KR102373700B1 - 항섬유성 피리디논 - Google Patents

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조니 와이. 람팔
브래드 오언 버크만
쿠마라스와미 이마얀
존 비몬드 니콜라스
스콧 디. 세이워트
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인터뮨, 인크.
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Abstract

본 출원은 치환된 피리디논, 5,6- 및 6,6- 이환식 복소환 및 치환된 피리딘-티온을 포함하는 피리디논 또는 피리디논 유도체를 가진 다환식 화합물에 관한 것이다. 본 출원은 또한 이들 다환식 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 그리고 섬유증과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 진단하는 방법을 개시한다.

Description

항섬유성 피리디논{ANTI-FIBROTIC PYRIDINONES}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 출원 제61/974,334호(출원일: 2014년 4월 2일)에 대한 우선권의 유익을 청구하며, 이들 기초 출원은 모두 참조로 그들의 전문이 본 명세서에 편입된다.
분야
피리디논 화합물, 이러한 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제, 그리고 섬유증과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 예방 또는 진단하기 위하여 이러한 화합물을 이용하는 방법이 제공된다.
섬유증은 재생 혹은 반응 과정에서 기관 혹은 조직에서의 과잉의 섬유 결합 조직의 형성이다. 섬유증의 예는, 폐 섬유증, 간 섬유증, 피부 섬유증 및 신장 섬유증을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF), 미만성 간질성 폐 섬유증, 염증성 폐 섬유증 또는 섬유성 폐포염이라고도 불리는 폐 섬유증은, 폐포 중격 내로의 세포 침윤을 포함하는 폐포염으로 인해 초래되는 폐포 사이의 섬유 조직의 이상 형성으로 인해 결과적으로 섬유증을 유발하는 것을 특징으로 하는 병태의 이질적 그룹 및 폐 장애이다. IPF의 효과는 만성이고, 진행성이며, 흔히 치명적이다.
특발성 폐섬유증 등과 같은 섬유증 병태를 치료하기 위한 안전하면서도 효과적인 약물에 대한 요구가 지속적으로 있어 왔다.
[선행기술문헌] 국제공개특허 WO2008-011109호(공개일: 2008년 01월 24일)
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (I)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00001
식 중,
R1은 할로겐, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 및 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 할로겐, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, C6 -10 아릴, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3 -10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 독립적으로 두 제미널(two geminal) R4는 모두 옥소(oxo)이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -CN, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, -O-(CH2)n-C1-8 알콕시, -C(O)R8, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단,
R3이 H이면, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3이 페닐이고; R2가 OR5 또는 NR6R7이면; R1은 트라이아졸릴이 아니며;
R3이 4-메틸 페닐이고, R2가 몰폴린일이며, 그리고 Z가 O이면; R1은 메틸이 아니고; 그리고
R3이 4-메틸 페닐이고, R2가 -N(CH3)2이며, Z가 O이면; R1은 메틸이 아니다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (II)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00002
식 중,
R2는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -(CH2)n-(C6-10 아릴), -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환되며;
Y는 N 및 CR4로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2 -6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 독립적으로 2개의 인접한 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 및 선택적으로 치환된 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 고리(fused ring)를 형성하며;
각각의 R9는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -CN, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이며;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3이 수소이면,
Figure 112016106325851-pct00003
는
Figure 112016106325851-pct00004
이고, 2개의 인접한 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 축합 고리를 형성한다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (III)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00005
식 중,
R1은 브로모, 클로로, 플루오로, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 및 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C6 -10 아릴, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3 -10 카보사이클릴) 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환되며;
고리 A는, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, C3-7 카보사이클릴 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R4는 모두 옥소이며;
각각의 R9는 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 독립적으로, 2개의 인접한 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 선택적으로 치환된 축합 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 축합 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이며;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단,
R3이 H이면, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 9원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3이 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이고, 그리고 Z가 O이면; 고리 A는 선택적으로 치환된 페닐일 수 없으며;
고리 A가 사이클로펜테닐, 선택적으로 치환된 피롤릴 또는 선택적으로 치환된 다이하이드로피롤리딘일로부터 선택되고, R3이 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이며, 그리고 Z가 O이면; R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 3-메톡시 페닐 또는 3,5-다이메톡시 페닐이 아니고;
고리 A가 피리딜이고, R1이 선택적으로 치환된 페닐이며, 그리고 Z가 O이면; R3 중의 n은 0이고, R3은 할로겐 치환된 페닐이 아니며;
고리 A가 선택적으로 치환된 피리미딜이고, R3이 페닐 또는 벤질이며, 그리고 Z가 O이면; R1은 메틸 또는 벤질이 아니고;
고리 A가 선택적으로 치환된 퓨란일이고, R3이 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이며, 그리고 Z가 O이면; R1은 플루오로가 아니며;
고리 A가 선택적으로 치환된 피롤릴이고, R3이 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이며, 그리고 Z가 O이면; R1은 메틸이 아니고;
고리 A가 테트라하이드로퓨란일이고, R3이 페닐이며, 그리고 Z가 O이면; R1은 메틸 또는 페닐이 아니고;
고리 A가 피라디지닐이고, R3이 4-NO2-페닐이며, 그리고 Z가 O이면; R1은 메틸이 아니다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 화학식 (IV)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00006
식 중,
R1은 수소, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 및 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, -CN, -OR5, -NR6R7 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 두 R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, C3-7 카보사이클릴 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 고리를 형성하며;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴) 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 Y는 독립적으로 N 또는 CR9이고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 독립적으로 2개의 인접한 R9는, 이들이 부착되는 고리 원자들과 함께, 축합된 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴 또는 축합된 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴을 형성하며;
각각의 R10은 독립적으로 옥소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되고;
n은 0 내지 4의 정수이며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (V)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00007
식 중,
A는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C5-7 카보사이클릴이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, -CN, -OR5, -NR6R7 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 두 R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, C3-7 카보사이클릴 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 고리를 형성하며;
R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(C6-10 아릴), -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C4 -10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R4는 모두 옥소이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이며;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되고;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (VIa)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00008
식 중,
R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C4-7 카보사이클릴이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, -CN, -OR5, -NR6R7 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 두 R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, C3-7 카보사이클릴 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(C6-10 아릴), -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R4는 모두 옥소이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이며;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (VII)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00009
식 중,
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, -CN, -OR5, -NR6R7 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 두 R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, C3-7 카보사이클릴 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 고리를 형성하며;
R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(C6-10 아릴), -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R4는 모두 옥소이며;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이며;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 C(O) 및 S(O)t로부터 선택되며;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2 -6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (VIb)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00010
식 중,
R1은 브로모, 클로로, 플루오로, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C3 -10 카보사이클릴, 및 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, -CN, -OR5, -NR6R7 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 두 R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 5 내지 6원 헤테로아릴, C3 -7 카보사이클릴 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 고리를 형성하고;
R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)1-4-(C6-10 아릴), -(CH2)1-4-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)1-4-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)1-4-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2 -6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2 -8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단,
R1이 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 6 내지 10원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헥실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R2가 수소이거나 R2 중 한쪽이 수소이고 다른 쪽 R2가 메틸이며; 그리고 Z가 O인 경우; R3은 1개 이상의 할로겐 원자로 치환된 -CH2-페닐이 아니며; 단,
R1은 4-메톡시 페닐 또는 트라이플루오로메틸이 아니다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (VIII)의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00011
식 중,
R3은 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2 -6 알킨일, 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6 -10 아릴), 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴), 및 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R5는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R17은 독립적으로 수소, 옥소, 할로겐, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴4, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 및 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
또는 독립적으로 2개의 인접한 R17은, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 축합된 페닐 또는 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R4는 모두 옥소이며;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
s는 0, 1 또는 3이며;
실선 및 파선으로 표시된 결합들은 독립적으로 단일 결합 및 이중 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 출원의 몇몇 실시형태는 하기 화학식 (IX)의 구조를 가진 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112016106325851-pct00012
식 중,
R1은 수소, 할로겐, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 및 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, -CN, -OR5, -NR6R7 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 두 R2는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, C3-7 카보사이클릴 및 3 내지 7원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 축합 고리를 형성하고;
R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(C6-10 아릴), -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n -(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R4는 독립적으로 할로겐, -CN, -OH, -C(O)R8, -SO2R16, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R4는 모두 옥소이고;
각각의 R5는 독립적으루 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 및 -C(O)OR5로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하며;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이고;
각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R14는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R16은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 및 -OR5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 산소 및 황으로부터 선택되며;
각각의 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 화학식 (I), (II), (IIa), (III), (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (VIII) 및 (IX) 중 하나의 화합물, 표 1로부터 선택된 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 섬유증 병태를 지니고 있거나 혹은 지닐 위험이 있는 대상체를 확인하는 단계를 더 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 약제학적 조성물은 흡입에 의해 투여된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 섬유증 병태는 폐 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 섬유증 병태는 특발성 폐섬유증이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이러한 치료 방법을 받는 대상체는 인간이다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 지닌다. 본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허출원, 공개된 출원 및 기타 공보는 달리 기술되어 있지 않는 한 그들의 전문이 참조로 포함된다. 본 명세서에서의 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에, 달리 언급이 없는 한 이 부문에서의 것들이 우선한다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 이용된 바와 같이, 단수 형태의 표현은 달리 문맥이 명확하게 기술하고 있지 않는 한 복수의 대상도 포함한다. 달리 표시되지 않는 한, 질량분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법이 이용된다. "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 기술되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는"(including)이란 용어뿐만 아니라 "포함하다"(include), "포함하다"(includes) 및 "포함된"(included) 등과 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 특허청구범위의 본문 혹은 과도적인 어구에서, "포함하다"(comprise(들)) 및 "포함하는" (comprising)란 용어는 조정이 가능한 의미를 지니는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 용어들은 "적어도 ..을 지니는" 또는 "적어도 ..을 포함하는"이란 어구와 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 문맥에서 이용될 경우, "포함하는"이란 용어는 공정이 적어도 인용된 단계들을 포함하지만 추가적인 단계들을 포함하지 않을 수도 있는 것을 의미한다. 화합물, 조성물 혹은 장치의 맥락에서 이용될 경우, "포함하는"이란 용어는 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 인용된 특징 혹은 성분을 포함하지만 부가적인 특성 혹은 성분을 또 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 서두 부분은 단지 조직적인 목적을 위한 것일 뿐, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 통상의 유기 약어는 다음과 같이 정의된다:
Ac 아세틸
Ac2O 아세트산 무수물
aq. 수성
Bn 벤질
Bz 벤조일
BOC 또는 Boc tert-뷰톡시카보닐
Bu n-뷰틸
cat. 촉매
Cbz 카보벤질옥시
CDI 1,1'-카보닐다이이미다졸
℃ 섭씨 온도
DBU 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE 1,2-다이클로로에탄
DCM 염화메틸렌
DIEA 다이아이소프로필에틸아민
DMA 다이메틸아세트아마이드
DME 다이메톡시에탄
DMF N,N'-다이메틸포름아마이드
DMSO 다이메틸설폭사이드
DPPA 다이페닐포스포릴 아자이드
ee% 거울상이성질체 초과량
Et 에틸
EtOAc 또는 EA 에틸 아세테이트
g 그램(들)
h 또는 hr 시간(들)
HATU 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT N-하이드록시벤조트라이아졸
iPr 아이소프로필
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
LDA 리튬 다이아이소프로필아마이드
m 또는 min 분(들)
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH 메탄올
MeCN 아세토나이트릴
㎖ 밀리리터(들)
MTBE 메틸 터셔리-뷰틸 에터
NH4OAc 암모늄 아세테이트
PE 석유 에터
PG 보호기
Pd/C 활성탄 상의 팔라듐
Pd(dppf)Cl2 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드
Ph 페닐
ppt 석출물
PMBC 4-메톡시벤질 클로라이드
RCM 폐환 복분해
rt 실온
sBuLi sec-뷰틸리튬
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TBAF 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드
TEA 트라이에틸아민
TCDI 1,1'-티오카보닐 다이이미다졸
Tert, t 3차
TFA 트라이플루오로아세트산
TFAA 트라이플루오로아세트산 무수물
THF 테트라하이드로퓨란
TLC 박층 크로마토그래피
TMEDA 테트라메틸에틸렌다이아민
TMSNCO 트라이메틸실릴 아이소사이아네이트
㎕ 마이크로리터(들)
"용매화물"이란 용매와 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적절한 용매화물은 수화물을 비롯한 약제학적으로 허용가능한 용매화물이다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 생물학적 효과와 화합물의 특성을 유지하지만, 생물학적으로 혹은 다르게는 약제에서 이용하기 위하여 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 명세서에 개시된 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기들의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 퓨말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 염기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염 알루미늄염 등을 포함하며; 특히 바람직하게는 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로는, 예를 들어, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 이러한 많은 염은, 예를 들어, WO 87/05297(공개일: 1987년 9월 11일, Johnston 등)(그의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"(여기서 "a" 및 "b"는 정수임)란, 특정된 기 내의 탄소 원자수를 지칭한다. 즉, 해당 기는 "a" 내지 "b"(양쪽 다 포함)개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬"기란, 1 내지 4개의 탄소를 지니는 모든 알킬기를 지칭하며, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-이다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 원소의 주기율표의 제7족의 방사선-안정성 원소들 중 어느 하나를 의미하며, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 들 수 있고, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬"이란, 완전히 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않는) 직쇄 혹은 분지쇄 탄화수소를 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있다(본 명세서에서 이것이 나올 때는 언제든지, "1 내지 20" 등과 같은 수치 범위가 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭하고; 예컨대, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 20개까지의 탄소 원자로 이루어질 수 있는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 "알킬"이란 용어의 경우도 커버한다). 알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬일 수도 있다. 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬일 수도 있었다. 알킬기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 표기로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬"은 그 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3차 뷰틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 결코 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알콕시"란 식 -OR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알콕시"를 지칭하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬티오"란 식 -SR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알킬티오"등을 지칭하며, 예를 들어, 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(아이소프로필머캅토), n-뷰틸머캅토, 아이소-뷰틸머캅토, sec-뷰틸머캅토, tert-뷰틸머캅토 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알켄일"이란 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 혹은 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 "알켄일"이란 용어의 경우도 커버한다. 알켄일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일일 수 있다. 알켄일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일일 수도 있었다. 알켄일기는 "C2-4 알켄일" 또는 유사한 표기로서 지칭될 수도 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일"은 그 알켄일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알켄일 사슬은 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 뷰텐-1-일, 뷰텐-2-일, 뷰텐-3-일, 뷰텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 뷰타-1,3-다이엔일, 뷰타-1,2-다이엔일 및 뷰타-1,2-다이엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알켄일기는 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일 및 헥센일 등을 포함하지만 결코 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킨일"이란 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 혹은 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 "알킨일"이란 용어의 경우도 커버한다. 알킨일기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킨일일 수 있다. 알킨일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킨일일 수도 있었다. 알킨일기는 "C2-4 알킨일" 또는 유사한 표기로서 지칭될 수도 있다. 단지 예로서, "C2-4 알킨일"은, 그 알킨일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킨일 사슬은 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 뷰틴-1-일, 뷰틴-3-일, 뷰틴-4-일 및 2-뷰틴일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킨일기는, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일 및 헥신일 등을 포함하지만 결코 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로알킬"이란, 그 사슬 골격에 1개 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 탄소 이외의 원소를 포함하는 직쇄 혹은 분지쇄 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 "헤테로알킬"이란 용어의 경우도 커버한다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 헤테로알킬일 수도 있었다. 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 표기로서 지칭될 수 있다. 헤테로알킬기는 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 해당 헤테로알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자와 추가적으로 그 사슬의 골격에 1개 이상의 헤테로원자가 있는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알킬렌"이란, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점을 통해서 부착되는 단지 탄소와 수소를 함유하는 완전 포화된 다이-라디칼 화학기(di-radical chemical group)(즉, 알칸다이일)를 의미한다. 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 알킬렌이란 용어의 경우도 커버한다. 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬렌일 수 있다. 알킬렌기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수 있었다. 알킬렌기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 표기로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬렌"은, 해당 알킬렌 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-다이일, 프로필렌, 프로판-1,1-다이일, 프로판-2,2-다이일, 1-메틸-에틸렌, 뷰틸렌, 부탄-1,1-다이일, 부탄-2,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,1-다이일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 1,2-다이메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "알켄일렌"은, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점을 통해서 부착되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 동시에 또한 단지 탄소와 수소를 함유하는 직쇄 혹은 분지쇄의 다이-라디칼 화학기를 의미한다. 알켄일렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 알켄일렌이란 용어의 경우도 커버한다. 알켄일렌기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일렌일 수 있다. 알켄일렌기는 또한 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일렌일 수 있었다. 알켄일렌기는 "C2-4 알켄일렌" 또는 유사한 표기로 지칭될 수도 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일렌"은 알켄일렌 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알켄일렌 사슬은 에텐일렌, 에텐-1,1-다이일, 프로펜일렌, 프로펜-1,1-다이일, 프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-메틸-에텐일렌, 뷰트-1-엔일렌, 뷰트-2-엔일렌, 뷰트-1,3-다이엔일렌, 뷰텐-1,1-다이일, 뷰트-1,3-다이엔-1,1-다이일, 뷰트-2-엔-1,1-다이일, 뷰트-3-엔-1,1-다이일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-에틸-에텐일렌, 1,2-다이메틸-에텐일렌, 1-메틸-프로펜일렌, 2-메틸-프로펜일렌, 3-메틸-프로펜일렌, 2-메틸-프로펜-1,1-다이일 및 2,2-다이메틸-에텐-1,1-다이일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"방향족"이란 용어는 컨쥬게이트된 파이 전자계를 지니는 고리 혹은 고리계를 지칭하며 탄소환식(카보사이클릭) 방향족기(예컨대, 페닐)와 복소환식(헤테로사이클릭) 방향족기(예컨대, 피리딘) 둘 다를 포함한다. 이 용어는, 단 전체 고리계가 방향족인, 단환식 또는 축합-고리 다환식(즉, 인접한 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴"이란, 해당 고리 골격에 단지 탄소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계(즉, 인접하는 2개의 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 축합된 고리)를 지칭한다. 아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 "아릴"이란 용어의 경우도 커버한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 10 탄소 원자를 지닌다. 아릴기는 "C6-10 아릴", "C6 또는 C10 아릴", 또는 유사한 표기로서 지칭될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 아줄렌일 및 안트라센일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS-(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴임), 예를 들어, "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등을 지칭하되, 그 예로는 페닐옥시를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 치환기로서, 알킬렌기를 통해서 연결된 아킬기, 예컨대, "C7-14 아르알킬"이며, 그 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필 및 나프틸알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로아릴"이란, 1개 이상의 헤테로원자, 즉, 고리 골격 내에 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 탄소 이외의 원소를 포함하는, 방향족 고리 또는 고리계(즉, 인접한 두 원자를 공유하는 2개 이상의 축합 고리)를 지칭한다. 헤테로아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개의 고리원(ring member)(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여, 고리 골격을 이루는 원자의 수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 "헤테로아릴"이란 용어의 경우도 커버한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개의 고리원 또는 5 내지 7개의 고리원을 지닌다. 헤테로아릴기는 "5 내지 7원 헤테로아릴", "5 내지 10원 헤테로아릴", 또는 유사한 표기로서 지칭될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는, 퓨릴, 티에닐, 프탈라진일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈아미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴 및 벤조티에닐을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은, 치환기로서, 알킬렌기를 통해 연결된 헤테로아릴기이다. 그 예는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 퓨릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "카보사이클릴"은 고리계 골격 내에 단지 탄소만을 포함하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 카보사이클릴이 고리계인 경우, 2개 이상의 고리가 축합, 브리지 혹은 스피로-결합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 카보사이클릴은 임의의 포화도를 지닐 수 있지만, 단, 고리계 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이 아니다. 이와 같이 해서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴기 3 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 "카보사이클릴"이란 용어의 경우도 커버한다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 카보사이클릴일 수도 있었다. 카보사이클릴기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 표기로서 지칭될 수 있다. 카보사이클릴 고리의 예는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 2,3-다이하이드로-인덴, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다민틸 및 스피로[4.4]노난일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(카보사이클릴)알킬"은, 치환기로서, 알킬렌기를 통해서 치환기에 연결된 카보사이클릴기, 예컨대, "C4-10 (카보사이클릴)알킬" 등이며, 그 예로는 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필뷰틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로프로필아이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화된 카보사이클릴 고리 또는 고리계를 의미한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "사이클로알켄일"은 적어도 하나의 이중 결합을 지니는 카보사이클릴 고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내의 고리는 방향족이 아니다. 예로는 사이클로헥센일이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 그 고리 골격 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴은 축합, 브리지 혹은 스피로-결합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴은 임의의 포화도를 지닐 수 있지만, 단 고리계 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이 아니다. 헤테로원자(들)는 고리계 내의 비-방향족 또는 방향족 고리에 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여, 고리 골격을 이루는 원자의 수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우의 "헤테로사이클릴"이란 용어의 경우도 커버한다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리원을 지니는 중간 크기 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 3 내지 6개의 고리원을 지니는 헤테로사이클릴일 수도 있었다. 헤테로사이클릴기는 "3 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 표기로서 지칭될 수 있다. 바람직한 6원 단환식 헤테로사이클릴에 있어서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 바람직하게는 5원 단환식 헤테로사이클릴이며, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 고리의 예는, 아제핀일, 아크리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이옥솔란일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 몰폴린일, 옥시란일, 옥세판일, 티에판일, 피페리딘일, 피페라진일, 다이옥소피페라진일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피롤리디온일, 4-피페리돈일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 1,3-다이옥신일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 1,3-옥사티안일, 1,4-옥사티인일, 1,4-옥사티안일, 2H-1,2-옥사진일, 트라이옥산일, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진일, 1,3-다이옥솔릴, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올릴, 1,3-다이티올란일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리디논일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 1,3-옥사티올란일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로-1,4-티아진일, 티아몰폴린일, 다이하이드로벤조퓨란일, 벤즈이마다졸리딘일 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은, 치환기로서, 알킬렌기를 통해서, 연결된 헤테로사이클릴기이다. 그 예로는, 이미다졸린일메틸 및 인돌린일에틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "아실"이란 -C(=O)R을 지칭하되, 여기서 R은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴이다. 비제한적인 예는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시"기란 "-OC(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은, 위에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시"기란 "-C(=O)OR"기를 지칭하되, 여기서 R은, 위에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"사이아노"기란 "-CN"기를 지칭한다.
"사이아나토"기란 "-OCN"기를 지칭한다.
"아이소사이아나토"기란 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오사이아나토"기란 "-SCN"기를 지칭한다.
"아이소티오사이아나토"기란 "-NCS"를 지칭한다.
"설피닐"기란 "-S(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은, 위에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐"기란 "-SO2R"기를 지칭하되, 여기서 R은, 위에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도"기란 "-SO2NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-설폰아미도"기란 "-N(RA)SO2RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-카바밀"기란 "-OC(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-카바밀"기란 "-N(RA)OC(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"O-티오카바밀"기란 "-OC(=S)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-티오카바밀"기란 "-N(RA)OC(=S)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-아미도"기란 "-C(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"N-아미도"기란 "-N(RA)C(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아미노"기란 "-NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는, 각각 독립적으로, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 유리 아미노(즉, -NH2)를 포함한다.
"아미노알킬"기란 알킬렌기를 통해서 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬"기란 알킬렌기, 예컨대, "C2-8 알콕시알킬" 등을 통해서 연결된 알콕시키를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 치환된 기는 비치환된 모 기(parent group)로부터 유래되되, 여기서 1개 이상의 수소 원자가 다른 원자 혹은 기로 교환되어 있는 것이다. 달리 표시되지 않는 한, 하나의 기가 "치환된"으로 간주될 경우, 이것은, 그 기가 C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된) C3-C7 카보사이클릴, (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된) C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬, (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된) 5 내지 10원 헤테로사이클릴, (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된) 5 내지 10원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된) 아릴, (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된) 아릴(C1-C6)알킬, (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된) 5 내지 10원 헤테로아릴, (할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환된) 5 내지 10원 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에터), 아릴옥시, 설프하이드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예컨대, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예컨대, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 나이트로, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 사이아나토, 아이소사이아나토, 티오사이아나토, 아이소티오사이아나토, 설피닐, 설포닐, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환되어 있는 것을 의미한다. 하나의 기가 "선택적으로 치환된"이라고 기재된 모든 경우에는 그 기가 상기 치환기로 치환되어 있을 수 있다.
소정의 라디칼 명명법이 정황에 따라서 모노-라디칼 혹은 다이-라디칼을 포함할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점을 필요로 할 경우, 치환기는 다이-라디칼인 것을 알 수 있다. 예를 들어, 2개의 부착점을 필요로 하는 알킬로서 식별되는 치환기는, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 다이-라디칼을 포함한다. 기타 라디칼 명명법은 해당 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알켄일렌" 등과 같은 다이-라디칼인 것을 명백하게 나타낸다.
2개의 R기가 "이들의 부착되는 원자들과 함께" 고리(예컨대, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다고 언급된 경우, 그 원자와 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 고리는 그러나 개별적으로 취해진 경우 각각의 R기의 정의에 의해 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하의 하위 구조가 제시되고:
Figure 112016106325851-pct00013
그리고 R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2 가, 이들이 부착되는 질소와 함께, 헤테로사이클릴을 형성할 경우, R1과 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나 또는 대안적으로, 상기 하위구조는 하기 구조를 지니는 것을 의미한다:
Figure 112016106325851-pct00014
여기서 고리 A는 표시된 질소를 포함하는 헤테로아릴 고리이다.
마찬가지로, 2개의 "인접하는" R기가 "이들이 부착되는 원자들과 함께" 고리르 형성한다고 언급된 경우, 그 원자들의 일괄적인 단위, 개입하는 결합, 및 2개의 R기가 인용된 고리이다. 예를 들어, 이하의 하위 구조가 제시되고:
Figure 112016106325851-pct00015
그리고 R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2 가, 이들이 부착되는 질소와 함께, 아릴 또는 카보사이클릴을 형성할 경우, R1과 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나 또는 대안적으로, 상기 하위구조는 하기 구조를 지니는 것을 의미한다:
Figure 112016106325851-pct00016
여기서 고리 A는 표시된 이중 결합을 포함하는 아릴 고리 또는 카보사이클릴이다.
치환기가 다이-라디칼(즉, 분자의 나머지 부분에 2개의 부착점을 지님)로서 묘사된 경우, 치환기는 달리 표시되지 않는 한 임의의 방향성 배치형태로 부착될 수 있음을 알 수 있다. 이와 같이 해서, 예를 들어, -AE- 또는
Figure 112016106325851-pct00017
로서 묘사된 치환기는, A가 분자의 가장 우측 부착점에서 부착된 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 좌측 부착점에서 부착되도록 배향되어 있는 치환기를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 화학기의 "등배전자체"(isostere)는 동일 혹은 유사한 특성을 나타내는 다른 화학기이다. 예를 들어, 테트라졸은, 카복실산의 등배전자체인데, 그 이유는 비록 이들이 매우 상이한 분자식을 지님에도 불구하도 카복실산의 특성을 모방하기 때문이다. 테트라졸은 카복실산의 많은 가능한 등배전자체 교체물들 중 하나이다. 상정되는 기타 카복실산 등배전자체는 -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R 및 -CONRCN을 포함하며, 여기서 R은, 위에서 정의된 바와 같은, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 및 5 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 또한, 카복실산 등배전자체는 임의의 화학적으로 안정한 산화 상태에서 CH2, O, S 또는 N의 임의의 조합을 포함하는 5 내지 7원 탄소환 또는 복소환을 포함할 수 있으며, 여기서, 상기 고리 구조의 원자들 중 어느 것이라도 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된다. 이하의 구조는 상정되는 탄소환식 및 복소환식 등배전자체의 비제한적인 예이다. 상기 고리 구조의 원자들은 위에서 정의된 바와 같은 R로 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있다.
Figure 112016106325851-pct00018
또한 화학 치환기들이 카복실산 등배전자체에 첨가된 경우, 이 화합물이 카복실산 등배전자체의 특성을 보유하는 것도 상정된다. 카복실산 등배전자체가 위에서 정의된 바와 같은 R로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된 경우, 그 치환도 및 치환 위치는 그 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 제거하지 않도록 선택되는 것이 상정된다. 마찬가지로, 탄소환식 또는 복소환식 카복실산 등배전자체 상의 1개 이상의 R 치환기의 배치가, 그러한 치환기(들)가 그 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 파괴할 수도 있을 경우, 그 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 유지 및/또는 해당 특성에 통합되는 1개 이상의 원자(들)에서 치환되지 않는 것이 또한 상정된다.
본 명세서에서 구체적으로 예시되지 않은 기타 카복실산 등배전자체도 또한 상정된다.
"대상체"는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비-인간 영장류 또는 조류, 예컨대, 닭뿐만 아니라 기타 임의의 척추동물 혹은 무척추동물도 의미한다.
"포유동물"이란 그의 통상의 생물학적 의미로 사용된다. 그러므로, 이것은, 구체적으로 유인원(침팬치, 원숭이(ape), 멍키(monkey)) 및 인간을 비롯한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스, 기니픽 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아 및 항균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질용의 이러한 매질 및 제제의 이용은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 혹은 제제가 활성 성분과 공존할 수 없는 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 이용이 상정된다. 또한, 당업계에서 통상 이용되는 각종 애주번트(adjuvant)가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물에서의 각종 성분의 내포를 위한 고려 사항은, 예컨대, 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기재되어 있다.
치료적 효과는 질환 또는 병태의 증상의 하나 이상을 어느 정도 경감시키고, 질환 또는 병태를 치유하는 것을 포함한다. "치유하는"이란 질환 또는 병태의 증상이 제거되는 것을 의미하지만; 소정의 장기 혹은 영구적인 효과는 치유가 얻어진 후에도 지속될 수 있다(연장된 조직 손상 등).
"치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 예방학적 및/또는 치료학적 목적을 위하여 대상체에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. "예방학적 치료"란 용어는 질환 또는 병태의 증상을 아직 나타내지 않지만, 특정 질환 혹은 병태에 민감하거나 그런 위험이 있는 대상체를 치료하는 것을 지칭하며, 그에 따라서 치료는 환자가 질환 또는 병태를 발병할 가능성을 저감시키는 것이다. "치료학적 치료"란 용어는 질환 또는 병태로 이미 고통받고 있는 대상체에게 치료를 투여하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 개시된 화합물들이 적어도 하나의 카이럴 중심을 지닐 경우, 이들은 개별적 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체를 비롯하여 이러한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적 이성질체의 선택적 합성은, 당해 분야의 전문가에게 충분히 공지된 각종 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 표시되지 않는 한, 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정성 혹은 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 임의의 다형체 형태를 포함하는 이러한 모든 형태는 본 명세서에 개시된 화합물의 범위에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물들의 몇몇은 물과 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 이러한 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물의 범위 내에 포함된다.
당업자라면, 반응속도론적일 때에도, 본 명세서에 기재된 몇몇 구조가, 기타 화학적 구조에 의해 명백하게 표현될 수 있는 화합물의 호변이성질체 또는 공명 형태일 수 있다는 것을 인식할 것이며; 당업자라면, 이러한 구조가 단지 이러한 화합물(들)의 샘플의 매우 적은 부분을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 화합물은, 그러한 공명 형태 혹은 호변이성질체가 본 명세서에 표시되지 않더라도, 표시된 구조의 범위 내로 고려된다.
동위원소가 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 화합물 구조로 표시된 바와 같은 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에 있어서, 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 경험적으로 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 이와 같이 해서, 본 명세서에서 화합물이라 지칭된 것은 문맥이 명확하게 달리 기술하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 망라한다.
화합물
화학식 I
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00019
화학식 (I)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 할로겐, -OR5, -NR6R7 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, C6 -10 아릴, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R1은, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 1-메틸 피라졸릴 또는 피라졸릴이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 피리다진일이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 피리미딘일이다.
본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R4는 독립적으로 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R4는 비치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 플루오로이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R4는 메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 할로겐이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R2는 브로모 또는 클로로로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -CN이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -OR5이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 메틸이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 할로겐 치환된 에틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 비치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 벤질이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 비치환된 벤질이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC3H7 또는 -(CH2)2O(CH2)OCH3로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(5 또는 6원 헤테로사이클릴)이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00020
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는, 각각 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00021
,
Figure 112016106325851-pct00022
,
Figure 112016106325851-pct00023
,
Figure 112016106325851-pct00024
,
Figure 112016106325851-pct00025
,
Figure 112016106325851-pct00026
또는
Figure 112016106325851-pct00027
로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00028
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00029
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00030
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00031
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00032
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00033
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00034
일 수 있다. 이 단락의 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 이 단락의 몇몇 실시형태에 있어서, n은 1이다. 이 단락의 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -O(CH2)2OCH3, 할로겐 또는 -C(O)NH2로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -NR6R7이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R6 및 R7은 수소, C1-6 알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (5 내지 10원 헤테로아릴)알킬, -C(O)R8 또는 -C(O)OR5로부터 선택된다. 실시형태에 있어서, R6은 수소이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R6은 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R7은 비치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은, 각각 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된, 벤질 또는 -(CH2)2Ph이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R7은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, -O(CH2)2OCH3, 할로겐 또는 -CN으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 비치환된 벤질이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R7은 비치환된 -(CH2)2Ph이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 (6원 헤테로아릴)알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은, 각각 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된, -CH2-피리딜, -CH2-피리미딘일 또는 -CH2-피라진일이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 비치환된 -CH2-피리딜이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 비치환된 -CH2-피라진일이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 비치환된 -CH2-피리미딘일이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -C(O)R8이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 C1-6 알킬, C6-10 아릴 또는 -NR12R13으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 펜틸 또는 페닐로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 메틸이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R8은 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 -NR12R13이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 벤질로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -C(O)OR5이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소, C1-6 알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 뷰틸로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는, 각각 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 벤질로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R6과 R7은, 이들이 부착되는 질소와 함께, 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 6 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, R6과 R7에 의해, 이들이 부착되는 질소와 함께, 형성되는 헤테로사이클릴은, 각각 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00035
또는
Figure 112016106325851-pct00036
로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R6과 R7에 의해, 이들이 부착되는 질소와 함께, 형성되는 헤테로사이클릴은, 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00037
일 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R6과 R7에 의해, 이들이 부착되는 질소와 함께, 형성되는 헤테로사이클릴은, 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00038
일 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R6과 R7에 의해, 이들이 부착되는 질소와 함께, 형성되는 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00039
일 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R6과 R7에 의해, 이들이 부착되는 질소와 함께, 형성되는 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00040
일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R10은 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 두 제미널 R10은 함께 옥소이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R6과 R7에 의해, 이들이 부착되는 질소와 함께, 형성되는 헤테로사이클릴은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -SR5이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R5는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다. 몇몇 추가의 이러한 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)R8이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 -NR12R13으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 페닐 또는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 벤질로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 페닐 또는 벤질은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 -C(O)OR5이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R11은 독립적으로 -CN, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, O-(CH2)n-C2-8 알콕시 또는 -C(O) NR12R13으로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R11은 -CN, -Cl, -F, -CH3, -OCH3, -OC2H5, -CF3 또는 -OCF3로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -F이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -OCF3이다. 몇몇 또 다른 실시형태에 있어서, R11은 -OC2H5이다. 몇몇 또 다른 실시형태에 있어서, R11은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R11은 -O-(CH2)2-OCH3이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R11은 -C(O)NH2이다.
화학식 (I)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, C6 -10 아릴, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3 -10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 페닐이다.
본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R9는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 -OR5로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R9는 플루오로, 클로로로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R9는 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 -OR5이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소, C1-6 알킬 또는 할로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R5는 트라이플루오로메틸 또는 에틸로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R5는 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 NR14R15이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R9는 -NH-C(O)R8이다. 몇몇 추가의 이러한 실시형태에 있어서, R9는 -NH-C(O)-C1-6 알킬 또는 -NH-C(O)-NH2로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 하이드록시이다.
화학식 (I)의 화합물에 관하여 본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 비치환되어 있다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1의 화합물 539, 542, 544, 710 및 711로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 이중 결합이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 또한
Figure 112016106325851-pct00041
로 표시된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1의 화합물 85 내지 162, 401 내지 414, 523 내지 545, 550, 551, 664, 696 내지 707 및 710 내지 714로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 표 1의 화합물 85 내지 162, 401 내지 414, 523 내지 538, 540, 541, 543, 545, 550, 551, 664, 696 내지 707 및 712 내지 714로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 대안적인 실시형태는, R2가, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택되는 것을 제외하고, 위에서 제공된 바와 같은 가변적인 정의를 지니는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이들 대안적인 실시형태의 하나의 비제한적인 예는, 화학식 (I)의 화합물이 표 1의 화합물 708인 경우이다.
화학식 II
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112016106325851-pct00042
화학식 (II)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (II)는 또한 하기 화학식 (IIa)로 표시된다:
Figure 112016106325851-pct00043
R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(C6-10 아릴), -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 메틸이다.
화학식 (II)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 표 1의 화합물 562 내지 565, 567, 662 및 663으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(C6-10 아릴), -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(9원 헤테로사이클릴)로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00044
,
Figure 112016106325851-pct00045
또는
Figure 112016106325851-pct00046
로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00047
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00048
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00049
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00050
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(10원 헤테로사이클릴)로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00051
또는
Figure 112016106325851-pct00052
로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 비치환되어 있다.
본 명세서에 기재된 화학식 (II)의 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -OR5, -NR14R15 또는 -C(O)R8로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 메틸, 에틸, 프로필 아이소프로필 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 플루오로 또는 클로로로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 -OR5이되, 여기서 R5는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 비치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 메틸이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R5는 트라이플루오로메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 -NR14R15이되, 여기서 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -C(O)R8로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -OR5 또는 -NR12R13으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 메틸로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2,-C(O)OH 또는 -C(O)OEt로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 -C(O)R8이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 -NR12R13으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R8은 메틸, -NH2 또는 -NHCH3로부터 선택된다
몇몇 실시형태에 있어서, 모든 Y는 CR4이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00053
중 적어도 하나의 Y은 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00054
는, 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00055
또는
Figure 112016106325851-pct00056
로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00057
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00058
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00059
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00060
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00061
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00062
이다.
몇몇 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00063
중 적어도 하나의 Y은 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00064
는, 각각 1 내지 4개의 R4로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00065
또는
Figure 112016106325851-pct00066
로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00067
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00068
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00069
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00070
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00071
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00072
이다.
몇몇 다른 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00073
중의 2개의 Y는 N이다. 몇몇 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00074
는, 각각 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00075
,
Figure 112016106325851-pct00076
또는
Figure 112016106325851-pct00077
로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00078
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00079
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00080
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00081
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00082
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00083
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00084
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00085
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00086
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00087
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00088
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00089
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00090
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00091
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00092
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00093
이다.
