JPH02223521A - 血清コレステロール低下剤 - Google Patents

血清コレステロール低下剤

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JPH02223521A
JPH02223521A JP1324879A JP32487989A JPH02223521A JP H02223521 A JPH02223521 A JP H02223521A JP 1324879 A JP1324879 A JP 1324879A JP 32487989 A JP32487989 A JP 32487989A JP H02223521 A JPH02223521 A JP H02223521A
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JP
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serum cholesterol
probucol
hmg coa
mevalonolactone
analogs
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JP1324879A
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Leonard G Dennick
レオナルド・ジー・デンニック
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ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血清ヒドロキシ低下剤、更に詳しくは、酵素３
−ヒドロキンー３−メヂルグリタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ
　　ＣｏＡ）レダクターゼ抑制剤と、酵素ＨＭ　Ｇ　Ｃ
ｏ　Ａレダクターゼを抑制する以外の機構によって、血
清コレステロールを低下する薬物との組合せから成り、
血清コレステロールの低下および／または動脈硬化症の
予防もしくは治療に有用な医薬組成物に関する。
従来技吋 血清コレステロールを低下させる性質を持つ化合物は、
各種のものが知られている。これらの化合物の規程かは
、コレステロールの生成に不可欠な酵素ＨＭＧ　ＣｏＡ
レダクターゼの抑制剤であって、たとえばメバスタヂン
（ｍｅｖａｓＬａｔｉｎＸＵ　、　Ｓ　。
特許第３９８３１４．０号に開示）、ロバスタチン（Ｉ
ｏｖａｓｔａｔ　ｉｎ）　［メビノリン（ｍｅｖｉｎｏ
ｌ　ｉｎ）とも称す、ｔＪ　、　Ｓ　、特許第４２３１
９３８号に開示］、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａ
ｔｉｎＸＵ　、　Ｓ　、特許第４．３４６２２７号に開
示）、およびベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）［
ノンピノリン（ｓｙｎｖｉｎｏｌ　ｉｎ）とも称す、Ｕ
、Ｓ、特許第４４．４８７８４および４４５０１７１号
に開示］が挙げられる。
血清コレステロールを低下する他の化合物として、酵素
Ｔ−Ｔ　Ｍ　Ｇ　　Ｃｏ　Ａレダクターゼ抑制剤と全く
異なる機構によって低下するものがある。たとえ発明の
構成と効果 本発明は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル
補酵素Ａ（ＨＭＧ　　ＣｏＡ）レダクターゼ抑制剤およ
び酵素１−Ｔ　Ｍ　Ｇ　　ＣｏΔレダタターゼの生成を
抑制する以外の機構によって血清コレステロールを低下
および／またはコレステロール生合成を抑制する抗高リ
ボプロティン血症剤などの薬物（以下、他の血清コレス
テロール低下剤とも称す）（ずなイっち、Ｌ、　Ｄ　Ｌ
の形成を抑制またはＬＤＬをＨＤＬに変換するプロブコ
ールまたはナイアシン）から成る薬剤を提供するもので
あり、かかる薬剤は血清コレステロールを低下したり、
動脈硬化症の予防または治療するのに使用される。使用
する酵素ＨＭ　Ｇ　Ｃｏ　Ａレダクターゼ抑制剤とプロ
ブコールまたはナイアシンの重信比は、約０．００１：
１〜１０００：Ｉ、好ましくは約０．０５：１−１００
