JP4831965B2 - HMG−CoA還元酵素インヒビター誘導体(「スタチン」)を含むナノ粒子製剤、その新規組合せ、ならびにこれらの医薬組成物の製造 - Google Patents
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Description
I. ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
US Patent No. 5,145,684(「'684特許」)で初めて記載されたナノ粒子活性物質組成物は、非架橋表面安定剤をその表面上に吸着しているか、または結合している、溶けにくい治療薬または診断薬からなる粒子である。例えば薬剤の剤形、種々の性質例えば溶解速度などの多くの因子が、バイオアベイラビリティに影響を与える。バイオアベイラビリティの悪さは、特に水に溶けにくい活性成分を含有するものの場合は、医薬組成物の開発で遭遇する重要な問題である。活性物質の粒子サイズを低下させることにより、組成物の表面積が増加し、従って一般的にバイオアベイラビリティは上昇する。'684特許は、スタチンのナノ粒子組成物を教示していない。
153,225、「ナノ粒子ナプロキセンの注射用製剤」;6,156,506、「ナノ粒子ナプロキセンの新しい固体剤形」;6,221,400、「ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)プロテアーゼインヒビターのナノ結晶性製剤を使用する哺乳動物の治療法」;6,264,922、「ナノ粒子分散剤を含有する噴霧化エアゾル剤」;6,267,989、「ナノ粒子組成物中の結晶増殖と粒子凝集を防ぐ方法」;6,270,806、「ナノ粒子組成物の表面安定剤としてのPEG誘導体化脂質の使用」;6,316,029、「急速に崩壊する固体経口剤形」;6,375,986、「ポリマー性表面安定剤とスルホコハク酸ナトリウムジオクチルの相乗的組合せを含む固体投与ナノ粒子組成物」;6,428,814、「陽イオン性表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子組成物」;6,431,478、「小スケールミル」;および6,432,381、「上部および/または下部消化管に薬剤送達を標的化する方法」に記載されている(これらのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる)。さらに、米国特許出願第20020012675 A1号(2002年1月31日公開)「制御放出ナノ粒子組成物」は、ナノ粒子組成物を記載し、これは参照することにより本明細書に組み込まれる。これらの文献のいずれも、ナノ粒子スタチン組成物を記載していない。
最近、スタチンまたはバスタチンとしてまとめて知られている多くの新しい薬剤が、血清LDLコレステロールレベルを低下させるために導入されている(これらの薬剤の代表的例はメルクインッデクス(The Merck Index)に詳述されている)。高LDLコレステロールレベルは、動脈硬化症と虚血性心疾患の発症の重要な危険因子であることが証明されている。スタチンは、血清LDLコレステロールレベルを用量依存的に低下させることがわかっている。さらに、これらの薬剤は、心疾患の他の危険因子である血清トリグリセリドレベルを低下させる。
本発明は、少なくとも1つのスタチン(例えばロバスタチンまたはシンバスタチン)を含むナノ粒子活性物質組成物、および新規スタチン組合せに関する。本組成物は好ましくは、少なくとも1つのスタチンと、1つ以上のスタチン粒子の表面に吸着されているかまたはこれと結合している少なくとも1つの表面安定剤とを含む。ナノ粒子スタチン粒子は好ましくは、約2000nm未満の有効な平均粒子サイズを有する。
本発明は、少なくとも1つのスタチン(例えばロバスタチンまたはシンバスタチン)と新規スタチン組合せを含むナノ粒子活性物質組成物に関する。本組成物は好ましくは、少なくとも1つのスタチンと、スタチン粒子の表面に吸着されているかまたはこれと結合している少なくとも1つの表面安定剤とを含む。ナノ粒子スタチン粒子は好ましくは、約2000nm未満の有効な平均粒子サイズを有する。
A. バイオアベイラビリティの上昇と低用量
本発明のスタチン組成物は好ましくは、先行技術の従来のスタチン製剤と比較して、同じスタチンの同じ用量でバイオアベイラビリティの上昇を示し、より少量でよく、およびより長い血漿半減期を示す。
