CN116509850A - N-芳基吡啶酮类化合物在尘肺治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及N‑芳基吡啶酮类化合物在尘肺治疗中的用途，具体而言，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及相应的药物组合物在制备用于预防和/或治疗肺部相关疾病的药物中的用途。本发明的研究结果表明，N‑芳基吡啶酮类化合物(特别是1‑甲基‑7‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑5‑(4‑(三氟甲氧基)苯基)‑1,5‑二氢‑4H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶‑4‑酮)可以改善尘肺患者的肺功能和顺应性，抑制相关的炎症反应，降低细胞外基质的沉积。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及N-芳基吡啶酮类化合物(特别是1-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-酮)在尘肺治疗中的用途。
背景技术
肺尘埃沉着病(简称尘肺)是由于在长期劳动过程中吸入游离粉尘且在肺内潴留，最终以肺组织弥漫性结节纤维化为主要病理特征的全身性疾病，可导致严重的呼吸衰竭。尘肺作为一种严重危害人体身心健康的职业病，是严重的公共卫生威胁。根据国家卫生健康委员会发布的统计公报，2009-2019年间我国累计报告职业病新增病例289682例，其中尘肺病患者达251198例。2019年尘肺病患者新增15898例，占当年度新增职业病总人数的81.8％。
在尘肺中，矽肺为发病之首，其病情最为严重且预后较差。矽肺(又称为硅肺)是由于长期吸入大量含有游离二氧化硅的粉尘所引起的，以肺部广泛的结节性纤维化为主的疾病。典型硅结节呈圆形，纤维呈同心圆排列，因纤维化程度的不同，结节中可见到不同数量的硅尘颗粒、尘细胞、纤维母细胞、网织细胞等。硅结节越成熟，细胞成分越少，这时的硅结节核心主要由胶原纤维及硅尘颗粒组成。
虽然尘肺是一个以预防为主的疾病，但由于其疾病的发生多需要10-20年甚至更长的接尘工龄，且脱离粉尘接触后仍可以发病，因此预计在未来的20年甚至更长时间内仍将有大量新病例陆续发生，现患病例及继续不断发生的新发病例将形成越来越大的患者群体。而到目前为止，尘肺的治疗手段主要为对症治疗、并发症/合并症治疗和康复治疗，国内外均没有针对尘肺病肺纤维化有效的治疗药物和措施。尘肺病目前仍是一个没有医疗终结的疾病，因此找到合理有效的方式治疗尘肺病已迫在眉睫。
发明内容
发明要解决的问题
针对上述情况，本发明拟应用N-芳基吡啶酮类化合物来预防和/或治疗尘肺(特别是矽肺)，用以改善尘肺患者的肺功能和顺应性，同时抑制相关的炎症反应，降低胶原纤维的沉积。
用于解决问题的方案
[1].式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药在制备用于预防和/或治疗肺部相关疾病的药物中的用途，
[2].根据[1]所述的用途，其特征在于，所述肺部相关疾病为尘肺，优选为矽肺。
[3].根据[1]或[2]所述的用途，其特征在于，所述肺部相关疾病具有肺纤维化的症状。
[4].根据[3]所述的用途，其特征在于，所述肺纤维化为弥漫性肺间质结节纤维化。
[5].根据[4]所述的用途，其特征在于，所述弥漫性肺间质结节纤维化表现为下列特征中的至少一种：肺功能变差、肺部持续炎症反应、肺部细胞外基质沉积和肺组织E-钙粘蛋白减少。
[6].根据[5]所述的用途，其特征在于，所述肺功能变差表现为下列特征中的至少一种：吸气量IC降低、呼吸系统阻力Rrs增加、呼吸系统弹性阻力Ers增加和组织损伤G增加。
[7].根据[5]所述的用途，其特征在于，所述肺部持续炎症反应表现为下列特征中的至少一种：肉芽肿形成、炎性细胞浸润、间质水肿、肺泡塌陷和促炎细胞因子表达上升；优选地，所述促炎细胞因子包括IL-6和IL-1β。
[8].根据[5]所述的用途，其特征在于，所述肺部细胞外基质沉积表现为胶原蛋白沉积和/或纤连蛋白沉积；优选地，所述胶原蛋白为I型胶原蛋白。
[9].药物组合物在制备用于预防和/或治疗肺部相关疾病的药物中的用途，其中，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药，
[10].根据[9]所述的用途，其特征在于，所述肺部相关疾病为尘肺，优选为矽肺。
发明的效果
本发明的研究结果表明，N-芳基吡啶酮类化合物(特别是式(I)化合物)可以改善尘肺患者的肺功能和顺应性，抑制相关的炎症反应，降低细胞外基质的沉积。实验数据显示，经过式(I)化合物治疗后，矽肺小鼠的吸气量IC增加、呼吸系统阻力Rrs降低、呼吸系统弹性阻力Ers降低、组织损伤G降低，同时与对照组相比，采用式(I)化合物治疗显著抑制了肉芽肿形成、炎性细胞浸润、间质水肿、肺泡塌陷和促炎细胞因子的表达，降低了I型胶原蛋白和纤连蛋白的沉积水平。
附图说明
