JP2949570B2 - ＴＮＦ−α産生抑制剤 - Google Patents
ＴＮＦ−α産生抑制剤Info
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- JP2949570B2 JP2949570B2 JP8001151A JP115196A JP2949570B2 JP 2949570 B2 JP2949570 B2 JP 2949570B2 JP 8001151 A JP8001151 A JP 8001151A JP 115196 A JP115196 A JP 115196A JP 2949570 B2 JP2949570 B2 JP 2949570B2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ＴＮＦ−α産生抑
制剤に関する。
制剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】生体の免疫応答、炎症
反応、造血反応等の生体機能の発現を抑制する蛋白因子
として数多くのサイトカインが発見され、その構造や作
用が解明されるにつれて、該サイトカインの作用が免疫
系に限らず、生体の様々な機能に影響を及ぼし、生体の
発生、分化、恒常性維持や病態生理とも関連深いことが
明らかにされつつある。
反応、造血反応等の生体機能の発現を抑制する蛋白因子
として数多くのサイトカインが発見され、その構造や作
用が解明されるにつれて、該サイトカインの作用が免疫
系に限らず、生体の様々な機能に影響を及ぼし、生体の
発生、分化、恒常性維持や病態生理とも関連深いことが
明らかにされつつある。
【０００３】上記サイトカインの内でＴＮＦ（Tumor Ne
crosis Factor:腫瘍壊死因子）は、抗腫瘍性のサイトカ
インとして発見され、抗癌剤として期待されたが、その
後、悪液質誘発因子であるカケクチンと同一であること
が判り、ＩＬ−１等の他のサイトカインの産生刺激作用
や、線維芽細胞に対する増殖作用、エンドトキシンショ
ック誘発作用、内皮細胞の白血球付着蛋白であるＩＣＡ
Ｍ−１、ＩＣＡＭ−２（Intercellular adhesion molec
ulas）、ＥＬＡＭ（Endothelial Leukocyte adhesion m
olecule-1 ）等を増加させて白血球が内皮細胞に付着す
るのを促進する作用、骨吸収の作用、軟骨破壊作用等の
関節炎の成因作用等が報告されている〔Beutler,B., et
al., Nature, 316, 552-554(1985) : Peetre,C., et a
l., J.Clin.Invest., 78, 1694-1700(1986) : Kurt-Jon
es,E.A., et al., J.Immunol., 139, 2317-2324(1987)
: Bevilacqua,M.P., et al., Science, 241, 1160-116
5(1989) : Akatu,K. & Suda,T., Medical Practice, 8
(9) 1393-1396(1991)〕。
crosis Factor:腫瘍壊死因子）は、抗腫瘍性のサイトカ
インとして発見され、抗癌剤として期待されたが、その
後、悪液質誘発因子であるカケクチンと同一であること
が判り、ＩＬ−１等の他のサイトカインの産生刺激作用
や、線維芽細胞に対する増殖作用、エンドトキシンショ
ック誘発作用、内皮細胞の白血球付着蛋白であるＩＣＡ
Ｍ−１、ＩＣＡＭ−２（Intercellular adhesion molec
ulas）、ＥＬＡＭ（Endothelial Leukocyte adhesion m
olecule-1 ）等を増加させて白血球が内皮細胞に付着す
るのを促進する作用、骨吸収の作用、軟骨破壊作用等の
関節炎の成因作用等が報告されている〔Beutler,B., et
al., Nature, 316, 552-554(1985) : Peetre,C., et a
l., J.Clin.Invest., 78, 1694-1700(1986) : Kurt-Jon
es,E.A., et al., J.Immunol., 139, 2317-2324(1987)
: Bevilacqua,M.P., et al., Science, 241, 1160-116
5(1989) : Akatu,K. & Suda,T., Medical Practice, 8
(9) 1393-1396(1991)〕。
【０００４】更に、細菌や寄生虫の感染症では、血液中
や髄液中のＴＮＦの濃度が上昇すると報告されている
〔Mituyama,M.,医学のあゆみ, 159 (8) 467-470(1991)
: Nakao,M., 医学のあゆみ, 159 (8) 471-474(1991)
〕。
や髄液中のＴＮＦの濃度が上昇すると報告されている
〔Mituyama,M.,医学のあゆみ, 159 (8) 467-470(1991)
: Nakao,M., 医学のあゆみ, 159 (8) 471-474(1991)
〕。
【０００５】また、慢性関節リウマチ（Rheumatoid Art
hritis; RA）でも、関節液中や血清中にＴＮＦ活性が認
められ、この活性はＴＮＦ−α活性であると報告されて
いる〔Saxne,T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041
(1988) : Chu,C.Q., et al.,Arthritis Rheum.,34, 112
5-1132(1991) : Macnaul,K.L., et al., J.Immunol., 1
45, 4154-4166(1990) : Brennan,F.M., et al., J.Immu
nol.,22, 1907-1912(1992) : Brennan,F.M., et al., B
ri.J.Rheum., 31, 293-298(1992) 〕。
hritis; RA）でも、関節液中や血清中にＴＮＦ活性が認
められ、この活性はＴＮＦ−α活性であると報告されて
いる〔Saxne,T., et al., Arthritis Rheum., 31, 1041
(1988) : Chu,C.Q., et al.,Arthritis Rheum.,34, 112
5-1132(1991) : Macnaul,K.L., et al., J.Immunol., 1
45, 4154-4166(1990) : Brennan,F.M., et al., J.Immu
