
    wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ic), (Id), (Ie), (Ig) und (Ij) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und
    in der R5 1,3-Dimethyl-1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-6-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 2H-Pyridazin-3-on-6-yl, 1H-Pyridin-2-an-3-yl, 1H-Pyridin-2-an-5-yl, 1H-Pyridin-2-an-4-yl oder
    ein mono- oder bicyclisches 5- bis 14-gliedriges Ringsystem bedeutet, welches 0 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S enthalten kann, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff- und/oder ein Schwefelatom enthalten sein darf, aromatisch, gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Halogen, Cyano,
    C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl,
    Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy,
    Carboxyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Cyclopropoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, N-(C1-3-Alkyl)-N-(C1-3-alkoxy)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl,
    C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl,
    Amino, C1-6-Alkyl-amino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)- amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, 4-Amino-piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C3-6-Cycloalkylcarbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-piperazin-1-yl,
    Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxo-tetrahydropyrimidinyl und Heteroaryl,
    wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-6-Alkinyl-, C2-6-Alkenyl-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C3-6-Cycloalkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-, C1-6-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkoxy, C1-6-Alkyl-amino-, Di-(C1-6-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkyl-amino-, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino-, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino- und (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-aminogruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Cyano, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Tetrahydro-pyran-2-yloxy,
    Amino, C1-6-Alkyl-amino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkylamino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino
    Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl,
    Carboxyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl,
    C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl und C3-6-Cycloalkylsulfonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und
    wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten Pyrrolidin-1-yl und Piperidin-1-ylgruppen substituiert mit Amino- oder Hydroxy sein können, und
    wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten C1-6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl-, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Amino, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(methyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(methyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylcarbonyl)-(methyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-(methyl)-amino oder (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-(methyl)-amino,
    Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl,
    C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl und C3-6-Cycloalkylsulfonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und
    wobei die oben für R5 erwähnte Heteroarylgruppe ein monocyclisches, fünfgliedriges, aromatisches System mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff- und/oder ein Schwefelatom enthalten sein darf, darstellt oder ein monocyclisches, fünfgliedriges, aromatisches System mit 4 Stickstoffatomen darstellt oder ein sechsgliedriges aromatisches System mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt und mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert mit Fluor, Chlor, Cyano, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxy-carbonyl sein kann, und
    wobei in den oben erwähnten Morpholin-4-yl- und Piperazin-1-yl-Gruppen jeweils eine Methylen-Einheit durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, C1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 00150001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-4-Alkylgruppe mit C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-(Methyl)-piperazin-1-yl substituiert sein kann,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder C1-2-Alkyl und
    A CH oder N bedeuten,
    m 0 oder 1,
    R4 Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl,
    und der Heterocyclus
    Figure 00160001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 00160002
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Iod, C1-3-Alkyl, Cyano und Trifluormethyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und
    wobei R5 1,3-Dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-6-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 2H-Pyridazin-3-on-6-yl, 1H-Pyridin-2-on-3-yl, 1H-Pyridin-2-on-5-yl oder 1H-Pyridin-2-on-4-yl,
    Phenyl, Pyridazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3,5-Triazin-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, Thiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, Thiophen-2-yl, Thiophen-3-yl, Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-2-yl, 1-Imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-8-yl, Chinolin-2-yl oder Isochinolin-1-yl bedeutet, welche jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Cyclopropoxy,
    Carboxyl, C1-2-Alkyl-carbonyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl, N-Methoxy-N-methyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(methyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl,
    C1-2-Alkylsulfanyl, Cyclopropylsulfanyl, C1-2-Alkylsulfinyl, Cyclopropylsulfinyl, C1-2-Alkylsulfonyl, Cyclopropylsulfonyl,
    Amino, C1-4-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Cyclopropyl-amino, N-(Cyclopropyl)-N-(methyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonyl-amino,
    Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, 4-Amino-piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-2-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-2-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl,
    Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxotetrahydropyrimidinyl, Imidazol-2-yl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 4-Ethoxycarbonylthiazol-2-yl, 3-Ethoxycarbonyl-isoxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, 2,4-Dihydroxypyrimidin-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl und Tetrazol-5-yl, oder
    wobei die oben für R5 erwähnten C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- und C1-3-Alkyl-carbonyl-aminogruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Cyano, Hydroxy, C1-2-Alkoxy, Tetrahydro-pyran-2-yloxy,
    Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-3-Alkyl-carbonyl)-amino, (C1-3-Alkylsulfonyl)-amino,
    Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl,
    Caboxyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl und C1-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und
    wobei die oben für R5 erwähnten C1-4-Alkyl-aminocarbonyl- und Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonylgruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit Amino, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkyl-amino oder Di-(C1-3-alkyl)-amino, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und
    wobei in den oben erwähnten Morpholin-4-yl- und Piperazin-1-yl-Gruppen jeweils eine Methylen-Einheit durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
    insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H oder eine gegebenenfalls mit einer Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe subsituierte C1-3-Alkylgruppe,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Methyl und
    A CH oder N bedeuten,
    m 0 oder 1,
    R4 Chlor, Methyl oder Ethyl,
    und der Heterocyclus
    Figure 00190001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 00200001
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Brom, Iod, C1-2-Alkyl, Cyano und Trifluormethyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und
    R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist.
  • Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen bedeuten
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 H, Methyl, Ethyl oder 2-Dimethylamino-ethyl,
    R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Methyl und
    A CH oder N bedeuten,
    m 0 oder 1,
    R4 Chlor, Methyl oder Ethyl,
    und der Heterocyclus
    Figure 00210001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 00210002
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und
    wobei R5 1,3-Dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-6-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 2H-Pyridazin-3-an-6-yl, 1H-Pyridin-2-an-3-yl, 1H-Pyridin-2-an-5-yl, 1H-Pyridin-2-an-4-yl oder
    Phenyl, Pyridazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, 1,3,5-Triazin-2-yl, Thiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, Thiophen-2-yl, Thiophen-3-yl, Purin-6-yl, Purin-2-yl oder 1-Imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl be deutet, welche mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Chlor, Cyano, Methyl, Aminomethyl, Morpholin-4-ylmethyl, Hydroxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Trifluormethyl,
    Hydroxy, Methoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Aminoethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Methylsulfonylamino-ethoxy, 2-Acetylamino-ethoxy, 2,3-Dihydroxy-propoxy,
    Carboxyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, N-Methoxy-N-methyl-aminocarbonyl, 2-Dimethylamino-ethyl-aminocarbonyl, 2-Hydroxy-ethyl-aminocarbonyl, 2-Methoxy-ethyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl,
    Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, Methoxy-carbonyl,
    Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl,
    Amino, Methyl-amino, Acetylamino, 2-Aminoethyl-amino, 2-Dimethylaminoethyl-amino, 2-Hydroxyethyl-amino, 2-(Methylamino)-ethyl-amino, N-Carboxymethyl-N-(2-dimethylamino-ethyl)-amino, 2-(Acetylamino)-ethyl-amino, 2-(Methylsulfonylamino)-ethyl-amino, 2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethyl-amino, 2-(Piperidin-1-yl)-ethyl-amino, 2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylamino, 3-Aminopropyl-amino, 3-(Methylamino)-propyl-amino, 2-Amino-2-methyl-propyl-amino, 1,3-Dihydroxy-2-propyl-amino, 3-Acetylaminopropyl-amino, 3-(Methylsulfonylamino)-propyl-amino, Dimethyl-amino, N-Methyl-N-2-aminoethyl-amino, N,N-Bis-2-(hydroxyethyl)-amino, N-Methyl-N-(3-aminopropyl)-amino, N-Methyl-N-[3-(acetylamino)-propyl]-amino, N-Methyl-N-[3-(methylsulfonylamino)-propyl]-amino, Cyclopropyl-amino,
    Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Acetyl-piperazin-1-yl, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1-yl,
    Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidinyl, Imidazol-2-yl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 4-Ethoxycarbonyl-thiazol-2-yl, 3-Ethoxycarbonylisoxazol-5-yl, und Oxazol-2-yl,
    wobei in den oben erwähnten Morpholin-4-yl- und Piperazin-1-yl-Gruppen jeweils eine Methylen-Einheit durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,
    insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen
    R einen Rest der oben erwähnten Formel darstellt, in der
    R1 Wasserstoff,
    R2 und R3 jeweils Chlor und
    A CH bedeuten,
    m 0 und
    und der Heterocyclus
    Figure 00230001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 00230002
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können, wobei jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und wobei
    R5 Phenyl, Pyridazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyridin-2-yl oder Pyridin-4-yl bedeutet, welche substituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus
    Cyano, Methyl, Aminomethyl, Hydroxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Trifluormethyl,
    Hydroxy, Methoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Aminoethoxy, 2-(Dimethylamino)-ethoxy, 2-(Methylsulfonylamino)-ethoxy, 2-(Acetylamino)-ethoxy, 2,3-Dihydroxy-propoxy,
    Carboxyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, N-Methoxy-N-methyl-aminocarbonyl, 2-(Dimethylamino)-ethyl-aminocarbonyl, 2-Hydroxy-ethyl-aminocarbonyl, 2-Methoxy-ethyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl,
    Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, Methoxycarbonyl,
    Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl,
    Amino, Methyl-amino, Acetylamino, 2-Aminoethyl-amino, 2-(Dimethylamino)-ethyl-amino, 2-Hydroxyethyl-amino, 2-(Methylamino)-ethyl-amino, N-Carboxymethyl-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-amino, 2-(Acetylamino)-ethyl-amino, 2-(Methylsulfonylamino)-ethyl-amino, 2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethyl-amino, 2-(Piperidin-1-yl)-ethyl-amino, 3-Aminopropyl-amino, 3-(Methylamino)-propyl amino, 3-(Acetylamino)-propyl-amino, 3-(Methylsulfonylamino)-propyl-amino, Dimethyl-amino, N-Methyl-N-2-aminoethyl-amino, N,N-Bis-2-(hydroxyethyl)-amino, N-Methyl-N-3-aminopropyl-amino, N-Methyl-N-[3-(acetylamino)-propyl]-amino, N-Methyl-N-[3-(methylsulfonylamino)-propyl]-amino, Cyclopropyl-amino,
    Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Acetyl-piperazin-1-yl, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1-yl,
    Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidinyl, Imidazol-2-yl, 1-Mothyl-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 4-Ethoxycarbonylthiazol-2-yl, 3-Ethoxycarbonyl-isoxazol-5-yl und Oxazol-2-yl.
  • Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
    • (1) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    • (2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    • (3) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    • (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    • (5) ((3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    • (6) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    • (7) [[1-(6-[1,4]Diazepan-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    • (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    • (9) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-3-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    • (10) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{6-[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    • (11) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(3-oxo-piperazin-1-yl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    • (12) [[6-Ethyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    • (13) [[1-(4-Amino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    • (14) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-hydroxy-propyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    • (15) [{1-[6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    • (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    • (17) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-methyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    • (18) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methansulfinyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    • (19) [[1-(4-Cyclopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    • (20) ((2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(4-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
  • Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
  • Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br und I, insbesondere F, Cl und Br.
  • Die Bezeichnung C1-n-Alkyl, wobei n einen Wert wie vorstehend oder nachfolgend definiert besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
  • Der Begriff C2-n-Alkinyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
  • Der Begriff C2-n-Alkenyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkoxy oder C1-n-Alkyloxy bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkyl-carbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbornyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Vorzugsweise umfasst der Begriff C3-7-Cycloalkyl gesättigte monocyclische Gruppen.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyloxy beziehungsweise C3-n-Cycloalkoxy bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-O-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, etc..
  • Der Begriff C1-n-Alkoxy-carbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-O-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-carbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Die Begriffe C1-n-Alkyl-amino und Di-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine C1-n-Alkyl-NH- beziehungsweise eine Di-(C1-n-alkyl)-N-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-amino bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-NH-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-amino bezeichnet eine N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-alkyl)-N-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl und C1-n-Alkyl wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe C1-n-Alkyl-aminocarbonyl und Di-(C1-n-alkyl)-aminocarbonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-NH-C(=O)- beziehungsweise eine Di-(C1-n-alkyl)-N-C(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkyl-aminocarbonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-NH-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-Alkyl)-amino bezeichnet eine N-(C3-n-Cycloalkyl)-N-(C1-n-Alkyl)-N-C(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl und C1-n-Alkyl wie oben definiert sind.
  • Die Begriffe Di-(C1-n-alkyl)amino und Di-(C1-n-alkyl)aminocarbonyl, wobei n einen Wert wie oben definiert besitzt, umfasst Amino-Gruppen, die gleiche oder zwei verschiedene Alkylgruppen aufweisen.
  • Der Begriff C1-n-Perfluoralkyl bezeichnet eine F-(CF2)n-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-iso-propyl etc., bevorzugt jedoch Trifluormethyl, Pentafluorethyl.
  • Der Begriff C1-n-Perfluoralkoxy bezeichnet eine F-(CF2)n-O-Gruppe. Beispiele solcher Gruppen umfassen Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy, Heptafluor-n-propoxy, Heptafluor-iso-propoxy etc., bevorzugt jedoch Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy.
  • Der Begriff C1-n-Alkylsulfanyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C1-n-Alkylsulfinyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S(=O)-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C1-n-Alkylsulfonyl bezeichnet eine C1-n-Alkyl-S(=O)2-Gruppe, worin C1-n-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkylsulfanyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-S-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkylsulfinyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-S(=O)-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Der Begriff C3-n-Cycloalkylsulfonyl bezeichnet eine C3-n-Cycloalkyl-S(=O)2-Gruppe, worin C3-n-Cycloalkyl wie oben definiert ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann gemäß dem in Schema 1, in dem X, Y, Z, R1, R2, R3, A, m und R4 wie zuvor definiert sind, gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren a) ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel II erfolgen.
  • Figure 00300001
    Schema 1
  • Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Reduktionsmittel erhalten. Als Reduktionsmittel eignet sich beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle, Palladiumhydroxid auf Kohle oder Raney-Nickel, wobei Palladium auf Kohle besonders geeignet ist. Die Hydrierung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Essigsäureethylester, vorzugsweise jedoch Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran, bei einem Druck zwischen 0,5 und 7 bar, vorzugsweise jedoch bei einem Druck zwischen 0,5 und 3 bar, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch bei einer Tempertatur zwischen 15°C und 40°C, durchgeführt.
  • Ebenfalls geeignet zur Reduktion ist Zinndichlorid Hydrat in niederen alkoholischen Lösungsmitteln wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 80°C.
  • Alternativ kann Titantrichlorid als Reduktionsmittel eingesetzt werden. Als Lösungsmittel dienen dabei Gemische aus Aceton und Wasser. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 60°C, bevorzugt jedoch zwischen 15°C und 40°C und in Anwesenheit von Ammoniumacetat durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch Sulfonylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten.
  • Die Sulfonylierung wird mit aromatischen Sulfonylchloriden in Anweseheit einer Base, wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, Pyridin, oder 4-Dimethylamino-Pyridin, vorzugsweise jedoch Pyridin, durchgeführt. Die Reaktion kann in geeigneten Lösungsmitteln, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Toluol, Pyridin, Dichlormethan, oder Chloroform, vorzugsweise jedoch Dichlormethan, durchgeführt werden. Dabei kann die Temperatur zwischen 0°C und 60°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 40°C, liegen.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch eine Alkylierung erhalten.
  • Als Alkylierungsmittel eignen sich Essigsäurederivate, die in 2-Position eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, p-Tolylsulfonat, Methylsulfonat, oder Trifluormethylsulfonat enthalten. Die Alkylierung wird in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid, in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, vorzugsweise jedoch Kaliumcarbonat, und einer Temperatur zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 50°C, durchgeführt.
  • Werden als Alkylierungsmittel Essigsäurederivate mit einer tert.-Butylester Einheit eingesetzt, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit R1 = tert.-Butyl. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt darin vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R5 an X gebunden ist und X Stickstoff bedeutet, können nach dem in Schema 2 gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel V erhalten werden, wobei m und R4 wie zuvor definiert sind und -Y...Z→ die Bedeutung -CH=CH→, -CH2-CH2→ oder -N=CH→ hat, bevorzugt jedoch die Bedeutung -CH=CH→ oder -CH2-CH2→, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können und R5 einen Arylrest darstellt.
  • Figure 00320001
    Schema 2
  • Dabei können Arylreste eingeführt werden durch Umsetzung mit Stickstoff-haltigen Aromaten, die am dem zum Stickstoff benachbarten Kohlenstoffatom eine Abgangsgruppe wie Fluor, Chlor, Brom, Iod, Alkylsulfanyl, Arylsulfanyl, Alkylsulfinyl, Arylsulfinyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, vorzugsweise jedoch Chlor, Brom oder Iod, enthalten. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, bei Temperaturen zwischen 70°C und 220°C, vorzugsweise jedoch zwischen 120°C und 190°C.
  • Alternativ kann die Umsetzung in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise jedoch in Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, in Anwesenheit einer Base wie Triethylamin, N,N-Diisopropyl-N-ethyl-amin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butanolat oder Kalium-hexamethyl-disilazid, vorzugsweise jedoch Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butanolat, und bei einer Temperatur zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise jedoch zwischen 15°C und 100°C, durchgeführt werden.
  • Die Arylierungsreaktion kann außerdem für Verbindungen der allgemeinen Formel V, in denen -Y...Z→ die Bedeutung -CH=CH→ hat, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können, nach dem in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684–11688 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen -Y...Z→ die Bedeutung -CH=CH→ hat, wobei die Kohlenstoffatome darin wie zuvor definiert substituiert sein können, erhalten werden. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Arylbromiden oder Aryliodiden umgesetzt. Die Reaktion wird in Toluol oder Dioxan in Anwesenheit von Kaliumphosphat als Base, katalytischen Mengen eines Kupfer-(I)-Salzes, vorzugsweise jedoch Kupfer-(I)-iodid und katalytischen Mengen eines 1,2-Diamino-Liganden wie beispielsweise Ethylendiamin, N,N-Ethylendiamin, N,N'-Ethylendiamin, cis-Cyclohexan-1,2-diamin, trans-Cyclohexan-1,2-diamin, N,N'-Dimethyl-cis-cyclohexan-1,2-diamin oder N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin, vorzugsweise jedoch N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin, bei einer Temperatur zwischen 70°C und 130°C, vorzugsweise jedoch zwischen 90°C und 110°C, durchgeführt.
  • Endverbindungen der allgemeinen Formel VII, welche einen Indolscaffold enthalten, können gemäß dem im Schema 3, in dem R1, R2, R3, A, R4 und m wie zuvor definiert sind und die Kohlenstoffatome des 5-Rings wie zuvor definiert substituiert sein können, gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren c) aus Verbindungen der allgemeinen Formel VI erhalten werden.
  • Figure 00330001
    Schema 3
  • Die Arylierungsreaktion wird nach Literatur bekannten Verfahren, wie beispielsweise in J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684–11688 beschrieben, durchgeführt. Dabei werden Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Arylbromiden oder Aryliodiden umgesetzt. Die Reaktion wird in Toluol oder Dioxan in Anwesenheit von Kaliumphosphat als Base, katalytischen Mengen eines Kupfer-(I)-Salzes, vorzugsweise jedoch Kupfer-(I)-iodid und katalytischen Mengen eines 1,2-Diamino-Liganden wie beispielsweise Ethylendiamin, N,N-Ethylendiamin, N,N'-Ethylendiamin, cis-Cyclohexan-1,2-diamin, trans-Cyclohexan-1,2-diamin, N,N'-Dimethyl-cis-cyclohexan-1,2-diamin oder N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin, vorzugsweise jedoch N,N'- Dimethyl-trans-cyclohexan-1,2-diamin, bei einer Temperatur zwischen 70°C und 130°C, vorzugsweise jedoch zwischen 90°C und 110°C, durchgeführt. Werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit R1 = tert.-Butyl eingesetzt, erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit R1 = tert.-Butyl. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt darin vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Zentrale Scaffoldbausteine der allgemeine Formel II, welche nicht kommerziell erhältlich sind, können nach Literatur bekannten Verfahren erhalten werden. Indole sind beispielsweise zugänglich durch Überführung von 4-Nitrophenyl-hydrazin in ein Hydrazon und anschließende Fischer-Indol-Synthese wie beschrieben in Organic Preparations and Procedures International 1991, 23(3), 357–363. Alternativ können Indolbausteine ausgehend von substituierten 4-Nitroanilinen analog einem Vorgehen wie in Tetrahedron 2003, 59, 1571–1587 gewonnen werden.
  • Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Carboxy-, Hydroxy-, Amino- oder Alkylaminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
  • Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Carboxygruppe die Methyl-, Ethyl-, tert.-Butyl oder die Benzylgruppe in Betracht.
  • Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Acetyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
  • Als Schutzreste für eine Amino- oder Alkylaminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
  • Die Spaltung einer Carboxymethyl- oder Carboxyethyl-Einheit erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Methanol/Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, vorzugsweise jedoch in Methanol/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid vorzugsweise jedoch Natriumhydroxid, oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Iodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
  • Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt vorteilhaft hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 3 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
  • Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Iodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
  • Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem Stereozentrum in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley lnterscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen, auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantioneren aufgetrennt werden können.
  • Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Chromatographie an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optische aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optische aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
  • Des weiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in ihre Salze insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Außerdem lassen sich die erhaltenen neuen Verbindungen der allgemeinen Formal I, oder Zwischenprodukte der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihren physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um Inhibitoren der Interaktion zwischen der humanen Glykogenphosphorylase der Leber (HLGP) und Proteins PPP1R3 (GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1)). Der Effekt der Verbindungen auf die Bindung des Proteins PPP1R3 and die durch Phosphorylierung aktivierte Glykogenphosphorylase wird in einem Bindungstest basierend auf der SPA-Technologie (Amersham Pharmacia) bestimmt. Durch die Bindung der Substanzen wird die Interaktion der Glykogenphosphorylase mit dem Protein PPP1R3B inhibiert. Alle Messungen wurden im 384-well Format (Optiplate, Perkin Elmer) in Triplikaten durchgeführt.
  • Humane Glykogen Phosphorylase wird rekombinant in E. coli exprimiert und gereinigt. Die isolierte nicht phosphorylierte HLGP wird in einer Markierungsreaktion durch Phosphorylase Kinase (200–500 U/mg, P2014, Sigma) und 33P-gamma ATP (110 TBq/mmol, Hartmann Analytic) radioaktiv markiert (Ref.: Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390). In einem Bindungstest werden in einem Volumen von 100 μl (Testpuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.0, 0.1 mM EGTA, 0.1% Merkaptoethanol) verschiedene Mengen einer Testsubstanz (Endkonzentration: 1 nM bis 30 μM) mit 100000 cpm markierter HLGP, 375 μg Streptavidin-SPA Beads (RPNQ 0007, Amersham Pharmacia), 0.1 μg GL-Peptid (Biotin-FPEWPSYLGYEKLGPYY) für 16 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert. Nach einer Zentrifugation für 5 Minuten bei 500 g wird die Platte gemessen (Topcount, Packard). Die gemessenen cpm-Werte werden für die Kalkulation der angegebenen IC50-Werte verwendet. Der basale Wert wird in Abwesenheit des Peptides und der maximale Wert in Abwesenheit der Testsubstanz bestimmt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen dabei IC50-Werte im Bereich von 9 nM bis 15 μM auf.
  • Im Hinblick auf die Fähigkeit, die Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) zu unterbinden, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze prinzipiell geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu behandeln und/oder vorbeugend zu behandeln, die durch eine Hemmung der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflusst werden können. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten, insbesondere Stoffwechselerkrankungen, oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, diabetische Komplikationen (wie z. B. Retinopathie, Nephropathie oder Neuropathien, diabetischer Fuß, Ulcus, Makroangiopathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykämie, Hyperinsulinämie, Glukosestoffwechselstörung, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Bluthochdruck, chronisches Herzversagen, Ödeme, Hyperurikämie geeignet. Darüber hinaus sind diese Substanzen geeignet, die beta-Zelldegeneration wie z. B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen beta-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen beta-Zellen zu erhöhen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prophylaxe und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet.
  • Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren physiologisch verträglichen Salze, zur Prophylaxe oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, und/oder diabetischen Komplikationen geeignet.
  • Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung bei der Behandlung oder Prophylaxe erforderliche Dosierung hängt üblicherweise von der zu verabreichenden Verbindung, vom Patienten, von der Art und Schwere der Krankheit oder des Zustandes und der Art und Häufigkeit der Verabreichung ab und liegt im Ermessen des zu behandelnden Arztes. Zweckmäßigerweise kann die Dosierung bei intravenöser Gabe im Bereich von 0,1 bis 1000 mg, vorzugsweise 0,5 bis 500 mg, und bei oraler Gabe im Bereich von 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 10 bis 500 mg, jeweils 1 bis 4 × täglich, liegen. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor angegebenen Krankheiten und Zustände verwendet werden. Für solche Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen Inhibitors der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) erlauben. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z. B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z. B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z. B. GI 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z. B. KRP 297), alpha-Glucosidasehemmer (z. B. Miglitol, Acarbose, Voglibose), DPPIV Inhibitoren (z. B. Sitagliptin, Vildagliptin), SGLT2-Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z. B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben sind weitere als Kombinationspartner geeignete Wirkstoffe Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1, Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z. B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z. B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha Agonisten, PPAR-delta Agonisten, ACHT Inhibitoren (z. B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannabinoid1 Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB-418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
  • Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks, des chronischen Herzversagens oder der Atherosklerose wie z. B. A-II Antagonisten oder ACE Inhibitoren, ECE-Inhibitoren, Diuretika, 11-Blocker, Ca-Antagonisten, zentral wirksamen Antihypertensiva, Antagonisten des alpha-2-adrenergen Rezeptors, Inhibitoren der neutralen Endopeptidase, Thrombozytenaggregationshemmer und anderen oder Kombinationen daraus geeignet. Beispiele von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten sind Candesartan Cilexetil, Kalium Losartan, Eprosartan Mesylat, Valsartan, Telmisartan, Irbesartan, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, Olmesartan, Medoxomil, Tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701, etc.. Angiotensin II Rezeptor Antagonisten werden vorzugsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Bluthochdruck und diabetischen Komplikationen verwendet, oft in Kombination mit einem Diuretikum wie Hydrochlorothiazide.
  • Zur Behandlung oder Prophylaxe der Gicht ist eine Kombination mit Harnsäuresynthese Inhibitoren oder Urikosurika geeignet.
  • Zur Behandlung oder Prophylaxe diabetischer Komplikationen kann eine Kombination mit GABA-Rezeptor-Antagonisten, Na-Kanal-Blockern, Topiramat, Protein-Kinase C Inhibitoren, advanced glycation endproduct Inhibitoren oder Aldose Reduktase Inhibitoren erfolgen.
  • Die Dosis für die zuvor angeführten Kombinationspartner beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
  • Daher betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung in Kombination mit mindestens einem der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Zuständen geeignet ist, die durch die Inhibition der Interaktion der Glycogenphosphorylase a mit der GL-Untereinheit der Glycogen-assoziierten Proteinphosphatase 1 (PP1) beeinflussbar sind. Hierbei handelt es sich vorzugsweise um eine Stoffwechselerkrankung, insbesondere eine der zuvor angeführten Erkrankungen oder Zustände, ganz besonders Diabetes oder diabetischer Komplikationen.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes hiervon, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff kann zeitgleich oder zeitlich versetzt, insbesondere aber zeitnah erfolgen. Bei einer zeitgleichen Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten zusammen verabreicht; bei einer zeitlich versetzten Verwendung werden beide Wirkstoffe dem Patienten in einem Zeitraum von kleiner gleich 12, insbesondere kleiner gleich 6 Stunden nacheinander verabreicht.
  • Folglich betrifft ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ein Arzneimittel, das eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch verträgliches Salz solch einer Verbindung sowie mindestens einen der zuvor als Kombinationspartner beschriebenen Wirkstoffe neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln aufweist.
  • So weist beispielsweise ein erfindungsgemäßes Arzneimittel eine Kombination aus einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes solch einer Verbindung sowie mindestens einem Angiotensin II Rezep tor Antagonisten neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln auf.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung, oder eines physiologisch verträglichen Salzes, und der damit zu kombinierende weitere Wirkstoff können zusammen in einer Darreichungsform, beispielsweise einer Tablette oder Kapsel, oder getrennt in zwei gleichen oder verschiedenen Darreichungsformen, beispielsweise als sogenanntes kit-of-parts, vorliegen.
  • Vorstehend und nachfolgend werden in Strukturformeln H-Atome von Hydroxylgruppen nicht in jedem Fall explizit dargestellt. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
  • Herstellung der Ausgangsverbindungen:
  • Beispiel I
  • Figure 00430001
    [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
  • 50 mg 3,5-Dichlor-N-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid werden in 2 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 50 mg Kaliumcarbonat und 50 μl Bromessigsäure-tert-butylester gegeben. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verdünnt mit Essigsäureethylester und wäscht 1 mal mit 10%-iger Zitronensäurelösung und 1 mal mit gesättigter Natriumsulfatlösung. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 95:5 auf 50:50).
    Ausbeute: 50 mg (79% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • Analog zu Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten: (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00430002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
    (2) 2-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydroindol-1-yl}-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00440001
  • Das Rohprodukt wird direkt in Beispiel 3 weiter umgesetzt. (3) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00440002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
    (4) 4-(2-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00440003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 719 [M+H]+
    (5) 4-(2-{5-[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-ethoxycarbonylmethyl-amino]-2,3-dihydroindol-1-yl}-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00450001
  • Statt Bromessigsäure-tert-butylester wird Bromessigsäure-ethyl-ester eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 691 [M+H]+ (6) 4-(2-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00450002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 717 [M+H]+
    (7) 4-(2-{5-[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-ethoxycarbonylmethyl-amino]-indol-1-yl}-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00450003
  • Statt Bromessigsäure-tert-butylester wird Bromessigsäure-ethyl-ester eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 689 [M+H]+ (8) 4-(5-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-pyrazine-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00460001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 747 [M+H]+
    (9) 4-(5-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-pyrazine-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00460002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 745 [M+H]+
    (10) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäuretert-butylester
    Figure 00460003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
    (11) 6'-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00470001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 717 [M+H]+
    (12) 6'-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydroindol-1-yl}-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00470002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 719 [M+H]+
    (13) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00470003
    • Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
    (14) [(1-{4-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(2-dimethylaminoethyl)amino]pyrimidin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00480001
  • Ausgehend von 3,5-Dichlor-N-{1-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-phenylsulfonamid.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 735 [M+H]+ (15) 4-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00480002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 719 [M+H]+
    (16) [(1-{4-[tert-Butoxycarbonyl-(2-dimethylamino-ethyl)-amino]-pyrimidin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00480003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 721 [M+H]+
    (17) {2-[tert-Butoxycarbonyl-(6-{5-[tert-butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-pyridazin-3-yl)-amino]-ethyl}-tert-butoxycarbonylmethyl-dimethyl-ammonium-bromid
    Figure 00490001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 835 [M]+
    (18) {2-[tert-Butoxycarbonyl-(2-{5-[tert-butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-pyrimidin-4-yl)-amino]-ethyl}-tert-butoxycarbonylmethyl-dimethyl-ammonium-bromid
    Figure 00490002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 835 [M]+
    (19) [(3,5-Dimethyl-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00490003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 415 [M+H]+
    (20) [(1-{6-[tert-Butoxycarbonyl-(2-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-amino]-pyridazin-3-yl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00500001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 893 [M+H]+
    (21) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00500002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+NH4]+
    (22) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-ethyl-ester
    Figure 00500003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+
    (23) [(1-{6-[tert-Butoxycarbonyl-(2-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00510001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 891 [M+H]+
    (24) 3-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-pyridazin-3-yl)-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00510002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 719 [M+H]+
    (25) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00510003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 500 [M+NH4]+
    (26) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(2-methyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00520001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 467 [M-H]–
    (27) [(3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00520002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 498 [M+NH4]+
    (28) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(7-methyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00520003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 486 [M+NH4]+
    (29) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-methyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00520004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 486 [M+NH4]+
    (30) 5'-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00530001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 734 [M+NH4]+
    (31) [(3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00530002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 435 [M+H]+
    (32) [(3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00530003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+NH4]+
    (33) [(1-{4-[tert-Butoxycarbonyl-(2-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-amino]-pyrimidin-2-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00540001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 908 [M+NH4]+
    (34) 4-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00540002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 717 [M+H]+
    (35) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00540003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    (36) [(3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00550001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 497 [M-H]–
    (37) [(1-{2-[tert-Butoxycarbonyl-(2-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-amino]-pyrimidin-4-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00550002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 891 [M+H]+
    (38) 4-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-5-cyano-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00550003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 891 [M+H-tert.-Butyl]+
    (39) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00560001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 486 [M+NH4]+
    (40) [(3-Cyano-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00560002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 497 [M+NH4]+
    (41) [[1-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00560003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+
    (42) [(3-Chlor-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00560004
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 487 [M-H]–
    (43) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-trifluormethyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00570001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 521 [M+H]+
    (44) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00570002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+
    (45) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00570003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 294 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
    (46) [[6-Chlor-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00570004
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 487 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester/konz. wässrige Ammoniaklösung 70:30:0,1)
    (47) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00580001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 470 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
    (48) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(6-ethyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00580002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 500 [M+NH4]+
    • Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (49) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-methyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00580003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 486 [M+NH4]+
    (50) [[1-(2-Chlor-9H-purin-6-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00590001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
    (51) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-ethyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00590002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 500 [M+NH4]+
    (52) [[1-(5-Carbamoyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00590003
    • Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Essigsäureethylester)
    (53) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methylcarbamoyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00600001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
    (54) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00600002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 646 [M+H]+
    (55) [[1-(5-Cyano-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00600003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+NH4]+
    (56) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(morpholin-4-carbonyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00610001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 646 [M+H]+
    (57) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-dimethylcarbamoyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00610002
  • Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt (1 (190)). (58) [(3-Brom-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00610003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 533 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1)
    (59) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-pyrimidin-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00620001
  • Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt. (60) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-1H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00620002
  • Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt. (61) [(2,6-Dimethyl-pyridin-4-sulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00620003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 416 [M+H]+
    (62) [(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00620004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 456 [M+H]+
  • Beispiel II
  • Figure 00630001
    3,5-Dichlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
  • 100 mg 5-Aminoindol werden in 10 ml Pyridin gelöst. Dazu gibt man 186 mg 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid und läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:5).
    Ausbeute: 240 mg (93% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 341 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3,5-Dichlor-N-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00630002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+
  • (2) 3,5-Dichlor-N-[1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00640001
  • Das Rohprodukt wird aus Dichlormethan/Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 423 [M+H]+ (3) 2-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00640002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+
    (4) 3,5-Dichlor-N-(1-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00640003
  • Das Rohprodukt wird aus Dichlormethan ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 420 [M+H]+ (5) 3,5-Dichlor-N-(1-pyrimidin-2-yl-1H-indol-4-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00640004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 436 [M+NH4]+
    (6) 6'-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00650001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
    (7) 6'-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00650002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
  • (8) 3,5-Dichlor-N-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00650003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 2:1 durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt in Beispiel VI (24) weiter umgesetzt.
  • (9) 3,5-Dichlor-N-{1-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-phenylsulfonamid
    Figure 00660001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 2:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 507 [M+H]+
  • (10) 4-{6-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-pyridazin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00660002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
  • (11) {2-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-pyrimidin-4-yl}-(2-dimethylamino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00660003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
  • (12) 6-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-pyridazin-3-yl}-(2- dimethylamino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00670001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
  • (13) N-(1H-Indol-5-yl)-3,5-dimethyl-phenylsulfonamid
    Figure 00670002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+
  • (14) (2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-{6-[5-(3,5-dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-pyridazin-3-yl}-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00670003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 779 [M+H]+
  • (15) (2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-{6-[5-(3,5-dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyridazin-3-yl}-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00680001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 777 [M+H]+
  • (16) 3-{6-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-pyridazin-3-yl}-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00680002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 605 [M+H]+ (17) 3,5-Dichlor-N-(2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00680003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 367 [M-H]–
    (18) 3,5-Dichlor-N-(2-methyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00690001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 353 [M-H]–
  • (19) 3-Brom-N-(1H-indol-5-yl)-5-methyl-phenylsulfonamid
    Figure 00690002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan mit 3 Äquivalenten Pyridin durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 365 [M+H]+
  • (20) 5'-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00690003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
  • (21) 3-Chlor-N-(1H-indol-5-yl)-5-methyl-phenylsulfonamid
    Figure 00690004
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan mit 3 Äquivalenten Pyridin durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 321 [M+H]+
  • (22) 3,5-Dibrom-N-(1H-indol-5-yl)-phonylsulfonamid
    Figure 00700001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan mit 3 Äquivalenten Pyridin durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 429 [M-H]–
  • (23) (2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-{2-[5-(3,5-dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyrimidin-4-yl}-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00700002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 777 [M+H]+
  • (24) 4-{6-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyridazin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00700003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
  • (25) 3,5-Dichlor-N-[1-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00710001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 448 [M+H]+
  • (26) 3-Brom-5-chlor-N-(1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00710002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan mit 3 Äquivalenten Pyridin durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 385 [M+H]+
  • (27) (2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-{4-[5-(3,5-dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00710003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 3:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 777 [M+H]+
  • (28) 3,5-Dichlor-N-(3-methyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00710004
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
  • (29) 3,5-Dichlor-N-(3-cyano-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00720001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 383 [M+NH4]+
  • (30) 3,5-Dichlor-N-[1-(6-chlor-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00720002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
  • (31) 3,5-Dichlor-N-(3-chlor-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00720003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 373 [M+H]+
  • (32) 3,5-Dichlor-N-(3-trifluormethyl-1H-indol-5-1-henlsulfonamid
    Figure 00720004
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 409 [M+H]+
  • (33) 3,5-Dichlor-N-[1-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00730001
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Pyridin 5:1 durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+ (34) 3,5-Dichlor-N-(1H-indazol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00730002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 340 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 2:1)
    (35) 3,5-Dichlor-N-(6-chlor-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00730003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 373 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (36) 3,5-Dichlor-N-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00730004
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 354 [M-H]–
    (37) 3,5-Dichlor-N-(6-ethyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00740001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 368 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (38) 3,5-Dichlor-N-(3-ethyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00740002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 369 [M+H]+
    (39) 5-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyrazin-2-carbonsäure-amid
    Figure 00740003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 460 [M-H]–
    (40) 5-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyrazin-2-carbonsäure-methylamid
    Figure 00750001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 474 [M-H]–
    (41) 3,5-Dichlor-N-{1-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-phenylsulfonamid
    Figure 00750002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 530 [M-H]–
    (42) 3,5-Dichlor-N-[1-(5-cyano-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00750003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 442 [M-H]–
    (43) 3,5-Dichlor-N-{1-[6-(morpholin-4-carbonyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-phenylsulfonamid
    Figure 00760001
  • Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (VI (80)). (44) 6-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyridazin-3-carbonsäuredimethylamid
    Figure 00760002
  • Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (VI (81)). (45) N-(3-Brom-1H-indol-5-yl)-3,5-dichlor-phenylsulfonamid
    Figure 00760003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 419 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (46) 3,5-Dichlor-N-(3-pyrimidin-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00760004
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 418 [M-H]–
    (47) 3,5-Dichlor-N-(1-pyrimidin-2-yl-1H-benzoimidazol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00770001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 418 [M-H]–
  • Beispiel III
  • Figure 00770002
    1-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamin
  • 170 mg 1-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu gibt man 20 mg Palladium auf Kohle (10%) und hydriert 1 Stunde bei Raumtemperatur. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 95 mg (64% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-Pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00770003
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan/Methanol 1:1 durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt in Beispiel XXX weiter umgesetzt. (2) 2-(5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00780001
  • Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
    • Rf-Wert: 0,60 (Aluminiumoxyd, Petrolether/Essigsäureethylester 1:4)
  • (3) 1-Pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00780002
  • Die Reaktion wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 212 [M+H]+ (4) 1-Pyrimidin-2-yl-1H-indol-4-ylamin
    Figure 00780003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 211 [M+H]+
    (5) 6'-(5-Amino-indol-1-yl)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00780004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+
  • (6) 6'-(5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00790001
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 397 [M+H]+
  • (7) 1-Pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-4-ylamin
    Figure 00790002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel XI (17).
  • (8) N-[2-(5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-N',N'-dimethyl-ethan-1,2-diamin
    Figure 00790003
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxid chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+
  • (9) 4-[6-(5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00790004
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 397 [M+H]+
  • (10) [2-(5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(2-dimethylamino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00800001
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel XI (20).
    Rf-Wert: 0,18 (Aluminiumoxyd, Petrolether/Essigsäureethylester = 1:4)
  • (11) [6-(5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-(2-dimethylamino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00800002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 399 [M+H]+
  • (12) [6-(5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-(2-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00800003
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 571 [M+H]+
  • (13) [6-(5-Amino-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-(2-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00810001
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+
  • (14) 3-[6-(5-Amino-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00810002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 397 [M+H]+ (15) 2,3-Dimethyl-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00810003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 161 [M+H]+
  • (16) 5'-(5-Amino-indol-1-yl)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00820001
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+
  • (17) [2-(5-Amino-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-(2-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00820002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+
  • (18) 4-[6-(5-Amino-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00820003
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 395 [M+H]+
  • (19) 1-(2-Methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00830001
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 240 [M+H]+
  • (20) [4-(5-Amino-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-(2-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 00830002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 569 [M+H]+
  • (21) 3-Methyl-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00830003
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 147 [M+H]+
  • (22) 5-Amino-1H-indol-3-carbonitril
    Figure 00830004
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 158 [M+H]+
  • (23) 1-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00840001
  • Tetrahydrofuran/Methanol 20:15 wird als Lösungsmittel und Raney-Nickel als Katalysator verwendet. Es wird für 24 Stunden bei 2 bar hydriert. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 70:30).
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 247 [M+H]+
  • (24) 3-Trifluormethyl-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00840002
  • Tetrahydrofuran wird als Lösungsmittel verwendet und für 8 Stunden bei 50°C hydriert.
    Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (25) 1-(4,6-Dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00840003
  • Dichlormethan wird als Lösungsmittel verwendet und für 7 Stunden bei 2 bar hydriert. Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 274 [M+H]+
  • (26) 6-Chlor-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00840004
  • Es wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und Raney-Nickel als Katalysator verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 167 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (27) 6-Ethyl-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00850001
  • Es wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und Raney-Nickel als Katalysator verwendet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 161 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (28) 3-Ethyl-1H-indol-5-ylamin
    Figure 00850002
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:50 auf 0:100).
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 161 [M+H]+ (29) 5-(5-Amino-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonsäure-amid
    Figure 00850003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 254 [M+H]+
    (30) 5-(5-Amino-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonsäure-methyl-amid
    Figure 00850004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 268 [M+H]+
    (31) [5-(5-Amino-indol-1-yl)-pyrazin-2-yl]-morpholin-4-yl-methanon
    Figure 00860001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 324 [M+H]+
  • (32) 5-(5-Amino-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonitril
    Figure 00860002
  • Die Hydrierung wird in Tetrahydrofuran durchgeführt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:50 auf 0:100).
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 236 [M+H]+
  • (33) [6-(5-Amino-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-morpholin-4-yl-methanon
    Figure 00860003
  • Die Hydrierung wird in Tetrahydrofuran durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (XI (60)).
  • (34) 6-(5-Amino-indol-1-yl)-pyridazin-3-carbonsäure-dimethylamid
    Figure 00860004
  • Die Hydrierung wird in Tetrahydrofuran durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (XI (61)).
  • (35) 6-Amino-1-pyrimidin-2-yl-1H-benzoimidazol
    Figure 00870001
  • Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
  • (36) 5-Amino-1-pyrimidin-2-yl-1H-benzoimidazol
    Figure 00870002
  • Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
  • Beispiel IV
  • Figure 00870003
    4-{5-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyrazine-2-carbonyl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 206 mg 4-[5-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 10 ml Methanol gelöst. Man gibt 30 mg Palladium auf Kohle (10%) zu und hydriert 4 Stunden bei Raumtemperatur. Der Katalysator wird abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5 ml Pyridin aufgenommen. Man gibt 81 mg 3,5-Dichlorphenylsulfonylchlorid zu und läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen halbgesättigter Natriumchloridlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird 1 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 230 mg (80% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 629 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4-{2-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-pyrimidin-4-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00880001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
    (2) 4-{2-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyrimidin-4-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00880002
    (3) 4-{5-[5-(3,5-Dichlor-phenylsulfonylamino)-2,3-dihydro-indol-1-yl]-pyrazin-2-carbonyl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00890001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 633 [M+H]+
    (4) 3,5-Dichlor-N-(7-methyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00890002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 353 [M-H]–
    (5) 3,5-Dichlor-N-(6-methyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00890003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
    (6) 4-{5-Cyano-6-[5-(3,5-dichlor-phenylsulfonylamino)-indol-1-yl]-pyridazin-3-yl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00890004
  • Das Produkt wird direkt in Beispiel VI (63) weiter umgesetzt. (7) 3,5-Dichlor-N-(4-methyl-1H-indol-5-yl)-phenylsulfonamid
    Figure 00900001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 355 [M+H]+
    (8) 3,5-Dichlor-N-[1-(2-chlor-9H-purin-6-yl)-1H-indol-5-yl]-phenylsulfonamid
    Figure 00900002
  • Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (VI (73)).