몇몇 다른 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00094
중의 2개의 Y는 N이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00095
는, 각각 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00096
또는
Figure 112016106325851-pct00097
로부터 선택된다. 몇몇 이러한 추가의 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00098
는, 각각 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00099
또는
Figure 112016106325851-pct00100
로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00101
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00102
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00103
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00104
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00105
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00106
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00107
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00108
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00109
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00110
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00111
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00112
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00113
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00114
이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서,
Figure 112016106325851-pct00115
는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00116
이다.
본 명세서에 기재된 화학식 (II) 또는 (IIa) 중
Figure 112016106325851-pct00117
또는
Figure 112016106325851-pct00118
의 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 수소, 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시 또는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 티아졸릴로부터 선택된다.
몇몇 다른 실시형태에 있어서, 2개의 인접한 R4는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴로부터 선택된 축합 고리를 형성한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 인접한 R4에 의해, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 형성된 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴은
Figure 112016106325851-pct00119
또는
Figure 112016106325851-pct00120
로부터 선택되되, 여기서 각각의 R17은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R17은 수소, 메틸, 에틸, -(CH2)2OH 또는 -(CH2)2OCH3로부터 선택된다. 몇몇 추가의 이러한 실시형태에 있어서, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴은
Figure 112016106325851-pct00121
Figure 112016106325851-pct00122
또는
Figure 112016106325851-pct00123
로부터 선택된다. 몇몇 추가의 이러한 실시형태에 있어서, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴은
Figure 112016106325851-pct00124
또는
Figure 112016106325851-pct00125
로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 인접한 R4에 의해, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 형성되는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴은
Figure 112016106325851-pct00126
또는
Figure 112016106325851-pct00127
로부터 선택되되, 여기서 각각의 R18은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, 또는 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R18은 수소 또는 메틸로부터 선택된다. 몇몇 추가의 이러한 실시형태에 있어서, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴은
Figure 112016106325851-pct00128
Figure 112016106325851-pct00129
또는
Figure 112016106325851-pct00130
으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 C1-6 알킬 또는 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 5 또는 6원 헤테로사이클릴은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 인접한 R4에 의해, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 형성되는 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴 상의 치환기는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 옥소 또는 할로겐으로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, 치환기는 메틸, 플루오로 또는 옥소로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치환기는 옥소이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로사이클릴은
Figure 112016106325851-pct00131
또는
Figure 112016106325851-pct00132
로부터 선택된다.
Figure 112016106325851-pct00133
또는
Figure 112016106325851-pct00134
의 몇몇 실시형태에 있어서, R17은 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 이중 결합이되, 단 2개의 인접한 R4에 의해, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 형성되는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이
Figure 112016106325851-pct00135
또는
Figure 112016106325851-pct00136
로부터 선택될 경우,
Figure 112016106325851-pct00137
중의 실선 및 파선으로 표시된 결합들 중 하나는 단일 결합이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 화학식 (IIa) 중에서 이중 결합이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 또한
Figure 112016106325851-pct00138
로 표시된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화학식 (IIa)의 화합물은 또한
Figure 112016106325851-pct00139
로 표시된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 표 1의 화합물 163 내지 216, 241 내지 243, 245, 246, 248 내지 252, 254, 255, 258 내지 261, 263, 415 내지 430, 432, 552 내지 567, 629, 662 및 663으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 표 1의 화합물 163 내지 216, 241 내지 243, 245, 246, 248 내지 252, 254, 255, 258 내지 261, 263, 415 내지 430, 432, 552 내지 561, 566 및 629로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 III
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00140
화학식 (III)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, -(CH2)n-(C6-10 아릴), -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3-10 카보사이클릴) 및 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3-10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (III)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 각각 적어도 2개의 인접한 R9로 치환된, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3 -10 카보사이클릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되; 상기 2개의 인접한 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 선택적으로 치환된 축합 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 축합 5 내지 6원 헤테로사이클릴을 형성하며; 여기서 R3은 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 선택적으로 치환된 C2 -6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2 -6 알킨일, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬티오, 선택적으로 치환된 C2 -8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C3 -10 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16, -CN, 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 추가의 1개 이상의 R9로 추가로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 C6 -10 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (III)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 9원 헤테로아릴이되, 단, R3이 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이고 Z가 0인 경우; 고리 A는 선택적으로 치환된 페닐이 아닐 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 수소, C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3 -10 카보사이클릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된다.
화학식 (III)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R1 또는 R3 중의 수소 원자들 중 적어도 1개는 중수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 C6 -10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C3 -10 카보사이클릴 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 각각은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1 중의 수소 원자들 중 적어도 1개는 중수소이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 고리 A의 적어도 하나의 수소 원자는 중수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 브로모, 클로로, 플루오로, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 또는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 9-원 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 브로모 또는 플루오로이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 이미다조[1,2-a]피리딘-일이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 9 또는 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 9원 헤테로아릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 피리다진일이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 비치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 1-메틸 피라졸릴 또는 피라졸릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 피리딜이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R1 중의 수소 원자들 중 적어도 1개는 중수소이다. 몇몇 추가의 이러한 실시형태에 있어서, R1은 1-CD3 피라졸릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐으로부터 선택된다.
화학식 (III)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R3은, 각각 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된, C6 -10 아릴, -(CH2)n-(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)n-(C3 -10 카보사이클릴) 및 3 내지 10원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 적어도 2개의 인접한 R9로 치환된 페닐이며, 여기서 2개의 인접한 R9는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 축합 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 이미다졸릴 또는 옥사졸릴로부터 선택된다.
화학식 (III)의 화합물에 관하여 본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 수소이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 표 1의 화합물 576, 578, 590, 595, 611 내지 613, 616, 618, 621 내지 623, 637 및 638로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화학식 (III)의 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 사이아노, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1 -6 알콕시로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R9는 사이아노, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 에톡시, 메톡시, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 에톡시이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 트라이플루오로메톡시이다. 몇몇 또 다른 실시형태에 있어서, R9는 다이플루오로메톡시이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 2개의 인접한 R9는 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 축합 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 5 내지 6원 헤테로아릴은 이미다졸릴 또는 옥사졸릴로부터 선택된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C6 -10 아릴, 예를 들어, 페닐이다.
본 명세서에 기재된 화학식 (III)의 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, 고리 A는, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 6-원 카보사이클릴, 5-원 헤테로아릴, 6-원 헤테로아릴, 5-원 헤테로사이클릴 또는 6-원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
몇몇 이러한 실시형태에 있어서 고리 A는, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00141
Figure 112016106325851-pct00142
Figure 112016106325851-pct00143
또는
Figure 112016106325851-pct00144
로부터 선택되고; 각각의 R17은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 C-카복시, 아실, R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00145
Figure 112016106325851-pct00146
Figure 112016106325851-pct00147
또는
Figure 112016106325851-pct00148
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00149
Figure 112016106325851-pct00150
또는
Figure 112016106325851-pct00151
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00152
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00153
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00154
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00155
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00156
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00157
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00158
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00159
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00160
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00161
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00162
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00163
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00164
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00165
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00166
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00167
이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 선택적으로 치환된
Figure 112016106325851-pct00168
이다.
화학식 (III) 중 본 명세서에 기재된 바와 같은 고리 A의 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R17은 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC2H5, -(CH2)2OC3H7, -C(O)O t Bu, -C(O)CH3 또는 벤질로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서 수소 중 하나는 R17 중에서 중수소이다.
몇몇 추가의 이러한 실시형태에 있어서, 고리 A는, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00169
Figure 112016106325851-pct00170
Figure 112016106325851-pct00171
로부터 선택된다.
몇몇 이러한 추가의 실시형태에 있어서, 고리 A는, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된,
Figure 112016106325851-pct00172
Figure 112016106325851-pct00173
또는
Figure 112016106325851-pct00174
로부터 선택된다.
본 명세서에서 기재된 화학식 (III)의 고리 A의 실시형태들 중 임의의 것에 있어서, 고리 A의 적어도 하나의 수소 원자는 중수소일 수 있다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 고리 A는
Figure 112016106325851-pct00175
로부터 선택되되, 각각의 R17은 -CD3이다.
본 명세서에 기재된 화학식 (III)의 실시형태들 중 어느 하나에 있어서, R4는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬로부터 선택되거나, 또는 두 제미널 R4는 모두 옥소이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R4는 플루오로, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 벤질로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 두 제미널 R4는 모두 옥소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 이중 결합이되, 단, 고리 A가
Figure 112016106325851-pct00176
또는
Figure 112016106325851-pct00177
인 경우, 실선 및 파선으로 표시된 결합들 중 하나는 단일 결합이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 또한
Figure 112016106325851-pct00178
로 표시된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 표 1의 화합물 29 내지 63, 392 내지 400, 568, 569, 571 내지 574, 576 내지 584, 586 내지 608, 611 내지 626, 631, 634 내지 638, 640, 642 내지 655, 657 내지 661, 665, 669 내지 695 및 717 내지 738로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 표 1의 화합물 29 내지 63, 392 내지 400, 568, 569, 571 내지 574, 577, 579 내지 584, 586 내지 589, 591 내지 594, 596 내지 608, 614, 615, 617, 619, 620, 624 내지 626, 631, 634 내지 636, 640, 642 내지 655, 669-695 및 717-738로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 표 1의 화합물 727, 728, 733, 734, 737 및 738로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물은 표 1의 화합물 723 및 732로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서 화학식 (III)의 화합물은 표 1의 화합물 724이다.
화학식 IV
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00179
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 메틸, 페닐, 피라졸릴 또는 1-메틸 피라졸릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 메틸이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 비치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 비치환된 피라졸릴이다. 몇몇 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 비치환된 1-메틸 피라졸릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 모든 Y는 CR4이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 Y는 질소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 플루오로 또는 메틸로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이다. 몇몇 실시형태에 있어서, m은 2이다. 몇몇 실시형태에 있어서, m은 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 이중 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 표 1의 화합물 21 내지 26으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 V
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00180
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 -OR5로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, -OR5 또는 -NR14R15로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, -NHCH3, -NH2 또는 -NHC(O)CH3로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 트라이플루오로메톡시이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C5 카보사이클릴이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6 카보사이클릴이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 고리 A는 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R4는 모두 옥소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 고리 A는 비치환된 C5-7 카보사이클릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 이중 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (V)의 화합물은 표 1의 화합물 27 및 28로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIa
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (VIa)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00181
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C4 카보사이클릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C5 카보사이클릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6 카보사이클릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시로부터 선택된다.
몇몇 다른 실시형태에 있어서, R1은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -OR5 또는 -NR6R7로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 할로겐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 메틸이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R2는 트라이플루오로메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2 -8 알콕시알킬, -OR5 또는 -NR14R15로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, -NHCH3, -NH2 또는 -NHC(O)CH3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 이중 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (VIa)의 화합물은 표 1의 화합물 64 내지 66으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00182
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, -OR5 또는 -NR6R7로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 수소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 할로겐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R2는 메틸 또는 트라이플루오로메틸이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, -OR5 또는 -NR14R15로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, -NHCH3, -NH2 또는 -NHC(O)CH3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Q는 C(O)이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, Q는 S(O)t이다. 몇몇 실시형태에 있어서, t는 2이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R16은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬, -NR12R13 또는 -OR5로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R16은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R16은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 뷰틸로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R16은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R16은 비치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R16은 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 벤질이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R16은 비치환된 벤질이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R16은 -NR12R13이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R16은 -OR5이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 뷰틸로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 이중 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물은 표 1의 화합물 67 내지 76으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIb
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (VIb)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00183
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R1은, 각각 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 피라졸릴 또는 1-메틸 피라졸릴로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R1은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 플루오로이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)1-4-(C6-10 아릴)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)1-4-페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 비치환되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)-페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)2-페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, -OR5, -C(O)R8 또는 -NR14R15로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R9는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 또는 -NHC(O)CH3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 실선 및 파선으로 표시된 결합들은 이중 결합이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (VIb)의 화합물은 표 1의 화합물 77 내지 80으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VIII
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (VIII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00184
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, -OR5, -C(O)R8 또는 -NR14R15이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R9는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 또는 -NHC(O)CH3로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R9는 트라이플루오로메톡시이다.
몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 비치환된 페닐이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R3은 C1-6 알킬이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R17은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 옥소로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R17은 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 인접한 R17는, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 축합된 페닐을 형성한다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R17은 옥소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R17은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 축합된 페닐은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 2개의 인접한 R17은, 이들이 부착되는 탄소 원자들과 함께, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된, 축합된 5 내지 6원 헤테로아릴을 형성한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R17은 옥소이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 R17은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 축합된 5 내지 6원 헤테로아릴은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, n은 1이다. 몇몇 또 다른 실시형태에 있어서, n은 3이다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (VIII)의 화합물은 표 1의 화합물 81, 82, 및 513 내지 519로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IX
본 명세서에 개시된 몇몇 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 (IX)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112016106325851-pct00185
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 또는 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴이다.
몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R1은 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 실시형태에 있어서, R1은, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R1은, 1개 이상의 R4로 선택적으로 치환된 1-메틸 피라졸릴 또는 피라졸릴이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R4는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, R1은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 수소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C6-10 아릴)이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R3은 1개 이상의 R9로 선택적으로 치환된 페닐이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3은 비치환되어 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, R9는 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, -OR5, -C(O)R8 또는 -NR14R15로부터 선택된다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R9는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2 또는 -NHC(O)CH3로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, Z는 산소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물은 표 1의 화합물 83, 84, 520 내지 522로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태는 표 1의 화합물 1 내지 20, 217 내지 240, 244, 247, 253, 256, 257, 262, 264 내지 283, 285, 287 내지 339, 341 내지 391, 431, 433, 434, 438 내지 440, 442, 446 내지 512, 546 내지 549, 570, 575, 585, 609, 610, 627, 628, 630, 632, 633, 639, 641, 656, 666 내지 668, 708, 709, 715 및 716, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 표 1에 열거된 바와 같은 이하의 화합물로부터 선택된다.
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투여 및 약제학적 조성물
몇몇 실시형태는, (a) 안전한 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물(그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체, 및 용매화물을 포함함), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
화합물은, 치료적 유효 용량으로, 예컨대, 앞서 기재된 질환에 대한 치료를 제공하기에 충분한 용량으로 투여된다. 인간 용량 수준이 바람직한 실시형태의 화합물에 대해서 아직 최적화되어 있지 않지만, 일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물의 대부분에 대한 1일 용량은 약 0.25 ㎎/㎏ 내지 약 120 ㎎/㎏(체중) 또는 그 이상, 약 0.5 ㎎/㎏ 이하 내지 약 70 ㎎/㎏, 약 1.0 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏(체중) 또는 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏(체중)이다. 따라서, 70㎏인 사람에 대한 투여를 위하여, 용량 범위는 약 17 ㎎/일 내지 약 8000 ㎎/일, 약 35 ㎎/일 또는 그 이하 내지 약 7000 ㎎/일 또는 그 이상, 약 70 ㎎/일 내지 약 6000 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 5000 ㎎/일, 또는 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일 것이다. 활성 화합물의 투여량은, 물론, 치료 중인 대상체와 질환 상태, 고통의 중증도, 투여 방법 및 스케줄 그리고 담당 전문의의 판단에 따라 좌우될 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여는, 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장으로 혹은 안구내를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 허용된 투여 모드들 중 어느 하나를 통해서 행해질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시형태의 대상인 증상을 치료함에 있어서 통상적이다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 화합물은 이들 병태의 치료에 이용하기 위하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 표준 약제학적 제형 수법, 예컨대, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)](이들은 전문이 본 명세서에 참조로 편입됨)에 개시된 것들이 이용된다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 선택된 화합물에 부가해서, 몇몇 실시형태는 약제학적으로-허용가능한 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "약제학적으로-허용가능한 담체"란 용어는, 포유동물에게 투여하기에 적합한, 하나 이상의 상용성(compatible) 고형물 혹은 액체 충전제(filler), 희석제 혹은 캡슐화 물질을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "상용성"이란, 조성물의 성분들이 서로, 상호작용이 없는 방식으로, 본 발명의 화합물과 조합될 수 있고 통상의 사용 상황 하에 조성물의 약제학적 효능을 실질적으로 저감시키지 않는 것을 의미한다. 약제학적으로-허용가능한 담체는 물론 동물, 바람직하게는 치료 중인 포유동물에게 바람직하게는 투여하기에 적합하게 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성이 있어야 한다.
약제학적으로-허용가능한 담체 또는 그의 성분으로서 역할할 수 있는 물질의 몇몇 예는, 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 메틸 셀룰로스; 분말화된 트래거캔트; 맥아; 젤라틴; 탤크; 고체 윤활제, 예컨대, 스테아르산 및 스테아르산 마그네슘; 황산 칼슘; 식물성 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일; 폴리올류, 예컨대, 프로필렌 글라이콜, 글라이세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜; 아르긴산; 유화제, 예컨대, 트윈(TWEEN); 습윤제, 예컨대, 라우릴황산나트륨; 착색제; 착향제; 정제화제, 안정화제; 산화방지제; 보존제; 발열원 무함유 수(pyrogen-free water); 등장성 식염수; 및 인산염 완충 용액이다.
본 발명의 화합물과 관련하여 이용될 약제학적으로-허용가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방식에 의해 기본적으로 결정된다.
본 명세서에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태(unit dosage form)로 제공된다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "단위 투약 형태"는 양호한 의료 관습에 따라서 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에게 투여하기에 적합한 화합물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나 단일 혹은 단위 투약 형태의 제제는, 투약 형태가 치료 과정 당 1회 혹은 1일당 1회 투여되는 것을 의미하는 것은 아니다. 이러한 투약 형태는 1일당 1회, 2회, 3회 혹은 그 이상 투여되도록 상정되고, 소정의 시간 기간(예컨대, 30분에서 약 2 내지 6시간까지)에 걸친 주입으로서 투여될 수 있거나, 또는 연속 주입으로서 투여될 수 있고, 치료 과정 동안 1회보다 많이 제공될 수 있지만, 단일 투약이 구체적으로 배제되는 것은 아니다. 당업자라면 제형이 전체 치료 과정을 구체적으로 상정하지 않고 이러한 판단은 제형보다는 오히려 치료 당사자의 재량임을 인식할 것이다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 조성물은 각종 투여 경로를 위하여 다양한 적절한 형태의 어느 하나, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소(경피를 포함), 안구, 뇌내, 두개내, 척추강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 기타 비경구적 투여 경로일 수 있다. 당업자라면, 경구 및 비강 조성물이 이용가능한 방법론을 이용해서 제조되어 흡입에 의해 투여되는 조성물을 포함하는 것을 이해할 것이다. 목적으로 하는 특정 투여 경로에 따라서, 당업계에 공지된 각종 약제학적으로-허용가능한 담체가 이용될 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 담체는, 예를 들어, 고체 혹은 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피제(hydrotropy), 계면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 저해 활성을 실질적으로 간섭하지 않는, 임의의 약제학적으로-활성인 물질이 포함될 수 있다. 이 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량 당 투여를 위한 실제적인 물질의 양을 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 수법 및 조성물은, 이하의 문헌에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 모두 참조로 본 명세서에 편입된다:[Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)].
예컨대, 정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말로서의 이러한 고체 형태를 비롯하여 각종 경구 투약 형태가 이용될 수 있다. 정제는 적절한 결착제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제, 흐름-유도제 및 용융제를 함유하여, 압착, 습제 정제, 장용 코팅, 당 코팅, 필름 코팅 또는 다중 압착될 수 있다. 액체 경구 투약 형태는, 적절한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 착향제를 함유하는, 수성 용액, 에멀전, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성되는 용액 및/또는 현탁액, 발포 과립으로부터 제구성되는 기포성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제제를 위하여 적합한 약제학적으로-허용가능한 담체는 당업계에 충분히 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결착제, 예컨대, 전분, 젤라틴 및 수크로스; 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제, 예컨대, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탤크 등과 같은 통상의 약제학적으로-상용성인 애주번트를 포함한다. 이산화규소 등과 같은 유동화제는 분말 혼합물의 흐름 특성을 개선시키기 위하여 이용될 수 있다. 착색제, 예컨대, FD&C 염료는 외형을 위하여 첨가될 수 있다. 감미료 및 착향제, 예컨대, 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일향 등이 츄어블 정제를 위한 유용한 애주번트이다. 캡슐은 전형적으로 위에 개시된 1종 이상의 고형 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은, 맛, 비용 및 조장 안정성과 같은 이차적인 고려사항에 좌우되며, 이들은 임계적이지 않지만 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
경구 조성물은 또한 액체 용액, 에멀전, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로-허용가능한 담체는 당업계에 충분히 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀전 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은, 에탄올, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 액체 수크로스, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현탁액을 위하여, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트래거캔트 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴 및 폴리솔베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤 및 벤조산나트륨을 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 위에 개시된 감미료, 착향제 및 착색제 등과 같은 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅제로, 통상의 방법에 의해 코팅될 수 있으므로, 본 발명의 화합물은 목적으로 하는 국소 적용 근방에서 혹은 목적으로 하는 작용을 연장시키기 위하여 각종 횟수로 위장관으로 방출된다. 이러한 투약 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라지트(Eudragit) 코팅제, 왁스 및 셸락(shellac) 중 1종 이상을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 조성물은 선택적으로 기타 약물 활성제를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 기재된 화합물은 애토마이저(atomizer)를 통해서 투여를 위한 흡입성 제형으로 제조될 수 있다. 애토마이저는 기류를 용액 중에 침지된 튜브의 선단에 걸쳐서 고속으로 이동하게 한다. 튜브의 선단에서의 압력은 하강되고, 용액은 기류 속으로 유입된다. 용액은 공기의 흡인 스트림 내로 운반되는 미세 분무 혹은 액적으로 분산된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 흡입성 제형은 구강 속에 배치된 네뷸라이저로 투여된다. 애토마이저 또는 네뷸라이저에 의해 생성된 분무, 연무 또는 미세 액적은 본 명세서에 기재된 화합물을 폐 내 세기관지에 도달 가능하게 한다. 이 용도를 위하여 적합한 각종 네뷸라이저는 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 및 발진 메쉬 네뷸라이저를 포함한다. 제트 네뷸라이저는 수용액의 에어로졸 액적으로의 공기압 파괴를 이용한다. 초음파 네뷸라이저는 압전 결정에 의한 수용액의 전단을 이용한다. 발진 메쉬 네뷸라이저는 호흡성 액체 액적을 발생하기 위하여 압전 또는 기계적 펄스에 의존한다. 발진 메쉬 네뷸라이저는 흡입 밸브 및 배출 밸브 및 다이어프램과 유체 접촉하는 액체 저장 용기로 구성된다. 이용될 수 있는 네뷸라이저의 시판의 예는 Respirgard II(등록상표), Aeroneb(등록상표), Aeroneb(등록상표) Pro 및 Aeroneb(등록상표) Go(에어로젠사(Aerogen) 제품); AERx(등록상표) 및 AERx Essence(상표명)(아라다이임사(Aradigm) 제품); Porta-Neb(등록상표) Freeway Freedom(상표명), Sidestream,, Ventstream 및 I-neb(레스피로닉스사(Respironics, Inc.) 제품; 및 PARI LC-Plus(등록상표) PARI LC-Star(등록상표) 및 e-Flow7m(PARI 게엠베하 제품)를 포함한다.
비제한적인 예로, 본 명세서에 개시된 화합물을 액체 분무 흡인기 중에 배치하고, 약 2 내지 약 5㎛의 중량평균 공기역학 직경(mass median aerodynamic diameter: MMAD) 입자 크기가 생성되면서 약 1 내지 약 5㎖ 중 약 7 내지약 700㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 5㎖ 중 약 14 내지 약 350㎎, 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 5㎖ 중 약 28 내지 약 280㎎ 투약 용액을 전달하도록 하는 용량으로 제조된다.
비제한적인 예로, 본 명세서에 개시된 분무된 화합물은 약 20분 미만, 바람직하게는 약 10분 미만, 더욱 바람직하게는 약 7분, 더욱 바람직하게는 약 5분 미만, 더욱 바람직하게는 약 3분 미만, 및 몇몇 경우에 가장 바람직하게는 약 2분 미만으로 처방된 호흡성 전달 용량으로 투여될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 흡입성 제형은 추진제를 포함하고, 그리고 가압식 에어로졸을 이용해서 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 위하여 가압 포장된다. 가압식 에어로졸의 경우에, 투약량 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 구비함으로써 결정될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 흡입성 제형은 흡입을 위한 특정 용량의 용액, 현탁액, 유화액 또는 콜로이드성 분산액을 전달하는 계량된 용량 분사병을 이용해서 투여된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 건조 분말 흡입성 제형은 취입기로 투여된다. 취입기는 전달 파이프 및 용기에 접속된 고무 벌브(rubber bulb)로 이루어진다. 벌브를 압박함에 따라서 공기가 용기 내에 취입되어 분말을 이동되게 한다. 입자는 분배 튜브를 통해서 이행되어 흡입된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 건조 분말 흡입성 제형은 퍼퍼(puffer)로 투여된다. 건조 분말을 퍼퍼 속에 배치하고 그 퍼퍼를 압박한다. 분말의 일부가 주둥이를 통해서 공기 내로 분출되어 나와 흡입된다. 흡입기 또는 취입기에 이용하기 위하여 단지 예로서 젤라틴 등의 캡슐 및 카트리지가 건조 분말 제형을 수용하여 조제될 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 추진제 구동식 흡입기(pMDI)는 각 작동 시 계량된 용량의 본 명세서에 기재된 화합물을 방출한다. 이러한 용도에 있어서, 화합물은 적절한 추진제, 예컨대, 할로겐화 탄화수소 중에 약물 물질의 현탁액 또는 용액으로서 조제될 수 있다. MDI와 함께 사용하기 위한 추진제는 당해 분야에 공지된 임의의 추진제일 수 있다. 추진제의 예는 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어, 다이클로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 및 다이클로로테트라플루오로에탄; 하이드로플루오로알칸(HFA); 및 이산화탄소를 포함한다.
부형제
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 1종 이상의 부형제를 포함하는 흡입성 제형을 통해서 투여된다. 대안적으로, 화합물은 부형제 없이 투여될 수도 있다.
본 명세서에 기재된 부형제는, 약제 등급의 탄수화물(단당류, 이당류, 다당류, 예컨대, 히알루론산, 헤파린/황산 헤파린, 황산 더마탄, 황산 콘드로이틴, 황산 케라틴, 알긴산 및 이의 염, 및 셀룰로스; 올리고당, 폴리올, 및 이들의 조합물 및 유도체; 유기 및 무기 염, 중합체, 예컨대, 천연 분해성 단백질 고분자, 천연 생분해성 다당류 고분자, 합성 중합체 및 합성 분해성 중합체, 아미노산, 인지질, 습윤제, 유화제, 계면활성제, 폴록사머, 플루로닉스 및 이온교환수지, 및 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 1종 이상의 pH 조정제를 포함하는 폐로 전달하기 위한 흡입성 제형이다. pH 조정제 또는 완충제의 예는, 아세트산, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산 및 염산 등과 같은 산; 수산화나트륨, 인산나트륨, 붕산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 락트산나트륨 및 트리스-하이드록시메틸아미노메탄 등과 같은 염기; 및 시트르산염/덱스트로스, 중탄산나트륨 및 염화암모늄 등과 같은 완충제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 산, 염기 및 완충제는 허용 가능한 범위 내에서 조성물의 pH를 유지하기 위하여 요구되는 양으로 포함된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 1종 이상의 긴장제(tonicity agent)를 포함하는, 포유동물의 폐에 전달하기 위한 흡입성 제형 내에 있다. 긴장제는 제형의 조성물을 목적으로 하는 등장성 범위로 조절하는데 이용된다. 긴장제는 조성물 중의 삼투몰농도를 허용 가능한 범위로 만드는데 요구되는 양으로 1종 이상의 염을 포함한다. 이들 염의 비제한적인 예는 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온 및 염화물, 시트르산염, 아스코르브산염, 붕산염, 인산염, 중탄산염, 황산염, 티오황산염 또는 중아황산염 음이온을 가진 것들을 포함하고; 적절한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다. 기타 예시적인 긴장제는 만니톨, 덱스트로스를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 미생물 활성을 저해하기 위하여 1종 이상의 보존제를 포함하는 포유동물의 폐에 전달하기 위하여 흡입성 제형 내에 있다. 적절한 보존제의 비제한적인 예는 벤조산, 붕산, p-하이드록시벤조에이트, 알코올, 수은 함유 물질, 예컨대, 머펜(merfen) 및 티오머살(thiomersal); 안정화된 콜린 다이옥사이드; 및 4급 암모늄 화합물, 예를 들어, 염화벤잘코늄, 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 제형은 선택적으로, 필요에 따라 화학적 안정성을 증대시키기 위하여 1종 이상의 안정제(예컨대, 산화방지제)를 포함한다. 적절한 산화방지제의 비제한적인 예는 아스코르브산, 메티오닌, 티오황산나트륨 및 메타중아황산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 산화방지제는 금속 킬레이트제, 티올 함유 화합물 및 기타 일반적 안정화제로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 1종 이상의 추진제를 포함하는 폐로 전달하기 위한 흡입성 제형 내에 있다. 비제한적인 예시적인 추진제는 클로로플루오로카본의 1종 혹은 혼합물, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄 등뿐만 아니라, 하이드로플루올카본, 예컨대, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFC-134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵탄플루오로프로판(HFC-227) 등, 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 추진제는 공용매와 함께 이용된다. 비제한적인 예시적인 공용매는 알코올, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 탄화수소, 예컨대, 프로판, 부탄, 아이소부탄, 펜탄, 아이소펜탄, 네오펜탄, 및 기타 추진제, 예컨대, 추진제 11, 12, 114, 113, 142b, 152a 124로 통상 지칭되는 것들, 및 다이메틸 에터를 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 폐로 전달하기 위한 흡입성 제형 내에 있다. 흡입성 제형용의 계면활성제의 비제한적인 예는 천연 공급원으로부터 유도된 오일, 예컨대, 옥수수유, 올리브유, 면실유 및 해바라기 종자유; 솔비탄 에스터, 예컨대, 상표명 스팬 85(Span 85) 하에 입수 가능한 솔비탄 트라이올레에이트, 상포명 스팬 80(Span 80) 하에 입수 가능한 솔비탄 모노올레에이트, 스팬 20(Span 20) 하에 입수 가능한 솔비탄 모노라우레이트, 상표명 트윈 20(Tween 20) 하에 입수 가능한 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노라우레이트, 상표명 트윈 80(Tween 80) 하에 입수 가능한 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노-올레에이트; 천연 공급원으로부터 유래된 레시틴, 예컨대, 상표명 에피쿠론(Epikuron) 특히 에피쿠론 200(Epikuron 200) 하에 입수 가능한 것들, 상표명 Brij 92 하에 입수 가능한 올레일 폴리옥시에틸렌(2) 에터, 상표명 Brij 72 하에 입수 가능한 스테아릴 폴리옥시에틸렌(2) 에터, 상표명 Brij 30 하에 입수 가능한 라우릴 폴리옥시에틸렌 (4) 에터, 상표명 제나폴 O-020(Genapol 0-020) 하에 입수 가능한 올레일 폴리옥시에틸렌 (2) 에터, 상표명 신페로닉(Synperonic) 하에 입수 가능한 옥시에틸렌 및 옥시프로필렌의 블록 공중합체, 올레산, 합성 레시틴, 다이에틸렌 글리콜 다이올레에이트, 테트라하이드로푸르푸릴 올레에이트, 에틸 올레에이트, 아이소프로필 미리스테이트, 글리세릴 트라이올레에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노-올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리신올레에이트, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 세틸 피리디늄 클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 용액, 에멀전, 현탁액 및/또는 콜로이드성 분산 제형은 또한 당업계에 통상적으로 이용되는 비활성 희석제, 예컨대, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및/또는 유화제를 포함한다. 비제한적인 예시적인 유화제는 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-뷰틸렌글리콜, 다이메틸폼아마이드, 라우릴황산나트륨, 도큐산나트륨, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스터, 타우로콜산, 포스포티딜콜린, 오일류, 예컨대, 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유, 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비탄의 지방산 에스터, 또는 이들 물질의 혼합물 등이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 흡입성 제형은 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 8주, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 또는 6개월 초과 중 임의의 기간에 걸쳐서 (예를 들어, pH, 활성 성분에 관하여) 안정적이다
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 흡입성 제형은 폐 조직에 대한 최소 폐 독성, 자극 및/또는 알러지 시험을 위하여 설계되고, 예를 들어, 계면활성제, 보존제 및/또는 공용매 등과 같은 낮은 양의 부형제를 포함한다.
본 발명의 화합물의 전신 전달을 달성하기 위하여 유용한 기타 조성물은 설하, 구강 및 비강 투약 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 1종 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대, 수크로스, 소르비톨 및 만니톨; 및 결착제, 예컨대, 미세결정성 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 위에 개시된 유동화제, 윤활제, 감미료, 착색제, 산화방지제 및 착향제가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과 용도를 위하여 제형화된 액체 조성물은, 안구에 국소적으로 투여될 수 있도록 제형화된다. 편리함은 가능한 한 최대로 되어야 하지만, 때로는 제형 고려사항(예컨대, 약물 안정성)이 최적 편리함보다 덜 필요로 될 수도 있다. 편리함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 해당 액체가 국소 안과 용도를 위하여 환자에게 허용될 수 있도록 제형화되어야 한다. 부가적으로, 안과학적으로 허용가능한 액체는 단일 이용을 위하여 포장되어야 하거나, 또는 다회 이용에 걸친 오염을 방지하기 위하여 방부제를 함유해야 한다.
안과 적용을 위하여, 용액 또는 약제는 흔히 주된 비히클로서 식염수 용액을 이용해서 조제된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충 시스템으로 쾌적한 pH에서 유지되어야 한다. 이 제형은 또한 통상의 약제학적으로 허용가능한 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에 이용될 수 있는 방부제는 염화벤잘코늄, PHMB, 클로로 부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 페닐수은 질산염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 유용한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈(Tween) 80이다. 마찬가지로, 각종 유용한 비히클이 본 명세서에 개시된 안과용 제제에 이용될 수 있다. 이들 비히클은, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
긴장성 조정제(tonicity adjustor)는 필요에 따라서 혹은 편의에 따라 첨가될 수 있다. 이들은, 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글라이세린, 또는 임의의 기타 적절한 안과학적으로 허용가능한 긴장성 조정제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
pH를 조절하기 위한 각종 완충제 및 수단은 얻어지는 제제가 안과학적으로 허용가능한 한 이용될 수 있다. 많은 조성물에 대해서, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 포함한다. 산 혹은 염기는 필요에 따라서 이들 제형의 pH를 조절하기 위하여 이용될 수 있다.
유사한 방식에서, 안과학적으로 허용가능한 산화방지제는, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 뷰틸화 하이드록시아니솔 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데트산 이나트륨이지만, 기타 킬레이트제가 또한 이것 대신에 혹은 이것과 함께 이용될 수 있다.
국소 용도를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는, 크림, 연고, 겔, 용액 혹은 현탁액 등이 이용된다. 국소 제형은, 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증진제, 방부제 시스템 및 유연제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 예컨대, 식염수 혹은 덱스트로스 용액에 용해 혹은 분산될 수 있다. NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl 및 시트르산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 적절한 부형제가 목적으로 하는 pH를 달성하기 위하여 포함될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7의 범위이다. 산화방지제 부형제는 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 나트륨 폼알데하이드, 설폭실레이트, 티오유레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적절한 부형제의 기타 비제한적인 예는 인산나트륨 혹은 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물, 예컨대, 덱스토르스, 만니톨 및 덱스트란을 포함할 수 있다. 추가의 허용가능한 부형제는, 문헌[Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral 화학식tions, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332]에 기재되어 있으며, 이들 두 문헌은 참고로 그들의 전문이 본 명세서에 편입된다. 페닐수은 질산염, 티메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 항균제가 또한 세균 발육 저지 혹은 진균 발율 저지 용액을 달성하기 위하여 포함될 수 있다.
정맥내 투여용의 조성물은 투여 직전에 멸균수, 식염수 혹은 수중 덱스트로스 등과 같은 적절한 희석제로 재구성되는 1종 이상의 고형물의 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 비경구적으로 투여될 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물과 다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 실시형태에 있어서, 이 조합물은 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있거나, 간병인은 투여 전에 2종의 제제를 혼합할 수 있거나, 또는 2종의 제제가 개별적으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 구체적인 화합물, 그리고 치료될 병태에 좌우되며; 적절한 용량의 선택은 또한 당업자의 지식 내이다.
치료 방법
본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있는, 섬유증 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 섬유증 병태의 위험이 있거나 이러한 병태를 지니는 대상체를 확인하는 단계, 및 섬유증 병태의 치료학적 치료 혹은 예방학적 치료를 위하여 유효한 양으로 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 약제학적 조성물은 흡입에 의해 투여된다.
"섬유증 병태", "섬유증식성 병태", "섬유증 질환", "섬유증식성 질환", "섬유증 질환" 및 "섬유증식성 장애"는 섬유모세포의 조절장애적 증식 혹은 활성 및/또는 파이브로넥틴의 이상 축적 및/또는 콜라겐성 조직의 병적 혹은 과도한 축적을 특징으로 하는 병태, 질환 또는 장애를 지칭하기 위하여 호환적으로 이용된다. 전형적으로, 임의의 이러한 질환, 장애 또는 병태는 항섬유성 활성을 지니는 화합물의 투여에 의해 치료 가능할 수 있다. 섬유증 질환은, 공지된 병인으로부터의 폐 섬유증 및 특발성 폐섬유증(IPF)을 포함하는 폐 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 간 섬유증(예컨대, 만성 활성 간염과 연관된 간 섬유증), 및 신장 섬유증을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다.
"치료적 유효량"이란 용어는, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 확인된 질환 혹은 병태의 진행을 치유, 완화, 지연시키거나 그의 발병 가능성을 예방 혹은 저감시키거나, 또는 검출가능한 치료적, 예방적 혹은 저해적 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 그 효과는, 예를 들어, 이하의 실시예에 개시된 검정에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 건강; 병태의 속성 및 정도; 그리고 투여를 위하여 선택된 치료제들의 요법 혹은 조합물에 따라 좌우될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료학적 그리고 예방학적 유효량은 임상의의 판단 및 당해 기술 내인 통상의 실험에 의해 결정될 수 있다.
임의의 화합물에 대해서, 치료학적 또는 예방학적 유효량은, 예컨대, 신생 세포의 세포 배양 검정에서, 또는 동물 모델, 통상 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 투여 농도 범위 및 경로를 결정하기 위하여 이용될 수 있다. 이러한 정보는 또한 인간에서 투여를 위한 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 이용될 수 있다.