nol.,22, 1907-1912(1992) : Brennan,F.M., et al., B
ri.J.Rheum., 31, 293-298(1992) 〕。
【０００６】また、重篤な呼吸器疾患であるＡＲＤＳ
（Adult Respiratory Distress Syndrom: 成人呼吸窮迫
症候群）患者の喀痰中でもＴＮＦ濃度が上昇しているこ
とが報告され〔Millar,A.B., et al., Nature, 324, 73
(1986)〕、ウィルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦが関与す
るとされている〔Muto,Y., et al., Lancet, ii, 72-74
(1986)〕。
（Adult Respiratory Distress Syndrom: 成人呼吸窮迫
症候群）患者の喀痰中でもＴＮＦ濃度が上昇しているこ
とが報告され〔Millar,A.B., et al., Nature, 324, 73
(1986)〕、ウィルス性肝炎の劇症化にもＴＮＦが関与す
るとされている〔Muto,Y., et al., Lancet, ii, 72-74
(1986)〕。
【０００７】また、急性心筋梗塞のような心筋虚血時に
血液中のＴＮＦ−αの濃度が高くなっていることが報告
されており〔Latini,R.,et.al.,J.Cardiovasc.Pharmaco
l.,23,1-6(1994)〕、このような病態におけるＴＮＦ−
αの関与が示唆されている〔Lefer,A.M.,et.al.,Scienc
e,249 ,61-64(1990)〕。更に最近、ＴＮＦ−αが心筋収
縮力を抑制することが報告されている〔Finkel,M.S.,e
t.al.,Science, 257 ,387-389(1992);Pagani,D.F.,et.a
l.,J.Clin.Invest., 90,389-398(1992)〕。
血液中のＴＮＦ−αの濃度が高くなっていることが報告
されており〔Latini,R.,et.al.,J.Cardiovasc.Pharmaco
l.,23,1-6(1994)〕、このような病態におけるＴＮＦ−
αの関与が示唆されている〔Lefer,A.M.,et.al.,Scienc
e,249 ,61-64(1990)〕。更に最近、ＴＮＦ−αが心筋収
縮力を抑制することが報告されている〔Finkel,M.S.,e
t.al.,Science, 257 ,387-389(1992);Pagani,D.F.,et.a
l.,J.Clin.Invest., 90,389-398(1992)〕。
【０００８】しかるに、現在、上記慢性関節リウマチ、
エンドトキシンショックやＡＲＤＳ等の各疾患に対して
満足できる結果を奏する化学療法剤は、尚開発されてお
らず、ステロイド剤や抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、抗
生物質等が対症療法的に適用されているに過ぎない。ま
た、上記の通り、之等各疾患と、ＴＮＦ−αの濃度上昇
や活性上昇とが、深い関連を持つことが示唆されるに至
り、最近ＴＮＦ−α抗体等の之等の疾患治療への適用も
試みられつつあるが、之等も尚、満足な結果を得られる
には至っておらず、かかる各疾患の治療のための、殊に
ＴＮＦ−αの過剰産生を抑制できる新しい作用機序によ
る薬剤の開発が当業界で要望される現状にある。
エンドトキシンショックやＡＲＤＳ等の各疾患に対して
満足できる結果を奏する化学療法剤は、尚開発されてお
らず、ステロイド剤や抗炎症剤、血小板凝集抑制剤、抗
生物質等が対症療法的に適用されているに過ぎない。ま
た、上記の通り、之等各疾患と、ＴＮＦ−αの濃度上昇
や活性上昇とが、深い関連を持つことが示唆されるに至
り、最近ＴＮＦ−α抗体等の之等の疾患治療への適用も
試みられつつあるが、之等も尚、満足な結果を得られる
には至っておらず、かかる各疾患の治療のための、殊に
ＴＮＦ−αの過剰産生を抑制できる新しい作用機序によ
る薬剤の開発が当業界で要望される現状にある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、上記当
業界の要望に合致するＴＮＦ−αの異常産生を抑制し
て、前記各種疾患の治療を行ない得る新しいＴＮＦ−α
の産生抑制剤を提供する点にある。
業界の要望に合致するＴＮＦ−αの異常産生を抑制し
て、前記各種疾患の治療を行ない得る新しいＴＮＦ−α
の産生抑制剤を提供する点にある。
【００１０】本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重
ねた結果、本発明者らが強心剤有効成分として先に開発
した下記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体及びその塩が、上記目的に合致する新しい作用機序に
よるＴＮＦ−α産生抑制剤として有効であるという事実
を見い出し、ここに本発明を完成するに至った。
ねた結果、本発明者らが強心剤有効成分として先に開発
した下記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体及びその塩が、上記目的に合致する新しい作用機序に
よるＴＮＦ−α産生抑制剤として有効であるという事実
を見い出し、ここに本発明を完成するに至った。
【００１１】即ち、本発明によれば下記一般式（１）で
表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩からなる群
から選ばれた少なくとも１種を有効成分とするＴＮＦ−
α産生抑制剤が提供される。
表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩からなる群
から選ばれた少なくとも１種を有効成分とするＴＮＦ−
α産生抑制剤が提供される。
【００１２】
【化２】
【００１３】〔式中Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基
を示す。Ｒ2はフェニル環上に置換基として低級アルコ
キシ基を１〜３個有することのあるフェニル低級アルキ
ル基を示す。〕 また本発明によれば、特に上記カルボスチリル誘導体が
６−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル及び／又はそ
の塩である上記ＴＮＦ−α産生抑制剤が提供される。
