JP4132773B2 - 血中脂質改善剤組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、プラバスタチンと、リボフラビン類、d−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される1種以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低下剤組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
プラバスタチンは、生体において、HMG−CoAリダクターゼを阻害することにより、血中総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物である。
また、リボフラビン類、d−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類及びイノシトールヘキサニコチネートは、それぞれ、単剤で血中総コレステロール低下作用を有することが知られている。
さらに、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤と、d−α−トコフェロール類又はアスコルビン酸類とを組み合わせることで、血中総コレステロール量の低下効果を保ちつつ、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤の効果によって生体内で減少したd−α−トコフェロールやアスコルビン酸を補完し得ることが知られている(特表平8−505853号)。
しかしながら、プラバスタチンと、リボフラビン類、d−α−トコフェロール類、アスコルビン酸類又はイノシトールヘキサニコチネートとの併用により、相乗的に血中総コレステロール量が低下することは知られていない。
また、プラバスタチンは、安全域の高い薬物であるが、長期に服用する性質のものであるため、さらに少ない服用量で血中総コレステロール量を下げることが望まれていた。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、血中総コレステロール量を下げる組成物につき、鋭意研究を続けた結果、プラバスタチンと、ある種のビタミンとを併用することにより、従来より少ないプラバスタチンナトリウム量で血中総コレステロール量を下げ得ることを見出し、本発明を完成した。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明は、プラバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸d−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートからなる群から選択される1種以上のビタミンとを、含有する血中総コレステロール低下剤組成物である。
【0005】
プラバスタチン(化学名:(+)―(3R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−7−[(1S,2S,6S,8S,8aR)−6−ヒドロキシ−2−メチル−8−[(S)−2−メチルブチリルオキシ]−1,2,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1−ナフチル]ヘプタノン)とは、下記式で表される化合物及びその塩(特に、ナトリウム塩)をいい、その製造方法は、特開昭57−2240号等に記載されているが、市販されているので、容易に入手し得る。
【0006】
【化1】
リボフラビン類とは、リボフラビン自体及び酪酸リボフラビンのようなリボフラビンの酸エステルをいう。
【0007】
トコフェロール類とは、トコフェロール自体(ラセミ体及び光学活性体)及び酢酸トコフェロール(ラセミ体及び光学活性体)のようなトコフェロールの酸エステルをいう。
アスコルビン酸類とは、アルコスビン酸自体、アスコルビン酸ナトリウムのようなアスコルビン酸塩及びアスコルビン酸ステアリン酸エステルのようなアスコルビン酸の酸エステルをいう。
イノシトールヘキサニコチネートとは、イノシトールに存在する6つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物をいう。
血中総コレステロール量とは、血中に存在するコレステロール及びコレステロールエステルの全量をいう。
血中総コレステロール量低下剤の「低下」とは、臨床上意義のある程度に下げることをいう。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明の血中脂質改善剤組成物が固形製剤の場合において含有される、プラバスタチンの重量%は、通常、0.01乃至5%であり、好適には、0.05乃至3%であり、また、リボフラビン類の重量%は、通常、0.002乃至40%であり、好適には、0.01乃至20%であり、さらに、アスコルビン酸類の重量%は、通常、0.05乃至50%であり、好適には、0.5乃至25%であり、さらにまた、トコフェロール類の重量%は、通常、0.002乃至40%であり、好適には、0.02乃至20%であり、イノシトールヘキサニコチネートの重量%は、通常0.05乃至50%であり、好適には、0.5乃至25%である。
【0009】
本発明の血中総コレステロール量低下剤組成物が液剤の場合において含有される、プラバスタチンの含有量は、通常、0.01乃至10mg/mLであり、好適には、0.05乃至5mg/mLであり、また、リボフラビン類の含有量は、通常、0.05乃至5mg/mLであり、好適には、0.1乃至3mg/mLであり、さらに、アスコルビン酸類の含有量は、通常、1乃至10mg/mLであり、好適には、3乃至7mg/mLであり、さらにまた、トコフェロール類の含有量は、通常、0.5乃至5mg/mLであり、好適には、1.5乃至3mg/mLであり、イノシトールヘキサニコチネートの含有量は、通常1乃至40mg/mLであり、好適には、2乃至20mg/mLである。
【0010】
本発明の血中総コレステロール量低下剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤(散剤を含む)、カプセル、液剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【0011】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【0012】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖、精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート等を結合剤として、使用することができ、
液剤の場合、D−ソルビトール液、ハチミツ等を甘味剤として、dl−リンゴ酸等を矯味剤として、エデト酸ナトリウム等を安定化剤として、エタノール等を溶解補助剤として、ステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等を可溶化剤として、使用することができる。
【0013】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポピドン等の崩壊剤;ケイ酸カルシウム等の吸着剤;三二酸化鉄、カラメル等の着色剤;安息香酸ナトリウム等のpH調節剤;香料;を添加することもできる。
【0014】
【実施例】
(実施例1)錠剤
(1)成分
【0015】
【0016】
【0017】
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【0022】
【0023】
酪酸リボフラビン、酢酸d−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートは、それぞれ、
三菱東京製薬製、エーザイ製、日本ロッシュ製及び白鳥製薬製のものを購入し、使用した。
(2)試験動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を5箇月齢で購入し、約1箇月間の検疫及び馴化飼育後に使用した。
(3)投与剤形、製剤の調整方法及び製剤の保存方法
TORPAC社から購入したゼラチンカプセル(1/2オンス)に、プラバスタチン又は各配合剤について各試験動物毎の体重をもとに算出した必要量を充填した。なお、プラバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、配合剤充填カプセルは室温で、投与直前まで保存した。
【0024】
なお、配合剤の場合は、同一のゼラチンカプセルに充填した。
(4)投与経路及び投与期間
プラバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、1日1回9:00〜12:30の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前2乃至3時間絶食させた。
【0025】
投与期間は、11日間とした。
(5)被験試料の調製及び試験方法
カプセル投与前−14及び−7日(投与開始前第2週及び第1週)、投与後4日、8日及び12日に、橈側皮静脈から約10ml採血した。なお、採血前約18時間、試験動物は絶食させた。得られた血液を試験管にとり、室温で30分から1時間放置後、遠心分離し(3000rpm、10分間)て得られた血清を用い、総コレステロール及びALPを、それぞれ、CEH−COD−POD法及びBessey-Lowry法で、測定した。
【0026】
なお、各含量の測定には、Instrumentation Laboratory社の全自動分析装置Monarchを使用した。
<試験結果>
プラバスタチンと、酪酸リボフラビン、酢酸d−α−トコフェロール、アスコルビン酸及びイノシトールヘキサニコチネートそれぞれの各投与量における単剤及び配合剤における血中脂質量等を、投与2週間及び1週間前の血清脂質量の平均を100として換算して求めた。各値は、一群5匹の平均値である。
(プラバスタチンと酪酸リボフラビンの併用効果)
【0027】
【表9】
【0028】
【表10】
(プラバスタチンと酢酸d−α−トコフェロールの併用効果)
【0029】
【0030】
【表12】
(プラバスタチンとイノシトールヘキサニコチネートの併用効果)
【0031】
【0032】
【0033】
【発明の効果】
本発明のプラバスタチンとアスコルビン酸等の組合せに係る組成物は、優れた血中総コレステロール量の低下作用を有するので、血中総コレステロール低下剤として有用である。
Claims (1)
- 有効成分としてプラバスタチンと、酪酸リボフラビンとのみを含有する血中総コレステロール低下剤組成物。
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