JPH045233A - 高脂血症予防及び治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は高脂血症予防及び治療剤、さらに詳しくは、 一般式（１） 〔式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、
カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合ま
たは２重結合を示す〕 で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成
分とする高脂血症予防及び治療剤。

（２）有効成分が６−［４−（１−シクロヘキシル１．
２，３．４−テトラゾール−５−イル）ブトキシｌ−３
，４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩である請求
項（１）に記載の高脂血症予防及び治療剤。

〔式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基
、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す〕で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩、好ましくは、６−［４−（１−シクロ
へキシル−１゜２．３．４−テトラゾール−５−イル）
ブトキシコ−３，４−ジヒドロカルボスチリルまたはそ
の塩を有効成分とする高脂血症予防及び治療剤に関する
。

従来の技術および発明が解決しようとする課題上記一般
式（１）で示されるカルホスチリル誘導体およびその製
法は、特公昭６３−２０２３５号公報に記載されており
、それらが血小板凝集抑制剤として有用であることも知
られている。

一方、高脂血症予防及び治療剤として適した薬物の開発
について多くの研究かなされており、すでに種々の薬物
が開発されているか、なお、新しい高脂血症予防及び治
療剤の開発が望まれている。

課題を解決するための手段 本発明者らは、種々研究を重ねるうちに、前記一般式（
１）で示されるカルボスチリル誘導体、なかんずく、６
−［４−（１−シクロへ牛シル−１゜２．３．４−テト
ラゾール−５−イル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルまたはその塩が生体内において血清中のト
リグリセライドを強力に低下させる作用を有し、高脂血
症の予防及び治療剤、抗肥満薬として有用であることを
見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発
明は、前記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘導
体を有効成分とする、高脂血症の予防及び治療剤を提供
するものである。

本発明の高脂血症の予防及び治療剤は、前記−般式（１
）で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を一般
的な医薬製剤の形態に調製される。

そのような製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤なとの希釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。

この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、火剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、半割、注射剤
（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形態に成
形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のも
のを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム
、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノ
ール、プロパツール、単シロノフ、フドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキンメチルセルロース、セ
ラミック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビ
ニルピロリドンなとの結合剤、乾燥デンプン、アルギン
酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ポリオキンエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸モノグリセリド、テンフン、乳糖などの崩壊剤
、白糖、ステアリン、カオバター、水素添加油なとの崩
壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナト
リウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの
保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コ
ロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン
酸塩、ホン酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤
などか例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング剤あるいは二重錠、多層錠と
することができる。火剤の形態に成形するに際しては、
担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末
、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、
ラミナラン、カンテンなとの崩壊剤なとか例示できる。

半割の形態に成形するに際しては、担体として従来公知
のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール
、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステ
ル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げること
ができる。注射剤として調製される場合には、液剤およ
び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するの
に際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されて
いるものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルフー
ノヘブロビレングリコール、エトキシ化インステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを
挙げることができる。なお、この場合等強性の溶液を調
製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある智はグリセリン
を該治療剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補
助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を
該治療剤中に含有せしめてもよい。

本発明の高脂血症予防及び治療剤中に含有されるべきカ
ルボスチリル誘導体（Ｉ）またはその塩の量はとくに限
定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７
０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。

本発明の高脂血症予防及び治療剤の投与方法にはとくに
制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、火剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合に
は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液
と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独
で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。半割
の場合には直腸内投与される。

本発明の高脂血症予防及び治療剤の投与量は用法、患者
の年令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜
選択されるが、通常カルボスチリル誘導体（Ｉ）または
その塩の量の１日当り体重１ｋｇ当り０．６〜５０１１
９とするのがよい、また、投与単位形態中に有効成分を
１０〜１０００１ｇ含有せしめるのがよい。

