JP2946377B2 - ＴＮＦ−α及びＩＬ−６産生抑制剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定のカルボスチリル
誘導体を有効成分とするＴＮＦ−α産生抑制剤に関す
る。

【０００２】

【従来技術とその課題】生体の免疫応答、炎症反応、造
血反応等の生体機能の発現を抑制する蛋白因子として数
多くのサイトカインが発見され、その構造や作用が解明
されるにつれて、該サイトカインの作用が免疫系に限ら
ず、生体の様々な機能に影響を及ぼし、生体の発生、分
化、恒常性維持や病態生理とも関連深いことが明らかに
されつつある。

【０００３】上記サイトカインの内でＴＮＦ（Tumor Ne
crosis Factor:腫瘍壊死因子）は、抗腫瘍性のサイトカ
インとして発見され、抗癌剤として期待されたが、その
後、悪液質誘発因子であるカケクチンと同一であること
が判り、ＩＬ−１等の他のサイトカインの産生刺激作用
や、線維芽細胞に対する増殖作用、エンドトキシンショ
ック誘発作用、内皮細胞の白血球付着蛋白であるＩＣＡ
Ｍ−１、ＩＣＡＭ−２（Intercellular adhesion molec
ulas）、ＥＬＡＭ（Endothelial Leukocyte adhesion m
olecule-1 ）等を増加させて白血球が内皮細胞に付着す
るのを促進する作用、骨吸収の作用、軟骨破壊作用等の
関節炎の成因作用等が報告されている〔Beutler,B., et
al., Nature, 316, 552-554(1985) : Peetre,C., et a
l., J.Clin.Invest., 78, 1694-1700(1986) : Kurt-Jon
es,E.A., et al., J.Immunol., 139, 2317-2324(1987)
: Bevilacqua,M.P., et al., Science, 241, 1160-116
5(1989) : Akatu,K. & Suda,T., Medical Practice, 8
(9) 1393-1396(1991)〕。

【０００４】更に、細菌や寄生虫の感染症では、血液中
や髄液中のＴＮＦの濃度が上昇すると報告されている
〔Mituyama,M.,医学のあゆみ, 159 (8) 467-470(1991)
: Nakao,M., 医学のあゆみ, 159 (8) 471-474(1991)
〕。

【０００５】また、慢性関節リウマチ（Rheumatoid Art
hritis; RA）でも、関節液中や血清中にＴＮＦ活性が認
められ、この活性はＴＮＦ−α活性であると報告されて
いる〔Saxne,T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041
(1988) : Chu,C.Q., et al.,Arthritis Rheum.,34, 112
5-1132(1991) : Macnaul,K.L., et al., J.Immunol., 1
45, 4154-4166(1990) : Brennan,F.M., et al., J.Immu
nol.,22, 1907-1912(1992) : Brennan,F.M., et al., B
ri.J.Rheum., 31, 293-298(1992) 〕。

【０００６】また、重篤な呼吸器疾患であるＡＲＤＳ
（Adult Respiratory Distress Syndrom: 成人呼吸窮迫
症候群）患者の喀痰中でもＴＮＦ濃度が上昇しているこ
とが報告され〔Millar,A.B., et al., Nature, 324, 73
(1986)〕、ウィルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦが関与す
るとされている〔Muto,Y., et al., Lancet, ii, 72-74
(1986)〕。

【０００７】一方、ＩＬ−６は、Ｂ細胞を増殖させずに
その分化を誘導し、抗体の産生を促進させるサイトカイ
ンで、１８４個のアミノ酸からなる分子量２１０００の
蛋白質であり〔Hirano,T. et al., Nature, 324, 73(19
86) 〕、これは当初該Ｂ細胞の分化因子といわれてい
た。該ＩＬ−６は、ＩＬ−１やＴＮＦ等の刺激により産
生され、Ｂ細胞の分化、Ｔ細胞の増殖・分化、キラーＴ
細胞の誘導、急性期蛋白の誘導、多能性幹細胞の増殖、
巨核球の分化に作用することが知られている〔Hirano,
T., et al.,治療学, 24(1), 49-52(1990)〕。

