JPH0776584A - 内皮細胞障害抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な内皮細胞障害抑制剤を提供する。 【構成】 一般式(１)で示されるカルボスチリル誘導体
またはその塩、ことに６−[４−(１−シクロヘキシル−
１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,
４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分と
する内皮細胞障害抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は内皮細胞障害抑制剤、さ
らに詳しくは、一般式(１）

【化２】 ［式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル
基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結
合または２重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘
導体またはその塩、好ましくは、６−[４−(１−シクロ
ヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブト
キシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩を
有効成分とする内皮細胞障害抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】上記
一般式(１)で示されるカルボスチリル誘導体およびその
製法は、特公昭６３−２０２３５号公報に記載されてお
り、それらが血小板凝集抑制剤として有用であることも
知られている。一方、内皮細胞障害抑制剤として適した
薬物の開発について従来より種々研究がなされており、
すでにある種の化合物、例えばホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥ）の非選択的阻害剤である３−イソブチル−１
−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）などが用いられている
が、なお、新しい内皮細胞障害抑制剤の開発が望まれて
いる。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々研究
を重ねるうちに、ＰＤＥ ＩＩＩ型阻害剤（ｃＧＭＰ−i
nhibited）である前記一般式(１)で示されるカルボスチ
リル誘導体、なかんずく、６−[４−(１−シクロヘキシ
ル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]
−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩がすぐ
れた内皮細胞障害抑制剤として有用であることを見い出
し、本発明を完成するに至った。これまで、ＰＤＥ Ｉ
ＩＩ型阻害剤を内皮細胞阻害抑制剤として用いた例はな
く、本発明者による上記新知見に基づき、初めてＰＤＥ
ＩＩＩ型阻害剤である前記一般式(１)で示されるカル
ボスチリル誘導体またはその塩を有効成分とするより有
効で安全性の高い内皮細胞障害抑制剤が提供される。本
発明の内皮細胞障害抑制剤は、特定の器官や部署に限定
されることなく、内皮細胞の障害を抑制するが、特に血
管内皮細胞の障害を顕著に抑制する。そのような内皮細
胞障害を抑制することにより、成人呼吸窮迫症候群（Ａ
ＲＤＳ）等の患者に対して顕著な効果を示す。

【０００４】前記一般式(１)における低級アルキレン基
としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２−メチ
ル−トリメチレンなどの炭素数１〜６のアルキレン基が
挙げられ、とくにテトラメチレンが好ましい。シクロア
ルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチルなどの炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙
げられ、とくにシクロヘキシルが好ましい。

【０００５】本発明の内皮細胞障害抑制剤は、前記一般
式(１)で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を
一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤
を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態
が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして
錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)などが挙げられ
る。

【０００６】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラミック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホン酸末、ポリ
エチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティ
ング剤あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【０００７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。

【０００８】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を挙げることができる。

【０００９】注射剤としては、液剤、乳剤および懸濁剤
の形で用いられ、それらは殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを該治療剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤など
や他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。

【００１０】本発明の内皮細胞障害抑制剤中に含有され
るべきカルボスチリル誘導体(Ｉ)またはその塩の量はと
くに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中
１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。

【００１１】本発明の内皮細胞障害抑制剤の投与方法に
はとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別
その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤お
よびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤
の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通
常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応
じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には直腸内投与される。

【００１２】本発明の内皮細胞障害抑制剤の投与量は用
法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに
より適宜選択されるが、通常カルボスチリル誘導体(Ｉ)
またはその塩の量の１日当り体重１kg当り０．６〜５０
mgとするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
１０〜１０００mg含有せしめるのがよい。

【００１３】

【実施例】つぎに製剤例および薬理実験例を挙げて本発
明の内皮細胞障害抑制剤をさらに具体的に説明する。

【００１４】製剤例１ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １５０g アビセル(商品名,旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明の活性化合物、アビセル、コーンスターチおよび
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油およびメタノールからなるフイルムコーテ
ィング剤で被覆を行いフイルムコーティング錠を製造す
る。

