WO2006057209A1 - 血中遊離脂肪酸低下作用を有する医薬組成物 - Google Patents

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Definitions

  • composition having blood free fatty acid lowering action
  • the present invention relates to a blood free fatty acid lowering agent comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and ubidecarenone.
  • Hyperlipidemia, hypertension and diabetes are independent risk factors for arteriosclerosis. These are closely related through a common basis of so-called "insulin resistance", a state of reduced insulin sensitivity. There is. That is, when insulin resistance occurs, insulin is excessively secreted and causes hyperinsulinemia, which is thought to cause hypertension, hyperlipidemia, and diabetes (for example, non-patent literature). 1). In recent years, insulin resistance has been considered to be a cause of arteriosclerosis such as hypertension, diabetes, abnormal blood lipid metabolism, increased blood coagulation, and visceral obesity. The group is called the insulin resistance group! /
  • Non-Patent Document 5 As drugs that reduce both TG and FFA in blood, fibrate bezafibrate (see Non-Patent Document 5), glidazone agent (see Non-Patent Document 5, for example), omega-3 fatty acid (See Non-Patent Document 6), ⁇ 3 -adrenergic receptor agonists (see Non-Patent Document 7), etc. have been known so far, but their effects are insufficient, so they are more effective drugs. A prescription is desired.
  • statin HMG-CoA reductase inhibitor
  • ubidecarenone has been administered for many years as a metabolic cardiotonic agent for the treatment of congestive heart failure, it has recently been known that its blood concentration decreases with age (for example, , See Non-Patent Document 9), and it is also used as a rejuvenation health supplement or cosmetic that enhances cell activity. However, it is known for its action to reduce the concentration of TG or FFA in the blood!
  • statins are drugs that inhibit the process of synthesizing mevalonic acid from HMG-CoA in the liver, thereby suppressing cholesterol synthesis and lowering blood cholesterol, and at the same time, inhibiting the synthesis of ubidecarenone. (For example, see Non-Patent Document 9).
  • statins and ubidecarenone have significantly reduced blood FFA. It is not known to defeat. Also, it is known and suggested that this combination is effective in preventing or treating insulin resistance syndrome!
  • Patent Document 1 JP-A-2-233611
  • Non-Patent Document 1 Medical Tribune, Vol. 30, No. 4 & 5, 1997, p. 23
  • Non-patent literature 2 Clinical gynecology obstetrics, Vol. 56, No. 2, 2002, p. 120-123
  • Non-patent literature 3 The Circulation Frontier, Vol. 8, No. 2, 2004, p. 25
  • Non-patent literature 4 http: ZZ www.kawagoe.saitama.med.or.jpZ guide / 0905
  • Non-patent document 5 Diabetes, Vol. 38, No. 10, 1995, p. 764 (Fig. 2 and Fig. 3)
  • Non-patent document 6 Clin Drug Invest, Vol. 21, No. 3, 2001, p. 178
  • Non-Patent Document 7 Jpn J Pharmacol, Vol. 74, No. 1, 1997, p. Ill (Table 1)
  • Non-Patent Document 8 Clinical Pharmacology, Vol. 25, No. 1, 1994, p. 75
  • Non-Patent Document 9 Animus, No. 36, 2004, p. 37 -40
  • Non-Patent Document 10 Arterial stiffness, Vol. 20, No. 10, 1992, p. 843
  • the prevention or treatment of insulin resistance syndrome is also associated with the prevention or treatment of diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis-related diseases, hypertension, etc., and thus insulin having an excellent effect. Development of a preventive or therapeutic agent for resistance syndrome is desired.
  • the present inventor is currently focused on the prevention or treatment of hyperlipidemia, hypertension, diabetes and the like, and in particular, has been mostly interested in hyper-FFA.
  • drugs that have the effect of lowering blood FF A have the effect of lowering blood TG or increasing the blood TG, and also have the action of lowering blood TG. Focusing on phenomena such as drugs that have little effect on blood FFA or are often raised, drugs that have an excellent blood FFA lowering effect and also lower blood TG We have continued intensive research to find out.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for reducing blood free fatty acid, comprising (l) an HMG-CoA reductase inhibitor and ubidecarenone,
  • a pharmaceutical composition for simultaneously reducing blood free fatty acid and blood triglyceride comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and ubidecarenone,
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing hyperfree fatty acidemia comprising HMG—CoA reductase inhibitor and ubidecarenone,
  • HMG a pharmaceutical thread and composition for simultaneously treating or preventing hyperfree fatty acidemia and hypertriglyceridemia, comprising a CoA reductase inhibitor and ubidecarenone,
  • a pharmaceutical thread and composition for treating or preventing a disease caused by high free fatty acidemia comprising HMG—CoA reductase inhibitor and ubidecarenone,
  • composition according to (5), wherein the disease caused by hyperfree fatty acidemia is hypertension, arteriosclerosis-related disease or diabetes,
  • HMG—CoA reductase inhibitor power pravastatin, oral pastatin, sympastatin, flupastatin, atorvastatin, pitapastatin, rospastatin and their pharmacologically acceptable salt power, one or more selected A pharmaceutical composition according to any one of claims 1 to 7, selected from claims 1 to 7,
  • HMG—CoA reductase inhibitor potency The pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7), which is pravastatin sodium,
  • a therapeutic or preventive agent for hyperfree fatty acidemia in which HMG—CoA reductase inhibitor and ubidecarenone are administered simultaneously, sequentially or separately;
  • a method for treating or preventing hyperfree fatty acidemia which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical composition described in any one of (1) to (11) to a mammal.