【０００８】該ＩＬ−６と各種疾患との関連としては、
前記ＴＮＦ−αと同様に、慢性関節リウマチ患者の関節
液中や滑膜組織の培養上清中に該ＩＬ−６が多量に検出
されること〔Hirano,t. et al., Eur.J.Immunol., 18,
1797(1989)〕、高γ−グロブリン血症、急性期蛋白質の
増加を伴う心房内粘液腫やキャストルマン(Castleman)
症候群の培養上清中に高濃度のＩＬ−６活性が認められ
ること〔Yoshizaki,K., et al., Blood,74, 1360(1989)
: Hirano,T., Eur.J.Immunol., 18, 1797(1989)〕等が
報告されている。また、メサンギウム増殖性腎炎（ＰＧ
Ｎ）患者において、尿中ＩＬ−６が健常者や微小変化群
に比して高値を示し、その程度がメサンギウム細胞の増
殖の程度と相関している旨の報告もある〔Yoshida,K. &
Hirano,T., 治療学, 24 (1) 49-52(1990)〕。

【０００９】上記の他に、皮膚のケラチノサイトの増殖
誘導、骨吸収の促進、破骨細胞の形成の促進や急性心筋
梗塞患者の血清中ＩＬ−６濃度が高値を示すとの報告も
ある〔Ikeda,U., et al., 医学のあゆみ, 158 (11), 75
3(1991) 〕。

【００１０】しかるに、現在、上記慢性関節リウマチ、
エンドトキシンショックやＡＲＤＳ等の各疾患に対して
満足できる結果を奏する化学療法剤は、尚開発されてお
らず、ステロイド剤や抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、抗
生物質等が対症療法的に適用されているに過ぎない。ま
た、上記の通り、之等各疾患と、ＴＮＦ−α或いはＩＬ
−６の濃度上昇や活性上昇とが、深い関連を持つことが
示唆されるに至り、最近ＴＮＦ−α抗体等の之等の疾患
治療への適用も試みられつつあるが、之等も尚、満足な
結果を得られるには至っておらず、かかる各疾患の治療
のための、殊にＴＮＦ−αやＩＬ−６の過剰産生を抑制
できる新しい作用機序による薬剤の開発が当業界で要望
される現状にある。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記当
業界の要望に合致するＴＮＦ−α及びＩＬ−６の異常産
生を抑制して、前記各種疾患の治療を行ない得る新しい
ＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生抑制剤を提供する点にあ
る。

【００１２】本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重
ねた結果、本発明者らが強心剤有効成分として先に開発
した下記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
及びその塩が、上記目的に合致する新しい作用機序によ
るＴＮＦ−α産生抑制剤乃至ＩＬ−６産生抑制剤として
有効であるという事実を見出し、ここに本発明を完成す
るに至った。

【００１３】即ち、本発明によれば下記一般式（１）で
表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有
効成分とするＴＮＦ−α産生抑制剤及びＩＬ−６産生抑
制剤が提供される。

【００１４】

【化２】

【００１５】〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ
基を有することのあるベンゾイル基を示す。カルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。〕また本発明によれば、特に上記カルボ
スチリル誘導体が６−〔４−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及び／又はその塩である上記ＴＮＦ−α産生
抑制剤及びＩＬ−６産生抑制剤が提供される。

【００１６】本発明抑制剤において、有効成分とする一
般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体及びその塩
並びに之等の製法については、例えば特公平１−４３７
４７号公報に記載されており、該カルボスチリル誘導体
が強心剤として有用であることも公知である。しかる
に、本発明に係わるＴＮＦ−α及びＩＬ−６の産生抑制
効果は、上記カルボスチリル誘導体の強心作用とは関連
がなく、勿論、該強心作用からは予測できるものではな
い。

【００１７】上記一般式（１）において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

【００１８】即ち、低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシ基を例示できる。

【００１９】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるベンゾイル基としては、例えば
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベン
ゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾ
イル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基等のフェニル環上に置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有
することのあるベンゾイル基を例示できる。

【００２０】また上記一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体の塩には、薬理学的に許容される酸付加塩
が包含される。該塩を形成する酸性化合物としては、具
体的には例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示する
ことができる。

【００２１】本発明薬剤の有効成分である一般式（１）
で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩
は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。かか
る製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形
剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形
態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
ては錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示
できる。

