JP2005531606A

JP2005531606A - ナノ粒子ステロール製剤およびステロールの組合せ

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Publication number: JP2005531606A
Application number: JP2004510753A
Authority: JP
Inventors: クーパー，ユージーン，アール．; クライン，ローラ，ジェイ．; リヴァーシッジ，ゲイリー，ジー．; ライド，ニールズ，ピー．
Original assignee: エランファーマインターナショナル，リミティド
Priority date: 2002-06-10
Filing date: 2003-06-10
Publication date: 2005-10-20
Also published as: CA2488617A1; WO2003103633A1; US20040033202A1; EP1511468A1; AU2003241478A1

Abstract

本発明は、１種以上のステロールを含むナノ粒子組成物に関する。前記組成物のステロール粒子は、約2000nm以下の有効平均粒径を有する。本発明の別の態様では、ステロールと他のコレステロール低下剤との新規な組合せを記載し、その使用方法を教示する。

Description

本発明は、ステロールおよび／またはスタノール（まとめて「ステロール」と呼ぶ）を含むナノ粒子組成物および新規なステロール／スタノールの組合せに関する。ナノ粒子状のステロール粒子は、好ましくは、約2000nm以下の有効平均粒径を有する。別の態様において、本発明は、ステロールと他のコレステロール低下剤との新規な組合せ、ならびにその使用方法を包含する。

Ｉ．ナノ粒子活性薬剤組成物に関する背景
ナノ粒子活性薬剤組成物は、最初に米国特許第5,145,684号（「‘684特許」）に記載されたものであり、非架橋表面安定剤を粒子表面に吸着または結合させた難溶性の治療薬または診断薬からなる粒子である。薬物の剤形や各種特性（例えば、溶解速度）を含めて、バイオアベイラビリティには多くの要因が影響しうる。低いバイオアベイラビリティは、特に水に溶解しにくい活性成分を含むものなどの医薬組成物の開発が直面する重大問題である。活性薬剤の粒径を小さくすることによって、組成物の表面積を増大させ、結果的にバイオアベイラビリティを増加させるのが一般的である。‘684特許には、ステロールのナノ粒子組成物については記載されていない。

ナノ粒子活性薬剤組成物を製造する方法は、例えば、以下の文献に記載されている：米国特許第5,518,187号および第5,862,999号（両者とも“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する）；米国特許第5,718,388号（“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する）；ならびに米国特許第5,510,118号（“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に関する）。これら特許のいずれもステロールのナノ粒子組成物を教示していない。

