JPH08253416A - フェノフィブレートとビタミンｅの組成物およびその 治療上の用途 - Google Patents
フェノフィブレートとビタミンｅの組成物およびその 治療上の用途Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】フェノフィブレートとビタミンＥ物質の新
規な組成物で、この組成物は、（ａ）固形界面活性剤を
含むフェノフィブレートとの微粉状混合物と、（ｂ）ト
コフェロール、トコフェロールと有機酸のエステル、お
よびこれらの混合物からなる群から選ばれたビタミンＥ
物質と、を含んでおり、以下の２つの条件： （１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜
２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６
００ＩＵであること、および（２）ｍｇ単位によるフェ
ノフィブレートの量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物
質の量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの
範囲であること、を満足する組成物である。 【効果】上記の新規な組成物は抗アテローム薬として有
用であり、プラスマの低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の酸化
防止において相乗効果を有している。
規な組成物で、この組成物は、（ａ）固形界面活性剤を
含むフェノフィブレートとの微粉状混合物と、（ｂ）ト
コフェロール、トコフェロールと有機酸のエステル、お
よびこれらの混合物からなる群から選ばれたビタミンＥ
物質と、を含んでおり、以下の２つの条件： （１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜
２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６
００ＩＵであること、および（２）ｍｇ単位によるフェ
ノフィブレートの量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物
質の量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの
範囲であること、を満足する組成物である。 【効果】上記の新規な組成物は抗アテローム薬として有
用であり、プラスマの低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の酸化
防止において相乗効果を有している。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本願発明は、フェノフィブレ
ートとビタミンＥの新規な組成物に関する。この新規な
組成物は抗アテローム薬として有用であり、プラスマの
低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の酸化防止において相乗効果
を有している。
ートとビタミンＥの新規な組成物に関する。この新規な
組成物は抗アテローム薬として有用であり、プラスマの
低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）の酸化防止において相乗効果
を有している。
【０００２】さらに本願発明は、この新規な相乗効果を
有する組成物の治療上の用途に関する。
有する組成物の治療上の用途に関する。
【０００３】
【従来の技術】周知のように、ビタミンＥは学名をα−
トコフェロールあるいは３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチ
ルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
といい、以下の構造式を有している。このビタミンには
酸化防止作用があり、主としてｄ１体（いわゆる天然
体）、ｄ体（すなわちより活性的なジアステレオマ
ー）、又は、特に酢酸によるエステルのいずれかの形態
で使用される。
トコフェロールあるいは３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチ
ルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オール
といい、以下の構造式を有している。このビタミンには
酸化防止作用があり、主としてｄ１体（いわゆる天然
体）、ｄ体（すなわちより活性的なジアステレオマ
ー）、又は、特に酢酸によるエステルのいずれかの形態
で使用される。
【０００４】
【化１】
【０００５】α−トコフェロールアセテートあるいはα
−トコフェリールアセテートとも呼ばれ、以下の構造式
を有しているビタミンＥは、主としてｄ１体（すなわち
標準物質）あるいはｄ体の形態で使用される。
−トコフェリールアセテートとも呼ばれ、以下の構造式
を有しているビタミンＥは、主としてｄ１体（すなわち
標準物質）あるいはｄ体の形態で使用される。
【０００６】
【化２】
【０００７】メルクインデックス（１９８９）第１１版
の１５７９〜１５８０ページ、記載番号９９３１“ビタ
ミンＥ”および記載番号９９３２“ビタミンＥアセテー
ト”によると、ビタミンＥの国際単位（ＩＵ）はｄ１−
α−トコフェロールアセテートを基準として定義され
る。これに基づき以下の関係が得られる。 （１）ｄ１−α−トコフェロールアセテートの１ｍｇは
１ＩＵに等しい。 （２）ｄ−α−トコフェロールアセテートの１ｍｇは
１．３６ＩＵに等しい。
の１５７９〜１５８０ページ、記載番号９９３１“ビタ
ミンＥ”および記載番号９９３２“ビタミンＥアセテー
ト”によると、ビタミンＥの国際単位（ＩＵ）はｄ１−
α−トコフェロールアセテートを基準として定義され
る。これに基づき以下の関係が得られる。 （１）ｄ１−α−トコフェロールアセテートの１ｍｇは
１ＩＵに等しい。 （２）ｄ−α−トコフェロールアセテートの１ｍｇは
１．３６ＩＵに等しい。
【０００８】ビタミンＥ及びそのアセテートは脂溶性抗
酸化剤として作用し、プラスマリポ蛋白、特に低密度リ
ポ蛋白（ＬＤＬ）が遊離基により酸化されるのを防止す