  • Beispiel V
  • Figure 00900003
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
  • 162 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester werden in 3 ml Dichlormethan gelöst. Dazu werden 0,64 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmitel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand 2 mal in Dichlormethan aufgenommen und dieses wieder im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 31 mg (18% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+
  • Beispiel VI
  • Figure 00910001
    [[1-(2-Cyano-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
  • In einem Kolben werden 300 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester, 12 mg Kurferiodid und 307 mg Kaliumphosphat vorgelegt. Es wird zweimal evakuiert und mit Argon befüllt. Danach gibt man 1 ml Toluol und 166 mg 2-Iod-benzonitril zu. Nach Zugabe von 21 μl N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexandiamin wird für 8 Stunden auf 110°C erhitzt. Dann wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2). Ausbeute: 266 mg (73% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 573 [M+NH4]+
  • Analog zu Beispiel VI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00910002
  • Es wird 2-Iodpyrimidin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 550 [M+NH4]+
  • (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrazin-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00920001
  • Es wird 2-Iodpyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 550 [M+NH4]+
  • (3) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-5-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00920002
  • Es wird 5-Iodpyrimidin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
  • (4) 3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzoesäure-benzyl-ester
    Figure 00920003
  • Es wird 5-Iodbenzoesäure-benzyl-ester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 682 [M+NH4]+
  • (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00930001
  • Es wird 4-Morpholino-iodbenzol statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 616 [M+H]+
  • (6) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00930002
  • Es wird 4-Morpholinomethyl-iodbenzol statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 630 [M+H]+
  • (7) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyridin-4-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00930003
  • Es wird 4-Iodpyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
  • (8) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00940001
  • Es wird 5-Dimethylaminoethylamino-2-brom-pyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 619 [M+H]+
  • (9) 4-(3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00940002
  • Es wird 4-(3-Iod-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 760 [M+NH4]+
  • (10) 4-(4-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00940003
  • Es wird 4-(4-Iod-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 760 [M+NH4]+
  • (11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyridin-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00950001
  • Es wird 2-Iod-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
  • (12) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00950002
  • Es wird 2-Brom-3-trifluormethyl-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 617 [M+NH4]+
  • (13) 4-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-5-methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00960001
  • Es wird 4-(6-Iod-5-methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 731 [M+H]+
  • (14) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00960002
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 619 [M+H]+
  • (15) [{1-[6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dimethyl-phenylsulfonyl)-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00960003
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+H]+
  • (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-piperazin-1-yl-chinolin-8-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00970001
  • Es wird 8-Brom-2-piperazin-1-yl-chinolin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ (17) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00970002
    und
  • {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-iod-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00970003
  • Es wird 3-Iod-6-methyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 547 [M+H]+ ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester)
    und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 673 [M+H]+ ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-iod-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester)
  • (18) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00980001
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 647 [M+H]+
  • (19) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-2-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00980002
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 633 [M+H]+
  • (20) ((3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00990001
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
  • (21) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 00990002
  • Es wird 2-Brom-N-(2-dimethylamino-ethyl)-isonicotinamid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 646 [M+H]+
  • (22) 4-(2-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-pyridin-4-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 00990003
  • Es wird 4-(2-Brom-pyridin-4-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 744 [M+H]+
  • (23) ((3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01000001
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 599 [M+H]+
  • (24) [{1-[5-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dimethyl-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01000002
  • Es wird N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+H]+
  • (25) ((3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01010001
  • Es wird N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 643 [M+H]+
  • (26) ((3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01010002
  • Es wird N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 707 [M-H]–
  • (27) ((3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01010003
  • Es wird N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 599 [M+H]+
  • (28) ((3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]- 1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01020001
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 707 [M-H]–
  • (29) [[1-(6-Amino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01020002
  • Es wird 3-Brom-6-Amino-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 548 [M+H]+
  • (30) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-naphthalin-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01030001
  • Es wird 2-Iod-naphthalin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 598 [M+NH4]+
  • (31) ((3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01030002
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Rf-Wert: 0,4 (Dichlormethan/(Methanol/Wasser/Essigsäure 8:1:1) 4:1)
  • (32) ((3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01030003
  • Es wird N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Rf-Wert: 0,5 (Dichlormethan/(Methanol/Wasser/Essigsäure 8:1:1) 4:1)
  • (33) [[1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-ert-butylester
    Figure 01040001
  • Es wird 2-Iod-5-amino-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
  • (34) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-methyl-chinolin-6-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01040002
  • Es wird 6-Brom-2-metyhl-chinolin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 596 [M+H]+
  • (35) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-naphthalin-1-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01050001
  • Es wird 1-Iod-naphthalin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 598 [M+NH4]+
  • (36) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01050002
  • Es wird 2-Brom-3-methyl-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
  • (37) 4-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-pyridin-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01050003
  • Es wird 4-(6-Brom-pyridine-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 761 [M+NH4]+
  • (38) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01060001
  • Es wird 6-Brom-pyridin-2-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-amid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 646 [M+H]+
  • (39) 4-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-pyridazin-3-yl)-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01060002
  • Es wird 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 731 [M+H]+
  • (40) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01060003
  • Es wird 2-Brom-6-methyl-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
  • (41) [(1-{6-[tert-Butoxycarbonyl-(3-(bis-tert-butoxycarbonyl)-amino-propyl)-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01070001
  • Es wird (3-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-propyl)-(6-iod-pyridazin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 922 [M+NH4]+
  • (42) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01070002
  • Es wird 2-Brom-4-methyl-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
  • (43) [[1-(6-Cyclopropylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01080001
  • Es wird 3-Iod-6-cyclopropylamino-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
  • (44) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01080002
  • Es wird 3-Iod-6-cyclopropylamino-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 546 [M+H]+
  • (45) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-isochinolin-1-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01080003
  • Es wird 1-Brom-isochinolin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 582 [M+H]+
  • (46) [[1-(3-Amino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01090001
  • Es wird 1-Brom-isochinolin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
  • (47) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-3-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01090002
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 633 [M+H]+
  • (48) [(1-{6-[(2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-methyl-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butlester
    Figure 01090003
  • Es wird {3-[(2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-methyl-amino]}-6-iod-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 805 [M+H]+
  • (49) [[1-(6-{tert-Butoxycarbonyl-[2-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethyl]-amino}-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01100001
  • Es wird [2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethyl]-(6-iod-pyridazin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 805 [M+H]+
  • (50) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[3-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01100002
  • Es wird N*3*-(2-Dimethylamino-ethyl)-pyridin-2,3-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+H]+
  • (51) [{1-[6-(2-Amino-2-methyl-propylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01110001
  • Es wird N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-2-methyl-propan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 24 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 619 [M+H]+
  • (52) [{1-[6-(3-tert-Butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01110002
  • Es wird [1-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-piperidin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 731 [M+H]+
  • (53) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-ethyl-ester
    Figure 01110003
  • Es wird 3-Iod-6-methyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
  • (54) [{3-Cyano-1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01120001
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Rf-Wert: 0,5 (Dichlormethan/(Methanol/33% Ammoniak in Wasser 9:1) 9:1)
  • (55) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01120002
  • Es wird 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-morpholin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+H]+
  • (56) [[1-(5-Amino-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01120003
  • Es wird 2-Amino-5-Brom-pyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+NH4]+
  • (57) [{3-Chlor-1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01130001
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 655 [M+H]+
  • (58) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl}-3-trifluormethyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01130002
  • Es wird N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 687 [M+H]+
  • (59) 4-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-pyridin-3-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01130003
  • Es wird 4-(6-Brom-pyridin-3-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 744 [M+H]+
  • (60) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01140001
  • Es wird 6-Brom-N-(2-dimethylamino-ethyl)-nicotinamid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 90°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 646 [M+H]+
  • (61) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-dimethylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01140002
  • Es wird 3-Dimethylamino-6-iod-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
  • (62) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01150001
  • Es wird 3-(2-Hydroxyethyl)-amino-6-iod-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 592 [M+H]+
  • (63) [(1-{6-[tert-Butoxycarbonyl-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01150002
  • Es wird (6-Iod-pyridazin-3-yl)-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 759 [M+H]+
  • (64) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01150003
  • Es wird 4-(2-Brom-pyridin-4-yl)-morpholin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 617 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • (65) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01160001
  • Es wird 4-(6-Brom-pyridin-3-yl)-morpholin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 617 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 9:1)
  • (66) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01160002
  • Es wird 4-(5-Bromo-pyrazin-2-yl)-morpholin-3-on statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 632 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • (67) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01170001
  • Es wird 2-Brom-5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 650 [M+NH4]+
    Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 8:2) (68) (S)-((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyrazin-2-yl]- 1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01170002
  • Es wird (S)-2-Brom-5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 636 [M+NH4]+
    Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 8:2)
  • (69) (R)-((3,5-Dichlor-phenylsulfony)-{1-[6-(tetrahydro-furan-3-ylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01180001
  • Es wird (R)-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-(tetrahydro-furan-3-yl)-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (70) ((3,5-Dichlor-phenylsulfony)-{1-[6-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01180002
  • Es wird 4-(6-Bromo-pyridazin-3-yl)-morpholin-3-on statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 632 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,22 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • (71) (R)-((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01190001
  • Es wird (R)-2-Brom-5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 636 [M+NH4]+
    Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 7:3)
  • (72) (S)-((3,5-Dichlor-phenylsulfony)-{1-[6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01190002
  • Es wird (S)-3-Iod-6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 619 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 7:3)
  • (73) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01190003
  • Es wird 3-Iod-6-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 633 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 7:3)
  • (74) (R)-((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridazin-3-yl]- 1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01200001
  • Es wird (R)-3-Iod-6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 619 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (75) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01200002
  • Es wird 4-(6-Brom-pyridin-3-yl)-morpholin-3-on statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (76) (R)-((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-furan-3-ylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01210001
  • Es wird (R)-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-(tetrahydro-furan-3-yl)-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (77) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01210002
  • Es wird 4-(2-Brom-pyridin-4-yl)-morpholin-3-on statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (78) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{6-[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01210003
  • Es wird (6-Iod-pyridazin-3-yl)-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 646 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (79) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(3-oxo-piperazin-1-yl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01220001
  • Es wird 4-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-piperazin-2-on statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (80) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01220002
  • Es wird (5-Brom-pyrazin-2-yl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (81) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01230001
  • Es wird (6-Iod-pyridazin-3-yl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 632 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (82) (114) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indazol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01230002
  • Es werden [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indazol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester und 3-Iodo-6-methylpyridazin eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 548 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,80 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (83) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01230003
  • Es wird 2-Brom-5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (84) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01240001
  • Es wird 2-Brom-5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 632 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (85) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01240002
  • Es wird 2-Brom-4-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (86) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{5-[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-pyrazin-2-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01250001
  • Es wird (5-Brom-pyrazin-2-yl)-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 646 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Dichlormethan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (87) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{3-iod-1-[6-(3-oxo-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01250002
  • Es wird 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-piperazin-2-on statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Massenspektrum (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
  • (88) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-oxo-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01260001
  • Es wird 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-piperazin-2-on statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 757 [M+H]+
  • (89) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01260002
  • Es wird 2-Brom-4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 632 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (90) [[6-Chlor-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01260003
  • Es wird 3-Iod-6-methyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 98:2)
  • (91) [[3-Methyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indazol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01270001
  • Es wird 3-Iod-6-methyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • (92) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01270002
  • Es wird 3-Iodo-5-trifluormethyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 601 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,31 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 5:1)
  • (93) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-iod-1-(5-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01270003
  • Es wird 3-Iodo-5-trifluormethyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 744 [M+NH4]+
    Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 5:1)
  • (94) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-iod-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01280001
  • Es wird 4,6-Diiod-pyrimidin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 676 [M+NH4]+
    Rf-Wert: 0,67 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
  • (95) (128) [[6-Ethyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01280002
  • Es wird 3-Iod-6-methyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1) (96) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01290001
    und
  • (97) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-iodo-1-(6-methylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01290002
  • Werden bei der Reaktion von [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester mit 3-Iod-6-methylamino-pyridazin erhalten. Die Produkte werden mittels präparativer HPLC getrennt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+ {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 688 [M+H]+ {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-iodo-1-(6-methylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
  • (98) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{3-iodo-1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01290003
  • Es wird 1-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-imidazolidin-2-one statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 4 Stunden bei 100°C. Das Produkt wird mittels präparativer HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 743 [M+H]+
  • (99) [[1-(5-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01300001
  • Es wird 2-Brom-5-cyano-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+NH4]+
  • (100) [[1-(4-Amino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01300002
  • Es wird 2-Brom-4-amino-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 547 [M+H]+
  • (101) [[1-(6-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01300003
  • Es wird 2-Brom-6-cyano-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+NH4]+
  • (102) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01310001
  • Es wird 3-Iod-6-(2-dimethylamino)-ethoxy-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 620 [M+H]+
  • (103) 4-(6-{5-[(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-ethoxycarbonylmethyl-amino]-indol-1-yl}-pyridazin-3-yl)-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01310002
  • Es wird 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 703 [M+H]+
  • (104) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01310003
  • Es wird 2,4-Dimethoxy-5-iod-pyrimidin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 593 [M+H]+
  • (105) [[1-(6-{tert-Butoxycarbonyl-[3-(tert-butoxycarbonyl-methyl-amino)-propyl]-amino}-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01320001
  • Es wird 3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-propyl]-(6-iod-pyridazin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 819 [M+H]+
  • (106) [(1-{6-[(3-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-propyl)-methyl-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01320002
  • Es wird {3-[(3-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-propyl)-methyl-amino]}-6-iod-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt. Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 100°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 805 [M+H]+
  • (107) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01330001
  • Es wird 5-Brom-1,3-dimethyl-uracil statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 610 [M+NH4]+
  • (108) [[1-(6-Benzyloxy-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01330002
  • Es wird 3-Iod-5-benzyloxy-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+
  • (109) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01330003
  • Es wird (2-Brom-pyridin-4-yl)-morpholin-4-yl-methanon statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+
  • (110) [[1-(3-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01340001
  • Es wird 2-Iod-3-cyano-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+NH4]+
  • (111) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[4-methyl-1-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indcl-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01340002
  • Es wird 3-Iod-6-morpholin-4-yl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril und [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(4-methyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester statt [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 632 [M+H]+
  • (112) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(2-hydroxy-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01340003
  • Es wird 2-Brom-N-(2-hydroxy-ethyl)-isonicotinamid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 619 [M+H]+
  • (113) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{6-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01350001
  • Es wird 3-Iod-6-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 677 [M+H]+
  • (114) [(1-{5-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethylamino]-pyridin-2-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01350002
  • Es wird (6-Brom-pyridin-3-yl)-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 705 [M+H]+
  • (115) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01360001
  • Es wird (6-Brom-pyrimidin-3-yl)-methanol statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
  • (116) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-iod-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01360002
  • Es wird 3,6-Diiod-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 659 [M+H]+
  • (117) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01360003
  • Es wird (6-Iod-pyridazin-3-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+
  • (118) 3-(6-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-pyridazin-3-yl)-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01370001
  • Es wird 3-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 717 [M+H]+
  • (119) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methylsulfanyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01370002
  • Es wird 3-Iod-6-methylsulfanyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+H]+
  • (120) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-ylamino)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01370003
  • Es wird (6-Brom-pyridin-3-yl)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-yl)-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 661 [M+H]+
  • (121) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01380001
  • Es wird 2-Brom-N-methyl-isonicotinamid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
  • (122) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(2-methoxy-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01380002
  • Es wird 2-Brom-N-(2-methoxyethyl)-isonicotinamid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 633 [M+H]+
  • (123) [[1-(4-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01380003
  • Es wird 2-Brom-4-cyano-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+NH4]+
  • (124) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-methyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01390001
  • Es wird 3-Iod-6-methyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
  • (125) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-thiomorpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01390002
  • Es wird 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-thiomorpholin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 634 [M+H]+
  • (126) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methansulfinyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01390003
  • Es wird 3-Iod-6-methansulfinyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+
  • (127) [[3-Chlor-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01400001
  • Es wird 3-Iod-6-methyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 581 [M+H]+
  • (128) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-phenyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-pyridazin-3- yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01400002
  • Es wird 3-Iod-6-(2-phenyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 711 [M+H]+
  • (129) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methylsulfanyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01400003
  • Es wird 2-Iod-5-methylsulfanyl-pyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 596 [M+NH4]+
  • (130) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methylsulfanyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01410001
  • Es wird 2-Brom-5-methylsulfanyl-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 578 [M+H]+
  • (131) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methansulfonyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01410002
  • Es wird 3-Iod-6-methansulfonyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 628 [M+NH4]+
  • (132) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-phenyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01410003
  • Es wird 2-Brom-5-(2-phenyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-pyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 728 [M+NH4]+
  • (133) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylamino]-pyrazin-2-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01420001
  • Es wird (5-Brom-pyrazin-2-yl)-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 676 [M+H]+
  • (134) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01420002
  • Es wird [2-(5-Brom-pyrazin-2-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 620 [M+H]+
  • (135) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methylsulfanyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01430001
  • Es wird 2-Iod-4-methylsulfanyl-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 578 [M+H]+
  • (136) [{1-[5-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethoxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01430002
  • Es wird [2-(5-Brom-pyrazin-2-yloxy)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 692 [M+H]+
  • (137) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01430003
  • Es wird 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-thiomorpholin-1-oxyd statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 650 [M+H]+
  • (138) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-ethyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01440001
  • Es wird 3-Iod-6-methyl-pyridazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
  • (139) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01440002
  • Es wird 4-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-thiomorpholin-1-oxyd statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 650 [M+H]+
  • (140) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01440003
  • Es wird 2-(5-Brom-pyrazin-2-ylamino)-ethanol statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 592 [M+H]+
  • (141) 2-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-isonicotinsäure
    Figure 01450001
  • Es wird 2-Brom-isonicotinsäure statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 9:1)
  • (142) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-iod-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01450002
  • Es wird 2,4-Diiod-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 658 [M+H]+
  • (143) [{1-[5-(2-tert-Butoxycarbonylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01450003
  • Es wird [2-(5-Brom-pyrazin-2-ylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 691 [M+H]+
  • (144) [[1-(4-Cyclopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01460001
  • Es wird [2-Brom-N-cyclopropyl-isonicotinamid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Rf-Wert: 0,39 (Aluminiumoxyd: Petrolether/Essigsäureethylester 6:4)
  • (145) 2-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-isonicotininsäure-methyl-ester
    Figure 01460002
  • Es wird 2-Bromo-isonicotininsäure-methyl-ester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
  • (146) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(methoxy-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01460003
  • Es wird 2-Brom-N-methoxy-N-methyl-isonicotinamid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 619 [M+H]+
  • (147) 5'-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01470001
  • Es wird 5'-Brom-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 717 [M+H]+
  • (148) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-ethansulfinyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01470002
  • Es wird 2-Brom-4-ethansulfinyl-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 608 [M+H]+
  • (149) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01470003
  • Es wird 6-Brom-imidazo[1,2-a]pyrazin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 572 [M+H]+
  • (150) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-oxazol-2-yl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01480001
  • Es wird 2-Brom-4-oxazol-2-yl-pyridin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 599 [M+H]+
  • (151) [[1-(4-Acetyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01480002
  • Es wird 1-(2-Brom-pyridin-4-yl)-ethanon statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
  • (152) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-propionyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01480003
  • Es wird 1-(2-Brom-pyridin-4-yl)-propanon statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
  • Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (1 (188)).
  • (153) [[1-(4-Cyclopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-3-methyl-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01490001
  • Es wird 2-Brom-N-cyclopropyl-isonicotin-amid statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 629 [M+H]+
  • (154) [{1-[4-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01490002
  • Es wird (2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 661 [M+H]+
  • (155) [(1-{5-[tert-Butoxycarbonyl-(2-dimethylamino-ethyl)amino]pyrazin-2-yl}-3-methyl-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01490003
  • Es wird (5-Brom-pyrazin-2-yl)-(2-dimethylamino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butyl-ester statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 733 [M+H]+
  • (156) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-morpholin-4-yl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01500001
  • Es wird 4-(5-Bromo-pyrazin-2-yl)-morpholin statt 2-Iod-benzonitril eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+H]+ (157) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01500002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
    (158) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-thiazol-2-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01500003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 616 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,38 (Kieselgel Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
    (159) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01510001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,15 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (160) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-thiazol-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01510002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (161) [[1-(2-Cyano-thiophen-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01510003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+NH4]+
    • Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 99:1)
    (162) [[1-(5-Acetyl-thiophen-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01520001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 7:3)
    (163) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01520002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (164) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01520003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 553 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (165) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01530001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,73 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (166) 2-(5-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-thiophen-2-yl)-thiazol-4-carbonsäure-ethylester
    Figure 01530002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 692 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,13 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 5:1)
    (167) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-iod-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01530003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 676 [M+NH4]+
    • Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 5:1)
    (168) 5-(5-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-carbonsäure-ethylester
    Figure 01540001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 693 [M+NH4]+
    • Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
    (169) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-methyl-1 -(4-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01540002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 3:1)
    (170) [{3-Brom-1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01540003
    • Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Wasser/Essigsäure 40:8:1:1)
    (171) {(2,6-Dimethyl-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01550001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 508 [M+H]+
    (172) {(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01550002
  • Das Produkt wird direkt in 1(181) weiter umgesetzt. (173) {(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(4-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01550003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
  • Beispiel VII
  • Figure 01560001
    3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzoesäure und 3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3-chlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzoesäure
  • 120 mg 3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzoesäure-benzyl-ester werden in 5 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol gelöst. Man gibt 10 mg Palladium auf Kohle (10%) hinzu und hydriert für 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 bar Druck. Danach wird der Katalysator abfiltriert und 2 mal mit je 10 ml Methanol gewaschen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt ist ein Gemisch aus 3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzesäure und 3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3-chlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzesäure und wird direkt in Beispiel XVIII weiter umgesetzt.
  • Analog zu Beispiel VII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01560002
  • Es wird [[1-(6-Benzyloxy-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester statt 3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzoesäure-benzyl-ester eingesetzt. Die Reaktion wird in Methanol durchgeführt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:50 auf 0:100).
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 547 [M-H]–
  • (2) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-hydroxy-propyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01570001
  • Wird erhalten bei der Hydrierung von ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester in Tetrahydrofuran. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester).
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
  • (3) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(3-hydroxy-propyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01570002
  • Wird erhalten bei der Hydrierung von ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester in Tetrahydrofuran. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Essigsäureethylester).
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
  • Beispiel VIII
  • Figure 01580001
    [[1-(3-Carbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylesulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester und [1-(3-Carbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3-chlorphenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
  • 52 mg eines Gemisches aus 3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzesäure und 3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3-chlorphenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzesäure aus Beispiel VII werden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es werden 16 mg Cabonyldiimidazol zugegeben und 2 Stunden auf 60°C erhitzt. In diese Lösung wird zunächst bei Raumtemperatur und dann bei 50°C Ammoniakgas über insgesamt 2 Stunden eingeleitet. Anschließend werden 100 ml Wasser zugegebenn, das Tetrahydrofuran größtenteils im Vakuum entfernt und dann mit 2 N HCl auf pH 2 eingestellt. Man extrahiert 3 mal mit Essigsäureethylester, trocknet mit Natriumsulfat und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird durch präparative HPLC gereinigt und direkt weiter umgesetzt.
    Ausbeute: 13 mg (25% der Theorie) ([[1-(3-Carbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H-tert-Butyl]+
    und
    9 mg (19% der Theorie) ([[1-(3-Carbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3-chlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H-tert-Butyl]+
  • Analog zu Beispiel VIII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01590001
  • und {(3-Chlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01590002
  • Statt Ammoniakgas wird Methylamingas eingesetzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H-tert-Butyl]+ ({(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester) und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H-tert-Butyl]+ ({(3-Chlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester)
  • (2) 3,6-Dichlor-pyridazin-4-carbonsäure-amid
    Figure 01590003
  • Nach dem Entfernen des Tetrahydrofurans im Vakuum wird mit 2 N HCl auf pH 1 eingestellt. Man extrahiert 2 mal mit Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Phasen mmit gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 190 [M-H]–
  • Beispiel IX
  • Figure 01590004
    2-Iodpyrimidin
  • Unter Argon werden 500 mg 2-Brompyrimidin in 5 ml Dioxan gelöst. Man gibt 943 mg Natriumiodid, 60 mg Kupferiodid und 45 mg N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexandiamin zu. Danach wird für 8 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2). Das Produkt (235 mg, 36% der Theorie) wird direkt in Beispiel XVI (1) weiter umgesetzt.
  • Beispiel X
  • Figure 01600001
    3-Iod-benzesäure-benzyl-ester
  • 1,5 g 3-Iod-benzoesäure werden in 10 ml Acetonitril gelöst. Man gibt 919 mg Kaliumcarbonat zu und tropft dann 647 μl Benzylbromid hinzu. Danach wird für 4 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 2 g (98% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 356 [M+NH4]+
  • Beispiel XI
  • Figure 01600002
    5-Nitro-1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol
  • 300 mg 5-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 4 ml N-Methyl-pyrrolidin gelöst. Man gibt 80 mg NaH (60%-ige Suspension in Mineralöl) zu und läßt 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Anschließend werden 380 mg 2 Brompyrimidin zugegeben und dann für 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Danach wird mit Diethylether verdünnt und mit verdünnter Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 410 mg (95% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,61 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • Beispiel XII
  • Figure 01610001
    3-Iod-6-methansulfinyl-pyridazin
  • 400 mg 3-Iod-6-methylsulfanyl-pyridazin werden in 5 ml Dichlormethan gelöst und 310 mg 3-Chlor-perbenzoesäure zugegeben. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren verdünnt mit Essigsäureethylester und wäscht mit verdünnter Natronlauge. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:50 auf 0:100).
    Ausbeute: 140 mg (52% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 269 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01610002
  • Wird erhalten aus der Oxidation von {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-thiomorpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 666 [M+H]+ (2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfinyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01620001
    und
  • {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfonyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01620002
  • Die Produkte werden durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 60:40 auf 0:100) getrennt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 595 [M+H]+ {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfinyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 628 [M+NH4]+ {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfonyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
  • (3) 3-Iod-6-methansulfonyl-pyridazin
    Figure 01620003
  • Wird erhalten aus der Oxidation von 3-Iod-6-methansulfinyl-pyridazin.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 285 [M+H]+
  • (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfinyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01630001
  • Wird erhalten aus der Oxidation von {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methylsulfanyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester mit 1 Äquivalent Metachlor-perbenzoesäure.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
  • (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01630002
  • Wird erhalten aus der Oxidation von {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methylsulfanyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester mit 2,1 Äquivalenten Metachlor-perbenzoesäure.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 610 [M+H]+
  • (6) 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-thiomorpholin-1-oxyd
    Figure 01630003
  • Wird aus der Oxydation von 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-thiomorpholin im Gemisch mit dem Sulfon erhalten.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 324 [M+H]+
  • (7) 4-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-thiomorpholin-1-oxyd
    Figure 01640001
  • Wird aus der Oxydation von 4-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-thiomorpholin erhalten.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 276 [M+H]+
  • (8) 2-Brom-4-ethansulfinyl-pyridin
    Figure 01640002
  • Wird aus der Oxydation von 2-Brom-4-ethylsulfanyl-pyridin erhalten.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
  • Beispiel XIII
  • Figure 01640003
    5-Brom-pyrazin-2-ylamin
  • 24,5 g 2-Aminopyrazin werden in 750 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Man gibt 45,8 g N-Bromsuccinimid zu und läßt 24 Stunden bei 0°C rühren. Der Feststoff wird abgesaugt und die Mutterlauge 3 mal mit halbgesättigter Natriumcarbonatlösung und 3 mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, über Aktivkohle filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Diisopropylether ausgerührt. Weiteres Produkt wird erhalten, indem die Mutterlauge im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Petrolether/Essigsäureethylester 1:1 auf 1:2) chromatographiert wird.