本発明はまた好ましくは、哺乳動物対象に投与された時、所望の薬物動態プロフィールを有するスタチン組成物を提供する。スタチン組成物の好ましい薬物動態プロフィールには好ましくは、特に限定されないが、以下を含む:(1) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのTmaxが好ましくは、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のTmaxより小さい;(2) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのCmaxが好ましくは、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のCmaxより大きい;(3) 投与後に哺乳動物対象の血漿で測定するとスタチンのAUCが好ましくは、同じ用量で投与された従来の非ナノ粒子型のAUCより大きい。
本発明は、ヒトに投与した時、スタチンの薬物動態プロフィールは組成物を摂取する対象の食事を与えられた状態または絶食状態により実質的に影響を受けない、スタチン組成物を包含する。これは、食事を与えられた状態対絶食状態でナノ粒子スタチン組成物を投与した時、吸収される薬剤の量または薬剤吸収速度に実質的な差が無いことを意味する。
本発明のスタチン組成物は好ましくは、予想外に劇的な溶解プロフィールを有する。速い溶解は一般に、作用の速い発現と大きなバイオアベイラビリティにつながるため、投与された活性物質の急速な溶解は好ましい。スタチンの溶解プロフィールとバイオアベイラビリティを改良するために、100%に近いレベルが達成できるように薬剤の溶解を上昇させることが有用であろう。
本発明のスタチン組成物の追加の特徴は、この組成物は好ましくは、再分散スタチン粒子の有効平均粒子サイズが約2ミクロン未満であるように再分散することである。もし投与しても本発明のナノ粒子スタチン組成物が実質的にナノ粒子サイズに分散しなければ、この剤形は、スタチンをナノ粒子サイズに製造することにより得られた利点を失うかも知れないため、これは重要である。
本発明の生体接着性スタチン組成物は、少なくとも1つの陽イオン性表面安定剤を含み、これは以下で詳述される。スタチンの生体接着性製剤は、生体表面(例えば粘膜)への優れた生体接着性を示す。生体接着性という用語は、2つの生体表面または生体表面と合成表面との引き寄せあう相互作用を意味する。生体接着性ナノ粒子スタチン組成物の場合は、生体接着性という用語は、ナノ粒子スタチン組成物と生体基質(すなわち、消化管ムチン、肺組織、鼻粘膜など)との接着を説明するのに使用される。例えばUS Patent No. 6,428,814、「陽イオン性表面安定剤を有する生体接着性ナノ粒子組成物」(これは参照することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
本発明のスタチン組成物はさらに、1つ以上の以下の点で有用な化合物を含有してもよい:(1) 異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患、高トリグリセリド血症、冠動脈性心疾患、および末梢血管疾患(症候性頸動脈疾患を含む)、または関連症状を含む症状の治療;(2) 原発性高コレステロール血症または混合異脂肪血症を有する成人患者(Fredrickson IIaおよびIIb型)のLDL-C、総C、トリグリセリド、および/またはアポBの低下のための食事療法に対する補助療法;(3) 高トリグリセリド血症を有する成人患者(Fredrickson IVおよびV高脂質血症)の治療のための食事療法に対する補助療法;(4) 膵臓炎の治療;(5) 再狭窄の治療;および/または(6) アルツハイマー病の治療。
本発明は、少なくとも1つのスタチン(例えばロバスタチンまたはシンバスタチン)と新規スタチンの組合せを含むナノ粒子活性物質組成物に関する。この組成物は好ましくは、少なくとも1つのスタチンと、スタチンの表面に吸着されたかまたはこれと結合した少なくとも1つの表面安定剤とを含む。ナノ粒子スタチン粒子は好ましくは、有効平均粒子サイズが約2000nm未満である。本発明の別の態様において、スタチンと他のコレステロール低下剤との新規組合せが記載され、その使用法が教示される。
本明細書において「スタチン」とは、好ましくはロバスタチンまたはシンバスタチンの水中の溶解度を有する、すなわち水中で約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、またはさらに好ましくは約1mg/ml未満の溶解度を有する、任意のHMG-CoA還元酵素インヒビター(その類似体を含む)、またはその塩を意味する。
本明細書において特に有用な表面安定剤は、ナノ粒子スタチンの表面に物理的に接着またはこれと結合するが、スタチン粒子またはそれ自体と化学的い反応はしない。好ましくは、表面安定剤の個々の分子は、基本的に分子間架橋を持たない。
