JP4831965B2 - ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター誘導体（「スタチン」）を含むナノ粒子製剤、その新規組合せ、ならびにこれらの医薬組成物の製造 - Google Patents

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター誘導体（「スタチン」）を含むナノ粒子製剤、その新規組合せ、ならびにこれらの医薬組成物の製造 Download PDF

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Description

本発明は、スタチン、好ましくはロバスタチンまたはシンバスタチン、および新規スタチンの組合せを含むナノ粒子組成物に関する。ナノ粒子スタチン粒子は、好ましくは約2000nm未満の有効平均粒子サイズを有する。別の態様において本発明は、スタチンと他のコレステロール低下剤との新規組合せ、およびその使用法を含む。
発明の背景
I. ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
US Patent No. 5,145,684（「'684特許」）で初めて記載されたナノ粒子活性物質組成物は、非架橋表面安定剤をその表面上に吸着しているか、または結合している、溶けにくい治療薬または診断薬からなる粒子である。例えば薬剤の剤形、種々の性質例えば溶解速度などの多くの因子が、バイオアベイラビリティに影響を与える。バイオアベイラビリティの悪さは、特に水に溶けにくい活性成分を含有するものの場合は、医薬組成物の開発で遭遇する重要な問題である。活性物質の粒子サイズを低下させることにより、組成物の表面積が増加し、従って一般的にバイオアベイラビリティは上昇する。'684特許は、スタチンのナノ粒子組成物を教示していない。
ナノ粒子活性物質組成物の製造法は、例えばUS Patent No. 5,518,187および5,862,999の両方が「薬剤物質の粉砕法」、US Patent No. 5,718,388が「薬剤物質の連続的粉砕法」、およびUS Patent No. 5,510,118が「ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造方法」を記載している。
ナノ粒子活性物質組成物はまた、US Patent No. 5,298,262、「滅菌中の粒子凝集を防ぐためのイオン性曇り点修飾物質の使用」；5,302,401、「凍結乾燥注の粒子サイズ増加を減少させる方法」；5,318,767、「医学イメージングで有用なＸ線造影剤組成物」；5,326,552、「高分子量非イオン性界面活性剤を使用するナノ粒子Ｘ線血液プール造影剤のための新規製剤」；5,328,404、「ヨード化芳香族プロパン二酸を使用するＸ線イメージング法」；5,336,507、「ナノ粒子凝集を低下させるための荷電リン脂質の使用」；5,340,564、「粒子凝集を防ぎ安定性を上昇させるためのOlin 10-Gを含む製剤」；5,346,702、「滅菌中の粒子凝集を防ぐための非イオン性曇り点修飾物質の使用」；5,349,957、「非常に小さい磁性デキストラン粒子の調製と磁気的性質」；5,352,459、「滅菌中の粒子凝集を防ぐための精製表面修飾物質の使用」；5,399,363と5,494,683、両方とも「表面改質抗癌ナノ粒子」；5,401,492、「磁気共鳴増強物質としての水不溶性非磁性マンガン粒子」；5,429,824、「ナノ粒子安定剤としてのTyloxapolの使用」；5,447,710、「高分子量非イオン性界面活性剤を使用するナノ粒子Ｘ線血液プール造影剤の製造法」；5,451,393、「医学イメージングで有用なＸ線造影剤組成物」；5,466,440、「薬剤学的に許容されるクレイと組合せた経口消化管診断用Ｘ線造影剤の調製物」；5,470,583、「凝集を低下させるための荷電リン脂質を含有するナノ粒子組成物の製造法」；5,472,683、「血液プールとリンパ系イメージングのためのＸ線造影剤としてのナノ粒子診断用混合無水カルバミン酸」；5,500,204、「血液プールとリンパ系イメージングのためのＸ線造影剤としてのナノ粒子診断用ダイマー」；5,518,738、「ナノ粒子NSAID製剤」；5,521,218、「Ｘ線造影剤としての使用するためのナノ粒子ヨードジパミド誘導体」；5,525,328、「血液プールとリンパ系イメージングのためのナノ粒子診断用ジアトリゾキシエステルＸ線造影剤」；5,543,133、「ナノ粒子を含有するＸ線造影剤組成物の製造法」；5,552,160、「表面改質NSAIDナノ粒子」；5,560,931、「消化性油または脂肪酸中のナノ粒子分散剤としての化合物の調製物」；5,565,188、「ナノ粒子の表面改質剤としてのポリアルキレンブロックコポリマー」；5,569,448、「ナノ粒子組成物の安定剤コーティングとしての硫酸化非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤」；5,571,536、「消化性油または脂肪酸中のナノ粒子分散剤としての化合物の調製物」；5,573,749、「血液プールとリンパ系イメージングのためのＸ線造影剤としてのナノ粒子診断用混合無水カルボン酸」；5,573,750、「診断用イメージングＸ線造影剤」；5,573,783、「保護オーバーコートを有する再分散性ナノ粒子膜マトリックス」；5,580,579、「高分子量の線状ポリ（エチレンオキサイド）ポリマーにより安定化されるナノ粒子を使用する消化管内の部位特異的接着」；5,585,108、「薬剤学的に許容されるクレイと組合せた経口消化管治療薬の調製物」；5,587,143、「ナノ粒子組成物のための安定剤コーティングとしてのブチルオキサイド−エチレンオキサイドブロックコポリマー界面活性剤」；5,591,456、「分散安定剤としてのヒドロキシプロピルセルロースとの粉砕ナプロキセン」；5,593,657、「非イオン性および陰イオン性安定剤により安定化される新規バリウム塩製剤」；5,622,938、「ナノ結晶の糖ベースの界面活性剤」；5,628,981、「経口消化管診断用Ｘ線造影剤と経口消化管治療薬の改良製剤」；5,643,552、「血液プールとリンパ系イメージングのためのＸ線造影剤としてのナノ粒子診断用混合無水炭酸」；5,718,388、「薬剤物質の連続的粉砕法」；5,718,919、「イブプロフェンのR(-)エナンチオマーを含有するナノ粒子」；5,747,001、「ベクロメタゾンナノ粒子分散剤を含有するエアゾル剤」；5,834,025、「静脈内投与ナノ粒子製剤に誘導される生理学的副作用の低減」；6,045,829、「セルロース性表面安定剤を使用するヒト免疫不全症ウイルス（HIV）プロテアーゼインヒビターのナノ結晶性製剤」；6,068,858、「セルロース性表面安定剤を使用するヒト免疫不全症ウイルス（HIV）プロテアーゼインヒビターのナノ結晶性製剤の製造法」；6,
153,225、「ナノ粒子ナプロキセンの注射用製剤」；6,156,506、「ナノ粒子ナプロキセンの新しい固体剤形」；6,221,400、「ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）プロテアーゼインヒビターのナノ結晶性製剤を使用する哺乳動物の治療法」；6,264,922、「ナノ粒子分散剤を含有する噴霧化エアゾル剤」；6,267,989、「ナノ粒子組成物中の結晶増殖と粒子凝集を防ぐ方法」；6,270,806、「ナノ粒子組成物の表面安定剤としてのPEG誘導体化脂質の使用」；6,316,029、「急速に崩壊する固体経口剤形」；6,375,986、「ポリマー性表面安定剤とスルホコハク酸ナトリウムジオクチルの相乗的組合せを含む固体投与ナノ粒子組成物」；6,428,814、「陽イオン性表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子組成物」；6,431,478、「小スケールミル」；および6,432,381、「上部および／または下部消化管に薬剤送達を標的化する方法」に記載されている（これらのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる）。さらに、米国特許出願第20020012675 A1号（2002年1月31日公開）「制御放出ナノ粒子組成物」は、ナノ粒子組成物を記載し、これは参照することにより本明細書に組み込まれる。これらの文献のいずれも、ナノ粒子スタチン組成物を記載していない。
不定形小粒子組成物は、例えばUS Patent No. 4,783,484、「粒状組成物と抗微生物剤としてのその使用」；4,826,689、「水不溶性有機化合物から均一なサイズの粒子を作成する方法」；4,997,454、「不溶性化合物から均一なサイズの粒子を作成する方法」；5,741,522、「気泡を中に捕捉するための均一なサイズの極小非凝集性多孔性粒子と方法」；および5,776,496、「超音波後方散乱を増強するための極小多孔性粒子」に記載されている。
II．スタチンに関する背景
最近、スタチンまたはバスタチンとしてまとめて知られている多くの新しい薬剤が、血清LDLコレステロールレベルを低下させるために導入されている（これらの薬剤の代表的例はメルクインッデクス（The Merck Index）に詳述されている）。高LDLコレステロールレベルは、動脈硬化症と虚血性心疾患の発症の重要な危険因子であることが証明されている。スタチンは、血清LDLコレステロールレベルを用量依存的に低下させることがわかっている。さらに、これらの薬剤は、心疾患の他の危険因子である血清トリグリセリドレベルを低下させる。
スタチンは、コレステロールの生合成に関与する酵素である3-ヒドロキシル-3-メチルグルタリル-コエンザイムA還元酵素（HMG-CoA還元酵素）の競合的阻害により、血清LDLコレステロールレベルを低下させる。酵素の活性部位に強固に結合することにより、スタチンはコレステロールの生合成に必要な工程であるHMG-CoAの還元を阻止する。スタチンによるコレステロール生合成の阻害は、LDLコレステロールの産生と分泌を低下させる。さらに、特に肝臓でのLDL受容体のアップレギュレーションは、血清からのLDLの除去を引き起こす。すなわちLDLコレステロールの産生を低下させ、LDLコレステロールを血清から除去することにより、スタチンは全体的血清LDLコレステロールレベルを有効に低下させる。
体内の総コレステロールの３分の２は、内因性である。コレステロール生合成の主要な部位は肝臓である。そのような肝臓由来コレステロールは、高コレステロール血症の発症の主要な原因である。これに対して、非肝細胞でのコレステロール産生が、正常な細胞機能に必要である。従って、肝臓でのHMG-CoA還元酵素の選択的阻害は、HMG-CoA還元酵素インヒビターの重要な要件である。この点で、スタチンは典型的には、肝臓中のファーストパスの間に、高い経口アベイラビリティと高い肝抽出を有する。スタチンは、強い肝毒性を引き起こすとされている。
現在のHMG-CoA還元酵素インヒビターは非常に強力であるが、より安全でより高力価のHMG-CoA還元酵素インヒビターに対するニーズがある。本発明はこれらのニーズを満足する。
発明を解決するための手段
発明の要約
本発明は、少なくとも１つのスタチン（例えばロバスタチンまたはシンバスタチン）を含むナノ粒子活性物質組成物、および新規スタチン組合せに関する。本組成物は好ましくは、少なくとも１つのスタチンと、１つ以上のスタチン粒子の表面に吸着されているかまたはこれと結合している少なくとも１つの表面安定剤とを含む。ナノ粒子スタチン粒子は好ましくは、約2000nm未満の有効な平均粒子サイズを有する。