ナノ粒子活性薬剤組成物はまた、例えば、以下の文献にも記載されている：米国特許第5,298,262号（“Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”に関する）；第5,302,401号（“Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization”に関する）；第5,318,767号（“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”に関する）；第5,326,552 号（“Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”に関する）；第5,328,404号（“Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”に関する）；第5,336,507号（“Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”に関する）；第5,340,564号（“Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”に関する）；第5,346,702号（“Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”に関する）；第5,349,957号（“Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”に関する）；第5,352,459号（“Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”に関する）；第5,399,363 号および第5,494,683号（両者とも“Surface Modified Anticancer Nanoparticles”に関する）；第5,401,492号（“Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”に関する）；第5,429,824号（“Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”に関する）；第5,447,710号（“Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”に関する）；第5,451,393号（“X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”に関する）；第5,466,440号（“Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”に関する）；第5,470,583号（“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”に関する）；第5,472,683号（“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”に関する）；第5,500,204号（“Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”に関する）；第5,518,738号（“Nanoparticulate NSAID Formulations”に関する）；第5,521,218号（“Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents”に関する）；第5,525,328号（“Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”に関する）；第5,543,133号（“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”に関する）；第5,552,160号（“Surface Modified NSAID Nanoparticles”に関する）；第5,560,931号（“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”に関する）；第5,565,188号（“Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles”に関する）；第5,569,448号（“Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”に関する）；第5,571,536号（“Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”に関する）；第5,573,749号（“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”に関する）；第5,573,750号（“Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents”に関する）；第5,573,783号（“Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”に関する）；第5,580,579号（“Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers”に関する）；第5,585,108号（“Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”に関する）；第5,587,143号（“Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”に関する）；第5,591,456号（“Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”に関する）；第5,593,657号（“Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”に関する）；第5,622,938号（“Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”に関する）；第5,628,981号（“Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”に関する）；第5,643,552号（“Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”に関する）；第5,718,388号（“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する）；第5,718,919号（“Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen”に関する）；第5,747,001号（“Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”に関する）；第5,834,025号（“Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”に関する）；第6,045,829号（“Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”に関する）；第6,068,858号（“Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”に関する）；第6,153,225号（“Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”に関する）；第6,165,506号（“New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”に関する）；第6,221,400号（“Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors”に関する）；第6,264,922号（“Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”に関する）；第6,267,989号（“Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”に関する）；第6,270,806号（“Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”に関する）；第6,316,029号（“Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form”に関する）；第6,375,986号（“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”に関する）；第6,428,814号（“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”に関する）；第6,431,478号（“Small Scale Mill”に関する）；ならびに第6,432,381号（“Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract”に関する）。これらの文献はすべて、本明細書に参照により具体的に組み込まれる。さらに、2002年１月31日に公開された米国特許出願第20020012675 A1号（“Controlled Release Nanoparticulate Compositions”に関する）には、ナノ粒子組成物が記載されており、この文献を本明細書に参照により組み込むものとする。これらの特許はいず
れもステロールのナノ粒子組成物を教示していない。

非晶質微粒子については、例えば、以下の文献に記載されている：米国特許第4,783,484号（“Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”に関する）；第4,826,689号（“Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”に関する）；第4,997,454号（“Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds”に関する）；第5,741,522号（“Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods”に関する）；ならびに第5,776,496号（“Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”に関する）。

II．ステロールに関する背景
植物ステロールは血清コレステロールレベルを低下させるために食事療法のサプリメントとして使用されてきた。高いLDLコレステロールレベルは動脈硬化および虚血性心疾患の発症に対する重要な危険因子であることが示されている。従って、そのような状態のリスクをかかえた患者の血清コレステロールレベルを低下させることは望ましい。

一般に、ステロールのワックス様性質が許容されうるマーガリンのような好適な物質にステロールを配合する必要があった。脂肪酸または食用油のステロール（スタノール）によるエステル化がミセル溶解性の向上したステロールエステル（スタノールとも呼ばれる）をどのように生成するのか、を記載した報告がなされている。例えば、シトスタノールでナタネ油のような食用油をエステル化すると、抜群の脂質溶解性をもった脂肪酸エステルの、ワックス様混合物が得られる。これらのステロールエステルは例えばマーガリンのような食品にさし支えなく配合される。

米国特許第6,387,411号および第6,376,481号は10〜150ミクロンの範囲のステロール／スタノール粒子について記載しており、10〜40ミクロンが摂取された場合、最も効果的であるとしている。

従来は、植物ステロールを食品に配合するときは、ステロールまたはスタノールを溶融し、それを油相に添加し、そして油相をほかの成分と混合して、植物ステロールを含む食品を得てきた。しかしながら、植物ステロールは一般的に不溶性であり、高い融点（約130〜180℃）をもつため、結果的に食品の油相中で植物ステロールは著しく結晶化しうる。このような結晶化は食品をザラザラした舌ざわりの歓迎できない食感のものにしてしまう。このザラザラした食感は油／植物ステロール相が食品中に高レベルで配合されている場合、特に感じやすい。このような植物ステロールの高い融点と疎水的性質は、植物ステロールと水相の混合も困難なものにしてしまう。さらに、食品に配合するために植物ステロールを実際に溶融するには多大のエネルギーを要する。

これらの問題を解決するために、例えば植物ステロールの化学的修飾を用いた試みなどがなされた。例えば、植物ステロールのエステル化は一般的に融点を下げる。このようにして、植物ステロールエステルは、より低い融点のおかげで食品により容易に配合することができ、そして著しいザラザラした食感をもたない食品を提供する。