【００１５】製剤例２ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １５０g クエン酸 １．０g ラクトース ３３．５g リン酸二カルシウム ７０．０g プルロニックＦ−６８ ３０．０g ラウリル硫酸ナトリウム １５．０g ポリビニルピロリドン １５．０g ポリエチレングリコール (カルボワックス１５００) ４．５g ポリエチレングリコール (カルボワックス６０００) ４５．０g コーンスターチ ３０．０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０g エタノール 適 量 本発明の活性化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０スクリ
ーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス
１５００および６０００を含むアルコール性溶液で湿式
粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末を
ペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な
粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオープンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo．１６スクリー
ンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルク
を散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層
を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を
行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。

【００１６】製剤例３ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル ５g ポリエチレングリコール (分子量:４０００) ０．３g 塩化ナトリウム ０．９g ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート ０．４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１g メチル−パラベン ０．１８g プロピル−パラベン ０．０２g 注射用蒸留水 １０．０ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の活性化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。

【００１７】薬理試験 シロスタゾール[６−[４−(１−シクロヘキシル−１,
２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４
−ジヒドロカルボスチリルの一般名]の血管内皮細胞障
害に対する作用：本試験ではリポポリサッカライド（Ｌ
ＰＳ）による血管内皮細胞障害に対するシロスタゾール
の作用を検討した。

【００１８】方法：Ｉ、in vitro 試験；ヒト臍帯静脈
より採取した内皮細胞を２４穴プレートにコンフルエン
トに培養し、培地にＬＰＳ１μg／mlを加え２４時間後
に培地中に放出された乳酸脱水素（ＬＤＨ）活性を測定
し、内皮細胞障害の指標とした。シロスタゾールはＬＰ
Ｓと同時に培地に添加した。 ＩＩ、in vivo 試験；ラットの全身性トロンボモジュリ
ン活性を測定し、内皮細胞の統合性（integrity）の指
標とした。すなわち、雄性Ｗister系ラットの股静脈よ
りトロンビン（１Ｕ／kg／min）を２０分間持続注入し
た後、採血を行い血漿中の活性化プロテインＣ（ＡＰ
Ｃ）活性を測定し、全身性トロンボモジュリン活性とし
た。ＬＰＳはトロンビン注入の２日前に皮下投与した。
シロスタゾールは１００mg／kgの用量でＬＰＳ投与日よ
り１日２回およびトロンビン注入の２時間前に経口投与
した（計５回）。

【００１９】結果：Ｉ、ＬＰＳにより培養血管内皮細胞
からのＬＤＨの放出が増加したが、シロスタゾールの添
加によりこの増加が濃度依存的に（１０μＭで２１％、
３０μＭで５８％）抑制された。 ＩＩ、トロンビン持続注入により血漿中ＡＰＣ活性は約
２倍に増加した。ＬＰＳ非投与ラットではシロスタゾー
ルの投与はＡＰＣ活性には影響を及ぼさなかった。これ
に対し、ＬＰＳ投与による血漿中ＡＰＣ活性の低下がシ
ロスタゾールの投与により有意に改善された。ＬＰＳ投
与ラットでのＡＰＣ活性の低下は血管内皮細胞の障害に
よるトロンボモジュリン活性の低下によるものと考えら
れた。シロスタゾールは、ＬＰＳ非投与ラットではＡＰ
Ｃ活性には影響を与えなかったことよりトロンボモジュ
リンの発現の促進ではなく、in vitro 試験で認められ
たような内皮細胞障害抑制作用によりＡＰＣ活性の低下
を抑制したと考えられる。本試験の結果よりシロスタゾ
ールが血管内皮細胞保護作用を有することが示唆され
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 257:00）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 [式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、
   カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合ま
   たは２重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘導体
   またはその塩を有効成分とする内皮細胞障害抑制剤。
2. 【請求項２】 有効成分が６−[４−(１−シクロヘキシ
   ル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]
   −３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩である
   請求項１に記載の薬剤。