    Ausbeute: 20,8 g (47% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,5 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • Beispiel XIV
  • Figure 01650001
    N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
  • 24 g 5-Brom-pyrazin-2-ylamine werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 20 g 2-Chlorethyl-dimethylamin Hydrochlorid zu und kühlt auf 0°C. Danach werden 13,8 g NaH (60%-ige Suspension in Mineralöl) in Portionen zugegeben. Nach Ende der Zugabe läßt man 10 Minuten bei 0°C rühren und erhitzt dann für 2 Stunden auf 80°C. Anschließend wird zwischen halbgesättigter Natriumchloridlösung und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 9:1 auf 1:1). Das so erhaltene Produkt wird in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Aktivkohle versetzt. Man läßt 1 Stunde rühren und filtriert dann die Aktivkohle ab. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und zum Rückstand wird Petrolether gegeben. Man inkubiert für 1 Stunde im Tiefkühlschrank, dekantiert den Petrolether ab und trocknet den Feststoff am Hochvakuum.
    Ausbeute: 11 g (33% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXIV werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) N'-(2-Brom-pyridin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
    Figure 01650002
  • Es wird Kalium-hexamethyldisilazid als Base verwendet. Die Reaktion wird 6 Stunden auf 70°C erhitzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
  • Beispiel XV
  • Figure 01660001
    4-(4-Iod-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 1 g 4-Iod-benzoesäure wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, 726 mg Carbonyldiimidazol zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dazu werden 820 mg Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Man wäscht mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 1,65 g (98% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4-(3-Iod-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01660002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
  • (2) 6-Brom-pyridin-2-carbonsäure-(2-dimethylamino-ethyl)-amid
    Figure 01660003
  • Nach dem Rühren über Nacht in Tetrahydrofuran wird mit Toluol verdünnt und 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Danach wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt und die wässrige Phase 2 mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Aluminiumoxyd mit Essigsäureethylester chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+
  • (3) 4-(6-Brom-pyridin-3-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01670001
  • Nach dem Rühren über Nacht in Tetrahydrofuran wird mit Toluol verdünnt und 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Danach wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser verrieben und der Feststoff abgesaugt. Danach wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 370 [M+H]+
  • (4) 6-Brom-N-(2-dimethylamino-ethyl)-nicotinamid
    Figure 01670002
  • Nach dem Rühren über Nacht in Tetrahydrofuran wird mit Toluol verdünnt und 5 Stunden auf 90°C erhitzt. Danach wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt und die wässrige Phase 2 mal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und weitere 3 mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organische Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Aluminiumoxyd mit Essigsäureethylester chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+
  • Beispiel XVI
  • Figure 01680001
    4-[2-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 500 mg 4-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und 302 mg 5-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden gemischt und 1 Stunde auf 150°C erhitzt. Man verteilt zwischen Wasser und Essigsäureethylester, extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
    Ausbeute: 143 mg (20% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XVI werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 5-Nitro-1-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol
    Figure 01680002
  • Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bei 180°C. Danach wird in Methanol gelöst und diese wieder im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 242 [M+H]+
  • (2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01690001
  • Erhalten aus der Reaktion von [[1-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester und Morpholin. Die Reaktion wird in Anwesenheit von 1 Äquivalent N-Methylpyrrolidin bei 150°C für 12 Stunden durchgeführt. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (99:1 auf 80:20) chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 620 [M+H]+
  • Beispiel XVII
  • Figure 01690002
    4-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 1 g 2,4-Dichlorpyrimidin wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine Lösung von 1,25 g Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und 1,2 ml Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Man läßt 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase 2 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylether ausgerührt. Ausbeute: 1,5 g (75% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+
  • Beispiel XVIII
  • Figure 01700001
    4-[2-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 298 mg 5-Nitro-1H-indol werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst und 74 mg NaH (60%-ige Suspension in Mineralöl) zugegeben. Man läßt 1 h bei Raumtemperatur rühren und gibt dann 500 mg 4-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester hinzu. Die Lösung wird 5 Stunden auf 70°C erhitzt, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
    Ausbeute: 390 mg (55% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 425 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XVIII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 4-[5-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01700002
  • Nach dem Erhitzen auf 70°C wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 455 [M+H]+
  • (2) 4-[5-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01710001
  • Nach dem Erhitzen auf 70°C wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Wasser ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 453 [M+H]+
  • (3) 4-Nitro-1-pyrimidin-2-yl-1H-indol
    Figure 01710002
  • Die Reaktion wird 3 Stunden bei 70°C durchgeführt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Essigsäureethylester/Diisorpopylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 241 [M+H]+ (4) 6'-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01710003
    und
  • 6'-(5-Nitro-indol-1-yl)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01710004
  • Die Reaktion wird 48 Stunden bei 100°C durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (6'-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester) und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 425 [M+H]+ (6'-(5-Nitro-indol-1-yl)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester)
  • (5) N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-ethan-1,2-diamin
    Figure 01720001
  • Die Reaktion wird 48 Stunden bei 120°C durchgeführt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 329 [M+H]+
  • (6) 1-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
    Figure 01720002
  • Reaktionsdauer beträgt 2 Stunden. Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 1:4) (7) 1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
    Figure 01720003
    und
  • 1-(4-Chlor-pyrimidin-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
    Figure 01730001
  • Reaktionsdauer beträgt 2 Stunden. Das Rohprodukt wird aus Essigsäureethylester/Diisopropylether ausgerührt, wobei die Produkte als Isomerengemisch erhalten werden. Die Trennung der Isomeren ist auf der Folgestufe (Beispiel XXXIX (1)) möglich.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 277 [M+H]+
  • (8) 1-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
    Figure 01730002
  • Reaktionsdauer beträgt 2 Stunden. Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 277 [M+H]+
  • (9) 1-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-5-nitro-1H-indol
    Figure 01730003
  • Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und dann getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
  • (10) 5-Nitro-1-(4-oxy-pyrazin-2-yl)-1H-indol
    Figure 01740001
  • Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser, Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und dann getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 257 [M+H]+ (11) 1-(4-Chlor-pyrimidin-2-yl)-5-nitro-1H-indol
    Figure 01740002
    und
  • 1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-5-nitro-1H-indol
    Figure 01740003
  • Reaktionsdauer beträgt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt und durch Chromatographie an Kieselgel in die Regiosiomeren getrennt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 292 [M+NH4]+ (1-(4-Chlor-pyrimidin-2-yl)-5-nitro-1H-indol)
    und
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 319 [M+HCOO]– (1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-5-nitro-1H-indol) (12) 1-(4,6-Dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
    Figure 01750001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 304 [M+H]+
  • (13) 2-Chlor-6-(5-nitro-indol-1-yl)-9H-purin
    Figure 01750002
  • Die Reaktion wird 3 Stunden bei 100°C durchgeführt. Danach wird auf Wasser gegeben, der Feststoff abgesaugt und getrocknet.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 313 [M-H]–
  • (14) 5-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonsäure-amid
    Figure 01750003
  • Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird auf Wasser gegeben, der Feststoff abgesaugt und getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 284 [M+H]+
  • (15) 5-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonsäure-methyl-amid
    Figure 01750004
  • Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird auf Wasser gegeben, der Feststoff abgesaugt und getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 298 [M+H]+
  • (16) Morpholin-4-yl-[5-(5-nitro-indol-1-yl)-pyrazin-2-yl]-methanon
    Figure 01760001
  • Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird auf Wasser gegeben, der Feststoff abgesaugt und getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 354 [M+H]+
  • (17) 5-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyrazin-2-carbonitril
    Figure 01760002
  • Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird auf Wasser gegeben, der Feststoff abgesaugt und getrocknet.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 310 [M+HCOO]–
  • (18) 6-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyridazin-3-carbonsäure
    Figure 01760003
  • Die Reaktion wird 4 Tage bei 120°C durchgeführt. Danach wird auf 2 N Salzsäure gegeben, der Feststoff abgesaugt und getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 285 [M+H]+
  • (19) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01770001
  • Die Reaktion wird mit 4-Brom-6-trifluormethyl-pyrimidin in Gegenwart von Cäsiumcarbonat in N,N-Dimethylformamid bei 80°C durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+NH4]+
    Rf-Wert: 0,85 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • (20) [[1-(2-Brom-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01770002
  • Die Reaktion wird mit 2,4-Dibrom-pyridin in Gegenwart von Kaliumcarbonat in N,N-Dimethylformamid bei 70°C durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 628 [M+NH4]+
    Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1) (21) 6-Nitro-1-pyrimidin-2-yl-1H-benzoimidazol
    Figure 01770003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 242 [M+H]+
    (22) 5-Nitro-1-pyrimidin-2-yl-1H-benzoimidazol
    Figure 01780001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 242 [M+H]+
  • Beispiel IXX
  • Figure 01780002
    4-(5-Chlor-pyrazin-2-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 1 g 5-Oxo-4,5-dihydro-pyrazin-2-carbonsäure wird in 10 ml Phosphoroxychlorid gelöst, für 3 Stunden auf 90°C erhitzt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 10 ml Dichlormethan aufgenommen und dazu eine Lösung von 1,3 g Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und 3 ml Triethylamin in 10 ml Dichlormethan getropft. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verteilt zwischen 1 N HCl und Dichlormethan und extrahiert die wässrige Phase mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 20 ml Diisopropylether aufgenommen. Man dekantiert vom Feststoff ab, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Das so erhaltene Produkt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
    Ausbeute: 380 mg (16% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 327 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel IXX werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 5-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure-amid
    Figure 01780003
  • Zur Herstellung des Säurechlorids wird Thionylchlorid mit 1 Tropfen Dimethylformamid verwendet. Die Darstellung des Amids wird in Tetrahydrofuran mit 10 Äquivalenten einer 32%-igen Lösung von Ammoniak in Wasser durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 158 [M+H]+
  • (2) 5-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure-methyl-amid
    Figure 01790001
  • Zur Herstellung des Säurechlorids wird Thionylchlorid mit 1 Tropfen Dimethylformamid verwendet. Die Darstellung des Amids wird in Tetrahydrofuran in durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 172 [M+H]+
  • (3) (5-Chlor-pyrazin-2-yl)-morpholin-4-yl-methanon
    Figure 01790002
  • Zur Herstellung des Säurechlorids wird Thionylchlorid mit 1 Tropfen Dimethylformamid verwendet. Die Darstellung des Amids wird in Tetrahydrofuran in durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 228 [M+H]+
  • (4) Morpholin-4-yl-[6-(5-nitro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-methanon
    Figure 01790003
  • Zur Herstellung des Säurechlorids wird Thionylchlorid in Toluol mit 1 Tropfen Dimethylformamid verwendet. Zur Darstellung des Amids wird Pyridin statt Triethylamin verwendet. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan/Methanol 10:1 aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt, über Kieselgur filtriert, im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 354 [M+H]+
  • (5) 6-Chlor-pyridazin-3-carbonsäure-methyl-ester
    Figure 01800001
  • Wird erhalten bei der Umsetzung von 6-Oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-carbonsäuremethyl mit Thionylchlorid in Toluol in Anwesenheit von 1 Tropfen Dimethylformamid. Nach Erhitzen für 12 Stunden auf 100°C wird dieses Gemisch auf Wasser gegeben und der Feststoff abgesaugt. Nach Aufnahme des Feststoffs in Dichlormethan/Methanol 10:1 wird mit Aktivkohle versetzt, über Kieselgur filtriert, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 155 [M+H]+
  • (6) 6-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyridazin-3-carbonsäure-dimethylamid
    Figure 01800002
  • Zur Herstellung des Säurechlorids wird Thionylchlorid in Toluol mit 1 Tropfen Dimethylformamid verwendet. Zur Darstellung des Amids wird Pyridin statt Triethylamin verwendet. Das Rohprodukt wird in Dichlormethan/Methanol 10:1 aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt, über Kieselgur filtriert, im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 312 [M+H]+
  • Beispiel XX
  • Figure 01800003
    6'-Chlor-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
  • 630 mg Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 12 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 500 mg Kaliumcarbonat und 500 mg 2,6-Dichlorpyrazin zu. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit Dichlormethan, filtriert den Feststoff ab und engt die Mutterlauge im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
    Ausbeute: 525 mg (53% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) N'-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
    Figure 01810001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
    (2) 4-(6-Iod-5-methyl-pyridazin-3-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01810002
  • Reaktionsdauer beträgt 5 Stunden bei 60°C. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt in Beispiel XVI (13).
  • (3) N'-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
    Figure 01810003
  • Reaktionsdauer beträgt 12 Stunden bei 60°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 201 [M+H]+
  • (4) 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01820001
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 24 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+
  • (5) N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-propan-1,3-diamin
    Figure 01820002
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 24 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
    Rf-Wert: 0,08 (Aluminiumoxyd; Dichlormethan/Methanol 9:1)
  • (6) Cyclopropyl-(6-iod-pyridazin-3-yl)-amine
    Figure 01820003
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 24 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt. Danach werden weitere 3 Äquivalente Cyclopropylamin zugegeben und für 2 Stunden in der Mikrowelle erhitzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 262 [M+H]+ (7) N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-N*1*-methl-ethan-1,2-diamin
    Figure 01820004
    und
  • N-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-N'-methyl-ethan-1,2-diamin
    Figure 01830001
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 24 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt. Die beiden Regiosiomeren können auf der Folgestufe (siehe Beispiel XXXVII (12)) voneinander getrennt werden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 279 [M+H]+
  • (8) N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-2-methyl-propan-1,2-diamin
    Figure 01830002
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 10 Minuten bei 180°C in einem Druckgefäß in der Mikrowelle durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+H]+
  • (9) [1-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-piperidin-3-ylj-carbaminsäure-teil-butylester
    Figure 01830003
  • Statt Kaliumcarbonat wird Cäsiumcarbonat eingesetzt. Die Reaktion wird in Dioxan für 48 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+
  • (10) 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-morpholin
    Figure 01830004
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 12 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 292 [M+H]+
  • (11) (6-Iod-pyridazin-3-yl)-dimethyl-amin
    Figure 01840001
  • Die Reaktion wird in 2 M Lösung von Dimethylamin in Tetrahydrofuran durchgeführt. Es wird 10 Minuten auf 160°C in einem Druckgefäß in der Mikrowelle erhitzt. Danach wird mit Essigsäureethylester verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (80:20 auf 0:100) chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 250 [M+H]+
  • (12) 2-(6-Iod-pyridazin-3-ylamino)-ethanol
    Figure 01840002
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 12 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 266 [M+H]+
  • (13) (6-Iod-pyridazin-3-yl)-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amin
    Figure 01840003
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 12 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt. Das Rohprodukt wird an Aluminiumoxyd mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (70:30 auf 0:100) chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
  • (14) (R)-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-(tetrahydro-furan-3-yl)-amin
    Figure 01850001
  • Die Reaktion wird in Dioxan bei 180°C in einem Druckgefäß in der Mikrowelle durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 292 [M+H]+
  • (15) (R)-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-(tetrahydro-furan-3-yl)-amin
    Figure 01850002
  • Die Reaktion wird mit Triethylamin in Dioxan bei 175°C in einem Druckgefäß in der Mikrowelle durchgeführt.
    Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • (16) (6-Iod-pyridazin-3-yl)-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin
    Figure 01850003
  • Die Reaktion wird mit Triethylamin in Dioxan bei 170°C in einem Druckgefäß in der Mikrowelle durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 320 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • (17) 4-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-piperazin-2-on
    Figure 01850004
  • Die Reaktionsdauer beträgt 15 Minuten bei 140°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 257 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
  • (18) (5-Brom-pyrazin-2-yl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin
    Figure 01860001
  • Die Reaktion wird mit Triethylamin in Dioxan bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 256 [M-H]–
    Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • (19) (6-Iod-pyridazin-3-yl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin
    Figure 01860002
  • Die Reaktion wird mit Triethylamin in Dioxan bei 170°C in einem Druckgefäß in der Mikrowelle durchgeführt.
    Rf-Wert: 0,12 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • (20) 2-Brom-4-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin
    Figure 01860003
  • Die Reaktion wird mit Triethylamin in Dioxan bei 140°C in einem Druckgefäß in der Mikrowelle durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
  • (21) 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-piperazin-2-on
    Figure 01860004
  • Die Reaktion wird bei 140°C durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 305 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,18 (Kieselgel: Methylenchlorid/Methanol 95:5)
  • (22) 3-Brom-6-morpholin-4-yl-pyrazin
    Figure 01870001
  • Die Reaktion wird 12 Stunden bei 100°C durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 243 [M-H]– (23) N-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-N'-methyl-propan-1,3-diamin
    Figure 01870002
    und
  • N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-N*1*-methyl-propan-1,3-diamin
    Figure 01870003
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 5 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt. Die beiden Regiosiomeren können auf der Folgestufe (siehe Beispiel XXXVII (14)) voneinander getrennt werden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+H]+
  • (24) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 01870004
  • Wird erhalten aus der Reaktion von [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester mit 2,4,6-Trichlor-pytimidin. Die Reaktion wird für 4 Stunden bei 80°C durchgeführt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und 1 mal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 100:0 auf 66:34).
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 618 [M+NH4]+
  • (25) (6-Iod-pyridazin-3-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amin
    Figure 01880001
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 24 Stunden bei 140°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 319 [M+H]+
  • (26) 4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-thiomorpholin
    Figure 01880002
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 12 Stunden bei 140°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 308 [M+H]+
  • (27) 2-(5-Brom-pyrazin-2-ylamino)-ethanol
    Figure 01880003
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 12 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 216 [M-H]–
  • (28) 4-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-thiomorpholin
    Figure 01890001
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 24 Stunden bei 150°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 260 [M+H]+
  • (29) 2-(5-Brom-pyrazin-2-ylamino)-ethanol
    Figure 01890002
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 12 Stunden bei 150°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 218 [M+H]+
  • (30) N*1*-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-ethan-1,2-diamin
    Figure 01890003
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 12 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (XXXVII (16)).
  • (31) 5'-Brom-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01890004
  • Die Reaktion wird in Dioxan für 12 Stunden bei 120°C in einem Druckgefäß durchgeführt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt (XVI (147)).
  • Beispiel XXI
  • Figure 01900001
    4-Nitro-1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol
  • 280 mg 4-Nitro-1-pyrimidin-2-yl-1H-indol werden in 1 ml Essigsäure und 4 ml Trifluoressigsäure gelöst. Dazu werden 160 mg Natriumcyanoborhydrid gegeben und die Lösung für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumslufat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3).
    Ausbeute: 30 mg (11% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 243 [M+H]+
  • Beispiel XXII
  • Figure 01900002
    1-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
  • 230 mg 1-(1H-imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 6 ml DMF gelöst. Man gibt 200 mg Kaliumcarbonat und 75 μl Methyliodid zu und läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Dann wird mit Essigsäureethylester verdünnt und 2 mal mit 2 N HCl extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Dichlormethan gewaschen, mit 40%-iger Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Diese organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 9:1).
    Ausbeute: 170 mg (70% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
  • Beispiel XXIII
  • Figure 01910001
    1-(1H-Imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol
  • 150 mg N-(2,2-Diethoxy-ethyl)-5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboxamidin werden in 8 ml Trifluoressigsäure für 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 7:3).
    Ausbeute: 230 mg (69% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 229 [M-H]–
  • Beispiel XXIV
  • Figure 01910002
    N-(2,2-Diethoxy-ethyl)-5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboxamidin
  • 410 mg 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboximidothiosäure-methyl-ester werden in 4 ml Dimethylformamid gelöst und dazu 350 μl Aminoacetaldehyd-diethylacetal gegeben. Man erhitzt für 4 Stunden auf 100°C. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 7:3).
    Ausbeute: 330 mg (91% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 323 [M+H]+
  • Beispiel XXV
  • Figure 01910003
    5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carboximidothiosäure-methyl-ester
  • 3,5 g 5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbothiosäure-amid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und 1,2 ml Methyliodid zugegeben. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und rührt den Rückstand aus Diethylether aus.
    Ausbeute: 4,85 g (85% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 238 [M+H]+
  • Beispiel XXVI
  • Figure 01920001
    5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-carbothiosäure-amid
  • 5 g 5-Nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden unter Argon in 100 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Man gibt 298 μl N,N-Diisopropyl-ethylamin und 2,4 ml Thiophosgen zu und läßt 1,5 Stunden nachrühren. Anschließend werden 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben, dann 2 Stunden Ammoniakgas eingeleitet und über Nacht das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand aus 1 N HCl ausgerührt.
    Ausbeute: 6,35 g (96% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 224 [M+H]+
  • Beispiel XXVII
  • Figure 01920002
    2-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 500 mg 1-(1H-Imidazol-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, 10 mg N,N-Dimethylaminopyridin, 500 mg Di-tert-butyl-dicarbonat zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Aluminiumoxid mit Dichlormethan chroamtographiert.
    Ausbeute: 590 mg (82% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 331 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXXVII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 4-[6-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01930001
  • Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+
  • (2) (2-Dimethylamino-ethyl)-[2-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01930002
  • Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether/Petrolether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 429 [M+H]+
  • (3) (2-Dimethylamino-ethyl)-[6-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01930003
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 429 [M+H]+ (4) (2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-[6-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01940001
    und
  • 3-[6-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01940002
  • Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt, wobei 3-[6-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester erhalten wird. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert, wodurch (2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-[6-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester erhalten wird.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 601 [M+H]+ ((2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-[6-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester)
    Und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 427 [M+H]+ (3-[6-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester)
  • (5) (2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-[6-(5-nitro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01950001
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 599 [M+H]+
  • (6) 5'-(5-Nitro-indol-1-yl)-2,3,5,6-tetrahydro-[1,2']bipyrazinyl-4-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01950002
  • Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 425 [M+H]+
  • (7) (2-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl)-[2-(5-nitro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01950003
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 599 [M+H]+
  • (8) 4-[6-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01960001
  • Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 425 [M+H]+
  • (9) (2-(bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-ethyl)-[4-(5-nitro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01960002
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 599 [M+H]+
  • (10) (3-(Bis-tert-Butoxycarbonyl)-amino-propyl)-(6-iod-pyridazin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01960003
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 579 [M+H]+ (11) [2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethyl]-(6-iod-pyridazin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01970001
    und
  • 3-{[2-(Bis-tert.-Butoxycarbonyl)-amino)-ethyl]-methyl}-amino-6-iod-pyridazin
    Figure 01970002
  • Werden erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches von N-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-N'-methyl-ethan-1,2-diamin und N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-N*1*-methyl-ethan-1,2-diamin (siehe Beispiel XXX (7)). Die Produkte können durch Chromatographie an Kieselgel getrennt werden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ ([2-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-ethyl]-(6-iod-pyridazin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester)
    Und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+ (3-{[2-(Bis-tert.-Butoxycarbonyl)-amino)-ethyl]-methyl}-amino-6-iod-pyridazin)
  • (12) (6-Iod-pyridazin-3-yl)-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01970003
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 433 [M+H]+ (13) [3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-propyl]-(6-iod-pyridazin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01980001
    und 3-{[3-(Bis-tert.-Butoxycarbonyl)-amino)-propyl]-methyl}-amino-6-iod-pyridazin
    Figure 01980002
  • Werden erhalten bei der Umsetzung eines Gemisches von N-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-N'-methyl-propan-1,3-diamin und N*1*-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-N*1*-methyl-propan-1,3-diamin (siehe Beispiel XXX (23)). Die Produkte können durch Chromatographie an Kieselgel getrennt werden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ [3-(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-propyl]-(6-iod-pyridazin-3-yl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 493 [M+H]+ 3-{[3-(Bis-tert.-Butoxycarbonyl)-amino)-propyl]-methyl}-amino-6-iod-pyridazin
  • (14) [2-(6-Iod-pyridazin-3-ylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01980003
  • Die Reaktion wird in Abwesenheit von 4-Dimethylamino-pyridin bei 60°C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 365 [M+H]+
  • (15) [2-(5-Brom-pyrazin-2-ylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01990001
  • Die Reaktion wird in Abwesenheit von 4-Dimethylamino-pyridin bei 60°C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
  • (16) (5-Brom-pyrazin-2-yl)-(2-dimethylamino-ethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01990002
  • Die Reaktion wird in Abwesenheit von 4-Dimethylamino-pyridin bei 60°C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 345 [M+H]+
  • Beispiel XXVIII
  • Figure 01990003
    3-Iod-6-metyhlamino-pyridazin
  • 500 mg 3,6-Diiod-pyridazin werden in 2 ml Dioxan gelöst, 1,5 ml Methylamin (2 N in Tetrahydrofuran zugegeben und 48 Stunden auf 120°C in einem Druckgefäß erhitzt. Anschließend wird mit Essigsäureethylester verdünnt und 1 mal mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 aud 90:10).
