JPH02233611A - ＨＭＧ―ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と併用される補酵素Ｑ↓１↓０ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１へ１１ 補酵素Ｑ１０（２．３−ジメトキシー５−メチル−６−
デカプレニルー１．４−ペンゾキノン）は、呼吸鎖中の
レドックス成分であり、ミトコンドリアを有するすべて
の細胞中で検出される．従ってこの物質は、代謝エネル
ギーの発生における必須補酵素であり、筋はＰｒｏｃ．
　Ｎａｔｌ．＾ｃａｄ．　Ｓｃｉ．、８２：９０１（１
９８５）において、種々の病状の心筋症の患者から採取
した心内股心筋生検サンプル中の補酵素Ｑ１０（ＣＯＱ
．。）量の水準を測定したことを報告している．　Ｆｏ
ｌｋｅｒｓ等の報告したデータは、心臓疾患の症状の悪
化に伴って組織のＣｏＱＩ．レベルが減少することを示
している，　Ｆｏｌｋｅｒｓ等はまたＰｒｏｃ．　Ｎａ
ｔｌ．＾ｅａｄ．　Ｓｃｉ．、８２：４５１３（１９８
５）において、二重盲検法でＣｏＱ，．が経口投与され
た何人かの思考で心拍出盟の改善が得られたことを報告
している． ＨＭ（：−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は新種のコレステ
ロール降下薬である．これらの薬剤の比較的低用量の投
与によって血漿コレステロールレベルを有効に低下させ
得る．これらの薬剤の効力は、コレステロールの生合成
の初期の律速段階であるｆｌＭＧＣｏＡからメバロン酸
塩への化学変化を阻害することによって発揮されると考
えられる．畷乳類細胞中のコレステロールの生合成のメ
バロン酸経路の１つの枝はＣＯＱ＋ｏの形成に帰着する
ＣＢｒｏｗｎ　＆Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　Ｊ．　Ｌｉｐｉ
ｄ　Ｒｅｓ．、２１、５０５（１９８Ｇ）の総説〕．ま
た、高レベルのロバスクチン（ｌｏｖａｓＬａＬｉｎ）
は肝臓中のＣｏＱ，ｏを減少させ（ＭＫ−８０３　ＮＤ
＾リポート》、コンパクチン（ｃｏ論ｐａｃｔｉｎ）は
ヒトに使用される投与量でもＬＤＬ一結合ＣｏＱ＋ｏを
減少させる（Ｈ．　Ｍａｂｕｃｈｉ等、Ｎ．　Ｅ．　Ｊ
．　Ｒｅｄ．、４７８（１９８１年８月》〕．Ｐｈｙｓ
ｉｃｉａｎ　ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、４２
ｎｄ　Ｅｄ．、１３６６（１９８８）は、骨格筋の筋肉
痛がロバスタチン療法に付随することを報告している，
　Ｔｏｂｅｒｔ，　Ｎ．　Ｅ．　Ｊ．Ｗｅｄ　．、４８
（１９８８年１月７日）は、極めて少ない７Ｆ１合（０
．５％）ではある力Ｃ１筋障ＩＦ２生じた患者があり、
これがロバスタチン療法と関連がありそうだと報告して
いる．サイクロスポリン、ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌまた
はナイアシンのごとき免疫抑制剤との併用療法は筋ＦＩ
ＥＦの危険を増すと考えられる（Ｊ．＾．Ｔｏｂｅｒｔ
、＾ｍ．　Ｊ．　Ｃａｒｄｉｏｌ．　ＩＨ８、８２：２
８Ｊ−３４Ｊ）．この筋障害はロバスタチン療法を止め
ると回復する．ロバスタチンで治療した臨床試験患者の
約１．９％は、特に症候は示さないものの、顕著且つ持
続性のトランスアミナーゼ、特に血清グルタミンピルビ
ントランスアミナーゼの増加を示した．《Ｊ．＾．Ｔｏ
ｂｅｒＬ、　Δｍ．　　Ｊ　　Ｃａｒｏｄｉｏｌ．、　
１９８８　　６２：２８Ｊ−３４Ｊ）．療法を中断する
と、トランスアミナーゼのレベル上昇も回復する． ＨＮＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を使用するコレステ
ロール降下療法は概して副作用を生じないが、少割合と
はいえｌ！察された筋障害及びトランスアミナーゼのレ
ベル増加にも拮抗できれば、極めて有利であろう，　Ｃ
ｏＱ，，は充血性心不全の患者に有利であるから、ＨＨ
Ｃ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤との併用は、高コレステ
ロールレベルの危険もある患者に有利であろう． ｉ皿ｍμｍ 本発明は．　ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ療法を受ける
患者のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に関連する骨
格ｕｎ害に拮抗するために、１１８（；−ＣｏＡレダク
ターゼ阻書剤と有効量の補酵素Ｑ１０との補助投与に適
した薬剤を調製するためのＨＭ（；−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤及び補酵素Ｑ１０の使用に係る．本発明はまた
、ＩＩＮＧ−ＣｏＡレダクターゼ療法を受ける患者の１
１８（：−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に閃連する肝損傷
に拮抗するために、ＨＯＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
と有効量の補酵素Ｑ１０どの投与に適した薬剤を調製す
るためのＨＨ（；−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び補酵
素貼。

の使用に係る，　ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ療法とｇ
ｅｍｒｉｂｒｏｚｉｌまたはナイアシンのごとき免疫抑
制剤とを併用している患者の治療も本発明の範囲に包含
される． 使用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はロバス