るということも周知である。
酸化剤として作用し、プラスマリポ蛋白、特に低密度リ
ポ蛋白（ＬＤＬ）が遊離基により酸化されるのを防止す
るということも周知である。
【０００９】イソプロピル２−［４−（４−クロロベン
ゾイル）フェノキシ］−２−プロピオン酸メチルあるい
は２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−
２−プロピオン酸メチル１−メチルエチルエステル（ケ
ミカルアブストラクツによる）という構造に則した学名
であって、以下の構造式を有しているフェノフィブレー
トは、標準的な低リポ蛋白血症剤であり、これもコレス
テロール血症およびトリグリセライドミアを抑える特性
を有していることが知られている。
ゾイル）フェノキシ］−２−プロピオン酸メチルあるい
は２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−
２−プロピオン酸メチル１−メチルエチルエステル（ケ
ミカルアブストラクツによる）という構造に則した学名
であって、以下の構造式を有しているフェノフィブレー
トは、標準的な低リポ蛋白血症剤であり、これもコレス
テロール血症およびトリグリセライドミアを抑える特性
を有していることが知られている。
【００１０】
【化３】
【００１１】欧州特許公開第０３３０５３２号は、フェ
ノフィブレートの生物学的利用能向上のための技術的手
段を開示しており、それによると、固形界面活性剤を含
み予め微粉化されているフェノフィブレートの一回あた
り投与量２００ｍｇは、治療上は、固形界面活性剤を含
まない微粉状フェノフィブレートの３００ｍｇ分に相当
するということである。
ノフィブレートの生物学的利用能向上のための技術的手
段を開示しており、それによると、固形界面活性剤を含
み予め微粉化されているフェノフィブレートの一回あた
り投与量２００ｍｇは、治療上は、固形界面活性剤を含
まない微粉状フェノフィブレートの３００ｍｇ分に相当
するということである。
【００１２】最後に、リポ蛋白の酸化を防止するフェノ
フィブレートの効力は、ニューヨーク科学アカデミー紀
要，１９８９，５７０の４４７〜４４８ページに掲載さ
れたＪ．Ｃ．フルチャートその他による“抗酸化療法お
よびマクロファージによる人体の酸化ＬＤＬの吸収”と
題する記事において研究されていることも周知である。
この記事によると、フェノフィブレート３００ｍｇ／
ｄ）ビタミンＥ（ｄ１−α−トコフェロール）１０００
ｍｇ／ｄ、又はフェノフィブレート３００ｍｇ／ｄとビ
タミンＥ１０００ｍｇ／ｄの混合物、の投与を二箇月間
受けた高コレステロール血症患者のＬＤＬを分離し、こ
れを銅を用いた培養（２４時間）により酸化した後、マ
ウスの腹腔マクロファージの培地に移して培養（５時
間）して、ＬＤＬの吸収に関する研究を行った。
フィブレートの効力は、ニューヨーク科学アカデミー紀
要，１９８９，５７０の４４７〜４４８ページに掲載さ
れたＪ．Ｃ．フルチャートその他による“抗酸化療法お
よびマクロファージによる人体の酸化ＬＤＬの吸収”と
題する記事において研究されていることも周知である。
この記事によると、フェノフィブレート３００ｍｇ／
ｄ）ビタミンＥ（ｄ１−α−トコフェロール）１０００
ｍｇ／ｄ、又はフェノフィブレート３００ｍｇ／ｄとビ
タミンＥ１０００ｍｇ／ｄの混合物、の投与を二箇月間
受けた高コレステロール血症患者のＬＤＬを分離し、こ
れを銅を用いた培養（２４時間）により酸化した後、マ
ウスの腹腔マクロファージの培地に移して培養（５時
間）して、ＬＤＬの吸収に関する研究を行った。
【００１３】前記記事に記載された結果から分かること
は、（ｉ）フェノフィブレートを投与された患者のグル
ープにおけるＬＤＬの吸収量は、コントロールグループ
の場合と同一である、すなわちフェノフィブレートはＬ
ＤＬの酸化に対して効果がないこと、および（ｉｉ）Ｌ
ＤＬ吸収量の減少率は、ビタミンＥを服用したグループ
において１９．９％であり、フェノフィブレートとビタ
ミンＥの組成物を服用したグループにおいては２２．４
％であるということである。
は、（ｉ）フェノフィブレートを投与された患者のグル
ープにおけるＬＤＬの吸収量は、コントロールグループ
の場合と同一である、すなわちフェノフィブレートはＬ
ＤＬの酸化に対して効果がないこと、および（ｉｉ）Ｌ
ＤＬ吸収量の減少率は、ビタミンＥを服用したグループ
において１９．９％であり、フェノフィブレートとビタ
ミンＥの組成物を服用したグループにおいては２２．４
％であるということである。
【００１４】本出願人の経験から、銅を用いたＬＤＬの
酸化に対する２４時間という培養時間（Ｊ．Ｃ．フルチ
ャートその他による）は長すぎるということ、従って、
得られた結果は不正確であり信頼が置けないものである
ということが判明した。
酸化に対する２４時間という培養時間（Ｊ．Ｃ．フルチ
ャートその他による）は長すぎるということ、従って、
得られた結果は不正確であり信頼が置けないものである
ということが判明した。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】アテローム状疾患の治
療及び／又は予防のための新規な薬が必要である。
療及び／又は予防のための新規な薬が必要である。
【００１６】この必要性に応えるべく、フェノフィブレ
ートとビタミンＥの組成物を提供する。この組成物は、
特にプラスマリポ蛋白、とりわけＬＤＬの酸化防止にお
いて、さらに適当な場合には非常に低密度のリポ蛋白
（ＶＬＤＬ）の酸化防止において著しい効果がある。
ートとビタミンＥの組成物を提供する。この組成物は、
特にプラスマリポ蛋白、とりわけＬＤＬの酸化防止にお
いて、さらに適当な場合には非常に低密度のリポ蛋白
（ＶＬＤＬ）の酸化防止において著しい効果がある。
【００１７】この達成のために推奨される技術的手段
は、フェノフィブレートとビタミンＥの組成物を利用す
るものであり、この場合、 −フェノフィブレートは固形界面活性剤とともに予め微
粉化されており、 −フェノフィブレート（ｍｇ単位）の量のビタミンＥ
（ＩＵ単位）の量に対する比Ｒａは０．３ｍｇ／ＩＵよ
りも大きく、これは上記に引用したＪ．Ｃ．フルチャー
トその他による記事の教示とは対照をなす。
は、フェノフィブレートとビタミンＥの組成物を利用す
るものであり、この場合、 −フェノフィブレートは固形界面活性剤とともに予め微