치료학적/예방학적 효능 및 독성은 세포 배양액 혹은 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차, 예컨대, ED50 　(모집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량) 및 LD50 　(모집단의 50%에 대해 치명적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 치료학적 효과와 독성 효과 간의 용량 비는 치료 지수이며, 이것은 ED50/LD50비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 좁은 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물도 또한 본 발명의 범위 내이다. 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 인간 이용을 위한 용량 범위를 조절하는데 이용될 수 있다. 이러한 조성물에 포함된 용량은 바람직하게는 독성이 적거나 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내이다. 그 용량은 이용되는 투약 형태, 환자의 민감도, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변화될 수 있다.
정확한 용량은 치료를 요하는 대상체와 관련된 인자들을 감안해서 전문의에 의해 결정될 것이다. 용량 및 투여는 활성제(들)의 충분한 수준을 제공하거나 또는 목적으로 하는 효과를 유지하도록 조절된다. 고려될 수 있는 인자는, 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 체중, 대상체의 성별, 식이, 투여 시간과 빈도, 약물 병용(들), 반응 민감도 그리고 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장기 작용하는 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 청소율에 따라서 매 3 내지 4일, 매주 혹은 매 2주마다 1회 투여될 수 있다.
일 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 병태를 치료하는 것은 치료되지 않은(즉, 비치료) 대상체의 모집단에 비해서 치료된 대상체의 모집단의 평균 생존 시간의 증가를 초래한다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 약 30일 초과; 더 바람직하게는 약 60일 초과; 더욱 바람직하게는, 약 90일 초과; 더욱더 바람직하게는 약 120일 초과분만큼 증가된다. 모집단의 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에 있어서, 모집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 치료 개시 후 생존의 평균 길이를 모집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 다른 바람직한 양상에 있어서, 모집단의 평균 생존 시간의 증가는, 또한 예를 들어, 활성 화합물에 의한 제1 라운드의 치료의 완료 후의 생존의 평균 길이를 모집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 병태를 치료하는 것은 담체 만을 공급받은 대상체의 모집단에 비해서 치료된 대상체의 모집단의 사망률의 감소를 초래한다. 다른 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 병태를 치료하는 것은 비치료 대상체에 비해서 치료된 대상체의 모집단의 사망률의 감소를 초래한다. 추가의 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 병태를 치료하는 것은 상기 실시형태의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 대사산물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물에 의한 단일 요법을 받은 모집단에 비해서 치료된 대상체의 모집단의 사망률의 감소를 초래한다. 바람직하게는, 사망률은 약 2% 초과; 더 바람직하게는, 약 5% 초과; 더 바람직하게는, 약 10% 초과; 가장 바람직하게는, 약 25% 초과분만큼 감소된다. 바람직한 양상에 있어서, 치료된 대상체의 모집단의 사망률의 감소는 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 다른 바람직한 양상에 있어서, 모집단의 사망률의 감소는, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 치료 개시 후의 단위 시간당 질환-관련 사망의 평균수를 모집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다. 다른 바람직한 양상에 있어서, 모집단의 사망률의 감소는 또한, 예를 들어, 활성 화합물에 의한 제1 라운드의 치료의 완료 후의 단위 시간 당의 질환 관련 사망의 평균수를 모집단에 대해 계산함으로써 측정될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 병태를 치료하는 것은 세포 증식 속도의 저감을 초래한다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식 속도는 적어도 약 5%; 더 바람직하게는, 적어도 약 10%; 더 바람직하게는, 적어도 약 20%; 더 바람직하게는, 적어도 약 30%; 더 바람직하게는, 적어도 약 40%; 더 바람직하게는, 적어도 약 50%; 더욱더 바람직하게는, 적어도 약 60%; 가장 바람직하게는, 적어도 약 75%만큼 저감된다. 세포 증식 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에 있어서, 세포 증식 속도는, 예를 들어, 단위 시간 당 조직 샘플의 분할 세포의 수를 측정함으로써 측정된다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 병태를 치료하는 것은 세포 증식 비율의 저감을 초래한다. 바람직하게는, 치료 후, 세포 증식 비율은 적어도 약 5%; 더 바람직하게는, 적어도 약 10%; 더 바람직하게는, 적어도 약 20%; 더 바람직하게는, 적어도 약 30%; 더 바람직하게는, 적어도 약 40%; 더 바람직하게는, 적어도 약 50%; 더욱 바람직하게는, 적어도 약 60%; 가장 바람직하게는, 적어도 약 75%만큼 저감된다. 세포 증식 비율은 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에 있어서, 세포 증식 비율은, 예를 들어, 조직 샘플 내 비분할 세포수에 대해서 분할 세포수를 정량화함으로써 측정된다. 다른 바람직한 양상에 있어서, 세포 증식 비율은 분열 지수에 상당한다.
다른 양상에 있어서, 본 명세서에 기재된 병태를 치료하는 것은 세포 증식 영역 혹은 구역의 크기의 감소를 초래한다. 바람직하게는, 치효 후, 세포 증식 영역 혹은 구역의 크기는 치료 전의 크기에 비해서 적어도 5%만큼 저감되고; 더 바람직하게는, 적어도 약 10%만큼 저감되고; 더 바람직하게는, 적어도 약 20%만큼 저감되고; 더 바람직하게는, 적어도 약 30%만큼 저감되고; 더 바람직하게는, 적어도 약 40%만큼 저감되고; 더 바람직하게는, 적어도 약 50%만큼 저감되고; 더욱더 바람직하게는, 적어도 약 60%만큼 저감되고; 가장 바람직하게는, 적어도 약 75%만큼 저감된다. 세포 증식 영역 혹은 구역의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 양상에 있어서, 세포 증식 영역 혹은 구역의 크기는 세포 증식 영역 혹은 구역의 직경 혹은 폭으로서 측정될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법은 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물을 확인하는 단계를 포함한다. 고도로 바람직한 실시형태에 있어서, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 인간을 확인하는 단계를 포함한다. 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계는 치료로부터 유익을 취할 수 있는 대상체를 나타내는 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 단계는 임상 진단, 실험실 테스트 또는 당업자에게 공지된 기타 임의의 수단(예컨대, 확인 수단들의 임의의 조합을 포함함)에 의해 일어날 수 있다.
본 명세서의 어딘가에서 기재된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은, 필요한 경우, 약제학적 조성물 내에 제형화될 수 있고, 질환 또는 병태의 치료를 허용하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 투여는 단일 용량 투여의 형태를 취할 수 있거나, 또는 상기 실시형태의 화합물이 소정 시간 기간에 걸쳐서, 분할된 용량으로 혹은 연속-방출 제형 혹은 투여 방법(예컨대, 펌프)으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 실시형태의 화합물은 대상체에 투여되고, 화합물의 투여량 및 선택된 투여 경로가 질환 상태의 효과적인 치료를 허용하도록 선택되어야 한다.
추가의 실시형태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 조합물은 추가의 약제와 함께 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 약제학적 조성물을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 및/또는 약제학적 조성물을, 추가의 약제와 함께 공동-투여하는 것을 포함한다. "공동-투여"란, 실제로 언제 어떻게 투여되든지에 관계 없이, 2종 이상의 제제가 환자의 혈류에서 동시에 발견될 수 있는 것을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이들 제제는 동시에 투여된다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 조합물의 투여는 제제들을 단일 투약 형태로 조합함으로써 달성된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제들은 순차로 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제제들은 동일한 경로, 예컨대, 경구적으로 투여된다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 상이한 경로를 통해서 투여되되, 예컨대, 하나는 경구로 투여되고 다른 하나는 정맥내로 투여된다. 이와 같이 해서, 예를 들어, 활성 성분들의 조합은, (1) 조합된 제형으로 공동 제형화되어 투여되거나 동시에 전달될 수 있거나; (2) 개별의 제형으로서 교번하여 혹은 병렬로 전달되거나; 또는 (3) 당업계에 공지된 임의의 다른 조합물 치료 요법에 의해 행해질 수 있다. 교대 요법으로 전달될 경우, 본 명세서에 기재된 방법은, 활성 성분들을, 순차적으로, 예컨대, 개별의 용액, 에멀전, 현탁액, 정제, 환제 혹은 캡슐 내에 혹은 개별의 주사기로 상이한 주사에 의해 투여 혹은 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 교번 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 용량이 순차적으로, 즉, 연속하여 투여되는 한편, 동시 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 유효 용량이 함께 투여된다. 간헐적 조합 요법의 각종 수순이 또한 이용될 수 있다.
폐 섬유증
특발성 폐섬유증(IPF), 미만성 간질성 폐 섬유증, 염증성 폐 섬유증, 또는 섬유성 폐포염이라고도 불리는 폐 섬유증은, 폐포 중격 내로의 세포 침윤을 포함하는 폐포염으로 인해 초래되는 폐포 사이의 섬유 조직의 이상 형성으로 인해 결과적으로 섬유증을 유발하는 것을 특징으로 하는 병태의 이질적 그룹 및 폐 장애이다. IPF의 효과는 만성이고, 진행성이며, 흔히 치명적이다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 IPF 등과 같은 폐 섬유증의 치료에 유용하다.
신장 섬유증
초기 손상의 속성에 관계없이, 신장 섬유증은 신장 질환이 말기 신부전으로 진행하는 공통적인 최종 경로인 것으로 여겨진다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 방법은 신장 섬유증의 치료에 유용하다.
합성
본 명세서에 기재된 화합물은 이하에 기재된 방법에 의해 또는 이들 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 그 방법론을 변경하는 방식은, 특히, 당업계에 공지된, 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물의 제조를 위한 공정들 중 어느 하나 동안, 관련된 분자의 어느 것인가 상의 민감성 혹은 반응성 기를 보호하는 것이 필요 및/또는 요망될 수 있다. 이것은 예컨대, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); 및 P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)](이들 둘 모두는 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들과 같은, 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계로부터 공지된 방법을 이용해서 통상의 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성함에 있어서 유용한 합성 화학 변형은 당업계에 공지되어 있고, 예컨대, 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, 또는 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995](이들 둘 모두는 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다. 본 명세서에 표시되고 기재된 경로는, 단지 예시적이며, 어떤 것일지라도 어떠한 방식으로 특허청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지도 않고 그렇게 해석되어서도 안 된다. 당업자라면 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있을 것이고 또한 본 명세서의 개시내용에 기초하여 대안적인 경로를 고안해낼 수 있을 것이며; 이러한 모든 변형 및 변경 경로는 특허청구범위의 범주 내이다.
실시예
추가의 실시형태는 이하의 실시예에서 더욱 상세히 개시되지만, 이는 어떤 식으로도 특허청구범위의 범주를 제한하도록 의도된 것은 아니다.
실시예 1-A
화합물 1의 합성(반응식 I)
Figure 112016106325851-pct00253
DMF 400㎖ 중 에틸 티오글라이콜레이트(11.14g, 92.8 m㏖)의 용액에 NaOEt(14.5g, 185.7 m㏖)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 이 용액에 I-1(10g, 71.4 m㏖)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(300㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(300㎖×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 석유 에터로 세척하여 I-2(8.7g, 수율 59%)를 담갈색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.68 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 208.0.
DCM 300㎖ 중 I-2(7.5g, 36.2 m㏖)의 용액에 m-CPBA(12.4g, 72.4 m㏖)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 포화 수성(aq.) Na2S2O3로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분리하고, 수층을 EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 석유 에터로 세척하여 I-3(7.5g, 수율 93%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 224.0.
I-3(7.0g, 31.4 m㏖)을 Ac2O 60㎖ 중에 첨가하고, 이 용액을 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH 100㎖로 용해시키고, 여기에 TEA 6㎖를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 농축시키고, EtOAc(500㎖)로 희석 후, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/EtOAc(20:1→10:1→5:1→1:1→1:2→1:10)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 I-4(2.8g, 수율 40%)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 223.8.
플라스크에 I-4(1.0g, 4.48 m㏖), 4-클로로페닐 보론산(2.11g, 13.45 m㏖), Cu(OAc)2 (4.05g, 22.4 m㏖), 피리딘 N-옥사이드(4.26g, 44.8 m㏖), 피리딘(2.69g, 35.8 m㏖), 4Å 분자체(1.0g) 및 무수 DCM 300㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터링하였으며, 출발 물질이 소비되었을 때, 이 혼합물을 농축시키고, 물(100㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/EtOAc(50:1→30:1→10:1→5:1→2:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 1(900㎎, 수율 60%)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.04-8.00 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.60 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 333.9.
화합물 2는, 백색 고체로서, I-1 대신에 1-(2-클로로피리딘-3-일)에탄온을 이용해서 화합물 1을 얻기 위한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.68 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.9.
실시예 1-B
화합물 3의 합성(반응식 II)
Figure 112016106325851-pct00254
NaH(1.29g, 54 m㏖)를 0℃에서 DMF(50㎖) 중 II-1(5.0g, 27 m㏖)와 에틸 티오글라이콜레이트(3.9g, 32.4 m㏖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물은 물(50㎖)로 서서히 반응 중지시키고(quench) 나서, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조질의 II-2(3.7g, 조질 수율 51%)를 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 이용하였다.
NaOEt(1.87g, 27.4 m㏖)를 EtOH 30㎖ 중 II-2(3.7g, 13.7 m㏖)의 혼합물에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 수성 HCl(2M)을 이용해서 pH=2로 조정하고, 석출된 고형물을 수집하여 II-3(2.4g, 수율 79%)을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 이용하였다.
Ac2O(50㎖) 중 II-3(3g, 13.4 m㏖)과 NaOAc(2.2g, 26.8 m㏖)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시키고 나서, 이 혼합물을 EtOAc(100㎖) 중에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3와 물로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 II-4(3g, 수율 84%)를 제공하였다.
0℃에서 무수 DCM(60㎖) 중 II-4(3g, 11.3 m㏖)의 교반 중인 용액에 m-CPBA(5.85g, 34 m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 II-5(2.5g, 수율 79%)를 백색 고체로서 생성하였다.
II-5(2.5g, 8.9 m㏖)를 Ac2O(30㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 석유 에터/EtOAc(20:1)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 II-6과 II-6A의 혼합물(1.5g, 수율 52%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MeOH(65㎖) 중 혼합물 II-6 및 II-6A(1.3g, 4 m㏖)의 교반 용액에 TEA(10㎖)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 II-7 및 II-7A(1.0g, 조질 수율 88%)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 이용하였다.
무수 DCM(50㎖) 중 II-7 및 II-7A(500㎎, 1.8 m㏖), 4-클로로페닐 보론산(842㎎, 5.4 m㏖), Cu(OAc)2(1.63g, 9 m㏖), 피리딘-N-옥사이드(1.71g, 18 m㏖) 및 피리딘(1.42g, 18 m㏖)의 혼합물을 공기 하에 실온에서 80시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 3(100㎎, 수율 16%)을 제공하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+: 349.9.
화합물 4는 II-1 대신에 1-(2-클로로피리딘-3-일)프로판-1-온을 이용해서 화합물 3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.3 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 2
5-아실 피르페니돈(5-Acyl Pirfenidone) 유사체의 합성(반응식 III)
Figure 112016106325851-pct00255
무수 THF 300㎖ 중 III-1(30g, 0.162 ㏖, 1 eq.)의 용액에 n-BuLi의 용액(헥산 중 2.5M, 77.5㎖, 0.19 ㏖, 1.2 eq.)을 -70℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반하고 나서, 무수 THF 100㎖ 중 N-메톡시-N-메틸아세트아마이드(33g, 0.322 ㏖, 2 eq.)의 용액을 적가 방식으로 첨가하고, 이 용액을 실온까지 가온 후, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물은 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 반응중지시키고, EtOAc(300㎖×3)로 추출 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/EtOAc(100:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 III-2(14.8g, 수율 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 151.6.
EtOH 20㎖ 중 III-2(5g, 33 m㏖)의 용액에 수성 HBr(48%, 60㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조질의 III-3(3g, 수율 65%)을 백색 고체로서 제공하였다.
DCM(0.1 m㏖/㎖) 중 III-3(1 eq.)의 용액에 보론산 III-4(2 eq.), Cu(OAc)2(1 eq), 피리딘(10 eq.) 및 피리딘-N-옥사이드(2 eq.)를 첨가하고 나서, 4Å 분자체(III-3과 대략 동일한 분량)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 산소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 반응의 완료가 TLC에 의해 표시된 후, 얻어진 혼합물을 여과, 세척하고, 여과액을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 III-5를 제공하였다.
화합물 10 (수율 61%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
화합물 11 (수율 67%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
화합물 12 (수율 50%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
화합물 13 (수율 78%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
화합물 14 (수율 74%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
화합물 15 (수율 67%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.03 (t, 3H), 6.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
화합물 16 (수율 74%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.53 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
화합물 17 (수율 64%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.55 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.63- (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
화합물 18 (수율 23%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 19 (수율 40%): 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
화합물 20은, 용매를 아세토나이트릴로 변경한 이외에는, 일반적인 절차에 따라 제조하였다(수율 10%). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 232.0.
실시예 3-A
화합물 21의 합성(반응식 IV)
Figure 112016106325851-pct00256
DCM(71㎖) 및 DMF(23.5㎖) 중 5-메틸-2-피리돈 IV-1(643㎎, 5.9 m㏖)의 용액에 Cu(OAc)2(2.14g, 11.784 m㏖), 4-하이드록시 페닐 보론산(0.975g, 7.07 m㏖), 피리딘(0.95㎖, 11.784 m㏖) 및 활성화 4Å 분자체(7.1g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. NH4OH의 농축된 용액을 첨가하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 증발시키고, 얻어진 조질물을 플래시 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH)에 의해 정제시켜 순수한 생물인 IV-2 600㎎(수율 51%)을 담황색 고체로서 제공하였다. MS: m/z 202.2 (M+H).
DMF(9㎖) 중 IV-2(250㎎, 1.24 m㏖)의 현탁액에 PEG-Tos(395㎎, 1.24 m㏖), K2CO3(343㎎, 2.48 m㏖)를 첨가하고, 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, MeOH로 세척하고 나서, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 물질을 플래시 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH)에 의해 정제시켜 순수한 생성물의 화합물 21(400㎎, 수율 93%)을 무색 오일로서 제공하였다. MS: m/z 348.4 (M+H).
화합물 22는 IV-2 대신에 1-(3-하이드록시페닐)-5-메틸피리딘-2(1H)-온을 이용해서 화합물 21을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS: m/z=348.6 (M+H).
실시예 3-B
화합물 23의 합성(반응식 V)
Figure 112016106325851-pct00257
무수 DCM(200㎖) 중 V-1(4.3g, 22 m㏖), 보론산 V-2(2.75g, 14 m㏖), 피리딘(3.58㎖, 43.9 m㏖), 피리딘 N-옥사이드(4.2g, 43.9 m㏖), 4Å 분자체(300㎎) 및 Cu(OAc)2(7.95g, 43.9 m㏖)의 혼합물을 O2로 퍼지시킴으로써 탈기시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고, 여과액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 PE/EtOAc(10:1→2:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 V-3(1.76g, 수율 36%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
DME/H2O(v/v = 5/1) 12㎖ 중 V-3(510㎎, 1.51 m㏖)의 용액에 Na2CO3(320㎎, 3.02 m㏖), V-4(317㎎, 2.26 m㏖), Pd(dppf)Cl2(110㎎, 0.15 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 그 후, 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔류물을, PE/EtOAc(10:1→1:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 23(300㎎, 수율 56%)을 황색 오일로서 생성하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
화합물 24는, 황색 오일로서, V-4 대신에 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 이용해서 화합물 23을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.8Hz 2H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
화합물 25는 황색 오일로서, V-4 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 23을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
실시예 3-C
화합물 26의 합성(반응식 VI)
Figure 112016106325851-pct00258
DME/H2O(22㎖, v/v=10/1) 중 VI-1(600㎎, 2.97 m㏖), 페닐 보론산(435㎎, 3.56 m㏖) 및 K3CO3(409㎎, 8.91 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(436㎎, 0.594 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 농축시켜 DME를 제거하고, H2O(50㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 분취-TLC(PE/EA = 5/1)에 의해 정제시켜 VI-2(226㎎, 수율 38%)를 제공하였다.
VI-2(226㎎, 1.13 m㏖)와 수성 HBr(48%, 10㎖)의 혼합물을 질소 하에 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 첨가함으로써 중화시키고, 그 후, EtOAc(80㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 VI-3(180㎎, 수율 85%)을 제공하였다.
DCM(10㎖) 중 VI-3(180㎎, 0.972 m㏖), 보론산 VI-4(285㎎, 1.46 m㏖), 아세트산구리(II)(528㎎, 2.92 m㏖) 및 피리딘(231㎎, 2.92 m㏖)의 교반 혼합물에 피리딘-N-옥사이드(277㎎, 2.92 m㏖)를 한번에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 산소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 반응 완료가 TLC에 의해 표시된 후, 얻어진 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 에틸 아세테이트(100㎖) 중에 잔류물을 용해시키고, 여과 후, 여과액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켜 황색을 띤 고체를 제공하였다. 얻어진 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 26(48.8㎎, 수율 15%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.42-7.28 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 4
화합물 27의 합성(반응식 VII)
Figure 112016106325851-pct00259
VII-1(2g, 20 m㏖)을 암모니아(7㎖)에 -70℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃ 1시간 동안 교반하고, 그 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 더욱 1시간 동안 가온시켰다. 유기 층을 분액시키고, 증발시켜 VII-2를 생성하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 이용하였다.
물(25㎖) 중 VII-2(0.69g, 10 m㏖), VII-3(1.56g, 10 m㏖) 및 Na2CO3(1.06g, 10 m㏖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을, PE/EtOAc(4/1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 VII-4(0.55g, 수율 24%)를 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.13 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.39 (brs, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 3H).
농(conc.) HCl(30㎖) 중 VII-4(1.13g, 5 m㏖)의 용액을 밀봉관 속에서 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조질의 VII-5(0.95g, 조질 수율 111%)를 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H).
아세토나이트릴(30㎖) 중 VII-5(0.513g, 3 m㏖) 및 페닐 보론산 VII-6(0.732g, 6 m㏖)의 혼합물에 Cu(OAc)2(1.64g, 9 m㏖), 피리딘(1.42g, 18 m㏖) 및 피리딘-N-옥사이드(0.86g, 9 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 석유 에터/EtOAc(8:1 내지 1:1)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 27(0.38g, 수율 60%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.41 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 2 H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 212.0.
화합물 28은 페닐 보론산(VII-6) 대신에 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 이용해서 화합물 27을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.26 (m, 5 H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.9.
실시예 5-A
화합물 29의 합성(반응식 VIII)
Figure 112016106325851-pct00260
오토클레이브에 VIII-1(4.0g, 27.6 m㏖), PtO2(400㎎) 및 TFA 50㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 110℃에서 수소(압력 2.0 ㎫) 하에 1일 동안 교반하고 나서, 이 용액을 여과시키고, 얻어진 고형물을 MeOH로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을, 석유 에터/EtOAc(10:1→5:1→1:1→1:5→EtOAc)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 VIII-2(2.1g, 수율 51%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.85 (brs, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 4 H), 1.81-1.71 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 149.8.
CHCl3(20㎖) 중 VIII-2(1.04g, 7 m㏖)의 용액에 Br2(1.12g, 7 m㏖)를 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 여과액을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하고, 얻어진 고형물을 EtOAc(40㎖) 중에 제용해시켰다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축시켜, 조질의 VIII-3(1.3g, 수율 61%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 (s, 1H), 2.62-2.52 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 227.
VIII-3(500㎎, 2.2 m㏖, 1.0 eq.), VIII-4(405㎎, 3.3 m㏖, 1.5 eq.), Cu(OAc)2(1.2g, 6.6 m㏖, 3 eq.), 피리딘-N-옥사이드(630㎎, 6.6 m㏖, 3 eq.) 및 피리딘(520㎎, 6.6 m㏖, 3 eq.) 및 4Å 분자체(500㎎)를 무수 DCM 150㎖ 중에 첨가하였다. 이 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고; 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화시켜 VIII-5(550㎎, 수율 83%)를 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49-7.30 (m, 6H), 2.64-2.58 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 303.9.
플라스크에 DME/H2O(24㎖, V/V=5/1) 중 VIII-5(300㎎, 1m㏖, 1 eq.), MeB(OH) 2(240㎎, 4.0 m㏖, 4 eq.) 및 Na2CO3(418㎎, 3.0 m㏖, 3 eq.)를 주입하였다. 이것을 N2로 퍼지시키고, 그 후, Pd(PPh3)4(115㎎, 0.1 m㏖, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 재차 퍼지시키고, 그 후, 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 이어서 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출한 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE:EA = 2.5:1)에 의해 정제시켜 화합물 29(190㎎, 수율 79%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 240.1.
화합물 30은 메틸 보론산(VIII-6) 대신에 (4-플루오로페닐)보론산을 이용해서 화합물 29를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.37 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 3H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 320.0.
화합물 31은, 메틸 보론산(VIII-6) 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 29를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.45 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 306.2.
화합물 32는 페닐 보론산(VIII-4) 대신에 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 이용해서 화합물 30을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 404.2.
화합물 33은 페닐 보론산(VIII-4) 대신에 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 이용해서 화합물 31을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46-7.43 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.2.
화합물 34는 페닐 보론산(VIII-4) 대신에 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 그리고 메틸 보론산(VIII-6) 대신에 (4-플루오로페닐)보론산을 이용해서 화합물 30을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 404.0.
화합물 35는 페닐 보론산(VIII-4) 대신에 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 그리고 메틸 보론산(VIII-6) 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 29를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364.1.
화합물 36은, 페닐 보론산(VIII-4) 대신에 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 그리고 메틸 보론산(VIII-6) 대신에 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 이용해서 화합물 29를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 350.1.
화합물 37은 페닐 보론산(VIII-4) 대신에 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 그리고 메틸 보론산(VIII-6) 대신에 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 이용해서 화합물 29를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. Na2CO3는 K3PO4로 교체하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 376.0.
실시예 5-B
화합물 38의 합성(반응식 IX)
Figure 112016106325851-pct00261
HOAc(18.6g, 307.6 m㏖) 중 IX-1(14.2g, 84.6 m㏖), IX-2(10.0g, 76.9 m㏖), NH4OAc(12.0g, 153.8 m㏖)의 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물(30㎖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 DCM(100㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을, 석유 에터/EtOAc(5:1→1:1)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 IX-3(12g, 수율 67%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 234.1.
DMF(30㎖) 중 IX-3(12g, 52 m㏖)과 DMF-다이메틸아세탈(6.2g, 52 m㏖)의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 그 후, 이것을 실온까지 냉각시키고. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올(50㎖) 중 18% 암모니아로 80℃에서 2시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을, 석유 에터/EtOAc(2:1→1:2)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 IX-4(2.3g, 수율 21%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 214.9.
HOAc(5㎖) 중 Br2(747㎎, 4.67 m㏖)의 용액을 HOAc(10㎖) 중 IX-4(1g, 4.67 m㏖)의 교반된 용액에 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 일단 이 반응 혼합물이 실온으로 냉각되면, 물(20㎖)을 첨가하여, 얻어진 석출물을 여과 제거하여 공기 건조시켰다. 생성물을 이어서 EtOAc(100㎖)에 넣고, 유기 층을, 포화 수성 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을, 석유 에터/EtOAc(2:1→1:2)를 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 IX-5(1.3g, 수율 95%)를 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 293.
DCM(10㎖) 중 IX-5(500㎎, 1.7 m㏖), IX-6(380㎎, 1.88 m㏖), Cu(OAc)2(923㎎, 5.1 m㏖) 및 피리딘(408㎎, 5.1 m㏖)의 교반 용액에 피리딘-N-옥사이드(484㎎, 5.1 m㏖)를 조금씩 첨가하였다. 이 용액을 산소 분위기 하에 하룻밤 환류시켰다. 반응의 완료가 TLC에 의해 표시된 후, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖) 중에 용해시키고, 여과 후, 여과액을 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 진공 중 농축시켜 황색을 띤 고체를 제공하였다. 조질의 생성물을 석유 에터/EtOAc(5:1→1:1)를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 IX-7(600㎎, 수율 78%)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 453.
DME/H2O(5㎖, v:v=5:1) 중 IX-7(250㎎, 0.55 m㏖), IX-8(116㎎, 0.83 m㏖), 및 Na2CO3(117㎎, 1.1 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(41㎎, 0.055 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 농축시켜 제거하고, 물(30㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 PE/EA(5:1→1:1)를 이용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 38(176.5㎎, 수율 68%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 469.1.
화합물 39는 IX-8 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 38을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m / z [M+H]+ 455.0.
실시예 5-C
화합물 40의 합성(반응식 X)
Figure 112016106325851-pct00262
HBr 48%(200㎖) 중에 용해된 X-1(10.0g, 10 m㏖)의 혼합물에, Br2(12.5㎖, 13.4 m㏖)를 빙수 냉각조 하에 40℃ 이하의 온도를 유지하면서 적가방식으로 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 후, 소량의 물로 세척하였다. 필터 케이크를 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH 7 내지 8로 염기성화시키고, EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 X-2(17.2g, 수율 71%)를 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 5.20 (brs, 4H).
X-2(5.0g, 18.9 m㏖)를 SOCl2(50㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 과잉의 용제를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과, 농축 후, 잔류물은 X-3(4.64g, 수율 100%)이었다. 화합물 3은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H).
X-3(1.0g, 4 m㏖)을 물(10㎖)에 용해시키고 나서, H2O2(30%) 2점적 및 농 HCl 2점적을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 15분 동안 마이크로파 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 X-4(700㎎, 수율 75%)를 제공하였다. X-4는 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
DCM(30㎖) 중 X-4(330㎎, 1.4 m㏖)의 용액에, Cu(OAc)2(800㎎, 4.4 m㏖), X-5 (500㎎, 2 m㏖), 피리딘(1㎖), 피리딘-N-옥사이드(400㎎, 4 m㏖) 및 미세하게 분쇄된 활성화된 4Å 분자체(300㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 O2 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석시키고, 여과 후, 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 5/1)에 의해 정제시켜 X-6(280㎎, 수율 50%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H).
X-6(230㎎, 0.58 m㏖), X-7(100㎎, 0.71 m㏖) 및 K2CO3(300㎎, 2.17 m㏖)를 DME/H2O(v/v=10/1) 22㎖에 주입하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 3회 탈기시키고, 그 후, Pd(PPh3)4(60㎎, 0.052 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 EtOAc(60㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc= 5/1)에 의해 정제시켜 화합물 40(150㎎, 수율 63%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.8.
화합물 41은 X-7 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 40을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.8.
실시예 5-D
화합물 42의 합성(반응식 XI)
Figure 112016106325851-pct00263
DCM 50㎖ 중 XI-1(10g, 73 m㏖, 1 eq)의 용액에 염화옥살릴 15㎖(DMF 1점적의 첨가)를 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 모든 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 건조시켜, 다음 단계를 위하여 그대로 이용하였다(11.3g, 수율 100%). 얻어진 고형물을 DCM 30㎖에 용해시키고, CH2Cl2-NH3 200㎖에 -30℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 모든 휘발물을 감압 하에 제거하여 XI-2(7g, 수율 71%)를 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 이용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
XI-2(13g, 95.6 m㏖, 1 eq) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 18.2㎖의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 제2 시간 동안, 모든 휘발물이 제거되었다. 잔류물을 실온으로 냉각시키고, 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 100㎖로 희석시키고, 그 후, 수소화나트륨(5g, 124.3 m㏖, 1.3 eq, 60% 오일 분산액; 주의: 수소의 격렬한 방출)의 일부분을 배취 방식으로 주의해서 처리하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 그 후, 빙랭 후, 2-프로판올 25㎖로 주의해서 처리하고, 그 후, 0 내지 5℃에서 하룻밤 유지시켰다. 고형물을 수집하고, 그 후, 온수 10㎖에 용해시켰다. 이 용액을 여과시키고, 여과액을 빙랭시키고 나서, 농황산을 이용해서 pH = 대략 7.0으로 적가 처리하였다. 0 내지 5℃에서 3시간 동안 보존 후, 석추된 고형물을 수집하여, 빙랭수로 세척하고, 진공 중 건조시켜, XI-3(3g, 수율 32%)을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.49 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 6.61 (d, J =7.6 Hz, 1H).
XI-3(2.36g, 15.7 m㏖, 1 eq), N-브로모숙신이미드(3.1g, 17.3 m㏖, 1 eq), 및 1,2-다이클로로에탄 50㎖의 현탁액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고; 얻어진 고형물을 소량의 클로로폼, 물 및 다이에틸 에터로 순차 세척하고, 그 후, 건조시켜 XI-4(0.8g, 수율 23%)를 남겼다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 226.8.
플라스크에 XI-4(0.6g, 2.67 m㏖, 1 eq.), XI-5(1.1g, 5.33 m㏖, 2 eq.), Cu(OAc)2(1.45g, 8 m㏖, 3 eq.), 피리딘(2.1g, 26.7 m㏖, 10 eq.), 피리딘-N-옥사이드(0.76㎎, 8.01 m㏖, 3 eq.), 4Å 분자체 200㎎ 및 CH2Cl2 45㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 모든 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 석유 에터/EtOAc(3:1→1:1)를 이용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제는 XI-6(0.5g, 수율 50%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.8.
플라스크에 XI-6(140㎎, 0.36 m㏖, 1 eq), XI-7(76㎎, 0.54 m㏖, 1.5 eq), K2CO3(100㎎, 0.72 m㏖, 2 eq), Pd(dppf)Cl2(13㎎, 0.018 m㏖, 0.05 eq), DME 10㎖ 및 H2O 2㎖를 주입하고, 그 후, 이것을 질소로 3회 플러시하였다. 이 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 모든 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 분취-TLC에 의한 정제(PE/EA = 2/1)는 화합물 42(102.4㎎, 수율 71%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.93 (m, 1H), 8.74 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.09 (t, J=9.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400.9.
화합물 43은 XI-7 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 42를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.04 (m, 1H), 8.80 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.9.
화합물 45: 플라스크에 화합물 42(500㎎, 1.25 m㏖, 1 eq) 및 Pd/C(50㎎), MeOH 30㎖ 및 H2O 3㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 수소(45 Psi) 하에 18시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 여과시켰다. 이 여과액을 농축시키고, 분취-TLC(PE/EA = 2/1)에 의해 정제시켜 화합물 45를 백색 고체로서 제공하였다(300㎎, 수율 59%). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.9.
화합물 44는 화합물 45를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.41 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.9.
화합물 395는 XI-5 대신에 (4-사이아노페닐)보론산을 이용해서 화합물 43을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.10 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 328.0.
Figure 112016106325851-pct00264
각종 R1기를 지니는 XI-6*는 XI-6의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조될 수 있다. 최종 스즈키-커플링(Suzuki-Coupling) 단계는 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 1 또는 방법 2를 이용해서 수행하였다. 화합물 571, 572 및 579 내지 581은 K2CO3 대신에 K3PO4를 이용해서 방법 A에 기재된 표준 절차를 이용해서 XI-6*를 대응하는 XI-8*와 스즈키-커플링시켜서 제조하였다. HCl염은, 상기 화합물을 수성 HCl(1.0M, 1.1 eq)과 다이옥산 중에 0℃에서 20분 동안 반응시키고 나서 농축시키고 진공 중 건조시킴으로써 제조하였다.
화합물 571: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.03 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.43 (d, J =6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 385.0.
화합물 572: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.90 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 5H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322.9.
화합물 579: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.88 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J =8.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 373.1.
화합물 580: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 12.86 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.8, 8.1Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.93-6.89 (m,1H), 4.09 (q, J =7.2Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.37 (t, J =7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.1.
화합물 581: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 12.90 (s, 1H), 9.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 314.1.
실시예 5-E
화합물 46의 합성(반응식 XII)
Figure 112016106325851-pct00265
HBr 48%(200㎖) 중에 용해된 XII-1(10.0g, 10 m㏖)의 혼합물에, Br2(12.5㎖, 13.4 m㏖)를, 40℃ 이하의 온도를 유지하면서 빙수 냉각조 하에 적가 방식으로 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 후, 약간의 물로 세척하였다. 필터 케이크를 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH 7 내지 8로 염기성화시키고, EtOAc(200㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 XII-2(17.2g, 수율 71%)를 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 5.20 (brs, 4H).
XII-2(5.0g, 18.9 m㏖) 및 수성 글라이옥살(40%, 5㎖)을 n-BuOH(15㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키자, 고형물이 석출되었고, 이를 여과하고 PE로 세척 후, 진공 중 건조시켜 XII-3(5.0g, 수율 92%)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
XII-3(5.0g, 17.3 m㏖) 및 NaOMe(1.4g, 26 m㏖)를 MeOH(60㎖)에 용해시키고, 그 후, 이 혼합물을 60℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc(100㎖)로 희석시키고 나서, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 XII-4(3.7g, 수율 89%)를 연한 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.17 (s, 3H).
XII-4(2.0g, 8.4 m㏖) 및 NaSEt(3.2g, 38 m㏖)를 DMF(30㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30㎖)로 희석시키고 나서, 농 HCl을 이용해서 pH=6 내지 7로 산성화시켰다. 석출물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 진공 중 여과시켜 XII-5(1.9g, 수율 100%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
DCM(100㎖) 중 XII-5(2.0g, 10 m㏖)의 용액에, 아세트산구리(II)(3.6g, 20 m㏖), XII-6(2.0g, 12 m㏖), 피리딘(3㎖), 피리딘-N-옥사이드(1.9g, 20 m㏖) 및 미세하게 분쇄된 활성화된 4Å 분자체(3.0g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 O2 분위기 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 AcOEt(150㎖)로 희석시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에터/EtOAc(1:1 내지 1:2)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 XII-7(400㎎, 수율 12%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.
화합물 46은 화합물 42를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다(75㎎, 수율 72%). 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 ( s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401.9.
화합물 47은 XII-8 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 46을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387.9.
Figure 112016106325851-pct00266
화합물 397은 XII-6 대신에 XII-6a를 이용해서 화합물 47을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 4.00 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z [M+H]+ 337.9. HCl염 화합물 397a: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.11 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.61-7.67 (m, 4H) 3.89 (s, 3H).
화합물 398은 XII-6a 대신에 (4-사이아노페닐)보론산을 이용해서 화합물 397을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.00 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 328.9.
Figure 112016106325851-pct00267
DMF(4㎖) 중 XII-7a(400㎎, 1.2 m㏖, 1 eq.)의 용액에 수성 K3PO4(2M, 1.2㎖, 2.4 m㏖, 2 eq.), XII-8b(425㎎, 1.44 m㏖, 1.2 eq.), Pd(PPh3)4(67㎎, 0.06 m㏖, 0.05 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 그 후, 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 399(90㎎, 수율 24%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.99 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323.9.