(i) R1〜R4のいずれもCH3ではない;
(ii) R1〜R4の1つがCH3である;
(iii) R1〜R4の3つがCH3である;
(iv) R1〜R4のすべてがCH3である;
(v) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが7以下の炭素原子のアルキル鎖である;
(vi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが19個以上の炭素原子のアルキル鎖である;
(vii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つが基C6H5(CH2)nであり、ここでn>1である;
(viii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含む;
(ix) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1つのハロゲンを含む;
(x) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがC6H5CH2であり、R1〜R4の1つが少なくとも1つの環状断片を含む;
(xi) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つがフェニル環である;
(xii) R1〜R4の2つがCH3であり、R1〜R4の1つが純粋に脂肪族断片である。
本発明の医薬組成物はまた、1つ以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および投与経路と所望の剤形に応じて他の賦形剤を含む。そのような賦形剤は当該分野で公知である。
本発明の組成物は、ナノ粒子、例えばロバスタチンまたはシンバスタチンナノ粒子を含有し、これらは有効平均粒子サイズが約2000nm(すなわち2ミクロン)未満である。本発明の好適な実施形態においてスタチンナノ粒子は、光分散法、顕微鏡法、または他の適切な方法で測定すると有効平均粒子サイズが、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満である。
少なくとも1つのスタチンと1つ以上の表面安定剤の相対量は、大きく変化する。個々の成分の最適量は、例えば選択される特定のスタチンおよび選択される表面安定剤の1つ以上の物理的および化学的性質(例えば、安定剤の水溶液の親水性親油性バランス(HLB)、融点、および表面張力など)に依存する。
ナノ粒子スタチン組成物は、当該分野で公知の任意の適当な方法、例えば、粉砕、均質化、または沈殿法を使用して製造することができる。ナノ粒子組成物の製造法は、'684特許に記載されている。ナノ粒子組成物の製造法はまた、US Patent No. 5,518,187、「薬剤物質の粉砕法」、US Patent No. 5,718,388、「薬剤物質の連続的粉砕法」、および5,862,999、「薬剤物質の粉砕法」、US Patent No. 5,665,331、「ナノ粒子薬剤の結晶増殖修飾物質との同時ミクロ沈殿」、US Patent No. 5,662,883、「ナノ粒子薬剤の結晶増殖修飾物質との同時ミクロ沈殿」、US Patent No. 5,560,932、「ナノ粒子薬剤のミクロ沈殿」、US Patent No. 5,543,133、「ナノ粒子を含有するX線造影剤組成物の製造法」、US Patent No. 5,534,270、「安定な薬剤ナノ粒子の製造法」、US Patent No. 5,510,118、「ナノ粒子を含有する治療用組成物を製造方法」、およびUS Patent No. 5,470,583、「凝集を低下させるための荷電リン脂質を含有するナノ粒子組成物の製造法」に記載されている。
ナノ粒子スタチン分散物を得るためのスタチンの粉砕は、スタチンが溶けにくい液体分散媒体中でスタチン粒子を分散させ、次に粉砕媒体の存在下で機械的手段を使用して所望の有効平均粒子サイズにスタチンの粒子サイズを低下させることを含む。分散媒体は、例えば水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン、またはグリコールでもよい。
所望のナノ粒子スタチン組成物を生成する他の方法はミクロ沈殿による。これは、1つ以上の表面安定剤と、微量の毒性溶媒も可溶化重金属不純物も含まない1つ以上のコロイド安定性増強表面活性物質との存在下で、溶けにくい活性物質の安定な分散物を調製する方法である。そのような方法は、例えば以下を含む:(1) スタチンを適当な溶媒に溶解する;(2) 工程(1)からの製剤を、少なくとも1つの表面安定剤を含む溶液に加える;(3) 適切な非溶媒を使用して工程(2)からの製剤を沈殿させる。この方法の次に、もし存在するなら、形成された塩を透析または透析ろ過により除去し、従来法により分散物を濃縮する。