    Ausbeute: 35 mg (10% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 236 [M+H]+
  • Beispiel XXIX
  • Figure 02000001
    5-Nitro-1-(6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol
  • 250 mg 1-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol und 500 mg Piperazin werden in einem Mirkrowellengefäß gemischt und 2 Stunden in einem Mikrowellengerät auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Dichlormethan und Methanol verrührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether/Diisopropylether ausgerührt.
    Ausbeute: 245 mg (83% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 327 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXIX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-ethan-1,2-diamin
    Figure 02000002
    und
  • N,N-Dimethyl-N'-[4-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethan-1,2-diamin
    Figure 02000003
  • Erhalten aus der Umsetzung eines Gemisches aus 1-(4-Chlor-pyrimidin-2-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol und 1-(2-Chlor-pyrimidin-4-yl)-5-nitro-2,3-dihydro-1H-indol (Beispiel XXVIII (7)). Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd in die beiden Produkte getrennt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 329 [M+H]+ (N,N-Dimethyl-N'-[2-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-ethan-1,2-diamin)
    Und
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 329 [M+H]+ (N,N-Dimethyl-N'-[4-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethan-1,2-diamin)
  • (2) N,N-Dimethyl-N'-[6-(5-nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-ethan-1,2-diamin
    Figure 02010001
  • Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 329 [M+H]+
  • (3) N*1*-[6-(5-Nitro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-ethan-1,2-diamin
    Figure 02010002
  • Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten. Das Rohprodukt wird auf Wasser gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt, in Methanol gelöst und mit Dichlormethan verdünnt. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 301 [M+H]+
  • (4) N*1*-[6-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-ethan-1,2-diamin
    Figure 02020001
  • Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten. Das Rohprodukt wird auf Wasser gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt, in Methanol gelöst und mit Dichlormethan verdünnt. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+ (5) 5'-(5-Nitro-indol-1-yl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl
    Figure 02020002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 325 [M+H]+
  • (6) N*1*-[2-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-ethan-1,2-diamin
    Figure 02020003
  • Reaktionsdauer beträgt 30 Minuten. Das Rohprodukt wird auf Wasser gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt, in Methanol gelöst und mit Dichlormethan verdünnt. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+ (7) 5-Nitro-1-(6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol
    Figure 02030001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 325 [M+H]+
  • (8) Methyl-[4-(5-nitro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-amin
    Figure 02030002
  • Reaktionsdauer beträgt 20 Minuten bei 120°C. Das Rohprodukt wird aus Dichlormethan ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 270 [M+H]+
  • (9) N*1*-[4-(5-Nitro-indol-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethan-1,2-diamin
    Figure 02030003
  • Reaktionsdauer beträgt 10 Minuten bei 80°C. Das Rohprodukt wird auf Wasser gegeben. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 299 [M+H]+
  • Beispiel XXX
  • Figure 02030004
    3,6-Diiod-4-methyl-pyridazin
  • 5 g 3,6-Dichlor-4-methyl-pyridazin werden in 60 ml einer 67%-igen Lösung von HI in Wasser gelöst. Man erhitzt für 45 Minuten auf 150°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gibt dann die Lösung in 600 ml 4 N NaOH. Danach wird von dem unlöslichen Öl abdekantiert. Das Öl wird in 100 ml Essigsäureethylester aufgenommen und dazu 100 ml Petrolether gegeben. Nach kurzer Behandlung im Ultraschallbad wird der gebildete Feststoff abgesaugt (1,5 g). Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3), wobei weitere 220 mg Produkt erhalten werden.
    Ausbeute: 1,72 g (16% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 347 [M+H]+
  • Beispiel XXXI
  • Figure 02040001
    N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin
  • 483 mg N'-(6-Chlor-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin werden in 5,5 ml HBr-Lösung (48% in Wasser) gelöst. Man erhitzt für 12 Stunden auf 100°C. Es wird vorsichtig mit Wasser verdünnt und dann mit 1 N NaOH auf pH 9 eingestellt. Danach wird 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und dann die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 314 mg (53% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
  • Beispiel XXXII
  • Figure 02040002
    8-Brom-2-piperazin-1-yl-chinolin
  • 670 mg 8-Brom-2-chlor-chinolin und 920 mg Piperazin werden in 9 ml n-Butanol gelöst und für 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 5:1 chromatographiert.
    Ausbeute: 625 mg (77% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 292 [M+H]+
  • Beispiel XXXIII
  • Figure 02050001
    8-Brom-2-chlor-chinolin
  • 2,8 g 8-Brom-1H-chinolin-2-on werden in 20 ml Phosphoroxychlorid gelöst und für 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Man fügt vorsichtig soviel konzentrierte Ammoniaklösung hinzu, bis der pH-Wert alkalisch ist. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 2,8 g (92% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 115°C
  • Analog zu Beispiel XLIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridazin
    Figure 02050002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 183 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,75 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
  • Beispiel XXXIV
  • Figure 02050003
    8-Brom-1H-chinolin-2-on
  • 6 g N-(2-Brom-phenyl)-3-ethoxy-acrylamid werden portionsweise zu 30 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Nach beendeter Zugabe läßt man 1 Stunde nachrühren und gibt dann auf Eiswasser. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Das so erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Essigsäureethylester 3:1 auf 1:1).
    Ausbeute: 2,95 g (59% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 186°C
  • Beispiel XXXV
  • Figure 02060001
    N-(2-Brom-phenyl)-3-ethoxy-acrylamid
  • 20 g 3-Ethoxy-acrylsäure-ethyl-ester werden in 160 ml 2 N Natronlauge gelöst und für 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und stellt dann mit 4 N HCl auf pH 3 ein. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Die Mutterlauge wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Aktivkohle und Natriumsulfat behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt. Insgesamt werden so 9,2 g Produkt erhalten, welche in 120 ml Toluol gelöst werden. Man gibt 6,9 ml Thionylchlorid hinzu und erhitzt für 3 Stunden zum Rückfluß. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, das Rohprodukt wird in 60 ml Pyridin aufgenommen und auf 0°C gekühlt. Man gibt 11,6 g 2-Bromanilin hinzu, läßt 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren. Danach wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird 2 mal mit Wasser und 2 mal mit 1 N Salzsäure gewaschen. Man gibt Aktivkohle und Natriumsulfat hinzu, filtriert und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Isopropanol/Wasser umkristallisiert.
    Ausbeute: 6,5 g (36% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 98°C
  • Beispiel XXXVI
  • Figure 02060002
    3-Iod-6-methyl-pyridazin
  • 2,5 g 3-Chlor-6-methyl-pyridazin werden in 10 ml 67%-iger HI-Lösung suspendiert. Man erhitzt für 2 Stunden auf 120°C, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und neutralisiert mit 1 N NaOH-Lösung. Danach wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase 2 mal mit Wasser und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 3,6 g (84% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 221 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXXVI werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 3,6-Diiod-pyridazin
    Figure 02070001
  • Die Reaktion wird für 30 Minuten bei 150°C durchgeführt. Danach wird auf Eiswasser gegeben, mit 40%-iger Natronlauge neutralisiert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wird in Dichlormethan gelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 333 [M+H]+
  • (2) 3-Iod-5-trifluormethyl-pyridazin
    Figure 02070002
  • 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridazin wird in Aceton in Gegenwart von 2.9 Äquivalenten Natriumiodid und zwei Tropfen konz. Iodwasserstoffsäure ca. 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
    Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester 5:1)
  • (3) 3-Iod-5-(thiazol-2-yl)-pyridazin
    Figure 02070003
  • 3-Chlor-5-(thiazol-2-yl)-pyridazin wird in Aceton in Gegenwart von 2.6 Äquivalenten Natriumiodid und einem Tropfen konz. Iodwasserstoffsäure ca. 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt.
  • Beispiel XXXVII
  • Figure 02080001
    3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl-chlorid
  • 1,3 g 3-Brom-5-methyl-phenylamin werden in 3 ml konzentrierter HCl gelöst und auf 0°C gekühlt. Dazu wird eine Lösung von 560 mg Natriumnitrit in 1 ml Wasser getropft. Die so hergestellte Lösung wird bei 0°C zu einer Lösung von 280 mg Kupfer-II-Chlorid, 0,6 ml Wasser und 7 ml Schwefeldioxid in Eisessig (30%) getropft. Das Kühlbad wird entfernt und man läßt 15 Minuten bei Raumtemperatur nachrühren. Danach wird mit Eiswasser verdünnt, der Feststoff abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt in Beispiel XI weiter umgesetzt.
    Ausbeute: 1,354 g (72% der Theorie)
  • Analog zu Beispiel XXXVII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl-chlorid
    Figure 02080002
  • Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt in Beispiel XI weiter umgesetzt.
  • (2) 3,5-Dibrom-phenlsulfonyl-chlorid
    Figure 02080003
  • Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt in Beispiel XI weiter umgesetzt.
  • (3) 3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl-chlorid
    Figure 02080004
  • Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Toluol aufgenommen und dieses wiederum im Vakuum entfernt. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung direkt in Beispiel XI weiter umgesetzt.
  • Beispiel XXXVIII
  • Figure 02090001
    2-Brom-N-(2-dimethylamino-ethyl)-isonicotinamid
  • 5 g 2-Brompyridin-4-carbonsäure werden in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 4,4 g Carbonyldiimidazol zu und läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 40°C nachrühren. Danach werden 20 ml dieser Lösung zu einer Lösung aus 1,2 ml N,N-Dimethylethylendiamin in 10 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach Rühren über Nacht wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 5:1 chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird an Aluminiumoxyd mit Essigsäureethylester chromatographiert.
    Ausbeute: 1,7 g (62% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 272 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XXXVIII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 4-(2-Brom-pyridin-4-carbonyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 02090002
  • Das Rohprodukt wird aus wenig Diethylether ausgerührt. Das so erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 370 [M+H]+ (2) (2-Brom-pyridin-4-yl)-morpholin-4-yl-methanon
    Figure 02100001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 271 [M+H]+
    (3) 2-Brom-N-(2-hydroxy-ethyl)-isonicotinamid
    Figure 02100002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
    (4) 2-Brom-N-methyl-isonicotinamid
    Figure 02100003
  • Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 215 [M+H]+
  • (5) 2-Brom-N-(2-methoxy-ethyl)-isonicotinamid
    Figure 02100004
  • Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 257 [M-H]–
  • (6) 2-Brom-isonicotinamid
    Figure 02100005
  • Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 199 [M-H]–
  • (7) 2-Brom-N-cyclopropyl-isonicotinamid
    Figure 02110001
  • Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird mit Essigsäureethylester verdünnt, 1 mal mit 1 N Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 241 [M+H]+
  • (8) 2-Brom-N-methoxy-N-methyl-isonicotin-amid
    Figure 02110002
  • Es wird N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid eingesetzt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur in Anwesenheit von 0,9 Äquivalenten Triethylamin durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird mit Essigsäureethylester verdünnt, 1 mal mit 1 N Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
  • (9) 2-Brom-N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-isonicotin-amid
    Figure 02110003
  • Die Kupplung mit dem Amin wird in Tetrahydrofuran/Toluol 2:1 bei 100°C für 4 Stunden durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 289 [M+H]+
  • Beispiel XXXIX
  • Figure 02110004
    7-Methyl-5-nitro-1H-indol
  • 113 mg 2-Ethynyl-6-methyl-4-nitro-phenylamin werden in 5 ml N-Methyl-pyrrolidon gelöst. Dazu gibt man 180 mg Kalium-tert.-butylat und läßt 8 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase 1 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
    Ausbeute: 65 mg (58% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 175 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel XXXIX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 6-Methyl-5-nitro-1H-indol
    Figure 02120001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 175 [M-H]–
  • Beispiel XL
  • Figure 02120002
    2-Ethynyl-6-methyl-4-nitro-phenylamin
  • 160 mg 2-Methyl-4-nitro-6-trimethylsilanylethynyl-phenylamin werden in 3 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man 142 mg Kaliumcarbonat und läßt 5 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die wässrige Phase 1 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 113 mg (100% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 177 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XL werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 2-Ethynyl-5-methyl-4-nitro-henlamin
    Figure 02120003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 177 [M+H]+
  • Beispiel XLI
  • Figure 02130001
    2-Methyl-4-nitro-6-trimethylsilanylethynyl-phenylamin
  • 250 mg 2-Iod-6-methyl-4-nitro-phenylamin werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Unter Argon werden 17 mg Kupfer-I-iodid und 63 mg Bis-triphenylphosphinpalladiumdichlorid zugegeben. Danach werden 635 μl Trimethylsilylacetylen und 626 μl Triethylamin zugegeben. Man läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, verdünnt mit Diethylether und filtriert die unlöslichen Bestandteile ab. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:1).
    Ausbeute: 172 mg (73% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 249 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XLI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 5-Methyl-4-nitro-2-trimethylsilanylethynyl-phenylamin
    Figure 02130002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 249 [M+H]+
  • Beispiel XLII
  • Figure 02130003
    2-Iod-6-methyl-4-nitro-phenylamin
  • 2,3 g Iod werden in 20 ml Ethanol gelöst, 2 g Silbersulfat und 1 g 2-Methyl-4-nitro-phenylamin zugegeben. Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verteilt zwischen gesättigter Natriumthiosulfatlösung und Dichlormethan. Die organische Phase wird 1 mal mit gesättigter Natrium chloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylether/Petrolether ausgerührt.
    Ausbeute: 1,62 g (89% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 279 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XLII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 2-Iod-5-methyl-4-nitro-phenylamin
    Figure 02140001
  • Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 279 [M+H]+
  • Beispiel XLIII
  • Figure 02140002
    1-(5-Chlor-pyrazin-2-yl)-5-nitro-1H-indol
  • 600 mg 5-Nitro-1-(4-oxy-pyrazin-2-yl)-1H-indol werden portionsweise zu 4 ml 60°C warmen Phosphoroxychlorid gegeben. Nach beendeter Zugabe wird für 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegeben und die wässrige Phase 1 mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:1).
    Ausbeute: 140 mg (22% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 275 [M+H]+
  • Beispiel XLIV
  • Figure 02150001
    2-Chlor-pyrazin-4-oxid
  • 10 ml Chlorpyrazin werden in 10 ml Peressigsäure (39% in Eisessig) gelöst und 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach werden 10 ml 35%-ige Wasserstoffperoxydlösung zugegeben und weitere 24 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird vorsichtig soviel Natriumsulfid zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Anschließend wird das Gemisch mit 500 ml Dichlormethan verdünnt. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 99:1 chromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird aus Petrolether ausgerührt.
    Ausbeute: 5,8 g (40% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 131 [M+H]+
  • Beispiel XLV
  • Figure 02150002
    3,5-Dibrom-phenylamin
  • 5,95 g 1,3-Dibrom-5-nitro-benzol werden in 40 ml Ethanol gelöst. Man gibt 23,9 g Zinn-II-chlorid Dihydrat hinzu und erhitzt langsam zum Rückfluß. Nachdem die Rückflusstemperatur erreicht ist, wird diese noch weitere 30 Minuten gehalten. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 4 N NaOH alkalisch gestellt. Man versetzt mit Essigsäureethylester und filtriert über Kieselgur. Der Filterkuchen wird gründlich mit Essigsäureethylester gewaschen. Anschließend wird die wässrige Phase 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 85:15 auf 70:30).
    Ausbeute: 4,53 g (85% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 5:1)
  • Beispiel XLVI
  • Figure 02160001
    6-Chlor-3-(5-nitro-indol-1-yl)-pyridazin-4-carbonitril
  • 200 mg 5-Nitro-1H-indol werden in 3 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und mit 131 mg Kalium-tert.-butylat versetzt. An läßt 10 Minuten bei Raumtemperatur rühren und tropft dann 214 mg 3,6-Dichlor-pyridazin-4-carbonitril in 2 ml N-Methylpyrrolidon zu. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden auf 65°C erhitzt, zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Verinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:3). Das so erhaltene Produkt wird aus Essigsäureethylester ausgerührt.
    Ausbeute: 105 mg (28% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 317 [M+NH4]+
  • Analog zu Beispiel XLVI werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 4-[5-Cyano-6-(5-nitro-indol-1-yl)-pyridazin-3-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 02160002
  • Erhalten durch Umsetzung von 6-Chlor-3-(5-nitro-indol-1-yl)-pyridazin-4-carbonitril und Piperazine-1-carbonsäure-tert-butylester. Die Reaktionsdauer beträgt 2 Stunden bei 70°C.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
  • Beispiel XLVII
  • Figure 02170001
    3,6-Dichlor-pyridazin-4-carbonitril
  • 2,6 g 3,6-Dichlor-pyridazin-4-carbonsäure-amid werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Man gibt 7,6 ml Triethylamin und dann 3,9 ml Trifluoressigsäureanhydrid hinzu. Danach läßt man 1 Stunde bei 0°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Anschließend wird zwischen Dichlormethan und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die wässrige Phase wird 1 mal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1 auf 1:2).
    Ausbeute: 1,9 g (81% der Theorie)
    Massenspektrum (EI): m/z = 173 [M]+
  • Analog zu Beispiel XLVII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 2-Brom-4cyano-pyridin
    Figure 02170002
    • Rf-Wert: 0,7 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1)
  • Beispiel XLVIII
  • Figure 02170003
    3-Brom-5-chlor-phenylamin
  • 10,4 g 1-Brom-3-chlor-5-nitro-benzol werden in 200 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst. Man gibt 1 g Raney-Nickel hinzu und hydriert für 32 Stunden bei 50 psi und Raumtemperatur. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 9,25 g (102% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester 5:1)
  • Beispiel XLIX
  • Figure 02180001
    3-Methyl-5-nitro-1H-indol
  • 1,75 g N-(4-Nitro-phenyl)-N'-propyliden-hydrazin werden in 50 ml Toluol gelöst und dazu 10 ml einer 85%-igen Phosphorsäurelösung gegeben. Man erhitzt für 3 Stunden auf 100°C und dekantiert dann die Toluolphase ab. Danach werden weitere 50 ml Toluol zugegeben und 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Toluolphase wird wieder abdekantiert und mit der ersten Toluolphase vereinigt. Die vereinigten Toluolphasen werden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (100:0 auf 50:50) chromatographiert.
    Ausbeute: 509 mg (32% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 177 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel XLIX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 3-Ethyl-5-nitro-1H-indol
    Figure 02180002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 191 [M+H]+
  • Beispiel L
  • Figure 02180003
    N-(4-Nitro-phenyl)-N'-propyliden-hydrazin
  • 2 g 4 Nitrophenylhydrazin werden in 8 ml Ethanol suspendiert und 1 ml Propionaldehyd zugegeben. Man läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und rührt den Rückstand aus Diisopropylether aus.
    Ausbeute: 1,75 g (69% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 194 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel L werden folgende Verbindungen erhalten: (1) N-Butyliden-N'-(4-nitro-phenyl)-hydrazin
    Figure 02190001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 208 [M+H]+
  • Beispiel LI
  • Figure 02190002
    5-Nitro-1H-indol-3-carbonitril
  • 1 g 5-Nitroindol-3-carboxaldehyd wird in 40 ml Ameisensäure suspendiert und dazu 510 mg Hydroxylamin Hydrochlorid gegeben. Man erhitzt 12 Stunden zum Rückfluß, läßt auf Raumtemperatur abkühlen und stellt mit 4 N Natronlauge auf pH 5 ein. Danach wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die organische Phase nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (50:50 auf 0:100) chromatographiert.
    Ausbeute: 226 mg (23% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 186 [M-H]–
  • Beispiel LII
  • Figure 02190003
    3-Chlor-1H-indol-5-ylamin
  • 2,17 g 3-Chlor-5-nitro-1H-indol werden in 120 ml Aceton und 20 ml Wasser gelöst. Man gibt 17 g Ammoniumacetat hinzu und tropft dann innerhalb von 0,5 Stunden 60 ml einer 20%-igen Lösung von Titan-(III)-chlorid in 3%-iger Salzsäure zu. Anschließend läßt man eine Stunde nachrühren, gibt auf 300 ml Wasser und neutralisiert mit 4 N Natronlauge. Danach wird 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
    Ausbeute: 2,12 g (115% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 167 [M+H]+
  • Beispiel LIII
  • Figure 02200001
    3-Chlor-5-nitro-1H-indol
  • 2 g 5-Nitroindol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt portionsweise 2 g N-Brom-succinimid hinzu und läßt 12 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Danach wird auf 200 ml Wasser gegeben, der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Diethylether gewaschen. Der Feststoff wird im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 2,17 g (90% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 197 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(3-Chlor-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert– butylester
    Figure 02200002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 506 [M+NH4]+
    (2) 3-Iod-5-nitro-1H-indol
    Figure 02210001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 289 [M+H]+
  • Beispiel LIV
  • Figure 02210002
    5-Nitro-3-trifluormethyl-1H-indol
  • 1,7 g 3-Iod-5-nitro-1H-indol werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu werden 1,5 ml Fluorsulfonyl-2,2-difluoressigsäuremethylester und 150 mg Kupfer-I-iodid gegeben. Anschließend wird 4 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die Wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (100:0 auf 50:50) chromatographiert.
    Ausbeute: 612 mg (45% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 229 [M-H]–
  • Beispiel LV
  • Figure 02210003
    4-(2-Brom-pyridin-4-yl)-morpholin
  • 1 g 4-Amino-2-brom-pyridin wird unter Argonatmosphäre in trockenem N,N-Dimethylformamid unter Eisbad-Kühlung mit 0,59 g Natriumhydrid (ca. 60% in Mineralöl) versetzt. Nach fünf Minuten werden 0,70 ml Bis(2-chlorethyl)ether zupipettiert. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, mit Essigsäureethylester versetzt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der harzartige Kolbenrückstand wird mit wenig Essigsäureethylester verrührt und abgesaugt. Das Rohprodukt wird über eine Kieselgelsäule mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (60:40 auf 40:60) chromatographiert.
    Ausbeute: 870 mg (62% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 243 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,32 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • Analog zu Beispiel LV werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4-(6-Brom-pyridin-3-yl)-morpholin
    Figure 02220001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 243 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,47 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • Beispiel LVI
  • Figure 02220002
    4-(5-Bromo-pyrazin-2-yl)-morpholin-3-on
  • 160 mg N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(2-chlor-ethoxy)-acetamid und 323 mg Cäsiumcarbonat werden in 5 ml Acetonitril über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingeengt, mit Essigsäureethylester versetzt und mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wir über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird mit wenig tert-Butylmethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 110 mg (79% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 258 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,52 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • Analog zu Beispiel LVI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4-(6-Bromo-pyridazin-3-yl)-morpholin-3-on
    Figure 02220003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 258 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
    (2) 4-(6-Brom-pyridin-3-yl)-morpholin-3-on
    Figure 02230001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 257 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,17 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
    (3) 4-(2-Brom-pyridin-4-yl)-morpholin-3-on
    Figure 02230002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 257 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,24 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • Beispiel LVII
  • Figure 02230003
    N-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-2-(2-chlor-ethoxy)-acetamid
  • Zu 500 mg 2-Amino-5-brom-pyrazin und 1 ml Triethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran werden unter Eisbadkühlung 5 ml einer 0,5 M Lösung von (2-Chlorethoxy)-acetylchlorid in Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktiosngemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann werden nochmals insgesamt 5 ml (2-Chlorethoxy)-acetylchlorid (0,5 M in Tetrahydrofuran) und 1 ml Triethylamin zugegeben. Nach weiteren 48 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureethylester versetzt und mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organisch Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und über eine Kieslegelsäule mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (70:30 auf 60:40) chromatographiert.