実施例 つぎに製剤例および薬理実験例を挙げて本発明の高脂血
症予防及び治療剤をさらに具体的に説明する。

製剤例　１ ６−［４−（１−シクロへキシル− １，２，３，４−テトラゾール−５− イル）ブトキシ］−３，４− ジヒドロカルボスチリル　　　　　　１５０ｇアビセノ
喧商品名、旭化成（株）製）　　　４０ｇコーンスター
チ　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　２ｇヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース　１０ｇポリエチレングリコール−６０００３
ｇヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇメ
タノール　　　　　　　　　　　　　４０ｇ本発明の活
性化合物、アビセル、コーンスターチおよびステアリン
酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣ＲＩＯ闘のキネで打
錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ポリエチレングリコール−６０ｏＯ、ヒマシ油
およびメタノールからなるフィルムコーティング剤で被
覆を行いフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例　２ ６−［４−（１−シクロヘキシル １．２，３．４−テトラゾール−５ イル）ブトキシ］−３，４− ジヒドロカルボスチリル クエン酸 ラクトース リン酸二カルシウム プルロニックＦ−６８ ラウリル硫酸ナトリウム ポリビニルピロリドン ポリエチレングリコール （カルボワックス１５００） ポリエチレングリコール ４．５ｇ ５０ｇ １．０ｇ ３３．５ｇ ７０．０ｇ ３０、０ｇ １５．０ｇ １５．０ｇ （カルボワックス６０００）　　　　　　４５．０ｇコ
ーンスターチ　　　　　　　　　　３０．０ｇ乾燥ラウ
リル硫酸ナトリウム　　　　　３．０ｇ乾燥ステアリン
酸マグネンウム　　　　３．０ｇエタノール　　　　　
　　　　　　適　量水発明の活性化合物、クエン酸、ラ
クトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８
およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。

上記混合物をＮｏ、６０スクリーンでふるい、ポリビニ
ルピロリドン、カルボワックス１５００および６０００
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じ
てアルコールを添加して粉末ヲヘースト状塊にする。コ
ーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混
合を続ける。Ｎｏ。

１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオ
ーブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ、１
６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムお
よび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠
機で所望の形状に圧縮する。

上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被
覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を
行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。

製剤例　３ ６−［４〜（１−シクロへキシル− １、２，３，４−テトラゾール−５− イル）ブト牛シコ−３，４ ジヒドロカルボスチリル　　　　　　　　５ｇポリエチ
レングリコール （分子量：４０００）　　　　　　　　　　０．３ｇ塩
化ナトリウム　　　　　　　　　　　０．９ｇポリオキ
シエチレンソルビクン モノオレエート　　　　　　　　　　　　０．４ｇメタ
重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　０．１ｇメチル−パ
ラベン　　　　　　　　　ｏ、　ｔ　８ｇプロピル−パ
ラベン　　　　　　　　０．０２ｇ注射用蒸留水　　　
　　　　　　　１０．０＋ａＣ上記バラヘン類、メタ重
亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しながら
８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶
液を４０°Ｃまで冷却し、本発明の活性化合物、つきに
ポリエチレンクリフールおよびポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートをその溶液中に溶解した。

次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過するこ
とにより滅菌して、注射剤を調製する。

薬理試験 （方法） 動物はウィスター系雄性ラットを使用し、飼料及び飲水
は自由摂取させた。本発明薬剤は、２％アラビアコム溶
液に懸濁し５ｍｌ／ｋｇの容量で朝夕２回１０．３０及
び１００ｒｎｇ／ｋ　ｇ強制経口投与シた。コントロー
ル群には２％アラビアゴム溶液を投与した。２週間後、
−昼夜絶食したラットに投薬をし、その２時間後、ラッ
トをエーテル麻酔し腹部大動脈より採血した。血液を３
０００ｒｐｍ、１５分間遠心分離し血清を得た。血清中
のトリグリセライドをリポプロティンリパーゼとグリセ
ロールキナーゼを用いた酵素法により測定した。

（結果） 本実験において本発明薬剤の投与量に依存的なラットの
血清トリグリセライドのレベルの低下がコントロール　
　　　　　８７±４ 本発明薬剤１０ｍｇ／ｋｇ　　　　８０±６本発明薬剤
３０ｍｇ／ｋｇ　　　　５６±３＊１Ｍ　ｅ　ａ　ｎ±
ＳＥ ＊本；ｐ＜０．０１ 本発明薬剤：　６−［４−（１−シクロへキシル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−３
，４−ジヒドロ力ルポスチリル

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、
   カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合ま
   たは２重結合を示す〕 で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成
   分とする高脂血症予防及び治療剤。
2. （２）有効成分が６−［４−（１−シクロヘキシル−１
   ，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ブトキシ］−
   ３，４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩である請
   求項（１）に記載の高脂血症予防及び治療剤。