本発明の別の態様は、本発明のナノ粒子スタチン組成物を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は好ましくは、少なくとも１つのスタチン、少なくとも１つの表面安定剤、および少なくとも１つの薬剤学的に許容される担体、ならびに当業者に公知の任意の所望の賦形剤とを含み、所望の剤形に製剤化される。
本発明の別の態様において、スタチンと少なくとも１つの他のコレステロール低下剤との新規組合せが記載され、その製造法が教示される。
本発明の別の態様は、従来の微結晶スタチン製剤と比較して改良された薬剤動態プロフィール（例えば、改良されたTmax、Cmax、およびAUCパラメータ）を有するナノ粒子スタチン組成物に関する。
本発明の１つの実施形態は、スタチン組成物を包含し、ここでスタチンの薬剤動態プロフィールは好ましくは、米国食品医薬品局および／または対応するヨーロッパの管理局（EMEA）が与えるCmaxやAUCガイドラインにより規定されるように、組成物を摂取する対象の食事を与えられた状態または絶食状態により大きな影響は受けない。
さらに別の実施形態において本発明は、本発明のスタチン組成物を包含し、ここで絶食状態の対象への組成物の投与は、特に米国食品医薬品局および／または対応するヨーロッパの管理局（EMEA）が与えるCmaxやAUCガイドラインにより規定されるように、食事を与えられた状態の対象への組成物の投与と生物学的に同等である。
本発明の他の実施形態には、特に限定されないが、同じスタチンの従来の非ナノ粒子製剤と比較して、好ましくは１つ以上の以下の性質を有するナノ粒子スタチン組成物がある：(1) より小さい錠剤または他の固体剤形サイズ；(2) 同じ薬理学的作用を得るのに必要なより少ない用量の薬剤；(3) バイオアベイラビリティの上昇；(4) ナノ粒子スタチン組成物の崩壊速度の上昇；および(6) 生体接着性スタチン組成物。
本発明はさらに、本発明のナノ粒子スタチン組成物の製造法を開示する。かかる方法は、１つ以上のスタチンと少なくとも１つの表面安定剤とを、ナノ粒子スタチン組成物を提供するのに充分な時間と条件下で接触させることを含む。１つ以上の表面安定剤は、スタチンのサイズ減少の前、好ましくはその最中、または後に、スタチンと接触することができる。
本発明はまた、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠動脈性心疾患、および末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）のような症状の、本発明のナノ粒子スタチン組成物を使用する治療法に関する。１つの態様において本発明の組成物は、原発性高コレステロール血症または混合異脂肪血症（Fredrickson IIa型およびIIb型）を有する成人患者のLDL-C、総-C、トリグリセリド、およびアポBの食事療法に対する補助的治療法として使用することができる。別の態様において、本組成物は、高トリグリセリド血症（Fredrickson IV型およびV型高脂質血症）を有する成人患者の治療のための食事療法に対する補助的治療法として使用することができる。顕著に上昇した血清トリグリセリドレベル（例えば、＞2000mg/dL）は、膵臓炎を発症するリスクを上昇させることがある。高値の抑制不可能なコレステロール代謝に直接または間接に関連する他の疾患（例えば、再狭窄およびアルツハイマー病）もまた、本発明の組成物により治療される。本発明のナノ粒子スタチン組成物を使用する他の治療法は、当業者に公知である。
そのような方法は、対象に治療上有効量の本発明のナノ粒子スタチン医薬組成物を投与することを含む。
前述の一般的説明と以下の詳細な説明は、例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供するものである。他の目的、利点、および新規特徴は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかであろう。
発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも１つのスタチン（例えばロバスタチンまたはシンバスタチン）と新規スタチン組合せを含むナノ粒子活性物質組成物に関する。本組成物は好ましくは、少なくとも１つのスタチンと、スタチン粒子の表面に吸着されているかまたはこれと結合している少なくとも１つの表面安定剤とを含む。ナノ粒子スタチン粒子は好ましくは、約2000nm未満の有効な平均粒子サイズを有する。
'684特許に教示されているように、表面安定剤と活性物質の必ずしもすべての組合せが安定なナノ粒子組成物を与えるわけではない。驚くべきことに、安定なナノ粒子スタチン製剤が作成できるということが発見された。
現在のHMG-CoA還元酵素インヒビターは非常に強力であるが、より安全でより高力価のHMG-CoA還元酵素インヒビターに対するニーズがある。ナノ粒子スタチンの組成物は、必要な薬剤量および肝臓から逸脱する量を低下させ、これは次に、最大の用量応答を提供しながら有害な副作用を低下させる。より長い血漿半減期は、本発明のナノ粒子スタチン組成物が引き起こすと考えられる。さらに、HMG-CoA還元酵素インヒビターの作用時間を延長することは、さらに低い血清コレステロールレベルを引き起こし、用量がさらに低下することが予測される。
一般に粒状薬剤の溶解速度は、表面積の増加（すなわち、粒子サイズの減少）とともに上昇することができる。従って、微細化薬剤の製造法が研究されており、医薬組成物中の薬剤粒子のサイズおよびサイズ範囲を制御する試みがなされている。しかし、薬剤としての投与に適したナノ粒子活性物質製剤は、許容されるナノ粒子サイズ範囲を示すコロイド分散物としての活性成分の調製、およびかかるサイズ範囲を維持してかつ凝集しない安定性とを必要とする。粒子サイズを減少させて単に表面積を増加させることでは、成功する保証は無い。さらに課題は、患者に投与するとナノ粒子型に再分散されて、従来の剤形よりナノ粒子スタチンの利点を維持できる固体剤形を形成することである。
同じスタチンの従来の非ナノ粒子製剤と比較して本発明のナノ粒子スタチン製剤の長所には好ましくは、特に限定されないが：(1) 小さい錠剤または他の固体剤形サイズ；(2) 同じ薬理効果を得るのに必要なより少量の薬剤；(3) バイオアベイラビリティの向上；(4) 絶食状態に対して食事を与えられた状態で投与した時、ナノ粒子スタチン組成物の実質的に同様の薬物動態プロフィール；(5) 薬物動態プロフィールの改良；(6) 絶食状態に対して食事を与えられた状態で投与した時、ナノ粒子スタチン組成物の生物同等性；(7) ナノ粒子スタチン組成物について溶解速度の上昇；(8) 生体接着性スタチン組成物；および(9) ナノ粒子スタチン組成物は他の活性物質とともに使用することができる。
本発明はまた、ナノ粒子スタチン組成物を、１つ以上の非毒性の薬剤学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル（まとめて担体と呼ぶ）とともに含む。組成物は、非経口的注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固体、液体、またはエアゾル型で経口投与、膣内、鼻内、直腸内、眼内、局所的（散剤、軟膏剤または点滴剤）、頬内、槽内、腹腔内、または局所投与などのために製剤化することができる。
本発明の好適な剤形は固体剤形であるが、任意の薬剤学的に許容される剤形が利用できる。固体剤形の例には、特に限定されないが、錠剤、カプセル剤、サッシェ、トローチ剤、散剤、丸剤、または顆粒剤がある。固体剤形は、例えば、高速溶融剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、延長放出剤形、拍動性放出剤形、即時放出と制御放出の混合剤形、またはこれらの組合せでもよい。固体投与型の錠剤が好適である。
本発明は、下記および本出願を通して記載されるいくつかの定義を使用して説明される。
「約」は、当業者には理解されるものであり、その用語が使用される状況に応じてある程度変動するであろう。使用されている状況で当業者に不明の用語の使用がある場合は、「約」はその用語の平均±10％を意味するであろう。
「従来の」または「非ナノ粒子活性物質」は、可溶化されるかまたは約２ミクロンより大きい有効平均粒子サイズを有する活性物質を意味する。
本明細書において「水に溶けにくい薬剤」とは、溶解度が約30mg/ml未満、好ましくは約20mg/ml未満、または好ましくは約10mg/ml未満、または好ましくは約１mg/ml未満であることを意味する。そのような薬剤は、循環中に吸収される前に消化管から排除される。さらに水に溶けにくい薬剤は、静脈内投与法では安全ではなく、これらは主に水溶性の高い薬物とともに使用される。
本明細書において安定なスタチン粒子に関して「安定な」とは、特に限定されないが、１つ以上の以下のパラメータを含む：(1) スタチン粒子は、粒子間引力により強く凝集も塊形成もせず、経時的に粒子サイズを大きく上昇させない；(2) スタチン粒子の物理的構造は、例えば不定形相から結晶相に変化するように、経時的に変化することはない；(3) スタチン粒子は化学的に安定である；および／または(4) 本発明のナノ粒子の調製において、スタチンは加熱工程もスタチンの融点より高い温度での処理も受けていない。
本明細書において薬剤投与量について「治療的有効量」とは、治療の必要な多数の対象に薬剤が投与される場合に、特異的な薬理学的応答を提供する投与量を意味する。特定の対象に特定の場合に投与すると「治療的有効量」は、そのような用量が当業者により「治療的有効量」と見なされても、本明細書に記載の疾患の治療において必ずしも有効ではないことがあることを強調したい。薬剤投与量は、特定の例において経口用量として測定されるか、または血液中で測定される薬剤レベルに関することを、さらに理解されたい。
I. 本発明のスタチン組成物の好適な特徴
A. バイオアベイラビリティの上昇と低用量
本発明のスタチン組成物は好ましくは、先行技術の従来のスタチン製剤と比較して、同じスタチンの同じ用量でバイオアベイラビリティの上昇を示し、より少量でよく、およびより長い血漿半減期を示す。
本発明の１つの態様において医薬スタチン組成物は、バイオアベイラビリティが上昇しており、そのためスタチン用量が低下し、かかるスタチンに関連する毒性を低下させる。驚くべきことに本発明において、好ましく低い用量で治療的レベルを可能にするナノ粒子スタチンの安定な組成物を形成することができることが発見された。
本発明のスタチン組成物のバイオアベイラビリティの上昇は、より少量の固体投与量サイズを可能にする。これは、老人、児童、および幼児のような患者集団にとって特に重要である。
B. 薬物動態プロフィールの改良
本発明はまた好ましくは、哺乳動物対象に投与された時、所望の薬物動態プロフィールを有するスタチン組成物を提供する。スタチン組成物の好ましい薬物動態プロフィールには好ましくは、特に限定されないが、以下を含む：(1) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのTmaxが好ましくは、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のTmaxより小さい；(2) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのCmaxが好ましくは、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のCmaxより大きい；(3) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのAUCが好ましくは、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のAUCより大きい。
