JP2002154961A - 前立腺癌増殖抑制剤 - Google Patents
前立腺癌増殖抑制剤Info
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- JP2002154961A JP2002154961A JP2000354203A JP2000354203A JP2002154961A JP 2002154961 A JP2002154961 A JP 2002154961A JP 2000354203 A JP2000354203 A JP 2000354203A JP 2000354203 A JP2000354203 A JP 2000354203A JP 2002154961 A JP2002154961 A JP 2002154961A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 新規な前立腺癌増殖抑制剤の提供。
【解決手段】 一般式(１)で示されるカルボスチリル誘
導体又はその塩、ことに６−[４−(１−シクロヘキシル
−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−
３,４−ジヒドロカルボスチリル又はその塩を有効成分
とする前立腺癌増殖抑制剤。 ［式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、
カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合又
は２重結合を示す］
導体又はその塩、ことに６−[４−(１−シクロヘキシル
−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−
３,４−ジヒドロカルボスチリル又はその塩を有効成分
とする前立腺癌増殖抑制剤。 ［式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、
カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合又
は２重結合を示す］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は前立腺癌増殖抑制
剤、さらに詳しくは、一般式(１)
剤、さらに詳しくは、一般式(１)
【化２】 [式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル
基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結
合または２重結合を示す] で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩、好まし
くは、６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−
テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロ
カルボスチリルまたはその塩を有効成分とする前立腺癌
増殖抑制剤に関する。
基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結
合または２重結合を示す] で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩、好まし
くは、６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−
テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロ
カルボスチリルまたはその塩を有効成分とする前立腺癌
増殖抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明で用いる前記一般式（１）で示さ
れるカルボスチリル誘導体またはその塩は、特公昭６３
−２０２３５号に開示されており、その詳細な製造法の
ほか、これらの化合物が抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎
剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホジエステラー
ゼ阻害剤などとして有用なことが記載されているが、こ
れらの化合物が前立腺癌の増殖を抑制する作用について
は知られていない。
れるカルボスチリル誘導体またはその塩は、特公昭６３
−２０２３５号に開示されており、その詳細な製造法の
ほか、これらの化合物が抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎
剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホジエステラー
ゼ阻害剤などとして有用なことが記載されているが、こ
れらの化合物が前立腺癌の増殖を抑制する作用について
は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新しい前立
腺癌の増殖抑制剤を提供するものである。
腺癌の増殖抑制剤を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新しい前
立腺癌の増殖抑制作用を有する薬物を見い出すべく、種
々研究を重ねるうちに、前記一般式(１)で示されるカル
ボスチリル誘導体、なかんずく、６−[４−(１−シクロ
ヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブト
キシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩
が、前立腺癌増殖抑制剤として有用である可能性を見い
出し、本発明を完成するに至った。
立腺癌の増殖抑制作用を有する薬物を見い出すべく、種
々研究を重ねるうちに、前記一般式(１)で示されるカル
ボスチリル誘導体、なかんずく、６−[４−(１−シクロ
ヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブト
キシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩
が、前立腺癌増殖抑制剤として有用である可能性を見い
出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の実施の形態】前記一般式(１)における低級アル
キレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、２−メチル−トリメチレンなどの炭素数１〜６のア
ルキレン基が挙げられ、とくにテトラメチレンが好まし
い。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシクロア
ルキル基が挙げられ、とくにシクロヘキシルが好まし
い。
キレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、２−メチル−トリメチレンなどの炭素数１〜６のア
ルキレン基が挙げられ、とくにテトラメチレンが好まし
い。シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシクロア
ルキル基が挙げられ、とくにシクロヘキシルが好まし
い。
【０００６】本発明の前立腺癌増殖抑制剤は、前記一般
式(１)で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を
一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤
を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態
が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして
錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、坐剤、各種経口用液剤（溶液剤、乳剤、懸濁
剤）等の経口剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)等の非
経口剤などが挙げられる。
式(１)で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を
一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩
壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤
を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態
が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして
錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプ
セル剤、坐剤、各種経口用液剤（溶液剤、乳剤、懸濁
剤）等の経口剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)等の非
経口剤などが挙げられる。
【０００７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラミック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホン酸末、ポリ
エチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティ
ング剤あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラミック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進
剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの
吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホン酸末、ポリ
エチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さ
らに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば
糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティ
ング剤あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０００８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。
【０００９】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を挙げることができる。
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を挙げることができる。
【００１０】注射剤としては、液剤、乳剤および懸濁剤
の形で用いられ、それらは殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを該薬剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや
他の医薬品を該薬剤中に含有せしめてもよい。
の形で用いられ、それらは殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましい。これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを挙げることができる。なお、この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖ある
いはグリセリンを該薬剤中に含有せしめてもよく、また
通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや
他の医薬品を該薬剤中に含有せしめてもよい。
【００１１】本発明の前立腺癌増殖抑制剤中に含有され
るべきカルボスチリル誘導体(Ｉ)またはその塩の量はと
くに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中
１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。
るべきカルボスチリル誘導体(Ｉ)またはその塩の量はと
くに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中
１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。
【００１２】本発明の前立腺癌増殖抑制剤の投与方法に
はとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別
その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤お
よびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤
の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通
常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応
じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には直腸内投与される。
はとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別
その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤お
よびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤
の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通
常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応
じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与され
る。坐剤の場合には直腸内投与される。
【００１３】本発明の前立腺癌増殖抑制剤の投与量は用
法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに
より適宜選択されるが、通常カルボスチリル誘導体(Ｉ)
またはその塩の量が１日当り体重１kg当り０．６〜５０
mgとするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
１０〜１０００mg含有せしめるのがよい。とくに、有効
成分のカルボスチリル誘導体（Ｉ）が６−[４−(１−シ
クロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)
ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその
塩であるときは、大人（５０ｋｇ）で１００〜４００ｍ
ｇ／日の用量で１〜数回に分けて投与するのがよく、ま
た投与単位形態中に有効成分を５０〜１００ｍｇ含有せ
しめるのがよい。
法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに
より適宜選択されるが、通常カルボスチリル誘導体(Ｉ)
またはその塩の量が１日当り体重１kg当り０．６〜５０
mgとするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