图1为小鼠肺功能测试(涉及吸气量IC、呼吸系统弹性阻力Ers、呼吸系统阻力Rrs和组织损伤G)结果；其中，*代表P<0.05，**代表P<0.01，***代表P<0.001，****代表P<0.0001。
图2为小鼠胸部CT检测结果。
图3为小鼠肺组织免疫组化检测(涉及HE、Masson和IHC染色)结果，照片使用光学显微镜拍摄，为放大100倍图像。
图4为基于病理结果的小鼠炎症评分和纤维化评分结果；其中，*代表P<0.05，**代表P<0.01，***代表P<0.001，****代表P<0.0001。
图5为基于免疫组化半定量分析的小鼠肺组织中I型胶原蛋白的表达情况；其中，*代表P<0.05，**代表P<0.01，***代表P<0.001，****代表P<0.0001。
图6为小鼠I型胶原蛋白和纤连蛋白的mRNA相对表达水平的qPCR检测结果；其中，*代表P<0.05，**代表P<0.01，***代表P<0.001，****代表P<0.0001。
图7为小鼠IL-6和IL-β的mRNA相对表达水平的qPCR检测结果；其中，*代表P<0.05，**代表P<0.01，***代表P<0.001，****代表P<0.0001。
图8为小鼠纤连蛋白、I型胶原蛋白、E-钙粘蛋白和β-肌动蛋白的Western blot检测结果。
图9为基于免疫印记定量分析的小鼠肺组织中I型胶原蛋白和纤连蛋白的表达情况；其中，*代表P<0.05，**代表P<0.01，***代表P<0.001，****代表P<0.0001。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于此。本发明不限于以下说明的各构成，在发明请求保护的范围内可以进行各种变更，而适当组合不同实施方式、实施例中各自公开的技术手段而得到的实施方式、实施例也包含在本发明的技术范围中。
除非另有定义，本发明所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域中的普通技术人员所通常理解的相同含义。
本发明中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。本发明中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
在本发明中，用于预防和/或治疗肺部相关疾病的化合物具有如式I所示的结构：
在本发明中，上述式(I)化合物既可以以游离碱的形式使用，也可以以其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药的形式使用。
在本发明中，上述式(I)化合物既可以单独使用，也可以与其他成分配合使用，例如包含式(I)化合物的药物组合物。
在一项具体的实施方案中，本发明的药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药和任选的药学上可接受的辅料，其中，所述药学上可接受的辅料包括溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂和/或释放阻滞剂等。
在一项实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗肺部相关疾病的药物中的用途。
在一项具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗尘肺的药物中的用途。
在一项更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物在制备用于预防和/或治疗矽肺的药物中的用途。
在一项实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物，可以用于预防和/或治疗肺部相关疾病。
在一项具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物，可以用于预防和/或治疗尘肺。
在一项更具体的实施方案中，本发明提供了上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物，可以用于预防和/或治疗矽肺。
在一项实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗肺部相关疾病的方法，其可以包括向对其有需要的个体施用预防和/或治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物。
在一项具体的实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗尘肺的方法，其可以包括向对其有需要的个体施用预防和/或治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物。
在一项更具体的实施方案中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗矽肺的方法，其可以包括向对其有需要的个体施用预防和/或治疗有效量的上述式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药或者上述药物组合物。