  • Each of the pharmaceutical compositions containing an HMG-CoA reductase inhibitor and ubidecarenone of the present invention has a significant blood FFA concentration lowering effect that cannot be expected as a single agent, and at the same time, blood TG In order to maintain the concentration-lowering effect, it is useful for the prevention or treatment of hyper-FFA and hyper-TGemia, as well as the prevention or treatment of insulin resistance syndrome caused by these.
  • HMG—CoA reductase inhibitor is a drug that specifically and antagonistically inhibits HMG (3-hydroxy-3-methyldaritalyl) CoA reductase, which is the rate-limiting enzyme of cholesterol biosynthesis. It is a generic term for this drug because it has the ending catatin, and it is called a statin.) It lowers blood cholesterol, and it is originally used as a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • statins include all natural substances derived from microorganisms, semi-synthetic substances derived therefrom, and all synthetic compounds, such as pravastatin sodium, oral pastatin, sympastatin, fluvastatin sodium, atorvastatin calcium. Hydrate, Pitapastatin calcium, Ross It can be a statin such as pastatin calcium.
  • pravastatin sodium simpastatin and atorvastatin calcium hydrate are preferred, and pravastatin sodium is more preferred.
  • ubidecarenone means Coenzyme Q10, CoQ10, ubiquinone, It is a fat-soluble vitamin-like substance called vitamin Q, coenzyme Q (50), ubiquinone 50, etc., which is also synthesized in the body. It is known to function as a coenzyme in the circuit involved in ATP production in mitochondria.
  • the number “10” in Coenzyme Q10 represents the number of repeating units of the chemical structure isoprene in the structure.
  • “ubi” in ubiquinone is “where” derived from Latin, so “ubiquinone” is a quinone that exists everywhere. In fact, as its name suggests, ubiquinone is distributed in every tissue in the body.
  • the "arteriosclerosis-related disease" in the present invention is an ischemic heart disease such as myocardial infarction or angina, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, aortic aneurysm, aortic dissection, intermittent claudication, peripheral blood circulation disorder, etc. 1S It is not necessarily limited to this.
  • the respective components can be administered simultaneously, sequentially or separately.
  • "simultaneously" administration includes administration at exactly the same time as pharmacologically acceptable as well as administration at the same time.
  • the dosage form is not particularly limited as long as it can be administered at approximately the same time, but it is preferably a single composition.
  • “sequentially or separately” administration is not particularly limited as long as it can be administered separately at different times. For example, one ingredient is administered and then determined. There are ways to administer other components after a certain period of time.
  • “simultaneous, sequential or separate administration” means that all of them are administered at the same time, each of them is administered separately at different times, Includes methods such as administering two or more at the same time and administering the remaining ingredients over time
  • “treat” means to cure or ameliorate a disease or symptom or to suppress a symptom.
  • Statin for example, pravastatin, oral pastatin, cinnostatin, flupastatin, atorvastatin, pitapastatin, rospastatin and pharmacologically acceptable salts thereof contained in the composition of the present invention are disclosed in JP-A-57-2240. (USP4346227), JP-A-57-163374 (USP4231938), JP-A-56-122375 (USP4444784), JP-A-60-500015 (USP4739073), JP-A-3-58967 (USP5273995), JP 1-279866 (USP5854259 and USP5856336) or JP-A-5-178841 (USP5260440) can be used for easy production.
  • ubidecarenone is listed in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the single dose of statin varies depending on the type of statin, indication, purpose of use and age.
  • 1S is usually 0.05 mg / kg to 5.
  • the single dose of ubidecarenone varies depending on the indication, purpose of use and age, but is usually 0.05 mgZkg to 30 mgZkg, and preferably 0.1 mgZkg to 15 mgZkg. This can be administered one to three times a day, simultaneously, sequentially or separately, depending on the symptoms.
  • statin and ubidecarenone which are the active ingredients of the pharmaceutical thread composition of the present invention, varies depending on the type of statin, indication, purpose of use, and age.