本明細書において好ましい薬物動態プロフィールとは、スタチンの最初の投与後に測定される薬物動態プロフィールである。組成物は、後述の任意の方法および当業者に公知の任意の方法により製造することができる。
本発明の好適なスタチン組成物は、同じ用量で投与された同じスタチンの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験で、同じスタチンの非ナノ粒子製剤が示すTmaxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50以下、約30以下、約25以下、約20以下、約15％以下、または約10％以下のTmaxを示す。
本発明の好適なスタチン組成物は、同じ用量で投与された同じスタチンの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験で、同じスタチンの非ナノ粒子製剤が示すCmaxより、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％大きいCmaxを示す。
本発明の好適なスタチン組成物は、同じ用量で投与された同じスタチンの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験で、同じスタチンの非ナノ粒子製剤が示すAUCより、少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％大きいAUCを示す。
所望の薬物動態プロフィールを与える製剤は、本発明の方法に従う投与に適している。そのようなプロフィールを与える製剤の例には、ナノ粒子スタチンの液体分散剤、ゲル剤、エアゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、固体剤形などがある。
C. 本発明のスタチン組成物の薬物動態プロフィールは組成物を摂取する対象の食事を与えられた状態または絶食状態により影響を受けない
本発明は、ヒトに投与した時、スタチンの薬物動態プロフィールは組成物を摂取する対象の食事を与えられた状態または絶食状態により実質的に影響を受けない、スタチン組成物を包含する。これは、食事を与えられた状態対絶食状態でナノ粒子スタチン組成物を投与した時、吸収される薬剤の量または薬剤吸収速度に実質的な差が無いことを意味する。
本発明はまた、絶食状態の対象への組成物の投与が、食事を与えられた状態の対象への組成物の投与と生物同等的であるスタチン組成物を包含する。「生物同等性」は好ましくは、米国食品医薬品局の規制ガイドラインではCmaxとAUCの両方について90％信頼区間（CI）が0.80〜1.25、およびヨーロッパEMEAの規制ガイドラインではAUCについて90％CIが0.80〜1.25、そしてCmaxについて90％CIがが0.73〜1.43により確立される（Tmaxは、USFDAとEMEAの規制ガイドラインでは生物同等性決定には関係しない）。
先行技術では、絶食状態で投与されるロバスタチンは、標準試験の食事直後にロバスタチンを投与した時に血漿濃度の、平均して約３分の２の総インヒビターの血漿濃度を与えることが証明されている。従来のスタチン製剤で観察される吸収のこの33％の有意差は好ましくない。本発明のナノ粒子スタチン製剤は、絶食状態と比較して食事を与えられた状態で投与すると、吸収レベルの差を小さくするか、または好ましくは有意な差を発生しないため、この問題を緩和する。
食物の影響を実質的に排除する剤形の利点には、対象の便利さが向上することがあり、従って対象のコンプライアンスが向上して、対象は食事有りまたは無しで投与されているかを確認する必要がない。薬剤が処方されている病状で対象のコンプライアンスの悪さが増加しているため、これは重要である。
絶食状態に対して食事を与えられた状態で投与される時、本発明のスタチン組成物の吸収の差は、好ましくは約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約５％未満、または約３％未満である。
D. 本発明のスタチン組成物の溶解プロフィール
本発明のスタチン組成物は好ましくは、予想外に劇的な溶解プロフィールを有する。速い溶解は一般に、作用の速い発現と大きなバイオアベイラビリティにつながるため、投与された活性物質の急速な溶解は好ましい。スタチンの溶解プロフィールとバイオアベイラビリティを改良するために、100％に近いレベルが達成できるように薬剤の溶解を上昇させることが有用であろう。
本発明のスタチン組成物は好ましくは、約５分以内に、少なくとも約20％の組成物が溶解する溶解プロフィールを有する。本発明の他の実施形態において、スタチン組成物の少なくとも約30％または約40％が、約５分以内に溶解する。本発明のさらに別の実施形態において、好ましくはスタチン組成物の少なくとも約40％、約50％、約60％、約70％、または約80％が、約10分以内に溶解する。最後に本発明の別の実施形態において、好ましくはスタチン組成物の少なくとも約70％、約80％、約90％、または約100％が、約20分以内に溶解する。
溶解は好ましくは、識別的な媒体中で測定される。そのような溶解媒体は、胃液中で非常に異なる溶解プロフィールを有する２つの生成物について２つの非常に異なる溶解曲線を与え、すなわち、溶解媒体は組成物のin vivo溶解について予測的である。溶解媒体の例は、界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを0.025Ｍで含有する水性媒体である。溶解される量の測定は、分光学的に行うことができる。溶解を測定するのに回転刃法（ヨーロッパ薬局方）を使用することができる。
E. 本発明のスタチン組成物の再分散プロフィール
本発明のスタチン組成物の追加の特徴は、この組成物は好ましくは、再分散スタチン粒子の有効平均粒子サイズが約２ミクロン未満であるように再分散することである。もし投与しても本発明のナノ粒子スタチン組成物が実質的にナノ粒子サイズに分散しなければ、この剤形は、スタチンをナノ粒子サイズに製造することにより得られた利点を失うかも知れないため、これは重要である。
これは、ナノ粒子活性物質組成物が、活性物質の小さい粒子サイズにより利益を受けるためである；もし投与しても活性物質が小さい粒子サイズに再分散しないなら、ナノ粒子系の極端に高い表面フリーエネルギーと熱力学的ドライビングフォースのために「塊」または凝集した活性物質粒子が形成されて、フリーエネルギーの全体の低下を引き起こす。そのような凝集粒子の形成により、剤形のバイオアベイラビリティは、ナノ粒子活性物質の液体分散型で観察されるものよりはるかに低くなることがある。
さらに、本発明のナノ粒子スタチン組成物は好ましくは、生体関連水性媒体中に復元／再分散すると、再分散したスタチン粒子の有効平均粒子サイズが約２ミクロンであることにより証明されるように、哺乳動物（例えばヒトまたは動物）に投与するとナノ粒子スタチン粒子の劇的な再分散を示す。かかる生体関連水性媒体は、所望のイオン強度とpH（これは媒体の生体関連性の基礎である）を示す任意の水性媒体である。所望のpHとイオン強度は、ヒトの体の生理学的条件を代表するものである。そのような生体水性媒体は、例えば水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基の水溶液、またはこれらの組合せで、所望のpHとイオン強度を示すものでよい。
生体関連pHは当該分野で公知である。例えば胃ではpHはわずかに２未満（しかし典型的には１より大きい）〜４または５の範囲である。小腸ではpHは４〜６の範囲であり、大腸では６〜８の範囲である。生体関連イオン強度はまた当該分野で公知である。絶食状態の胃液は、イオン強度が約0.1Ｍであり、絶食状態では小腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えばLindahlら、「男性と女性の胃および近位空腸の液の性状解析」、Pharm. Res., 14(4):497-502 (1997) 参照。
試験溶液のpHとイオン強度は、具体的な化学含量より決定的に重要である。すなわち適切なpHとイオン強度値は、強酸、強塩基、塩、単一または複数の結合酸−塩基対（すなわち、弱酸と酸の対応する塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性電解質などの無数の組合せから得られる。
代表的電解質溶液は、特に限定されないが、約0.001〜約0.1Ｍ濃度のHCl溶液、約0.001〜約0.1Ｍ濃度のNaCl溶液、およびこれらの混合物でもよい。例えば、電解質溶液は、特に限定されないが、約0.1Ｍ HClまたはそれ以下、約0.01Ｍ HClまたはそれ以下、約0.001Ｍ HClまたはそれ以下、約0.1Ｍ NaClまたはそれ以下、約0.01Ｍ NaClまたはそれ以下、約0.001Ｍ NaClまたはそれ以下、およびこれらの混合物でもよい。これらの電解質溶液のうちで、0.01Ｍ HClおよび／または0.1Ｍ NaClは、近位消化管のpHとイオン強度条件のために、絶食状態のヒトの生理学的条件を最もよく代表するものである。
0.001Ｍ HCl、0.01Ｍ HCl、および0.1Ｍ HClの電解質濃度は、それぞれpH3、pH2、およびpH1に対応する。すなわち0.01Ｍ HCl溶液は、胃の典型的な酸性条件をシミュレートする。0.1Ｍ NaClは、胃液を含む体全体のイオン強度条件の妥当な近似を与えるが、ヒト消化管内の食事を与えられた状態をシミュレートするために0.1Ｍより高い濃度を使用してもよい。
所望のpHとイオン強度を示す塩、酸、塩基またはこれらの組合せ溶液の例には、特に限定されないが、リン酸／リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、およびクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩がある。
本発明のある実施形態において、本発明の再分散スタチン粒子（水性、生体関連、または任意の他の適当な媒体に再分散された）は、光分散法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定すると有効平均粒子サイズが、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、約50nm未満である。
「約2000nm未満の有効平均粒子サイズ」とは、上記方法で測定すると、少なくとも50％のスタチン粒子が、重量で有効平均より小さい粒子サイズを有すること、すなわち約2000nm、約1900nm、約1800nmなどより小さいことを意味する。好ましくは、少なくとも約70％、約90％、約95％、または約99％のスタチン粒子は、有効平均より小さい粒子サイズを有し、すなわち約2000nm、約1900nm、約1800nm、1700nmなどより小さい。
再分散性は、当該分野で公知の任意の適当な方法を使用して試験することができる。例えば、US Patent No. 6,375,986、「ポリマー性表面安定剤とスルホコハク酸ナトリウムジオクチルの相乗的組合せを含む固体投与ナノ粒子組成物」の欄を参照されたい。
F. 生体接着性スタチン組成物