MeOH(5㎖) 및 CH3CN(5㎖) 중 화합물 399(85㎎, 0.365 m㏖)의 혼합물에 수성 HCl(0.2M, 2㎖, 0.4 m㏖, 1.1 eq.)을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반 후, 감압 하에 용매를 제거하고, 잔류물을 진공 중 건조시켜, 염산염 화합물 399a를 황색 고체로서 제공하였다(120㎎, 수율 91%). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323.9.
화합물 400은 XII-7을 XII-8b로 교체해서 화합물 399를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35-8.20 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 374.2.
화합물 400의 염산염은 화합물 399a를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 황색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 374.0.
화합물 573 및 574는 화합물 399의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 대응하는 HCl염은 또한 화합물 399a의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 573: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 9.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 4H), 7.84-7.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.0.
화합물 574: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.10 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 348.1. HCl염 화합물 574a: 1 H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9.10 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 348.2.
화합물 575: DMF(5㎖) 중 XII-7(300㎎, 0.78 m㏖)의 용액에 Pd(OAc)2(9㎎, 0.039 m㏖), Et3N(240㎎, 2.4 m㏖), HCOOH(72㎎, 1.5 m㏖) 및 PPh3(20.4㎎, 0.078 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 60℃에서 질소 하에 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 용리액으로서 EA를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 575(146㎎, 수율 61%)를 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.02 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H). HCl염 화합물 575a: 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ): δ 9.00 (s, 1H), 8.87 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.79 (d, J=7.6Hz, 1H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 308.1.
화합물 577은 XII-7을 XII-8b와 DMF/H2O 중 100℃에서 12시간 동안 스즈키-커플링시키고 나서 1,3-다이옥솔란-2-온과 NaOH의 존재 하에 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.18 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.77 (d, J=6.9 Hz, 2H). HCl염 화합물 577a: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.3 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H) 8.08 (s, 1 H) 7.73 - 7.76 (m, 2 H) 7.60 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 3.76 (t, J=5.6 Hz, 2 H).
Figure 112016106325851-pct00268
화합물 576은 본 명세서에 기재된 표준 절차를 이용해서 XII-4와 XII-8b의 스즈키-커플링에 이어서 DCM 중 BBr3와의 반응에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
화합물 578은 XII-8b 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 576의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
Figure 112016106325851-pct00269
화합물 717은 실시예 5-E에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 따라 상기 반응식에 따라서 3가지 단계로 XII-4로부터 제조하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 3.98 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 304.0. 대응하는 HCl염은 또한 본 명세서에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 9.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.59-7.53 (m, 5H), 4.17 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 304.1.
화합물 721은 8-브로모피리도[3,4-b]피라진-5-올로부터 하기와 같이 2단계로 제조하였다: 즉, 우선 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산과 아세트산 구리 촉매화 커플링을 실시하여 8-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리도[3,4-b]피라진-5(6H)-온을 형성하고 나서, 피리딘-4-일보론산으로 Pd(dppf)Cl2 촉매화 커플링을 행하여 최종 생성물을 제공하였다. LCMS [ESI] m/z [M+1]+ 385.1. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H).
화합물 723은 화합물 46의 제조에 기재된 유사한 절차에 따라서 XII-7을 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥솔란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘과 반응시킴으로써 제조하였다. LCMS [ESI] m/z [M+1]+ 424.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.28 - 8.20 (m, 3H), 8.04 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H).
화합물 722는 화합물 719의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 XII-7을 3-(트라이뷰틸스탄닐)피리다진과 반응시킴으로써 황색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.61 (d, J=8Hz, 2H) 7.78-7.82 (m, 3H) 8.30- 8.32 (m, 1H) 8.39 (s, 1H) 9.00 (d, J=2 Hz, 1H) 9.07 (d, J=2Hz, 1H) 9.23 - 9.24 (m, 1H). HCl염 화합물 722a: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.61 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H) 7.82 - 7.86 (m, 1H) 8.33 - 8.36 (m, 1H) 8.40 (s, 1 H) 9.00 (d, J=2.4Hz, 1H) 9.07 (d, J=2 Hz, 1H) 9.25-9.26 (m, 1H).
화합물 726은 4-(트라이뷰틸스탄닐)피리다진을 대신에 이용해서 화합물 722의 제조에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하여 백색 고체를 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.76 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.01-8.03 (dd, J 1 =2.4Hz, J 2 =5.6 Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.98 (d, J=2Hz, 1H) 9.06 (d, J=2Hz, 1H) 9.26 (d, J=4.4Hz, 1H) 9.57 (s, 1H). HCl염 화합물 726a: 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.63 (d, J=8.4Hz, 2H) 7.80 (d, J=8.8Hz, 2H) 8.39 - 8.41 (dd, J 1 =2.0Hz, J 2 =5.2Hz, 1H) 8.54 (s, 1H) 9.03 (d, J=2Hz, 1H) 9.11 (d, J=2Hz, 1H) 9.44 (d, J=5.2Hz, 1H) 9.76 (d, J=1.2Hz, 1H).
화합물 727은 화합물 717의 합성에서 기재된 마찬가지 조건에 따라서 XII-5c의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥솔란-2-일)벤조[d]옥사졸과의 아세트산 구리 촉매화 커플링에 의해 황색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 9.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 345.1.
화합물 730은 화합물 717의 합성에서 기재된 마찬가지 조건에 따라서 XII-5c의 (4-클로로-2-메틸페닐)보론산과의 아세트산 구리 촉매화 커플링에 의해 황색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz ): δ 8.98 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.91 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H) + 351.9. HCl염 화합물 730a: 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ9.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.6Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H) + 351.9.
Figure 112016106325851-pct00270
화합물 728은 XII-5c의 대응하는 보론산과의 아세트산 구리 촉매화 커플링에 이어서 80℃에서 하룻밤 EtOH 중 4-메틸벤젠설폰산 탈보호에 의해 제조하여 최종 생성물을 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)12.73 (d, J=13.6Hz, 1H), 9.12 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.45-8.33 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89-7.64 (m, 2H), 7.42-7.27 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 344.1.
화합물 735는 XII-6a 대신에 (4-클로로-2-메틸페닐)보론산을, 그리고 XII-8a 대신에 XII-8b를 이용해서 화합물 397의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 338.2.
화합물 736은 XII-6a 대신에 페닐 보론산을 그리고 XII-8a 대신에 XII-8b를 이용해서 화합물 397의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 290.
화합물 737은 XII-6a 대신에 벤조[d]옥사졸-5-일보론산을 그리고 XII-8a 대신에 XII-8b를 이용해서 화합물 397에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 330.1.
화합물 738은 XII-6a 대신에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥솔란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(THP-보호됨)을, 그리고 XII-8a 대신에 XII-8b를 이용해서 화합물 397에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. XII-8b와의 커플링 후에, THP기를 EtOH 중 HCl에 의해 제거하여 최종 생성물을 제공하였고, 부분적으로는 대응하는 HCl염의 형성을 제공하였다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 330.1.
실시예 5-F
화합물 48의 합성(반응식 XIII)
Figure 112016106325851-pct00271
아세트산 46㎖, 물 20㎖, 농 황산 1.4㎖ 및 과요오드산(3.5g, 18 m㏖, 0.25 eq) 중 XIII-1(10.3g, 73.4 m㏖, 1 eq)의 현탁액을 90℃에서 15분 동안 교반함으로써, 용액을 얻었다. 요오드 결정(7.7g, 30.1 m㏖, 0.4 eq)을 조금씩 첨가하고, 20분 후에, 조밀한 황색 석출물이 형성되었다. 이 혼합물을 냉각시키고, 포화 티오황산나트륨(50㎖)을 첨가하였다. 고형물을 여과시키고 포화 티오황산나트륨(50㎖)에 이어서 물로 세척하였다. 이 고형물을 진공 하 건조시켜 XIII-2(14g, 수율 72%)를 제공하였다.
페닐 다이클로로포스페이트 35㎖ 중 XIII-2(15g, 56.4 m㏖, 1 eq.)의 현탁액을 180℃에서 30분 동안 가열함으로써 갈색 용액을 얻었다. TLC 분석(PE:EA = 10:1)은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 용액을 냉각시키고 나서 얼음/물에 붓고, 고체 NaHCO3의 부분 첨가에 의해 중화시키고, 에틸 아세테이트(150㎖×3)로 추출하고, 그 후, 수성 NaHCO3(5%, 50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 고체를 얻었다. 조질의 생성물을 석유 에터/EtOAc(5:1→2:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 XIII-3을 황색 고체(14g, 수율 87%)로서 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 284.7.
-70℃에서 질소 하에 비닐 마그네슘 브로마이드의 용액(66㎖, 66 m㏖, 3.4 eq, 2-메틸 테트라하이드로퓨란 중 1.0M 용액)에 건조 테트라하이드로퓨란 120㎖ 중 XIII-3(5.5g, 19.3 m㏖, 1 eq.)의 용액을 적가 방식으로 45분에 걸쳐서 첨가하였다. 70℃에서 30분 후에, TLC 분석(PE:EA=3:1)은 출발 물질이 완전히 소비된 것을 나타내었다. 반응은 포화 염화암모늄(50㎖)으로 중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 이것을 석유 에터/EtOAc(5:1→2:1)를 이용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 XIII-4(0.5g, 수율 9%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 278.8.
플라스크에 XIII-4(450㎎, 1.6 m㏖, 1eq), NaOMe(864㎎, 16 m㏖, 10 eq.) 및 DMF 8㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 XIII-5(0.2g, 수율 46%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 274.8.
XIII-7은 XI-7 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(XIII-6)을 이용해서 화합물 42를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다(150㎎, 수율 51%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 228.9.
DMF(5㎖) 중 XIII-7(100㎎, 0.44 m㏖, 1 eq.)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60%, 35㎎, 0.88 m㏖, 2 eq.)를 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, MeI(75㎎, 0.53 m㏖, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 물로 서서히 반응 중지시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA = 1:2)에 의해 정제시켜 XIII-8(90㎎, 수율 85%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.0.
수성 HBr(48%) 10㎖ 중 XIII-8(90㎎, 0.374 m㏖)의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 중화시키고, DCM/i-PrOH(30㎖×3, v/v=9/1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜, 조질의 XIII-9(70㎎, 수율 82%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 229.0.
화합물 48은 XII-7을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다(51.9㎎, 수율 43%). 1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.39 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388.9.
화합물 49는 비닐 마그네슘 브로마이드 대신에 1-프로펜일마그네슘 브로마이드를 그리고 XIII-6 대신에(4-플루오로페닐)보론산을 이용해서 화합물 48을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
Figure 112016106325851-pct00272
XIII-7a는 화합물 42를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 246.9.
DMF 10㎖ 중 XIII-7a(400㎎, 1.63 m㏖, 1 eq.)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 98㎎, 2.44 m㏖, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, BnBr(417㎎, 2.44 m㏖, 1.5 eq.)을 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC(PE/ EA=5/1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOA(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE/EA=5/1)에 의한 정제는 XIII-8a(250㎎, 수율 46%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.9.
플라스크에 XIII-8a(250㎎, 0.74 m㏖, 1 eq.), KOH(499㎎, 8.9 m㏖, 12 eq.), L 1 (97㎎, 0.23 m㏖, 0.3 eq.), 다이옥산 10㎖ 및 H2O 10㎖를 주입하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고, 그 후, Pd2(dba)3(37㎎, 0.04 m㏖, 0.05 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 재차 플러싱하고, 10시간 동안 가열 환류시켰다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 분취-TLC에 의한 정제(PE/EA = 1/1)는 화합물 590(200㎎, 수율 85%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 318.9.
화합물 392는 화합물 48을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 화합물 590과 XIII-10과의 스즈키 커플링에 의해 제조하였다(수율 19%). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53-7.50 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 7H), 7.19 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479.1.
THF 20㎖ 중 화합물 392(220㎎, 0.51 m㏖, 1 eq) 및 DMSO(400㎎, 5.14 m㏖, 10 eq)의 용액에 KOt-Bu(1.15g, 10.28 m㏖, 20 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 산소 하에 교반하였다. 반응을 물로 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 분취-TLC에 의한 정제(PE: EA = 1:1)는 화합물 591을 백색 고체로서 제공하였다(140㎎, 수율 70%). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.37 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 3H), 6.48 (t, J=2.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388.9.
DMF 5㎖ 중의 화합물 591(200㎎, 0.52 m㏖, 1 eq)의 용액에 Cs2CO3(336㎎, 1.03 m㏖, 2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. MeI(146㎎, 1.03 m㏖, 2 eq)를 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 분취-TLC에 의한 정제(PE:EA = 1:1)는 화합물 592를 연한 황색 고체로서 제공하였다(90㎎, 수율 43%). 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.68-7.64 (m, 4H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
화합물 394는 XIII-4 대신에 4-브로모-7-클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을, XIII-6a 대신에 XIII-6을 그리고 BnBr 대신에 요오드화 메틸을 이용해서 화합물 392를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.0.
Figure 112016106325851-pct00273
화합물 593은 XIII-4 대신에 XIII-4b를 이용해서 화합물 48을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. EtI에 의한 에틸화 및 NaOMe를 이용한 처리는 화합물 592 및 XIII-5의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 수행하였다. HBr 가수분해 후, XIII-7b에 2가지 스즈키-커플링 반응을 실시하여 화합물 593을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.94 (s, 1H), 8.05~7.98 (m, 2H), 7.63~7.61 (m, 2H), 7.52~7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.1.
HCl염 화합물 593a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.01 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.53~7.50 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 389.1.
화합물 595는, XIII-4b와 XIII-6a와의 스즈키-커플링에 이어서 XIII-8a의 탈염소화에서의 위에서 기재된 동일한 절차에 따라서 탈염소화를 수행하여 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.18 (s, 1H), 7.52~7.49 (m, 2H), 7.16~7.11 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.1.
화합물 594는 화합물 48을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 화합물 595와 XIII-10과의 스즈키 커플링에 의해 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54~7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18~7.12 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.2.
화합물 615는 50℃에서 DMF 중 Cs2CO3의 존재 하에 화합물 593을 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란으로 반응시키고 나서, 60℃에서 MeOH 중 TsOH를 이용한 하이드록시 탈보호에 의해 백색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.92 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.76 (q, J=4.6Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.0.
화합물 596은 화합물 48의 제조를 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66~7.62 (m, 3H), 7.53~7.51 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31~7.25 (m, 5H), 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465.1.
HCl염 화합물 596a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64~7.60 (m, 3H), 7.51~7.49 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.31~7.22 (m, 5H), 6.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465.1.
화합물 614는, KO t Bu를 이용한 화합물 596의 아미노 탈보호에 이어서, DMF 중 Cs2CO3의 존재 하에 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란과 반응시키고, 그 후, MeOH 중 TsOH를 이용한 하이드록시 탈보호에 의해 얻었다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J= 6.8Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.60 (d, J= 2.8Hz, 1H), 4.54 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, J=5.6Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.1.
화합물 597은 XIII-10 대신에 (4-사이아노페닐)보론산을 이용해서 화합물 48의 제조를 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
HCl염 화합물 597a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
화합물 600은 XIII-6 대신에 Boc-보호된 보론산 에스터를 이용해서 화합물 597의 제조를 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
HCl염 화합물 600a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.00 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
화합물 599는, XIII-8b 및 화합물 593의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서, 4-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온과 (4-클로로페닐)보론산과의 스즈키-커플링에 이어서 XIII-6과의 스즈키-커플링에 의해 얻었다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
화합물 598은 XIII-6 대신에 Boc-보호된 보론산 에스터를 이용해서 화합물 599의 제조를 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).
HCl염 화합물 598a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.6 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
화합물 601 및 602는 대응하는 방향족 보론산을 이용해서 화합물 598의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 그들의 각각의 HCl염인 화합물 601a 및 602a는 또한 아세토나이트릴 중 수성 HCl과 반응시킴으로써 얻었다.
화합물 601: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.07 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.0.
화합물 601a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.04 (s, 2H), 7.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 5H), 2.04 (s, 3H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348.9.
화합물 602: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
화합물 602a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.06 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 374.9.
화합물 603은 1-벤질-4-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온의 벤질 탈보호에 의해 중간생성물인 4-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온을 생성하고 나서, XIII-6 과의 스즈키-커플링에 의해 최종 생성물을 제공함으로써 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 375.0.
화합물 604는 4-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온과 XII-8b와의 스즈키-커플링에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H). HCl염 화합물 604a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.28 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.64 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361.0.
화합물 609는 4-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온의 Pd/C 수소화에 의해 백색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.15 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.35 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.0.
화합물 610은, DMF 중 Cs2CO3의 존재 하에 EtI를 이용한 화합물 609의 에틸화에 의해 얻었다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ7.57-7.55 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322.9.
기타 화합물은 또한 실시예 5-F에 기재된 각종 절차를 이용해서 제조하였다.
화합물 605: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.73 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.57 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324.9.
화합물 606: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61~7.54 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68 (d, J =2.0 Hz, 1H). HCl염: MS (ESI) m/z (M+H)+ 310.9.
화합물 607: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.13~7.89 (m, 2H), 7.42~7.41 (m, 1H), 7.20~7.18 (m, 2H), 6.96~6.86 (m, 2H), 6.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.36 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.9.
화합물 608: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.37 (s, 1H), 8.07~8.02 (m, 4H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 301.9.
화합물 611: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242.9.
화합물 612: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.08 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 215.0.
화합물 613: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.91 (s, 1H), 11.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 229.1.
화합물 616: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 201.1.
화합물 647은 XIII-4b와의 반응에서 브로민화 에틸 대신에 브로민화 벤질을 이용해서 화합물 593의 합성에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 따라서 제조하였다. XIII-10과의 스즈키-커플링 후, 벤질을 KOtBu와의 반응에 의해 아이소프로필로 교체하고 나서 요오드화아이소프로필로 교체하였다. 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과의 제2 스즈키-커플링은 최종 생성물을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
화합물 648은 최종 커플링 반응에서 Boc-보호된 보론산 에스터를 이용해서 화합물 647의 합성에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
화합물 649 및 650은 4-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온을 사이클로프로필보론산과 스즈키-커플링시키고 나서 대응하는 보론산 에스터와의 제2 스즈츠 커플링에 의해 제조하였다. 화합물 649: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.07-0.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415.0. 화합물 650: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.95 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401.1.
화합물 651 및 654는 DMF 중 Cs2CO3의 존재 하에 4-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온을 1-클로로-2-메톡시에탄과 반응시키고 나서 대응하는 보론산 에스터와의 스즈키-커플링에 의해 제조하였다. 화합물 651: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1. 화합물 654: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 12.96 (brs, 1H), 8.03 (brs, 2H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.1.
화합물 652 및 653은 DMF 중 Cs2CO3의 존재 하에 4-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온을 1-브로모-2-플루오로에탄과 반응시키고 나서, 대응하는 보론산 에스터와의 스즈키-커플링에 의해 제조하였다. 화합물 652: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.96 (brs, 1H), 8.03 (brs, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.85-4.75 (m, 3H), 4.69 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.1. 화합물 653: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
화합물 655는, XIII-10 대신에 1-(다이플루오로메톡시)-4-아이오도벤젠을 이용하고, 반응 촉매로서 DMSO/다이옥산 중 CuI, Cs2CO3 및 8-하이드록시퀴놀린을 이용해서, 화합물 593의 합성에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 퍼지시키고, 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 최종 단계인 커플링 반응에서, Pd-118 및 K3PO4를Pd(dppf)Cl2 및 K2CO3 대신에 이용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.32-7.14 (m, 4H), 6.59 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H).
화합물 691은 XIII-8b 대신에 4-브로모-1-(2-에톡시에틸)-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온을 이용해서 화합물 593의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (br. s., 2H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.76 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.45 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.15 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
화합물 692는, XIII-8b 대신에 4-브로모-1-(2-아이소프로폭시에틸)-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온을 이용해서 화합물 593의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br.s., 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.79 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.52~3.45 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 6H).
화합물 693은 4-브로모-6-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 다이옥산/H2O 혼합물 중 Pd-118/K3PO4에 의해 촉매화해서 스즈키-커플링시키고; 이어서 염화아세틸과 반응시켜 최종 생성물을 제공함으로써 제조되었다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.28 (t, J=8.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
Figure 112016106325851-pct00274
XIII-7(2.5g, 11 m㏖)을 DCM(20㎖)에 용해시키고, 이어서 DMAP(98㎎, 0.66 m㏖) 및 Boc2O(2.87g, 13 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 용매를 진공 중 제거하여 XIII-11(3.3g, 수율 91.6%)을 제공하였다.
XIII-11(4g, 12.2 m㏖)을 MeOH(40㎖)에 용해시키고, 이어서 Pd/C(400㎎, 10%)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 70℃에서 40시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중 제거하여 XIII-12(3.1g, 수율 77%)를 백색 고체로서 제공하였다.
XIII-12(3.3g, 10.3 m㏖)를 HCl-MeOH(4M, 30㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 진공 중 제거하여 XIII-13(2.1g, 수율 97%)을 백색 고체로서 제공하였다.
XIII-13(1.5g, 6.9 m㏖)을 포화 수성 NaHCO3(20㎖) 및 MeOH/H2O(v/v=1/1, 20㎖)에 용해시키고, 이어서 DMAP(102㎎, 0.69 m㏖) 및 Boc2O(2.27g, 1.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EA로 추출하고, 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 중 농축시켜 황색을 띤 고체를 제공하였다. 조질물을 정제시켜 XIII-14(380㎎, 16.8%)를 백고체로서 제공하였다.
XIII-14는 본 명세서에 기재된 표준 절차에 따라 XIII-10과 반응시켜 화합물 690(230㎎, 41.7%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.11 (t, J=8.3Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (t, J=8.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.2.
실시예 5-G
화합물 50-53의 합성(반응식 XIV )
Figure 112016106325851-pct00275
XIV-1(10g, 64.1 m㏖)을 POCl3(20㎖)에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3에 붓고 나서, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)에 의해 정제시켜 XIV-2를 담황색 고체로서 제공하였다(10g, 수율 83%). 1 HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
DMF(60㎖) 중 XIV-2(10g, 52.1 m㏖)의 용액에 NaOAc(10.3g, 125 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물속에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 진공 하 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)에 의해 정제시켜 XIV-3을 담황색 고체로서 제공하였다(5.4g, 수율 60%). 1 HNMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.0Hz, 1H).
DMF(30㎖) 중 XIV-3(5.4g, 31.03 m㏖)의 용액에 NaOMe(8.4g, 155.17 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 진공 하 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)에 의해 정제시켜 XIV-4를 담황색 고체로서 제공하였다(4.5g, 수율 85%). 1 HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 11.48 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
물(30㎖) 중 XIV-4(4.5g, 26.47 m㏖)의 현탁액에 Br2(5.3g, 33.35 m㏖)를 실온에서 적가 방식으로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 물로 세척하고 진공 하 건조시켜, XIV-5를 담황색 고체로서 수득하였다(3.0g, 수율 46%). 1 HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.29 (s, 1H), 4.08 (s, 3H).
플라스크에 XIV-5(2.49g, 10 m㏖, 1 eq.), XIV-6(1.25g, 12 m㏖, 1.2 eq.), PPh3(3.14g, 12 m㏖, 1.2 eq.) 및 무수 THF 30㎖를 주입하고, 질소로 3회 플러싱하였다. 이 혼합물에 DIAD(2.42g, 12 m㏖, 1.2 eq.)를 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 실온으로 가온시키고, 더욱 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE:EA=5:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피에 의한 정제는 XIV-7(3g, 수율 89%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.33 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
플라스크에 XIV-7(3g, 8.96 m㏖, 1 eq.), Fe 분말(2g, 35.82 m㏖, 4 eq.) 및 AcOH 40㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC(PE:EA=3:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 K3PO4를 이용해서 pH = 7 내지 8로 조정하고 나서, EtOA(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피에 의한 정제는 XIV-8(1.5g, 수율 65%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 260.8
DMF 15㎖ 중 XIV-8(1g, 3.86 m㏖, 1 eq.)의 용액에 NaH(60%, 185㎎, 4.63 m㏖, 1.2 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다 그 후, BnBr(792㎎, 4.63 m㏖, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC(PE:EA=3:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOA(80㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제는 XIV-9(1.2g, 수율 89%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 350.9.
EtOH 6㎖ 중 XIV-9(50㎎, 0.14 m㏖, 1 eq.)의 용액에 수성 HBr(40%) 1㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC(EA) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH = 7 내지 8로 조정하고 나서, EtOA(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 XIV-10(45㎎, 수율 95%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.49 (brs, 1H), 7.26-7.22 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 4.73 (s, 2H).
XIV-12의 제조는 X-6의 합성에 기재된 바와 같은 일반적인 절차에 따라서 행하였다.
화합물 50은 X-7 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 40을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 11H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 496.9.
화합물 51은 화합물 40을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.29-7.19 (m, 11H), 7.05-7.02 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.60 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 511.2.
화합물 52: 플라스크에 화합물 51(340㎎, 0.67 m㏖), Pd/C(34㎎, 10% ㏖) 및 EtOH 10㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 수소(50 psi) 하에 30분 동안 교반하였다. TLC(PE: EA = 1:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 여과시키고; 여과액을 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 분취-TLC에 의한 정제는 화합물 52(190㎎, 수율 68%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 4H), 7.12-7.10 (m, 3H), 4.74 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 421.2.
화합물 53: DMF 5㎖ 중의 화합물 52(100㎎, 0.24 m㏖, 1 eq)의 용액에 NaH(14㎎, 0.54 m㏖, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, MeI(50.7㎎, 0.54 m㏖, 1.5 eq.)를 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC(PE: EA = 1:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 분취-TLC에 의한 정제는 화합물 53(55.5㎎, 수율 54%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
Figure 112016106325851-pct00276
DMF 10㎖ 중 XIV-8(200㎎, 0.77 m㏖, 1 eq.)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 60㎎, 1.16 m㏖, 1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다 그 후, PMBC(181㎎, 1.16 m㏖, 1.5 eq.)를 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 더욱 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE/ EA=3/1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOA(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 분취-TLC에 의한 정제(PE/ EA=3/1)에 의해 XIV-9a(245㎎, 수율 85%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.0.
XIV-12a는 위에 예시된 반응식에 따라 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 526.9.
XIV-12a(100㎎, 0.19 m㏖) 및 TFA 5㎖의 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. TLC(EA) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 대부분의 TFA를 증발시켜, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 분취-TLC에 의한 정제(EA)는 화합물 393(72.3㎎, 수율 93%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.06 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 406.9.
화합물 396은 PMBC 대신에 요오드화 메틸을 이용해서 XIV-12a를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64-7.61 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 420.9.
Figure 112016106325851-pct00277
XIV-5b는 본 명세서에 기재된 표준 절차를 이용해서 (4-플루오로페닐)보론산에 의한 브로민화 및 스즈키-커플링에 의해 2단계에서 XIV-3으로부터 얻었다.
농HCl/AcOH(14㎖, v/v= 1/1) 중 XIV-5b(1.5g, 5.6 m㏖)의 용액을 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 추가의 정제 없이 XIV-6b를 제공하였다(1.1g, 수율 78%).
XIV-6b(1.1g, 4.4 m㏖)를 수성 NaOH(15㎖, 1M)에 첨가하였다. 그 후, Na2S2O4 (1.5g, 8.8 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 어두운 곳에서 실온에서 교반하였다. 반응의 완료가 TLC(PE/EA = 1:2)에 의해 표시된 후, 이 혼합물을 pH = 5 내지 6으로 산성화시키고 나서, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜, 추가의 정제 없이 XIV-7b를 제공하였다(0.8g, 수율 83%).
CH3C(OEt)3(10㎖) 중 XIV-7b(0.8g, 3.6 m㏖)의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액 케이크를 EA/PE(1:1)로 세척하여 조질의 XIV-8b(340㎎, 수율 39%)를 제공하였다.
화합물 568은 본 명세서에 기재된 표준 절차를 이용해서 XIV-8b를 XIV-11과 스즈키-커플링시킴으로써 얻었다. 1 H NMR (메탄올-d 4 , 300MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
실시예 5-H
화합물 54 내지 59의 합성(반응식 XV )
Figure 112016106325851-pct00278
AcOH(120㎖) 중 XV-1(15g, 96.2 m㏖) 의 용액에 Br2(16.7g, 105.8 m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후, 이 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 XV-2를 황색 고체로서 제공하였다(14g, 수율 60%). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.85 (s, 1H).
XV-2(2g, 8.5 m㏖)를 POCl2OPh(10㎖)에 첨가하고, 그 후, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO3로 중화시키고 나서, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)에 의해 정제시켜 XV-3을 담황색 고체로서 제공하였다(1.5g, 수율 65%). 1 HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.71 (s, 1 H).
DMF 10㎖ 중 XV-3(544㎎, 2 m㏖)의 용액에 BnNH2(268㎎, 2 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 첨가하였다. TLC(PE: EA=5:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 크로마토그래피에 의한 정제는 XV-4를 백색 고체로서 제공하였다(400㎎, 수율 58%). MS (ESI) m/z [M+H]+ 342.2.
AcOH 6㎖ 중 XV-4(200㎎, 0.58 m㏖, 1 eq.)의 용액에 Fe 분말(131㎎, 2.34 m㏖, 4 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70 내지 80℃에서 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. TLC(PE: EA=5:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 K3PO4로 중화시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 분취-TLC에 의한 정제는 조질의 XV-5(182㎎, 조질 수율 100%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 313.9.
XV-5(1.5g, 4.8 m㏖, 1 eq) 및 폼산 20㎖의 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 K3PO4로 중화시키고,EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 농축시켜 XV-6(1.2g, 수율 82%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 304.0.
XV-8의 제조는 X-6을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 행하였다(1.1g, 수율 61%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465.9.
화합물 54는 화합물 40을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26-6.90 (m, 10H), 6.55-6.50 (m, 2H), 4.92 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 480.2.
화합물 55는 X-7 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 40을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.73-6.63 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 466.0.
XV-11: 플라스크에 XV-10, Pd/C(10% ㏖) 및 EtOH를 주입하였다. 이 혼합물을24시간 동안 수소(50 psi) 하에 교반하였다. TLC(PE: EA = 1:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 여과시키고; 여과액을 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 분취-TLC에 의한 정제는 XV-11을 제공하였다.
화합물 56은 화합물 54의 Pd/C 촉매적 수소화로부터 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.0.
화합물 57은 화합물 55의 촉매적 수소화로부터 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376.0.
XV-12: DMF 중 XV-11(1 eq.)의 용액에 NaH(1.5 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다 그 후, MeI(1.5 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(PE: EA = 1:1) 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 XV-12를 수득하였다.
화합물 58은 화합물 56을 DMF 중 NaH와 반응시키고 나서 MeI와 반응시켜 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90-7.75 (m, 3H), 7.56-7.13 (m, 7H), 4.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.0.
화합물 59는 화합물 57로부터 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.1.
화합물 59의 대안적인 합성
Figure 112016106325851-pct00279
화합물 59의 대안적인 합성은 본 명세서에 기재된 바와 같은 표준 절차에 따라서 수행하였다. XV -8c: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz ) δ7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34-7.31 (m, 3H), 4.07 (s, 3H). HCl염 화합물 59a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.1.
화합물 636은, XV-3을 벤질 아민 대신에 에틸아민과 반응시키고 나서, 2-단계 스즈키-커플링 반응을 행하는 변형된 합성 경로에 따라서 제조하였다. Pd(dppf)Cl2 및 K2CO3 대신에 Pd-118, K3PO4를 이용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.01 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
화합물 637은, 변형된 XV-5(여기서 벤질을 에틸로 교체)를 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 스즈키-커플링시키고 나서 HCOOH와 반응시켜 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.2 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.04 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.2Hz, 3H). HCl염 화합물 637a: 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 12.36 (br. s., 1H), 9.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.05 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 244.1.
화합물 638은, Boc-보호된 보론산 에스터를 이용해서 화합물 637의 합성을 위한 동일한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H).
화합물 640은 최종 스즈키-커플링 반응에서 Boc-보호된 보론산 에스터를 이용해서 화합물 636의 합성을 위한 동일한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 13.07 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1 H), 3.97 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H). HCl염 화합물 640a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.05 (q, J=6.8Hz, 2H), 1.08 (t, J=6.8Hz, 3H).
화합물 641은 에탄올 중 40℃에서 하룻밤 XV-8의 Pd/C 수소화(50psi)에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 6H), 6.78 (d, J=7.2Hz, 1H). HCl염 화합물 641a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.68-7.54 (m, 6H), 6.83 (d, J=6.4Hz, 1H).
화합물 639는 변형된 XV-8(여기서 벤질은 에틸로 대체됨)의 Pd/C 수소화에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.14 (s, 1H), 7.55 (m, 5H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J=6.8Hz, 2H), 1.40 (t, J=6.8Hz, 3H). HCl염 화합물 639a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 4H), 6.96 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H).
대안적으로, 화합물 639는 화합물 641과 NaH와의 반응에 이어서 요오드화 에틸과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 642는 XV-8과 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과의 스즈키-커플링에 이어서, DMSO 중 KOt-Bu를 이용한 벤질기의 탈보호에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 643은 XV-8과 1-아이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과의 스즈키-커플링에 이어서, DMSO 중 KOt-Bu를 이용한 벤질기의 탈보호에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 13.63 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 6H).
화합물 644는 8시간 동안 환류 중인 다이옥산/H2O 중 Pd-118 및 K3PO4를 이용해서 변형된 XV-8(여기서 벤질은 에틸로 대체됨)과 1-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 스즈키-커플링에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.06 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.16 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.40 (t, J= 8.8 Hz, 3H).
화합물 645는 8시간 동안 환류 중인 다이옥산/H2O 중 Pd-118 및 K3PO4를 이용해서 변형된 XV-8(여기서 벤질은 에틸로 대체됨)과 1-아이소프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸의 스즈키-커플링에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 8.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.52 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H).
화합물 646은 XV-8을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 스즈키-커플링시키고 나서, 벤질기의 KOt-Bu 탈보호 후, DMF 중 NaH의 탈보호에 이어서, 1-브로모-2-플루오로에탄과 반응시켜 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
화합물 665는 XV-8을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 스즈키-커플링시키고 나서, 벤질기의 KOt-Bu 탈보호 후, DMF 중 NaH의 탈보호에 이어서, MeI와 반응시켜 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.1.
화합물 669는 7-브로모-3-에틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온과 XV-7을 반응시키고 나서 DMF 100℃에서 표준 구리 아세테이트/피리딘/피리딘-N-옥사이드 촉매화 반응을 행하여 7-브로모-3-에틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온을 형성하고, 이어서 환류 조건 하에 다이옥산/H2O 혼합물 중 Pd-118/K3PO4에 의해 촉매된, tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트와의 스즈키-커플링에 의해 최종 생성물을 제공함으로써 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.86 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m /z [M+H]+ 390.1.
화합물 670은 DMF 용액 중 NaH의 존재 하에 화합물 642를 요오드화 에틸과 실온에서 2시간 동안 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418.1.
화합물 671은 화합물 643을 요오드화 에틸과 DMF 용액 중 NaH의 존재 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켜서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.62-4.55 (m, 3H), 1.60-1.55 (m, 9H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431.9.
화합물 673은 화합물 643을 요오드화 메틸과 DMF 용액 중 NaH의 존재 하에 실온에서 2시간 동안 반응시켜서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.38-7.34 (m, 3H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418.1.
화합물 672는, 환류 조건 하에 하룻밤 다이옥산/H2O 혼합물 중 Pd-118/K3PO4에 의해 촉매된, XV-8을 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트와 반응시키고 나서, 실온에서 1시간 동안 산소 분위기 하에 DMSO/THF 중 t-BuOK를 이용한 벤질 보호기의 제거에 의해 제조하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 361.9. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 13.66 (brs, 1H), 12.87 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.19 (brs., 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.66 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5Hz, 2H).
화합물 674는, 7-브로모-1,2-다이메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온을 XV-7 과 반응시키고 나서 100℃에서 DMF 중 표준 구리 아세테이트/피리딘/피리딘-N-옥사이드 촉매 반응시켜 7-브로모-1,2-다이메틸-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4(5H)-온을 형성하고; 이어서 환류 조건 하에 다이옥산/H2O 혼합물 중 Pd-118/K3PO4에 의해 촉매된, 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과의 스즈키-커플링에 의해 최종 생성물을 제공함으로써 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz): δ 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
화합물 675는 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 대신에 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트를 이용해서 화합물 674의 합성을 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 13.07 (brs, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.0.
Figure 112016106325851-pct00280
XV-4a는 XIV-7b 및 XIV-8b의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 XV-2로부터 2단계로 얻었다. XV-5a는 본 명세서에 기재된 표준 절차를 이용해서 XV-4a 및 XV-7의 스즈키-커플링에 의해 얻었다.
화합물 569는 화합물 209의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 XV-5a 및 XV-6a의 스즈키-커플링에 의해 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 391.0.
Figure 112016106325851-pct00281
MeOH(10㎖) 중 XV-5a(150㎎, 0.39 ㏖)의 용액에 Pd/C(20㎎)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 H2 하에 하룻밤 교반하였다. 반응의 완료가 TLC(EA:PE=1:1)에 의해 표시된 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜 화합물 570과 XV-5b의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 CH3C(OEt)3(10㎖)에 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 그 케이크를 수집하여 분취-TLC(EA:PE=1:1)에 의해 정제시켜 화합물 570(50㎎, 수율 41%)를 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
XV-6c의 대안적인 합성
Figure 112016106325851-pct00282
DCM(300㎖) 중 화합물 1(200g, 1.26 ㏖)의 용액에 -5℃ 내지 30℃에서 CH3NH2(260g, 2.5 ㏖)를 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이 고체를 DCM으로 세척하여 부분 조질 화합물 2(178.3g, 91.9%)를 황색 고체로서 제공하였다. 여과액을 농축시키고 잔사를 DCM(50㎖)으로 세척하여 다른 부분의 조질 화합물 2(14.7g, 8.1%)를 황색 고체로서 제공하였다.
농HCl(200㎖) 중 화합물 2(50.0g, 0.33 ㏖)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 이 뜨거운 용액에 SnCl2·2H2O(147.0g, 0.65 ㏖)를 60초 기간에 걸쳐서 10 부분으로 나누어서 첨가하였다. 이 형성된 유화액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 수성 NaOH(약 500㎖, 20%)를 이 혼합물에 적가하고, pH(5-6)으로 조절하고, 이 과정에서 더욱 석출물이 형성되었다. 이 용액을 2M 암모니아로 pH=9로 조정하고, 얻어진 유화액을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 3(43g, 수율 83%)을 황색 고체로서 제공하였다.
12M HCl(250㎖) 중 화합물 3(43.0g, 0.27 ㏖) 및 HCOOH(125.0g, 0.55 ㏖)의 화합물을 18시간 동안 환류 하에 교반하였다. 건조 상태로 증발 후, 얻어진 고체를 EA 중에 현탁시키고, 실온에서 30분 동안 교반하고 여과시켰다. 필터 케이크를 MeOH 중에 용해시키고, 이온교환수지를 이용해서 pH를 8로 조정하고, 여과 후, 여과액을 농축시켜 화합물 715(37g, 수율 92%)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 150.1. 1 H NMR (메탄올-d 4 , 400 MHz): δ 9.26 (s, 1H), 7.48 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.98 (s, 2H).