  • administration of statin and ubidecarenone can be in the range of 1: 2 to 1: 100, preferably in the range of 1: 2 to 1:30.
  • statin content is usually 0.
  • It is 05 mg to 200 mg, and preferably 0.5 mg to lOO mg.
  • the content of ubidecarenone is usually 0.1 mg to 200 mg, preferably 1 mg to 70 mg.
  • the composition of the present invention containing statin and ubidecarenone contains statin and ubide force lenone as essential components, and may optionally contain additives for formulation. Furthermore, other components may be contained as long as the combined action of statin and ubidecarenone is not adversely affected.
  • a pharmaceutical composition containing only statin and ubidecarenone as active ingredients and further containing additives for formulation.
  • Specific dosage forms of the pharmaceutical composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids (including syrups) and the like, which are suitable for each dosage form.
  • magnesium metasilicate aluminate or magnesium oxide as a stabilizer
  • hydroxypropyl cellulose or the like as a coating agent.
  • magnesium stearate can be used as a lubricant.
  • lactose or purified sucrose is used as an excipient
  • magnesium metasilicate or magnesium silicate as a stabilizer
  • corn denpene or the like as an adsorbent
  • Hydroxypropyl cellulose or the like can be used as a binder.
  • disintegrants such as crospovidone; surfactants such as polysorbate; adsorbents such as calcium silicate; colorants such as iron sesquioxide and caramel; sodium benzoate and the like as necessary Stabilizers; pH regulators; fragrances; etc. can also be added.
  • atorvastatin calcium hydrate 1 0-monosimvastatin 5-pitanostatin canolesimum--1 ubide force renon 2 0 2 0 2 0 magnesium oxide 9 0 7 0 5 0 corn starch 4 4 0 4 4 0 4 5 0 Polysorbate 8 0 6 0 6 0 6 0 Magnesium stearate 1 5 1 5 1 5 Lactose Appropriate amount MM
  • Pravastatin sodium was manufactured by Sankyo Co., Ltd., and ubidecarenone was manufactured by Nisshin Faluma Co., Ltd.
  • beagle dogs were purchased from Covance Research Products Inc. at the age of 5 months and used after quarantine and acclimatization for about 1 month.
  • the required amount of the test substance calculated based on the body weight of each test animal was filled into a gelatin capsule (1/2 ounce) manufactured by TORPAC. After filling, the capsules were placed in cases separated by animal and stored refrigerated until administration.
  • Capsules filled with the test substance were orally administered by gavage to test animals once a day between 9:00 and 12:30. The test animals were fasted for 2 to 3 hours before administration.
  • the obtained blood is placed in a test tube, allowed to stand at room temperature for 30 minutes to 1 hour, and then centrifuged (about 1600
  • Serum FFA amount is enzymatic method
  • TG amount is total enzyme method