．１の範囲で選定すればよい。
ざらに、本発明によれば、」１記薬剤の治療上有効量を
長期間にわ、たり、全身投与（たとえば経口または非経
口投、！Ｕ）することにより、＋１１１　？ｉｆコレス
ば、コレスチラミン（ｃｈｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）
、コレステロール（ｃｏｌａｓｔｉｐｏｌ）、ＤＥＡＥ
−セファデックス（Ｓ、　ｅｌ）ｈａｄｅｘ）およびポ
リ（ジアリルメヂルアミン）誘導体などの胆汁酸金属イ
オン封鎖剤（たとえばＵ、Ｓ、特許第４７５９９２３お
よび／１０２７００９号に開示）の使用によって、また
は外見上低密度リボプロティン（ＬＤＬ）を減量および
／またはＬ　Ｄ　Ｌを高密度リボプロティン（ＨＤＬ）
に変換する、プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）および
ゼムフィブロンル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）などの抗
高リボプロティン血症剤の使用によって、血清コレステ
ロールを減量させることができる。
」二記Ｕ、；Ｓ、特許第７１７５９９２３号に、胆汁酸
塩金属イオン封鎖剤であるポリ（ジアリルメヂルアミン
）誘導体が開示され、これらは金属イオン封鎖以外の機
構によって血清コレステロールを低下する薬物、たとえ
ばクロフィブレー１・、ニコチン酸、プロブコール、ネ
オマイシン、ｐ−アミノサルデル酸またはメビノリン（
ロバスタチンとも称す）と組合Ｕて使用しうるちのであ
る。。
チロールを低下、または動脈硬化症を予防もしくは治療
する方法を実施することかできる。
本発明において、酵素ＨＭＧ　　ＣｏＡレダクターゼ抑
制剤と他の血清コレステロール低下剤との絹合せは、酵
素ＨＭＧ　　ＣｏＡレダクターゼを抑制する以外の機構
で作用し、このことは、高いコレステロールおよび／ま
たは動脈硬化症の抑制（予防）または治療での驚くべき
かつユニークな考えであり、かつこの組合せによって、
該組合せの各成分単独使用によって得られる抗コレステ
ロール血症効果を越える同効果を達成しうろことがわか
った。
加えて、本発明の薬剤は作用機構の異なる化合物を包含
するものであるが、多原囚のコレステロール関連疾病を
有効に治療するのに使用することができる。
本発明での使用に好適な酵素１−Ｉ　Ｍ　Ｇ　　Ｃｏ　
Ａレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるも
のではないが、たとえばＵＳ、特許第３９８３１４０号
に開示のメバスタチンおにび関連化合物、Ｕ　Ｓ特許第
４２３１９．３．８号に開示のロバスタヂン（メビノリ
ン）および関連化合物、Ｕｓ、特許第４３４６２２７号
に開示のブラバスタヂンおよび関連化合物、Ｕ、Ｓ、特
許第４４４８７８４Ｊ６よヒ４４５０１７１号に開示の
ベロスタチン（ンンビノリン）および関連化合物が挙げ
られ、ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチ
ンが好ましい。本発明で使用しうる他の酵素ＨＭＧＣ。
Ａレダクターゼ抑制剤としては、これらに限定されるも
のではないが、たとえばエプタスタヂン（ｅｐｔａｓｔ
ａｔ　ｉｎ）、フルインドスタチン（Ｎｕｉｎｄｏｓｔ
ａＬｉｎ）［サンド（Ｓａｎｄｏｚ）Ｘ　Ｕ　−６２−
３２０］、Ｕ、Ｓ特許第４６１３６１０号に開示のメバ
ロノラクトン（ｍｅｖａｌｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）誘導
体のピラゾール類縁体、ＰＣ’ｌ’出願ＷＯ３６１０３
４８８に１周示のメバロノラクトン誘導体のインデシ類
縁体、Ｕ、Ｓ：特許第４６４７５．７６号に開示の６−
［２−（置換−ピロール−Ｉ−イル）アルキル］ピラン
−−２−オンおよびその誘導体、サール（Ｓｃａｒｌｅ
）の５Ｃ−４６３５５（３−置換ペンタンジ酸誘導体）
ジクロロアセテ−１・、ＰＣＴ出願Ｗ　Ｏ８６／　０７
０５４に開好ましい。
本発明において、予防または治療を実施するには、本発
明薬剤を哺乳動物（たとえばザル、イヌ、ネコ、ラット
、ヒト等）に対し、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤ま
たは注射剤などの通常の全身投与剤形に製剤して投与す
ることができる。またかかる剤形に、必要な担体物質、
賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマ
ンニトール）、酸化防止剤（たどえばアスコルビン酸ま
たは重亜硫酸すｌ・リウム）等を含ませてよい。経口投
与剤形が好ましいが、非経口投与剤形も全く満足な結果
が得られる。
投与用量は、患者の年令、体重および症状、並びに投−
り方法、投与剤形、生活規制および所定の治療結果に応
じて注意深く調整すべきである。
すなわち、経口投与の場合、使用用量の酵素ＨＭＧＣｏ
Ａレダクターゼ抑制剤を用いて、たとえばＰｈｙｓｉｃ
ｉａｎ’ｓ　　Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆ’ｅｒｅｎｃｅ　　
に示されるロバスタチンにあっては、約１〜２０００＋
Ｈ１好ましくは約４〜２００即の量で、これをＰｈｙｓ
ｉ示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フラン
ス特許第２５９６３９３号に開示の３−カルボキシ−２
−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッ
パ特許出願第０２２１０２５号に開示の２．３−ジ置換
ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、Ｕ、Ｓ、特
許第４６８６２３７号に開示のメバロノラクトンのナフ
チル類縁体、Ｕ、Ｓ　特許第４４９９２８９号に開示の
オクタヒドロナフタレン類、ヨーロッパ特許出願第０１
４２１４６Ａ２号に開示のメビノリン（ロバスタチン）
のケト類縁体、並びに他の公知の酵素ＨＭ　ＧＣｏＡレ
ダクターゼ抑制剤が包含される。
本発明での使用に好適な、酵素ＨＭＧ　　ＣｏＡレダク
ターゼを抑制する以外によって機能する“薬物”または
他の血清コレステロール低下剤としては、これらに限定
されるものではないが、プロブコールまたはナイアシン
なとの抗高すボプロテインバ■症剤が挙げられる。
ロバスタチン、プラバスタチンまたはベロスタチンとプ
ロブコールまたはナイアシンの組合せがｃ＋ａｎ　１３
Ｄｅｓｋ　　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　　に示される一般に
用いられている用量の他の血清コレステロール低下剤と
組合せて使用することにより、満足な結果を得ることか
でき、この場合、他の血清コレステロール低下剤はたと
えば約２〜７５００ｚ９、好ましくは約２〜４０００ｆ
ｆｌｌｉの世で用い、そして酵素１（ＭＧ　　ＣｏＡレ
ダクターゼ抑制剤と他の血清コレステロール低下剤は同
一の経口投与剤形で混合して投与するか、または別々の
経口投与剤形にして同時に投ノーｉする。
好ましい経口投与剤形（たとえば錠剤またはカプセル剤
）は、約０．１〜１００ａ７の、好ましくは約５〜８０
屑９、より好ましくは約１０〜４０ｍｇ重の酵素ＨＭＧ
　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤と、約２〜３０００叩、好
ましくは約２〜２ＱＯＯＩ１ｇ量の他の血清コレステロ
ール低下剤を包含する。
本発明薬剤は、」二連の剤形で１日１回用量または２〜
４回の分割用量にて投与することができる。
患者への投与は低用量で開始し、徐々に用量を」二げて
ゆく方法が推奨される。
上記種類の有効成分の一方または両方を含有し、残りは
通常の医薬製剤に用いられる生理学的に許容しうる担体
または他の物質である、たとえば全重量的２〜２０００
＋１１９の各種火きさの錠剤を製造することができる。
これらの錠剤には勿論、分割投与を行うため、刻み目を
入れることができる。
また同様に、ゼラチンカプセル剤も製剤することができ
る。
また液体製剤は、１〜４杯の基サジで所定の用量が得ら
れるように、有効成分の一方または組合せを、医薬投与
で許容される通常の液体ビヒクルに溶解または懸濁する
ことにより、製造することができる。
かかる投与剤形は、１日当り１〜４回用量の生活規制で
患者に投与することができる。
他の改変法によれば、投与スケジュールをより細かく調