１０〜１０００mg含有せしめるのがよい。とくに、有効
成分のカルボスチリル誘導体（Ｉ）が６−[４−(１−シ
クロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)
ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその
塩であるときは、大人（５０ｋｇ）で１００〜４００ｍ
ｇ／日の用量で１〜数回に分けて投与するのがよく、ま
た投与単位形態中に有効成分を５０〜１００ｍｇ含有せ
しめるのがよい。
【００１４】
【実施例】つぎに製剤例および薬理実験例を挙げて本発
明の前立腺癌増殖抑制剤をさらに具体的に説明する。
明の前立腺癌増殖抑制剤をさらに具体的に説明する。
【００１５】 製剤例１ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １５０g アビセル(商品名,旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明の活性化合物、アビセル、コーンスターチおよび
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油およびメタノールからなるフイルムコーテ
ィング剤で被覆を行いフイルムコーティング錠を製造す
る。
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油およびメタノールからなるフイルムコーテ
ィング剤で被覆を行いフイルムコーティング錠を製造す
る。
【００１６】 製剤例２ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル １５０g クエン酸 １．０g ラクトース ３３．５g リン酸二カルシウム ７０．０g プルロニックＦ−６８ ３０．０g ラウリル硫酸ナトリウム １５．０g ポリビニルピロリドン １５．０g ポリエチレングリコール (カルボワックス１５００) ４．５g ポリエチレングリコール (カルボワックス６０００) ４５．０g コーンスターチ ３０．０g 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０g エタノール 適 量 本発明の活性化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０スクリ
ーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス
１５００および６０００を含むアルコール性溶液で湿式
粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末を
ペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な
粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオープンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo．１６スクリー
ンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルク
を散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層
を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を
行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０スクリ
ーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス
１５００および６０００を含むアルコール性溶液で湿式
粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末を
ペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な
粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo．１０スクリ
ーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオープンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo．１６スクリー
ンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ス
テアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルク
を散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層
を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を
行う。錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
【００１７】 製剤例３ ６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４− テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４− ジヒドロカルボスチリル ５g ポリエチレングリコール (分子量:４０００) ０．３g 塩化ナトリウム ０．９g ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート ０．４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１g メチル−パラベン ０．１８g プロピル−パラベン ０．０２g 注射用蒸留水 １０．０ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の活性化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の活性化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。
【００１８】薬理試験 試験化合物としてシロスタゾール[６−[４−(１−シク
ロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブ
トキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルの一般名]を
用い、その前立腺癌増殖抑制作用および腫瘍マーカーで
あるＰＳＡ（prostate specific antigen、前立腺特異
抗原）の産生抑制作用を試験した。
ロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブ
トキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルの一般名]を
用い、その前立腺癌増殖抑制作用および腫瘍マーカーで
あるＰＳＡ（prostate specific antigen、前立腺特異
抗原）の産生抑制作用を試験した。
【００１９】実験例１ 前立腺癌細胞に対するシロスタ
ゾールの増殖抑制作用 （１）ＭＴＴアッセイ法における至適播種細胞数の検討 ヒト前立腺癌細胞LNCap FGC（ATCCより購入）を用い、
ＭＴＴアッセイ法（H.Tadaら、J. Immunological Metho
d, 93, 157-165, 1986）にて、試験化合物の細胞増殖抑
制作用を試験した。本試験の至適播種細胞数の基準とし
て、培養最終日に検鏡した時、細胞の増殖がsub conflu
entの状態であり、ＭＴＴアッセイ法における吸光度の
測定値が０．５以上のものを至適播種細胞数に選んだ。
その結果、LNCap FGCの播種細胞数は、３日間培養およ
び７日間培養ともに、１×１０4 cells/well/200μlと
した。