  • total CoQIO amount is HPLC method
  • CPK value is
  • the pharmaceutical group of the present invention comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and ubidecarenone.
  • Each of the products has a significant blood FFA concentration lowering effect that cannot be expected as a result of a single agent, and at the same time maintains a blood TG concentration lowering effect. Therefore, prevention or treatment of hyper FFA and high TG blood disease is achieved. Furthermore, it is useful for the prevention or treatment of insulin resistance syndrome caused by these.

Abstract

血中遊離脂肪酸と血中トリグリセライドとを低下させる医薬組成物を提供すること。 ＨＭＧ－ＣｏＡリダクターゼ阻害剤とユビデカレノンとを含有する医薬組成物。

Description

明 細 書
血中遊離脂肪酸低下作用を有する医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する血中遊 離脂肪酸低下剤に関する。
背景技術
[0002] 高脂血症、高血圧及び糖尿病は、それぞれ独立した動脈硬化の危険因子である 力 これらはインスリンの感受性が低下した状態、所謂「インスリン抵抗性」という共通 の基盤を介して密接な関係がある。即ち、インスリン抵抗性が生じると、インスリンが過 剰に分泌され、高インスリン血症を引き起こし、これによつて高血圧、高脂血症、糖尿 病が発症すると考えられている（例えば、非特許文献 1参照)。近年、インスリン抵抗 性は高血圧、糖尿病、血中脂質代謝異常、血液凝固系の亢進、内臓肥満等の動脈 硬化を引き起こす病態の原因となっていると考えられていることから、このような症侯 群はインスリン抵抗性症侯群と呼ばれて！/、る。
[0003] 一方で、肥満により肥大した脂肪細胞からは遊離脂肪酸 (以下、 FFAと称す)や T NF— αが分泌され、これら力インスリン抵抗性を生じさせると考えられている。なお、 糖尿病では肥満を伴わなくてもインスリン作用不足のためにホルモン感受性リパーゼ 活性が亢進し、脂肪細胞より FFAが分泌されて高 FFA血症になり、インスリン抵抗性 を生じさせることも確認されている。最近では、 FFA自体もインスリンの生合成を阻害 することが判明しており、さらに、高トリグリセライド（以下、 TGと称す)血症でもインスリ ン抵抗性が増大することが判って!/ヽる (例えば、非特許文献 2参照)。
[0004] また、高 FFA血症においては、 FFAが直接血管内皮に作用して血管拡張障害を 起こすとも言われており（例えば、非特許文献 3参照）、高血圧の直接的な原因にも なっている。さらに、高 TG血症では、 TGが血液凝固因子を活性ィ匕し血栓ができや すくなり虚血性心疾患や脳梗塞の原因にもなることや、 TG自体が血管に沈着する（ 例えば、非特許文献 4参照)ことから動脈硬化関連疾患を加速することが知られてい る。 [0005] このように血液中の FFAや TG濃度の増加はインスリン抵抗性症候群に起因する疾 病等の発症'進展に深く関与するため、高 FFA血症及び高 TG血症の両方を予防又 は治療することはインスリン抵抗性症候群の予防又は治療のみならず、その下流に ある高脂血症、高血圧、糖尿病、ひいては動脈硬化関連疾患の予防又は治療にも なること力 、臨床上極めて重要な意義を有するものと言える。
[0006] なお、血中の TGと FFAの両方を低下させる薬剤として、フイブラート系薬剤のベザ フイブラート (非特許文献 5参照）、グリダゾン剤 (例えば、非特許文献 5参照）、 ω— 3 脂肪酸の ΕΡΑ (非特許文献 6参照)、 β 3—アドレナリン受容体作動薬 (非特許文献 7参照）等がこれまでに知られているが、その効果は効果が不十分なため、より有効 な薬剤の処方が望まれて 、る。
[0007] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤（以下、スタチンと称する）については、血中 TG 低下作用は有するが、 FFAの低下作用は十分でな 、ことが知られて 、る（例えば、 非特許文献 8参照)。
[0008] ュビデカレノンは、代謝性強心剤として鬱血性心不全の治療薬として長年投与され てきており、近年では、加齢に伴いその血中濃度が低下することが知られるようにな つたことから (例えば、非特許文献 9参照）、細胞活性を高める若返り健康補助食品 又は化粧品としても使用されるようになっている。しかし、その血中の TG又は FFAの 濃度を低下させる作用につ!、ては知られて!/、な 、。
[0009] 一方、スタチンは肝臓において HMG— CoAからメバロン酸を合成する過程を阻害 してコレステロールの合成を抑え血中コレステロールを低下させる薬物である力 同 時にュビデカレノンの合成も抑制することは良く知られている（例えば、非特許文献 9 参照)。
[0010] さらに、ュビデカレノンの合成阻害が、スタチン投与に関連する骨格筋障害の原因 であると言われており、そのような副作用を防ぐために、ュビデカレノンを含有させる 抗コレステロール組成物が開示されている（特許文献 1参照)。その後、スタチンにュ ビデカレノンを追加投与することにより血中 CoQIO濃度が顕著に上昇することが実 際に確かめられている（非特許文献 10参照)。
[0011] し力し、これまでにスタチンとュビデカレノンの併用によって血中の FFAが顕著に低 下することは知られていない。また、インスリン抵抗性症候群の予防又は治療に本併 用が有効であることは知られて ヽな 、し、示唆されても!/ヽな 、。
特許文献 1 :特開平 2— 233611号公報
非特許文献 1 : Medical Tribune, Vol. 30, No. 4 & 5, 1997, p. 23