【００２２】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００２３】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知なるものを広く使用でき、例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、
カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン
カンテン等の崩壊剤等が例示できる。

【００２４】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
挙げることができる。

【００２５】注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げるこ
とができる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に
含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製
剤中に含有させてもよい。

【００２６】本発明薬剤中に有効成分として含まれる一
般式（１）の化合物の量は、特に限定されず広範囲より
適宜選択されるが、通常全組成物中約１〜７０重量％、
好ましくは約１〜３０重量％程度の範囲とするのが適当
である。

【００２７】かくして得られる本発明医薬製剤の投与方
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性
別、その他の条件、疾患の程度に応じて決定される。例
えば、注射剤形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮
下、皮内、腹腔内投与等により投与され得る、これは必
要に応じてブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与することもできる。錠剤、丸剤、顆粒剤、
カプセル剤等の固剤形態や経口投与用液剤形態の本発明
医薬製剤は、経口又は経腸投与され得る。また坐剤は直
腸内投与できる。

【００２８】 本発明薬剤の投与量は、広範囲から適宜
選択でき、特に限定されるものではないが、通常の臨床
利用に際しては、一般式（１）のカルボスチリル誘導体
（及びその塩）が、通常一日当り体重１ｋｇ当り約０．
５〜３０ｍｇ程度の範囲から選択される量とされるのが
よく、前記投与単位形態中に有効成分が約１〜１０００
ｍｇ含有されるのが適当である。また本発明ＴＮＦ−α
及びＩＬ−６産生抑制剤の投与は、一日１回又は一日３
〜４回に分けることもできる。

【００２９】

【発明の効果】本発明によれば、一般式（１）で表わさ
れるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分
とするＴＮＦ−α及びＩＬ−６産生抑制剤が提供され
る。

【００３０】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため製剤
例及び薬理試験例を挙げる。

【００３１】

【製剤例１】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ １錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

【００３２】

【製剤例２】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０ｇ アビセル（商標名，旭化成（株）製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 上記有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。

【００３３】

【製剤例３】 ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル １５０．０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥スタアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 上記有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。

【００３４】 上記混合物をＮｏ．６０スクリーンにて
篩別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５０
０及びカルボワックス６０００を含むアルコール性溶液
で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加し、
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎｏ．１０
スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオー
ブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６
スクリーンで篩別し、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び
乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮成形する。

【００３５】上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布
して湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被
覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
う。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に下
塗り層及び平滑被覆を適用する。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤を調製する。

【００３６】

【薬理試験例１】供試化合物として、６−〔４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物１」と
いう）を用いて、以下の薬理試験を行なった。

【００３７】即ち、雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本ＳＬ
Ｃ社より購入）を４群（１群５匹）に分け、各群マウス
に、P. acnes加熱死菌３ｍｇ／bodyを静脈内投与し、そ
の７日後にＬＰＳ（Salmonella enteritidis由来、シグ
マ社製）５μｇ／マウスを静脈内投与した。

【００３８】上記ＬＰＳ投与１時間前に、第１群には化
合物１の１００ｍｇ／ｋｇ（０．５％カルボキシメチル
セルロース（ＣＭＣ、第一工業製薬社製）溶液）を、第
２群（コントロール、溶媒群）には対照化合物として
０．５％ＣＭＣを、それぞれ経口投与した。

【００３９】血清中のＴＮＦ−α濃度は上記ＬＰＳ投与
１時間目にピーク値を示すので、この時点での血清中Ｔ
ＮＦ−α濃度を、ファクターテストｍＴＮＦ−α(FACTO
R TEST mTNF-α）（Genzyme 社製）を用いて測定すると
共に、同時点でのＩＬ−６濃度をミューリンＩＬ−６Ｅ
ＬＩＳＡキット(Murine IL-6 ELISA Kit) （Endogen社
製）を用いて測定した。

【００４０】得られた結果を、Mean±S.E.にて表１に示
す。

【００４１】尚、表１には、何らの供試薬物も投与しな
かったＬＰＳ刺激マウスの結果を非投与群として併記す
る。また、表１には、スチューデンツＴテストに従う統
計学的検定結果（溶媒群に対する）を、＊印（ｐ＜０．
０５）及び＊＊印（ｐ＜０．０１）として示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】上記表１より、溶媒群と比較して、本発明
群（第１群、化合物１投与群）では、両サイトカインの
血中濃度の上昇に対する抑制作用が認められ、特に、Ｔ
ＮＦ−αに対して有意な抑制作用が認められた。

