JP3834089B2 - ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩をを有効成分として含有するぜん息治療剤、気管支拡張剤、気道過敏性改善剤ならびに気道炎症改善剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
ぜん息はけいれん性の呼吸困難な状態を示し、気管支ぜん息、心臓性ぜん息、脳性ぜん息等が挙げられるが、その中でも気管支ぜん息は、従来、可逆性の気道狭窄と、気道過敏性の2つの特徴により定義され、神経系や免疫系の機能異常がぜん息の主病因と推測されたが、近年、気道の好酸球性の炎症性疾患との認識が高まっている。
【0003】
このぜん息の治療剤としては、抗炎症剤としての吸入ステロイド薬、例えばプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)の定量噴霧式エアゾール剤等が挙げられる。しかしながらこれらの薬剤はステロイド剤特有の強い副作用がおこる可能性がある。また、例えば気管支拡張作用を持つ化合物としてテオフィリン等のキサンチン誘導体は即効性、かつ確実な気管支拡張作用があることが報告され、従来から幅広く用いられているが、これらの薬剤は中枢神経および心臓等も刺激し、興奮、頻脈等の副作用を示し、また、治療域と中毒域の幅が狭く、さらには肝臓での代謝を受けるために重篤な肝障害のある患者には用いることが難しい等の欠点が存在する。
【0004】
他方、本発明者らは先に次の一般式(2)
【化2】
〔式中、R1は水素原子、アルキル基など、nは1〜4、R2は水素原子、アルキル基、アルキル−ピペラジニルベンゾイルなど、Aは−NR3−(R3は水素原子またはアルキル基)、Bはトリアゾリル、ピリジルなど〕で示されるベンズイミダゾール誘導体が強心作用を持つ化合物であることを見出して強心作用を有する医薬組成物の発明を完成し、先に出願した(特開昭63−146871号)。
【0005】
さらには次の一般式(1)
【化3】
〔式中、R1およびR2は水素原子または低級アルキル基を示し、nは1〜4である〕で表されるベンズイミダゾール誘導体に抗不整脈作用を見い出し、先に出願した(特願平6−170922号)。
しかしながら、これらの発明中ではぜん息治療剤としての用途については何等示唆されていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、従来のぜん息治療剤の欠点をもたない、抗炎症作用と気管支拡張作用等を合わせ持った、安全性の高い新しいタイプのぜん息治療剤の開発が待たれていた。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、前記ベンズイミダゾール誘導体が気管支拡張作用、ロイコトリエンD4(以下LTD4と称する)拮抗作用、サブスタンスP拮抗作用、ならびに血小板活性化因子(以下PAFと称する)拮抗作用、腫瘍壊死因子α(以下TNFαと称する)遊離抑制作用を合わせ持つ優れたぜん息治療剤として用いられること見い出し、本発明を完成させたのである。
【0008】
すなわち、本発明は次の一般式(1)
【化4】
〔式中、R1およびR2は水素原子または低級アルキル基を示し、nは1〜4である〕で示されるベンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とするぜん息治療剤に関する。
【0009】
さらに詳しく述べれば、前述のベンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有するぜん息治療剤は、気管支を拡張する作用、ヒスタミンと並ぶぜん息による主要な気管支収縮物質として知られているLTD4に対する拮抗作用、気道過敏性原因物質として知られているPAFに対する拮抗作用、ならびに気道が炎症を起こしたときに肥満細胞からのメディエーターの遊離を増幅し、その遊離が気道過敏性の増強物質として知られているサブスタンスPに対する拮抗作用を有する。また、気道の炎症の増幅因子として働くTNFαの遊離抑制作用も有する。従って 本発明の薬剤は気管支拡張作用を示すと同時に気道過敏性および気道炎症も改善する優れたぜん息治療剤として用いられる。
【0010】
また、TNFαの遊離抑制作用を持つことにより、TNFαが病態の進展に関与する疾患、例えば敗血症、慢性関節リュウマチ、アトピー性皮膚炎、後天性免疫不全症候群(AIDS)等に対する治療効果も期待できる。
【0011】
前記一般式においてR1およびR2で示される基における低級アルキル基には炭素数1〜4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基などが包含される。
この一般式で示される化合物の具体例としては、下記表1〜4に示される化合物があげられる。
【0012】
【表1】
【0013】
【表2】
【0014】
【表3】
【0015】
【表4】
【0016】
前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体は所望によって薬理学的に許容され得る酸との付加塩に変換することができ、これらの酸付加塩を含有したぜん息治療剤も本発明に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸等の有機酸との塩類が挙げられるが、特に有機酸、さらにはマレイン酸塩が好ましい。
【0017】