非特許文献 2 :臨床婦人科産科， Vol. 56, No. 2, 2002, p. 120—123 非特許文献 3 :The Circulation Frontier, Vol. 8, No. 2, 2004, p. 25 非特許文献 4 : http : Z Z www. kawagoe. saitama. med. or. jpZ guide/ 0905
01. html
非特許文献 5 :糖尿病， Vol. 38, No. 10, 1995, p. 764 (Fig. 2及び Fig. 3) 非特許文献 6 : Clin Drug Invest, Vol. 21, No. 3, 2001, p. 178 (Table 2) 非特許文献 7 :Jpn J Pharmacol, Vol. 74, No. 1, 1997, p. I l l (Table 1) 非特許文献 8 :臨床薬理， Vol. 25, No. 1, 1994, p. 75
非特許文献 9 : Animus, No. 36, 2004, p. 37 -40
非特許文献 10 :動脈硬ィ匕， Vol. 20, No. 10, 1992, p. 843
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 上述のように、インスリン抵抗性症候群の予防又は治療は、糖尿病、高脂血症、動 脈硬化関連疾患、高血圧症などの予防又は治療にも結びつくため、優れた効果を有 するインスリン抵抗性症候群の予防剤又は治療剤の開発が望まれている。
[0013] しかし、本発明者は、現状では高脂血症、高血圧又は糖尿病等の予防又は治療に 関心が集中しており、特に、高 FF A血症についてはこれまでほとんど関心を持たれ てこなかったこと、さらに、血中の FF Aを低下させる作用を有する薬剤には、血中 TG に対しては効果に乏しいか逆に上昇させること、又、血中の TGを低下させる作用を 有する薬剤には血中 FFAに対しては効果に乏しいか逆に上昇させることが多いこと 等の現象に着目し、優れた血中 FFA低下作用を有すると共に、血中 TGをも低下さ せる薬剤を見出すべく鋭意研究を継続してきた。
[0014] その結果、驚くべきことに、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとの併 用により、それぞれ単剤の結果力 では予測できない、顕著な血中遊離脂肪酸の低 下作用が発現することと良好な血中トリグリセライド低下作用も維持していることを見 出し、本発明を完成するに至った。
課題を解決するための手段
本発明は、（l) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、血 中遊離脂肪酸を低下させるための医薬組成物であり、好適には、
(2) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、血中遊離脂肪 酸及び血中トリグリセライドを同時に低下させるための医薬組成物、
(3) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、高遊離脂肪酸 血症を治療又は予防するための医薬組成物、
(4) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、高遊離脂肪酸 血症及び高トリグリセライド血症を同時に治療又は予防するための医薬糸且成物、
(5) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、高遊離脂肪酸 血症に起因する疾病を治療又は予防するための医薬糸且成物、
(6)高遊離脂肪酸血症に起因する疾病力インスリン抵抗性症候群である（5)に記載 の医薬組成物、
(7)高遊離脂肪酸血症に起因する疾病が高血圧症、動脈硬化関連疾患又は糖尿病 である（5)に記載の医薬組成物、
(8) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤力 プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタ チン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、ロスパスタチン及びその薬 理上許容される塩力もなる群力も選ばれる 1種又は 2種以上である、請求項 1乃至請 求項 7から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(9) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤力 プラバスタチンナトリウムである、（1)乃至（ 7)から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物、
(10) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとが同一の医薬組成物中に 含有する配合剤である（1)乃至（9)のいずれか 1項に記載の医薬組成物及び
( 11 ) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物とュビデカレノンを含 有する医薬組成物とからなるキットである（1)乃至（9)のいずれか 1項に記載の医薬 組成物である。 [0016] さらに、本発明は、
(12) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを同一の医薬組成物中に 含有する（1)乃至（9)の 、ずれか 1項に記載の医薬組成物の製造方法、
(13)高遊離脂肪酸血症治療剤を製造するための、 （1)乃至（11)のいずれか 1項に 記載の医薬組成物の使用、
(14) HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを同時に、順次又は別個に 投与する高遊離脂肪酸血症の治療又は予防剤および
(15)哺乳動物に（1)乃至（11)のいずれ力 1項に記載された医薬組成物の有効量を 投与する、高遊離脂肪酸血症の治療方法又は予防方法を提供する。
発明の効果
[0017] 本発明の、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する医薬組 成物は、それぞれ単剤の結果力 は予想できない顕著な血中 FFA濃度低下作用を 有し、同時に血中 TG濃度低下作用を維持させるため、高 FFA血症並びに高 TG血 症の予防又は治療、さらには、これらに起因するインスリン抵抗性症候群の予防又は 治療に有用である。