本発明の生体接着性スタチン組成物は、少なくとも１つの陽イオン性表面安定剤を含み、これは以下で詳述される。スタチンの生体接着性製剤は、生体表面（例えば粘膜）への優れた生体接着性を示す。生体接着性という用語は、２つの生体表面または生体表面と合成表面との引き寄せあう相互作用を意味する。生体接着性ナノ粒子スタチン組成物の場合は、生体接着性という用語は、ナノ粒子スタチン組成物と生体基質（すなわち、消化管ムチン、肺組織、鼻粘膜など）との接着を説明するのに使用される。例えばUS Patent No. 6,428,814、「陽イオン性表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子組成物」（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
この生体接着性現象には、基本的に２つの機構が関与する：機械的もしくは物理的相互作用および化学的相互作用。これらのうちの最初の機械的または物理的相互作用は、生体接着性表面の充分な湿潤化、生体接着性ポリマーの膨潤、組織表面の裂け目への生体接着性物質の侵入、または生体接着性組成物鎖と粘膜または他のそのような関連組織の生体接着性組成物鎖との相互侵入から起きる、生体接着性物質と受容体組織との物理的連結または相互浸透が関与する。生体接着性の第２の可能な機構は、イオン性引力、双極的引力、ファンデルワールス相互作用、および水素結合のような力を取り込む。本発明のナノ粒子スタチン組成物の生体接着性に関与するのは、おもにこの型の生体接着性である。しかし、物理的および機械的相互作用はまた、そのようなナノ粒子組成物の生体接着性において二次的役割を果たすこともある。
本発明の生体接着性スタチン組成物は、組成物を生体表面に適用することが好ましい任意の状況で有用である。生体接着性スタチン組成物は、ヒトの肉眼では見えない連続的で均一な膜で標的表面を被覆する。
生体接着性スタチン組成物は、組成物の移動を遅らせ、一部のスタチン粒子は粘膜細胞ではなく組織に接着し、従ってスタチンへの暴露が延長され、従って投与用量の吸収とバイオアベイラビリティが上昇する。
G. 他の活性物質とともに使用されるスタチン組成物
本発明のスタチン組成物はさらに、１つ以上の以下の点で有用な化合物を含有してもよい：(1) 異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患、高トリグリセリド血症、冠動脈性心疾患、および末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）、または関連症状を含む症状の治療；(2) 原発性高コレステロール血症または混合異脂肪血症を有する成人患者（Fredrickson IIaおよびIIb型）のLDL-C、総C、トリグリセリド、および／またはアポBの低下のための食事療法に対する補助療法；(3) 高トリグリセリド血症を有する成人患者（Fredrickson IVおよびV高脂質血症）の治療のための食事療法に対する補助療法；(4) 膵臓炎の治療；(5) 再狭窄の治療；および／または(6) アルツハイマー病の治療。
特許請求される本発明で有用な非スタチン組成物の例には、特に限定されないが、コレステロール低下剤、ポリコサノール類、アルカノイルL-カルニチン類、抗高血圧剤、ステロールおよび／またはスタノールがある。
有用なコレステロール低下剤は当業者に公知であり、特に限定されないが、ACEインヒビター、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ビタミン、脂肪酸誘導体（例えば魚油）、長鎖植物抽出アルコール（例えばポリコシノール）、エゼチミベ、およびセルロースがある。
有用なポリコサノールには、特に限定されないが、トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、テトラコンタノール、またはそのような化合物を含む天然産物もしくは天然産物からの抽出物がある。
有用なアルカノイルL-カルニチンには、特に限定されないが、アセチルL-カルニチン、プロピオニルL-カルニチン、ブチリルL-カルニチン、バレリルL-カルニチン、およびイソバレリルL-カルニチン、またはこれらの薬剤学的に許容される塩がある。
抗高血圧剤の例には、特に限定されないが、利尿剤（「水薬」）、ベータブロッカー、アルファブロッカー、アルファ−ベータブロッカー、交感神経インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、アンギオテンシン受容体ブロッカー（正式医学名アンギオテンシン-2-受容体アンタゴニスト、略して「サルタン（sartans）」として知られている）がある。
ステロールおよびスタノールの例には、特に限定されないが、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スティグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、ベータ−シトステロールなどがある。
そのような追加の化合物は、従来の非ナノ粒子サイズ、すなわち約２ミクロンより大きい有効平均粒子サイズを有するか、またはそのような追加の化合物はナノ粒子サイズ、すなわち約２ミクロン未満の有効平均粒子サイズに製剤化することができる。そのような１つ以上の非スタチン化合物がナノ粒子サイズを有するなら、好ましくはそのような非スタチン化合物は、少なくとも１つの液体媒体に溶けにくく（上記「定義」の欄で定義した溶けにくい）、非スタチン化合物の表面上に吸着されてまたはこれと結合して少なくとも１つの表面安定剤を有する。非スタチン化合物の組成物で使用されるこの１つ以上の表面安定剤は、スタチン組成物で使用される１つ以上の表面安定剤と同じかまたは異なってもよい。本発明で有用な表面安定剤は後述される。
II. 組成物
本発明は、少なくとも１つのスタチン（例えばロバスタチンまたはシンバスタチン）と新規スタチンの組合せを含むナノ粒子活性物質組成物に関する。この組成物は好ましくは、少なくとも１つのスタチンと、スタチンの表面に吸着されたかまたはこれと結合した少なくとも１つの表面安定剤とを含む。ナノ粒子スタチン粒子は好ましくは、有効平均粒子サイズが約2000nm未満である。本発明の別の態様において、スタチンと他のコレステロール低下剤との新規組合せが記載され、その使用法が教示される。
本発明はまた、ナノ粒子スタチン組成物を、１つ以上の非毒性の薬剤学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル（まとめて担体と呼ぶ）とともに含む。組成物は、特に限定されないが、経口、直腸内、眼内、非経口的注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固体（好適な経路）、液体、またはエアゾル型で経口投与、膣内、鼻内、局所的（散剤、軟膏剤または点滴剤）、頬内、槽内、腹腔内、または局所投与などを含む種々の投与経路のために製剤化することができる。
A. スタチン粒子
本明細書において「スタチン」とは、好ましくはロバスタチンまたはシンバスタチンの水中の溶解度を有する、すなわち水中で約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、またはさらに好ましくは約１mg/ml未満の溶解度を有する、任意のHMG-CoA還元酵素インヒビター（その類似体を含む）、またはその塩を意味する。
１つ以上のスタチン粒子またはその塩は、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、またはこれらの混合物でもよい。
そのようなスタチン組成物には、特に限定されないが、アトルバスタチン（Lipitor（登録商標））（US Patent No. 4,681,893）、およびUS Patent No. 4,647,576に開示された他の6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンと誘導体；フルバスタチン（Lescol（登録商標））（US Patent No. 5,354,772）；ロバスタチン（US Patent No. 4,231,938）；プラバスタチン（US Patent No. 4,346,227）；シンバスタチン（US Patent No. 4,444,784）；ベロスタチン；フルインドスタチン（SandozのXU-62-320）；PCT出願WO86/03488に開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体；ヨーロッパ特許491226Aに開示されたリバスタチンと他のピリジルジヒドロキシヘプテン酸；SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）；ジクロロアセテート；PCT出願WO86/07054に開示されたメバロノラクトンのイミダゾール類似体；フランス特許第2,596,393号に開示された3-カルボキシ-2-ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；ヨーロッパ特許出願第0221025号に開示された2,3-二置換ピロール、フラン、およびチオフェン誘導体；US Patent No. 4,686,237に開示されたメバロノラクトンのナフチル類似体；US Patent No. 4,499,289に開示されたようなオクタヒドロナフタレン類；ヨーロッパ特許出願第0,142,146A2号に開示されたメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体；ホスフィン酸化合物；ならびに他のHMG-CoA還元酵素インヒビターがある。
ロバスタチンは、最も重要な公知のコレステロール低下剤の１つである。本明細書においてロバスタチン（CAS登録No.75330-75-5）はまた、メビノリン（mevinolin）またはモナコリンK（monocolin K）としても知られており、化学的にはベータ、ベータ−ジヒドロキシ-7-[1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-2,6-ジメチル-8-(2-メチル-ブチリルオキシ)-1-ナフタレン-1-イル]-ヘプタン酸ベータラクトンとして知られている。ロバスタチンは、一般にスタチンとして呼ばれるクラスの化合物の１つであり、開環ヒドロキシ酸型およびラクトン型で存在することが知られている。
ロバスタチンとその類似体はHMG-CoA還元酵素を阻害する。ロバスタチンは、その適用の結果として、生合成の後期に形成される毒性のステロイド骨格を有する生合成中間体が蓄積しないため、特に有効である。ロバスタチンはまた、細胞膜表面のLDL受容体の数を増加させ、これは、血液中を循環するLDLコレステロールを除去し、こうして血漿コレステロールレベルの低下を誘導する。
ロバスタチンは発酵により日常的に製造され、白色の非吸湿性結晶性粉末であり、水に不溶性であり、エタノール、メタノールおよびアセトニトリルにわずかに溶ける。
ロバスタチン錠剤は、経口投与用に10mg、20mgおよび40mg錠剤として市販されている。活性成分のロバスタチン以外に各錠剤は、セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウムおよびデンプンを含む。ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）が保存剤として加えられる。