    Ausbeute: 165 mg (20% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
  • Analog zu Beispiel LVII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) N-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-2-(2-chlor-ethoxy)-acetamid
    Figure 02240001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 294 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel: Essigsäureethylester/Petrolether 1:1)
    (2) N-(6-Brom-pyridin-3-yl)-2-(2-chlor-ethoxy)-acetamid
    Figure 02240002
    • Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (3) N-(2-Brom-pyridin-4-yl)-2-(2-chlor-ethoxy)-acetamid
    Figure 02240003
    • Rf-Wert: 0,68 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
  • Beispiel LVIII
  • Figure 02240004
    2-Brom-5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyrazin
  • Zu 300 mg 2,5-Dibrom-pyrazin und 135 mg 4-Hydroxy-tetrahydro-pyran in 6 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 66 mg Natriumhydrid (55% in Mineralöl) gegeben und das Reaktiosngemisch wird fünf Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird es mit reichlich tert-Butylmethylether verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Kolbenrücksand wird mit Petrolether leicht erwärmt, im Eisbad abgekühlt, abgesaugt und mit wenig Petrolether nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand mit wenig n-Hexan verrührt, im Eisbad gekühlt, abgesaugt und mit wenig n-Hexan nachgewaschen. Die vereinigten Filterkuchen werden getrocknet.
    Ausbeute: 246 mg (75% der Theorie)
    Massenspektrum (EI): m/z = 258 [M]+
    Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 8:2)
  • Analog zu Beispiel LVIII werden folgende Verbindungen erhalten: (1) (S)-2-Brom-5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyrazin
    Figure 02250001
    • Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 8:2)
    (2) (R)-2-Brom-5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyrazin
    Figure 02250002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 245 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 8:2)
    (3) (S)-3-Iod-6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridazin
    Figure 02250003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3)
    (4) 3-Iod-6-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridazin
    Figure 02250004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 307 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3)
    (5) (R)-3-Iod-6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridazin
    Figure 02250005
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 293 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 7:3)
  • (6) 3-Iod-6-(2-dimethylamino)-ethoxy-pyridazin
    Figure 02250006
  • Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 294 [M+H]+ (7) 3-Iod-6-benzyloxy-pyridazin
    Figure 02260001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
    (8) 3-Iod-6-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]-pyridazin
    Figure 02260002
  • Die Reaktion wird 12 Stunden bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 60°C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 351 [M+H]+
  • (9) 3-Iod-6-methylsulfanyl-pyridazin
    Figure 02260003
  • Wird analog erhalten aus der Reaktion von 3,6-Diiod-pyridazin mit Natriumthiomethanolat.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 253 [M+H]+
  • (10) 3-Iod-6-(2-phenyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-pyridazin
    Figure 02270001
  • Die Reaktion wird 24 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 385 [M+H]+
  • (11) 2-Brom-5-methylsulfanyl-pyrazin
    Figure 02270002
  • Wird analog erhalten aus der Reaktion von 2,5-Dibrom-pyrazin mit Natriumthiomethanolat.
    Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1)
  • (12) 2-Brom-5-(2-phenyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-pyrazin
    Figure 02270003
  • Wird im Gemisch mit dem cis-Isomeren erhalten aus der Reaktion von 2,5-Dibrom-pyrazin mit 2-Phenyl-[1,3]dioxan-5-ol. Die Stereoisomeren werden durch Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 50:50) voneinander getrennt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 337 [M+H]+ (13) [2-(5-Brom-pyrazin-2-yloxy)-ethyl]-dimethyl-amin
    Figure 02280001
    • Rf-Wert: 0,48 (Aluminiumoxyd: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1)
    (14) 2-Iod-4-methylsulfanyl-pyridin
    Figure 02280002
  • Wird analog aus der Reaktion von 2,4-Diiod-pyridin mit Natriumthiomethanolat in Dimethylformamid bei 60°C erhalten.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 252 [M+H]+ (15) [2-(5-Brom-pyrazin-2-yloxy)-ethyl]-carbamnsäure-tert-butylester
    Figure 02280003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 318 [M+H]+
    (16) 2-Brom-4-ethylsulfanyl-pyridin
    Figure 02280004
  • Wird analog aus der Reaktion von 2-Brom-4-iod-pyridin mit Natriumthiomethanolat in Dimethylformamid bei 80°C für 3 Tage erhalten.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 218 [M+H]+
  • Beispiel LIX
  • Figure 02280005
    2-Brom-5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin
  • Ein Gemisch aus 500 mg 2-Brom-5-hydroxy-pyridin und Tetrahydro-furan-3-yl-toluol-4-sulfonat in 5 ml N,N-Dimethylformamid wird fünf Stunden in einem 60°C warmen Ölbad gerührt, dann werden nochmals 0,2 ml Tetrahydro-furan-3-yl-toluol-4-sulfonat zugegeben das Gemisch wird weitere fünf Stunden bei 80°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reationsgemisch eingeengt und mit Eiswasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrockent. Das Rohprodukt wird mit wenig Methanol verrührt, abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und im Exsikkator getrocknet.
    Ausbeute: 496 mg (71% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LIX werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 2-Brom-5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin
    Figure 02290001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 258 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (2) 2-Brom-4-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin
    Figure 02290002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
    (3) 2-Brom-4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin
    Figure 02290003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 258 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • Beispiel LX
  • Figure 02300001
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-thiazol-2-yl-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
  • Zu 150 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-iod-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester werden unter Argon 1.30 ml einer 0,5 M Lösung von 2-Thiazolyl-zinkbromid in Tetrahydrofuran und 20 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen im Vakuum eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselglsäule mit Cyclohexan/Essigester (80:20 auf 60:40) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 110 mg (78% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 616 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
  • Analog zu Beispiel LX werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-thiazol-2-yl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 02300002
  • Nach beendeter Reaktion wird zwischen 1 N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen werden 1 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 615 [M+H]+
  • (2) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(1-ethoxymethyl-1H-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 02310001
  • Zur Herstellung von 1-Ethoxymethyl-1H-imidazol-2yl-Zinkchlorid wird 1-Ethoxymethyl-2-iod-1H-imidazol in Tetrahydrofuran bei –78°C mit 1 Äquivalent n-Butyllithium (2,5 N in n-Hexan) versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 1 Äquivalent einer 0,5 N Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran hinzu und läßt auf 0°C kommen. Anschließend werden die Aryliod-Verbindung und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zwischen halbgesättigter Natriumchloridlösung und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Das Produkt wird direkt weiter umgesetzt (19).
  • (3) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 02320001
  • Zur Herstellung von 1-Methyl-1H-imidazol-2yl-Zinkchlorid wird 1-Methyl-2-iod-1H-imidazol in Tetrahydrofuran bei –78°C mit 1 Äquivalent n-Butyllithium (2,5 N in n-Hexan) versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 1 Äquivalent einer 0,5 N Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran hinzu und läßt auf Raumtemperatur kommen. Anschließend werden die Aryliod-Verbindung und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 612 [M+H]+ (4) 2-(Tetrahydro-pyran-2-yl)-5-(thiazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on
    Figure 02320002
    • Rf-Wert: 0,14 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
    (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-thiazol-2-yl-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 02320003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 616 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2)
    (6) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-pyrimidin-4-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 02330001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 613 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:2)
  • (7) {(2-Chlor-6-methyl-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester
    Figure 02330002
  • Die Verbindung wird ausgehend von {(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester und Methylzinkchlorid erhalten. Es wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 528 [M+H]+
  • Beispiel LXI
  • Figure 02330003
    6-Ethyl-5-nitro-1H-indol
  • Zu 5,00 g 6-Ethyl-5-nitro-1H-indol-2,3-dion in 300 ml Tetrahydrofuran werden bei –25°C unter Argon 11,49 ml Bortrifluorid-diethyletherat getropft. Anschließend werden portionsweise 2,58 g Natriumborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei –20°C gerührt. Nach langsamer Erwärmung auf Rautmemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Rühren auf ca. 500 ml Eiswasser und 300 ml tert-Butylmethylether gegossen. Die wässrige Phase wird mit tert-Butylmethylether extrahiert und die vereinten Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird in Dichlormethan aufgenommen, über eine Schicht Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) filtriert und mit Dichlormethan nachgewaschen. Das gelbe Filtrat wird eingeengt und der Rückstand mit Petrolether und wenig tert-Butylmethylether verrührt, abgesaugt, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 2,43 g (56% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 189 [M-H]–
    Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • Beispiel LXII
  • Figure 02340001
    1-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-imidazolidin-2-on
  • 220 mg 3-Iod-6-(2-Aminoethyl)-amino-pyridazin und 290 μl N,N-Diisopropyl-N-ethylamin werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Dazu tropft man 440 μl einer 20%-igen Lösung von Phosgen in Toluol. Man läßt 1 Stunde nachrühren, verdünnt mit Dichlormethan und wäscht 1 mal mit halbgesättigter Natriumchloridlösung. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
    Ausbeute: 60 mg (25% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 291 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LXII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 3-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-2-oxo-imidazolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 02340002
  • Das Rohprodukt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 391 [M+H]+
  • Beispiel LXIII
  • Figure 02350001
    4-(6-Iod-pyridazin-3-yl)-[1,4]diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester
  • 500 mg 3,6-Diiod-pyridazin werden in 3 ml Dioxan gelöst. Man gibt 220 mg Kaliumcarbonat und 330 μl Boc-Homopiperazin hinzu und erhitzt für 24 Stunden auf 120°C. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt und von den unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 80:20 auf 0:100).
    Ausbeute: 490 mg (80% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 405 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LXIII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 3-Iod-6-(2-aminoethyl)-amino-pyridazin
    Figure 02350002
  • Die Reaktionszeit beträgt 48 Stunden. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
  • Beispiel LXIV
  • Figure 02350003
    4-Methyl-5-nitro-1H-indol
  • 1 g 5-nitro-1H-indol wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –10°C abgekühlt. Dazu tropft man eine 3 N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether und läßt 30 Minuten bei –10°C nachrühren. Anschließend werden 1,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon zugegeben und man läßt innerhalb von 20 Minuten auf Raum temperatur kommen. Danach wird mit Diethylether verdünnt und 1 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert.
    Ausbeute: 668 mg (61% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 177 [M+H]+
  • Beispiel LXV
  • Figure 02360001
    2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethanol
  • 37,2 g Ethylenglykol werden in 380 ml Diethylether gelöst. Man gibt 0,5 ml Konzentrierte Salzsäure zu und tropft dann 54 g Dihydr-2H-pyran zu. Anschließend lät man 1,5 Stunden nachrühren, gibt dann 8 g Kaliumcarbonat zu und läßt weitere 10 Minuten nachrühren. Danach wird von den Feststoffen abfiltriert, die Mutterlauge im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 50:50 auf 0:100).
    Ausbeute: 38,4 g (44% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 146 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LXV werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) (5-Brom-pyrazin-2-yl)-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethyl]-amin
    Figure 02360002
  • Die Reaktion wird in Dichlormethan statt Diethylether durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 302 [M+H]+
  • Beispiel LXVI
  • Figure 02360003
    (6-Brom-pyridin-3-yl)-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-ethyl]-amin
  • 1 g 5-Amino-2-brom-pyridin werden in 20 ml Dichlormethan gelöst. Dazu werden nacheinander 1,22 ml 2-tert-Butyl-dimethylsilyloxy-acetaldehyd und 478 μl Essigsäure gegeben. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur werden 2,2 g Natriumtriacetoxyborhydrid in Portionen zugegeben. Anschließend läßt man 3 Tage rühren, gibt 8 ml Methanol hinzu und läßt weitere 12 Stunden nachrühren. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen und 1 mal mit 10%-iger Zitronensäurelösung sowie 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1).
    Ausbeute: 619 mg (32% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 331 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LXVI werden folgende Verbindungen erhalten: (1) (6-Brom-pyridin-3-yl)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxan-5-yl)-amin
    Figure 02370001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 287 [M+H]+
  • Beispiel LXVII
  • Figure 02370002
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-hydroxy-prop-1-ynyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5- yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
  • Unter Argon werden 380 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-iodo-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu werden nacheinander 38 μl Propargylalkohol, 4 mg Bistriphenylphosphin palladium-dichlorid, 2,5 mg Kupferiodid und 162 μl Diisopropylamin gegeben. Man erhitzt für 4 Stunden auf 65°C, gibt dann wieder 38 μl Propargylalkohol, 4 mg Bistriphenylphosphin-palladium-dichlorid, 2,5 mg Kupferiodid und 162 μl Diisopropylamin zu und erhitzt weitere 12 Stunden auf 65°C. Anschließend wird mit Essigsäureethylester verdünnt, 1 mal mit Wasser, sowie 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 34:66).
    Ausbeute: 235 mg (69% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 587 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LXXXI werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(3-hydroxy-prop-1-ynyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 02380001
  • Die Reaktion wird für 5 Stunden bei 65°C durchgeführt.
    Rf-Wert: 0,6 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • Beispiel LXVIII
  • Figure 02380002
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2,3-dihydroxy-propoxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5- yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
  • 380 mg ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-phenyl-[1,3]dioxan-5-yloxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester werden in 2 ml Essigsäure, 2 ml Tetrahydrofuran und 100 μl wasser gelöst. Man erhitzt für 2 Stunden in einem Druckgefäß auf 100°C, verdünnt dann mit Essigsäureethylester, wäscht 1 mal mit gesättigter Netriumchloridlösung und trocknet mit Magnesiumsulfat. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 97:3 auf 90:10).
    Ausbeute: 160 mg (48% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 623 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LXVIII werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2,3-dihydroxy-propoxy)-pyrazin-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester
    Figure 02390001
  • Die Reaktion wird 12 Stunden bei 100°C und 30 Minuten bei 160°C in einem Druckgefäß durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 623 [M+H]+
  • Beispiel LXIX
  • Figure 02390002
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methansulfinyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}- essigsäure-tert-butylester
  • 140 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methylsulfanyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester werden in 5 ml Hexafluorisopropanol gelöst und dazu 51 μl einer 32%-igen Lösung von Wasserstoffperoxyd in Wasser gegeben. Man läßt 2 Stunden Rühren, versetzt mit weiteren 51 μl einer 32%-igen Lösung von Wasserstoffperoxyd in Wasser und läßt wieder 2 Stunden Rühren. Anschließend wird mit 10%-iger Natriumthiosulfat- und 10%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, 3 mal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsuifat getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 70:30 auf 0:100).
    Ausbeute: 145 mg (100% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
  • Beispiel LXX
  • Figure 02400001
    2,4-Diiod-pyridin
  • 20 g 2,4-Dichlor-pyridin werden in 250 ml Acetonitril gelöst. Man gibt 61 g Natriumiodid und 19,2 ml Acetylchlorid hinzu und erhitzt für 12 Stunden zum Rückfluß. Anschließend wird mit Dichlormethan verdünnt und 1 mal mit 10%-iger Kaliumcarbonatlösung und 1 mal mit 5%-iger Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1).
    Ausbeute: 145 mg (100% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1)
  • Beispiel LXXI
  • Figure 02400002
    2-Brom-isonicotinsäure-methyl-ester
  • 500 mg 2-Brom-isonicotinsäure werden in 4 ml Diethylether gelöst. Man gibt nacheinander 230 μl Oxalylchlorid und 10 μl DMF hinzu und erhitzt 1 Stunde zum Rückfluß. Danach werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt, der Rückstand 2 mal in 4 ml Dichlormethan aufgenommen und diese wieder im Vakuum entfernt. Das so erhaltene Säurechlorid wird in 5 ml Diethylether aufgenommen und dazu 500 μl Methanol sowie 370 μl Pyridin zugetropft. Man läßt 1 Stunden rühren und verteilt zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 99:1 auf 80:20).
    Ausbeute: 385 mg (79% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 216 [M+H]+
  • Beispiel LXXII
  • Figure 02410001
    6-Brom-imidazo[1,2-a]pyrazin
  • 500 mg 5-Brom-pyrazin-2-ylamin werden in 20 ml Ethanol gelöst und 750 μl Brom-acetaldehyd-diethylacetal sowie 2,5 ml 48%-ige Bromwasserstoffäsure zugegeben. Man erhitzt 12 Stunden auf 70°C, verdünnt mit Wasser und versetzt mit 20 ml 1 N Natronlauge. Anschließend wird 3 mal mit Dichlormethan/Isopropanol (4:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Ausbeute: 105 mg (18% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 198 [M+H]+
  • Beispiel LXXIII
  • Figure 02410002
    2-Brom-4-oxazol-2-yl-pyridin
  • 650 mg 2-Brom-N-(2,2-dimethoxy-ethyl)-isonicotin-amid warden in eine Mischung aus 9 ml Methanslufonsäure und 1 g Phosphorpentaoxyd gegeben und 6 Stunden auf 135°C erhitzt. Anschließend wird auf Eis gegeben, die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen 2 mal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 1 mal mit gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat erden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Petrolether/Essigsäureethylester 3:1).
    Ausbeute: 105 mg (21% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 225 [M+H]+
  • Beispiel LXXIV
  • Figure 02420001
    1-(2-Brom-pyridin-4-yl)-ethanon
  • 200 mg 2-Brom-N-methoxy-N-methyl-isonicotin-amid warden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf –10°C gekühlt und dazu 275 μl einer 3 N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran getropft. Anschließend läßt ma auf Raumtemperatur kommen, 12 Stunden rühren und verteilt zwischen Essigsäureethylester und halbgesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 90:10 auf 50:50).
    Ausbeute: 110 mg (67% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 200 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel LXXIV werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) 1-(2-Brom-pyridin-4-yl)-propan-1-on
    Figure 02420002
  • Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur werden weitere 1,5 Äquivalente einer 1 N Lösung von Ethylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt weitere 2 Stunden rühren und beendet die Reaktion durch Zugabe von Wasser. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, der Rückstand in Acetonitril aufgenommen, der Feststoff abfiltriert und die Mutterlauge im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert.
    Ausbeute: 155 mg (46% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,70 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 2:1)
  • Beispiel LXXV
  • Figure 02430001
    5-Chlor-pyrazin-2-carbonitril
  • 374 mg 5-Chlor-pyrazin-2-carbonsäure-amid werden in 5 ml Phosphoroxychlorid gelöst und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird das Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt und der Rückstand 2 mal in Toluol aufgenommen und dieses wieder im Vakuum entfernt. Anschließend wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die organische 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
    Ausbeute: 128 mg (39% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,90 (Kieselgel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1)
  • Beispiel LXXVI
  • Figure 02430002
    Natrium: 6-chlor-pyridazin-3-carboxylat
  • 250 mg 6-Chlor-pyridazin-3-carbonsäure-methyl-ester werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, 1,5 ml 1 N Natronlauge zugegeben und 2 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Essigsäureethylester ausgerührt.
    Ausbeute: 255 mg (98% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 157 [M+H]+
  • Beispiel LXXVII
  • Figure 02430003
    (2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
  • 50 mg C-(2-Brom-pyridin-4-yl)-methylamin werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C, gibt 320 μl 1 N Natronlauge hinzu und gibt dann 65 mgl Di-tert- butyl-dicarbonat zu. Nach Rühren für 12 Stunden wird zwischen Essigsäureethylester und Wasserverteilt. Die organische wird 2 mal mit Wasser und 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
    Ausbeute: 60 mg (78% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 287 [M+H]+
  • Beispiel LXXVIII
  • Figure 02440001
    C-(2-Brom-pyridin-4-yl)-methylamin
  • 148 mg 2-Brom-isonicotin-amid werden in 3 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und dazu 2,2 ml einer 1 N Lösung von Boran-Tetrahydrofuran-Komplex in Tetrahydrofuran getropft. Anschließend wird 4 Stunden auf 70°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, 1,5 ml Methanol sowie 1,5 ml 1 N Natronlauge zugegeben und 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Danach wird mit Dichlormethan verdünnt, 1 mal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 100:0 auf 80:20).
    Ausbeute: 50 mg (36% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 187 [M+H]+
  • Beispiel LXXIX
  • Figure 02440002
    3-Chlor-5-(thiazol-2-yl)-pyridazin
  • Zu 225 mg 2-(Tetrahydro-pyran-2-yl)-5-(thiazol-2-yl)-2H-pyridazin-3-on werden 2 ml Phosphoroxychlorid gegeben und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf 90°C erwärmt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eineengt und unter Rühren langsam auf Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit Natriumcarbonat alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand über eine Kiesel gelsäule mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (80:20 auf 40:60) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 62 mg (37% der Theorie)
    Rf-Wert: 0,48 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 1:1)
  • Beispiel LXXX
  • Figure 02450001
    [[1-(2',4'-Di-tert-butoxy-[4,5']bipyrimidinyl-6-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester
  • Zu einem Gemisch aus 200 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-iod-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester und 18 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 3 ml 1,2 Dimethoxy-ethan werden 89 mg 2,4-Di(tert-butoxy)-pyrimidin-5-yl-boronsäure und 1 ml einer 1 M Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Kolbenrückstand wird über eine Kieselgel-Säule mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (90:10 auf 75:25) als Laufmittel chromatographiert.
    Ausbeute: 150 mg (65% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 755 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,42 (Kieselgel: Petrolether/Essigsäureethylester 5:1)
  • Beispiel LXXXI
  • Figure 02450002
    2,6-Dimethyl-pyridin-4-sulfonsäure-(1H-indol-5-yl)-amid
  • 1 g 4-Brom-2,6-dimethyl-pyridin wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf –78°C abgekühlt. Dazu werden 3,53 ml einer 1,6 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Man läßt 1 Stunde nachrühren und leitet dann für 5 Minuten Schwefeldioxid durch die Lösung. Anschließend läßt man innerhalb von 45 Minuten auf –40°C erwärmen, gibt 30 ml Hexan hinzu, läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Der Feststoff wird im Vakuum getrocknet, dann in 15 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 5°C mit 789 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Man läßt 1 Stunde nachrühren, filtriert die festen Bestandteile über Kieselgur ab und tropft die Mutterlauge bei 0°C zu einer Lösung von 871 mg 1 H-Indol-5-yl-amin in 10 ml Pyridin. Danach läßt man 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 80:20 auf 0:100).
    Ausbeute: 684 mg (42% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 302 [M+H]+
  • Beispiel LXXXII
  • Figure 02460001
    2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonsäure-(1H-indol-5-yl)-amid
  • 3,76 ml einer 2 molaren Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran werden mit 315 mg Lithiumchlorid gemischt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu werden 1,2 ml 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin getropft und weitere 6 Stunden gerührt. Anschließend wird eine Lösung von 1 g 2,6-Dichlorpyridin in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt 30 Minuten rühren und kühlz dann auf –50°C ab. Danach leitet man für 5 Minuten Schwefeldioxid durch die Lösung. Anschließend läßt man innerhalb von 45 Minuten auf –20°C erwärmen, gibt 40 ml Hexan hinzu, läßt auf Raumtemperatur kommen und zieht den Überstand über dem abgeschiedenen Öl ab. Zu dem Öl werden wieder 5 ml Hexan gegeben, 5 Minuten heftig gerührt und nach Absetzen des Öls wird der Überstand abgezogen. Das Öl wird im Vakuum getrocknet, dann in 20 ml Dichlormethan aufgenommen und bei 5°C mit 992 mg N-Chlorsuccinimid versetzt. Man läßt 1 Stunde nachrühren, filtriert die festen Bestandteile über Kieselgur ab und tropft die Mutterlauge bei 0°C zu einer Lösung von 893 mg 1H-Indol-5-yl-amin in 10 ml Pyridin. Danach läßt man über Nacht bei Raumtemperatur rühren, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigsäureethylester 80:20 auf 0:100).
    Ausbeute: 514 mg (22% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 340 [M-H]–
  • Herstellung der Endverbindungen:
  • Beispiel 1
  • Figure 02470001
    [[1-(2-Cyano-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
  • 40 mg [[1-(2-Cyano-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester werden in 3 ml Dichlormethan gelöst. Unter Rühren gibt man 1,5 ml Trifluoressigsäure zu. Man läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren und entfernt dann die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Diisopropylether ausgerührt.