[0018] また、一般に懸念されているスタチン投与における副作用（血中 CoQIO濃度の減 少作用、さらにそれに起因すると考えられている骨格筋障害)が本発明にて予防でき る。
発明を実施するための最良の形態
[0019] (定義）
本発明における、「HMG— CoAリダクターゼ阻害剤」とは、コレステロール生合成 系の律速酵素である HMG (3—ヒドロキシー 3—メチルダリタリル） CoA還元酵素を 特異的かつ拮抗的に阻害する薬剤 (一般名の語尾カ^タチンであることからこの薬 剤の総称としてスタチンと呼ばれている）であり、血中コレステロールを低下させること から、本来、高脂血症の治療剤として使用される。そのようなスタチンとしては、微生 物由来の天然物質、それから誘導される半合成物質、及び全合成化合物のすべて が含まれ、例えば、プラバスタチンナトリウム、口パスタチン、シンパスタチン、フルバス タチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ピタパスタチンカルシウム、ロス パスタチンカルシウムのようなスタチンであり得る。
[0020] 以下に、スタチンの代表的なものの平面構造式を示す。
[0021] [化 1]
Figure imgf000007_0001
ピタ-
Figure imgf000007_0002
[0023] これらのスタチンのうち、プラバスタチンナトリウム、シンパスタチン及びアトルバスタチ ンカルシウム水和物が好適であり、プラバスタチンナトリウムが更に好適である。
[0024] 本発明における、「ュビデカレノン」とは、コェンザィム Q10、 CoQ10、ュビキノン、 ビタミン Q、コェンザィム Q (50)、ュビキノン 50等と呼ばれる脂溶性ビタミン様物質で あり、体内でも合成される。ミトコンドリア内での ATP産生に関わる回路における補酵 素としての機能が知られている。コェンザィム Q10の「10」という数字は、構造中のィ ソプレンという化学構造の繰り返し単位の数を表している。また、ュビキノンの「ュビ」 とは、ラテン語由来の「where」であり、従って「ュビキノン」とは、どこにでも存在する キノンとなる。実際、その名の通り、ュビキノンは体内のあらゆる組織に分布している。
[0025] 本発明における、血中遊離脂肪酸等の「低下」とは、臨床上意義のある程度に下げ ることを言う。
[0026] 本発明における「動脈硬化関連疾患」とは、心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾 患、脳梗塞、脳出血、大動脈瘤、大動脈解離、間歇性跛行、末梢血行障害等である 1S 必ずしもこれに限定されるものではない。
[0027] また、「動脈硬化関連疾患」の初期においては際立った自覚症状はなぐ自己判断 は容易ではないが、自覚症状としては、例えば、頭痛、偏頭痛、めまい、しびれ又は しびれ感、四肢の冷感、肩こり等がある。従って、これら自覚症状に対して、本発明の スタチンとュビデカレノンとを含有する医薬組成物を使用することで、上記疾患を初 期段階で治療することができる。
[0028] 本発明の医薬組成物を投与する際は、それぞれの成分を同時に、順次又は別個 に投与することが出来る。
[0029] 本発明における、「同時に」投与するとは、全く同時に投与することの他、薬理学上 許される程度に相前後した時間に投与することも含むものである。その投与形態は、 ほぼ同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はないが、単一の組成物で あることが好ましい。
[0030] 本発明における、「順次又は別個に」投与するとは、異なった時間に別々に投与で きる投与形態であれば特に限定はないが、例えば、 1の成分を投与し、次いで、決め られた時間後に、他の成分を投与する方法がある。
[0031] また、投与する成分が 3種以上ある場合には、「同時に、順次又は別個に投与する 」とは、それらのすべてを同時に投与する方法、各々時間をおいて別々に投与する 方法、 2種以上を同時に投与し、時間をおいて残りの成分を投与する方法等を含む [0032] 本発明における、「治療する」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させる こと或いは症状を抑制させることを意味する。
[0033] (入手又は製造方法等）
本発明の組成物に含まれるスタチン、例えば、プラバスタチン、口パスタチン、シン ノ スタチン、フルパスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、ロスパスタチン及び その薬理学的に許容される塩は、特開昭 57— 2240号 (USP4346227)、特開昭 5 7— 163374号（USP4231938)、特開昭 56— 122375号（USP4444784)、特表 昭 60— 500015号（USP4739073)、特開平 3— 58967号（USP5273995)、特 開平 1— 279866号（USP5854259及び USP5856336)又は特開平 5— 178841 号 (USP5260440)等に記載の方法に従 、、容易に製造することができる。
[0034] また、ュビデカレノンは第 14改正日本薬局方に収載されている。
[0035] スタチンの 1回投与量は、スタチンの種類、適応症、使用目的や年齢により異なる 1S 通常、 0. 05mg/kg乃至 5. Omg/kgであり、好適に ίま、 0. Img/kg乃至 3. 0 mgZkgである。これを 1日に 1回乃至 3回、症状に応じて、同時に、順次又は別個に 投与することができる。
[0036] ュビデカレノンの 1回投与量は、適応症、使用目的や年齢により異なるが、通常、 0 . 05mgZkg乃至 30mgZkgであり、好適には、 0. lmgZkg乃至 15mgZkgである 。これを 1日に 1回乃至 3回、症状に応じて、同時に、順次又は別個に投与することが できる。
[0037] 本発明の医薬糸且成物の有効成分であるスタチンとュビデカレノンとの投与量の比 率は、スタチンの種類、適応症、使用目的や年齢により異なる力 例えば、スタチンと ュビデカレノンとの投与量比率は、重量比で、 1 : 2乃至 1 : 100の範囲内であり得、好 適には、 1 : 2乃至 1 : 30の範囲内である。
[0038] 本発明の医薬組成物が固形製剤の場合において、スタチンの含有量は、通常、 0.