ロバスタチンは当該分野で公知であり、当業者には容易に認識される。高LDLコレステロールは通常、運動、肥満者の体重減少、およびコレステロールと飽和脂肪の少ない食事により治療される。これらの方法がうまく行かない時は、コレステロール低下剤（例えばロバスタチン）が加えられる。国立コレステロール教育計画（National Cholesterol Education Program）（NCEP）は、ロバスタチンのようなスタチン使用の治療ガイドラインを公表している。これらの治療ガイドラインは、LDLコレステロールのレベル、ならびに他の危険因子（例えば、糖尿病、高血圧、喫煙、低HDLコレステロールレベル、および早期冠動脈性心疾患の家族歴）を考慮している。コレステロール低下におけるスタチン薬物療法の有効性は、用量に関連している。血液コレステロール測定は、用量調整ができるように、治療中に定期的に行われる。LDLコレステロールレベルの低下は、スタチンで治療を開始した２週間後に見られる。
B. 表面安定剤
本明細書において特に有用な表面安定剤は、ナノ粒子スタチンの表面に物理的に接着またはこれと結合するが、スタチン粒子またはそれ自体と化学的い反応はしない。好ましくは、表面安定剤の個々の分子は、基本的に分子間架橋を持たない。
スタチンのための表面安定剤の選択は、小さくない問題であり、活性成分の所望の治療効果の好ましい製剤化を達成するために広範な実験が必要であった。例えば、安定剤は他の要因の中で特にスタチンの溶解と薬物動態プロフィールに影響を与えるため、活性成分とともに特定の安定剤を使用する有効性は予測不可能である。従って本発明は、安定で治療的に有効な、ナノ粒子スタチン組成物が製造できるという驚くべき発見に関する。
２つ以上の表面安定剤の組合せは好ましくは、本発明で使用することができる。本発明で使用される有用な天然の表面安定剤には、特に限定されないが、公知の有機および無機薬学的賦形剤がある。そのような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、および界面活性剤がある。好適な表面安定剤には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および双性イオン性界面活性剤がある。
表面安定剤の代表的例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（陰イオン性）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸（陰イオン性）、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアレート、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロトール1000のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のツイーン、例えばツイーン20（登録商標）およびツイーン80（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、カーボワックス3550（登録商標）および934（登録商標）（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキサイドとホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオンおよびトライトンとしても知られている）、ポロキサマー（例えば、Pluronics F68（登録商標）およびF108（登録商標）、これらはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのブロックコポリマーである）、ポロキサミン（例えば、Tetronic908（登録商標）、ポロキサミン908（登録商標）としても知られている、これはプロピレンオキサイドとエチレンオキサイドをエチレンジアミンに連続的に添加して得られる四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic 1508（登録商標）（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、トライトンX-200（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Dow Chemical）；Crodestas F-110（登録商標）、これはステアリン酸ショ糖とジステアリン酸ショ糖との混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール）、Olin-IOG（登録商標）または界面活性剤10-G（登録商標）としても知られている（Olin Chemicals, Stamford, CT）；Crodestas SL-40（登録商標）（Croda Inc.）；およびSA9OHCO、これはC18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチルβ-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチルβ-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-誘導体化リン脂質；PEG-誘導体化コレステロール、PEG-誘導体化コレステロール誘導体、PEG-誘導体化ビタミンA、PEG-誘導体化ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのランダムコポリマー、など、例えばピロリドンと酢酸ビニルの60：40比のPlasdone（登録商標）S630がある。
有用な表面安定剤のさらなる例には、特に限定されないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギネート、リン脂質、および非ポリマー化合物、例えば双性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、塩化アントリルピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミドブロミド（PMMTMABr）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェートがある。
他の有用な陽イオン性安定剤には、特に限定されないが、陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4 アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル（C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド１水塩、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキルトリメチルアンモニウム塩およびジアルキルジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシ化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシ化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム、クロリド１水塩、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、およびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12、C15、C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ−ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ALIQUAT336（登録商標））、POLYQUAT10（登録商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば脂肪酸のコリンエステル）、ベンザルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物（例えばステアリルトリモニウムクロリドおよびジステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、４級ポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL（登録商標）およびALKAQUAT（登録商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N-N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えばラウリルアミンアセテート、ステアリルアミンアセテート、アルキルピリジニウム塩、アルキルイミダゾリウム塩、およびアミンオキサイド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化４級アクリルアミド；メチル化４級ポリマー、例えばポリ［ジアリルジメチルアンモニウムクロリド］、およびポリ［N-メチルビニルピリジニウムクロリド］；および陽イオン性グアールがある。
そのような陽イオン性表面安定剤および他の有用な陽イオン性表面安定剤の例は、J. CrossとE. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P.とD. Rubing (編）、Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物であり、例えば塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、４級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、式NR1R2R3R4 (+)の１級アンモニウム化合物、２級アンモニウム化合物、３級アンモニウム化合物、および４級アンモニウム化合物がある。式NR1R2R3R4 (+)の化合物について：
(i) R1〜R4のいずれもCH3ではない；
(ii) R1〜R4の１つがCH3である；
(iii) R1〜R4の３つがCH3である；
(iv) R1〜R4のすべてがCH3である；
(v) R1〜R4の２つがCH3であり、R1〜R4の１つがC6H5CH2であり、R1〜R4の１つが７以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vi) R1〜R4の２つがCH3であり、R1〜R4の１つがC6H5CH2であり、R1〜R4の１つが19個以上の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii) R1〜R4の２つがCH3であり、R1〜R4の１つが基C6H5(CH2)nであり、ここでn>1である；
(viii) R1〜R4の２つがCH3であり、R1〜R4の１つがC6H5CH2であり、R1〜R4の１つが少なくとも１つのヘテロ原子を含む；
(ix) R1〜R4の２つがCH3であり、R1〜R4の１つがC6H5CH2であり、R1〜R4の１つが少なくとも１つのハロゲンを含む；
(x) R1〜R4の２つがCH3であり、R1〜R4の１つがC6H5CH2であり、R1〜R4の１つが少なくとも１つの環状断片を含む；
(xi) R1〜R4の２つがCH3であり、R1〜R4の１つがフェニル環である；
(xii) R1〜R4の２つがCH3であり、R1〜R4の１つが純粋に脂肪族断片である。