为更清楚地表述本发明的技术方案，下面结合具体实施例进一步说明，但不能用于限制本发明，此仅是本发明的部分实施例。除非另有说明，本发明中使用的仪器、试剂、材料、实验动物等均可通过常规商业手段获得。
实施例
1.动物模型(二氧化硅诱导小鼠矽肺模型)的建立
动物饲养：C57BL/6J小鼠(25-28g，10周龄，雄性)购自维通利华实验动物科技有限公司(北京)，饲养于中日友好医院临床研究所，饲养环境为SPF(Specific pathogenFree)，饲养温度为24-26℃、湿度为60％RH-70％RH，暗光周期为12h/12h，水和食物供应充足。所有动物实验程序均经北京中日友好医院动物伦理委员会批准。
化合物处理：结晶二氧化硅(Silica，CAS7631-86-9，平均粒径1.6μm，纯度99％)购自福斯曼科学有限公司(中国北京)。颗粒在200℃烘焙2h后，悬浮在无菌磷酸盐缓冲液(PBS)中，去除内毒素。使用前将混悬液超声处理30分钟。吡非尼酮(Pirfenidone，PFD)由北京康蒂尼公司赠予，悬浮于质量百分比为0.5％的羧甲基纤维素(CMC，419273，Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri，USA)。根据体表面积换算，以吡非尼酮质量计，对应小鼠体重采用150mg/kg吡非尼酮混悬液治疗小鼠，即小鼠自造模起每天灌胃两次150mg/kg吡非尼酮混悬液，直至处死，共28天。式(I)化合物(记作AKEX0011)混悬于质量百分比为0.5％的甲基纤维素(MC，9004-67-5，Sigma-Aldrich，St.Louis，Missouri，USA)，以AKEX0011质量计，对应小鼠体重采用100mg/kg AKEX0011混悬液治疗小鼠，即小鼠自造模起每天灌胃两次100mg/kg AKEX0011混悬液，直至处死，共28天。
动物分组及造模：小鼠适应性饲养7天后进行实验，将40只小鼠随机分为4组，每组10只。分别为：
①PBS+MC组：为空白对照组，记作PBS，该组小鼠使用40μL PBS(可根据小鼠体重调整给药体积)造模后给予甲基纤维素溶液，每日2次，每次约200μL(可根据小鼠体重调整给药体积)；
②Silica+PFD(150mg/kg)组：为阳性对照组，记作Silica+PFD，该组小鼠使用二氧化硅造模后给予对应小鼠体重150mg/kg的PFD-0.5％CMC混悬液，每日两次；
③Silica+MC组：为模型组，记作Silica，该组小鼠使用二氧化硅造模后给予甲基纤维素溶液，每日2次，每次约200μL(可根据体重调整给药体积)；
④Silica+AKEX0011(100mg/kg)组：为治疗组，记作Silica+AKEX0011，该组小鼠使用二氧化硅造模后给予对应小鼠体重100mg/kg的AKEX0011-MC混悬液，每日两次。
上述分组的小鼠在异氟烷气体麻醉下，采用喉镜直视下气管滴注二氧化硅混悬液(600mg/kg，40μL)造模，空白对照组气管滴注相应量的PBS。从染尘后第一天开始，小鼠分别给予灌胃药物或溶媒，共28天。
2.分析方法
肺功能测试：由动物肺功能仪(FlexiVent,SCIREQ,Montreal,Quebec,Canada)测试小鼠肺功能。具体来说，小鼠通过腹腔注射2％戊巴比妥(0.2mL/100g)麻醉。气管插管并连接到呼吸机上。在测试之前，根据小鼠的体重调整参数。随后测定肺功能参数，包括吸气量(IC)、动态顺应性(Crs)、准静态顺应性(Cst)、呼吸系统弹性阻力(Ers)、主气道阻力(Rn)、呼吸系统阻力(Rrs)和组织损伤(G)。
病理染色：小鼠左肺组织经10％福尔马林固定48h以上后脱水石蜡包埋，切片5μm后按各试剂盒说明书进行HE染色、Masson染色及IHC染色。HE病理评分采用Szapiel’s炎症评分标准，纤维化评分采用King’s五分法。炎症评分标准为本领域常用方法，纤维化评分参考文献King EJ.Silicosis.Lect Sci Basis Med.1952；2:108–38。
荧光定量PCR：使用TRIZOL(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)提取总RNA，Nanodrop检测所提RNA浓度及纯度。按照PrimeScriptTM RT reagent Kit(Takara，RR037，大连，中国)试剂盒说明加入反转录酶，进行反转录及合成cDNA，-20℃保存。按照2×qPCRGreenMaster(Takara，RR036，大连，中国)的试剂盒说明配制反应体系，并上机检测，仪器Bio-RadIQ5 system(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)。每组均进行3个重复，以β-肌动蛋白为内参基因，使用2-△△Ct法测定相对mRNA表达水平。