粉化されており、 −フェノフィブレート（ｍｇ単位）の量のビタミンＥ
（ＩＵ単位）の量に対する比Ｒａは０．３ｍｇ／ＩＵよ
りも大きく、これは上記に引用したＪ．Ｃ．フルチャー
トその他による記事の教示とは対照をなす。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本願の新規な技術的手段
は２つの発見に基づくものである。その第１は、固形界
面活性剤とともに微粉化されていないフェノフィブレー
トは、Ｊ．Ｃ．フルチャートその他によれば、ＬＤＬプ
ラスマリポ蛋白を酸化から保護する効果が実質的にない
とのことであるが、固形界面活性剤とともに微粉化され
たフェノフィブレートにはリポ蛋白の酸化を防止する作
用があるということに関する。
は２つの発見に基づくものである。その第１は、固形界
面活性剤とともに微粉化されていないフェノフィブレー
トは、Ｊ．Ｃ．フルチャートその他によれば、ＬＤＬプ
ラスマリポ蛋白を酸化から保護する効果が実質的にない
とのことであるが、固形界面活性剤とともに微粉化され
たフェノフィブレートにはリポ蛋白の酸化を防止する作
用があるということに関する。
【００１９】第２の発見は、フェノフィブレート及びビ
タミンＥ物質組成物は、ＬＤＬ等のリポ蛋白の酸化防止
に関し、以下の２つの条件が満たされる場合に相乗効果
を発揮する、ということである。すなわち、（ｉ）前記
組成物の一部を構成するフェノフィブレートは予め固形
界面活性剤とともに微粉化されており、（ｉｉ）前記比
Ｒａは０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲である。
タミンＥ物質組成物は、ＬＤＬ等のリポ蛋白の酸化防止
に関し、以下の２つの条件が満たされる場合に相乗効果
を発揮する、ということである。すなわち、（ｉ）前記
組成物の一部を構成するフェノフィブレートは予め固形
界面活性剤とともに微粉化されており、（ｉｉ）前記比
Ｒａは０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲である。
【００２０】本願発明の第１の特徴によれば、フェノフ
ィブレートとビタミンＥ物質の新規な組成物が提供さ
れ、この組成物は、（ａ）固形界面活性剤を含むフェノ
フィブレートの微粉状混合物と、（ｂ）トコフェロー
ル、トコフェロールと有機酸のエステル、およびこれら
の混合物からなる群から選ばれたビタミンＥ物質と、を
含んでおり、以下の２つの条件： （１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜
２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６
００ＩＵであること、および（２）ｍｇ単位によるフェ
ノフィブレート量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物質
の量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範
囲であること、を満足する。
ィブレートとビタミンＥ物質の新規な組成物が提供さ
れ、この組成物は、（ａ）固形界面活性剤を含むフェノ
フィブレートの微粉状混合物と、（ｂ）トコフェロー
ル、トコフェロールと有機酸のエステル、およびこれら
の混合物からなる群から選ばれたビタミンＥ物質と、を
含んでおり、以下の２つの条件： （１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜
２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６
００ＩＵであること、および（２）ｍｇ単位によるフェ
ノフィブレート量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物質
の量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範
囲であること、を満足する。
【００２１】本願発明の第２の特徴によれば、アテロー
ム性疾患の治療及び予防のための治療法において使用す
る薬の調合に対し、微粉状フェノフィブレート混合物及
びビタミンＥ物質組成物の新規な用途が提供される。
ム性疾患の治療及び予防のための治療法において使用す
る薬の調合に対し、微粉状フェノフィブレート混合物及
びビタミンＥ物質組成物の新規な用途が提供される。
【００２２】
【発明の実施の形態】記述の便宜上、“混合微粉状フェ
ノフィブレート”という表現は、固形界面活性剤ととも
に予め微粉化したフェノフィブレートを意味するものと
し、“非混合微粉状フェノフィブレート”は、固形界面
活性剤を含ませないで微粉化したフェノフィブレートを
意味するものとする。
ノフィブレート”という表現は、固形界面活性剤ととも
に予め微粉化したフェノフィブレートを意味するものと
し、“非混合微粉状フェノフィブレート”は、固形界面
活性剤を含ませないで微粉化したフェノフィブレートを
意味するものとする。
【００２３】さらに、治療に対する用語に関し、混合微
粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物とい
う表現は、本願発明によれば、混合微粉状フェノフィブ
レートとビタミンＥ物質を別個に（ほとんど同時に）投
与する治療、又は、これら有効成分を双方ともに含んだ
組成物を投与する治療を含む場合に使用するものとす
る。
粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物とい
う表現は、本願発明によれば、混合微粉状フェノフィブ
レートとビタミンＥ物質を別個に（ほとんど同時に）投
与する治療、又は、これら有効成分を双方ともに含んだ
組成物を投与する治療を含む場合に使用するものとす
る。
【００２４】“ビタミンＥ物質”とは、以下の意味に用
いるものとする： （ｉ）α−，β−，γ−，δ−，ζ１−，ζ２−，及び
η−トコフェロールであって、これらのｄ１，ｄ，及び
１体の適切なものからなる群に属する物質。 （ｉｉ）有機酸との反応で得られる上記物質に対応する
エステル。 （ｉｉｉ）これらの混合物。
いるものとする： （ｉ）α−，β−，γ−，δ−，ζ１−，ζ２−，及び