【００４４】

【薬理試験例２】供試化合物として化合物１を用いて、
以下の薬理試験を行なった。

【００４５】即ち、健常人ボランティアの末梢血２００
μｌを、化合物１の３０μｇ／ｍｌ及びＬＰＳの０．１
μｇ／ｍｌを含む、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４
０培地２ｍｌ中で２４時間培養した。遠心分離後、上清
を採取し、その中に含まれるＴＮＦ−α濃度をＥＩＡ法
にて測定した（化合物１添加群）。

【００４６】得られた結果を、Mean±S.E.にて表２に示
す。

【００４７】尚、表２には、化合物１無添加の結果を無
添加群として示し、この無添加群の結果に対する上記化
合物１添加群の結果を、スチューデンツＴテストに従う
統計学的検定を行ない、＊＊印（ｐ＜０．０１）として
示す。

【００４８】

【表２】

【００４９】上記表２より、化合物１投与群では、ＴＮ
Ｆ−αの有意な産生抑制作用が認められた。

【００５０】

【薬理試験例３】供試化合物として化合物１を用いて、
以下の通り、慢性関節リウマチ患者（４例）の培養滑膜
細胞のＴＮＦ−α産生遊離に対する該化合物の影響を調
べる薬理試験を行なった。

【００５１】 即ち、慢性関節リウマチ患者に対する人
工関節置換術及び滑膜切除術の際に摘出された滑膜組織
にコラーゲナーゼ処理を施して滑膜細胞を得た。以下こ
れを各患者毎に検体Ｎｏ．１〜４とする。之等各細胞を
１０％ＦＣＳ添加ＭＥＭ培養液にて、１×１０⁶個／ウ
ェルに調整して、２４ウェルプレート（コーニング社
製）の各ウェルにて培養した。

【００５２】一方、化合物１をジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解して３ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ
及び３０ｍｇ／ｍｌの濃度に調整後、３、１０及び３０
μｇ／ｍｌの濃度となるようにそれぞれ３つのウェルに
添加した。尚、対照としてＤＭＳＯのみ添加（化合物１
無添加）の３ウェルを設けた。

【００５３】また、上記細胞培養は、１μｇ／ｍｌのＬ
ＰＳを別途添加して刺激した細胞についても同様に行な
った。

【００５４】培養開始約３６時間後に培養上清を回収
し、該上清中のＴＮＦ−α濃度を、ＥＬＩＳＡ法（特開
平２−２２７０９５号公報参照）に従い測定した。

【００５５】得られた結果（Mean±S.E.）を下記表３に
示す、尚、表３の測定値につきダネー（Dunnet）検定に
よる統計学的解析を行なった結果を、＊印（ｐ＜０．０
５）及び＊＊印（ｐ＜０．０１）として示す。

【００５６】

【表３】

【００５７】上記表３より、化合物１は、その１０μｇ
／ｍｌ及び３０μｇ／ｍｌ濃度での利用によって、リウ
マチ患者の滑膜細胞培養上清中のＴＮＦ−α濃度を有意
に抑制できることが判る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 市川 弘之 徳島県徳島市中通町３丁目11番地 (72)発明者 赤松 聖司 徳島県鳴門市大麻町川崎223−１ (72)発明者 齋藤 史郎 群馬県高崎市山名町2294−80 (56)参考文献 特許2628106（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/495 ABG A61K 31/495 ACD C07D 215/38

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
   とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
   位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
   す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
   の塩を有効成分とする、アポトーシス調整作用を介さな
   いＴＮＦ−α産生抑制作用に基づくＴＮＦ−α産生抑制
   剤。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
   とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
   位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
   す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及び／又はそ
   の塩を有効成分とする、ＴＮＦ−αの異常産生に起因す
   る疾患におけるＴＮＦ−αの異常産生を抑制する製剤。
3. 【請求項３】 カルボスチリル誘導体が６−〔４−
   （３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
   ル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリルである請求項１
   又は２に記載の製剤。