05mg乃至 200mgであり、好適には、 0. 5mg乃至 lOOmgである。
また、ュビデカレノンの含有量は、通常 0. lmg乃至 200mgであり、好適には、 lmg 乃至 70mgである。 [0039] 本発明の、スタチンとュビデカレノンとを含有する組成物は、スタチン及びュビデ力 レノンとを必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有して いてもよぐ更に、スタチンとュビデカレノンとの併用作用に悪影響を与えない範囲で 他の成分を含有していてもよい。好適には、スタチン及ュビデカレノンのみを有効成 分として含有し、更に製剤化のための添加物を含有する医薬組成物である。
[0040] 本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤 (散剤を含 む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む)等であり、各剤形に適した添加剤や基材を 適宜使用し、 日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
[0041] 上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用するこ とちでさる。
[0042] 例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム又は酸ィ匕マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセル口 ース等をコ一ティング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用する ことができる。
[0043] 細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウム又は酸ィ匕マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプ ン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することが できる。
[0044] 上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の 界面活性剤；ケィ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息 香酸ナトリウム等の安定剤； pH調節剤；香料；等を添加することもできる。
実施例
[0045] 以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明する力 本発明の範囲はこれ らに限定されるものではない。
[0046] (実施例 1)錠剤
(1) 1回投与量中の構成成分 (表 1 > 1錠中重虽 (m g ) 構成成分 ( l a ) ( l b ) (丄 プラバスタチンナ ト リ ウム
又はァ 卜ルバスタチンカルシウム水和物 1 0 ― 一 シンバスタチン ― 5 _ ピタパスタチンカルシウム 一 ― 1 ュビデ力レノ ン 2 U 2 0 2 0 酸化マグネシウム 9 0 7 0 5 α ヒ ドロキシプロピノレセノレ口ース 6 0 6 U 6 0 クロスカルメロースナト リゥム 2 0 2 0 2 0 ステアリン酸マグネシウム 1 5 1 5 1 5 乳糖 適量 適量 M
[0047] (2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造した
[0048] (実施例 2)細粒剤
(1)1回投与量中の構成成分
(表 2 ) 2包屮重量 （Π 構成成分 C 2 a ) ( 2 b ) ( 2 c プラバスタチンナ ト リ ウム
又はァ トルパスタチンカルシウム水和物 1 5 ―
シンノ スタチン ― 1 0 _ ピタバスタチンカルシウム 一 2 ュビデカレノン 3 0 3 υ 3 0 酸化マグネシウム 1 0 0 8 0 6 0 白瑭 9 5 0 9 5 0 9 5 0 トウモロコシデンプ'ン 9 2 0 9 2 0 9 2 0 ポ！ ソルベー ト H 0 7 0 7 0 7 0 ステアリ ン酸マグネシウム 2 0 2 0 2 0 乳糖 適量 適量 遍量
[0049] (2)製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製造した
[0050] (実施例 3)カプセル剤
(1)1回投与量中の構成成分 (表 3 ) 2カプセル中重量 （m g )
構成成分 ( 3 a ) ( 3 b ) ( 3 c プラパスタチンナ ト リ ウム
又はァ トルバスタチンカルシウム水和物 1 0 ― 一 シンバスタチン 5 ― ピタノくスタチンカノレシゥム ― ― 1 ュビデ力 レノン 2 0 2 0 2 0 酸化マグネシウム 9 0 7 0 5 0 トウモロコシデンプン 4 4 0 4 4 0 4 5 0 ポリ ソルベー ト 8 0 6 0 6 0 6 0 ステア リ ン酸マグネシウム 1 5 1 5 1 5 乳糖 適量 M.M.
(2)製法
上記成分及び分量をとり、 日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後 、カプセルに充填して硬カプセル剤を製造した。
[0051] (試験例）
血液中の FF Α量、 TG量、総 CoQIO量及び CPK値の評価試験
(1)被験物質
プラバスタチンナトリウムは三共 (株)製造のものを、ュビデカレノンは日清フアルマ（ 株)製造のものを使用した。
[0052] (2)動物
試験動物としては、 Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を 5 箇月齢で購入し、約 1箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
[0053] (3)投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、 TORPAC社のゼラチ ンカプセル（1/2オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケー スに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
[0054] (4)投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、 1日 1回 9 : 00〜12 : 30の間に、試験動物に強制 経口投与した。なお、試験動物は投与前 2乃至 3時間絶食させた。
[0055] 投与期間は 7日間とした。 [0056] (5)被験試料の調製