η−トコフェロールであって、これらのｄ１，ｄ，及び
１体の適切なものからなる群に属する物質。 （ｉｉ）有機酸との反応で得られる上記物質に対応する
エステル。 （ｉｉｉ）これらの混合物。
【００２５】前記ビタミンＥ物質はｄ１−α−トコフェ
ロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ１−α−トコフェ
ロールアセテート、及びｄ−α−トコフェロールアセテ
ートから選択するのが有利であり、本願発明の好適なビ
タミンＥ物質はｄ１−α−トコフェロールアセテートで
ある。
ロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ１−α−トコフェ
ロールアセテート、及びｄ−α−トコフェロールアセテ
ートから選択するのが有利であり、本願発明の好適なビ
タミンＥ物質はｄ１−α−トコフェロールアセテートで
ある。
【００２６】ｄ１−α−トコフェロールアセテートを使
用する場合、又はｄ１−α−トコフェロールアセテート
と等価な他のビタミンＥ物質を重量で表す場合、前記比
Ｒａ（ｍｇ／ＩＵ）は、上記関係（１）に注意すると重
量に関する比Ｒｗとなる。この重量比Ｒｗは、混合微粉
状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物の場合
には以下の式で表されるが、本願発明によるとこの比
は、０．３３〜２の範囲になければならない。
用する場合、又はｄ１−α−トコフェロールアセテート
と等価な他のビタミンＥ物質を重量で表す場合、前記比
Ｒａ（ｍｇ／ＩＵ）は、上記関係（１）に注意すると重
量に関する比Ｒｗとなる。この重量比Ｒｗは、混合微粉
状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質組成物の場合
には以下の式で表されるが、本願発明によるとこの比
は、０．３３〜２の範囲になければならない。
【００２７】
【数１】
【００２８】フェノフィブレートと固形界面活性剤の微
粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００に対し
固形界面活性剤を重量で０．７５〜１０．５含んでお
り、その粒径は１５μｍよりも小さく、好ましくは１０
μｍよりも小さいかあるいは等しく、特に、５μｍより
も小さいかあるいはこれに等しいことが好ましい。
粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００に対し
固形界面活性剤を重量で０．７５〜１０．５含んでお
り、その粒径は１５μｍよりも小さく、好ましくは１０
μｍよりも小さいかあるいは等しく、特に、５μｍより
も小さいかあるいはこれに等しいことが好ましい。
【００２９】本願発明において好適な固形界面活性剤
は、前記欧州特許公開第０３３０５３２号の開示と同じ
く、ラウリル硫酸ナトリウム（ＬＳＮａ）である。実際
上は、前記微粉状混合物を調合するためには、フェノフ
ィブレートの重量１００に対して、ＬＳＮａを重量で１
〜７使用する。
は、前記欧州特許公開第０３３０５３２号の開示と同じ
く、ラウリル硫酸ナトリウム（ＬＳＮａ）である。実際
上は、前記微粉状混合物を調合するためには、フェノフ
ィブレートの重量１００に対して、ＬＳＮａを重量で１
〜７使用する。
【００３０】本願発明の組成物はどのような形態で投与
してもよい。経口投与による場合には、ゼラチンカプセ
ル又はタブレットを用いることが特に好ましい。
してもよい。経口投与による場合には、ゼラチンカプセ
ル又はタブレットを用いることが特に好ましい。
【００３１】一般に、混合微粉状フェノフィブレート及
びビタミンＥ物質組成物を投与する場合、特に、本願発
明に基づく混合微粉状フェノフィブレートとｄ１−α−
トコフェロールアセテートの好適な組成物を投与する場
合に、Ｒａが常に０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲となる
ようにするには２つの手段がある。すなわち、（α）
（ａ）生理的許容範囲の賦形剤を含む、ラウリル硫酸ナ
トリウムとともに混合微粉化された３３〜２００ｍｇの
フェノフィブレートと、（ｂ）生理的許容範囲の賦形剤
を含む、１００〜６００ＩＵのビタミンＥ物質（好まし
くは１００〜６００ｍｇのｄ１−α−トコフェロールア
セテート）と、をゼラチンカプセルに入れて、個別に毎
日投与する。（β）ＬＳＮａとともに混合微粉化された
フェノフィブレートと、ビタミンＥ物質との双方を含む
単一形態により、これらを上記（α）の場合と同じ分量
だけ毎日投与する。この際、この２つの有効成分のそれ
ぞれの保持体は結合又は並置されている（このケース
は、特に、前記単一形態として、混合微粉状フェノフィ
ブレートのタブレットとビタミンＥ物質のタブレットと
が側面若しくは正面で結合された場合、又は、前記混合
微粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質を共にゼ
ラチンカプセルに含ませる場合に当てはまる）。
びビタミンＥ物質組成物を投与する場合、特に、本願発
明に基づく混合微粉状フェノフィブレートとｄ１−α−
トコフェロールアセテートの好適な組成物を投与する場
合に、Ｒａが常に０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲となる
ようにするには２つの手段がある。すなわち、（α）
（ａ）生理的許容範囲の賦形剤を含む、ラウリル硫酸ナ
トリウムとともに混合微粉化された３３〜２００ｍｇの
フェノフィブレートと、（ｂ）生理的許容範囲の賦形剤
を含む、１００〜６００ＩＵのビタミンＥ物質（好まし
くは１００〜６００ｍｇのｄ１−α−トコフェロールア
セテート）と、をゼラチンカプセルに入れて、個別に毎
日投与する。（β）ＬＳＮａとともに混合微粉化された
フェノフィブレートと、ビタミンＥ物質との双方を含む
単一形態により、これらを上記（α）の場合と同じ分量
だけ毎日投与する。この際、この２つの有効成分のそれ
ぞれの保持体は結合又は並置されている（このケース
は、特に、前記単一形態として、混合微粉状フェノフィ
ブレートのタブレットとビタミンＥ物質のタブレットと
が側面若しくは正面で結合された場合、又は、前記混合
微粉状フェノフィブレート及びビタミンＥ物質を共にゼ