活性物質ナノ粒子組成物を調製するための均一化法の例は、US Patent No. 5,510,118、「ナノ粒子を含有する治療用組成物の製造方法」に記載されている。そのような方法は、スタチンが溶けにくい液体分散媒体中にスタチン粒子を分散させ、次に分散物を均一化して、所望の有効平均粒子サイズまでスタチンの粒子サイズを低下させる。スタチン粒子は、少なくとも1つの表面安定剤の存在下でサイズを低下させることができる。あるいは、粉砕の前または後にスタチン粒子に1つ以上の表面安定剤を接触させてもよい。希釈剤のような他の化合物を、サイズ低下プロセスの前、その最中または後にスタチン/表面安定剤組成物に加えてもよい。分散物は連続的にまたはバッチ式に製造することができる。
本発明のスタチン組成物は、任意の従来法(特に限定されないが、好ましくは経口、直腸内、眼内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、または皮下)、槽内、肺内、膣内、腹腔内、局所的(散剤、軟膏剤または点滴剤)、または頬内もしくは鼻内噴霧剤を含む)により、対象に投与することができる。本明細書において「対象」とは、動物、好ましくは哺乳動物(ヒトまたは非ヒトを含む)を意味するのに使用される。患者および対象という用語は、同義で使用される。
本発明のスタチン組成物はまた、本発明の方法に従って、以下に有用な治療上有効量の少なくとも1つの他の活性物質とともに投与される時、特に有用である:(1) 異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患、高トリグリセリド血症、冠動脈性心疾患、および末梢血管疾患(症候性頸動脈疾患を含む)、または関連症状を含む症状の治療;(2) 高コレステロール血症または混合異脂肪血症を有する成人患者(Fredrickson IIaおよびIIb型)のLDL-C、総C、トリグリセリド、および/またはアポBの低下のための食事療法に対する補助療法;(3) 高トリグリセリド血症を有する成人患者(Fredrickson IVおよびV高脂質血症)の治療のための食事療法に対する補助療法;(4) 膵臓炎の治療;(5) 再狭窄の治療;および/または(6) アルツハイマー病の治療。
1. 液体懸濁剤として投与したMevacor(登録商標)乳鉢混合錠剤:-17.8%(N=6)
2. 液体懸濁剤として投与した製剤#2:-23.2%(N=8)
3. 液体懸濁剤として投与したプラセボ:-12.3(N=4)
4. 1%コレステロールを強化した食事(投与していない):+0.10(N=4)
肝臓活性(37.8UのALAT肝酵素活性)用の血液サンプルは、以下のように3×正常レベルより高い以下のパーセントのウサギを示した:
1. 液体として投与したMevacor(登録商標)乳鉢混合錠剤:20%(N=6)
2. 液体懸濁剤として投与した製剤#2:7.6%(N=8)
3. 液体として投与したプラセボ:0(N=4)
結果は、製剤#2が測定した他の2群より大きな効果と低い肝毒性傾向を示すことを示す。
Claims (15)
- 以下を含む医薬組成物:
(a)有効平均粒子サイズが2000nm未満である、スタチンまたはその塩の粒子であって、該粒子がロバスタチンまたはその塩である粒子;および
(b)ヒドロキシプロピルセルロース、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも1つの表面安定剤。 - 前記スタチンは、結晶相、不定形相、半結晶相、半不定形相、およびこれらの混合物よりなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1または2に記載の組成物であって、前記粒子の有効平均粒子サイズは、1900nm未満である、上記組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物であって、
(a) 経口、肺、直腸内、眼内、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的、頬内、鼻内および局所的投与よりなる群から選択される投与のために製剤化される、上記組成物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物であって、
(b) 液体分散剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾル剤、軟膏剤およびクリーム剤よりなる群から選択される剤形に製剤化される、上記組成物。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物であって、