DMF(1000㎖) 중 화합물 715(32g, 0.21 ㏖)의 용액에 실온에서 NBS(38.2g, 0.21 ㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, EA(900㎖)를 이 반응물에 첨가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 EA(500㎖)로 3회 세척하여 XV -6c(27g, 수율: 56.7%)를 제공하였다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 229.9.
화합물 718의 제조: DMF(20㎖) 중 XV -8c(2g, 5.15m㏖)의 혼합물에 피리딘-4-일 보론산(950㎎, 7.73m㏖), K3PO4(2.19g, 10.31m㏖), Pd(PPh3)4(297.7㎎, 0.257m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과시키고; 여과액을 물과 혼합하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(10:1)로 세척하였다. 필터 케이크를 메탄올로부터 재결정화시켜 화합물 718(810㎎, 수율 51%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.74-8.72 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.47 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 387.0. 대응하는 HCl염 화합물 718a는 HCl/MeOH(4M) 중 화합물 718을 혼합하고 16시간 동안 실온에서 교반하여 옅은 녹색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.92 (d, J=6.4 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 387.0.
화합물 719의 제조: 다이옥산(100㎖) 중 XV -8c(1g, 2.58m㏖)의 혼합물에 4-(트라이뷰틸스탄닐)피리다진(2.24g, 5.15m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(181㎎, 0.257m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2 보호 하에 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과시키고; 여과액을 물과 혼합하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 DCM/MeOH(10:1)로 세척하였다. 필터 케이크를 분취-HPLC(중성 시스템)에 의해 정제시켜 화합물 719(258.5㎎, 수율 25.9%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz ): δ 9.34 (s, 1H), 9.32 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.50 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 388.0. HCl염 화합물 719a는 본 명세서에 기재된 유사한 절차에 따라서 황색 고체로서 제조하였다.
화합물 720은 화합물 59의 대안적인 합성에 기재된 유사한 방법에 따라서 2단계로 제조하였는 바, 즉, 우선 XV -6c를 페닐 보론산과 반응시키고 나서, XV -9c와 Pd(PPh3)4/K3PO4 촉매화 스즈키 커플링시켜 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz ): δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 306.0. HCl염 화합물 720a가 또한 제조되었다. 1 H NMR (400MHz, CDOD3-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 5H), 4.06 (s, 3H), 3.84 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 306.1.
화합물 725는 페닐 보론산 대신에 (4-클로로페닐)보론산을 이용해서 화합물 720의 제조를 위한 유사한 절차에 따라서 제조하여 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.36 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 340.1. HCl염 화합물 725a: 1 H NMR (400MHz,CDCD3-d4) δ 9.45 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 4H), 4.11 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 340.0.
화합물 729는 7-브로모-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-올로부터 2단계로 제조한 바, 즉, 우선 (4-클로로-2-메틸페닐)보론산과 아세트산구리 촉매화 커플링을 실시하고 나서 XV -9c와 Pd(PPh3)4/K3PO4 촉매화 커플링을 실시하여 최종 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d, 400MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.28 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 354.1. HCl염 화합물 729a: 1 H NMR (DMSO-d, 400MHz) δ 8.88 (br. s., 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 354.0.
화합물 731은 XV -7 대신에 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 이용하고 그리고 Pd(dppf)Cl2/K2CO3 대신에 Pd(PPh3)4/K3PO4를 이용해서 화합물 59의 대안적인 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 XV -6c로부터 2단계로 제조하여 회백색 고체를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz ): δ 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.77 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.03 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.96 (s,3H), 3.54 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (t, J=6.8Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 364.1. HCl염 화합물 731a: 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=2.7, 8.8 Hz, 1H), 4.06 (q, J=6.8 Hz, 2H),3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+364.1.
화합물 732는 XV -8c과 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 간의 Pd118/ K3PO4 촉매화 커플링에 의해 제조하여 백색 고체를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz ): δ 8.27 (s, 1H), 7.72 (d, J=6.4Hz, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 426.1. HCl염 화합물 732a: 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 9.11 (s, 1H), 8.39 (d, J=6.8 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 3H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 426.1.
화합물 733은 XV -7 대신에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸(THP-보호된 벤조[d]이미다졸 보론산 유도체)을 이용해서 화합물 59의 대안적인 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 XV -6c로부터 3단계로 제조하였다. XV -9c와의 커플링 후에 THP 보호기를 EtOH 중 HCl에 의해 제거하여 최종 생성물을 제공하였으며, 이때 부분적으로는 대응하는 HCl염의 형태였다. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz ): δ 12.64 (br. s., 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.53 (m, 3H), 7.27-7.12 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 346.2.
화합물 734는 XV -7 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸을 이용하고 그리고 Pd(dppf)Cl2/K2CO3 대신에 Pd(PPh3)4/K3PO4를 이용해서 화합물 59의 대안적인 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 XV -6c로부터 2단계로 제조하여 백색 고체를 제공하였다.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.54 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 347.1.
실시예 5-I
화합물 60 내지 63의 합성(반응식 XVI )
Figure 112016106325851-pct00283
XVI-3은 XIII-7을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 233.0.
XVI-4는 요오드화 메틸 대신에 요오드화 에틸을 이용해서 XV-12를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.1.
XVI-5: 플라스크에 XVI-4(150㎎, 0.57 m㏖, 1 eq.), Pd2(dba)3(285㎎, 0.46 m㏖, 0.8 eq.), KOH(383㎎, 6.84 m㏖, 12 eq.), 리간드(252㎎, 0.57 m㏖, 1 eq.), 다이옥산 10㎖ 및 H2O 10㎖를 주입하고, 질소로 3회 플러싱하였다. 이 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과액을 농축시켰다. 분취-TLC에 의한 정제는 XVI-5(130㎎, 수율 72%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.1.
화합물 60은 X-6을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
화합물 61은 XII-6 대신에 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 이용해서 XII-7을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 359.9.
화합물 62는 화합물 46을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 화합물 61로부터 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 ( m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376.0.
화합물 63은 화합물 47을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 화합물 61로부터 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 ( s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 362.0.
실시예 5-J
화합물의 합성 582 내지 584 및 586 내지 587
Figure 112016106325851-pct00284
플라스크에 화합물 1(3.0g, 1 eq.), 말론산(1.2 eq.), 피리딘(20㎖), 피페리딘(1.56㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각 후, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 수성 HCl을 첨가해서 pH = 대략 5를 조정하고 나서, 얻어진 고형물을 여과시키고, 물로 세척하고, 이 고형물을 진공 중 여과시켜 화합물 2를 제공하였다.
ClCOOEt(1.2 eq)를 아세톤 20㎖ 중 화합물 2(1.0g, 1.0 eq.) 및 TEA(1.3 eq)의 용액에 적가 방식으로 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 아세톤 및 물(v/v=1:1) 30㎖ 중 아자이드화 나트륨(4 eq.)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 화합물 3을 제공하였다.
화합물 3을 옥시다이벤젠 10㎖ 중에 첨가하였다. 이 혼합물을 240℃에서 2시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 하룻밤 교반 후, 여과시키고, 얻어진 갈색 고형물을 EtOAc로 세척하여 화합물 4를 담갈색 고체로서 제공하였다.
4(1 eq.), N-브로모숙신이미드(1.1 eq.) 및 DMF 50㎖의 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고; 얻어진 고형물을 계속해서 소량의 DCM으로 세척하고 나서 건조시켜 화합물 5를 갈색 고체로서 제공하였다.
화합물 7은 본 명세서에 기재된 방법 1을 이용해서 화합물 5를 화합물 6과 반응시켜 제조하였다.
화합물 9는 본 명세서에 기재된 표준 절차 A 또는 B를 이용해서 화합물 7을 대응하는 보론산 에스터 8과 스즈키-커플링시켜 제조하였다.
화합물 582는 절차 A에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 12.96 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.7Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.9.
화합물 583은 절차 A에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.72 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.0.
화합물 584는 절차 B에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.2Hz, 3H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.0.
화합물 586은 절차 A에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.24 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 2.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.0.
화합물 587은 절차 B에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300MHz) δ 12.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.7Hz, 2H), 2.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.7.
화합물 585는 화합물 7의 합성에 기재된 동일한 방법을 이용해서 2-메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-4(5H)-온을 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산과 스즈키-커플링시켜 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.76 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 326.8.
실시예 5-K
화합물 589의 합성
Figure 112016106325851-pct00285
THF(50㎖) 중 화합물 1(5g, 36 m㏖)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 31.5㎖, 79 m㏖)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. DMF(12㎖, 157.5 m㏖)를 -78℃에서 첨가하고, 그 후, 이 혼합물을 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 H2O와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=4:1)에 의해 정제시켜 화합물 2(1.5g, 수율 25%)를 제공하였다.
HCOOH(20㎖) 중 화합물 2(1.5g, 9.0 m㏖)의 용액에 H2O2(3.1g, 27 m㏖)를 0 내지 4℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 완료 후, 이 혼합물을 수성 NaHSO3로 반응 중지시키고. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔류물을 H2O와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 3(1.5g, 수율 94%)을 제공하였다.
톨루엔(20㎖) 중 화합물 3(1.5g, 8.2 m㏖)의 용액에 Et3N(2.1g, 20.5 m㏖), 4Å 분자체(3.0g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 질소 하에 0.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, t-BuOH(0.73g, 9.8 m㏖), DPPA(2.4g, 8.6 m㏖)를 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 H2O와 EtOAc 간에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1)에 의해 정제시켜 화합물 4(500㎎, 수율 42%)를 제공하였다.
화합물 6은 NBS를 이용한 화합물 4의 브로민화에 이어서 HBr 가수분해를 행함으로써 제조하였다. CH3C(OEt)3(10㎖) 중 화합물 6(300g, 1.5 m㏖)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 케이크를 EA/PE(v/v=1/1)로 세척하여 화합물 7(150㎎, 수율 44%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 230.8.
화합물 589는 위의 반응식에 나타낸 바와 같이 두 스즈키 커플링 단계에 의해 화합물 7로부터 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
화합물 588의 제조:
Figure 112016106325851-pct00286
i-PrOH 100㎖ 중 화합물 1a(16g, 60.4 m㏖, 1 eq.), BnNHNH2(15g, 129.3 m㏖, 2 eq.)의 혼합물을 밀봉하고 마이크로파에 의해 110℃에서 20분 동안 가열하였다. TLC 분석 (PE/EA=5/1)은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 석출물을 여과시키고, 차가운 i-PrOH로 세척하여 연한 황색 고체 화합물 2a(16.5g, 수율 74%)를 제공하였다.
화합물 2a(12g, 32.5 m㏖, 1 eq.)를 THF 1200㎖에 용해시키고, NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.56g, 39.02 m㏖, 1.2 eq.)로 처리하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응은 물로 서서히 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 칼럼(PE/EA =20/1 내지 5/1)에 의한 정제는 화합물 3a(5.5g, 수율 59%)를 제공하였다.
DCM 100㎖ 중 화합물 3a(5.5g, 19.1 m㏖, 1 eq.)의 용액에 m-CPBA(6.5g, 38.2 m㏖, 2 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 칼럼(PE/EA =5/1 내지 1/1)에 의한 정제는 화합물 4a(5.2g, 수율 89%)를 제공하였다.
Ac2O 70㎖ 중 화합물 4a의 용액(4g, 13.1 m㏖, 1 eq.)을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 모든 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MeOH로 희석시키고, Et3N을 이용해서 pH = 7 내지 8로 조정하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 5/1 내지 1/1)에 의한 정제는 화합물 5a(0.6g, 수율 15%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 305.9.
화합물 588은 화합물 8과의 스즈키 커플링에 이어서, 화합물 10과의 스즈키 커플링을 행하고 나서, DMSO 중 KOt-Bu를 이용해서 벤질기의 탈보호를 행하는 3단계로 화합물 5a로부터 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 14.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 3.88 (s, 3H).
HCl염 화합물 588a: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376.0.
화합물 657 및 658은 DMF 중 요오드화 에틸 및 NaH와 화합물 588을 반응시킴으로써 제조하였다. 화합물 657: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.53 (t, J=7.2 Hz, 3H). 화합물 658: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.72 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 660의 제조:
Figure 112016106325851-pct00287
다이옥산/H2O(72㎖, v/v=5/1) 중 화합물 9a(1.8g, 3.88 m㏖, 1 eq.)의 용액에 K3PO4(1.6g, 7.76 m㏖, 2 eq.), 화합물 10b(1.47g, 4.66 m㏖, 1.2 eq.), Pd-118(125㎎, 0.19 m㏖, 0.05 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 그 후, 95℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 11a를 백색 고체로서 제공하였다(1.3g, 수율 59%).
THF(75㎖) 중 화합물 11a(1.3g, 2.27 m㏖, 1 eq.), DMSO(1.77g, 22.76 m㏖, 10 eq.)의 용액에 t-BuOK(5.1g, 45.4 m㏖, 20 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물은 물로 반응 중지키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/3)에 의해 정제시켜 조질의 화합물 12a(1.1g, 수율 100%)를 제공하였다.
TFA(5㎖) 중 화합물 12a(320㎎, 0.66 m㏖, 1 eq.)의 용액을 105℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 모든 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜, 갈색 오일을 제공하였다. 크로마토그래피에 의한 정제는 화합물 660(180㎎, 수율 75%)을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 14.27 (brs, 1H), 13.00 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 383.9.
화합물 659 및 661은, 화합물 12a를 요오드화 에틸 및 DMF 중 NaH와 반응시키고, 두 중간생성물을 분리시키고 나서, 각각 TFA로 처리하여 최종 생성물을 제공함으로써 제조하였다. 화합물 659: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 13.01 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.9. 화합물 661: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 13.04 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27-8.14 (br, 2H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.72 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.9.
화합물 689는 다이옥산/H2O 중 90℃에서 Pd-118/K3PO4에 의해 촉매화시켜 화합물 9a를 (4-플루오로페닐)보론산과 반응시키고 나서 벤질기를 t-BuOK 탈보호시켜 최종 생성물을 제공함으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.0.
실시예 5-L
화합물 617의 합성
Figure 112016106325851-pct00288
화합물 1(10g, 37.8 m㏖)의 용액에 HCOOH 20㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(DCM: MeOH=5:1)에 의해 정제시켜 화합물 2(8g, 수율 99%)를 제공하였다.
POCl3(10) 중의 화합물 2(8.0g, 37.4 m)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 물을 서서히 붓고 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH = 7 내지 8로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 3(4.57g, 수율 53%)을 제공하였다.
화합물 4 내지 8은 실시예 5-F에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 617은 본 명세서에 기재된 표준 절차에 따라 화합물 8을 화합물 9와 스즈키-커플링시켜 백색 고체로서 제조하였다.
화합물 617의 대안적인 합성
Figure 112016106325851-pct00289
화합물 617의 대안적인 합성에 대한 상세한 합성 절차는 본 명세서에 기재된 바 있다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.45 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 3H).
화합물 618은 화합물 6을 화합물 9와 스즈키-커플링시키고 나서 HBr 산 가수분해를 수행하여 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (d, J.= 6.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.56 (d, J.= 7.2Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.53 (t, J.= 7.2Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 244.1. HCl염 화합물 618a: 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br. s., 1H), 9.26 (br. s., 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.54 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 244.1.
실시예 5-M
화합물 619의 합성
Figure 112016106325851-pct00290
Figure 112016106325851-pct00291
물(30㎖) 중 NaNO2(7.8g, 113.3 m㏖)의 용액을 2N 염산(100㎖) 중 화합물 1(20g, 75.5 m㏖)의 용액에 0℃에서 적가 방식으로 첨가하고, 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 석출물을 여과시키고, 빙수로 세척하고 나서, 진공 중 건조시켜, 화합물 2(17g, 수율 82%)를 황갈색 고체로서 제공하였다.
화합물 3, 4A 내지 4C, 5A 및 7A는 실시예 5-F에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 619는 본 명세서에 기재된 표준 절차에 따라 화합물 7a를 화합물 8과 스즈키-커플링시켜 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 3H), 4.78 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.74 (t, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 620은 화합물 8 대신에 Boc-보호된 보론산 에스터를 이용해서 화합물 619의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.63 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 624는 위에 기재된 일반적인 절차에 따라서 화합물 4B로부터 제조하였다. 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 405.1.
화합물 633은 위에 기재된 일반적인 절차에 따라서 화합물 4B로부터 중간생성물인 화합물 7B를 형성하고 나서 Pd/C 수소에 의해 최종 생성물을 제공함으로써 제조하였다. 1 HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 6.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.64 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.9.
화합물 625는 위에 기재된 일반적인 절차에 따라서 화합물 4C로부터 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.86 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 405.1.
화합물 630은 화합물 4C로부터 위에 기재된 일반적인 절차에 따라서 중간생성물인 화합물 7C를 형성하고 나서 Pd/C 수소화에 의해 최종 생성물을 제공하여 제조하였다. 1 HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.63 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 325.1.
화합물 634는 다이옥산/H2O 중 Pd-118, K3PO4를 이용해서 화합물 7C를 tert-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트와 스즈키-커플링시킴으로써 제조하였다. 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 13.1 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.86 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391.1.
HCl염 화합물 634a: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.36 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.86 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391.0.
화합물 621은 화합물 4C를 화합물 8와 스즈키-커플링시키고 나서 HBr 가수분해에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 11.8 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.2Hz, 3H).
화합물 622는 화합물 4B를 화합물 8과 스즈키-커플링시키고 나서 HBr 가수분해에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 11.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.31 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H).
화합물 623은, DMF 중 SEMCl 및 NaH를 이용해서 화합물 3의 아미노 보호를 하고 나서, 화합물 8과 스즈키-커플링시키고, 이어서 MeOH 중에서 HCl 가수분해시킴으로써 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 216.9.
화합물 631은, 화합물 623으로부터, 먼저 트라이아졸 하이드로겐을 Trt-Cl로 보호시키고 나서, 본 명세서에 기재된 표준 절차를 이용해서 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산과 스즈키-커플링시키고, 이어서 HCl/MeOH 용액 중 탈보호시킴으로써 제조하였다. 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 376.9.
화합물 632는, 3-벤질-7-브로모-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온을 화합물 6과 반응시키고 나서, 수소 분위기(45 Psi) 중 Pd/C를 이용해서 실온에서 하룻밤 Bz기의 탈보호를 실시하여 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67-7.60 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (brs, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.9.
화합물 635는 화합물 3과의 반응에서 요오드화 에틸 대신에 요오드화아이소프로필을 이용해서 화합물 619의 합성에 기재된 마찬가지 합성 반응식에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.75 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
화합물 676은 화합물 619의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 우선, 7-브로모-3-아이소프로필-4-메톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘은 화합물 3을 요오드화아이소프로필과 반응시켜 형성하고 나서; 화합물 8과 Pd(dppf)Cl2 촉매된 스즈키-커플링에 이어서 산 가수분해를 실시하여 1-아이소프로필-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온을 형성하였다. 최종적으로, 아세트산구리를 화합물 6과 촉매화 커플링시켜 최종 생성물을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.73~5.66 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.9.
화합물 677은 7-브로모-1-아이소프로필-4-메톡시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 출발 물질로서 이용해서 화합물 676과 마찬가지로 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.67~4.57 (m, 1H), 4.01(s, 3H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.8.
화합물 679는 7-브로모-2-(2-플루오로에틸)-4-메톡시-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 출발 물질로서 이용해서 화합물 676의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.09 - 5.06 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
화합물 684는 7-브로모-3-(2-플루오로에틸)-4-메톡시-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 출발 물질로서 이용해서 화합물 676의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 5.27 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.22 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
화합물 687은 7-브로모-1-(2-플루오로에틸)-4-메톡시-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘을 출발 물질로서 이용해서 화합물 676의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.85 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
Figure 112016106325851-pct00292
DME/H2O(20㎖, v/v=5/1) 중 화합물 4A(1.0g, 3.906 m㏖, 1eq), 화합물 9(820㎎, 5.859 m㏖, 1.5eq), Pd(dppf)Cl2(287㎎, 0.391 m㏖, 0.1eq) 및 K2CO3(1.08g, 7.812 m㏖, 2eq)의 혼합물을 N2로 플러싱하였다 그 후, 이 혼합물을 80℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반하였다. 물 30㎖를 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제시켜 화합물 10A(750㎎, 수율 71%)을 제공하였다.
HCl/MeOH(4M, 50㎖) 중 화합물 10A(650㎎, 2.39 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH = 7 내지 8로 조정하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 중 건조시켜 화합물 11A(570㎎, 수율 92%)를 제공하였다.
플라스크에 DMF 중 화합물 11A(250㎎, 0.97 m㏖, 1 eq), 화합물 6(260㎎, 1.26 m㏖, 1.3 eq), Cu(OAc)2(351㎎, 1.94 m㏖, 2 eq), Py(230㎎, 2.91 m㏖, 3eq), 피리딘 N-옥사이드(184㎎, 1.94 m㏖, 2 eq) 및 4Å 분자체(150㎎)를 주입하였다. 이 혼합물을 O2 하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 물 50㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제시켜 화합물 680(300㎎, 수율 74%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.02 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.78 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 419.0.
화합물 682는 4B를 출발 물질로서 이용해서 화합물 680의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=3.2, 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 683은 4C를 출발 물질로서 이용해서 화합물 680의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.99 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.67 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 685는, 화합물 9 대신에 4-(트라이뷰틸스탄닐)피리다진을 이용해서 다이옥산 중 Pd(PPh3)2Cl2로 촉매시키고 하룻밤 환류시켜, 화합물 680을 이용하는 합성에서 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. HCl 가수분해 후, (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 화합물 6 대신에 이용해서 최종 생성물을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.70 (s, 1H), 9.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=2.4, 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.80 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.76 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H).
화합물 686은, 최종 생성물을 제공하기 위하여 화합물 6 대신에 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 이용해서 화합물 619의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.77(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.75(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H).
화합물 688은, 최종 생성물을 제공하기 위하여 화합물 6 대신에 (4-(2-메톡시에톡시)페닐)보론산을 이용해서 화합물 619의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.06 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 4.77 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.74 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 395.0.
실시예 5-N
화합물 626의 합성
Figure 112016106325851-pct00293
과산화수소(30%, 35㎖)를 TFA(200㎖) 중 화합물 1(40g, 186.8 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 그리고 90℃에서 더욱 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 부었다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2S2O3 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 화합물 2(45g, 조질 수율 96%)를 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 이용하였다.
화합물 2(45g, 180 m㏖)를 농 황산(200㎖)과 발연 질산(150㎖)의 혼합물에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 그 후, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서 분쇄된 얼음 위에 부었다. 이 혼합물을 빙욕 내에서 NH3·H2O로 중화시켰다. 석출물을 여과시키고, PE로 세척하여 화합물 3(29.6g, 수율 56%)을 제공하였다.
화합물 3(18g, 60.84 m㏖)을 교반 중인 PBr3(46㎖)에 조금씩 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 약 7시간 동안 교반하고, 그 후, 이것을 분쇄된 얼음 상에 붓고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)에 의해 정제시켜 화합물 4(10g, 수율 59%)를 제공하였다.
화합물 5 내지 10은 화합물 48의 합성에 기재된 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 626은 화합물 10 및 11의 스즈키-커플링에 의해 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44~7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.8Hz,1H), 6.91~6.89 (m, 2H), 3.67 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
실시예 5-O
화합물 656의 합성
Figure 112016106325851-pct00294
Cs2CO3(124g, 0.38 ㏖)를 아세톤(500㎖) 중 화합물 1(60g, 0.63 ㏖)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 교반 중인 이 혼합물에 아이오도에탄(118g, 0.76 ㏖, 61㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 환류 하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=200:1 내지 100:1)에 의해 정제시켜 화합물 2(30g, 수율 39%)를 제공하였다.
플라스크에 화합물 2(23g, 187 m㏖), 말론산(23.3g, 224 m㏖), 피리딘(100㎖) 및 피페리딘(22㎖)을 주입하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에 하룻밤 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 수성 HCl(2N)에 의해 pH = 대략 5로 조정 후, 얻어진 고형물을 여과시키고, 소정량의 물로 세척하고 나서, 고형물을 진공 중 건조시켜 화합물 3(26.3g, 수율 85%)을 제공하였다.
에틸 클로로폼에이트(10g, 87.6 m㏖)를 아세톤 100㎖ 중 화합물 3(10g, 73 m㏖) 및 TEA(11.1g, 109.5 m㏖)의 용액에 0℃에서 적가 방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 아세톤 및 물(V/V=1/1) 30㎖ 중 아자이드화 나트륨(14.3g, 219 m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, 더욱 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수 상에 붓고 석출물을 여과에 의해 수거하였다. 얻어진 고형물을 소정량의 물로 세척하고, 진공 중 여과시켜 화합물 4(2.87g, 수율 21%)를 제공하였다.
화합물 4(2.8g, 15 m㏖)를 다이페닐 에터 20㎖에 첨가하고, 이 혼합물을 240℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:1 내지 EA:MeOH= 100:1)에 의해 정제시켜 화합물 5(1.1g, 수율 46%)를 제공하였다.
DCM(10㎖) 중 화합물 5(200㎎, 1.24 m㏖)의 용액에 화합물 6(306.5㎎, 1.49 m㏖), Cu(OAc)2(743㎎, 2.48 m㏖), 피리딘(1.17g, 12.4 m㏖, 1.2㎖) 및 피리딘-N-옥사이드(295㎎, 3.1 m㏖)를 첨가하고 나서, 4Å 분자체(100㎎)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30℃에서 산소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 세척하고; 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 656(80㎎, 수율 20%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323.0.
Figure 112016106325851-pct00295
DMF(20㎖) 중 화합물 656(1.8g, 5.6 m㏖)의 용액에 NCS(1.53g, 11.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 물로 세척하고, EA로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 하에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 정제시켜 화합물 7(1.6g, 수율 73%)을 제공하였다.
MeCN(20㎖) 중 화합물 7(1.0g, 2.56 m㏖)의 용액에 NBS(543㎎, 3.07 m㏖)를 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔류물을 정제시켜 화합물 8(0.5g, 수율 42%)을 제공하였다.
다이옥산/H2O(30㎖, V:V=5:1) 중 화합물 8(800㎎, 1.7 m㏖) 및 화합물 9(530㎎, 2.55 m㏖)의 교반 혼합물에 K3PO4(720㎎, 3.4 m㏖), Pd(dppf)Cl2(125㎎, 0.17 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 물속에 붓고, EtOAc로 추출하고 나서, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시키고, 잔류물을 정제시켜 화합물 10(310㎎, 수율 38.8%)을 제공하였다.
화합물 10(250㎎, 0.53 m㏖)을 MeOH(20㎖)에 용해시키고, Pd/C(30㎎)를 N2 보호 하에 첨가하고, 반응물을 하룻밤 H2 밸룬에서 50℃에서 교반하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 필터 케이크 MeOH로 세척하고, 합한 여과액을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 정제시켜 화합물 694(95㎎, 수율 45%)를 제공하였다. 1 H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.1.
화합물 695는 1-벤질-5-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온을 출발 물질로서 이용해서 화합물 694의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 11.5 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 5-P
화합물 678의 합성
Figure 112016106325851-pct00296
DMF(50㎖) 중 BnOH(2.3g, 21.7 m㏖)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.5g, 36.2 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 나서, 화합물 1(5g, 18.1 m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 100℃까지 3 내지 4시간 가열하고 나서, 수성 HCl(1N)로 반응중지시키고, EA로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 정제시켜 화합물 2(4g, 수율 72%)를 제공하였다.
DMF(50㎖) 중 화합물 2(4g, 13.2 m㏖)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1g, 26.4 m㏖)를 0℃에서 첨가하하고, 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 그 후, SEM-Cl(3.3g, 19.8 m㏖)을 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물로 반응중지시키고, EA로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 잔류물을 정제시켜 화합물 3(3.7g, 수율 65%)을 제공하였다.
다이옥산/H2O(100㎖, V/V=5/1) 중 화합물 3(4g, 9.2m㏖)과 3A(4.2g, 18.4 m㏖)의 교반 혼합물에 K3PO4(3.9g, 18.4 m㏖), Pd-118(600㎎, 0.92 m㏖)을 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 내지 70℃로 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시키고 나서, 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA =5:1)에 의해 정제시켜 화합물 4(3g, 수율 62.5%)를 제공하였다.
MeOH(50㎖) 중 화합물 4(3g, 5.7 m㏖)의 용액에 Pd/C(600㎎)를 N2 보호 하에 첨가하고, 반응물을 하룻밤 H2 밸룬 하에 실온에서 교반하고 나서, 이 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 MeOH(50㎖)로 여과시키고, 합한 여과액을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 정제시켜 화합물 5(1.2g, 수율 48%)를 제공하였다.
DMF(20㎖) 중 화합물 5(400㎎, 0.93 m㏖)의 용액에 화합물 5A(288㎎, 1.4 m㏖) 및 Cu(OAc)2(336.7㎎, 1.86 m㏖), Py(367.4㎎, 4.65 m㏖), 피리딘 N-옥사이드(176.7㎎, 1.86 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 이것을 물속에 붓고, EA로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 정제시켜 화합물 6(300㎎, 수율 54%)을 제공하였다.
화합물 6(700㎎, 1.18 m㏖)을 HCl/MeOH(4M, 20㎖)에 용해시키고, 반응물을 1 내지 2시간 동안 실온에서 교반하고, 그 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 EA로 세척하여 화합물 678(260㎎, 수율 61%)을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.28 (brs, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 362.9.
화합물 681은 화합물 3A 대신에 (4-플루오로페닐)보론산을 이용해서 화합물 678의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391.0.
실시예 6-A
화합물 64의 합성(반응식 XVII )
Figure 112016106325851-pct00297
톨루엔/H2O(50㎖/10㎖) 중 XVII-1(1.57g, 8.35 m㏖), XVII-2(1.61g, 9.19 m㏖), Pd(OAc)2(0.187g, 0.835 m㏖), n-BuPAd2(0.298g, 0.835 m㏖) 및 Cs2CO3(8.17g, 25.05 m㏖)의 화합물을 질소로 퍼지시켜 탈기시켰다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 100:1→40:1)에 의해 정제시켜 XVII-3을 황색 오일로서 생성하였다(0.8g, 수율 54%).
화합물 64: 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.12 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.9Hz, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.52-1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 240.1.
실시예 6-B
화합물 65의 합성(반응식 XVIII )
Figure 112016106325851-pct00298
톨루엔/H2O(60㎖, v/v=5/1) 중 XVIII-1(2.1g, 10.9 m㏖)의 용액에 Na2CO3(1.4g, 14.71 m㏖), XVIII-2(1.2g, 11.99 m㏖)를 첨가하고 나서, Pd(dppf)Cl2(812㎎, 1.11 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고 나서, 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서, 물(50㎖)로 희석시키고, EtOAc(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE/EA 100:1→40:1)에 의해 정제시켜 XVIII-3을 황색 오일로서 제공하였다(0.4g, 수율 24%). 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.28-1.99 (m, 3H), 1.96-1.82 (m, 1H).
화합물 65: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.08 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 3H), 1.87-1.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 226.0.
화합물 66은 화합물 64를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.09 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.41-1.18 (m, 5H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 254.1.
실시예 7
화합물 67 내지 76의 합성(반응식 XIX )
Figure 112016106325851-pct00299
XIX-3은 V-2 대신에 XIX-2를 이용해서 V-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 황색 고체로서 제조하였다.
XIX-5는 V-4 대신에 XIX-4를 이용해서 화합물 23을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 황색 고체로서 제조하였다.
XIX-7: DCM 중 XIX-5(1.0 eq) 및 TEA(3 eq.)의 교반 용액에 염화아실(2.0 eq)을 적가 방식으로 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 이것을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제시켜 XIX-7을 제공하였다.
화합물 67: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.59-7.41(m, 7 H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 2.72 (s, 3H).
화합물 68: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66-7.43 (m, 10 H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1 H).
화합물 69: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.59-7.28 (m, 12 H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H).
화합물 72: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.15-3.10 (m, 2 H), 1.81-1.72 (m, 2 H), 1.481-1.40 (m, 2 H), 0.98-0.93 (m, 3 H).
XIX-9: 다이옥산/H2O(v/v=10:1) 중 XIX-5(1.0 eq)의 용액에 Na2CO3(1.5 eq)를 0℃에서 10분 동안 교반하면서 첨가하였다. 이어서, XIX-8(1.2 eq)을 적가 방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 간에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 분취-TLC(EtOAc)에 의해 정제시켜 XIX-9를 제공하였다.
화합물 73: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2Hz, 3H).
화합물 74: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
XIX-11: XIX-5(1 eq.)와 XIX-10(0.5 m㏖/㎖)의 혼합물을 90 내지 100℃에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE: EtOAc = 1:1)에 의해 정제시켜 XIX-11을 제공하였다.
화합물 75: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 5H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
화합물 76: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 3H).
XIX-13: DCM(0.16 m㏖/㎖) 중 XIX-5(1 eq.)의 용액에 XIX-12(1.25 eq.) 및 TEA(3 eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE: EA = 1:2)에 의해 정제시켜 XIX-13을 제공하였다.
화합물 70: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 6H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
화합물 71: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 7H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 338.0.
실시예 8
화합물 77 내지 80의 합성(반응식 XX )
Figure 112016106325851-pct00300
XX-3: XX-1(1 eq.), XX-2(1.2 eq.) 및 K2CO3(1.5 eq.)를 DMF에 용해시켰다. 이 용액을 50℃에서 6시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취-TLC(PE:EA= 1:1)에 의해 정제시켜 XX-3을 수득하였다.
화합물 77은 위에 기재된 일반적인 절차에 따라서 5-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온을 (2-브로모에틸)벤젠과 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.18-7.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68-6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 293.9.
화합물 79는 위에 기재된 일반적인 절차에 따라서 5-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온을 (브로모메틸)벤젠과 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57-7.55 (m, 1H), 7.42-7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 7H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.72-6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 280.1.
화합물 78은 위에 기재된 일반적인 절차에 따라서 5-메틸피리딘-2(1H)-온을 (브로모메틸)벤젠과 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.58-6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 199.8.
화합물 80은, 위에 기재된 일반적인 절차에 따라서 5-메틸피리딘-2(1H)-온을 (2-브로모에틸)벤젠과 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.21 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.54-6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 1.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 213.9.
실시예 9
화합물 82의 합성(반응식 XXI )
Figure 112016106325851-pct00301
XXI-3은 X-6을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 적색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.52-7.35 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
DMSO 10㎖ 중 XXI-3(500㎎, 1.56 m㏖)의 용액에 하이드라진 수화물(1㎖)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 이 혼합물을 수성 HCl(1M)로 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하고 나서, EA(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1)에 의해 정제시켜 화합물 82(50㎎, 수율 11%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2 H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 308.1.
화합물 81은 Cu(OAc)2 및 4Å 분자체의 존재 하에 무수 DCM 중 산소 분위기 하에 하룻밤 환류시키면서 인돌린-2-온을 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산과 반응시킴으로써 백색 고체로서 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 294.0.
실시예 10
화합물 83 및 84의 합성(반응식 XXII )
Figure 112016106325851-pct00302
XXII-2는, 백색 고체로서, XIX-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
XXII-2(500㎎, 2.7 m㏖)를 EtOH에 용해시키고, 이 용액을 Ar로 3회 탈기시키고, 그 후, 라니 Ni를 첨가하였다. 이 혼합물을 Ar 및 H2로 순차 3회 탈기시켰다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 동안 H2(15 내지 20 psi) 하에 교반하였다. 반응은 LCMS 및 TLC에 의해 검출하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, EA로 세척 후, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=3/1)에 의해 정제시키고 나서, 카이럴 분취-HPLC에 의해 분리시켜 두 가지 광학적 거울상이성질체: 화합물 83(149㎎, 수율 30%) 및 화합물 84(30.3㎎, 수율 6%)를 제공하였다. 두 화합물의 절대 카이럴성은 확인되지 않았다.
화합물 83: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 190.0. RT (SFC)=3.99.
화합물 84: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 190.0. RT (SFC)=4.18.
실시예 11-A
화합물 85 내지 87의 합성(반응식 XXIII )
Figure 112016106325851-pct00303
XXIII-1(15g, 0.1 ㏖)을 무수 DMF(80㎖) 중에 용해시키고, 그 후, 신선하게 제조된 나트륨 메톡사이드(24g, 0.44 ㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110 내지 120℃에서 12시간 동안 N2 보호 하에 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, EA(800㎖)로 희석시키고 나서, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 후, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10:1)에 의해 정제시켜 XXIII-2(7.5g, 수율 54%)를 무색 오일로서 제공하였다.
무수 CH3CN(250㎎) 중 XXIII-2(7.4g, 53 m㏖) 및 N-브로모숙신이미드(9.3g, 52 m㏖)의 혼합물을 70 내지 85℃에서 12시간 동안 어두운 곳에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 이 혼합물을 농축시키고 나서, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=50/1)에 의해 정제시켜 XXIII-3(8.3g, 수율 72%)을 백색 고체로서 제공하였다.
XXIII-3(16.0g, 38.2 m㏖), XXIII-4(13.4g, 95.9 m㏖) 및 K2CO3(36.6g, 265.3 m㏖)를 DME/H2O(250㎖/25㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 N2에 의해 3회 탈기시키고, 그 후, Pd(PPh3)4(8.5g, 7.37 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90 내지 100℃에서 10시간 동안 N2 보호 하에 교반하고, 그 후, 실온으로 냉각시키고, AcOEt로 희석 후, 여과시키고, 여과액을 염수로 세척하였다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 20:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 XXIII-5(16.0g, 수율 93%)를 제공하였다.
수성 HBr(48%, 250㎖) 중 XXIII-5(15.0g, 64.4 m㏖)의 용액을 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 형성된 석출물을 여과시키고, 물로 수세하여 XXIII-6(17.6g, 수율 91%)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 이용할 수 있었다.
DCM(180㎖) 중 XXIII-6(4.6g, 21 m㏖)의 용액에, 아세트산구리(II)(7.42g, 41 m㏖), XXIII-7(8.65g, 42 m㏖), 피리딘(10㎖), 피리딘-N-옥사이드(7.8g, 82 m㏖) 및 4Å 분자체(3.0g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 38시간 동안 O2 분위기 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고; 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 85(3.7g, 수율 46%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.57-7.55 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 4H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380.0.