ラチンカプセルに含ませる場合に当てはまる）。
【００３２】（投与する薬量）本願発明に基づき推奨さ
れる毎日の薬の投与量は、（ａ）０．３３〜１４ｍｇの
ＬＳＮａを含むフェノフィブレート微粉状混合物３３〜
２００ｍｇ及び（ｂ）１００〜６００ｍｇ（１００〜６
００ＩＵ）のｄ１−α−トコフェロールアセテートの組
成物であって、これを経口投与する。この組成物におけ
る重量比Ｒｗは、０．３３〜２（すなわちＲａ＝０．３
３〜２ｍｇ／ＩＵ）の範囲である。
れる毎日の薬の投与量は、（ａ）０．３３〜１４ｍｇの
ＬＳＮａを含むフェノフィブレート微粉状混合物３３〜
２００ｍｇ及び（ｂ）１００〜６００ｍｇ（１００〜６
００ＩＵ）のｄ１−α−トコフェロールアセテートの組
成物であって、これを経口投与する。この組成物におけ
る重量比Ｒｗは、０．３３〜２（すなわちＲａ＝０．３
３〜２ｍｇ／ＩＵ）の範囲である。
【００３３】上記（β）の手段の場合、これら有効成分
を賦形剤中に含んだ組成物を投与することが好ましい。
を賦形剤中に含んだ組成物を投与することが好ましい。
【００３４】本願発明に基づく組成物は、一方において
リポ蛋白の酸化、特にアテローム性疾患、糖尿病、及び
本態性低血圧の治療及び予防に有用であり、他方におい
て再狭窄の予防に有用であるが、これはフェノフィブレ
ートによりプラスマ脂肪値が減少し、混合微粉状フェノ
フィブレート及びビタミンＥ物質の相乗効果により低密
度リポ蛋白、すなわちＬＤＬ、が酸化から保護されるか
らである。
リポ蛋白の酸化、特にアテローム性疾患、糖尿病、及び
本態性低血圧の治療及び予防に有用であり、他方におい
て再狭窄の予防に有用であるが、これはフェノフィブレ
ートによりプラスマ脂肪値が減少し、混合微粉状フェノ
フィブレート及びビタミンＥ物質の相乗効果により低密
度リポ蛋白、すなわちＬＤＬ、が酸化から保護されるか
らである。
【００３５】本願発明の他の利点及び特徴は、以下にお
ける実施例、薬理学的結果及び比較試験の説明により明
らかになるであろう。もちろん、これらのデータはどれ
も限定的な意味を有しておらず、単なる説明の一環とし
てのみ与えるものである。
ける実施例、薬理学的結果及び比較試験の説明により明
らかになるであろう。もちろん、これらのデータはどれ
も限定的な意味を有しておらず、単なる説明の一環とし
てのみ与えるものである。
【００３６】
【実施例１】成人に対する毎日の投与のための組成物を
調合する。これは、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと４ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのｄ１−
α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセル
と、を含んでいる。Ｒｗ＝１である。
調合する。これは、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと４ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのｄ１−
α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセル
と、を含んでいる。Ｒｗ＝１である。
【００３７】
【実施例２】成人に対する毎日の投与のための組成物を
調合する。これは、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに４００ｍｇのｄ１−
α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセル
と、を含んでいる。Ｒｗ＝０．５である。
調合する。これは、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに４００ｍｇのｄ１−
α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセル
と、を含んでいる。Ｒｗ＝０．５である。
【００３８】
【実施例３】成人に対する毎日の投与のための組成物を
調合する。これは、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに３００ｍｇのｄ１−
α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセル
と、を含んでいる。Ｒｗ＝０．６７である。
調合する。これは、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに３００ｍｇのｄ１−
α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセル
と、を含んでいる。Ｒｗ＝０．６７である。
【００３９】
【実施例４】成人に対する毎日の投与のための組成物を
調合する。これは並列に結合された２つのタブレットを
含み、一方のタブレットは生理的許容範囲の賦形剤とと
もに２００ｍｇのフェノフィブレートと８ｍｇのＬＳＮ
ａを含む微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は
等しい）を含んでおり、他方は生理的許容範囲の賦形剤
とともに２９０ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテ
ートを含んでいる。Ｒｗ＝０．６９である。
調合する。これは並列に結合された２つのタブレットを
含み、一方のタブレットは生理的許容範囲の賦形剤とと
もに２００ｍｇのフェノフィブレートと８ｍｇのＬＳＮ
ａを含む微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又は
等しい）を含んでおり、他方は生理的許容範囲の賦形剤
とともに２９０ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテ
ートを含んでいる。Ｒｗ＝０．６９である。
【００４０】
【実施例５】ゼラチンカプセルを用意する。各カプセル
は１００ｍｇのフェノフィブレート及び３ｍｇのＬＳＮ
ａからなる微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又