ゾールの増殖抑制作用 （１）ＭＴＴアッセイ法における至適播種細胞数の検討 ヒト前立腺癌細胞LNCap FGC（ATCCより購入）を用い、
ＭＴＴアッセイ法（H.Tadaら、J. Immunological Metho
d, 93, 157-165, 1986）にて、試験化合物の細胞増殖抑
制作用を試験した。本試験の至適播種細胞数の基準とし
て、培養最終日に検鏡した時、細胞の増殖がsub conflu
entの状態であり、ＭＴＴアッセイ法における吸光度の
測定値が０．５以上のものを至適播種細胞数に選んだ。
その結果、LNCap FGCの播種細胞数は、３日間培養およ
び７日間培養ともに、１×１０4 cells/well/200μlと
した。
【００２０】（２）シロスタゾールの増殖抑制作用の検
討 ９６ウェルプレートに上記細胞数のLNCap FGC １００μ
l／ウェルおよび所定濃度の試験化合物シロスタゾール
を添加し、３日間および７日間培養後の増殖抑制率を検
討した。 （i）３日間培養の結果：シロスタゾールは、１、３、
１０および３０μＭの濃度で検討した。それらの結果を
表１に示す。
討 ９６ウェルプレートに上記細胞数のLNCap FGC １００μ
l／ウェルおよび所定濃度の試験化合物シロスタゾール
を添加し、３日間および７日間培養後の増殖抑制率を検
討した。 （i）３日間培養の結果：シロスタゾールは、１、３、
１０および３０μＭの濃度で検討した。それらの結果を
表１に示す。
【００２１】
【表１】 ＊＊：Ｐ＜０．０１
【００２２】表１に示すとおり、シロスタゾール １、
３および１０μＭの濃度では、いずれの細胞に対しても
増殖抑制率は１０％以下であったが、３０μＭの濃度で
は、LNCap FGCの増殖抑制率は、１３．２％認められ、
溶媒添加群に比べて有意に抑制した。
３および１０μＭの濃度では、いずれの細胞に対しても
増殖抑制率は１０％以下であったが、３０μＭの濃度で
は、LNCap FGCの増殖抑制率は、１３．２％認められ、
溶媒添加群に比べて有意に抑制した。
【００２３】（ii）７日間培養の結果：３日間培養と同
様にシロスタゾール １、３、１０および３０μＭの濃
度で検討した。その結果を表２に示す。
様にシロスタゾール １、３、１０および３０μＭの濃
度で検討した。その結果を表２に示す。
【００２４】
【表２】 ＊＊：Ｐ＜０．０１
【００２５】表２に示すとおり、シロスタゾール １μ
Ｍの濃度では、LNCap FGC細胞に対して有意な増殖抑制
率は認められなかったが、３０μＭの濃度では、LNCap
FGC細胞の増殖抑制率は、１３．８％認められ、溶媒添
加群に比べて有意に抑制した。
Ｍの濃度では、LNCap FGC細胞に対して有意な増殖抑制
率は認められなかったが、３０μＭの濃度では、LNCap
FGC細胞の増殖抑制率は、１３．８％認められ、溶媒添
加群に比べて有意に抑制した。
【００２６】実験例２ シロスタゾールのＰＳＡ産生抑
制作用の検討 ＰＳＡの産生が認められたLNCap FGCを用いて、ＰＳＡ
産生に対するシロスタゾールの影響について検討した。
１２ウェルプレートにLNCap FGC細胞を５×１０4 cells
/well/１mlで播種し、６０、６、０μＭのシロスタゾー
ルを１ml/well添加して、３および７日間培養後の上清
中のＰＳＡ産生量を測定した。その結果を表３および表
４に示した。
制作用の検討 ＰＳＡの産生が認められたLNCap FGCを用いて、ＰＳＡ
産生に対するシロスタゾールの影響について検討した。
１２ウェルプレートにLNCap FGC細胞を５×１０4 cells
/well/１mlで播種し、６０、６、０μＭのシロスタゾー
ルを１ml/well添加して、３および７日間培養後の上清
中のＰＳＡ産生量を測定した。その結果を表３および表
４に示した。
【００２７】
【表３】 ＊＊：Ｐ＜０．０１
【００２８】
【表４】 ＊＊：Ｐ＜０．０１
【００２９】上記表３および表４に示されるように、３
日間培養では、シロスタゾール ３μＭの濃度では６．
６％の産生抑制が認められたが溶媒添加群に比して有意
な抑制ではなかった。３０μＭでは３３％の有意な産生
抑制が認められた。また、７日間培養では、シロスタゾ
ール ３μＭの濃度では６．８％の産生抑制が認められ
たが、溶媒添加群に比して有意な抑制ではなかった。３
０μＭでは２６．０％の有意な産生抑制が認められた。
日間培養では、シロスタゾール ３μＭの濃度では６．
６％の産生抑制が認められたが溶媒添加群に比して有意
な抑制ではなかった。３０μＭでは３３％の有意な産生
抑制が認められた。また、７日間培養では、シロスタゾ
ール ３μＭの濃度では６．８％の産生抑制が認められ
たが、溶媒添加群に比して有意な抑制ではなかった。３
０μＭでは２６．０％の有意な産生抑制が認められた。
【００３０】以上の実験では、ヒト前立腺癌細胞株に対
するシロスタゾールの抗腫瘍作用を、ヒト前立腺癌細胞
株を用いてin vitroで検討した。その結果、シロスタゾ
ール３０μＭの濃度で有意な増殖抑制を示し増殖抑制率
も１０〜５０％程度認められた。さらに、前立腺癌の腫
瘍マーカーであるＰＳＡの産生をシロスタゾールが抑制
するかどうかについて検討した結果、３０μＭの濃度
で、３０％程度の有意な産生抑制が認められた。
するシロスタゾールの抗腫瘍作用を、ヒト前立腺癌細胞
株を用いてin vitroで検討した。その結果、シロスタゾ
ール３０μＭの濃度で有意な増殖抑制を示し増殖抑制率
も１０〜５０％程度認められた。さらに、前立腺癌の腫
瘍マーカーであるＰＳＡの産生をシロスタゾールが抑制
するかどうかについて検討した結果、３０μＭの濃度
で、３０％程度の有意な産生抑制が認められた。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 [式中Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、
カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合ま
たは２重結合を示す] で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成
分とする前立腺癌増殖抑制剤。 - 【請求項２】 有効成分が６−[４−(１−シクロヘキシ
ル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]
−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩である
請求項１に記載の薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000354203A JP2002154961A (ja) | 2000-11-21 | 2000-11-21 | 前立腺癌増殖抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000354203A JP2002154961A (ja) | 2000-11-21 | 2000-11-21 | 前立腺癌増殖抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002154961A true JP2002154961A (ja) | 2002-05-28 |
Family
ID=18826838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000354203A Withdrawn JP2002154961A (ja) | 2000-11-21 | 2000-11-21 | 前立腺癌増殖抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002154961A (ja) |
-
2000
- 2000-11-21 JP JP2000354203A patent/JP2002154961A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20080205 |