前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩をぜん息治療剤として使用する場合には種々の投与形態の製剤とする事ができる。すなわち、この製剤は錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤等および溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤の形態で経口投与することができる。また、注射液、坐剤等の形態で非経口投与される。さらには吸入剤として呼吸器粘膜を介し投与される。
【0018】
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、酸化防止剤などを添加して通常の方法で製造することができる。
【0019】
これらの添加剤としては、例えばデンプン、白糖、果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、沈降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等が挙げられる。
【0020】
前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩を液剤、注射剤として用いるときは活性成分を慣用の希釈剤中に溶解または懸濁して用いることができる。希釈剤としては、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶液、アルコール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、グリセリン、脂肪酸グリセリド、動植物由来の油脂、パラフィン類などが含まれる。
【0021】
そして通常の臨床投与量として、成人一人1日当たり経口の場合1〜1000mgの範囲で用いられる。さらに好ましくは10〜200mgの範囲で用いられる。また、前記一般式で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩は後記実施例6に示すとおり低毒性である。
【0022】
【発明の効果】
一般式(1)で示されるベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容し得る塩は気管支拡張作用、LTD4拮抗作用、サブスタンスP拮抗作用、PAF拮抗作用ならびにTNFα産生抑制作用を示し、気道過敏性改善作用ならびに気道炎症改善作用を合わせ持つ優れたぜん息治療剤としての利用が期待される。
【0023】
【実施例】
以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するがこれは本発明を限定するものではない。
【0024】
実施例1 (気管支拡張作用)
モルモットを脱血致死後、気管を摘出し短冊状の標本とした。この標本を37℃に保温した生理的塩溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂し、このマグヌス管内に酸素95%および二酸化炭素5%の混合ガスを連続的に通気しながら測定を行なった。測定は張力トランスデューサーを用いてレコーダーに記録することにより行なった。まず、標本に1gの初期張力を負荷し、安定後の標本の張力と、表5に示す量のN−メチル−N−(4,6−ジメチルピリド−2−イル)−1−〔2−(4−(3,4−ジメトキシベンゾイル)ピペラジン−1−イル)エチル〕ベンズイミダゾール−2−カルボキシアミド・マレイン酸塩(以下「本化合物」という)をこのマグヌス管内に添加した時の標本の張力との差を弛緩値として測定した。標本の弛緩能の基準として、本化合物投与直後にエピネフリン0.3mg/mlを添加したときの最大弛緩値を100%と定めた。
気管支拡張作用の評価は、下記式に示す弛緩率を求めて行なった。すなわち、本化合物添加後の気管の弛緩値と、エピネフリン添加後の弛緩値を比較した。結果を表5に示す。
【0025】
【数1】
【0026】
【表5】
【0027】
実施例2 (LTD4拮抗作用)
モルモットを脱血致死後、回腸を摘出し、酸素95%および二酸化炭素5%の混合ガスを通気し37℃に保温した生理的塩溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。モルモット回腸の張力は張力トランスデューサーを用いてレコーダーに記録することにより測定した。モルモット回腸の初期張力を600mgとし、安定後LTD4 10ng/mlの添加により収縮させた。本化合物の拮抗作用の評価は、LTD4によるモルモット回腸の収縮に対する抑制率を求めることにより行なった。すなわち、本化合物をマグヌス管内に表6に示す量添加した場合と無添加時のモルモット回腸の収縮値を測定し、下記式によりモルモット回腸のLTD4による収縮抑制率を求め、評価を行なった。結果を表6に示す。
【0028】
【数2】
【0029】
【表6】
【0030】
実施例3 (PAF拮抗作用)
ウサギから血液を採取し、血液9容に対し0.15Mクエン酸溶液1容を混和しその900gを10分間遠沈し、上清を血小板多血漿(platelet rich plasma : 以下PRPという)を得た。PRPは予めアスピリン0.1mMおよびアデノシン二リン酸0.1mMを添加して、室温で1時間インキュベートした。その後再び遠沈し、クエン酸溶液1容を含む生理的塩溶液に懸濁した。これにPAF 10ng/mlを添加し不可逆性の血小板凝集を惹起した。拮抗作用は本化合物無添加時の最大凝集率と比較することにより評価した。すなわち、PAF添加1分前に表7に示す量の本化合物を反応液中に添加し、血小板の凝集を光の透過率により測定する比濁法にて最大凝集率を求め、それを下記式により抑制率を算出することにより評価した。結果を表7に示す。
【0031】
【数3】
【0032】
【表7】
【0033】
実施例4 (サブスタンスP拮抗作用)