は等しい）を含んでおり、この混合物には、１５０ｍｇ
のｄ１−α−トコフェロールアセテートと、さらに生理
的許容範囲の賦形剤が含まれている。成人に対する毎日
の投与量は２つのゼラチンカプセルに対応する。Ｒｗ＝
０．６７である。
は１００ｍｇのフェノフィブレート及び３ｍｇのＬＳＮ
ａからなる微粉状混合物（粒径は５μｍよりも小さい又
は等しい）を含んでおり、この混合物には、１５０ｍｇ
のｄ１−α−トコフェロールアセテートと、さらに生理
的許容範囲の賦形剤が含まれている。成人に対する毎日
の投与量は２つのゼラチンカプセルに対応する。Ｒｗ＝
０．６７である。
【００４１】
【実施例６】成人に対する毎日の投与のための組成物を
調合する。これは −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに１００ｍｇのｄ１−
α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセル
と、を含んでいる。Ｒｗ＝２である。
調合する。これは −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −生理的許容範囲の賦形剤とともに１００ｍｇのｄ１−
α−トコフェロールアセテートを含むゼラチンカプセル
と、を含んでいる。Ｒｗ＝２である。
【００４２】
【実施例７】成人に対する毎日の投与のための組成物を
調合する。これは −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −各カプセルが生理的許容範囲の賦形剤とともに３００
ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートを含む２つ
のゼラチンカプセルと、を含んでいる。Ｒｗ＝０．３３
である。
調合する。これは −生理的許容範囲の賦形剤とともに２００ｍｇのフェノ
フィブレートと６ｍｇのＬＳＮａを含む微粉状混合物
（粒径は５μｍよりも小さい又は等しい）のゼラチンカ
プセルと、 −各カプセルが生理的許容範囲の賦形剤とともに３００
ｍｇのｄ１−α−トコフェロールアセテートを含む２つ
のゼラチンカプセルと、を含んでいる。Ｒｗ＝０．３３
である。
【００４３】
【薬理学的及び比較試験】体重約２３０ｇの成熟した雄
のウィスターラットを用い、１グループを５又は６匹と
して試験試料あるいは組成物ごとに試験を行った。３、
８、１５、又は２７日間にわたる経口投与（胃への挿
管）により各ラットに、大豆油（２ｍｌ／ｋｇ／ｄ）、
（ｉ）混合微粉状フェノフィブレート（前記実施例５に
示すようにフェノフィブレート１００重量あたりＬＳＮ
ａを３重量）あるいは非混合微粉状フェノフィブレー
ト、（ｉｉ）ｄ１−α−トコフェロールアセテート、又
は（ｉｉｉ）これらの混合物、のいずれかを同量の大豆
油（２ｍｌ／ｋｇ／ｄ）に溶かしあるいは混入させて与
えた。
のウィスターラットを用い、１グループを５又は６匹と
して試験試料あるいは組成物ごとに試験を行った。３、
８、１５、又は２７日間にわたる経口投与（胃への挿
管）により各ラットに、大豆油（２ｍｌ／ｋｇ／ｄ）、
（ｉ）混合微粉状フェノフィブレート（前記実施例５に
示すようにフェノフィブレート１００重量あたりＬＳＮ
ａを３重量）あるいは非混合微粉状フェノフィブレー
ト、（ｉｉ）ｄ１−α−トコフェロールアセテート、又
は（ｉｉｉ）これらの混合物、のいずれかを同量の大豆
油（２ｍｌ／ｋｇ／ｄ）に溶かしあるいは混入させて与
えた。
【００４４】各グループのラットには、以下のうちの１
つを与えた。 （Ａ）大豆油（コントロールグループ） （Ｂ）大豆油中に３７ｍｇ／ｋｇ／ｄの混合微粉状フェ
ノフィブレート （Ｃ）大豆油中に５５ｍｇ／ｋｇ／ｄのｄ１−α−トコ
フェロールアセテート （Ｄ）大豆油中に（Ｂ）の混合微粉状フェノフィブレー
ト３７ｍｇ／ｋｇ／ｄ及び（Ｃ）のｄ１−α−トコフェ
ロールアセテート５５ｍｇ／ｋｇ／ｄの組成物〔Ｒｗ＝
０．６７〕
つを与えた。 （Ａ）大豆油（コントロールグループ） （Ｂ）大豆油中に３７ｍｇ／ｋｇ／ｄの混合微粉状フェ
ノフィブレート （Ｃ）大豆油中に５５ｍｇ／ｋｇ／ｄのｄ１−α−トコ
フェロールアセテート （Ｄ）大豆油中に（Ｂ）の混合微粉状フェノフィブレー
ト３７ｍｇ／ｋｇ／ｄ及び（Ｃ）のｄ１−α−トコフェ
ロールアセテート５５ｍｇ／ｋｇ／ｄの組成物〔Ｒｗ＝
０．６７〕
【００４５】各試験において、ラットは食料及び飲料水
を自由にとることができた。各試験の終了時（３、８、
１５、２７日）に、ラットは最後の投薬を受け、その後
食料を除去された。５時間後、ラットにはペントバルビ
タールナトリウムによる麻酔をかけ、ＥＤＴＡ（１ｍｇ
／ｍｌ）において腹大動脈から血を採取した。続いてこ
のときのプラスマは低速で遠心分離により分離し、後の
分析のために−２０〜−７０℃の温度で凍結した。
を自由にとることができた。各試験の終了時（３、８、
１５、２７日）に、ラットは最後の投薬を受け、その後
食料を除去された。５時間後、ラットにはペントバルビ
タールナトリウムによる麻酔をかけ、ＥＤＴＡ（１ｍｇ
／ｍｌ）において腹大動脈から血を採取した。続いてこ
のときのプラスマは低速で遠心分離により分離し、後の
分析のために−２０〜−７０℃の温度で凍結した。
【００４６】第１段階において、プラスマの総コレステ
ロール、リン脂質、及びトリグラセライドのレベルが測
定された。得られた結果は、以下の表Ｉに記載されてい
るが、この結果から、フェノフィブレートのみを投与す
ることにより、プラスマの総コレステロールが著しく減
少し（−３１％〜−４０％の変動）、プラスマリン脂質
レベルが僅かに減少するが、プラスマトリグリセライド
レベルは変化しない。ｄ１−α−トコフェロールアセテ
ートと組み合わせると、フェノフィブレートは同じよう
な変化を引き起こすが、単独で投与されるｄ１−α−ト
コフェロールアセテートは不活性である。
ロール、リン脂質、及びトリグラセライドのレベルが測
定された。得られた結果は、以下の表Ｉに記載されてい
るが、この結果から、フェノフィブレートのみを投与す
ることにより、プラスマの総コレステロールが著しく減
少し（−３１％〜−４０％の変動）、プラスマリン脂質
レベルが僅かに減少するが、プラスマトリグリセライド
レベルは変化しない。ｄ１−α−トコフェロールアセテ
ートと組み合わせると、フェノフィブレートは同じよう