そのような化合物には、特に限定されないが、塩化ベヘアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、フッ化水素化セチルアミン、塩化クロルアリルメテナミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩(dimethylaminoethylchloride hydrochloride)、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、タローアルコニウムクロリド、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、ステアラルコニウムクロリド、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミンジヒドロクロリド、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イソフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミリトリモニウム、塩化オレイルトリモニウミム、ポリカテルニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフロリド、塩化タロートリモニウム、およびヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドがある。
これらの表面安定剤のほとんどは、公知の薬学的賦形剤であり、アメリカ薬学協会（American Pharmaceutical Association）とイギリス薬学会（The Pharmaceutical Society of Great Britain）（The Pharmaceutical Press, 2000）により共同で発表されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipients に詳述されている（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）。
表面安定剤は市販されており、および／または当該分野で公知の技術により製造することができる。
C. 他の薬学的賦形剤
本発明の医薬組成物はまた、１つ以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および投与経路と所望の剤形に応じて他の賦形剤を含む。そのような賦形剤は当該分野で公知である。
充填剤の例は、乳糖１水塩、無水乳糖、および種々のデンプンである；結合剤の例は、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えばAvicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロース（ProSolv SMCC（登録商標））である。
適当な滑沢剤（打錠される粉末の流動性に作用する物質を含む）は、コロイド二酸化ケイ素、例えばAerosil（登録商標）200、タルク、ステアレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルである。
甘味剤の例は、天然のまたは人工的甘味剤、例えばショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアクスルファメである。香味剤の例は、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの登録商標）、風船ガムフレーバー、および果実フレーバーなどである。
保存剤の例は、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル（例えば、ブチルパラベン）、アルコール（例えば、エタノールまたはベンジルアルコール）、フェノール性化合物（例えば、フェノール）、または４級化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム）である。
適当な希釈剤には、薬剤学的に許容される不活性の充填剤、例えば微結晶セルロース、乳糖、リン酸水素カルシウム、糖、および／またはこれらの任意の混合物がある。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えばAvicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；乳糖、例えば乳糖１水塩、無水乳糖、およびPharmatose（登録商標）DCL21；リン酸水素カルシウム、例えばEmcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；およびグルコースがある。
適当な崩壊剤には、軽く架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および改質デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、およびこれらの混合物がある。
発泡剤の例は、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩のような発砲性組合せである。適当な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸およびアルギン酸、および無水物と酸塩がある。適当な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンがある。あるいは、発砲性カップルの重炭酸ナトリウム成分のみが存在してもよい。
D. ナノ粒子スタチン粒子サイズ
本発明の組成物は、ナノ粒子、例えばロバスタチンまたはシンバスタチンナノ粒子を含有し、これらは有効平均粒子サイズが約2000nm（すなわち２ミクロン）未満である。本発明の好適な実施形態においてスタチンナノ粒子は、光分散法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定すると有効平均粒子サイズが、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。
「約2000nm未満の有効平均粒子サイズ」とは、上記方法で測定すると、少なくとも50％のスタチン粒子が、重量で有効平均より小さい粒子サイズを有すること、すなわち約2000nm、約1900nm、約1800nmなどより小さいことを意味する。好ましくは、少なくとも約70％、約90％、約95％、または約99％のスタチン粒子は、有効平均より小さい粒子サイズを有し、すなわち約2000nm、約1900nm、約1800nmなどより小さい。
本発明においてナノ粒子スタチン組成物のD50についての値は、その下に50重量％のスタチン粒子が入る粒子サイズである。同様に、D90は、その下に90重量％のスタチン粒子が入る粒子サイズである。
E. ナノ粒子スタチンと表面安定剤の濃度
少なくとも１つのスタチンと１つ以上の表面安定剤の相対量は、大きく変化する。個々の成分の最適量は、例えば選択される特定のスタチンおよび選択される表面安定剤の１つ以上の物理的および化学的性質（例えば、安定剤の水溶液の親水性親油性バランス（HLB）、融点、および表面張力など）に依存する。
好ましくは、少なくとも１つのスタチンの濃度は、スタチンと少なくとも１つの表面安定剤（他の賦形剤は含まない）の総配合重量に基づいて、重量で約99.5％から約0.001％、好ましくは約95％から約0.1％、好ましくは約90％から約0.5％変化してもよい。用量とコスト効率の観点から、一般にはより高濃度の活性成分が好ましい。
好ましくは、少なくとも１つの表面安定剤の濃度は、スタチンと少なくとも１つの表面安定剤（他の賦形剤は含まない）の総配合乾燥重量に基づいて、重量で約0.5％から約99.999％、好ましくは約5.0％から約99.9％、好ましくは約10％から約99.5％変化してもよい。
活性成分と安定剤の有用な比率の例は、スタチンと少なくとも１つの表面安定剤（他の賦形剤は含まない）の総配合乾燥重量に基づいて、重量で、好ましくは約１：１，好ましくは約２：１、好ましくは約３：１、好ましくは約４：１、好ましくは約５：１、好ましくは約６：１、好ましくは約７：１、好ましくは約８：１、および好ましくは約10：１である。
III. ナノ粒子スタチン組成物の製造方法
ナノ粒子スタチン組成物は、当該分野で公知の任意の適当な方法、例えば、粉砕、均質化、または沈殿法を使用して製造することができる。ナノ粒子組成物の製造法は、'684特許に記載されている。ナノ粒子組成物の製造法はまた、US Patent No. 5,518,187、「薬剤物質の粉砕法」、US Patent No. 5,718,388、「薬剤物質の連続的粉砕法」、および5,862,999、「薬剤物質の粉砕法」、US Patent No. 5,665,331、「ナノ粒子薬剤の結晶増殖修飾物質との同時ミクロ沈殿」、US Patent No. 5,662,883、「ナノ粒子薬剤の結晶増殖修飾物質との同時ミクロ沈殿」、US Patent No. 5,560,932、「ナノ粒子薬剤のミクロ沈殿」、US Patent No. 5,543,133、「ナノ粒子を含有するＸ線造影剤組成物の製造法」、US Patent No. 5,534,270、「安定な薬剤ナノ粒子の製造法」、US Patent No. 5,510,118、「ナノ粒子を含有する治療用組成物を製造方法」、およびUS Patent No. 5,470,583、「凝集を低下させるための荷電リン脂質を含有するナノ粒子組成物の製造法」に記載されている。
得られるナノ粒子スタチン組成物または分散物は、固体もしくは液体剤形、例えば液体分散物、ゲル剤、エアゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、ファーストメルト製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動製放出製剤、混合即時放出および制御放出製剤などで使用することができる。本発明の新規スタチン製剤の分散物の固体剤形は、US Patent No. 6,375,986に記載のように製造することができる。
A. ナノ粒子スタチン分散物を得るための粉砕
ナノ粒子スタチン分散物を得るためのスタチンの粉砕は、スタチンが溶けにくい液体分散媒体中でスタチン粒子を分散させ、次に粉砕媒体の存在下で機械的手段を使用して所望の有効平均粒子サイズにスタチンの粒子サイズを低下させることを含む。分散媒体は、例えば水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールでもよい。
スタチン粒子は、好ましくは少なくとも１つの表面安定剤の存在下でサイズを低下させることができる。あるいはスタチン粒子を、摩耗後に１つ以上の表面安定剤と接触することができる。サイズ低下プロセス中に、スタチン／表面安定剤に、希釈剤のような他の化合物を加えてもよい。分散物は、連続的にまたはバッチ式に製造することができる。
B. ナノ粒子スタチン組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子スタチン組成物を生成する他の方法はミクロ沈殿による。これは、１つ以上の表面安定剤と、微量の毒性溶媒も可溶化重金属不純物も含まない１つ以上のコロイド安定性増強表面活性物質との存在下で、溶けにくい活性物質の安定な分散物を調製する方法である。そのような方法は、例えば以下を含む：(1) スタチンを適当な溶媒に溶解する；(2) 工程(1)からの製剤を、少なくとも１つの表面安定剤を含む溶液に加える；(3) 適切な非溶媒を使用して工程(2)からの製剤を沈殿させる。この方法の次に、もし存在するなら、形成された塩を透析または透析ろ過により除去し、従来法により分散物を濃縮する。