を示す。Ｒ2はフェニル環上に置換基として低級アルコ
キシ基を１〜３個有することのあるフェニル低級アルキ
ル基を示す。〕 また本発明によれば、特に上記カルボスチリル誘導体が
６−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２
−ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル及び／又はそ
の塩である上記ＴＮＦ−α産生抑制剤が提供される。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明抑制剤において、有効成分
とする一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体
及びその塩並びに之等の製法については、例えばＥＰ特
許公開第３５５５８３号明細書に記載されており、該カ
ルボスチリル誘導体が強心剤として有用であることも公
知である。しかるに、本発明に係わるＴＮＦ−αの産生
抑制効果は、上記カルボスチリル誘導体の強心作用とは
関連がなく、勿論、該強心作用からは予測できるもので
はない。
とする一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体
及びその塩並びに之等の製法については、例えばＥＰ特
許公開第３５５５８３号明細書に記載されており、該カ
ルボスチリル誘導体が強心剤として有用であることも公
知である。しかるに、本発明に係わるＴＮＦ−αの産生
抑制効果は、上記カルボスチリル誘導体の強心作用とは
関連がなく、勿論、該強心作用からは予測できるもので
はない。
【００１５】本発明のＴＮＦ−α産生抑制剤は、ＴＮＦ
−α産生異常に伴う各種疾患、特に慢性関節リウマチ、
エンドトキシンショック、ＡＲＤＳ、熱傷、喘息等の各
疾患、心筋虚血の病態である心筋梗塞、ウィルス性心筋
炎の急性期、特発性拡張型心筋症、虚血性心筋症等の慢
性心不全等の予防乃至治療剤として、また冠動脈バイパ
ス手術（ＣＡＢＧ）時や人工心肺使用時に、好適に使用
され得る。
−α産生異常に伴う各種疾患、特に慢性関節リウマチ、
エンドトキシンショック、ＡＲＤＳ、熱傷、喘息等の各
疾患、心筋虚血の病態である心筋梗塞、ウィルス性心筋
炎の急性期、特発性拡張型心筋症、虚血性心筋症等の慢
性心不全等の予防乃至治療剤として、また冠動脈バイパ
ス手術（ＣＡＢＧ）時や人工心肺使用時に、好適に使用
され得る。
【００１６】上記一般式（１）に示される各基はより具
体的にはそれぞれ次の通りである。
体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１７】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００１８】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を
挙げることができる。
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基を
挙げることができる。
【００１９】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を１〜３個有することのあるフェニル低級アルキル
基としては、例えばベンジル、２−フェニルエチル、１
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、５
−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチ
ル−３−フェニルプロピル、２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、２
−メトキシベンジル、３−（２−エトキシフェニル）プ
ロピル、４−（３−エトキシフェニル）ブチル、１，１
−ジメチル−２−（４−エトキシフェニル）エチル、５
−（４−イソプロポキシフェニル）ペンチル、６−（４
−ヘキシルオキシフェニル）ヘキシル、３，４−ジメト
キシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、
２，５−ジメトキシベンジル基等のアルキル部分の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり且つフ
ェニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基を１〜３個有することのあるフェニルアルキル基を
挙げることができる。
シ基を１〜３個有することのあるフェニル低級アルキル
基としては、例えばベンジル、２−フェニルエチル、１
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、１，１−ジメチル−２−フェニルエチル、５
−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチ
ル−３−フェニルプロピル、２−（３−メトキシフェニ
ル）エチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、２
−メトキシベンジル、３−（２−エトキシフェニル）プ
ロピル、４−（３−エトキシフェニル）ブチル、１，１
−ジメチル−２−（４−エトキシフェニル）エチル、５
−（４−イソプロポキシフェニル）ペンチル、６−（４
−ヘキシルオキシフェニル）ヘキシル、３，４−ジメト
キシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、
２，５−ジメトキシベンジル基等のアルキル部分の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であり且つフ
ェニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基を１〜３個有することのあるフェニルアルキル基を
挙げることができる。
【００２０】本発明の化合物には、Ｒ1が水素原子、Ｒ2
がフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜
３個有することのあるフェニル低級アルキル基である化
合物；Ｒ1が低級アルキル基、Ｒ2がフェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのある
フェニル低級アルキル基である化合物が包含される。
がフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜
３個有することのあるフェニル低級アルキル基である化
合物；Ｒ1が低級アルキル基、Ｒ2がフェニル環上に置換
基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのある
フェニル低級アルキル基である化合物が包含される。
【００２１】本発明の一般式（１）で表わされるカルボ
スチリル誘導体のうち塩基性基を有する化合物は、通常
の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯か
る酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有
機酸を例示できる。
スチリル誘導体のうち塩基性基を有する化合物は、通常
の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯か
る酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、シユウ酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有
機酸を例示できる。
【００２２】また本発明の一般式（１）で表わされるカ
ルボスチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物と
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を
挙げることができる。
ルボスチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物と
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を
挙げることができる。
【００２３】尚、本発明は光学異性体も当然に包含する
ものである。
ものである。
【００２４】一般式（１）の化合物は通常、一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。こ
の医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知
られている各種のものを広く使用することができる。そ
の例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥、デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有
効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸
濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、
これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。こ
の医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知
られている各種のものを広く使用することができる。そ
の例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブ
ドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、
結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、
プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、
ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラッ
ク、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピ
ロリドン等の結合剤、乾燥、デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有
効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸
濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、
これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。
【００２５】本発明の医薬製剤中に含有されるべき有効
成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適
宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量
％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。
成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲から適
宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量
％、好ましくは約１〜３０重量％とするのがよい。
【００２６】本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。
【００２７】本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日当り体重
１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。
また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜
２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選
択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日当り体重
１ｋｇ当り、約０．１〜１０ｍｇ程度とするのがよい。
また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約１〜
２００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
【００２８】
【実施例】以下に薬理試験結果及び製剤例を掲げる。
【００２９】薬理試験 試験化合物として６−〔３−（３，４−ジメトキシベン