(c) 制御放出製剤、ファーストメルト製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、ならびに混合即時放出および制御放出製剤よりなる群から選択される剤形に製剤化される、上記組成物。 - 組成物は、1つ以上の薬剤学的に許容される賦形剤、担体、またはこれらの組合せをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物であって、
(a) 前記スタチンまたはその塩は、前記スタチンまたはその塩と前記少なくとも1つの表面安定剤(他の賦形剤は含まない)の総組合せ重量に基づいて、重量で99.5%から0.001%の量で存在する、
(b) 前記少なくとも1つの表面安定剤は、前記スタチンまたはその塩と前記少なくとも1つの表面安定剤(他の賦形剤は含まない)の総組合せ乾燥重量に基づいて、重量で0.5%から99.999%の量で存在する、あるいは
(c) (a)および(b)の組み合わせ、である上記組成物。 - コレステロール低下剤、ポリコサノール、アルカノイルL-カルニチン、抗高血圧剤、ならびにステロールおよび/またはスタノールよりなる群から選択される1つ以上の非スタチン活性物質をさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- (a) コレステロール低下剤は、ACEインヒビター、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸抑制剤、フィブレート、ビタミン、脂肪酸、長鎖植物抽出アルコール、エゼチミブ、およびセルロースよりなる群から選択され、
(b) ポリコサノールは、(1)トリアコンタノール、(2)ヘキサコンタノール、(3)エココサノール、(4)ヘキサコサノール、(5)テトラコサノール、(6)ドトリアコンタノール、(7)テトラコンタノール、(8) トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、またはテトラコンタノールを含む天然産物;ならびに(9)トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、またはテトラコンタノールを含む天然産物からの抽出物よりなる群から選択され、
(c) 抗高血圧剤は、利尿剤、βブロッカー、αブロッカー、α-βブロッカー、交感神経インヒビター、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、カルシウムチャネルブロッカー、およびアンギオテンシン受容体ブロッカーよりなる群から選択され、かつ
(d) ステロールまたはスタノールは、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スティグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、およびβ-シトステロールよりなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。 - (a) 少なくとも1つの非スタチン化合物は、2ミクロンより大きい有効平均粒子サイズを有する、請求項9または10に記載の組成物。
- (b) 少なくとも1つの非スタチン化合物は、2ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有する、請求項9または10に記載の組成物。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物であって、
(a) 投与すると組成物は再分散して前記粒子は、2000nm未満の有効平均粒子サイズを有するようになる、
(b) 組成物は生体関連媒体中に再分散して前記粒子は、2ミクロン未満の有効平均粒子サイズを有するようになる、または
(c) (a)および(b)の組み合わせ、である上記組成物。 - 2000nm未満の有効平均粒子サイズを有するスタチン組成物を提供するのに充分な時間と条件下で、スタチンまたはその塩の粒子であって、該粒子がロバスタチンまたはその塩である粒子を、ヒドロキシプロピルセルロース、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーからなる群から選ばれる少なくとも1つの表面安定剤と接触させることを含む、スタチン組成物の製造方法。
- 接触は、粉砕、湿潤粉砕、均一化または沈殿を含む、請求項14の方法。
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