な変化を引き起こすが、単独で投与されるｄ１−α−ト
コフェロールアセテートは不活性である。
【００４７】従って、平均値（ｎ＝６）±二乗平均誤差
を示している表Ｉの結果は、プラスマの総コレステロー
ル、リン脂質、及びトリグリセライドのレベルに対する
フェノフィブレート及びｄ１−α−トコフェロールアセ
テートの周知の作用と一致している。
を示している表Ｉの結果は、プラスマの総コレステロー
ル、リン脂質、及びトリグリセライドのレベルに対する
フェノフィブレート及びｄ１−α−トコフェロールアセ
テートの周知の作用と一致している。
【００４８】第２段階において、全てのＬＤＬ＋ＶＬＤ
Ｌリポ蛋白の酸化からの保護状況を共役ジエンの形成動
態を追及することにより評価した。
Ｌリポ蛋白の酸化からの保護状況を共役ジエンの形成動
態を追及することにより評価した。
【００４９】このために、前記ＬＤＬ及びＶＬＤＬを含
む試料を、固定角ローターを具備する装置を利用する超
遠心分離によって分離した。これを行うにあたり、プラ
スマの密度を、固形のＫＢｒの添加により１．０５０ｇ
／ｍｌまで増加させた。プラスマ（４ｍｌ）は、ＮａＣ
ｌ（９ｍｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（１ｍｇ／ｍｌ）及びＫ
Ｂｒ（密度１．０５０ｇ／ｍｌまで）を含む溶液４ｍｌ
に浸し、ベックマン５０Ｔｉ装置を用いて超遠心分離
（４５０００ｒｐｍ；１５℃；２２ｈ）を行った。それ
から上澄みを採取し、暗室において４℃の温度で窒素雰
囲気中に保存した。採取された各上澄み試料は、１０μ
ＭのＥＤＴＡを含む２×５１の燐酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ）を用い、暗室において温度４℃で透析した後、
（ＫＢｒ及びＥＤＴＡを除去すべく）ＰＢＳのみを用い
て４時間の透析を行った。このようにして分離された前
記リポ蛋白（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ混合物）は、５μＭのＣ
ｕＳＯ４を含む１ｍｌのＰＢＳの中で最大１０時間、３
７℃で培養した。その際、培養の１０分ごとにＣｕＳＯ
４を含まない初期吸収率に対する２３４ｎｍにおける吸
収率の変動を記録することで酸化抵抗値の測定を行っ
た。得られた結果から、Ｊ．Ｃ．フルチャートその他の
教示（２４時間の培養）とは対照的に、このケースでは
５時間の培養で十分であることが分かる。
む試料を、固定角ローターを具備する装置を利用する超
遠心分離によって分離した。これを行うにあたり、プラ
スマの密度を、固形のＫＢｒの添加により１．０５０ｇ
／ｍｌまで増加させた。プラスマ（４ｍｌ）は、ＮａＣ
ｌ（９ｍｇ／ｍｌ）、ＥＤＴＡ（１ｍｇ／ｍｌ）及びＫ
Ｂｒ（密度１．０５０ｇ／ｍｌまで）を含む溶液４ｍｌ
に浸し、ベックマン５０Ｔｉ装置を用いて超遠心分離
（４５０００ｒｐｍ；１５℃；２２ｈ）を行った。それ
から上澄みを採取し、暗室において４℃の温度で窒素雰
囲気中に保存した。採取された各上澄み試料は、１０μ
ＭのＥＤＴＡを含む２×５１の燐酸緩衝生理食塩水（Ｐ
ＢＳ）を用い、暗室において温度４℃で透析した後、
（ＫＢｒ及びＥＤＴＡを除去すべく）ＰＢＳのみを用い
て４時間の透析を行った。このようにして分離された前
記リポ蛋白（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ混合物）は、５μＭのＣ
ｕＳＯ４を含む１ｍｌのＰＢＳの中で最大１０時間、３
７℃で培養した。その際、培養の１０分ごとにＣｕＳＯ
４を含まない初期吸収率に対する２３４ｎｍにおける吸
収率の変動を記録することで酸化抵抗値の測定を行っ
た。得られた結果から、Ｊ．Ｃ．フルチャートその他の
教示（２４時間の培養）とは対照的に、このケースでは
５時間の培養で十分であることが分かる。
【００５０】リポ蛋白（ＬＤＬ＋ＶＬＤＬ）の酸化保護
に関する結果を以下の表ＩＩに記載する。ここで、増殖
率は増殖相の直線部分の傾きであり、遅れ時間あるいは
誘導期時間は、この直線部分と横軸の時間軸受との交点
である。
に関する結果を以下の表ＩＩに記載する。ここで、増殖
率は増殖相の直線部分の傾きであり、遅れ時間あるいは
誘導期時間は、この直線部分と横軸の時間軸受との交点
である。
【００５１】ここで増殖率は以下の式で表され、誘導期
時間は分を単位とする。
時間は分を単位とする。
【００５２】
【数２】
【００５３】表ＩＩの結果は、平均値（別途記載がない
場合はｎ＝６）±二乗平均誤差である。この表から、本
願発明に基づく混合微粉状フェノフィブレート及びビタ
ミンＥ物質組成物には相乗効果があることが分かる。
場合はｎ＝６）±二乗平均誤差である。この表から、本
願発明に基づく混合微粉状フェノフィブレート及びビタ
ミンＥ物質組成物には相乗効果があることが分かる。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【表２】
Claims (9)
- 【請求項１】 フェノフィブレートとビタミンＥ物質の
組成物であって、 （ａ）固形界面活性剤を含むフェノフィブレートの微粉
状混合物と、 （ｂ）トコフェロール、トコフェロールと有機酸のエス
テル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたビ
タミンＥ物質と、を含んでおり、以下の２つの条件： （１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜
２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６
００ＩＵであること、および（２）ｍｇ単位によるフェ
ノフィブレート量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物質
量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの範囲
であること、を満足する組成物。 - 【請求項２】 フェノフィブレートと固形界面活性剤の
前記微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００
に対し固形界面活性剤を重量で０．７５〜１０．５含ん