ジル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチ
リル（以下「化合物１」という）を用いて次の試験を行
なった。
ジル）アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチ
リル（以下「化合物１」という）を用いて次の試験を行
なった。
【００３０】ＲＰＭＩ−１６４０培地（ペニシリン１０
０単位／ｍｌ、ストレプトマイシン０．１μｇ／ｍｌを
含む）に、１０％健常人末梢血（ヘパリン添加）、試験
化合物（３０μｇ／ｍｌ）及びリポポリサッカライド
（ＬＰＳ、３．３μｇ／ｍｌ）を加えて、５％ＣＯ2イ
ンキュベーター内で、３７℃、１８〜２４時間培養し、
この培養上清を遠心操作にて回収し、これを培養上清サ
ンプル（Ｓｕｐ）とした。
０単位／ｍｌ、ストレプトマイシン０．１μｇ／ｍｌを
含む）に、１０％健常人末梢血（ヘパリン添加）、試験
化合物（３０μｇ／ｍｌ）及びリポポリサッカライド
（ＬＰＳ、３．３μｇ／ｍｌ）を加えて、５％ＣＯ2イ
ンキュベーター内で、３７℃、１８〜２４時間培養し、
この培養上清を遠心操作にて回収し、これを培養上清サ
ンプル（Ｓｕｐ）とした。
【００３１】ＴＮＦ−αの測定は、酵素免疫測定法（Ｅ
ＩＡ）を用いた。ＴＮＦ−αの標準曲線より、サンプル
中のＴＮＦ−α量を求めた。測定検出限界は２０ｐｇ／
ｍｌであった。
ＩＡ）を用いた。ＴＮＦ−αの標準曲線より、サンプル
中のＴＮＦ−α量を求めた。測定検出限界は２０ｐｇ／
ｍｌであった。
【００３２】
【表１】
【００３３】 製剤例１ ６−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２− ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造し
た。
た。
【００３４】 製剤例２ ６−〔３−（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２− ヒドロキシプロポキシ〕カルボスチリル ５００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：4000） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解し
た。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレートを順次溶解させ、次にその溶液に注射
蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルター
ペーパーを用いて滅菌濾過して１ｍｌずつアンプルに分
注し、注射剤を調製した。
リウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解し
た。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレートを順次溶解させ、次にその溶液に注射
蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルター
ペーパーを用いて滅菌濾過して１ｍｌずつアンプルに分
注し、注射剤を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/47 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ2は
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜３
個有することのあるフェニル低級アルキル基を示す。〕
で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩からなる
群から選ばれた少なくとも１種を含有するＴＮＦ−α産
生抑制剤。 - 【請求項２】 カルボスチリル誘導体が６−〔３−
（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ−２−ヒドロキ
シプロポキシ〕カルボスチリルである請求項１に記載の
ＴＮＦ−α産生抑制剤。 - 【請求項３】 慢性関節リウマチ、エンドトキシンショ
ック、成人呼吸窮迫症候群、熱傷又は喘息の予防及び／
又は治療に使用される請求項１又は請求項２に記載のＴ
ＮＦ−α産生抑制剤。 - 【請求項４】 心筋梗塞の予防及び／又は治療、或いは
ウィルス性心筋炎の急性期に使用される請求項１又は請
求項２に記載のＴＮＦ−α産生抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8001151A JP2949570B2 (ja) | 1995-01-09 | 1996-01-09 | ＴＮＦ−α産生抑制剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP93295 | 1995-01-09 | ||
| JP7-932 | 1995-01-09 | ||
| JP8001151A JP2949570B2 (ja) | 1995-01-09 | 1996-01-09 | ＴＮＦ−α産生抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245391A JPH08245391A (ja) | 1996-09-24 |
| JP2949570B2 true JP2949570B2 (ja) | 1999-09-13 |
Family
ID=26334043
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8001151A Expired - Lifetime JP2949570B2 (ja) | 1995-01-09 | 1996-01-09 | ＴＮＦ−α産生抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2949570B2 (ja) |
-
1996
- 1996-01-09 JP JP8001151A patent/JP2949570B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08245391A (ja) | 1996-09-24 |
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