건조 DCM(25㎖) 중 화합물 85(2.0g, 5.26 m㏖)의 용액에 BBr3(2.63g, 10.52 m㏖)를 -65℃ 내지 -70℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 5 내지 8℃에서 12시간 동안 교반하였지만, 출발 물질은 여전히 남아 있었다. 더욱 BBr3(5.26g, 21 m㏖)를 -65℃ 내지 -70℃에서 적가 방식으로 첨가하고, 그 후, 이 혼합물을 25 내지 30℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 빙수욕 하에 0℃로 냉각시키고, 연기가 보이지 않을 때까지 메탄올을 적가 방식으로 첨가하여 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH 8 내지 9로 염기성화시키고, EA(50㎖×3)로 추출하고, 염수로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=1/2)에 의해 정제시켜 화합물 86(1.2g, 수율 52%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.58-7.49 (m, 5H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.01 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.0.
POCl3(60㎖) 중 화합물 86(3.3g, 9.0 m㏖)의 용액에 N,N'-다이메틸아닐린(1.5g, 12.4 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, POCl3의 대부분을 증류시킨 후, 빙수로 반응 중지시키고, 그 후, 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH 7 내지 8로 염기성화시키고, EA(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE:EA=5:1)에 의해 정제시켜 화합물 87(2.0g, 수율 58%)을 연한 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.85 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.0.
화합물 88: 화합물 87을 4-메톡시벤질아민(2㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 180℃에서 2.5시간 동안 N2 보호 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 EA(60㎖)로 희석시키고, 수성 HCl(2M)에 이어서 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE:EA = 1:2)에 의해 정제시켜 중간생성물(47㎎, 수율 50%)을 제공하였으며, 이것을 TFA(2㎖) 중에 더욱 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 물로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH 8 내지 9로 염기성화시키고 나서, EA(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA = 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 88(30㎎, 수율 79%)을 제공하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.53-7.51 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H).
화합물 89: 벤질아민(1㎖) 중 화합물 87(75㎎, 0.2 m㏖)의 혼합물을 180℃에서 4시간 동안 교반하고 나서, 실온으로 냉각시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE:AE=1:1)에 의해 정제시켜 화합물 89(80㎎, 수율 90%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.3.
화합물 90은 4-메톡시벤질아민 대신에 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민을 이용해서 화합물 88을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.0.
화합물 104 및 107 내지 110은 DCM 및 피리딘(5 eq.) 중 화합물 88(1 eq.)과 관련된 염화아실(1.1 eq.)을 반응시킴으로써 제조하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다.
화합물 104: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 2.06 (s, 3H).
화합물 107: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 2.22 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2Hz, 3H).
화합물 108: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 2H).
화합물 109: 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 2.24 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.59 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.32-1.26 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 110: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 2.20 (t, J = 7.6Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.6Hz, 3H).
화합물 106: 톨루엔(3㎖) 중 화합물 88(120㎎, 0.33 m㏖)의 용액에 프로피온산 무수물(50㎎, 0.38 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응물을 농축시켜 톨루엔을 제거하였다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 106(38.2㎎, 수율 28%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 2.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 105, 112 및 113은 화합물 88을 관련된 클로로폼에이트와 LiHMDS 및 THF 중에서 반응시킴으로써 제조하였다.
화합물 105: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48-7.45 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 112: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49-7.41 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
화합물 113: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2Hz, 4H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.28-7.14 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.81 (s, 1H).
화합물 91: 건조 DMF(5㎖) 중 화합물 86(250㎎, 0.7 m㏖)의 용액에 BnBr(128㎎, 0.77 m㏖) 및 Na2CO3(112㎎, 1.1 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 그 후, 이것을 물(10㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(PE/EA=5/1)에 의해 정제시켜 화합물 91(60㎎, 수율 19%)을 제공하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.23 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 456.1.
화합물 92 내지 100은 화합물 87을 관련된 알코올(1 eq.)과 DMF 및 NaH(1.5 eq.) 중에서 실온에서 2시간 동안 반응시킴으로써 제조하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고 EA로 추출한 후, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC에 의한 정제를 실시하여 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 92: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479.2.
화합물 93: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 1.84(m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463.1.
화합물 94: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 527.0.
화합물 95: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463.1.
화합물 96: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.15 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 424.1.
화합물 97: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.91-1.84 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.1.
화합물 98: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492.9.
화합물 99: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.05-2.91 (m, 4H), 2.53-2.39 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 498.0.
화합물 100: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.69 (brm, 4H), 2.49 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492.1.
화합물 102: THF(5㎖) 중 화합물 87(200㎎, 0.521 m㏖), 페놀(59㎎, 0.625 m㏖) 및 K3PO4(331㎎, 1.56 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd2(dba)3(96㎎, 0.104 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, H2O로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 102(158㎎, 수율 69%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.53-7.42 (m, 6H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 4H), 5.82 (s, 1H).
화합물 541은 4-클로로-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2(1H)-온을 2-메틸-4-에톡시 보론산과 반응시킴으로서 화합물 85의 합성을 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.66 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.05 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 358.0.
화합물 551은 150℃에서 하룻밤 DMF 및 KOH에서 화합물 541을 2-메톡시에탄올과 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.39 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 4H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.14 (t, J =4.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J =4.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 398.2.
화합물 550은 XXIII-5 대신에 4-클로로-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 이용해서 화합물 551의 합성을 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.85-7.96 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.18 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J =6.8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.1.
실시예 11-B
화합물 101의 합성(반응식 XXIV )
Figure 112016106325851-pct00304
DMF(100㎖) 중 XXIV-1(20g, 85.5 m㏖)의 용액에 NaH(60%, 4.1g, 103 m㏖)를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, XXIV-2(14.3g, 85.5 m㏖)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응을 빙수로 주의해서 중지시키고, 그 후, EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 그대로 다음 단계를 위하여 이용하였다(40g, 조질 수율 140%).
MeOH(50㎖) 중 XXIV-3(6.8g, 21.25 m㏖)의 용액에 K2CO3(8.8g, 64 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 농축 후, H2O로 희석하고, EtOAc(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 그대로 이용하였다(3.0g, 수율 51%).
DMF(10㎖) 중 XXIV-4(900㎎, 3.24 m㏖)의 용액에 NaH(60%, 160㎎, 3.9 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 화합물 87(1.25g, 3.24 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 반응을 빙수로 주의해서 중지시키고, 그 후, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켜 XXIV-6(140㎎, 수율 22%)을 제공하였다.
에탄올(5㎖) 중 XXIV-6(140㎎, 0.224 m㏖) 및 Pd/C의 혼합물을 H2 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 101(30.9㎎, 수율 28%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 2H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 492.1. HCl염 화합물 101a: 1 H NMR (DMSO-d6，400MHz,) δ 9.80 (br. s., 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 4H), 7.22 (t,J=8.9 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.18 (t,J=4.7Hz, 2H), 3.68 (br. s., 4H), 3.46 (t,J=5.3 Hz, 2H), 3.24 (br. s., 2H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 492.2.
실시예 11-C
화합물 117 및 118의 합성(반응식 XXV )
Figure 112016106325851-pct00305
XXV-6은 위에서 기재된 바와 같은 합성식에 따라서 얻었다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.95.
XXV-10은 화합물 40을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 3.73 (s, 3H).
화합물 117: MeOH/H2O(15㎖/3㎖) 중 XXV-10(1.0g, 2.5 m㏖), LiOH.H2O(1.0g, 24 m㏖)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 그 후, 수성 HCl(2M)을 이용해서 pH = 4 내지 5로 산성화시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 117(806㎎, 수율 83%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.75 (s, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 394.0.
화합물 118: 건조 DCM(40㎖) 중 화합물 117(98.2㎎, 0.25 m㏖)의 용액에 벤질 아민(29㎎, 0.28 m㏖)에 이어서, HATU(105㎎, 0.28 m㏖) 및 DIEA(65㎎, 0.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 5% 시트르산, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취-TLC(PE: EA=5:1)에 의해 정제시켜 화합물 118(10㎎, 수율 8.3%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.38 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.1.
화합물 103, 111 및 114를 제조하기 위한 일반적인 절차: 톨루엔 중 화합물 117(1 eq.)의 혼합물에 TEA(2.6 eq.) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, DPPA(1.05 eq.) 및 관련된 알코올(1.2 eq.)을 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축 후, H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 중 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC(PE:EA=2:1)에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 103: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 9H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.18 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 499.0.
화합물 111: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 422.0.
화합물 114: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.45 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 436.1.
화합물 115 및 116을 제조하기 위한 일반적인 절차: 톨루엔 중 화합물 117(1 eq.)의 용액에 TEA(2.5 eq) 및 4Å 분자체(100㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서 80℃로 냉각시키고, 관련된 아민(1.2 eq.) 및 DPPA(1.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 물로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 115: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.13 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.90 (t, J =7.2 Hz, 3H).
화합물 116: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33 (s, 2H), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 6H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.90 (brs, 1H), 4.24 (d, J =5.2 Hz, 2H).
화합물 119는 XXIII-7 대신에 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 이용해서 화합물 85를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.34 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 353.9.
화합물 120은 XXIII-4 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 85를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.61 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91(s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 365.9.
화합물 121은 화합물 86을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352.0.
화합물 122는 화합물 87을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370.1.
화합물 123, 126 내지 129, 131 내지 135, 160 및 161을 제조하기 위한 일반적인 절차: 관련된 아민(1㎖) 중 화합물 122(200㎎, 0.542 m㏖)의 혼합물을 130 내지 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다, 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE:AE=1:3)에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 123: 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 5H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441.1.
화합물 126: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.
화합물 127: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 1.56 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.
화합물 128: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
화합물 129: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.1.
화합물 131: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 454.0.
화합물 132: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.61-4.55 (m, 3H), 3.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 508.0.
화합물 133: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.1.
화합물 134: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.2.
화합물 135: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 485.0.
화합물 160: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56-8.55 (m, 2H), 7.61 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442.0.
화합물 161: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442.0.
화합물 124: 화합물 134(200㎎, 0.42 m㏖)를 TFA(3㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 3일 동안 N2 하에 교반하였다. 물질이 소비된 후, 대부분의 TFA를 증발시키고, 얻어진 혼합물을 물로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3로 중화시키고 나서, EA(30㎖×3)로 추출하고, 유기 상을 염수로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA = 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 124(50㎎, 수율 34%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.39 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350.9.
화합물 125는 화합물 124를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 화합물 135로부터 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.45~7.41 (m, 3H), 7.30~7.28 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 364.9. HCl염 화합물 125a: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.90 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J=0.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.67 (br. s., 1H), 5.85 (s, 1H), 3.84 (s,3H), 2.76 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 365.0.
화합물 130: DMF(2㎖) 중 화합물 122(100㎎, 0.271 m㏖, 1 eq.), 아닐린(76㎎, 0.81 m㏖, 3.0 eq), 잔트포스(Xantphos)(8㎎, 0.0135 m㏖, 0.05 eq.) 및 K3PO4(57㎎, 0.271 m㏖, 1.0 eq.)의 교반된 혼합물에 Pd2(dba)3(12㎎, 0.0135 m㏖, 0.05 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 100℃에서 질소 하에 하룻밤 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜화합물 130(20㎎, 수율 18%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.22-7.18 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
화합물 158은 XXV-9 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 117을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.71 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 380.1. 화합물 158의 나트륨염은 2시간 동안 메탄올 중에서 0.1N NaOH와 반응시킴으로써 제조하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) d 7.81-7.76 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (s, 1H), 7.68-7.66 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
화합물 159는 벤질 아민 대신에 프로판-1-아민을 이용해서 화합물 118을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 420.1.
화합물 136 내지 140은 화합물 103을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 화합물 158로부터 제조하였다.
화합물 136: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 450.1.
화합물 137: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 422.1.
화합물 138: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 408.1.
화합물 139: 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 436.1.
화합물 140: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 484.14.
화합물 141: 화합물 124(150㎎, 0.43 m㏖)를 DCM/피리딘(v/v=1/1) 6㎖에 용해시키고 나서, 염화아세틸(36㎎, 0.46 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(50㎖)으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취-TLC(PE/EA = 1/1)에 의한 정제에 의해 화합물 141(70㎎, 수율 42%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.9.
화합물 142는 염화아세틸 대신에 염화벤조일을 이용해서 화합물 141을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 5H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.
화합물 143은 화합물 91을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 화합물 121로부터 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.83 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.54-7.37 (m, 7H), 6.20 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442.1.
화합물 144 내지 152는 DMF 및 NaH(1.5 eq.) 중 관련된 알코올(1 eq.)과 화합물 121을 실온에서 2시간 동안 반응시킴으로써 제조하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고 EA로 추출한 후, 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC에 의한 정제를 실시하여 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 144: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7. 78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
화합물 145: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7. 46-7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.82 (m, 4H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 449.2. HCl염 화합물 145a: 1 H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.49 (d,J=8.3 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.64 - 4.61 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (t,J=4.5 Hz, 2H),3.72 (d,J=5.3 Hz, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 4H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 449.2.
화합물 146: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7. 42-7.46 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.15 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H).MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 463.1. HCl염 화합물 146a: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.20 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.39 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.24 (t, J=8.1 Hz, 2H), 1.90 (quin, J=7.5 Hz, 2H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 463.0.
화합물 147: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.16 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (m, 4H,), 2.85 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 465.3. HCl염 화합물 147a: 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.47 (d,J=8.0 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.61 (t,J=5.3 Hz, 2H),3.90 (t,J=4.8 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (m, 6H) . MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 465.2.
화합물 148: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 10H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 513.1. HCl염 화합물 148a: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, J=4.3Hz, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.34 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.29 (d, J=7.8Hz, 10H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 513.1.
화합물 149: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7. 35 (m, 3H,), 6.06 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.03-2.09 (m, 2H), 2.59-2.45 (m, 4H). HCl염 화합물 149a: MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 484.0.
화합물 150: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 5H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479.1. HCl염 화합물 150a: 1H NMR (400MHz, CD3OD) d 8.22 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 6.27-6.24 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.02-4.00(s, 3H), 4.00-3.95(m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.46 (m, 2H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 479.2.
화합물 151: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449.0.
화합물 152: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61-2.49 (m, 8H), 2.31 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 478.2. HCl염 화합물 152a: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.3Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 4.34 (t, J=5.3Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.42-2.89 (m, 11H), 2.75 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 478.1.
화합물 153: 화합물 122(1.5g, 4.06 m㏖), 페놀(763㎎, 8.12 m㏖) 및 K3PO4 (2.6g, 12.2 m㏖)를 DMF(15㎖) 중에 첨가하였다. 이 용액을 N2에 의해 3회 탈기시키고, 그 후, Pd2(dba)3(570㎎, 0.81 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 EA(80㎖)로 희석시키고, 여과시키고 나서; 여과액을 염수로 세척하였다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 153(848㎎, 수율 49%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 5H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.
화합물 156은 페놀 대신에 3-클로로-5-하이드록시벤조나이트릴을 이용해서 화합물 153을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64-7.59 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486.9.
Figure 112016106325851-pct00306
DCM 10㎖ 중 화합물 117(350㎎, 0.89 m㏖)의 교반 혼합물에 염화옥살릴(335㎎, 2.63 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(10㎖)에 재용해시키고, 이 혼합물을 잘 교반된 암모니아(5㎖)에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 EA(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH= 20/1)에 의해 정제시켜 XXV-11(220㎎, 수율 63%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.1.
DCM 10㎖ 중 XXV-11(220㎎, 0.56 m㏖)의 용액에 TEA(85.3㎎, 0.84 m㏖) 및 TFAA(81.6㎎, 0.84 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 그 후, DCM(30㎖)으로 희석시키고, 여과시켰다. The 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 401(180㎎, 수율 86%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.37 (m, 7H), 7.19-7.14 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 375.1.
화합물 402는 화합물 117 대신에 화합물 158을 이용해서 화합물 401을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361.1.
화합물 403은 화합물 122 대신에 4-클로로-1-(4-에톡시-2-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온을 이용해서 화합물 153을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402.2.
Figure 112016106325851-pct00307
관련된 아민(1 m㏖/1㎖) 중 화합물 122의 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하고 나서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다, 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc=1/1)에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
대안적으로, 톨루엔(20㎖) 화합물 122(1.355 m㏖)의 용액에 관련된 아민(2.71 m㏖), NaOtBu(520㎎, 5.42 m㏖), Xphos(64.9㎎, 0.136 m㏖), Pd(OAc)2(30.5㎎, 0.136 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 100℃로 가열하거나 하룻밤 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH(50:1-10:1)을 이용해서 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 404 내지 407, 411, 526 내지 531 및 546 내지 549는, 위에 예시된 바와 같은 일반적인 반응식에 따라 제조하였다.
화합물 404: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.1.
화합물 405: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 510.1.
화합물 406: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 475.1.
화합물 407: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.08-7.03 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 458.9.
화합물 411: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98(s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 443.0.
화합물 526: 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
화합물 527: 1 H NMR (메탄올-d 4 , 300 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.7Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
화합물 528: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.80-6.83 (dd, J 1 =2.4Hz, J 2 =12.4Hz), 6.74-6.77 (dd, J 1 =2.4Hz, J 2 =8.8Hz), 6.63 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.32 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.8Hz, 3H).
화합물 529: 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.65 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.10 (t, J = 4.5Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.50 (d, J = 4.5Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
화합물 530: MS (ESI) m/ z [M+H]+ 485.0. 염화수소염: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (s, H), 7.58 (s, H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J.= 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d,J.= 8.4 Hz, 2H), 6.51 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.28 (d, J.= 6.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J.= 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.31 (t, J.= 7.2 Hz, 3H)
화합물 531: 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.3Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.2Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m / z [M+H]+ 443.0.
화합물 531의 각종 염의 제조: 화합물 531을 MeOH에 용해시키고 나서, 수성 염 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔류 수용액을 동결건조시켜 화합물 531의 대응하는 최종 염을 제공하였다.
염화수소염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.80 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
시트르산염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.22 (brs, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.56 (t, J = 6Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.41 (d, J = 6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.74 (d, J = 15.6Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.6Hz, 2H).
p-TsOH염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.56 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
아세트산염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.06 (s, 1H).
화합물 546 내지 549는 4-브로모-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리딘-2(1H)-온을 대응하는 아민과 반응시킴으로써 제조하였다.
화합물 546: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.83 (d, J=5.1Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 6H), 7.37 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.01 (dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.7Hz, 2H).
화합물 547: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.55 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 7H), 6.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.38 (d, J=5.7Hz, 2H).
화합물 548: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.45-7.37 (m, 6H), 6.90 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.39 (d, J=5.7Hz, 2H).
화합물 549: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.68-8.63 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 6H), 5.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.48 (d, J=5.1Hz, 2H).
화합물 538은 3 단계로 화합물 403로부터 제조하였다: 우선, 화합물 403(3.6g, 11 m㏖)을 HBr 수용액(40%, 30㎖) 중에서 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 표준 워크업(standard workup) 후, 얻어진 중간생성물을 POCl3(20㎖)에 재용해시키고, 2시간 동안 환류시켜 대응하는 염화물(520㎎, 수율 18%)을 제공하였다. 이어서, 아세톤(10㎖), K2CO3(342㎎, 2.48 m㏖) 및 아이오도메탄(387㎎, 2.48 m㏖)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고. 여과액을 농축시키고 나서, 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1)에 의해 정제시켜 화합물 538(252㎎, 43%)을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18~7.16 (d, J = 8 Hz,1H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
화합물 543: 화합물 538(100㎎, 0.29 m㏖)을 BnNH2(5㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 표준 워크업 및 정제 후, 화합물 543을 얻었다(53㎎, 수율 44%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 414.9.
화합물 543을 제조하기 위한 대안적인 방식: 우선, 5-브로모-4-클로로-2-메톡시피리딘을 표준 스즈키-커플링 조건 하에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시켜 4-클로로-2-메톡시-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 형성하고; 그 후, 본 명세서에 기재된 바와 같이 HBr 가수분해를 실시하고 나서 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산과의 제2 스즈키-커플링에 이어서 BnNH2와 반응시켰다. 염화수소염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.04 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8Hz, 3H).
화합물 699 내지 704 및 706은 위에 기재된 유사한 절차에 따라서 4-클로로-1-(4-에톡시-2-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온을 대응하는 아민과 반응시킴으로써 제조하였다. 그의 HCl염은 또한 위에서와 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 699: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J 1=5.3, J 2=6.8Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J 1=2.9, J 2=8.7 Hz, 1H), 6.49 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
화합물 699a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.64 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.65 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.88 (s,3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
화합물 700: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.56-8.50 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.77(dd, J 1=2.8, J 2=8.5 Hz, 1H), 6.46 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
화합물 700a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.85 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J 1=2.8, J 2=8.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.66 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.00-1.98 (m,3H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
화합물 701: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J 1 =1.6, J 2 =4.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (dd, J 1 =4.8, J 2 =7.8 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J 1 =2.8, J 2 =8.5 Hz, 1H), 6.42 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.38 (d, J=6.0 Hz,2H), 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
화합물 701a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J 1=2.5, J 2=8.5 Hz, 1H), 6.74 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
화합물 702: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.87 (s., 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45~7.40 (m, 1H), 7.30~7.20 (m, 1H), 7.10~7.02 (m, 3H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79~6.76 (m, 1H), 6.35~6.31 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.35 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 702a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47~7.43 (m, 1H), 7.30~7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (s., 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.39 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 703: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.92 (s., 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12~7.03 (m, 5H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 703a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13~7.10 (m, 4H), 6.88 (brs, 2H), 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.41 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 704: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.50 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 704a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2Hz, 3H).
화합물 705: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.16 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.11 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2Hz, 3H).
화합물 705a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 4H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 8.5Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H).
화합물 706: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 3H), 5.97 ( t, J=5.6 Hz, 1H ), 5.15 (s, 1H), 4.22 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 6H).
화합물 706a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.5, 17.3 Hz, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.84 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 5.66 (br. s., 1H), 4.31 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.10-3.91 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 6H).
화합물 707: 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (t, J=2.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J=5.6Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.24 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (t, J=4.8, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3H).
화합물 707a의 HCl염: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.18 -7.06 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.71 (brs, 1H), 4.34 (brs, 2H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H).
화합물 708은 2-메톡시-4,5-비스(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘의 HBr 가수분해에 이어서 DMF 중 90℃에서 표준 구리 아세테이트/피리딘/피리딘-N-옥사이드 촉매화 반응에 의해 최종 생성물을 제공함으로써 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 416.0.
Figure 112016106325851-pct00308
화합물 122(1 eq.), 페놀(XXV-14, 2 eq.) 및 K3PO4(3 eq.)를 DMF에 첨가하였다. 이 용액을 질소로 3회 탈기시키고, 그 후, Pd2(dba)3(0.2 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 N2 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 EA로 희석시키고, 여과 후; 여과액을 염수로 세척하였다. 분리된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 408 내지 410 및 412 내지 414는 위에서 예시된 바와 같은 일반적인 반응식에 따라서 제조하였다.
화합물 408: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.1.
화합물 409: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.9.
화합물 410: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.9.
화합물 412: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 5H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462.1.
화합물 413: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.32~7.29 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462.1.
화합물 414: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462.1.
화합물 533 및 535는 화합물 122를 대응하는 치환된 페놀과 DMF 및 KOH 중에서 130℃에서 하룻밤 반응시킴으로써 제조하였다.
화합물 533: 1 HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.15 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H).
화합물 535: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.05~8.01 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457.2.
화합물 664의 제조: 다이옥산(20㎖) 중 화합물 122(210㎎, 0.569 m㏖)의 용액에 피리다진-3-일메탄아민 염산염(165㎎, 1.14 m㏖), NaOtBu(218㎎, 2.28 m㏖), Xphos(27.2㎎, 0.057 m㏖), 전촉매(precatalyst) 13(44.8㎎, 0.057 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH(50:1 내지 10:1)로 용리시키는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 664(50㎎, 수율 20%)를 담황색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ 9.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.62 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
화합물 696은 4-클로로-1-(4-에톡시-2-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온을 2-아이소프로폭시에탄올과 DMF 용액 중 NaH의 존재 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켜 최종 생성물을 황색 고체로서 제공함으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.10-4.05 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.85 (dd, J=3.6, 5.6 Hz, 2H), 3.77-3.74 (td, J=6.1, 12.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H+) 412.3.
화합물 697은 4-클로로-1-(4-에톡시-2-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온을 2-(2-메톡시에톡시)에탄올과 DMF 용액 중 NaH의 존재 하에 실온에서 12시간 동안 반응시켜 최종 생성물을 연한 황색 고체로서 제공함으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 5H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.66- 3.60 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H+) 428.3.
화합물 698은 4-클로로-1-(4-에톡시-2-메틸페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온을 테트라하이드로-2H-피란-4-올과 실온에서 16시간 동안 DMF 용액 중 NaH의 존재 하에 반응시켜 최종 생성물을 연한 황색 고체로서 제공함으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.64 (t t, J=3.9, 8.0 Hz, 1H), 4.07 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.64 (dt, J=1.8, 8.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 5H), 1.91 (ttd, J=4.0, 8.4, 12.8 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H+) 410.2. HCl염 화합물 698a: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=2.6, 8.6 Hz, 1H), 6.11 (s,1H), 4.74 (td, J=4.3, 8.4 Hz, 1H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.89- 3.71 (m, 5H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.47 (td, J=1.6, 3.6Hz, 2H), 2.09-1.94 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.9Hz, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 410.1.
실시예 11-D
화합물 154의 합성(반응식 XXVI )
Figure 112016106325851-pct00309
XXVI-1(1.0g, 6.67 m㏖) 및 K2CO3(1.38g, 10 m㏖)를 아세톤(25㎖)에 첨가하였다. 그 후, EtI(1.14g, 7.33 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 이어서, 조질의 생성물을 EA(100㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 XXVI-2(870㎎, 수율 73%)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 이용하였다.
DCM(30㎖) 중 XXVI-2(1.2g, 6.74 m㏖) 및 m-CPBA(1.5g, 8.76 m㏖)의 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(100㎖)으로 희석시키고, 포화 수성 Na2S2O3 및 수성 K2CO3로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 XXVI-3(1.0g, 조질 수율 77%)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 이용하였다.
XXVI-3(1g, 5 m㏖)을 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 이어서 H2O(3㎖) 중 NaOH(2.6g)이 용액으로 서서히 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(10㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 묽은 HCl(aq.)로 산성으로 만들고 EA(50㎖×3)로 추출하였다. 유기 상을 합하여, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE/EA=5:1→2:1)에 의해 정제시켜 XXVI-4(800㎎, 수율: 대략 100%)를 제공하였다.
화합물 154는 화합물 153의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다(101㎎, 수율 20%). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.05 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486.
화합물 155는 XXVI-4 대신에 3-클로로-4-에톡시페놀을 이용해서 화합물 154를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48~7.44 (m, 3H), 7.36~7.34 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.03~6.96 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 505.9.
화합물 157은, XXVI-4 대신에 2-에톡시-5-하이드록시벤조나이트릴을 이용해서 화합물 154를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 497.
화합물 162는 XXIII-4 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을, 그리고 XXIII-7 대신에 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 이용해서 화합물 85를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340.1.
화합물 532는 화합물 122 대신에 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온을 그리고 XXIV-4 대신에 페놀을 이용해서 화합물 154를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 362.1
화합물 534는 화합물 532를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58~7.54 (m, 4H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.41~7.37 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
실시예 11-E
화합물 542의 합성
Figure 112016106325851-pct00310
톨루엔(250㎖) 중 화합물 1(68g, 0.465 ㏖)의 혼합물에 CuI(17.9g, 0.093㏖), (Me2NHCH2)2(36.8g, 0.418 ㏖) 및 NaOMe(50.2g, 0.93 ㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 100℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시켜 톨루엔을 제거하고, H2O 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 표준 워크업 후, 조질의 생성물에 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE)를 실시하여 화합물 2(39.5g, 수율 60%)를 제공하였다.
DMF(50㎖) 중 화합물 2(28.7g, 0.2 ㏖)의 용액에 NBS(35.5g, 0.2 ㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 조질의 화합물 3을 여과에 의해 수거하였다(22g, 수율 50%).
DME/H2O(48㎖, v/v=5/1) 중 화합물 3(4g, 18.1 m㏖), 화합물 4(4.52g, 21.72 m㏖) 및 K2CO3(5g, 36.2 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(668㎎, 0.91 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 재차 탈기시키고, 하룻밤 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, H2O로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=2/1)에 의해 정제시켜 화합물 5(2.8g, 수율 69%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
톨루엔(20㎖) 중 화합물 5(500㎎, 2.24 m㏖)의 용액에 화합물 6(757.1㎎, 4.48 m㏖), NaOtBu(860.2㎎, 8.96 m㏖), 잔트포스(129.5㎎, 0.224 m㏖), Pd(OAc)2(50.2㎎, 0.224 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시켰다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH(50:1 내지 10:1)으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 7(300㎎, 45%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
화합물 7(300㎎, 1.01 m㏖)을 수성 HBr(40%, 15㎖)에 용해시키고, 이 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 수성 NaOH(1M)를 이용해서 pH = 4 내지 5로 조정하고, 얻어진 석출물을 여과에 의해 수거하고 나서, 진공 중 여과시켜 화합물 542(40㎎, 수율 14%)를 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 10.60 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (t, J = 4.8Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.33 (t, J = 5.2Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
화합물 544는 화합물 6 대신에 피리딘-2-일메탄아민을 이용해서 화합물 542의 합성을 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.56 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90-7.56 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.37-4.35 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
실시예 11-E
화합물 536의 합성
Figure 112016106325851-pct00311
화합물 3의 제조는 일반적인 절차에 따라서 수행하였다. 메탄올(20㎖) 중 화합물 3(2.9g, 8.5 m㏖) 및 Pd/C(0.29g)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과 및 농축시켜 화합물 4(2.7g, 수율 98%)를 제공하였다.
수성 HBr(40%, 20㎖) 중 화합물 4(2.5g, 8 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 물속에 붓고, NaHCO3로 중화시키고, 그 후, DCM/i-PrOH로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 화합물 5(2.05g, 수율 86%)를 제공하였다.
POCl3(20㎖) 중 화합물 5(2.4g, 0.008 ㏖)을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 잔류물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 일반적인 워크업 절차 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 6(560㎎, 수율 22%)을 제공하였다.
DMF(20㎖) 중 화합물 6(300㎎, 0.95 m㏖), KOH(107㎎, 1.91 m㏖)의 혼합물을 페놀(134㎎, 1.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 일반적인 워크업 절차 후, 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 7(232㎎, 수율 65%)을 제공하였다.
DCM(20㎖) 중 화합물 7(240㎎, 0.62 m㏖)의 용액에 AcCl(0.8㎖, 0.93 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이 혼합물을 DCM(100㎖)으로 희석시키고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축 후, 잔류물을 분취 TLC(PE/EA=3/1)에 의해 정제시켜 화합물 536(132㎎, 수율 52%)을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415.1.
화합물 537은 화합물 1 대신에 화합물 539를 이용해서 화합물 536의 합성을 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 수소화 단계는 페놀의 치환 후 행하였다. TMS-NCO는 AcCl 대신에 이용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402.0.
화합물 545는 화합물 1 대신에 (4-메톡시페닐)보론산을 이용해서 화합물 536의 합성을 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 수소화 및 AcCl과의 반응 단계는 제거하였다.
Figure 112016106325851-pct00312
화합물 540: DMF(5㎖) 중 화합물 545(200㎎, 0.56 m㏖)의 용액에, 1-클로로-2-메톡시에탄(68㎎, 0.72m㏖) 및 K2CO3(155㎎, 1.12m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반시키고, 이어서 물로 희석시키고, EA로 추출하였다. 표준 워크업 절차 후, 잔류물을 분취-TLC(PE:EA = 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 540(100㎎, 수율 43%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.16 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.1.
실시예 12-A
4- 메틸 , 5- 페닐 피르페니돈 유사체의 합성(반응식 XXVII )
Figure 112016106325851-pct00313
XXVII-3: DCM(0.1 m㏖/㎖) 중 XXVII-1(1 eq.)의 용액에, 관련된 보론산 XXVII-2(1.5 내지 2 eq.), Cu(OAc)2(1 내지 3 eq), 피리딘(10 eq.) 및 피리딘-N-옥사이드(2 내지 3 eq.)를 첨가하고 나서, 4Å 분자체(200 내지 500㎎)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 산소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 반응의 완료가 TLC에 의해 표시된 후, 얻어진 혼합물을 여과시키고 나서, 에틸 아세테이트로 세척하고; 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
XXVII-5의 제조를 위한 3가지 일반적인 절차:
방법 A: DME /H2O(v/v=6/1) 중 XXVII-3(1 eq.), 관련된 보론산 XXVII-4(1.2 eq.) 및 K2CO3(2 eq.)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼지시켜 탈기시키고 나서, 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 종 생성물을 제공하였다.
방법 B: 톨루엔/EtOH/H2O(v/v/v=5/2/1) 중 XXVII-3(1 eq.), 관련된 보론산 XXVII-4(1.2 eq.) 및 Na2CO3(2 eq.)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.1 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼지시켜 탈기시키고 나서, 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
방법 C: 톨루엔/H2O(v/v=5/1) 중 XXVII-3(1 eq.), 보론산 XXVII-4(1.2 eq.) 및 Na2CO3(2 eq.)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(0.1 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼지시켜 탈기시키고 나서, 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 163 내지 171, 191, 194, 201 내지 205, 552는 위에서 기재된 바와 같은 방법 A에 따라서 제조하였다. 화합물 172 내지 177은 위에서 기재된 바와 같은 방법 B에 따라서 제조하였다. 화합물 195 내지 198은 위에서 기재된 바와 같은 방법 C에 따라서 제조하였다.
화합물 163: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69-7.60 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
화합물 164: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
화합물 165: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.35 (m, 8H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
화합물 166: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53-7.49 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
화합물 167: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.67 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 8H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
화합물 168: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.43-7.35 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 3H), 4.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 169: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
화합물 170: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
화합물 171: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.41 (m, 5H), 7.31-7.25 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
화합물 172: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.0.
화합물 173: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 348.0.
화합물 174: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54-7.50 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (t, J =8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364.0.
화합물 175: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (m, 3H), 2.14 (m, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338.2.
화합물 176: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.46 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280.1.
화합물 177: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.77-7.68 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 348.1.
화합물 191: 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 5H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380.0.
화합물 194: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.27-7.13 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.1.
화합물 195: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.45 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
화합물 196: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
화합물 197: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.47 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
화합물 198: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48-7.42 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
화합물 201: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.46 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.0.
화합물 202: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.9.
화합물 203: Na2CO3를 K2CO3 대신에 이용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.1.
화합물 204: Pd(PPh3)4를 Pd(dppf)Cl2 대신에 이용하였고, Na2CO3를 K2CO3 대신에 이용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.28 (s, 4H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.9.
화합물 205: 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 XXVII-1 대신에 이용하였다. Na2CO3를 K2CO3 대신에 이용하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 417.8.
화합물 552: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2Hz, 2 H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
실시예 12-B
4- 메틸 , 5- 페닐 피르페니돈 유사체의 합성(반응식 XXVIII )
Figure 112016106325851-pct00314
XXVIII-3은 XXVII-5를 얻기 위한 방법 A에 따라 제조하였다.
XXVIII-4: 수성 HBr(48%) 중 XXVIII-3의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 포화 수성NaHCO3로 중화시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 XXVIII-4를 제공하였다
XXVIII-5의 제조를 위한 3가지 일반적인 절차:
방법 1: DCM(0.1 m㏖/㎖) 중 XXVIII-4(1 eq.)의 용액에 관련된 보론산 XXVIII-2(1.5 내지 2 eq.), Cu(OAc)2 (1 내지 3 eq), 피리딘(10 eq.) 및 피리딘-N-옥사이드(2 내지 3 eq.)를 첨가하고 나서, 4Å 분자체(200 내지 500㎎)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 산소 분위기 하에 하룻밤 교반하였다. 반응의 완료가 TLC에 의해 표시된 후, 얻어진 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고 나서; 여과액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 제공하였다. 화합물 181 내지 183, 178 내지 180, 192 및 193은 방법 1에 따라 제조하였다.
화합물 178: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.43-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 5H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 298.0.
화합물 179: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.34 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 327.9.
화합물 180: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.33 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.8Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.85 (s, 9H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370.1.
화합물 192: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.0.
화합물 193: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.33-6.98 (m, 5H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.17 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 338.1.
화합물 181: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
화합물 182: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.4Hz, 2H), 6.95-9.92 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.28 (s, 4H). 2.11 (s, 3H).
화합물 183: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.56 (s, 1H). 6.02 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
방법 2: DMF(5㎖) 중 5-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리딘-2(1H)-온(203㎎, 1 m㏖, 1.0 eq.), 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)벤젠 (382㎎, 1.5 m㏖, 1.5 eq.) 및 K2CO3(276㎎, 2 m㏖, 2.0 eq.)의 교반 혼합물에 CuI(19㎎, 0.1 m㏖, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 140℃에서 3일 동안 N2 보호 하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(50㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE: EA=5:1→1:1)에 의해 정제시켜 화합물 186(40㎎, 수율 11%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.27-7.17 (m, 8H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378.0.
Figure 112016106325851-pct00315
XXVIII-5a는 위에서 기재된 바와 같은 방법 2에 따라서 XXVIII-4a로부터 제조하였다. XXVIII-6a는 에탄올 중 실온에서 4시간 동안 XXVIII-5a의 수소화(50Psi)에 의해 제조하였다. 화합물 557은 XXVIII-6a와 TMS-NCO의 반응으로부터 얻었다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.21 (d, J=8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338.0.
방법 3: DMF(50㎖) 중 5-(4-플루오로페닐)-4-메틸피리딘-2(1H)-온(2.04g, 10 m㏖, 1.0 eq.), 4-브로모벤조[d][1,3]다이옥솔 (3.0g, 15 m㏖, 1.5 eq.) 및 K2CO3(2.76g, 20 m㏖, 2eq.)의 교반 혼합물에 CuI(191㎎, 1 m㏖, 0.1 eq.) 및 8-하이드록시퀴놀린(140㎎, 1 m㏖, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 140℃에서 3일 동안 N2 보호 하에 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(250㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE:EA=5:1→1:1)에 의해 정제시켜 화합물 184(680㎎, 수율 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (t, J =8.8Hz, 2H), 7.02-6.94 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323.8.
화합물 185는 4-브로모벤조[d][1,3]다이옥솔 대신에 5-브로모-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신을 이용해서 화합물 184를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28-7.24 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 4H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338.1.
화합물 187: EtOH/H2O(10㎖, v/v=2/1) 중 화합물 172(378㎎, 1.12 m㏖)의 용액에 수성 H2SO4(6M, 2㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 농축시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA=3/1)에 의해 정제시켜 화합물 187(200㎎, 수율 60%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.21 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 2.12 (s, 3H).