節するため、有効成分を個々の投与単位にて、同時にま
たは注意して調和１．た時間割で別々に投与してもよい
。調節した投与スケジュールにより、血中濃度が増大し
、かつ維持されるので、２つの有効成分の同時存在によ
って同じ結果が得られる。
各有効成分は、上述と同様にして、別々の単位投与剤形
で個々に製剤することができる。
酵素ＨＭ　Ｇ　　ＣｏΔレダクターゼ抑制剤と他の血清
コレステロール低下剤の固定した組合せがより便利であ
り、特に経口投与用の錠剤またはカプセル剤においてよ
り好ましい。
本発明薬剤を調製する場合、上述した量の有効成分を通
常の医薬製剤の製造方法に従い、生理学的に許容しうる
ビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
風味剤等と共に、個々の単位投与剤形で配合する。
錠剤に添加しうる補助剤としては、たとえばトラガカン
トゴム、アカシアゴム、コーンスターヂまたはゼラチン
などの結合剤；リン酸ジカルシウトまた（ＪセルＬ）−
スなどの賦形剤；コーンスターヂ、ボテトスターヂ、ア
ルギン酸などの崩解剤；ステアリン酸またはステアリン
酸マグネシウムなどの潤滑剤、スクロース、アスパルテ
ーム（ａｓｐａｒｔａｍｅ）、ラクトースまたはサッカ
リンなどの甘味剤；オレンジ油、ペパーミント、冬緑浦
またはヂエリー浦などの風味剤が挙げられる。単位投与
剤形がカプセル剤の場合、それは１．１−述の物質以外
に脂肪油などの液体担体を含有していてもよい。コーテ
ィングとしてまたは単位剤形の物理形状を他の方法で改
変するため、他の各種物質を含ませてもよい。たとえば
、錠剤やカプセル剤をシェラツク、シュガーまたは両方
で被覆することができる。シロップのエリキシル剤は、
有効成分、担体として水、アルコール等、可溶化剤とし
てグリセロール、甘味剤としてスクロース、保存剤とし
てメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびヂエリ
ーまたはオレンジ油などの風味剤を含有してもよい。
上述の有効成分の幾つかは、一般に公知の医薬的に許容
しうる塩、たとえばアルカリ金属塩および他の通常の塩
基性塩または酸付加塩等を形成する。かかる塩の形成に
用いる塩基物質は、親化合物に実、買上対応する公知の
ものである。
このようにして調製した製剤は長期にわたって、】２ ずなイつち、高い血清コレステロールおよび動脈硬化の
可能性が残っていたり、あるいはその徴候が続く限り投
与される。週２度、週１度、毎月ごとに一定量を付与し
うる徐放性製剤などの使用も可能である。なお、最小限
度の薬理効果を得るには、少なくとも１〜２週間の投与
期間が必要である。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
なお、実施例中の温度単位は、他の特別な指示がなけれ
ば℃であって、全てのメツシュサイズはＵ、Ｓ、スタン
ダードＡＳＴＭＥである。
実施例１ 下記組成を持つ錠剤のプラバスタチン製剤を、以下の手
順に従って製造する。
駄　　　　　　　　　　　　　　　　重量部ブラバスタ
ヂン　　　　　　　　　・・・・・　　７ラクトース　
　　　　　　　　　　・・・・　６７微結晶セルロース
　　　　　　　　・・・・・　２０クロスカルメロース
（Ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ　１ｏｓｅ）　。
ナトリウム　　　　　　　　　　　　・・・・・　　２
ステアリン酸マグネシウム　　　　・・・・　　ｌ酸化
マグネシウム　　　　　　　　・川・・　　３−に記プ
ラバスタヂン、酸化マグネシウムおよび−１３（３０％
）のラクトースをいっしょに、適当なミキサーを用いて
２〜ｌＯ分間混合する。得られる混合物を、＃１２〜＃
４ｏメッシュザイズスクリーンに通す。微結晶セルロー
ス、クロスカルメロース・ナトリウムおよび残りのラク
トースを加え、２〜１０分間混合する。その後、ステア
リン酸マグネシウムを加え、混合を１〜３分間続ける。
次いで、得られる均一混合物を１１錠して、それぞれ５
尻９、ｌ０ｍｇ、２０Ｒ９またＩ−！、４０ｍｇＣＤプ
ラバスタチンを含有する錠剤を得る。
通常の操作を用いて、２５０ｍｇのプロブコールを含有