    Ausbeute: 20 mg (56% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 517 [M+NH4]+
  • Analog zu Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02480001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
    (2) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrazin-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02480002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
    (3) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-5-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02480003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 477 [M+H]+
    (4) [[1-(3-Carbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3-chlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02480004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 484 [M+H]+
    (5) [[1-(3-Carbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02490001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+
    (6) {(3-Chlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02490002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 498 [M+H]+
    (7) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02490003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
    (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02500001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
    (9) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02500002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 574 [M+H]+
    (10) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02500003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 477 [M-H]–
    (11) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyridin-4-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02510001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 476 [M+H]+
    (12) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02510002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 481 [M+H]+
    (13) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02510003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 494 [M+NH4]+
    (14) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methyl-6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02510004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
  • (15) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02520001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (16) [{1-[6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dimethyl-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02520002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 523 [M+H]+
    (17) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-piperazin-1-yl-chinolin-B-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02520003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 610 [M+H]+
    (18) ((3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02530001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 587 [M+H]+
  • (19) ((3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02530002
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 543 [M+H]+
  • (20) [{1-[5-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dimethyl-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02530003
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 523 [M+H]+
  • (21) ((3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02540001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 587 [M+H]+
  • (22) ((3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02540002
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 651 [M+H]+
  • (23) ((3-Chlor-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02540003
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 543 [M+H]+
  • (24) ((3,5-Dibrom-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02550001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 651 [M+H]+ (25) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02550002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
    (26) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02550003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+
    (27) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-naphthalin-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02560001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
  • (28) ((3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02560002
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+
  • (29) ((3-Brom-5-chlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02560003
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 607 [M+H]+ (30) [[1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02570001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
    (31) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-methyl-chinolin-6-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02570002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 540 [M+H]+
    (32) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-naphthalin-1-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02570003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 542 [M+NH4]+
    (33) [{1-[2-(2-Amino-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02580001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
    (34) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02580002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
    (35) [[1-(4-Cyano-6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02580003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 586 [M+H]+
    (36) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02590001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
    (37) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02590002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
    (38) [[1-(6-[1‚4]Diazepan-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02590003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
    (39) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02600001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
    (40) [{1-[6-(3-Amino-propylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02600002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 549 [M+H]+
    (41) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02600003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
    (42) [[1-(6-Cyclopropylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02610001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+
    (43) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02610002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
    (44) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-isochinolin-1-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02610003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 526 [M+H]+
    (45) [[1-(3-Amino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02620001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
    (46) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-3-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02620002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
    (47) [(1-{6-[(2-Amino-ethyl)-methyl-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02620003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 549 [M+H]+
    (48) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-methylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02630001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 549 [M+H]+
    (49) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[3-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02630002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    (50) [{1-[6-(2-Amino-2-methyl-propylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02630003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
    (51) [(1-[6-(3-Amino-piperidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02640001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
    (52) [{3-Cyano-1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02640002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
    (53) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02640003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    (54) {(3,5-DiChlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02650001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 564 [M+H]+
    (55) [[1-(5-Amino-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02650002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+
    (56) [{3-Chlor-1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02650003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 597 [M+H]+
    (57) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-3-trifluormethyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02660001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
    (58) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4,6-dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-2,3-dihydro- 1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02660002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 540 [M+H]+
    (59) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02660003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
    (60) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02670001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
    (61) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-dimethylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02670002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
    (62) ((3‚5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02670003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 536 [M+H]+
    (63) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-[6-(2-pipendin-1-yl-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02680001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
    (64) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02680002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (65) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-morpholin-4-yl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02680003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (66) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02690001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,28 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (67) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02690002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 98:2:0,1)
    (68) (S)-((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02690003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 561 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 98:2:0,1)
    (69) (R)-((3,5-Dichlor-phenylsulfony)-{1-[6-(tetrahydro-furan-3-ylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02700001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (70) ((3,5-Dichlor-phenylsulfony)-{1-[6-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02700002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (71) (R)-((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02700003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 561 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 98:2:0,1)
    (72) (S)-((3,5-Dichlor-phenylsulfony)-{1-[6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02710001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 561 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 98:2:0,1)
    (73) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02710002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 98:2:0,1)
    (74) (R)-((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02720001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 561 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 98:2:0,1)
    (75) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02720002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (76) (R)-((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-furan-3-ylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02720003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,46 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (77) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02730001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,44 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (78) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{6-[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02730002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (79) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(3-oxo-piperazin-1-yl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02730003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 573 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,27 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (80) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02740001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (81) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02740002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,10 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (82) {(3,5-Dchlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indazol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02740003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,54 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (83) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02750001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,43 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (84) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02750002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (85) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02760001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (86) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{5-[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]- pyrazin-2-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02760002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,63 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (87) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{3-iod-1-[6-(3-oxo-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02760003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 701 [M+H]+
    (88) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-oxo-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02770001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 575 [M+H]+
    (89) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02770002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 574 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (90) [[6-Chlor-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02770003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,20 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 98:2:0,1)
    (91) [[3-Methyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indazol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02780001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (92) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02780002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,37 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (93) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-iod-1-(5-trifluormethyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02780003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 671 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (94) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-thiazol-2-yl-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02790001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (95) [[6-Ethyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02790002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,53 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (96) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02790003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
    (97) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-iodo-1-(6-methylamino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02800001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 632 [M+H]+
    (98) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{3-iod-1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02800002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 687 [M+H]+
    (99) [[1-(5-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02800003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 501 [M+H]+
    (100) [[1-(4-Amino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02810001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 491 [M+H]+
    (101) [[1-(6-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02810002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 501 [M+H]+
    (102) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02810003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 564 [M+H]+
    (103) [[1-(6-[1,4]Diazepan-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-ethylester * CF3CO2H
    Figure 02820001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
    (104) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-morpholin-4-yl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02820002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
    (105) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-methylamino-propylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02820003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
    (106) [(1-{6-[(3-Amino-propyl)-methyl-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02830001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
    (107) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02830002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 535 [M-H]–
    (108) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-oxo-1,6-dihydro-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02830003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 493 [M+H]+
    (109) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(morpholin-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02840001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
    (110) [[1-(3-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02840002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 499 [M-H]–
    (111) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[4-methyl-1-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02840003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
    (112) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-hydroxy-ethoxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02840004
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
    (113) [[1-(2-Chlor-9H-purin-6-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02850001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 549 [M-H]–
    (114) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-pyridazin-3-yl]- 1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02850002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
    (115) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02850003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
    (116) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methylsulfanyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02860001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 523 [M+H]+
    (117) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02860002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 531 [M-H]–
    (118) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(2-methoxy-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02860003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
    (119) [[1-(4-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02870001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 499 [M-H]–
    (120) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-methyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02870002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
    (121) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-thiomorpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02870003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 578 [M+H]+
    (122) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methansulfinyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02880001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 537 [M-H]–
    (123) [[3-Chlor-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02880002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 525 [M+H]+
    (124) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02880003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 610 [M+H]+
    (125) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2,3-dihydroxy-propoxy)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02890001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
    (126) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methylsulfanyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02890002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 521 [M-H]–
    (127) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methylsulfanyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02890003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 522 [M+H]+
    (128) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfinyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02900001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 539 [M+H]+
    (129) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfonyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02900002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 553 [M-H]–
    (130) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methansulfonyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02900003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 555 [M+H]+
    (131) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfinyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02910001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
    (132) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methansulfonyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02910002
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 552 [M-H]–
    (133) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2,3-dihydroxy-propoxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02910003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 567 [M+H]+
    (134) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylamino]-pyrazin-2-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02920001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 620 [M+H]+
    (135) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02920002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 564 [M+H]+
    (136) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methansulfinyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02920003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 538 [M+H]+
    (137) [{1-[5-(2-Amino-ethoxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02930001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 536 [M+H]+
    (138) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02930002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
    (139) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-ethyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02930003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
    (140) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02940001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 594 [M+H]+
    (141) [[1-(5-Carbamoyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02940002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
    (142) 2-{5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-isonicotinsäure
    Figure 02940003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
    (143) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-thiazol-2-yl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02950001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
    (144) [(1-[5-(2-Amino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor- phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 02950002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
    (145) [[1-(4-Cyclopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02950003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
    (146) 2-{5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-isonicotinsäure-methylester
    Figure 02960001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+ (147) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methylcarbamoyl-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02960002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
    (148) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(morpholin-4-carbonyl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02960003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
  • (149) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(methoxy-methyl-carbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02970001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (150) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-ethansulfinyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02970002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 552 [M+H]+
    (151) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 02970003
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 516 [M+H]+ (152) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-oxazol-2-yl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02980001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 543 [M+H]+
    (153) [[1-(4-Acetyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02980002
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 518 [M+H]+ (154) [[1-(5-Cyano-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 02980003
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 500 [M-H]–
    (155) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-propionyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02990001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 532 [M+H]+ (156) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(morpholin-4-carbonyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 02990002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
    (157) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-dimethylcarbamoyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 02990003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 548 [M+H]+
    (158) [[1-(4-Cyclopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-3-methyl-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03000001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 573 [M+H]+
    (159) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 03000002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 556 [M+H]+
    (160) [[1-(4-Aminomethyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 03000003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
    (161) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-3-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 03010001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
    (162) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03010002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,45 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (163) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-thiazol-2-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03010003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,34 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (164) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03020001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,33 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (165) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-trifluormethyl-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03020002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,57 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (166) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-thiazol-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 03020003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (167) [[1-(2-Cyano-thiophen-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03030001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 504 [M-H]–
    • Rf-Wert: 0,50 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (168) [[1-(5-Acetyl-thiophen-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03030002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 523 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,58 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (169) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dimethyl-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03030003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 505 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (170) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-methyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03040001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 497 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,60 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (171) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methoxy-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03040002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 507 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,55 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol/Essigsäure 95:5:0,1)
    (172) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2-thiazol-2-yl-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03040003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 560 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,30 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Etahnol/Eisessig 90:10:10:6)
    (173) 2-(5-{5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-thiophen-2-yl)-thiazol-4-carbonsäure-ethylester
    Figure 03050001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 636 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,65 (Kieselgel: Toluol/Dioxan/Ethanol/Eisessig 90:10:10:6)
    (174) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-pyrimidin-4-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03050002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 557 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,25 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 90:10)
    (175) 5-(5-{5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-thiophen-2-yl)-isoxazol-3-carbonsäure-ethylester
    Figure 03050003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 620 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,40 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 95:5)
    (176) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-methyl-1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03060001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 507 [M+H]+
    • Rf-Wert: 0,39 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 90:10)
    (177) [{3-Brom-1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03060002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 641 [M+H]+
    (178) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(3-pyrimidin-2-yl-3H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 03060003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+
    (179) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-1H-benzoimidazol-5-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 03070001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+
    (180) {(2,6-Dimethyl-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 03070002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
    (181) {(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03070003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+
    (182) {(2-Chlor-6-methyl-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03080001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 472 [M+H]+
    (183) {(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(4-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03080002
  • Das Produkt wird durch präparative HPLC gereinigt (Kromasil-C-18-Säule, Wasser/Acetonitril 90:10 auf 0:100).
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
  • Beispiel 2
  • Figure 03080003
    [{1-[6-(3-Acetylamino-propylamino)-pyridaZin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
  • 130 mg [{1-[6-(3-Amino-propylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure CF3CO2H werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 100 μl Pyridin und 20 μl Acetanhydrid zu und läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt, der Rückstand aus Wasser ausgerührt und der so erhaltene Feststoff durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (99:5 auf 60:40) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 70 mg (60% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) [(1-{6-[(3-Acetylamino-propyl)-methyl-amino]-pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03090001
  • Die Reaktion wird in Essigsäureanhydrid bei 50°C durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 605 [M+H]+
  • (2) [[1-(5-Acetylamino-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03090002
  • Die Reaktion wird in Anwesenheit von 3 Äquivalenten Pyridin in Tetrahydrofuran durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 532 [M-H]–
  • (3) [[1-(4-Acetylamino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03090003
  • Die Reaktion wird in Pyridin durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 533 [M+H]+
  • (4) [{1-[6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03100001
  • Die Reaktion wird in Anwesenheit von 5,5 Äquivalenten Pyridin in Tetrahydrofuran durchgeführt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
  • Beispiel 3
  • Figure 03100002
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}- essigsäure * HCl
  • 300 mg 2-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-imidazol-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 2 ml Dichlormethan gelöst, 2 ml Trifluoressigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtem peratur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (99:1 auf 60:40) gereinigt. Das so erhaltene Produkt wird in wenig Dioxan gelöst und mit einer 4 N Lösung von HCl in Dioxan versetzt. Danach wird etwas Diisopropylether zugegeben und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Diethylether ausgerührt und im Vakuum getrocknet.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 467 [M+H]+
  • Beispiel 4
  • Figure 03110001
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[3-(piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
  • 90 mg 4-(3-{5-[tert-Butoxycarbonylmethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-benzoyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester werden in 2 ml einer 4 N Lösung von HCl in Dioxan gelöst. Man läßt 7 Stunden bei RT rühren und versetzt dann mit Diethylether. Nach Rühren über Nacht wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 55 mg (73% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 578 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 4 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyridin-4-yl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure * HCl
    Figure 03120001
  • Durchführing in Dioxan mit 1,05 Äquivalenten HCl bei 70°C für 24 Stunden. Reinigung des Rohprodukts mittels präparativer HPLC.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 478 [M+H]+
  • (2) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03120002
  • Durchführung bei 70°C für 3 Stunden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (3) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(piperazin-1-carbonyl)-phenyl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03120003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 587 [M+H]+
    (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-piperazin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * HCl
    Figure 03130001
  • Das zunächst erhaltene Rohprodukt wird in Diiospropylether/Methanol aufgenommen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Es wird in Wasser aufgenommen und dieses wieder durch Gefriertrocknung entfernt. Danach wird in 2 ml Methanol gelöst und 1 ml 1 N NaOH zugegeben. Man läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur rühren und entfernt die Lösungsmittel im Vakuum. Es werden 2 ml 1 N HCl zugegeben und das Lösungsmittel wieder im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird im Hochvakuum getrocknet, in 2 ml Methanol aufgenommen und der ausgefallene Feststoff abfiltriert. Das Methanol wird im Vakuum entfernt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
  • (5) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-piperazin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-ethyl-ester * HCl
    Figure 03130002
  • Durchführung bei 70°C für 3 Stunden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
  • (6) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-piperazin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * HCl
    Figure 03140001
  • Durchführung bei 70°C für 3 Stunden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
  • (7) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-piperazin-1-yl-pyrimidin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-ethyl-ester * HCl
    Figure 03140002
  • Durchführung bei 70°C für 3 Stunden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+
  • (8) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyrazin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03140003
  • Durchführung bei 70°C für 3 Stunden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
  • (9) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(piperazin-1-carbonyl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03150001
  • Durchführung bei 70°C für 3 Stunden.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 589 [M+H]+ (10) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6'-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * HCl
    Figure 03150002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
    (11) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-6'-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * HCl
    Figure 03150003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
    (12) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrimidin-2-yl-2,3-dihydro-1H-indol-4-yl)-amino]-essigsäure
    Figure 03160001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 479 [M+H]+
    (13) [(1-{4-[Carboxymethyl-(2-dimethylamino-ethyl)-amino]-pyrimidin-2-yl}-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * HCl
    Figure 03160002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 623 [M+H]+
    (14) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * HCl
    Figure 03160003
  • Reaktion wird 12 Stunden bei 40°C durchgeführt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+ (15) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(2-dimethylaminoethylamino)-pyrimidin-2-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03170001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
    (16) Carboxymethyl-[2-(6-{5-[carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-pyridazin-3-ylamino)ethyl]-dimethyl-ammonium Chlorid
    Figure 03170002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 623 [M+H]+
    (17) Carboxymethyl-[2-(2-{5-[carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-2,3-dihydro-indol-1-yl}-pyrimidin-4-ylamino)ethyl]-dimethyl-ammonium Chlorid
    Figure 03170003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 623 [M+H]+
    (18) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyridin-2-yl-1H-indol-5-yl]-amino]-essigsäure * HCl
    Figure 03170004
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 474 [M-H]–
    (19) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * HCl
    Figure 03180001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 542 [M-H]–
    (20) [{1-[6-(2-Amino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure HCl
    Figure 03180002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 537 [M+H]+
    (21) [{1-[6-(2-Amino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * HCl
    Figure 03180003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
    (22) ((3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}amino)-essigsäure
    Figure 03190001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
    (23) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03190002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 490 [M+H]+
    (24) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]- 2,3-dimethyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03190003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
    (25) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-2-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03200001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
    (26) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(2-dimethylamino-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03200002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
    (27) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-iod-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03200003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 617 [M+H]+
    (28) {(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure * HCl
    Figure 03210001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 561 [M+H]+
    (29) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(piperazin-1-carbonyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * HCl
    Figure 03210002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 588 [M+H]+
    (30) [(1-[4-(2-Amino-ethylamino)-pyrimidin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-{(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * HCl
    Figure 03210003
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+
    (31) [[1-(6-Amino-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure * HCl
    Figure 03220001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 492 [M+H]+
    (32) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(5-hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03220002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 506 [M+H]+
  • (33) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-hydroxy-propyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03220003
  • Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (9:1 auf 6:1) gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 535 [M+H]+ (34) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03230001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 565 [M+H]+
  • (35) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-hydroxy-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03230002
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 536 [M+H]+
  • Beispiel 5
  • Figure 03230003
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-ethyl-ester * HCl
  • Unter Argon werden 200 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester, 9 mg Kupferiodid und 298 mg Kaliumphosphat in 3 ml Toluol gelöst. Man gibt 229 mg N'-(5-Brom-pyrazin-2-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin und 15 μl N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexandiamin zu. Danach wird für 8 Stunden auf 110°C erhitzt. Es wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/Methanol 9:1 auf 1:2). Das Produkt wird in 10 ml Diisopropylether aufgenommen und mit 500 μl 4 N HCl in Dioxan versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 108 mg (39% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 591 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 5 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-ethyl-ester
    Figure 03240001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 519 [M+H]+
    (2) [[1-(5-Amino-pyrazin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-ethyl-ester
    Figure 03240002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 520 [M+H]+
    (3) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-morpholin-4-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino)-essigsäure-ethylester
    Figure 03250001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 590 [M+H]+
  • Beispiel 6
  • Figure 03250002
    [(7-Chlor-1-pyrazin-2-yl-1H-indol-5-yl)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
  • 75 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-pyrazin-2-yl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester werden unter Argon in 2 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt 19 mg N-Chlor-succinimid zu und läßt läßt 1 Stunde bei Raumtemperatzr rühren. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 1 ml Essigsäure aufgenommen. Es wird auf 70°C erwärmt und 150 μl Phosphorsäure zugegeben. Danach wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man verteilt zwischen Wasser und Essigsäureethylester, extrahiert die wässrige Phase 2 mal mit Essigsäureethylester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Dichlormethan/Methanol 9:1 auf 3:2).
    Ausbeute: 17 mg (24% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 511 [M+H]+
  • Beispiel 7
  • Figure 03260001
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-7-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
  • 90 mg [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(7-methyl-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure-tert-butylester, 122 mg Kaliumphosphat und 7,3 mg Kupferiodid werden in 2 ml wasserfreiem Toluol suspendiert. Dazu wird eine Lösung von 45 mg N'-(6-Brom-pyridazin-3-yl)-N,N-dimethyl-ethan-1,2-diamin in 1 ml wasserfreiem Toluol gegeben. Nach Zugabe von 13 μl N,N'-Dimethyl-trans-cyclohexan-diamin wird für 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Danach wird zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert [Dichlormethan/(Methanol/Essigsäure/Wasser 8:1:1) 95:5 auf 75:25]. Das so erhaltene Produkt wird in 3 ml Dichlormethan aufgenommen. Man gibt 1,5 ml Trifluoressigsäure hinzu und läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Lösungsmittel werden dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in 2 ml Wasser aufgenommen. Nach Gefriertrocknung wird das Produkt als Feststoff erhalten.
    Ausbeute: 31 mg (28% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 7 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-6-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure * CF3CO2H
    Figure 03270001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
  • Beispiel 8
  • Figure 03270002
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino)-essigsäure-methyl-ester
  • 60 mg ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-oxo-imidazolidin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure werden in 1 ml Methanol suspendiert, 150 μl einer 2 N Lösung von Trimethylsilyldiazomethan in Hexan und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 2 ml Methanol verdünnt und 10 Tropfen 2 N Salzsäure zugegeben. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diethylether ausgerührt.
    Ausbeute: 45 mg (73% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
  • Beispiel 9
  • Figure 03280001
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester
  • 1,4 g {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-ethylester werden in 5 ml 2-Dimethylaminoethanol gelöst. Man gibt 100 μl Titan-tetra-isopropylat hinzu und erhitzt für 4 Stunden auf 120°C. Danach wird das überschüssige 2-Dimethylaminoethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Diethylether verteilt. Die wässrige Phase wird 3 mal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel bis zum Beginn einer Kristallisation im Vakuum entfernt. Nach Beendigung der Kristallisation wird der Feststoff abgesaugt und im Valuum getrocknet.
    Ausbeute: 780 mg (51% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 562 [M+H]+
  • Beispiel 10
  • Figure 03280002
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
  • 116 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,4-dimethoxy-pyrimidin-5-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-tert-butylester werden in 18 ml Essigsäure gelöst. Dazu gibt man 230 μl 2 N Salzsäure und erhitzt für 1 Stunde zum Rückfluß. Die Lösungsmittel wer den anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 5 mg (5% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 507 [M-H]–
  • Analog zu Beispiel 10 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2',4'-dioxo-1',2',3',4'-tetrahydro-[4,5']bipyrimidinyl-6-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03290001
  • Hergestellt durch Behandlung von [[1-(2',4'-Di-tert-butoxy-[4,5']bipyrimidinyl-6-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-tert-butylester mit Salzsäure in Methanol bei Raumtemperatur und anschließende Behandlung mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 587 [M+H]+
    Rf-Wert: 0,35 (Kieselgel: Dichlormethan/Methanol 90:10)
  • Beispiel 11
  • Figure 03290002
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-1-[4-(2-hydroxy-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol- 5-yl}-amino)-essigsäure
  • 100 mg ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(2-hydroxy-ethylcarbamoyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester werden in 1 ml Dichlormethan und 0,5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in 0,5 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Man gibt 140 μl 1 N Natronlauge hinzu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatzr rühren. Anschließend wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 140 μl 1 N Salzsäure versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
    Ausbeute: 54 mg (59% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 563 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 11 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03300001
    • Massenspektrum (ESI–): m/z = 533 [M-H]–
    (2) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(3-hydroxy-propyl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03300002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 534 [M+H]+
  • Beispiel 12
  • Figure 03310001
    {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
  • 31 mg {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dichlor-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure werden in 600 μl Tetrahydrofuran gelöst. Man gibt 250 μl 4 N Natronlauge und 15 Tropfen einer 30%-igen Wasserstoffperoxyd-Lösung hinzu und erhitzt für 6 Stunden auf 50°C. Die flüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 2,6 mg (11% der Theorie) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-pyrimidin-4-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 509 [M+H]+ und
    5 mg (20% der Theorie) 3-{5-[Carboxymethyl-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-indol-1-yl}-3-ureido-acrylsäure
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 527 [M+H]+
  • Beispiel 13
  • Figure 03310002
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-methansulfonylamino-propylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
  • 25 mg [{1-[6-(3-Amino-propylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenyl-sulfonyl)-amino]-essigsäure werden in 2 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man kühlt auf 0°C, gibt 250 μl 1 N Natronlauge hinzu und tropft dann 10 μl Methansulfonsäurechlorid zu. Nach Rühren für 3 Stunden werden 250 μl 1 N Salzsäure zugegeben und entfernt die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Der Rückstand wird in Dichlormethan/Methanol 2:1 aufgenommen und der Feststoff abgesaugt. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt.
    Ausbeute: 6,5 mg (23% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 627 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 13 werden folgende Verbindungen erhalten:
  • (1) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03320001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+
  • (2) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-methansulfonylamino-ethoxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03320002
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 614 [M+H]+
  • (3) [{1-[5-(2-Acetylamino-ethoxy)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03330001
  • Statt Methansulfonsäurechlorid wird Essigsäureanhydrid eingesetzt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI–): m/z = 576 [M-H]– (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure
    Figure 03330002
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 639 [M+H]+
  • (5) [{1-[5-(2-Acetylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03330003
  • Statt Methansulfonsäurechlorid wird Essigsäureanhydrid eingesetzt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 577 [M+H]+
  • (6) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-methansulfonylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
    Figure 03340001
  • Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 613 [M+H]+
  • (7) [[1-(4-Acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyrazinyl-5'-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure
    Figure 03340002
  • Statt Methansulfonsäurechlorid wird Essigsäureanhydrid eingesetzt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt.