화합물 188: THF/H2O(2㎖, v/v=4/1) 중 화합물 187(80㎎, 0.102 m㏖)의 용액에 KOCN(10㎎, 0.112 m㏖) 및 AcOH(1 점적)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 농축시키고, EtOAc(50㎖)로 희석시키고, 염수로 세척 후, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 188(62.2㎎, 수율 67%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
화합물 559는 위에서 기재된 바와 같은 방법 3을 이용해서 XXVIII-4a를 2-플루오로-5-아이오도아닐린과 반응시키고 나서 TMS-NCO와 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
실시예 12-C
화합물 199의 합성(반응식 XXIX )
Figure 112016106325851-pct00316
DME/H2O(18㎖, V/V=8/1) 중 화합물 87(200㎎, 0.52 m㏖), XXIX-1(92㎎, 0.68 m㏖) 및 Na2CO3(60㎎, 1.4 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(140㎎, 0.99 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 DME을 제거하고, H2O로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하고 나서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 후, 진공 중 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC(PE:EA=2.5:1)에 의해 정제시켜 XXIX-2(112㎎, 수율 57%)를 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 376.09.
XXIX-2(170㎎, 0.45 m㏖), TsNHNH2(338㎎, 1.81 m㏖) 및 NaOAc(371㎎, 4.53 m㏖)를 DME/H2O(20㎖, v/v=5/1)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 물을 농축시켜 DME를 제거하고, H2O로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하고 나서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축 후, 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 199(107㎎, 수율 64%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.46-2.41(m, 2H), 1.12-1.07 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378.10.
실시예 12-D
화합물 200의 합성(반응식 XXX )
Figure 112016106325851-pct00317
톨루엔(5㎖) 중 화합물 87(150㎎, 0.270 m㏖), XXX-1(135㎎, 0.4 m㏖) 및 K2CO3(186㎎, 1.35 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(PPh3)4(30㎎, 0.0270 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 그 후, 이 혼합물을 농축시키고, H2O로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하고 나서, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 분취-TLC(PE:EA=5:1)에 의해 정제시켜 XXX-2(135㎎, 수율 88%)를 수득하였다.
에탄올(5㎖) 중 건조 Pd/C 및 XXX-2(100㎎, 0.259 m㏖)의 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 유기 층을 농축시켜 화합물 200(61.6㎎, 수율 61%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8Hz, 6H).
화합물 629: 다이옥산(20㎖) 중 5-브로모-1-(4-에톡시-2-메틸페닐)-4-메틸피리딘-2(1H)-온(1.5g, 4.66 m㏖) 및 4-(트라이뷰틸스탄닐)피리다진(3.44g, 9.31 m㏖)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(0.163g, 0.233 m㏖)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 물로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE/EA = 1:2→EA)에 의해 정제시켜 화합물 629를 황색 고체로서 생성하였다(0.806g, 수율 54%). 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.21 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.4, 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 322.0.
실시예 12-D
화합물 189의 합성(반응식 XXXI )
Figure 112016106325851-pct00318
XXXI-3은 XXVII-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
EtOH(10㎖) 중 XXXI-3(300㎎, 0.854 m㏖)의 용액에 물(8㎖) 중 NaOH(102㎎, 2.56 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 진공 중 농축 후,이 혼합물을 수성 HCl(1N)로 산성화시켰다. 이어서 이 혼합물을 EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 조질의 생성물은 추가의 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다(200㎎, 수율 72%). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.0.
XXXI-4(150㎎, 0.464 m㏖), HOBT(70㎎, 0.51 m㏖), EDC·HCl(100㎎, 0.51 m㏖) 및 DIEA(260㎎, 2 m㏖)를 건조 DCM(5㎖)에 주입하고 나서 NH4Cl(75㎎, 1.4 m㏖)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 189를 담황색 고체로서 제공하였다(21.8㎎, 수율 17%). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.13-6.99 (m, 2 H), 6.56 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 344.9.
화합물 190: 건조 DCM(8㎖) 중 XXXI-4(250㎎, 0.77 m㏖), HATU(350㎎, 0.92 m㏖) 및 DIEA(300㎎, 2.3 m㏖)의 용액에 메틸아민 염산염(78㎎, 1.16 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제시켜 화합물 190을 백색 고체로서 생성하였다(159.3㎎, 수율 61%). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.70 (brs, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+336.9.
실시예 12-E
화합물 206의 합성(반응식 XXXII )
Figure 112016106325851-pct00319
DME/H2O(50㎖, v:v=5:1) 중 XXXII-1(1.5g, 9.15 m㏖), XXXII-2(1.83g, 9.15 m㏖) 및 K2CO3(3.79g, 27.45 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(1.34g, 1.83 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE:EA = 10:1→5:1→3:1)에 의해 정제시켜 XXXII-3(600㎎, 수율 21%)을 제공하였다.
DME/H2O(50㎖, v:v=5:1) 중 XXXII-3(400㎎, 1.7 m㏖), XXXII-4(425.8㎎, 2.55 m㏖) 및 K2CO3(703.8㎎, 5.1 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(120㎎, 0.17 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 가열 환류시키고, 이어서 이 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(30㎖×3)로 추출 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=3:1→1:1)에 의해 정제시켜 XXXII-5(220㎎, 수율 46%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 283.
AcOH(5㎖) 및 수성 HBr(40%, 5㎖) 중 XXXII-5(100㎎，0.35 m㏖)의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 그 후, 이것을 수성 NaOH(1M)로 중화시키고, EA(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 XXXII-6(80㎎, 수율 85%)을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73-7.70 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41-7.39 (d, J =8.1Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 1.90 (s, 3H).
화합물 206은 XXVII-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다(150㎎, 수율 58%). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 429.1.
실시예 12-F
화합물 207의 합성(반응식 XXXIII )
Figure 112016106325851-pct00320
XXXIII-3은 XXXII-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
XXXIII-4는 XXXII-6을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
톨루엔(50㎖) 중 XXXIII-3(450㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 2,2-다이메톡시프로판(9㎖) 및 TsOH(45.6㎎, 0.24 m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 물속에 붓고, EA(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 207(200㎎, 수율 41%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.33-7.31 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.70 (s, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418.
화합물 211은 XXXIII-2 대신에 (3,4-다이메톡시페닐)보론산을 이용해서 화합물 207을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.75-6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.70 (s, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 417.9.
Figure 112016106325851-pct00321
XXXIII-2a는 XXXIII-2 대신에 비스(피나콜라토)다이보론을 이용해서 XXXIII-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다.
화합물 415: DMF(4㎖) 중 XXXIII-2a(200㎎, 1.06 m㏖)의 용액에 K3PO4(476㎎, 2.11 m㏖), XXXIII-3a(500㎎, 3.16 m㏖), Pd(PPh3)4(122㎎, 0.106 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 그 후, 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA = 10/1)에 의해 정제시켜 화합물 415(128㎎, 수율 36%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.17 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 425.9.
실시예 12-G
화합물 208의 합성(반응식 XXXIV )
Figure 112016106325851-pct00322
플라스크에 1,4-다이옥산(30㎖) 중 XXXIV-2(1g, 4.2 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(1.27g, 5 m㏖) 및 KOAc(0.5g, 5 m㏖)를 주입하였다. 플라스크를 질소로 3회 퍼지시켰다. 그 후, 여기에 Pd(dppf)Cl2(150㎎, 0.21 m㏖)를 첨가하였다. 그 후, 이 혼합물을 질소로 재차 퍼지시켰다. 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소비된 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공 중 증발시켰다. 잔류물을 물(30㎖)로 희석시키고, EA(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 5:1)에 의해 정제시켜 XXXIV-2(800㎎, 수율 67%)를 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 208은 XXXII-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 425.9.
Figure 112016106325851-pct00323
MeCN(20㎖) 중 XXXIV-1(700㎎, 3.763 m㏖)의 혼합물에 BnBr(954㎎, 15.465 m㏖) 및 K2CO3(1.349g, 7.523 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 그 후, 이것을 농축시켜 MeCN을 제거하고, H2O로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물에 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)를 실시하여 XXXIV-2(600㎎, 수율 58%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 278.2.
XXXIV-3a는 위에서 기재된 표준 절차에 따라서 XXXIV-2a와 비스(피나콜라토)다이보론의 스즈키-커플링으로부터 제조하였다. XXXIV-5a는 위에서 기재된 표준 절차에 따라서 XXXIV-3a를 XXXIV-4a와 스즈키-커플링시킴으로써 제조하였다.
EtOH(10㎖) 중 XXXIV-5a(250㎎, 0.704 m㏖) 및 Pd(OH)2/C(25㎎)의 혼합물을 H2의 1기압에서 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 완료 후, 이 혼합물을 여과시키고 농축시킨 후, 잔류물을 분취-TLC(PE/EA=5/1)에 의해 정제시켜 화합물 565(40㎎, 수율 22%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266.1.
실시예 12-H
화합물 209의 합성(반응식 XXXV )
Figure 112016106325851-pct00324
TEA(4.06g, 0.04 m㏖)를 THF(150㎖) 중 XXXV-1(5g, 27 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 염화 2-클로로아세틸(3.33g, 0.03 m㏖)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 20분 후, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaH(60%, 2.2g, 54 m㏖)를 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 물로 반응중지시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 얻어진 혼합물을 물로 희석시켰다. 석출물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 중 여과시켜 XXXV-2(5.5g, 수율 89%)를 제공하였다.
다이옥산(20㎖) 중 XXXV-2(2.3g, 10 m㏖)의 용액에, 비스(피나콜라토)다이보론(3.05g, 12 m㏖), 칼륨 아세테이트(2g, 20 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2 (730㎎, 1 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EA(200㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE:EA=3:1 내지 1:1)에 의한 정제를 실시하여 XXXV-4(1.9g, 수율 69%)를 제공하였다.
다이옥산/H2O(15㎖/3㎖) 중 XXXV-4(1.4g, 5.1 m㏖)의 용액에, XXXV-5 (1.47g, 4.2 m㏖), Na2CO3(890㎎, 8.4 m㏖) 및 Pd-118(137㎎, 6.21 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 EA(100㎖)로 희석시키고 여과시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EA=2:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 209(1.36g, 수율 64%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
화합물 210: 화합물 209(400㎎, 0.96 m㏖)를 THF(2㎖)에 용해시키고, NaH(60%, 60㎎, 1.2 m㏖)를 0℃에서 교반 하에 조금씩 첨가하였다. 약 30분 후, 아이오도메탄(2.1g, 14.6 m㏖)을 첨가하고; 이 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 물로 희석시키고, EA(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취-TLC(PE:EA= 2:1)에 의해 정제시켜 화합물 210(262㎎, 수율 63%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
Figure 112016106325851-pct00325
XXXV-4a는 XXXV-1 대신에 2-아미노-6-브로모페놀을 이용해서 XXXV-4를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
다이옥산/H2O (10㎖/2㎖) 중 XXV-4a(450㎎, 1.64 m㏖)의 용액에, XXV-5(516㎎, 1.49 m㏖), Na2CO3(316㎎, 2.98 m㏖) 및 Pd-118(50㎎, 0.08 m㏖을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EA(100㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=2/1)에 의해 정제시켜 화합물 423(440㎎, 수율 65%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
아세톤(5㎖) 중 화합물 423(370㎎, 0.89 m㏖)의 교반 혼합물에, K2CO3(180㎎, 1.33 m㏖) 및 아이오도메탄(139㎎, 0.98 m㏖)을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=2/1)에 의해 정제시켜 화합물 428(230㎎, 수율 60%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
화합물 424 및 425는 출발 물질로서 2-아미노-5-브로모페놀을 이용해서 화합물 423 및 428을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 424: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
화합물 425: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
화합물 426 및 427은 출발 물질로서 2-아미노-3-브로모페놀을 이용해서 화합물 423 및 428을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 426: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
화합물 427: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
화합물 566은 Cs2CO3의 존재 하에 DMF 중 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란과 화합물 424를 반응시키고 나서 TsOH. H2O를 이용한 하이드록시기 탈보호에 의해 얻었다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18~7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 461.0.
Figure 112016106325851-pct00326
건조 DCM(50㎖) 중 XXXV-1(3g, 16 m㏖)의 용액에 TEA(3.2g, 32 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트라이포스겐(1.6g, 5.3 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고 나서 물로 반응 중지시키고, DCM(80㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)에 의해 정제시켜 XXXV-2b(2.7g, 수율 79%)를 제공하였다.
건조 DCM(20㎖) 중 XXXV-2b(500㎎, 2.97 m㏖)의 용액에 TEA(360㎎, 3.56 m㏖) 및 Trt-Cl(992㎎, 3.56 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고 나서, 물에 붓고, DCM(50㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)에 의해 정제시켜 XXXV-3b(1.2g, 수율 89%)를 제공하였다.
XXXV-4b는 XXXV-4를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 503.9.
XXXV-6b는 방법 A에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 645.1.
화합물 429: XXXV-6b(800㎎, 1.24 m㏖)를 HCl/MeOH(4M, 50㎖)의 용액 중에 용해시키고, 이 혼합물을 하룻밤 70℃에서 교반하였다. 그 후, 이 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(20㎖)로 희석 후, 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 pH= 7 내지 8로 조절하고, EtOAc(80㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1→5/1)에 의해 정제시켜 화합물 429(370㎎, 수율 74%)를 제공하였다.
화합물 430은 요오드화 메틸 대신에 요오드화 에틸을 이용해서 화합물 428을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
화합물 553은 XXXV-1 대신에 2-아미노-4-브로모페놀을 이용해서 화합물 429의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.64 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.0.
화합물 554는 화합물 430의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431.1.
Figure 112016106325851-pct00327
건조 THF(15㎖) 중 XXXV-1c(200㎎, 1.08 m㏖)의 용액에 CDI(262㎎, 1.62m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 이어서 물로 반응중지키고, EA로 추출 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)에 의해 정제시켜 XXXV-2c(160㎎, 수율 70%)를 제공하였다.
DMF(20㎖) 중 XXXV-2c(5.3g, 25 m㏖)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.5g, 37.5 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 나서, SEM-Cl(6.2g, 37.5 m㏖)을 서서히 첨가하고, 그 후, 이 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물속에 붓고, EA로 추출 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE:EA = 15:1→5:1)에 의해 정제시켜 XXXV-3c(2.7g, 수율 31%)를 제공하였다.
XXXV-4c는 화합물 423의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 화합물 555는 XXXV-4c의 산 가수분해에 의해 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.62-7.57 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0Hz,1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.1.
화합물 556은 화합물 430의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.63-7.57 (m, 3H), 7.46-7.44 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.13-7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.94 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (t, d=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431.0.
화합물 558은 화합물 429를 (2-브로모에톡시)(tert-뷰틸)다이메틸실란과 아세톤 중 K2CO3의 존재 하에 반응시키고 나서, TBAF를 이용해서 TBDMS 보호기의 탈보호를 행함으로써 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.19 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 447.2
Figure 112016106325851-pct00328
XXXV-2d는 XXXV-2c의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. XXXV-4d는 XXXV-4b의 합성에 기재된 표준 절차를 이용해서 XXXV-2d를 요오드화 에틸과 반응시키고 나서 스즈키-커플링시킴으로써 제조하였다.
XXXV-6d는 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 A를 이용해서 XXXV-4d를 XXXV-5d와 반응시킴으로써 제조하였다. 화합물 562는 XXXV -6d의 산 가수분해로부터 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 7.35~7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.95 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270.9.
화합물 662는 XXXV-1과의 반응에서 CDI 대신에 ClCH2COCl을 이용해서 화합물 562의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. EtI와의 후속 반응을 제거하였다. 제2 스즈키-커플링 반응 후, HBr 가수분해를 수행하기 전에, 벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 모이어티 상의 프로톤을 메틸화하는데 요오드화 메틸을 이용하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270.9.
화합물 663은 XXXV-2d와의 반응에서 EtI 대신에 Trt-Cl을 이용하고 그리고 XXXV-5d 대신에 5-브로모-4-메틸-1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)피리딘-2(1H)-온을 이용해서 화합물 562의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 최종적으로, 트리틸기를 MeOH 용액 중 HCl에 의해 제거하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 11.73 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.1.
Figure 112016106325851-pct00329
XXXV-4e는 XXXV-1 대신에 2-아미노-5-브로모페놀을 이용해서 XXXV-4를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. XXXV-6e는 화합물 423의 합성에 기재된 유사한 절차에 따라서 XXXV-4e를 XXXV-5e와 반응시킴으로써 얻었다. 화합물 563은 XXXV-6e의 메틸화에 이어서 HBr 가수분해를 수행함으로써 얻었다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 11.54 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 271.1.
Figure 112016106325851-pct00330
화합물 564는 위에 기재된 합성 반응식에 따라서 XXXV-3b로부터 제조하였다. 1 H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26-7.23 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.92 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 270.9
Figure 112016106325851-pct00331
화합물 567은 XXXV-4와 SEM-보호된 5-브로모-4-메틸피리딘-2(1H)-온의 스즈키-커플링에 이어서 HCl 가수분해에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 11.54 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.64 (s,2H), 2.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.0.
실시예 13-A
4- 메틸 , 5- 피라졸 유사체의 합성(반응식 XXXVI )
Figure 112016106325851-pct00332
DME/H2O(v/v=10/1) 중 XXXVI-1(1 eq.)의 용액에 K2CO3(2 eq.), XXXVI-2(1.5 eq.), Pd(dppf)Cl2(0.1 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 그 후, 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다.
화합물 217: 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.85-7.65 (m, 3H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
화합물 218: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.60 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.0.
화합물 219: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.58 (s, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.8Hz, 3H).
화합물 220: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.59 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.60 (s, 3H), 3.86 (s, 9H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 342.1.
4-메틸, 5-(1-Me) 피라졸 유사체는, XXXVI-2 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 XXXVI-3을 얻기 위한 동일한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 221: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.59-6.55 (m, 4H), 3.86 (s, 12H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.0.
화합물 226: 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.81-7.71 (m, 5H), 7.59-7.57 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.1.
화합물 227: 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350.1.
화합물 228: 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.1.
화합물 225, 229 및 230은 실시예 12-B에 기재된 바와 같은 방법 1에 따라서 제조하였다.
화합물 225: 1 H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322.9.
화합물 229: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 314.1.
화합물 230: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 283.9.
화합물 222는 DCM 대신에 DMSO를 이용하고 분자체를 이용하지 않은 이외에는 변형된 방법 1 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.
화합물 223 및 224는 화합물 222의 합성에 기재된 바와 같은 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 화합물 223: 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 310.0. 화합물 224: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.17 (s, 1H) 7.81 (s, 1H), 7.70-7.67 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 307.1.
화합물 231 및 232는 실시예 12-B에 기재된 바와 같은 방법 3에 따라서 제조하였다.
화합물 231: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.87-6.72 (m, 4H), 4.28-4.22 (m, 4H), 3.96 (s, 1H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323.9.
화합물 232: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 309.8.
화합물 431은 Pd(dppf)Cl2 및 K2CO3 대신에 Pd-118 및 K3PO4를 이용해서 XXXVI-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. Boc 보호기는 이어서 HCl/MeOH 용액 중 실온에서 제거하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.59 (s, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.9.
실시예 13-B
화합물 233의 합성(반응식 XXXVII )
Figure 112016106325851-pct00333
HCOOH(50㎖) 중 XXXVII-1(10g, 53.4 m㏖)의 용액을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각 후, 수성 NaOH(10%)를, 이 혼합물이 염기성으로 될 때까지 서서히 첨가하였다. 이어서 EtOAc(100㎖×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 XXXVII-2(9g, 수율 85%)를 제공하였다
THF(35㎖) 중 XXXVII-2(5g, 25.4 m㏖)의 용액에 p-TsOH(1.3g, 7.6 m㏖), DHP(35㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수상을 EA(50㎖×3)로 추출 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 XXXVII-3(4.8g, 수율 67%)을 제공하였다.
다이옥산(20㎖) 중 XXXVII-3(1g, 3.5 m㏖)의 용액에 KOAc(0.69g, 7 m㏖), 비스(피나콜라토)다이보론(0.95g, 3.67 m㏖), Pd(dppf)Cl2(0.25g, 0.035 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 그 후, 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수상을 EA(60㎖×3)로 추출 후, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 XXXVII-4(0.8g, 수율 70%)를 제공하였다.
XXXVII-6은 화합물 222의 합성에서 기재된 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.1.
XXXVII-6(200㎎, 0.5 m㏖)을 HCl/다이옥산(4M, 50㎖)의 용액에 용해시키고, 이 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 이 혼합물을 농축시켜 염산염인 화합물 233a(120㎎, 수율 79%)를 수득하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z [M+H]+ 305.9. 화합물 233의 중성 형태는 분취-HPLC(염기)에 의한 정제를 통해서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.23-7.20 (dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z [M+H]+ 306.1.
화합물 235는 화합물 199를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 화합물 122로부터 제조하였다. 1 HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.0.
실시예 13-C
화합물 236의 합성(반응식 XXXVIII )
Figure 112016106325851-pct00334
톨루엔(6㎖) 중 화합물 122(200㎎, 0.54 m㏖), XXXVIII-2(270㎎, 0.81 m㏖) 및 K3CO3(150㎎, 1.08 m㏖)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(60㎎, 0.054 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 120℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, H2O(10㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 XXXVIII-3(130㎎, 수율 64%)을 제공하였다.
에탄올(5㎖) 중 XXXVIII-3(130㎎, 0.259 m㏖) 및 Pd/C의 혼합물을 H2 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 화합물 236(86.2㎎, 수율 66%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48-7.45 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
실시예 13-D
화합물 238의 합성(반응식 XXXIX )
Figure 112016106325851-pct00335
다이옥산(20㎖) 중 XXXIX-1(400㎎, 2.4 m㏖), XXXIX-2(500㎎, 2.18 m㏖) 및 K3PO4(2M, 1.1㎖, 2.2 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(160㎎, 0.218 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 재차 탈기시키고, 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 나서, H2O(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=2/1)에 의해 정제시켜 XXXIX-3(400㎎, 수율 67%)을 제공하였다.
수성 HBr(40%, 10㎖) 및 HOAc(5㎖) 중 XXXIX-3(400㎎, 1.48 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 물(20㎖)에 붓고, Na2CO3로 중화시키고, 그 후, DCM/i-PrOH(30㎖×3, v/v=9/1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켜 조질의 XXXIX-4(220㎎, 수율 58%)를 연한 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.9.
화합물 238은 방법 1에 기재된 일반적인 절차에 따라서 담황색 고체로서 제조하였다(80㎎, 수율 24%). 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46-7.40 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.0.
화합물 237은 XXXIX-1 대신에 (1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)보론산을, 그리고 XXXIX-2 대신에 5-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘을 이용해서 화합물 238을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45-7.41 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378.2.
화합물 239는 XXXIX-5 대신에 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산을 이용해서 화합물 238을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 담황색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.40 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.1.
실시예 13-E
화합물 234의 합성(반응식 XL )
Figure 112016106325851-pct00336
XL-6은 본 명세서에 기재된 합성 반응식에 따라서 제조하였다.
아세톤(10㎖) 중 XL-6(100㎎, 0.34 m㏖)의 용액에 화합물 2-아이오도프로판(83.7㎎, 0.51 m㏖) 및 K2CO3(84㎎, 0.68 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 빙수에 붓고, EA(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 234(50㎎, 수율 44%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.9.
화합물 240은 XL-1 대신에 5-브로모-4-(트라이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 이용하고 그리고 XL-2 대신에 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 이용해서 화합물 234를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48-7.46 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.9.
실시예 14-A
화합물 243의 합성(반응식 XLI )
Figure 112016106325851-pct00337
LDA의 용액(THF 중 1M, 10㎖, 10 m㏖)을 THF(10㎖) 중 XLI-1(0.8g, 10 m㏖) 및 (n-Bu)3SnCl(3.7g, 11 m㏖)의 용액에 -70℃에서 N2 하에 적가 방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 반응 중지시키고, EA(50㎖×3)로 추출 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 XLI-2(1g, 수율 27%)를 제공하였다.
다이옥산(20㎖) 중 XLI-3(0.2g, 0.58 m㏖) 및 XLI-2(0.43g, 1.2 m㏖)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2(0.04g, 0.058 m㏖)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(EA로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 243(0.16g, 수율 80%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.25-9.20 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 2.23 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H) + 348.0.
화합물 241: DMF(10㎖) 중 XLI-3(300㎎, 0.86 m㏖), 피리딘-3-일보론산(160㎎, 1.04 m㏖) 및 K3PO4(0.86㎖, 1.72 m㏖)의 교반 혼합물에 Pd(PPh3)4(100㎎, 0.086 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, H2O로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 241(122㎎, 수율 41%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 347.1.
화합물 242는 피리딘-3-일보론산 대신에 피리딘-4-일보론산을 이용해서 화합물 241을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.60 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 347.1.
화합물 247은 방법 4에 따라서 제조하였다: 다이옥산/H2O(12㎖, v/v=5/1) 중 XLI-3(900㎎, 2.59 m㏖)의 용액에 K2CO3(720㎎, 5.18 m㏖), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(600㎎, 2.85 m㏖), Pd(dppf)Cl2(180㎎, 0.26 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 그 후, 100℃에서 마이크로파에 의해 40분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE: EA= 10:1→1:1)에 의해 정제시켜 화합물 247을 황색 고체로서 제공하였다(175㎎, 수율 20%). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.23(s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
화합물 254는 XL-4 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸을 이용하고 그리고 XL-3 대신에 5-XLI-3을 이용해서 XL-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387.0.
화합물 255는 K2CO3 대신에 (1-메틸-1H-인돌-5-일)보론산 및 Na2CO3를 이용해서 화합물 254를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 황색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.65-7.63 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.35 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
화합물 259는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸을 이용해서 화합물 255를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (dd, J = 1.2, 9.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).
화합물 251은 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸을 이용해서 화합물 255를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
화합물 244는 5-(1H-이미다졸-1-일)-4-메틸피리딘-2(1H)-온을 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐) 보론산과 반응시켜 XL-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.01 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.1.
화합물 245는 XLI-3을 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켜 XL-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 400.1.
화합물 246은 XLI-3을 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸과 반응시켜 XL-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.29 (s, 3H). 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 400.1.
화합물 249는 XLI-3을 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸과 반응시켜 XL-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52~7.50 (m, 2H), 7.35~7.33 (m, 2H), 7.29~7.28 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400.0.
화합물 250은 XLI-3을 2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸과 반응시켜 XL-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53~7.50 (m, 2H), 7.34~7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 400.0.
화합물 258은 XL-4 대신에 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 이용하고 XL-3 대신에 XLI-3을 이용해서 XL-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 황색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 398.9.
화합물 260은 XL-4 대신에 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸을 이용하고 그리고 XL-3 대신에 XLI-3을 이용해서 XL-5를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.0.
화합물 432는 Pd(dppf)Cl2 및 K2CO3 대신에 Pd-118 및 K3PO4를 이용해서 화합물 243을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 297.9. HCl염 화합물 432a: 1 H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 9.67 (d, J=1.6Hz, 1H), 9.54-9.53 (m, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 2.39 (s, 3H).
실시예 14-B
화합물 248의 합성(반응식 XLII )
Figure 112016106325851-pct00338
플라스크에 XLI-3(0.8g, 2.30 m㏖, 1 eq), XLII-2(1.02g, 4.60 m㏖, 2 eq), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.094g, 0.11 m㏖, 0.05 eq), K3PO4(1.22g, 4.60 m㏖, 2 eq) 및 다이옥산 50㎖를 주입하고, 질소로 3회 플러싱하였다. 이 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(80㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. EA로부터의 재결정화는 회백색 고체 XLII-3(0.4g, 수율 48%)을 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 362.9.
플라스크에 XLII-3(300㎎, 0.83 m㏖, 1 eq), NaHCO3(139㎎, 1.66 m㏖, 2 eq), 수성 2-클로로아세트알데하이드(40%, 1.6g, 8.3 m㏖, 10 eq) 및 EtOH 20㎖를 주입하였다. 이 혼합물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. LCMS 분석은 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 제공하였다. 분취-TLC에 의한 정제(PE/EA=2/1)는 화합물 248을 갈색 고체로서 제공하였다(145.5㎎, 수율 45%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.9. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).
화합물 252는 XLII-2 대신에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 이용해서 화합물 248을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.9. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 6H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
실시예 14-C
화합물 253, 256 및 257의 합성(반응식 XLIII )
Figure 112016106325851-pct00339
NMP 5㎖ 중 XLIII-1(600㎎, 1.7 m㏖)의 용액에 CuCN(462㎎, 5.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 180℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고 나서, 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1)에 의해 정제시켜 XLIII-2(400㎎, 수율 80%)를 백색 고체로서 제공하였다.
DMF 3㎖ 중 XLIII-2(300㎎, 1 m㏖)의 용액에 NaN3(130㎎, 2 m㏖) 및 Cu(OAc)2(360㎎, 2 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 마이크로파 하에 20분 동안 가열하였다. 그 후, 이 혼합물을 70℃에서 여과시키고, 여과액을 실온으로 냉각시키고 나서, 이 혼합물을 재차 여과시켰다. 잔류 고형물을 HCl/MeOH(4M)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고 정제시켜 화합물 253(50㎎, 수율 14.5%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.177.98 (s, 1H), 7.60 (m63 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.51 (m53 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.517.14 (br.s, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.3645 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 337.9. 화합물 253의 나트륨염은 NaOH와의 반응에 의해 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 2.47 (s, 3H). MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 338.0.
DMF 2㎖ 중 화합물 253(200㎎, 0.59 m㏖)의 용액에 CH3I(100㎎, 0.7 m㏖) 및 K2CO3(170㎎, 1.2 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시키고 나서, 잔류물을 분취-TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 256(130㎎, 수율 62%) 및 화합물 257(40㎎, 수율 19%)을 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351.9. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.44 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351.9.
화합물 261 내지 264는 또한 본 명세서에 기재된 바와 같은 일반적인 절차에 따라 제조하였다.
화합물 261: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 402.8.
화합물 262: MS (ESI) m/z [M+H]+ 352.8. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.87 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
화합물 263: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 1.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 402.9.
화합물 264: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 353.1.
실시예 15
5- 브로모 피리돈 유사체
화합물 265 내지 273은 관련된 보론산과 반응하는 5-브로모피리딘-2(1H)-온을 이용해서 실시예 12-B에 있어서의 방법 1에 따라서 제조하였다.
화합물 265: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 268.1.
화합물 266: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.34 (s, 1H ), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.85-7.81 (m, 1H )，7.46-7.38 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 280.0.
화합물 267: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H ), 4.70-4.63 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 310.0.
화합물 268: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 319.9.
화합물 269: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.48 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 285.8.
화합물 270: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 6.50 (d, J = 10 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 335.9.
화합물 271: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 10.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+ Na)+ 328.9.
화합물 272: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H ), 7.62 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.58-7.50 (m, 1H ), 7.42-7.39 (m, 1H ), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 267.8.
화합물 273: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H ), 7.63 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H ), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H ), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H ), 2.01 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 307.9.
실시예 16
5-치환된 피리돈 유사체
화합물 274 내지 278, 280 및 281은 5-트라이플루오로메틸 피리딘-2(1H)-온을 관련된 보론산과 반응시킴으로써 실시예 12-B에서의 방법 1에 따라서 제조하였다.
화합물 274: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.9.
화합물 275: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324.1.
화합물 276: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270.1.
화합물 277: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.9.
화합물 278: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.13 (m, 1H ), 7.76-7.72 (m, 1H ), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H ), 6.84-6.81 (m, 1H ), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 298.1.
화합물 280: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258.1.
화합물 281: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.61-7.53 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 273.9.
화합물 279는 5-트라이플루오로메틸 피리딘-2(1H)-온을 5-브로모피리딘과 반응시킴으로써 실시예 12-B에서의 방법 2에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242.0.
화합물 282는 5-메틸 피리딘-2(1H)-온을 (3,4,5-트라이플루오로페닐)보론산과 반응시킴으로써 실시예 12-B에서의 방법 1에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 239.9.
화합물 283은 5-메틸 피리딘-2(1H)-온을 1-플루오로-2-아이오도벤젠과 반응시킴으로써 방법 2에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.42-7.31 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 204.1.
화합물 285는 본 명세서에 기재된 일반적인 방법에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.10 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 214.2.
화합물 287: DMF(10㎖) 및 TEA(2㎖) 중 5-브로모-1-페닐피리딘-2(1H)-온(0.25g, 1 m㏖) 및 에틴일트라이메틸실란(5㎖)의 혼합물에 CuI(0.02g, 0.1 m㏖) 및 Pd(PPh3)2Cl2(0.07g, 0.1 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지시키고, N2 하에 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 워크업하여 중간 생성물(0.16g, 수율 60%)을 얻었고, 이것을 CH2Cl2(5㎖) 중 TBAF(0.16g, 0.6 m㏖)와 혼합하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)에 의해 정제시켜 화합물 287(0.08g, 수율 68%)을 수득하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.6 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 7.54-7.35 (m, 6H), 6.63 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.03 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 196.1.
실시예 17
5- 페닐 피리돈 유사체
화합물 288 내지 331은 방법 A 내지 C 및 방법 1 내지 4에 있어서 본 명세서에서 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 288: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.91-7.87 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.1.
화합물 289: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.05 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 333.9.
화합물 290: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.02-7.94 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 2H), 6.62 (d, J =9.6Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 284.0.
화합물 291: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 6H), 7.08 (t, J =8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 300.1.
화합물 294: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72-7.70 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 6H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.74 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266.0.
화합물 295: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.73-7.70 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.75 (d, J =9.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 277.9.
화합물 296: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.73-7.70 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 6H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.75 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266.1.
화합물 297: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.76-7.65 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.2.
화합물 298: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.76-7.73 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 5H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.77 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.06 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.44 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 305.9.
화합물 308: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.0.
화합물 309: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 5H), 6.75 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.83 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308.0.
화합물 310: 1 H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.72-7.69 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 3H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 311.9.
화합물 314: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.41-7.29(m, 6H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.9.
화합물 315: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 6H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 312.0.
화합물 316: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.67-7.64 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340.1.
화합물 317: 1 H NMR: (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.09 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.59 (d, J = 9.6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299.9.
화합물 318: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.73-7.66 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.9.
화합물 319: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 311.9.
화합물 320: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61-7.32 (m, 7H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299.9
화합물 321: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.42 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.8Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340.1
화합물 322: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.73-7.69 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.46-7.29 (m, 8H), 6.79 (d, J = 9.6Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 316.0.
화합물 292: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36-8.31 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 310.8.
화합물 299: 1 HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.77 (brs, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.51-7.32 (m, 8H), 6.77-6.72 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 249.2.
화합물 302: 1 HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78-7.75 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 8H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.2.
화합물 300: 1 HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.27 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 6H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 250.0.
화합물 301: 1 HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 7H), 7.38-7.27 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 265.9.
화합물 311: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.26 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 279.9.
화합물 323: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.82 (brs, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 283.1.
화합물 312: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.0.
화합물 324: 1 H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.70-7.67 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 5H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300.1.
화합물 303: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 6H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z z (M+H)+ 312.0.
화합물 304: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.95-7.76 (m, 6H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345.9.
화합물 305: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.89-7.82 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308.0.
화합물 306: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.91-7.87 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.1.
화합물 307: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 7.88-7.82 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 4H), 6.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.1.
화합물 313: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 281.9.
화합물 293: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.90-7.87 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.65-6.54 (m, 4H), 5.40 (brs, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280.9.
화합물 325: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 4H), 6.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.9.
화합물 326: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345.2.
화합물 327: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.38 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 360.9.
화합물 328: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.9.
화합물 329: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.65 (m, 7H), 7.40 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.9.
화합물 330: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.8.
화합물 331: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.9.
실시예 18
2(1H)- 티온 유사체
화합물 332 내지 339 및 341 내지 343은 일반적인 절차에 따라서 제조하였다: 톨루엔 중 피르페니돈 유사체(1 eq.)의 용액에 라베송 시약(Lawesson reagent)(0.6 eq.)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 하룻밤 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(석유 에터/EtOAc로 용리)에 의해 정제시켜 최종 티온 유사체를 생성하였다.
화합물 332: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.9.
화합물 333: 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m, 5H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.9.
화합물 334: 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.60-4.52 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 259.9.
화합물 335: 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H ), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236.2.
화합물 336: 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37-7.10 (m, 5H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.9.
화합물 337: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75-7.57 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270.0.
화합물 338: 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.08 (m, 4H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.9.
화합물 339: 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.9.
화합물 341: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236.1.
화합물 342: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 260.1.
화합물 343: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 10.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258.9.
실시예 19
5- 복소환 치환된 유사체
화합물 344 내지 346은 반응식 XXVIII, 방법 1에 있어서의 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 344: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.11-9.09 (m, 3H), 8.26 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267.8.
화합물 345: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.13 (m, 3H), 8.31 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267.7.
화합물 346: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 289.9.
화합물 347은 화합물 243을 얻기 위한 마찬가지 합성 절차에 따라서 제조하였다: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.9.
화합물 348은, 제1 단계의 중간생성물이 이미다졸을 5-브로모-2-메톡시피리딘과 DMSO 중 L-프롤린, CuI, K2CO3 및 4Å 분자체의 존재 하에 반응시켜 형성한 것을 제외하고, 반응식 XXVIII, 방법 1에서와 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 321.9.
실시예 20
3- 메틸 치환된 유사체(반응식 XLIV )
Figure 112016106325851-pct00340
MeOH(500㎖) 중 NaOMe(5.29g, 98 m㏖)의 용액에 XLIV-1(10g, 49 m㏖)을 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 용액을 냉각시키고, 물로 서서히 반응 중지시키고, PE(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시켜 XLIV-2(8.0g, 수율 81%)를 백색 고체로서 제공하였다.
XLIV-5는 XXVIII-5를 얻기 위한 방법 1에서의 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.51-7.35 (m, 7H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 265.8.
화합물 349, 351 및 353은, XLIV-5를 관련된 보론산 또는 에스터와 반응시킴으로써 방법 A에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 349: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68-7.52 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 200.0.
화합물 351: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.80 (m, 2H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280.1.
화합물 353: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 265.9.
화합물 350: 톨루엔/EtOH/H2O(v/v/v=4/1/1) 12㎖ 중 5-브로모-3-메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리딘-2(1H)-온(300㎎, 0.86 m㏖, 1 eq.)의 혼합물에 (4-플루오로페닐)보론산(242㎎, 1.73 m㏖, 2 eq.) 및 K2CO3(357㎎, 2.59 m㏖, 3 eq.)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 3회 탈기시키고, 그 후, Pd(PPh3)4(100㎎, 0.08 m㏖, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 속에서 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 EA(100㎖)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 분취-TLC(PE/EA=3/2)에 의해 정제시켜 화합물 350(210㎎, 수율 67%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364.0.
화합물 352는 (4-플루오로페닐)보론산 대신에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 이용해서 화합물 350을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 백색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 350.1.