するプロブコール錠剤を製造する。この錠剤は、１９８
８１）ＤＲに記載の添加成分、ナなイっち、コーンスタ
ーチ、エチルセルロース、グリセリン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
２９１０、酸化鉄、ラクトース、ポリソルベー）　（ｐ
ｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）　８０　。
タルクおよび二酸化チタンを含有する。
それぞれ実施例■および２に記載のプラバスタヂン錠剤
またはロバスタチン錠剤、またはベロスタチン錠剤を、
ナイアシン５００ｍｆ７および１９８８ＰＤＲに記載の
不活性成分を含有するナイアシンカプセル剤と組合せて
、使用しうる。プラバスタチンまたはロバスタチンとナ
イアシンは、本発明に従って、別々の分離投与剤形でま
たは混合して１つのカプセル剤で使用することができる
。
特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代　理　人　弁理士　前出　　葆　　外１名かかるプラ
バスタチン錠剤およびプロブコール錠剤を本発明に従っ
て組合せ、これらを投与することにより、血清コレステ
ロールを低下および／または動脈硬化症を治療すること
ができる。さらに、プラバスタチン錠剤およびプロブコ
ール錠剤を粉砕して粉末とし、これらを１つのカプセル
剤に混合使用してもよい。
実施例２および３ 通常の製剤技術を用いて、ロバスタチン錠剤を製造する
。この錠剤は、ロバスタチン２０ｍｇ、セルロース、着
色剤、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよびス
ターチ、および１９８８ＰＤＲに記載の保存剤としてブ
チル化ヒドロキンアニソールを含有する。
かかるロバスタチン錠剤を本発明に従ってプロブコール
錠剤（実施例１）と組合せ、これらを分離または混合投
与剤形で使用することにより、高コレステロール血症ま
たは動脈硬化症を治療することができる。
実施例４および５ ６一

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、３−ヒドロキシ−３−メチルグリタリル補酵素Ａ（
    ＨＭＧ　ＣｏＡ）レダクターゼ抑制剤およびプロブコー
    ルまたはナイアシンから成ることを特徴とする血清コレ
    ステロール低下剤。 ２、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤がメバスタチン
    、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチンまたは
    エプタスタチンである請求項第１項記載の薬剤。 ３、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤がメバロノラク
    トンのピラゾール類縁体、メバロノラクトンのインデシ
    類縁体、３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−
    ホスホン酸誘導体、６−［２−（置換−ピロール−１−
    イル）アルキル］ピラン−２−オン、メバロノラクトン
    のイミダゾール類縁体、メバロノラクトンの複素環式類
    縁体、メバロノラクトンのナフチル類縁体、オクタヒド
    ロ−ナフタレン、フルインドスタチン、ロバスタチンの
    ケト類縁体、または２，３−ジ置換ピロール、フランも
    しくはチオフェンである請求項第１項記載の薬剤。 ４、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤とプロブコール
    またはナイアシンの重量比が約０．００１：１〜１００
    ０：１である請求項第１項記載の薬剤。 ５、ＨＭＧ　ＣｏＡレダクターゼ抑制剤が、プロブコー
    ルと組合せて用いるロバスタチン、プラバスタチンまた
    はベロスタチンである請求項第１項記載の薬剤。 ６、抗コレステロール血症または抗脂血症としての請求
    項第１項記載の薬剤。
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