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 603 [M+H]+
  • Beispiel 14
  • Figure 03340003
    [[1-(5-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester
  • 250 mg [[1-(5-Cyano-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure werden in 4 ml Dichlormethan gelöst. Man gibt nacheinander 217 μl Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF hinzu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Danach werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand in 4 ml Dichlormethan aufgenommen. Dazu tropft man eine Lösung von 80 μl Pyridin und 74 μl 2-Dimethylamino-ethanol in 1 ml Dichlormethan. Man läßt 2 Stunden rühren und verteilt zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Dichlormethan. Die wässrige Phase wird 2 mal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diisopropylethewr ausgerührt.
    Ausbeute: 239 mg (84% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 572 [M+H]+
  • Analog zu Beispiel 14 werden folgende Verbindungen erhalten: (1) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-methyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure-2-dimethylamino-ethylester
    Figure 03350001
    • Massenspektrum (ESI+): m/z = 576 [M+H]+
  • Beispiel 15
  • Figure 03360001
    ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(1H-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure
  • 25 mg ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[4-(1-ethoxymethyl-1H-imidazol-2-yl)-pyridin-2-yl]-1 H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure-tert-butylester werden in 2 ml Trifluoressigsäure und 200 μl Anisol gelöst. Man erhitzt für 36 Stunden auf 70°C. Anschließend werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt.
    Ausbeute: 3,7 mg (18% der Theorie)
    Massenspektrum (ESI+): m/z = 542 [M+H]+
  • Beispiel 16
  • Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
    1 Dragéekern enthält:
    Wirksubstanz 75,0 mg
    Calciumphosphat 93,0 mg
    Maisstärke 35,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    230,0 mg
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
    Kerngewicht: 230 mg
    Stempel: 9 mm, gewölbt
  • Die so hergestellten Dragéekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragées werden mit Bienenwachs geglänzt.
    Dragéegewicht: 245 mg.
  • Beispiel 17
  • Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 100,0 mg
    Milchzucker 80,0 mg
    Maisstärke 34,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
    Magnesiumstearat 2,0 mg
    220,0 mg
  • Herstellungverfahren:
  • Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
    Tablettengewicht: 220 mg
    Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
  • Beispiel 18
  • Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    1 Tablette enthält:
    Wirksubstanz 150,0 mg
    Milchzucker pulv. 89,0 mg
    Maisstärke 40,0 mg
    Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    300,0 mg
  • Herstellung:
  • Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
  • Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
    Tablettengewicht: 300 mg
    Stempel: 10 mm, flach
    Beispiel 19 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
    1 Kapsel enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
    Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    ca. 420,0 mg
  • Herstellung:
  • Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
    Kapselfüllung: ca. 320 mg
    Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
  • Beispiel 20
  • Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
    1 Zäpfchen enthält:
    Wirkstoff 150,0 mg
    Polyethylenglykol 1500 550,0 mg
    Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
    Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
    2000,0 mg
  • Herstellung:
  • Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
  • Beispiel 21
  • Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
    100 ml Suspension enthalten:
    Wirkstoff 1,00 g
    Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
    p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
    p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
    Rohrzucker 10,00 g
    Glycerin 5,00 g
    Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
    Aroma 0,30 g
    Wasser dest. ad 100 ml
  • Herstellung:
  • Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
    5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
  • Beispiel 22
  • Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    Wirkstoff 10,0 mg
    0,01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 2,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
  • Beispiel 23
  • Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
    Wirkstoff 50,0 mg
    0,01 n Salzsäure s. q.
    Aqua bidest ad 10,0 ml
  • Herstellung:
  • Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - P. Cohen, Nature Reviews Molecular Cell Biology 2006, 7, 867–874 [0002]
    • - J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684–11688 [0062]
    • - J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684–11688 [0064]
    • - Organic Preparations and Procedures International 1991, 23(3), 357–363 [0065]
    • - Vorgehen wie in Tetrahedron 2003, 59, 1571–1587 [0065]
    • - siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley lnterscience, 1971 [0074]
    • - Ref.: Cohen et al., Methods Enzymol. 1988, Vol 159 pp 390 [0079]

Claims (12)

  1. Arylsulfonylglycine der allgemeinen Formel
    Figure 03420001
    in der R eine Gruppe der Formel
    Figure 03420002
    in der R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 03420003
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkylcarbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, C1-3-Alkylamino-C1-3-alkyloxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino-C1-3-alkyloxy, Pyrrolidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Piperidin-1-yl-C1-3-alkyloxy, Morpholin-4-yl-C1-3-alkyloxy, Piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-C1-3-alkyloxy substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander H, Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, C1-3-Alkoxy, Cyano, Nitro oder Hydroxy, und A CH oder N bedeuten, m 0, 1 oder 2, R4 Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-3-Perfluoralkoxy, Cyano, Hydroxy oder C1-3-Alkoxy, wobei, falls m die Zahl 2 bedeutet, die Reste R4 gleich oder verschieden sein können, und der Heterocyclus
    Figure 03430001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 03440001
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ic), (Id), (Ie), (Ig) und (Ij) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-4-Alkinyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Carboxyl, Aminomethyl, C1-3-Alkylaminomethyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminomethyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom nur einen Rest tragen darf, und in der R5 eine gegebenenfalls mit einer bzw. zwei Methylgruppen mono- oder disubstituierte 1H-Pyrimidin-2,4-dionyl-, 2H-Pyridazin-3-onyl- oder 1H-Pyridin-2-onylgruppe oder ein mono- oder bicyclisches 5- bis 14-gliedriges Ringsystem bedeutet, welches 0 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S enthalten kann, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff- und/oder ein Schwefelatom enthalten sein darf, aromatisch, gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Nitro, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, C1-3-Perfluoralkoxy, Carboxyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, C3-6-Cycloalkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, N-(C1-6-Alkyl)-N-(C1-6-alkoxy)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl, Amino, C1-6-Alkyl-amino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, 4-Amino-piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C3-6- Cycloalkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidin-1-yl, 2-Oxo-tetrahydropyrimidin-1-yl und Heteroaryl, wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-6-Alkinyl-, C2-6-Alkenyl-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C3-6-Cycloalkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-, C1-6-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkoxy, C1-6-Alkyl-amino-, Di-(C1-6-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkylamino-N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-amino-, (C1-6-Alkylcarbonyl)-amino-, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-, (C1-4-Alkylcarbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino- und (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-aminogruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Tetrahydro-pyran-2-yloxy, Amino, C1-6-Alkyl-amino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkylamino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-amino, (C1-4-Alkylcarbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkylcarbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Carboxyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, und C3-6-Cycloalkylsulfonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten Pyrrolidin-1-yl- und Piperidin-1-ylgruppen mit Amino oder Hydroxy substituiert sein können, und wobei die oben für R5 erwähnten C1-6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl-, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-aminocarbonylgruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkylamino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-6-alkyl)-amino, (C1-6-Alkylcarbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkylcarbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl und C3-6-Cycloalkylsulfonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und wobei die oben für R5 erwähnten Heteroarylgruppe ein monocyclisches, fünfgliedriges, aromatisches System mit 1 bis 4 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S, wobei nicht mehr als ein Sauerstoffund/oder ein Schwefelatom enthalten sein darf, oder ein sechsgliedriges aromatisches System mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt und mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxycarbonyl sein kann, und wobei in den oben erwähnten Morpholin-4-yl- und Piperazin-1-yl-Gruppen jeweils eine Methylen-Einheit durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, C1-6-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 03480001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-6-Alkylgruppe mit C1-6-Alkyl-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy-carbonyloxy, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl oder 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Halogen, C1-3-Alkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C1-2-Alkoxy oder Cyano und A CH oder N bedeuten, m 0, 1 oder 2, R4 Halogen, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl oder Cyano, wobei, falls m die Zahl 2 bedeutet, die Reste R4 gleich oder verschieden sein können, und der Heterocyclus
    Figure 03490001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 03500001
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen der Formeln (Ia), (Ic), (Id), (Ie), (Ig) und (Ij) an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, C1-3-Alkyl, Cyano, C1-3-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-3-Perfluoralkyl-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und wobei R5 1,3-Dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-6-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 2H-Pyridazin-3-an-6-yl, 1H-Pyridin-2-an-3-yl, 1H-Pyridin-2-an-5-yl, 1H-Pyridin-2-an-4-yl oder ein mono- oder bicyclisches 5- bis 14-gliedriges Ringsystem bedeutet, welches 0 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S enthalten kann, wobei nicht mehr als ein Sauerstoff- und/oder ein Schwefelatom enthalten sein darf, aromatisch, gesättigt oder teilweise ungesättigt ist und mono- oder unabhängig voneinander di- oder trisubstituiert sein kann mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-3-Perfluoralkyl, C2-6-Alkinyl, C2-6-Alkenyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Cycloalkoxy, Trifluormethoxy, Carboxyl, C1-3-Alkyl-carbonyl, C1-4-Alkoxy-carbonyl, Cyclopropoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, N-(C1-3-Alkyl)-N-(C1-3-alkoxy)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl, Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl, Amino, C1-6-Alkyl-amino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, 4-Amino-piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C3-6-Cycloalkylcarbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-piperazin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N- methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxo-tetrahydropyrimidinyl und Heteroaryl, wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten C1-6-Alkyl-, C3-6-Cycloalkyl-, C2-6-Alkinyl-, C2-6-Alkenyl-, C1-3-Alkylsulfanyl-, C3-6-Cycloalkylsulfanyl-, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-, C1-6-Alkoxy-, C3-6-Cycloalkoxy, C1-6-Alkyl-amino-, Di-(C1-6-alkyl)-amino-, C3-6-Cycloalkyl-amino-, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino-, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino-, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino-, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino- und (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-aminogruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Tetrahydro-pyran-2-yloxy, Amino, C1-6-Alkyl-amino, Di-(C1-6-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkylamino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkylcarbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkylcarbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-(C1-3-alkyl)-amino Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, Carboxyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-6-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl, C3-6-Cycloalkylaminocarbonyl, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl und C3-6-Cycloalkylsulfonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten Pyrrolidin-1-yl und Piperidin-1-ylgruppen substituiert mit Amino- oder Hydroxy sein können, und wobei die oben in der Definition von R5 erwähnten C1-6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-6-alkyl)-aminocarbonyl-, C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl-, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Amino, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, C3-6-Cycloalkyl-amino, N-(C3-6-Cycloalkyl)-N-(methyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-amino, (C1-4-Alkyl-carbonyl)-(methyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylcarbonyl)-(methyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-amino, (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-amino, (C1-4-Alkylsulfonyl)-(methyl)-amino oder (C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-(methyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(C1-3-Alkyl)-piperazin-1-yl, C1-3-Alkylsulfanyl, C3-6-Cycloalkylsulfanyl, C1-3-Alkylsulfinyl-, C3-6-Cycloalkylsulfinyl, C1-3-Alkylsulfonyl und C3-6-Cycloalkylsulfonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und wobei die oben für R5 erwähnte Heteroarylgruppe ein monocyclisches, fünfgliedriges, aromatisches System mit 1 bis 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O oder S darstellt, wobei nicht merh als ein Sauerstoff- und/oder ein Schwefelatom enthalten sein darf, oder ein monocyclisches, fünfgliedriges, aromatisches System mit 4 Stickstoffatomen darstellt oder ein sechsgliedriges aromatisches System mit 1 bis 3 Stickstoffatomen darstellt und mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert mit Fluor, Chlor, Cyano, C1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyloxycarbonyl sein kann, und wobei in den oben erwähnten Morpholin-4-yl- und Piperazin-1-yl-Gruppen jeweils eine Methylen-Einheit durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, C1-4-Alkyl oder einen Rest der Formel
    Figure 03540001
    wobei die oben für R1 erwähnte C1-4-Alkylgruppe mit C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl oder 4-(Methyl)-piperazin-1-yl substituiert sein kann, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder C1-2-Alkyl und A CH oder N bedeuten, m 0 oder 1, R4 Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl, und der Heterocyclus
    Figure 03550001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 03550002
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Iod, C1-3-Alkyl, Cyano und Trifluormethyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und wobei R5 1,3-Dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-6-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 2H-Pyridazin-3-an-6-yl, 1H-Pyridin-2-an-3-yl, 1H-Pyridin-2-an-5-yl oder 1H-Pyridin-2-an-4-yl, Phenyl, Pyridazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, 1,3,5-Triazin-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, Thiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, Thiophen-2-yl, Thiophen-3-yl, Naphthalin-1-yl, Naphthalin-2-yl, Purin-6-yl, Purin-2-yl, 1-Imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl, Chinolin-6-yl, Chinolin-8-yl, Chinolin-2-yl oder Isochinolin-1-yl bedeutet, welche jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Trifluormethyl, Cyano, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Cyclopropoxy, Carboxyl, C1-2-Alkyl-carbonyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-4-Alkyl-aminocarbonyl, Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonyl, N-Methoxy-N-methyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, N-(Cyclopropyl)-N-(methyl)-aminocarbonyl, Pyrrolidin-1-yl-carbonyl, Piperidin-1-yl-carbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C1-3-Alkyl-sulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, 4-(C3-6-Cycloalkylsulfonyl)-piperazin-1-yl-carbonyl, C1-2-Alkylsulfanyl, Cyclopropylsulfanyl, C1-2-Alkylsulfinyl, Cyclopropylsulfinyl, C1-2-Alkylsulfonyl, Cyclopropylsulfonyl, Amino, C1-4-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, Cyclopropyl-amino, N-(Cyclopropyl)-N-(methyl)-amino, C1-3-Alkyl-carbonyl-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, 4-Amino-piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-2-Alkyl-carbonyl)-piperazin-1-yl, 4-(C1-2-Alkylsulfonyl)-piperazin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidinyl, 2-Oxotetrahydropyrimidinyl, Imidazol-2-yl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 4-Ethoxycarbonylthiazol-2-yl, 3-Ethoxycarbonyl-isoxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, 2,4-Dihydroxypyrimidin-5-yl, 1,2,4-Triazol-3-yl und Tetrazol-5-yl, oder wobei die oben für R5 erwähnten C1-4-Alkyl-, C1-3-Alkoxy-, C1-4-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- und C1-3-Alkyl-carbonyl-aminogruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Cyano, Hydroxy, C1-2-Alkoxy, Tetrahydro-pyran-2-yloxy, Amino, C1-3-Alkyl-amino, Di-(C1-3-alkyl)-amino, (C1-3-Alkylcarbonyl)-amino, (C1-3-Alkylsulfonyl)-amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 4-(Methyl)-piperazin-1-yl, Caboxyl, C1-2-Alkoxy-carbonyl, Aminocarbonyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl und C3-6-Cycloalkyl-aminocarbonyl, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und wobei die oben für R5 erwähnten C1-4-Alkyl-aminocarbonyl- und Di-(C1-2-alkyl)-aminocarbonylgruppen im Kohlenstoffgerüst jeweils mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit Amino, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkyl-amino oder Di-(C1-3-alkyl)-amino, wobei die Substituenten nicht an einem gemeinsamen Kohlenstoffatom gebunden sein dürfen, und wobei in den oben erwähnten Morpholin-4-yl- und Piperazin-1-yl-Gruppen jeweils eine Methylen-Einheit durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H oder eine gegebenenfalls mit einer Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe subsituierte C1-3-Alkylgruppe, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Methyl und A CH oder N bedeuten, m 0 oder 1, R4 Chlor, Methyl oder Ethyl, und der Heterocyclus
    Figure 03580001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 03590001
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Chlor, Brom, Iod, C1-2-Alkyl, Cyano und Trifluormethyl substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und R5 wie in Anspruch 3 definiert ist, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 4, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 H, Methyl, Ethyl oder 2-Dimethylamino-ethyl, R2 und R3 unabhängig voneinander Chlor, Brom oder Methyl und A CH oder N bedeuten, m 0 oder 1, R4 Chlor, Methyl oder Ethyl, und der Heterocyclus
    Figure 03600001
    der wie oben beschrieben mit R4 substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel
    Figure 03600002
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch eine oder zwei Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein können, wobei die Reste gleich oder verschieden sind und jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und wobei R5 1,3-Dimethyl-1H-pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-6-yl, 1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl, 2H-Pyridazin-3-an-6-yl, 1H-Pyridin-2-an-3-yl, 1H-Pyridin-2-an-5-yl, 1H-Pyridin-2-an-4-yl oder Phenyl, Pyridazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Imidazol-2-yl, Imidazol-4-yl, Pyrazol-3-yl, Pyrazol-4-yl, 1,3,5-Triazin-2-yl, Thiazol-2-yl, [1,3,4]Thiadiazol-2-yl, Thiophen-2-yl, Thiophen-3-yl, Purin-6-yl, Purin-2-yl oder 1-Imidazo[1,2-a]pyrazin-6-yl bedeutet, welche mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Chlor, Cyano, Methyl, Aminomethyl, Morpholin-4-ylmethyl, Hydroxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Aminoethoxy, 2-Dimethylamino-ethoxy, 2-Methylsulfonylamino-ethoxy, 2-Acetylamino-ethoxy, 2,3-Dihydroxy-propoxy, Carboxyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, N-Methoxy-N-methyl-aminocarbonyl, 2-Dimethylamino-ethyl-aminocarbonyl, 2-Hydroxy-ethyl-aminocarbonyl, 2-Methoxy-ethyl-aminocarbonyl, Cycloaminocarbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, Methoxy-carbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Amino, Methyl-amino, Acetylamino, 2-Aminoethyl-amino, 2-Dimethylaminoethyl-amino, 2-Hydroxyethyl-amino, 2-(Methylamino)-ethyl-amino, N-Carboxymethyl-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-amino, 2-(Acetylamino)-ethyl-amino, 2-(Methylsulfonylamino)-ethyl-amino, 2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethyl-amino, 2-(Piperidin-1-yl)-ethyl-amino, 2-(Tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethylamino, 3-Aminopropyl-amino, 3-(Methylamino)-propyl-amino, 2-Amino-2-methyl-propyl-amino, 1,3-Dihydroxy-2-propyl-amino, 3-(Acetylamino)-propyl-amino, 3-(Methylsulfonylamino)-propyl-amino, Dimethyl-amino, N-Methyl-N-2-aminoethyl-amino, N,N-Bis-2-(hydroxyethyl)-amino, N-Methyl-N-3-aminopropyl-amino, N-Methyl-N-[3-(acetylamino)-propyl]-amino, N-Methyl-N-[3-(methylsulfonylamino)-propyl]-amino, Cyclopropyl-amino, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Acetyl-piperazin-1-yl, 4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidinyl, Imidazol-2-yl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 4-Ethoxycarbonyl-thiazol-2-yl, 3-Ethoxycarbonylisoxazol-5-yl, und Oxazol-2-yl, wobei in den oben erwähnten Morpholin-4-yl- und Piperazin-1-yl-Gruppen jeweils eine Methylen-Einheit durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 5, in denen R einen Rest der in Anspruch 1 erwähnten Formel darstellt, in der R1 Wasserstoff, R2 und R3 jeweils Chlor und A CH bedeuten, m 0 und und der Heterocyclus
    Figure 03620001
    eine Gruppe der Formel
    Figure 03630001
    bedeuten, wobei die vorstehend aufgeführten Heterocyclen an den Kohlenstoffatomen des 5-Ringes gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein können, jedes Kohlenstoffatom maximal einen Rest trägt, und wobei R5 Phenyl, Pyridazin-3-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-4-yl, Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Pyridin-2-yl oder Pyridin-4-yl bedeutet, welche substituiert sein können mit einem Rest ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Cyano, Methyl, Aminomethyl, Hydroxymethyl, 3-Hydroxypropyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Aminoethoxy, 2-(Dimethylamino)-ethoxy, 2-(Methylsulfonyl)-amino-ethoxy, 2-(Acetylamino)-ethoxy, 2,3-Dihydroxy-propoxy, Carboxyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl-aminocarbonyl, Dimethyl-aminocarbonyl, N-Methoxy-N-methyl-aminocarbonyl, 2-(Dimethylamino)-ethyl-aminocarbonyl, 2-Hydroxy-ethyl-aminocarbonyl, 2-Methoxy-ethyl-aminocarbonyl, Cyclopropyl-aminocarbonyl, Morpholin-4-yl-carbonyl, Piperazin-1-yl-carbonyl, Methoxy-carbonyl, Methylsulfanyl, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Amino, Methyl-amino, Acetylamino, 2-Aminoethyl-amino, 2-(Dimethyl-amino)-ethyl-amino, 2-Hydroxyethyl-amino, 2-(Methylamino)-ethyl amino, N-Carboxymethyl-N-[2-(dimethylamino)-ethyl]-amino, 2-(Acetylamino)-ethyl-amino, 2-(Methylsulfonylamino)-ethyl-amino, 2-(Pyrrolidin-1-yl)-ethyl-amino, 2-(Piperidin-1-yl)-ethyl-amino, 3-Aminopropyl-amino, 3-(Methylamino)-propyl-amino, 3-(Acetylamino)-propyl-amino, 3-(Methylsulfonylamino)-propyl-amino, Dimethyl-amino, N-Methyl-N-(2-aminoethyl)-amino, N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-amino, N-Methyl-N-(3-aminopropyl)-amino, N-Methyl-N-[3-(acetylamino)-propyl]-amino, N-Methyl-N-[3-(methylsulfonylamino)-propyl]-amino, Cyclopropyl-amino, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl, 1,1-Dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl, 3-Amino-piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Acetyl-piperazin-1-yl, 4-Methylsulfonylpiperazin-1-yl, Tetrahydrofuran-3-yl-oxy, Tetrahydrofuran-3-yl-amino, Tetrahydropyran-4-yl-oxy, Tetrahydropyran-4-yl-amino, N-Tetrahydropyran-4-yl-N-methyl-amino, 2-Oxo-imidazolidinyl, Imidazol-2-yl, 1-Methyl-imidazol-2-yl, Thiazol-2-yl, 4-Ethoxycarbonyl-thiazol-2-yl, 3-Ethoxycarbonylisoxazol-5-yl, und Oxazol-2-yl, sowie deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
  7. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (1) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure (2) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure (3) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure (4) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure (5) ((3-Brom-5-methyl-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure (6) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(6-piperazin-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure (7) [[1-(6-[1,4]Diazepan-1-yl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlorphenylsulfonyl)-amino]-essigsäure (8) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure (9) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyridazin-3-yl]-3-methyl-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure (10) [(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-(1-{6-[methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]pyridazin-3-yl}-1H-indol-5-yl)-amino]-essigsäure (11) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[5-(3-oxo-piperazin-1-yl)-pyrazin-2-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure (12) [[6-Ethyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure (13) [[1-(4-Amino-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure (14) ((3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-{1-[6-(3-hydroxy-propyl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-amino)-essigsäure (15) [{1-[6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-pyridazin-3-yl]-1H-indol-5-yl}-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure (16) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure (17) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[3-methyl-1-(6-methyl-pyridazin-3-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure (18) {(3,5-Dichlor-phenylsulfonyl)-[1-(4-methansulfinyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure (19) [[1-(4-Cyclopropylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-(3,5-dichlor-phenylsulfonyl)-amino]-essigsäure (20) {(2,6-Dichlor-pyridin-4-sulfonyl)-[1-(4-methylcarbamoyl-pyridin-2-yl)-1H-indol-5-yl]-amino}-essigsäure, sowie deren Enantionmere, deren Gemische und deren Salze.
  8. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
  9. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
  10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines Salzes gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II geeignet ist.
  11. Verfahhren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein Salz gemäß Anspruch 8 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
  12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 03660001
    in der R2 bis R5, m, X, Y, Z und A wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind und R6 eine Carboxy-Schutzgruppe darstellt, entschützt wird und die so erhaltene Säure gegebenenfalls mittels Alkylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 überführt wird und b) gewünschtenfalls anschließend oder gleichzeitig ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder c) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder d) eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formal I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, überführt wird.
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