Western blot：使用RIPA(P0013b,碧云天,上海，中国)进行肺组织裂解后收集上清，并用BCA试剂盒(23225,Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)进行蛋白定量。在上清中加入适量5x SDS蛋白上样缓冲液，95℃金属浴煮沸蛋白10min。配制PAGE凝胶，在浓缩胶中上样蛋白30μg，80V电压30min，120V电压60min进行蛋白电泳，待溴酚蓝跑出分离胶底部即可停止电泳。将PAGE凝胶转移到PVDF膜中，转膜220mA，90min。5％脱脂奶粉室温封闭1h后，按蛋白marker裁剪PVDF膜条带，在一抗中4℃孵育过夜。TBST洗膜10min三次，辣根过氧化物酶标记的二抗室温孵育1h，TBST再次洗膜10min三次。加入ECL发光液，于化学发光显影系统中观察。
3.结果
1)采用AKEX0011治疗改善了矽肺小鼠的肺通气功能和顺应性
肺功能和胸部CT是矽肺临床最常用的评估方法。小鼠肺功能结果如图1所示，可以观察到AKEX0011治疗改善了矽肺小鼠的肺通气功能和顺应性，与模型组相比，表现为吸气量(IC)增加，呼吸系统阻力(Rrs)、呼吸系统弹性阻力(Ers)和组织损伤(G)降低；并且，出乎意料的是，部分指标结果甚至优于阳性对照PFD。小鼠胸部CT检测结果如图2所示，显示二氧化硅降低了肺容积和透光率，而采用AKEX0011治疗后这些影像损伤得到显著改善。
2)采用AKEX0011治疗可以显著抑制矽肺小鼠的炎症反应
持续炎症是矽肺的一个重要特征。如图3所示，HE染色结果显示，与空白对照组小鼠相比，矽肺模型组小鼠肺部肉芽肿形成、炎症细胞浸润、间质水肿和肺泡塌陷明显。采用AKEX0011治疗后，治疗组小鼠的肉芽肿面积比矽肺模型小鼠减少，肺泡塌陷、细胞浸润和间质水肿减少。经过对病理结果进行评分，结果如图4所示，AKEX0011显著降低了模型组的炎症与纤维化病理评分。此外，如图7所示，与矽肺模型组小鼠相比，采用AKEX0011治疗后，促炎细胞因子IL-6和IL-1Β的mRNA水平显著降低，且优于阳性对照PFD治疗。为了评估各组小鼠肺组织中细胞外基质的沉积情况，本发明进行了Masson三色染色、I型胶原蛋白IHC染色、WB与qPCR来测定纤连蛋白、E-钙粘蛋白和I型胶原蛋白的表达情况。E-钙粘蛋白为上皮间充质转化(Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)的重要标志蛋白，在肺纤维化中有重要意义，其WB检测结果如图8所示，经AKEX0011治疗后，E-钙粘蛋白表达量显著增高，提示化合物可以通过减少EMT，改善肺纤维化。Masson三色染色结果如图3所示，与矽肺模型组小鼠相比，用AKEX0011治疗的小鼠细胞外基质沉积减少。此外，IHC染色结果如图3和图5所示，经AKEX0011治疗后I型胶原蛋白的沉积水平降低。同时，I型胶原蛋白和纤连蛋白的qPCR分析结果(如图6所示)和WB分析结果(如图8和图9所示)与上述结果一致，即与矽肺模型组小鼠相比，用AKEX0011治疗小鼠后，I型胶原蛋白和纤连蛋白的mRNA水平和蛋白表达水平均降低。
Claims (10)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药在制备用于预防和/或治疗肺部相关疾病的药物中的用途，
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肺部相关疾病为尘肺，优选为矽肺。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述肺部相关疾病具有肺纤维化的症状。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述肺纤维化为弥漫性肺间质结节纤维化。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述弥漫性肺间质结节纤维化表现为下列特征中的至少一种：肺功能变差、肺部持续炎症反应、肺部细胞外基质沉积和肺组织E-钙粘蛋白减少。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肺功能变差表现为下列特征中的至少一种：吸气量IC降低、呼吸系统阻力Rrs增加、呼吸系统弹性阻力Ers增加和组织损伤G增加。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肺部持续炎症反应表现为下列特征中的至少一种：肉芽肿形成、炎性细胞浸润、间质水肿、肺泡塌陷和促炎细胞因子表达上升；优选地，所述促炎细胞因子包括IL-6和IL-1β。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述肺部细胞外基质沉积表现为胶原蛋白沉积和/或纤连蛋白沉积；优选地，所述胶原蛋白为I型胶原蛋白。
9.药物组合物在制备用于预防和/或治疗肺部相关疾病的药物中的用途，其中，所述药物组合物包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、多晶型物、异构体、同位素标记物或前药，
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述肺部相关疾病为尘肺，优选为矽肺。
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