でいる、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 フェノフィブレートと固形界面活性剤の
前記微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００
に対し固形界面活性剤を重量で１〜７含んでいる、請求
項１に記載の組成物。 - 【請求項４】 リポ蛋白の酸化を含む病状、特にアテロ
ーム性疾患、糖尿病、本態性低血圧及び再狭窄の治療及
び予防薬を調合するためのフェノフィブレートとビタミ
ンＥの組成物の用途であって、前記組成物のフェノフィ
ブレートは固形界面活性剤を含む微粉状混合物の形態で
ある、組成物の用途。 - 【請求項５】 前記組成物は、 （ａ）固形界面活性剤を含むフェノフィブレートの微粉
状混合物と、 （ｂ）トコフェロール、トコフェロールと有機酸のエス
テル、およびこれらの混合物からなる群から選ばれたビ
タミンＥ物質と、を含んでおり、以下の２つの条件： （１）前記微粉状混合物はフェノフィブレートを３３〜
２００ｍｇ含み、前記ビタミンＥ物質の量は１００〜６
００ＩＵであること、および（２）ｍｇ単位によるフェ
ノフィブレートの量のＩＵ単位による前記ビタミンＥ物
質の量に対する比（Ｒａ）は０．３３〜２ｍｇ／ＩＵの
範囲であること、を満足している、請求項４に記載の用
途。 - 【請求項６】 フェノフィブレートと固形界面活性剤の
前記微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００
に対し固形界面活性剤を重量で０．７５〜１０．５含ん
でいる、請求項５に記載の用途。 - 【請求項７】 フェノフィブレートと固形界面活性剤の
前記微粉状混合物は、フェノフィブレートの重量１００
に対し固形界面活性剤を重量で１〜７含んでいる、請求
項５に記載の用途。 - 【請求項８】 前記ビタミンＥ物質は、ｄ１−α−トコ
フェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄ１−α−トコ
フェロールアセテート、及びｄ−α−トコフェロールア
セテートから選ばれる、請求項５に記載の用途。 - 【請求項９】 前記ビタミンＥ物質はｄ１−α−トコフ
ェロールアセテートである、請求項５に記載の用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9501216A FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1995-02-02 | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| FR9501216 | 1995-02-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253416A true JPH08253416A (ja) | 1996-10-01 |
| JP4746726B2 JP4746726B2 (ja) | 2011-08-10 |
Family
ID=9475777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04787596A Expired - Fee Related JP4746726B2 (ja) | 1995-02-02 | 1996-01-29 | フェノフィブレートとビタミンｅの組成物およびその 治療上の用途 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880148A (ja) |
| EP (1) | EP0724877B1 (ja) |
| JP (1) | JP4746726B2 (ja) |
| AT (1) | ATE194078T1 (ja) |
| DE (1) | DE69608974T2 (ja) |
| DK (1) | DK0724877T3 (ja) |
| ES (1) | ES2148694T3 (ja) |
| FR (1) | FR2730231B1 (ja) |
| GR (1) | GR3034147T3 (ja) |
| PT (1) | PT724877E (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006520770A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-09-14 | ソシエテ ア レスポンサビリテ リミテ ガルニクス イノヴァシオン | フィブレートを含有する錠剤の形の製薬組成物の製造方法、および該方法に従って得られた錠剤 |
| JP2006273849A (ja) * | 2005-03-02 | 2006-10-12 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | フェノフィブラート含有組成物 |
| JP2006306820A (ja) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Nippon Menaade Keshohin Kk | 低密度リポタンパク質（ｌｄｌ）酸化抑制剤 |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO120603B1 (ro) | 1996-08-22 | 2006-05-30 | Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. | Compoziţie conţinând microparticule de substanţe insolubile în apă şi procedeu de preparare |
| US6465016B2 (en) | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US20030129215A1 (en) * | 1998-09-24 | 2003-07-10 | T-Ram, Inc. | Medical devices containing rapamycin analogs |
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