실시예 21
복소환 코어를 지니는 피르페니돈 유사체
화합물 354는 아이소퀴놀린-3(2H)-온을 페닐 보론산과 반응시킴으로써 방법 1에 기재된 일반적인 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 6H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H ), 6.59 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 222.0.
화합물 355 및 356은 XXVII-1 대신에 5-브로모피리미딘-2(1H)-온을, 그리고 Pd(dppf)Cl2 대신에 Pd(PPh3)4를 이용해서 반응식 XXVII 및 방법 A에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 355: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.83 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 6H), 3.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 253.0.
화합물 356: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 7H), 7.17 (t, J =8.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 267.0.
화합물 357은 XXVIII-1 대신에 5-브로모-2-메톡시피리미딘을 그리고 Pd(dppf)Cl2 대신에 Pd(PPh3)4를 이용해서 반응식 XXVIII 및 방법 A에 기재된 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 2 H).
화합물 358은 5-메틸피리미딘-2(1H)-온을 페닐 보론산과 반응시킴으로써 방법 1에 기재된 일반적인 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (brs, 1H), 7.52-7.40 (m, 6H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 187.1.
화합물 359 및 360은 6-메틸피리다진-3(2H)-온을 관련된 보론산과 반응시킴으로써 방법 1에 기재된 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 359: 1 H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 187.1.
화합물 360: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 271.1.
화합물 361은, 6-클로로-2-페닐피리다진-3(2H)-온을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시킴으로써 방법 A에 기재된 일반적인 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 2H), 7.51-7.50 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 252.8. 화합물 362 및 363은 6-클로로-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리다진-3(2H)-온으로 출발하여 마찬가지로 제조하였다.
화합물 362: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.82-7.71 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351.0.
화합물 363: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=10 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337.1.
화합물 364는, 페닐 보론산 대신에 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산을 이용해서 화합물 355를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337.2.
화합물 365: 건조 THF(20㎖) 중 1-페닐피리미딘-2(1H)-온(250㎎, 1.45 m㏖)의 용액에 MeOH 20㎖ 중 NaBH4(58㎎, 1.5 m㏖)의 용액을 적가 방식으로 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 DCM을 제거하고, 잔류물을 SFC에 의해 정제시켜 1-페닐-3,4-다이하이드로피리미딘-2(1H)-온 및 화합물 365(74.8㎎, 수율 30%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.33 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.53 (brs, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 174.9.
실시예 22
4- 메틸 치환된 유사체
화합물 366: 무수 다이옥산 10㎖ 중 5-브로모-4-메틸-1-페닐피리딘-2(1H)-온(300㎎, 1.15 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2(83㎎, 0.1 m㏖)의 교반 혼합물에 Zn(Me)2(톨루엔 중 1.2M, 3.8㎖, 4.56 m㏖)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 H2O(30㎖)로 희석시키고, EtOAc(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA=3/1)에 의해 정제시켜 화합물 366(60㎎, 수율 26%)을 백색 고체로서 생성하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 200.1.
화합물 367은 5-브로모-4-메틸-1-페닐피리딘-2(1H)-온 대신에 5-브로모-4-메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리딘-2(1H)-온을 이용해서 화합물 366을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 284.1.
화합물 368은 4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온을 (4-(트라이플루오로메톡시)페닐)보론산과 반응시킴으로써 방법 1에 기재된 일반적인 절차에 따라서 황색 고체로서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337.9.
실시예 23
5- 피라졸 치환된 유사체(반응식 XLV )
Figure 112016106325851-pct00341
DME/H2O(v/v=6/1) 중 XLV-1(1 eq.), XLV-2(1.3 eq.) 및 K2CO3(2 eq.)의 혼합물에 Pd(PPh3)4 (0.1 eq.)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 퍼지시켜 탈기시키고, 그 후, 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(PE/EA = 1/1 내지 EA)에 의해 정제시켜 XLV-3을 제공하였다. 화합물 369 내지 377은 위에서 논의된 일반적인 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 369: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.8 (brs, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.68-4.62 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
화합물 370: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (s, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H).
화합물 371: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.10 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.2Hz, 1 H).
화합물 372: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.11 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
화합물 373: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.87 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 6H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
화합물 374: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.87 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1 H).
화합물 375: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.86 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 3.78 (s, 3H).
화합물 376: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.86 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.55 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.35 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.9.
화합물 377: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 12.86 (brs, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
화합물 627은 방법 A에 기재된 일반적인 절차에 따라서 대응하는 비-Boc 보호된 보론산 에스터로부터 얻었다: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.39 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300.1.
화합물 628: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324.1.
Figure 112016106325851-pct00342
화합물 385: CH3CN(15㎖) 중 XLV-3a(0.2g, 0.8 m㏖)의 용액에 K2CO3(0.5g, 3.6 m㏖), 염화벤질(0.37g, 2.9 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 그 후, 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고 나서, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:2)에 의해 정제시켜 화합물 385(112.8㎎, 수율 46%)를 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 5H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.53 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 328.2.
화합물 388은 염화벤질 대신에 요오드화아이소프로필을 이용해서 화합물 385를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.58-7.50 (m, 5H), 7.47-7.40 (m, 4H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 280.0.
화합물 389: DMF(2㎖) 중 XLV-3a(0.2g, 0.8 m㏖), 아이오도벤젠(2g, 9.8 m㏖) 및 K2CO3(0.89g, 6.4 m㏖)의 교반 혼합물에 CuI(0.12g, 0.8 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고, 그 후, 140℃에서 마이크로파 하에 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피(PE: EA = 1:2)에 의해 화합물 389(50.3㎎, 수율 25%)를 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 8H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 314.2.
Figure 112016106325851-pct00343
화합물 378, 379, 381, 387 및 390은 XLV-2 대신에 XLV-2a를 이용해서 XLV-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 378: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.30 (brs, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 3H), 6.54 (d, J = 9.2, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.18 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.9.
화합물 379: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.30 (brs, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H).
화합물 381: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.43 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J =9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 283.1.
화합물 387: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.35 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323.4.
화합물 390: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.79-8.78 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267.1.
화합물 380은 XLV-2 대신에 XLV-2a를, 그리고 Pd(PPh3)4 대신에 Pd(dppf)Cl2를 이용해서 XLV-3을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ 12.25 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 6.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299.8.
Figure 112016106325851-pct00344
추가적인 Boc-탈보호 절차: MeOH(0.1 내지 0.2 m㏖/㎖) 중 XLV-4a(1 eq.)의 용액에 다이옥산(4M, 부피는 MeOH의 2배였음) 중 HCl(기체)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 XLV-5를 수득하였다. 382 내지 384 및 386은 상기 탈보호 절차에 따라서 제조하였다.
화합물 382: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.28 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.30 (s, 6H).
화합물 383: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.27 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 5H), 6.55 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H).
화합물 384: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H).
화합물 386: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 12.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 6H).
화합물 391은 XXXIX-2 대신에 4-브로모-1,5-다이메틸-1H-피라졸을 이용해서 화합물 238(반응식 XXXIX)을 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.42 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 349.9.
화합물 420 내지 422는 XLV-2로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸 또는 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸을 그리고 XLV-1로서 5-브로모-1-(4-에톡시-2-메틸페닐)-4-메틸피리딘-2(1H)-온 또는 5-브로모-1-(4-클로로페닐)-4-메틸피리딘-2(1H)-온을 이용해서 반응식 XLV에 따라서 제조하였다.
화합물 420: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361.1.
화합물 421: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352.9.
화합물 422: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337.2.
실시예 24
5- 페닐 , 4- 알킬 치환된 유사체(반응식 XLVI )
Figure 112016106325851-pct00345
XLVI-3은 방법 1에 기재된 일반적인 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 325.1.
에탄올(30㎖) 중 XLVI-3(2.3g, 7.08 m㏖) 및 Pd/C(대략 0.2g)의 혼합물을 H2 하 실온에서 하룻밤을 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 XLVI-4(1.6g, 수율 77%)를 제공하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 294.9.
다이옥산/H2O(11㎖, v/v=10:1) 중 XLVI-4(400㎎, 1.36 m㏖)의 용액에 Na2CO3(288㎎, 2.72 m㏖)를 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 에틸 클로로폼에이트(XLVI-5)(443㎎, 4.08 m㏖)를 적가 방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 얻어진 조질물을 분취-TLC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 416(389㎎, 수율 78%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 9.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 366.9.
화합물 417: Py(2㎖) 중 XLVI-4(500㎎, 1.7 m㏖)의 용액에 다이메틸카밤산 염화물(365㎎, 3.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 EA(100㎖)와 H2O(20㎖) 간에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 HCl(2N) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA = 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 417(160㎎, 수율 26%)을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 365.9.
화합물 419: Py(2㎖) 중의 XLVI-4(500㎎, 1.7 m㏖)의 용액에 메틸카밤산 염화물(317㎎, 3.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응물을 EA(100㎖)와 H2O(20㎖) 간에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 HCl(2N) 및 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA = 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 419(209㎎, 수율 35%)를 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.11-6.07 (m, 1H), 2.64 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 351.9.
XLVI-4a는 XLVI-2 대신에 (4-나이트로페닐)보론산을 이용해서 XLVI-4를 얻기 위한 유사한 절차에 따라서 제조하였다. MS (ESI) m/z (M+H)+ 294.9.
화합물 418: DCM(15㎖) 중 XLVI-4a(500㎎, 1.7 m㏖)의 용액에 TMSNCO(978㎎, 8.5 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. LCMS는 반응이 완료된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(PE/EA = 1/3)에 의해 정제시켜 화합물 418(101㎎, 수율 18%)을 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.9.
화합물 560은 XLVI-4를 아이소사이아나토에탄과 DCM 중에서 실온에서 하룻밤 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 4H), 6.95 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6H).
화합물 561은 XLVI-4를 2-아이소사이아나토프로판과 DCM 중에서 실온에서 하룻밤 반응시킴으로써 제조하였다. 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.15 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 3H).
표 1에 표시된 바와 같은 추가의 화합물을 또한 제조하였다. 당업자라면 개시된 합성의 변형을 인지할 수 있을 것이고 또한 본 명세서의 개시내용에 기초하여 대안적인 경로를 고안해낼 수 있을 것이다.
화합물 666: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20~8.10 (m, 4H), 7.42~7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.0.
화합물 667: 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.04~8.00 (m, 2H), 7.51~7.49 (m, 1H), 7.20~7.15 (m, 2H), 6.90~6.85 (m, 2H), 4.14~4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48~1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 311.0.
화합물 668: 1 H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.79 (t, J= 8.0Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.72 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.94-3.90 (q, J= 6.4Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449.1. EE%: 95.5%.
실시예 25
5- 할로알킬 치환된 유사체(반응식 XLVII )
Figure 112016106325851-pct00346
DMF(60㎖) 중 XLVII-1(8.2g, 50 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 XLVII-2(13.1g, 75 m㏖, 1.5 eq), K2CO3(11.0g, 80 m㏖, 1.6 eq) 및 NaI(1.4g, 9.3 m㏖, 0.18 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석시키고 나서, EA로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시켰다. EA를 증발시켜 고형물을 석출시켰다. 얻어진 고형물을 여과시키고, 필터 케이크를 PE로 세척하여 순수한 XLVII-3(11.2g, 70%)을 갈색 고체로서 제공하였다. 여과액을 농축시키고 나서, 플래시 칼럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 XLVII-3'(1.7g, 10.6%)를 황색 오일로서 제공하였다.
50% EtOH 80㎖ 중 XLVII-3(9.85g, 31 m㏖, 1 eq)와 환원성 철 분말(5.2g, 93 m㏖, 3 eq)의 화합물을 가열 환류시키고, 농 HCl(0.34㎖, 4 m㏖)을 적가하고 나서, 이 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 그 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 후, 필터 케이크를 EA로 세척하고, 여과액을 염수로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 XLVII-4(8.9g, 조질 수율 100%)를 제공하였다.
DMF(50㎖) 중 XLVII-4(6.0g, 20.8 m㏖, 1 eq), 클로로에탄올(20㎖, 300 m㏖, 14.4 eq) 및 K2CO3(5.75g, 41.6 m㏖, 2 eq)의 혼합물을 130℃에서 28시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각 후, H2O로 희석시키고, EA로 추출하고, 여과액을 농축시키고 나서, 잔류물을 정제시켜 XLVII-5(2.5g, 36%)를 황색 고체로서 제공하였다.
DCM(50㎖) 중 XLVII-5(2.0g, 6 m㏖, 1 eq), SOCl2(0.65㎖, 9 m㏖, 1.5 eq) 및 Et3N(1.3㎖, 9 m㏖, 1.5 eq)의 혼합물을 실온에서 28시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응은 이어서 H2O로 중지시키고, EA로 추출하고, 여과액을 농축시키고 나서 잔류물을 정제시켜 XLVII-6(1.5g, 71%)을 황색 고체로서 생성하였다.
CH3CN(50㎖) 중 XLVII-6(900㎎, 2.6 m㏖, 1 eq), XLVII-7(1.2g, 7.8 m㏖, 3 eq) 및 NaI(30㎎, 촉매량)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 환류시켰다. 용매를 이어서 제거하고, 얻어진 잔류물을 정제시켜 화합물 709(420㎎, 37%)를 황색 콜로이드 물질로서 제공하였다. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.51 (dd, J =2.6, 9.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.58 (dd, J =2.6, 8.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J =4.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.16 (q, J =5.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.44 (m, 12H). MS (ESI) m/z (M+H+) 445.1.
실시예 26
화합물 710의 합성 (반응식 XLVIII )
Figure 112016106325851-pct00347
무수 다이옥산(400ml) 중 NaOMe(40g, 741m㏖)의 용액에 다이옥산(200㎖) 중 XLVII-1(100g, 676m㏖)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고 나서 85℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이어서 실온까지 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 XLVII -2(60g，수율 61%)를 무색 오일로서 제공하였다.
아세트산(500㎖) 중 XLVII -2(60g, 417m㏖)의 용액에 아세트산나트륨(65g, 792m㏖)을 첨가하고 브로민(40㎖)을 0℃ 하에 적가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고 나서, 60℃로 12시간 동안 가열하였다. TLC가 반응이 완결된 것을 나타낸 후에 용매를 진공 중 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고 나서 포화 중탄산나트륨으로 pH 7 내지 8로 염기성화시켰다. 생성물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 칼럼에 의해 정제시켜 XLVII -3(76g, 수율 82%)을 황색 고체로서 제공하였다.
다이옥산/물(150㎖, V:V=9:1) 중의 XLVII -3(30g, 136m㏖), XLVII -3B(27g, 136m㏖) 및 탄산칼륨(32g, 272m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(1g, 1.36m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소로 3회 퍼지시키고 나서 70℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 혼합물을 농축시켜 다이옥산을 제거하였다. 잔사를 물로 희석시키고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE:EtOAc=10:1) 상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 XLVII -4(12g, 수율 40%)를 백색 고체로서 제공하였다.
EtOH(50㎖) 및 40% HBr 수용액(50㎖) 중 XLVII -4(12g, 54m㏖)의 용액을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 표시되는 바와 같은 반응의 완료 후, 용매를 증발시키고 잔사를 EA로 세척하고 고체를 진공 중 건조시켜 화합물 710(10g, 수율 64%)을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 543의 대안적인 합성
Figure 112016106325851-pct00348
화합물 710(933g, 4.46㏖)을 페닐메탄아민(1433g)에 용해시키고, 이 혼합물을 질소 분위기 하에 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 실온까지 냉각시키고 냉수로 희석시켰다. 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 DCM에 용해시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 화합물 711(1150g, 수율 92%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) ppm 10.52 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H),7.29~7.35(m, 4H), 7.21~7.24 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.15 (t, J=6.0Hz, 1H), 5.75 (s, 3H), 5.02 (s, 1H), 4.29 (d, J=6.0Hz ,2H), 3.87 (s, 3H). LCMS: WH10057-021-1B (M+1=281.0). 90℃에서 DMF 중 (4-에톡시-2-메틸페닐)보론산과의 표준 아세트산구리/피리딘 촉매화 커플링 후에, 화합물 543을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 712의 제조: 플라스크에 화합물 543(650㎎, 1.57m㏖, 1 eq), Pd/C(200㎎) 및 EtOH(30㎖)를 주입하고, 수소로 3회 세척하였다. 이 혼합물을 50℃에서 가열하고, 55psi의 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 출발 물질이 소비되지 않았음을 나타내었다. 또 다른 250㎎의 Pd/C를 이 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 가열하고 55 psi의 수소 분위기 하에 더욱 16시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 부산물이 검출된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 EtOH로 세척하고, 여과액을 합하여 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 및 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 712를 백색 고체로서 제공하였다(200㎎, 수율 39%). 1 H NMR (MeOD, 400MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.10 (q, J=6.8Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.43 (t, J=6.8Hz, 3H).
실시예 27
화합물 713 및 714의 합성(반응식 XLIX )
Figure 112016106325851-pct00349
XLIX -4는 본 명세서에 기재된 유사한 절차에 따라서 2단계로 제조하였다.
플라스크에 XLIX -4(3.9g, 11.4m㏖ 1eq), XLIX -5(7.4g, 25.6m㏖, 2.2eq), aq. K3PO4(4.83g, 22.8m㏖ 2eq, 수중 2N), Pd-118(0.37g, 0.59m㏖ 0.05 eq) 및 DME(110mL)를 주입하고 질소로 3회 세척하였다. 이 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, DCM/MeOH로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하 농축시켰다. 잔사를 정제시켜 XLIX -6A(2.0g)를 갈색 오일로서 그리고 XLIX -6B(1.0g)를 황색 고체로서 제공하였다(총 수율 67%).
XLIX -6B(1.0g, 3.0m㏖, 1 eq)를 벤질아민(5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 N2 하에 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 정제시켜 갈색 오일(순도: 74%)을 얻었다. 이 오일을 분취-HPLC에 의해 재정제시켜 화합물 713(400㎎, 수율 33%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 401.1. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.90 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 4H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.05 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Figure 112016106325851-pct00350
XLIX -6C는 본 명세서에 기재된 표준 스즈키 커플링 절차에 따라서 XLIX -4와 XLIX-5A 를 반응시킴으로써 황색 오일로서 얻었다.
HBr 40%(7㎖) 중 XLIX -6C(1.8g, 5.2m㏖)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 교반 하에 포화 NaOH 수용액(2N)으로 pH 7 내지 8로 염기성화시켰다. 고체가 석출되었고, 이것을 여과시키고 약간의 물로 세척하였다. 필터 케이크는 황색 고체로서의 XLIX -7(1.5g, 수율 93%)이다.
XLIX -7(1.5g, 4.76m㏖, 1 eq)을 벤질아민(5㎖)에 용해시키고, 이 용액을 N2 하에 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 칼럼 크로마토그래피(PE/EA~EA/MeOH=100/1~10/1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 제공하였다(순도: 87%). 고체를 분취--HPLC에 의해 재정제시켜 화합물 714(608.2㎎, 34%)를 제공하였다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 315.9. 1 HNMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ = 7.88 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 4H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
실시예 28
화합물 716의 합성
25℃에서 9V DMSO 중 화합물 715(1.0eq)의 교반 용액에 K2CO3(3.0eq)를 첨가하였다. 4-트라이플루오로메톡시 아이오다이드(1.1eq) 및 Cu(OAc)2(0.3eq)의 첨가 후에 이 반응 혼합물을 5 내지 7시간 동안 교반하면서 160℃로 가온시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물:다이클로로메탄(1:1)으로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 층들을 분액시켰다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시키고 MTBE로 희석시켜 백색 현탁액을 생성시켰다. 고체를 여과시켜 화합물 716을 백색 고체로서 85% 수율로 제공하였다. MS ( ESI ) m/z (M+H)+ 310.1.
실시예 29
화합물 724의 합성(반응식 L)
Figure 112016106325851-pct00351
에탄올성 NH3(건조 NH3로 5℃에서 포화된 무수 에탄올 600㎖) 중 L-1(20.00g, 103.64m㏖, 1.00 eq)의 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 용액을 진공 중 농축시켜 잔사를 얻었다. 이 잔사를 끓고 있는 클로로폼(120㎖)와 함께 분쇄시켰다. 얻어진 불용성 고체를 여과시키고 진공 중 건조시켰다. 이 물질을 EA(200㎖)로부터 결정화시켜 L-2(7.20g, 41.62m㏖, 40% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
MeCN(140㎖) 중 L-2(7.20g, 41.62m㏖, 1.00 eq)의 용액에 K2CO3(11.49g, 83.24m㏖, 2.00 eq) 및 CD3I(15.09 g,　104.05m㏖, 2.50 eq)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가의 CD3I(15.09g, 104.05m㏖,　2.50 eq)를 첨가하고, 이 용액을 추가로 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100㎖)에 붓고, EA로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켰다. 잔사를 정제시켜 L-3(8.5g, 조질물)를 황색 고체로서 제공하였다.
MeCN(250㎖) 중 L-3(8.50g, 44.74m㏖, 1.00 eq)의 용액에 20℃에서 NBS(7.96g, 44.74m㏖, 1.00eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 진공 중 농축시켜 잔사를 제공하였고, 이것을 EA로 희석시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 5% 수산화나트륨(aq.) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 진공 하에 농축시켜 L-4(6.5g, 24.25m㏖, 58% 수율/2 단계)를 갈색 고체로서 제공하였다.
EtOH(40㎖) 및 H2O(10㎖) 중 L-4(6.50g, 24.25m㏖, 1.00 eq)의 용액에 NH4Cl(12.85g, 242.50m㏖, 10.00 eq)를 5℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 90℃로 가온시키고, Fe(6.79g, 121.3m㏖, 5.00 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 에탄올을 제거하고, EA로 희석시키고 나서, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 정제시켜 L-5(5.10g, 21.43m㏖, 88% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다.
HCOOH(50㎖) 중 L-5(5.10g, 21.43m㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 가열 환류시켰다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 고체를 메탄올과 함께 분쇄시켜 L-6(5.50g, 90%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
DMF(100㎖) 중 L-6(2.75g, 11.96m㏖, 1.00 eq)의 용액에 Cu(OAc)2(4.33g, 23.92m㏖, 2.00 eq), PyO(3.41g, 35.87m㏖, 3.00 eq), Py(9.45g, 119.6m㏖, 10.00 eq), 4A MS(3g)　및 L-7(4.93g, 23.92m㏖, 2.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 산소 분위기 하에 하룻밤 40℃에서 교반하였다. 이어서 고체를 여과 제거하고 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 수산화암모늄 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(2:1)와 함께 분쇄시켜 L-8(2.35g, 6.03m㏖, 50% 수율)을 청색 고체로서 제공하였다.
화합물 9의 합성:
THF(113㎖)　중 L-10(5.00g, 34.02m㏖, 1.00 eq)의 용액에　NaH(1.63g, 40.82m㏖, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하였다.　이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, CD3I(6.41g, 44.23m㏖, 1.30 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 진공 중 농축시켜 L-11(4.40g, 조질물)을 옅은 오일로서 제공하였다.
다이옥산(80㎖)　중 L-11(3.90g, 23.93m㏖, 1.00 eq)의 용액에 　BDP(6.08g, 23.93m㏖, 1.00 eq), DPPF(782.39㎎, 1.2m㏖, 0.05 eq), AcOK(5.78g, 83.74m㏖, 3.50 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(887.67㎎, 1.2m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과제거하고 필터 케이크를 EA로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다, 잔사를 실리카겔(PE/EA=10/1　내지 5/1) 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 L-9(2g, 9.48m㏖, 40% 수율)를 옅은 오일로서 제공하였다.
DMF(50㎖)　중 L-8(2.35g, 6.03m㏖, 1.00 eq) 및 L-9(1.91g, 9.04m㏖, 1.50 eq)의 용액에 K3PO4(2.55g, 12.05m㏖, 2.00 eq)　및　Pd(PPh3)4(0.35g, 0.3 m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이 반응 장비를 질소 가스로 5회 세척하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하였다, 냉각 후, 잔사를 분쇄된 빙수에 주입하였다. 석출된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 고체를 EA/MeOH(10/1)로 5회 슬러리화시켜 화합물 724(0.5g, 1.27m㏖, 20% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 8.05 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H). H RMS ( TOF ): >99% 중수소 함량. LCMS : t = 2.320 min, [M+1]+ = 396.1.
실시예 30
ET-1 검정
TGF-b 유도 엔도텔린-1 생산에 대한 저해 효과의 검정
섬유모세포(1차성 인간 폐 및 피부, HFL-1, 3T3 등)를 96-웰 플레이트 상에 대략 15000 세포/웰에서 파종하고, 혈청을 0 내지 48시간 동안 기아시켰다. 이어서, 배지 교체 후, DMSO로 단계적으로 희석시킨 화합물을 이 세포에 첨가하였다. 대략 30분의 잠깐 동안의 인큐베이션 후, 자극제(TGFb, 혈청, LPA 등)를 첨가하고 나서 더욱 16 내지 48시간 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 배지를 수거하여, ELISA에 의한 나중의 엔도텔린-1(ET-1) 측정을 위하여 플레이트 형태로 동결 보존하였다. 독성 측정은 ATPlite 키트(퍼킨-엘머사(Perkin-Elmer))를 이용해서 행하였다. ET-1은 ELISA 키트(알엔디 시스템즈사(R&D Systems))를 이용해서 정량화하였다. 이 검정 웰에서 생산된 ET-1의 양은 ELISA 표준을 이용해서 역산출하였다. ET-1 생산을 저해하는 이 화합물의 능력은 전형적으로 EC50값을 얻기 위하여 4-파라미터 로지스틱 함수에 대해서 용량-반응 곡선을 적합화시킴으로써 분석하였다. 세포독성의 척도(CC50)는 마찬가지로 상기 ATPlite 데이터를 이용해서 동일 실험으로부터 보고되었다.
화합물에 대한 검정 데이터
몇몇 실시형태의 화합물은 본 명세서에 기재된 합성 방법에 따라서 제조하였고, 검정 데이터는 ET-1에 대한 IC50에 대해 얻었다. 얻어진 검정 데이터는 표 2에 제시되어 있으며, 해당 표 중 A = 50μM 미만, B = 50μM 이상 200μM 이하, C = 200μM 초과이다.
Figure 112016106325851-pct00352
Figure 112016106325851-pct00353
Figure 112016106325851-pct00354
실시예 31
세포 증식 검정
세포 증식에 대한 저해 효과(BrdU 혼입)의 검정
섬유모세포(1차적 인간 폐 및 피부, HFL-1, 3T3 등)를 96-웰 플레이트 상에 평판배양하고, 혈청을 24 내지 48시간 동안 기아시켰다. 이어서, 배지를 자극제(LPA, TGFb, 혈청 등)를 함유하는 배지로 교체하고, BrdU 첨가 전에 16 내지 24시간 동안 더욱 배양하였다. 더욱 8시간 동안 배양 후, 세포를 PBS로 세척하고, 세포 내로 혼입된 BrdU의 양은 세포 증식 ELISA 시스템(아머샴 라이프 사이언스사(Amersham LIFE SCIENCE) 제품, RPN250)을 이용해서 450㎚에서의 흡광도에 의해 분석하였다. 자극제-첨가된 웰에 혼입된 BrdU의 양과 자극제를 함유하지 않는 웰 내에 혼입된 BrdU의 양 간의 차이는 자극제에 의해 가속된 BrdU 혼입의 양을 나타내었다. 테스트 화합물의 첨가 없이 BrdU 혼입의 증가는 100%로 설정하고, BrdU 혼입의 증가에서 50% 저해를 지니는 화합물의 농도(IC50값)를 결정하였다. 테스트 화합물은 자극제 첨가 전 0 내지 30분에 첨가하였다.
화합물에 대한 검정 데이터
몇몇 실시형태의 화합물은 본 명세서에 기재된 합성 방법에 따라서 제조하였고, 검정 데이터는 BrdU 저해에 대한 IC50에 대해 얻었다. 얻어진 검정 데이터는 표 3에 제시되어 있으며, 해당 표 중 A = 50μM 미만, B = 50μM 이상 200μM 이하, C = 200μM 초과이다.
Figure 112016106325851-pct00355
Figure 112016106325851-pct00356
이상의 설명에 있어서 본 발명을 상세히 예시하고 기재하였지만, 이러한 예시 및 기재는 제한적이 아니라 설명 혹은 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 본 발명의 개시내용은 개시된 실시형태로 제한되지 않는다. 개시된 실시형태에 대한 변형은, 도면, 개시내용 및 첨부된 특허청구범위의 연구로부터, 청구된 개시내용을 실시함에 있어서 당업자에 의해 이해되고 시행될 수 있다.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌은 그들의 전문이 참조로 본 명세서에 포함된다. 인용문헌에 의해 내포된 간행물 및 특허 혹은 특허 출원이 본 명세서에 포함된 개시내용과 상충하는 정도에 대해서는, 본 명세서는 이러한 임의의 모순적인 자료에 대해서 대체되고/되거나 우선하도록 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 모든 정의(기술적 및 과학적 용어를 포함)는 당업자에게 그들의 통상적 및 관습적 의미로 부여되는 것이며, 본 명세서에 그렇게 명시적으로 정의되지 않는 한, 특정 혹은 관습적 의미로 제한되는 것은 아니다. 본 개시내용의 소정의 특성 혹은 양상을 설명할 때 특정 용어의 이용은, 그 용어가 연관되는 개시내용의 특성 혹은 양상의 임의의 특수한 특징을 포함하는 것을 제한하도록 그 용어가 본 명세서에서 다시 규정되는 것을 의미하도록 해서는 안 된다.
소정 범위의 값이 제공될 경우, 그 상한과 하한 그리고 그 상한 범위와 하한 범위 사이에 개입되어 있는 각 값이 본 실시형태 내에 포함되는 것임을 알 수 있다.
본 출원에서 이용되는 용어 및 어구, 그리고 특히 첨부된 특허청구범위에서 그의 변형어는, 달리 명시적으로 기술되지 않는 한, 제한에 반대되는 바와 확장 가능한 것으로 해석되어야 한다. 전술한 예들로서, '포함하는'(ncluding)이란 용어는, '제한 없이 포함하는', '를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌" 등을 의미하는 것으로 읽혀야 하고; 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "포함하는"(comprising)이란 용어는, '포함하는(including), '함유하는'(containing) 또는 '를 특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이고 확장가능한 것이며, 추가의, 비인용된 요소 혹은 방법 단계들을 배제하는 것은 아니고; "지니는"(가지는)(having)이란 용어는, '적어도 지니는'으로서 해석되어야 하며; '포함하다'(include)란 용어는 '를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다'로 해석되어야 하고; '예'란 용어는 논의에 있어서 그의 배타적이거나 제한적인 리스트가 아니라 그 항목의 예시적인 경우를 제공하는데 이용되며; '공지된', '통상의', '표준의' 등과 같은 형용사 및 유사한 의미의 용어들은, 주어진 시간 기간에 기재된 항목 또는 주어진 시간에 이용가능한 항목으로 제한하도록 해석되어서는 안 되고, 그 대신에 현재 혹은 장래의 어느 시간에 이용가능하거나 알려질 수 있는 공지된, 통상의 혹은 표준의 기술을 망라하도록 읽혀야 하며; '바람직하게는', '바람직한', '요망되는' 또는 '목적으로 하는" 및 유사한 의미의 단어는, 소정의 특성이 본 발명의 구조 혹은 기능에 대해서 임계적이거나 필수적이거나 혹은 심지어 중요한 것으로 이해되어서는 안 되고, 대신에 본 발명의 특정 실시예에서 이용될 수 있거나 이용될 수 없는 대안적인 혹은 추가의 특성을 강조하기 위하여 단지 의도된 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결된 항목들의 군은 이들 항목의 각각 혹은 전부가 그룹화되어 존재하는 것을 요하는 것으로 읽혀서는 안 되고, 오히려 달리 명시적으로 기술되어 있지 않는 한 '및/또는'으로서 읽혀야 한다. 마찬가지로, 접속사 '또는'으로 연결된 항목들의 군은 그 군 중에서 상호 배타적으로 요구되는 것으로 읽혀서는 안 되고, 오히려 달리 명시적으로 기술되어 있지 않는 한 '및/또는'으로 읽혀야 한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수의 및/또는 단수 용어의 이용에 관하여, 당업자라면, 문맥 및/또는 용도에 적합하게 복수에서 단수까지 및/또는 단수에서 복수까지 번역될 수 있다. 각종 단수/복수 변화는 명확화를 위하여 본 명세서에서 명시적으로 기술될 수 있다. 단수 표현은 복수를 배제하는 것은 아니다. 단일의 프로세서 혹은 기타 유닛은 특허청구범위에 인용된 수개의 항목의 기능을 수행할 수 있다. 소정의 척도들이 서로 상이한 종속 청구항에서 인용되는 단순한 사실은 이들 척도의 조합이 유리하게 이용될 수 없는 것을 나타내는 것은 아니다. 특허청구범위에서 임의의 참조 부호는 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
도입된 청구항 인용의 특정 번호가 의도된 경우, 이러한 의도는 특허청구범위에서 명시적으로 인용될 것이고, 이러한 인용이 없으면 그러한 의도는 존재하는 않는 것임을 당업자라면 더욱 이해할 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위하여, 이하에 첨부된 특허청구범위는 청구항 인용을 도입하기 위하여 "적어도 하나" 및 "하나 이상"이란 도입 어구의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 이러한 어구의 사용은, 동일한 청구항이 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"란 도입 어구 및 단수 형태의 표현(예컨대, 단수 형태 표현은 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미하도록 전형적으로 해석되어야 함)을 포함할 경우에도, 단수 형태의 표현에 의한 청구항 인용의 도입이 단지 하나의 이러한 인용을 포함하는 실시형태에 이러한 도입된 청구항 인용을 포함하는 임의의 특정 청구항을 제한하는 것을 의미하도록 해석되어서는 안 된다. 또한, 도입된 청구항 인용의 특정 번호가 명시적으로 인용되더라도, 당업자라면 이러한 인용이 적어도 인용된 번호를 의미(예컨대, "두 인용" 중 가장 기본적인 인용은 다른 수식어 없이 전형적으로 적어도 2개의 인용 또는 2개 이상의 인용을 의미)하도록 해석되어야 하는 것을 인식할 것이다. 또한, "A, B 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 관례가 이용되는 경우에 있어서, 일반적으로 이러한 구성은, 당업자가 관례를 이해할 것이라는 의미에서 의도된다(예컨대, "A, B 및 C 중 적어도 하나를 지니는 시스템은, A 단독, B 단독, C 단독, A와 B 함께, A와 C 함께, B와 C 함께 및/또는 A, B 및 C 모두 등을 지니는 시스템을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다). "A, B 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 관례가 이용될 경우에, 일반적으로 이러한 관례는 당업자가 해당 관례를 이해할 것이라는 의미에서 의도된다(예컨대, "A, B 및 C 등 중 적어도 하나를 지니는 시스템"은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B 함께, A와 C 함께, B와 C 함께 및/또는 A, B 및 C 모두 등을 지니는 시스템을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 가상적으로 임의의 선언적 단어 및/또는 2 이상의 대안적인 용어를 제시하는 어구는, 상세한 설명, 특허청구범위 혹은 도면에 있어서도, 용어들 중 하나, 용어의 어느 한쪽 혹은 양쪽 모든 용어를 포함할 가능성을 상정하도록 의도되었음을 당업자라면 더욱 이해할 것이다. 예를 들어, "A 또는 B"란 어구는 "A" 또는 "B" 또는 "A와 B"의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 이용된 성분, 반응 조건 등등의 양을 표현하는 모든 숫자는 "약"이란 용어로 모든 경우에 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 표시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 수치 파라미터는 얻고자 하는 목적으로 하는 적절한 특성에 따라서 변할 수 있는 근사치이다. 본 출원에 대한 우선권을 주장하는 임의의 출원에 있어서 임의의 특허청구범위의 범위에 대한 등가물의 원칙의 적용을 제한하는 시도로서가 아니라 적어도, 각 수치 파라미터는 유효 숫자 및 통상의 반올림 접근법을 감안하여 해석되어야 한다.
또한, 이상의 기재는 명확화 및 이해를 목적으로 해서 예시 및 예로서 일부 상세히 기술하였지만, 당업자에게 있어서 소정의 변화와 변형이 실시될 수 있음은 명백하다. 따라서, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 범위를 본 명세서에 기재된 구체적인 실시형태 및 실시예로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되고, 오히려 본 발명의 진정한 범위와 정신으로 되는 모든 변형과 변경을 커버하도록 의도된다.

Claims (90)

  1. 하기 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021096373522-pct00390

    식 중,
    R1은 1-메틸-1H-피라졸-3-일 또는 1H-피라졸-3-일(상기 메틸이 1개 내지 3개의 중수소 원자로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 1개 내지 3개의 R9로 선택적으로 독립적으로 치환된 페닐이거나, 또는 상기 페닐은 2개의 인접한 R9로 치환되되, 상기 2개의 인접한 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 선택적으로 치환된 축합(fused) 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    고리 A는 이미다졸 또는 피라진 고리이되, 상기 이미다졸의 질소는 1개 내지 3개의 중수소 원자를 가진 메틸 또는 C1-3 알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R9는 하이드록시, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, -OR5 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C2-8 알콕시알킬, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 1개 이상의 R11로 선택적으로 치환된 C7-14 아르알킬 및 1개 이상의 R10으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(3 내지 10원 헤테로사이클릴)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R10은, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 및 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 독립적으로 두 제미널 R10은 모두 옥소이고;
    각각의 R11은 독립적으로 할로겐, -CN, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일 및 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 산소이다.
  2. 제1항에 있어서, R3은 1H-벤조[d]이미다졸-5-일 또는 벤조[d]옥사졸-5-일인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 하기 화합물 717, 720, 724, 725, 727, 728, 729, 730, 731, 733, 734, 735, 736, 737 및 738로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021096373522-pct00391

    Figure 112021096373522-pct00392
    .
    Figure 112021096373522-pct00393

    Figure 112021096373522-pct00394
    .
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 727, 728, 733, 734, 737 및 738로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 724인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제3항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 717, 720, 725, 729, 730, 731, 735 및 736으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 약제(medicament)로서 사용하기 위한, 제1항의 화합물.
  8. 필요로 하는 대상체에서 섬유증 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 섬유증 병태는 폐 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 섬유증 병태는 특발성 폐 섬유증인, 화합물.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 흡입에 의한 투여용인, 화합물.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 화합물.
  13. 필요로 하는 대상체에서 섬유증 병태를 치료하는데 사용되는 약제학적 조성물로서,
    유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 섬유증 병태는 특발성 폐 섬유증인, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 흡입에 의한 투여용인, 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 사용되는 것을 특징으로 하는, 섬유증 병태를 치료하기 위한 약제의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 섬유증 병태는 폐 섬유증, 피부 섬유증, 췌장 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 섬유증 병태는 특발성 폐 섬유증인, 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 흡입에 의한 투여용인 것인, 방법.
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