タチン、シンバスタチン（ｓｉ鋤ｖａｔａＬｉ．ｎ）、
プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａＬｉｎ）、Ｘ（１−
６２−３２０（ナトリウムー３，５−ジヒドロキシー７
−（３−（４−フルオロフェニル）−１《メチルエチル
》−１■−インドール−２−イル〕−へ１ト−６−エノ
エート》またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する
化合物のクラスに属するその他の任意の物質でよい．ロ
バスタチン（米国特許第４，２３１　，９３８号）、シ
ンバスタチン（米ＯｉＩ特許第４，４４４，７８４号）
及びグラバスタチン（米国特許第４，３４８．２２７４
　＞の製造は、上記特許文献に記載されている．Ｘυ−
６２−３２０の製造は１９８４年６月７日公開の国際特
許ＷＯ８４／０２１３１号に記栽されている．これらの
製造方法は本明＃ＩＩ書に含まれるものとする． 補酵素ＱＩＯはＫａｎｅｇａｆｕｃｈｉ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　ＩｎｄｕｓｔｒｙＣｏ．，　Ｌｔｄ．によって製
造され市場に曽及している．筋障害及び肝損傷、特に高
トランスアミナーゼレベルに拮抗するために使用された
とき、本発明薬剤は、使用しない場合に発生するはずの
筋障害及び肝損傷または高トランスアミナーゼレベルを
予防し、また、筋障害、肝損傷及び高トランスアミナー
ゼレベルを改善することが理解されよう．従って、「拮
抗」なる用語は、予め回避するための予防及び治癒させ
るための治療の双方を意味することを理解されない． 本発明方法によれば、治療中にＩＩＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤とＣｏＱ１６とを別々の時間に別々に投与
してもよくまたは同時に投与してもよい．同時に投与す
る場合、両者は別々の薬剤の形態で投与されてもよくま
たは結合された単一薬剤の形態で投与されてもよい．即
ち、ＣｏＱ　１０投４の開始が、ｔｌＭ（：−ＣｏＡレ
ダクターゼ投与の開始前でもよくまたは開始後でもよく
または開始と同時でもよい。本発明はかかる投薬法のす
べてを包含する．従って、「補助投与」なる用語もこれ
に準じて解釈されたい．本発明の化合物は、カプセル剤
、錠剤、注射剤等の形態で経口投与または非経口投与さ
れ得る．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の一般使用
量は、ＩＩＮＧ−ＣｏＡレダクターゼ療法で使用される
量と同量または同程度である．一般には、０．１０〜８
０Ｂ７日のＩＩＮＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を１回
または複数回に分けて投与すると十分な結果が得られる
．ＣｏＱ＋。の投与量は２５ｍｇ〜１ｇ７日であり、こ
れを１回または複数回に分けて投与する．両方の化合物
を上記の投与量範囲で３む錠剤またはカプセル剤を投与
してもよい． Ｘ１１ロー 本発明組成物の特定実施例として、２０ｚｇのロバスタ
チンと３５Ｂの補酵素ＱＩＯとを、ｉｇ　ｎ　５８０−
５９０ｍｇを与える十分な微細乳糖と配合し、サイズ０
の硬ゼラチンカプセルに充填する．微細セルロースのご
どき賦形剤、Ｅｘｐｌｏｔａｔのごとき崩壊剤、ステア
リン酸マグネシウムのごとき潤滑剤を任窓に添加しても
よい． ェ−＾メル７Ｓ＞ドカー４＝一 イシ｝りドレーテ゛冫ド

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬剤担体と有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
   阻害剤と有効量の補酵素Ｑ＿１＿０とを含むことを特徴
   とする骨格筋障害に拮抗し得る抗コレステロール過多血
   症薬組成物。
2. （２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチ
   ン、シンバスタチン、プラバスタチンまたはＸＵ−６２
   −３２０から選択されることを特徴とする請求項１に記
   載の組成物。
3. （３）ＨＭＧ−ＣｏＡ療法を受ける患者のＨＭＧ−Ｃｏ
   Ａレダクターゼに関連する骨格筋障害に拮抗するために
   ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤に有効量の補酵素Ｑ
   ＿１＿０を補助投与するに適当な医薬を調製するための
   ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び補酵素Ｑ＿１＿
   ０の使用。
4. （４）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタ
   チン、シンバスタチン、プラバスタチンまたはＸＵ−６
   ２−３２０から成るグループから選択されることを特徴
   とする請求項３に記載の使用。
5. （５）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ療法を受ける患者の
   ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼに関連する高トランスアミ
   ナーゼレベルに拮抗するためにＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
   ーゼ阻害剤に有効量の補酵素Ｑ＿１＿０を補助投与する
   に適当な医薬を調製するためのＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
   ーゼ阻害剤及び補酵素Ｑ＿１＿０の使用。