C. スタチンナノ粒子組成物を得るための均一化
活性物質ナノ粒子組成物を調製するための均一化法の例は、US Patent No. 5,510,118、「ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造方法」に記載されている。そのような方法は、スタチンが溶けにくい液体分散媒体中にスタチン粒子を分散させ、次に分散物を均一化して、所望の有効平均粒子サイズまでスタチンの粒子サイズを低下させる。スタチン粒子は、少なくとも１つの表面安定剤の存在下でサイズを低下させることができる。あるいは、粉砕の前または後にスタチン粒子に１つ以上の表面安定剤を接触させてもよい。希釈剤のような他の化合物を、サイズ低下プロセスの前、その最中または後にスタチン／表面安定剤組成物に加えてもよい。分散物は連続的にまたはバッチ式に製造することができる。
IV. 本発明のスタチン製剤の使用法
本発明のスタチン組成物は、任意の従来法（特に限定されないが、好ましくは経口、直腸内、眼内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、槽内、肺内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤または点滴剤）、または頬内もしくは鼻内噴霧剤を含む）により、対象に投与することができる。本明細書において「対象」とは、動物、好ましくは哺乳動物（ヒトまたは非ヒトを含む）を意味するのに使用される。患者および対象という用語は、同義で使用される。
本発明は、所望の治療効果を達成しながら、対象のスタチンの血漿レベルを延長させる方法を提供する。１つの態様においてそのような方法は、対象に、スタチンを含む本発明の組成物の有効量を経口投与することを含む。
１つの態様において本発明の組成物は、本明細書に記載のおよび当業者に公知の上昇したおよび／または制御できないコレステロール代謝に直接または間接に関連する症状を治療するのに有用である。
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注射溶液または分散液に復元するための無菌粉末を含有してもよい。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールなど）、これらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、および注射性有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）がある。正しい流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用して、分散物の場合に必要な粒子サイズを維持して、および界面活性剤を使用して、維持することができる。
ナノ粒子スタチン組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含有してもよい。微生物増殖の予防は、種々の抗生物質および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）により確保される。また、等張物質、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含有してもよい。注射可能な薬学的型の延長吸収は、吸収を遅らせる物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の使用によりもたらされる。
経口投与用の固体剤形が好適であり、特に限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤がある。そのような固体剤形において活性物質（すなわち本発明の組成物）は、少なくとも１つの以下のものと混合される：(a) １つ以上の不活性な賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸水素カルシウム；(b) 充填剤または増量剤、例えばデンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；(c) 結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアラビアゴム；(d) 保湿剤、例えばグリセロール；(e) 崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、いくつかの複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；(f) 溶解遅延物質、例えばパラフィン；(g) 吸収加速物質、例えば４級アンモニウム化合物；(h) 湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；(i) 吸着物質、例えばカオリンおよびベントナイト；および(j) 滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物。カプセル剤、錠剤、および丸剤には、剤形はまた緩衝剤を含有してもよい。
経口投与用の液体剤形は、薬剤学的に許容される分散剤、エマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性物質以外に液体剤形は、当該分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含んでよい。乳化剤の例には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などがある。
そのような不活性希釈剤以外に、組成物はまたアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料剤を含有してもよい。
本発明のスタチン組成物の有効量は、経験的に決定され、純粋な型で使用されるか、またはそのような型が存在するなら、薬剤学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ型で使用することができる。本発明のナノ粒子組成物中のスタチンの実際の投与レベルは、特定の組成物および投与法および治療される症状について所望の治療応答を得るために、有効な量のスタチンを得るために変化してもよい。従って選択された用量レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与されたスタチンの力価、治療の所望の期間、および他の因子に依存する。
単位投与型組成物は、毎日の用量を作成するためにその約数の量を含有してもよい。しかしある特定の患者についての具体的な投与レベルは、種々の因子に依存するであろう：達成される細胞的または生理学的応答の種類と程度；使用される具体的な物質または組成物の活性；使用される具体的な物質または組成物；患者の年齢、体重、全身的健康、性別、および食事；投与時間、投与経路、および物質の排泄速度；治療期間；具体的な物質と組合せてまたは一緒に使用される薬剤；医学分野で公知の同様の要因。
V. スタチン組合せ
本発明のスタチン組成物はまた、本発明の方法に従って、以下に有用な治療上有効量の少なくとも１つの他の活性物質とともに投与される時、特に有用である：(1) 異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患、高トリグリセリド血症、冠動脈性心疾患、および末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）、または関連症状を含む症状の治療；(2) 高コレステロール血症または混合異脂肪血症を有する成人患者（Fredrickson IIaおよびIIb型）のLDL-C、総C、トリグリセリド、および／またはアポBの低下のための食事療法に対する補助療法；(3) 高トリグリセリド血症を有する成人患者（Fredrickson IVおよびV高脂質血症）の治療のための食事療法に対する補助療法；(4) 膵臓炎の治療；(5) 再狭窄の治療；および／または(6) アルツハイマー病の治療。
特許請求される本発明で有用な非スタチン組成物の例には、特に限定されないが、コレステロール低下剤、ポリコサノール類、アルカノイルL-カルニチン類、抗高血圧剤、ステロールおよび／またはスタノールがある。
有用なコレステロール低下剤は当業者に公知であり、特に限定されないが、ACEインヒビター、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブレート、ビタミン、脂肪酸誘導体（例えば魚油）、長鎖植物抽出アルコール（例えばポリコシノール）、エゼチミベ、およびセルロースがある。
有用なポリコサノールには、特に限定されないが、トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、テトラコンタノール、またはそのような化合物を含む天然産物もしくは天然産物からの抽出物がある。
有用なアルカノイルL-カルニチンには、特に限定されないが、アセチルL-カルニチン、プロピオニルL-カルニチン、ブチリルL-カルニチン、バレリルL-カルニチン、およびイソバレリルL-カルニチン、またはこれらの薬剤学的に許容される塩がある。
抗高血圧剤の例には、特に限定されないが、利尿剤（「水薬」）、βブロッカー、αブロッカー、α−βブロッカー、交感神経インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、アンギオテンシン受容体ブロッカー（正式医学名アンギオテンシン-2-受容体アンタゴニスト、略して「サルタン（sartans）」として知られている）がある。
ステロールおよびスタノールの例には、特に限定されないが、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スティグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、β−シトステロールなどがある。
本明細書において「スタノール」とは、植物スタノールエステルがあり、これはLDLコレステロールを低下させることを助ける食物成分である。植物スタノールは、当業者に公知の方法により植物中の天然に存在する物質から得られる。スタノールはしばしば、少量のカノーラと組合せてスタノールエステルを生成し、多種の食物で使用されおよび本発明の組成物と組合せて使用される成分を生成する。
以下の例は、本発明を例示するためのものである。しかし本発明はこれらの例に記載の具体的な条件または詳細に限定されないことを理解されたい。本明細書を通して、すべての文献から米国特許を含む公に利用できる書類まで、参照することにより本明細書に組み込まれる。
以下の例において粒子サイズは、Horiba LA-910レーザー分散粒子サイズ分布アナライザー（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用して測定された。粒子平均とD90（これは、その下に分布の90％が存在するサイズである）は、重量分布から得られる。さらに、すべての製剤は重量％(w/w)で示す。
以下の例のいくつかの製剤はまた、光学顕微鏡を使用して試験した。
本例の目的は、ロバスタチンのナノ粒子分散物を調製して、調製した組成物を種々の温度での安定性について試験することである。