モルモットを脱血致死後、回腸を摘出し、酸素95%および二酸化炭素5%の混合ガスを通気し37℃に保温した生理的塩溶液を満たしたマグヌス管内に懸垂した。モルモット回腸の張力は張力トランスデューサーを用いてレコーダーに記録することにより測定した。モルモット回腸の初期張力を600mgとし、安定後サブスタンスP 10ng/mlの添加により収縮させた。本化合物の拮抗作用の評価は、サブスタンスPによるモルモット回腸の収縮に対する抑制率を求めることにより行なった。すなわち、本化合物をマグヌス管内に表8に示す量添加した場合と無添加時の場合のモルモット回腸の収縮値を測定し、下記式によりモルモット回腸の収縮抑制率を求め、評価を行なった。結果を表8に示す。
【0034】
【数4】
【0035】
【表8】
【0036】
実施例5 (TNFα遊離抑制作用)
継代後4日目のヒト末梢血由来THP−1細胞(ATCC TIB202)を2%牛胎児血清を含むRPMI1640培地(バイオ−ホイッタッカー社製)に加えて3×106cells/mlの細胞浮遊液を作成し、これを500μl/wellづつ24穴プレートに分注し、2時間培養した。ポリイノシン酸100μg 、12−o−テトラデカノイルホルボール13アセテート1μgおよび表9に示す量の本化合物を加え、さらに48時間培養し、産生するTNFα量をヒトTNFαエライザ定量キット(ゼンザイム社製)を用いてエンザイムイムノアッセイ法にて定量した。本化合物添加後のTNFα産生量と本化合物無添加時のTNFα産生量を測定し、下記式によりTNFα産生抑制率を求めた。結果を表9に示す。
【0037】
【数5】
【0038】
【表9】
【0039】
実施例6 (急性毒性)
雄性ラットを絶食後、本化合物を0.5%カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し10ml/kgの容量で経口投与し、経過を観察した。
その結果、本化合物のLD50値は1200mg/kg以上であった。
【0040】
【製剤例】
製剤例1 (錠剤)
錠剤1錠(150mg)あたり下記の配合になるよう製剤化を行なった。
本化合物 20mg
けい酸マグネシウム 20mg
乳 糖 98.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
水素添加植物油 3mg
すなわち、まず本化合物、けい酸マグネシウム及び乳糖を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースを溶解したアルコール液を練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾燥、整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び水素添加植物油を添加混合し均一な顆粒とした。次いでロータリー式打錠機により直径7.0mmおよび硬度6kgの錠剤を調製した。
【0041】
製剤例2 (顆粒剤)
本化合物 10mg
酸化マグネシウム 40mg
りん酸水素カルシウム 38mg
乳 糖 10mg
ヒドロキシプロピルセルロース 20mg
上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各原料を均一に混合した後、これにヒドロキシプロピルセルロースを含有するアルコール溶液を加えて練合し、押出造粒機により造粒し、乾燥して顆粒を得た。この顆粒を整粒して12メッシュの篩を通過し、48メッシュの篩上に残留するものを顆粒剤とした。
【0042】
白糖、D−ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル及び本化合物を精製水(温水)60gに溶解する。冷却後、香味料を溶解したグリセリン及び96%エタノールの溶液を加える。次にこの混合物に精製水を加えて100mlにし、シロップ剤とした。
【0043】
炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及び本化合物を注射用蒸留水に加えて溶解し、全量を10.0mlとし、注射液とした。
【0044】
本化合物をグリセリンに加えて溶解する。これに、マクロゴール4000を加えて加温し溶解後、坐剤型に注入して冷却固化し1個あたり1.5gの坐剤を製造した。
Claims (4)
- 請求項1記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする気管支拡張剤。
- 請求項1記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする気道過敏性改善剤。
- 請求項1記載のベンズイミダゾール誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする気道炎症改善剤。
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JP34044595A JP3834089B2 (ja) | 1995-06-14 | 1995-12-27 | ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤 |
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JP34044595A Expired - Fee Related JP3834089B2 (ja) | 1995-06-14 | 1995-12-27 | ベンズイミダゾール誘導体を含有するぜん息治療剤 |
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