カプセル投与前 14日および 7日（投与開始前第 2週および第 1週）、投与開始後 4 日、 8日に、橈側皮静脈から約 10mL採血した。なお、採血前約 18時間、試験動物 は絶食させた。
[0057] 得られた血液を試験管にとり、室温で 30分から 1時間放置後、遠心分離 (約 1600
X g、 10分間）して得られた血清を用いた。
[0058] (6)試験方法
血清の FF A量は酵素法、 TG量は全酵素法、総 CoQIO量は HPLC法、 CPK値は
UV— rate法を用いて求めた。
[0059] (7)試験結果
プラバスタチンナトリウム (Prv)及びュビデカレノン (Ubi)それぞれの各投与量にお ける単剤および配合剤における各検査値の結果は、投与前 14日及び 7日の検査値 の平均を 100として換算して求めた。
[0060] 得られた結果を以下に示す。なお、各値とも 1群 5匹の平均値である。
[0061] (表 4)
血清 FFA変動率 (％)
被験物質 (mgZKg) 投与後 4日 投与後 8日
Prv (2) 99. 5 105. 9
Ubi (10) 116. 4 107. 7
Prv(2) +Ubi(10)の合剤 75. 9 68. 1
[0062] プラバスタチンナトリウム及びュビデカレノンの併用にお 、て、それぞれ単剤の結果 力ゝらは予想できな ヽ優れた血中 FFA低下作用が認められた。
[0063] (表 5)
血清 TG変動率 (％)
被験物質 (mgZKg) 投与後 4日 投与後 8日 Prv(2) 56. 3 57. 1
Ubi (lO) 84. 2 77. 6
Prv(2) +Ubi(10)の合剤 79. 2 75. 8
[0064] プラバスタチンナトリウムとュビデカレノンの併用において、血中 TG低下作用を維 持していることが認められた。
[0065] (表 6)
血清総 CoQIO変動率（％)
被験物質 (mgZKg) 投与後 4日 投与後 8日
Prv(2) 94. 2 91. 6
Ubi (lO) 145. 0 173. 6
Prv(2) +Ubi(10)の合剤 286. 2 194. 7
[0066] プラバスタチンナトリウムとュビデカレノンの併用にお 、て、それぞれ単剤の結果力 らは予想できない顕著な血清総 CoQIO量の上昇が認められた。
[0067] (表 7)
血清 CPK変動率 (％)
被験物質 (mgZKg) 投与後 4日 投与後 8日
Prv(2) 93. 3 81. 9
Ubi (lO) 101. 8 93. 5
Prv(2) +Ubi(10)の合剤 92. 2 78. 2
[0068] プラバスタチンナトリウムとュビデカレノンの併用にお 、て、血清 CPK値の優れた低 下作用が認められた。
産業上の利用可能性
[0069] 本発明の、 HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する医薬組 成物は、それぞれ単剤の結果力 は予想できない顕著な血中 FFA濃度低下作用を 有し、同時に血中 TG濃度低下作用を維持させるため、高 FFA血症並びに高 TG血 症の予防又は治療、さらには、これらに起因するインスリン抵抗性症候群の予防又は 治療に有用である。
また、一般に懸念されているスタチン投与における副作用（血中 CoQIO濃度の減 少作用、さらにそれに起因すると考えられている骨格筋障害)が本発明にて予防でき る。

Claims

請求の範囲
[I] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、血中遊離脂肪酸を 低下させるための医薬組成物。
[2] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、血中遊離脂肪酸及 び血中トリグリセライドを同時に低下させるための医薬組成物。
[3] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、高遊離脂肪酸血症 を治療又は予防するための医薬糸且成物。
[4] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、高遊離脂肪酸血症 及び高トリグリセライド血症を同時に治療又は予防するための医薬糸且成物。
[5] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを含有する、高遊離脂肪酸血症 に起因する疾病を治療又は予防するための医薬組成物。
[6] 高遊離脂肪酸血症に起因する疾病力インスリン抵抗性症候群である請求項 5に記載 の医薬組成物。
[7] 高遊離脂肪酸血症に起因する疾病が高血圧症、動脈硬化関連疾患又は糖尿病で ある請求項 5に記載の医薬組成物。
[8] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、 フルパスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、ロスパスタチン及びその薬理上 許容される塩力もなる群力も選ばれる 1種又は 2種以上である、請求項 1乃至請求項
7から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[9] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤力 プラバスタチンナトリウムである、請求項 1乃至 請求項 7から選択されるいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[10] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとが同一の医薬組成物中に含有 する配合剤である請求項 1乃至請求項 9のいずれか 1項に記載の医薬組成物。
[I I] HMG CoAリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物とュビデカレノンを含有す る医薬組成物とからなるキットである請求項 1乃至請求項 9のいずれか 1項に記載の 医薬組成物。
[12] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを同一の医薬組成物中に含有 する請求項 1乃至請求項 9のいずれか 1項に記載の医薬組成物の製造方法。
[13] 高遊離脂肪酸血症治療剤を製造するための、請求項 1乃至請求項 11のいずれか
1項に記載の医薬組成物の使用。
[14] HMG— CoAリダクターゼ阻害剤とュビデカレノンとを同時に、順次又は別個に投 与する高遊離脂肪酸血症の治療又は予防剤。
[15] 哺乳動物に請求項 1乃至請求項 11のいずれ力 1項に記載された医薬組成物の有 効量を投与する、高遊離脂肪酸血症の治療方法又は予防方法。
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