ロバスタチンの製剤を、表１に示すように、所望の粒子サイズが達成されるまでDYNO（登録商標）-Mill KDL（Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basle, Switzerland）で高エネルギー粉砕条件下で、組成物の化合物を２〜３時間粉砕した。
製剤１は、５％(w/w) ロバスタチン、1.25％(w/w) ヒドロキシプロピルセルロース、超低粘度グレード（HPC-SL）、および0.05％(w/w) ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（DOSS）を含有した。
製剤２は、５％(w/w) ロバスタチン、1.25％(w/w) ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、および0.05％(w/w) ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（DOSS）を含有した。
製剤３は、５％(w/w) ロバスタチン、1.25％(w/w) ポビドンUSP、Plasdon（登録商標）K29/52（PVPK29/32）、および0.05％(w/w) ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（DOSS）を含有した。
製剤４は、５％(w/w) ロバスタチン、1.25％(w/w) Plasdon（登録商標）S630（S630）、および0.05％(w/w) ジオクチルナトリウムスルホサクシネート（DOSS）を含有した。
得られた組成物の粒子サイズは、Horiba LA-910レーザー分散粒子サイズ分布アナライザー（Horiba Instruments, Irvine, CA）を使用して測定した。
Figure 0004831965
本実験の結果は、すべての製剤または組成物が安定であったことを示す。
文献（Pharmazie, 第56巻、2001年９月、P738-740）に記載のように、ロバスタチンは酸化的分解の可能性を有する。どの製剤が最も少ない分解物を示したかを調べるために、実施例１で調製した組成物についてHPLC分析を行った。
この方法は、文献（Pharmazie, 第56巻、2001年９月、P738-740）中の既存アッセイ法に基づき逆相HPLC法である。これらのサンプルの実験の結果を、どの粉砕サンプルが酸化が最も少なかったかを調べるための活性薬剤成分（API）（市販のロバスタチン）標準物質と比較した。
分析は４〜５週間の保存後に行った。４つの異なるサンプルをAPI標準物質と比較した。この比較のために、これらの因子を使用してどの製剤が最適であるかを調べた：(1) パーセントロバスタチン、(2) 不純物プロフィールの全体的出現、および(3) RRT 0.87でのピーク面積パーセント。このピークは、最も大きいすべての不純物のピークを有し、ロバスタチンの面積が減少すると増加するようであったため、選択した。
HPMCを含有する製剤#2が、API標準物質と最も一致した。いずれも同様の不純物、パーセントロバスタチン、およびRRT 0.87に匹敵するピーク面積を有した。PVP K29/32を含有するサンプルは、最も高い不純物と最も低いロバスタチン、およびRRT 0.87で最も高いピーク面積を有した。
この実験の結果は、HPMCを含有する製剤は最良の不純物プロフィールを与えることを示した。ロバスタチンAPIプロフィールからの有意差は観察されず、粉砕中または以後の保存で起きた酸化的分解は最小であることを示した。
本例の目的は、ナノ粒子ロバスタチン組成物の効果を評価することである。
ニュージーランド白色ウサギに、１％コレステロールを強化した餌を４週間与えた。４週間目に、動物を高コレステロール食で維持したが、（食事を与えられた状態で）毎日さらに４週間６mg/kg用量の製剤#2の懸濁物（実施例１）または製剤#2と同量のHPMCとDOSSを含む粗懸濁物中に乳鉢で混合した市販のロバスタチン（Mevacor（登録商標））錠剤を投与した。
総コレステロール分析のための血液サンプルは、投与後-2、0、2、および4週間目に採取した。各群でコレステロールの総変化は以下の通りであった：
1. 液体懸濁剤として投与したMevacor（登録商標）乳鉢混合錠剤：-17.8％（Ｎ＝6）
2. 液体懸濁剤として投与した製剤#2：-23.2％（Ｎ＝8）
3. 液体懸濁剤として投与したプラセボ：-12.3（Ｎ＝4）
4. １％コレステロールを強化した食事（投与していない）：+0.10（Ｎ＝4）
肝臓活性（37.8UのALAT肝酵素活性）用の血液サンプルは、以下のように３×正常レベルより高い以下のパーセントのウサギを示した：
1. 液体として投与したMevacor（登録商標）乳鉢混合錠剤：20％（Ｎ＝6）
2. 液体懸濁剤として投与した製剤#2：7.6％（Ｎ＝8）
3. 液体として投与したプラセボ：0（Ｎ＝4）
結果は、製剤#2が測定した他の２群より大きな効果と低い肝毒性傾向を示すことを示す。
本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の方法と組成物に種々の修飾や変更が可能であることを当業者には明らかであろう。本発明は、添付の特許請求の範囲とその同等物の範囲内の本発明の修飾と変更を包含するものである。

Claims (15)

  1. 以下を含む医薬組成物：
    (a)有効平均粒子サイズが2000nm未満である、スタチンまたはその塩の粒子であって、該粒子がロバスタチンまたはその塩である粒子；および
    (b)ヒドロキシプロピルセルロース、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１つの表面安定剤。
  2. 前記スタチンは、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 請求項１または２に記載の組成物であって、前記粒子の有効平均粒子サイズは、1900nm未満である、上記組成物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物であって、
    (a) 経口、肺、直腸内、眼内、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的、頬内、鼻内および局所的投与よりなる群から選択される投与のために製剤化される、上記組成物。
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物であって、
    (b) 液体分散剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾル剤、軟膏剤およびクリーム剤よりなる群から選択される剤形に製剤化される、上記組成物。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物であって、
    (c) 制御放出製剤、ファーストメルト製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、ならびに混合即時放出および制御放出製剤よりなる群から選択される剤形に製剤化される、上記組成物。
  7. 組成物は、１つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤、担体、またはこれらの組合せをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物であって、
    (a) 前記スタチンまたはその塩は、前記スタチンまたはその塩と前記少なくとも１つの表面安定剤（他の賦形剤は含まない）の総組合せ重量に基づいて、重量で99.5％から0.001％の量で存在する、
    (b) 前記少なくとも１つの表面安定剤は、前記スタチンまたはその塩と前記少なくとも１つの表面安定剤（他の賦形剤は含まない）の総組合せ乾燥重量に基づいて、重量で0.5％から99.999％の量で存在する、あるいは
    (c) (a)および(b)の組み合わせ、である上記組成物。
  9. コレステロール低下剤、ポリコサノール、アルカノイルL-カルニチン、抗高血圧剤、ならびにステロールおよび／またはスタノールよりなる群から選択される１つ以上の非スタチン活性物質をさらに含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. (a) コレステロール低下剤は、ACEインヒビター、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸抑制剤、フィブレート、ビタミン、脂肪酸、長鎖植物抽出アルコール、エゼチミブ、およびセルロースよりなる群から選択され、
    (b) ポリコサノールは、(1)トリアコンタノール、(2)ヘキサコンタノール、(3)エココサノール、(4)ヘキサコサノール、(5)テトラコサノール、(6)ドトリアコンタノール、(7)テトラコンタノール、(8) トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、またはテトラコンタノールを含む天然産物；ならびに(9)トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、またはテトラコンタノールを含む天然産物からの抽出物よりなる群から選択され、
    (c) 抗高血圧剤は、利尿剤、βブロッカー、αブロッカー、α-βブロッカー、交感神経インヒビター、アンギオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、およびアンギオテンシン受容体ブロッカーよりなる群から選択され、かつ
    (d) ステロールまたはスタノールは、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スティグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、およびβ-シトステロールよりなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. (a) 少なくとも１つの非スタチン化合物は、２ミクロンより大きい有効平均粒子サイズを有する、請求項９または１０に記載の組成物。
  12. (b) 少なくとも１つの非スタチン化合物は、２ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有する、請求項９または１０に記載の組成物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物であって、
    (a) 投与すると組成物は再分散して前記粒子は、2000nm未満の有効平均粒子サイズを有するようになる、
    (b) 組成物は生体関連媒体中に再分散して前記粒子は、２ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有するようになる、または
    (c) (a)および(b)の組み合わせ、である上記組成物。
  14. 2000nm未満の有効平均粒子サイズを有するスタチン組成物を提供するのに充分な時間と条件下で、スタチンまたはその塩の粒子であって、該粒子がロバスタチンまたはその塩である粒子を、ヒドロキシプロピルセルロース、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも１つの表面安定剤と接触させることを含む、スタチン組成物の製造方法。
  15. 接触は、粉砕、湿潤粉砕、均一化または沈殿を含む、請求項１４の方法。
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