植物ステロールが血清コレステロールレベルを低下させる効果をどのような作用機構で達成しているかはまだ完全には解明されていない。植物ステロールは競合型の作用機構でコレステロール吸収を妨げると考えられている。コレステロールの吸収は小腸の第三近位部で主に行われるようである。コレステロールエステルは吸収される前にコレステロールエステラーゼの働きで遊離のヒドロキシル型に変換されなければならない。遊離のコレステロールは可溶化と吸収に胆汁酸塩を必要とする。胆汁酸塩は、リン脂質および他の食用脂質の加水分解物とともにコレステロールを可溶化するミセルの水性分散液を形成する。ミセルは腸粘膜の表面まで親水性のバリア（撹拌されない水層）を越えてコレステロールを輸送する。粘膜ではコレステロールがミセルから解離し、未だ完全には解明されていないが受動的交換拡散を含みうるプロセスにより、またはタンパク質によって仲介された輸送により粘膜細胞内部へと輸送されると考えられている。

植物ステロールは次の一般的な作用機構によりコレステロール吸収を妨害しうる：(a)胆汁酸塩ミセルへの吸収におけるコレステロールとの競合および／または(b)粘膜細胞への輸送メカニズムでの競合。

安定で分散可能な、約2000nm以下の粒径範囲のステロール粒子を提供することが望ましいだろう。これらの粒子は調製するのが容易であり、製薬的に有用かつ簡便で、口に合う剤形への製剤化が容易である必要がある。本発明はこうしたニーズを満たすものである。

発明の概要
本発明は、少なくとも１種のステロールおよび／またはスタノール（まとめて「ステロール」と呼ぶ）を含むナノ粒子活性薬剤組成物および新規なステロールの組合せに関する。この組成物は、好ましくは、少なくとも１種のステロールと、１以上のステロール粒子の表面に吸着または結合した少なくとも１種の表面安定剤を含む。このナノ粒子状ステロール粒子は、約2000nm以下の有効平均粒径を有することが好ましい。

本発明の別の態様は、本発明のナノ粒子ステロール組成物を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、好ましくは、少なくとも１種のステロール、少なくとも１種の表面安定剤、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、ならびに当業者に公知の所望の医薬用添加剤を含み、所望の剤形に製剤化される。

本発明の別の態様では、ステロールと少なくとも１種の他のコレステロール低下剤との新規な組合せが記載され、また、それらの使用方法も教示される。

本発明の別の態様は、従来の微晶質ステロール製剤と比較して、Ｔ_max、Ｃ_max、および／またはAUCパラメーターの向上といった、薬物動態プロファイルが改善されたナノ粒子ステロール組成物に関する。

本発明の一実施形態は、好ましくは米国食品医薬品局および／または相当するヨーロッパ監視機関(EMEA)が示すＣ_maxおよびAUCガイドラインにより規定されるように、ステロールの薬物動態プロファイルがステロール組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態によって影響されない、そのようなステロール／スタノール組成物を包含する。

さらに別の実施形態において、本発明は、特に米国食品医薬品局および／または相当するヨーロッパ監視機関(EMEA)が示すＣ_maxおよびAUCガイドラインにより規定されるように、絶食状態での被験者への前記組成物の投与が、摂食状態での被験者への前記組成物の投与と生物学的に等価である、そのようなステロール組成物を包含する。

本発明の一実施形態は、限定するものではないが、同じステロールの従来の非ナノ粒子製剤と比べたとき、好ましくは１以上の下記性質を有するナノ粒子ステロール組成物を包含する：(1)錠剤または他の固体剤形のサイズがより小さい；(2)同一の薬理作用を得るのに必要とされる薬物の用量がより少ない；(3)バイオアベイラビリティが向上する；(4)ナノ粒子ステロール組成物の溶解速度が高まる；(5)生体接着性のステロール組成物が得られる。

本発明はさらに、本発明によるナノ粒子ステロール組成物の製造方法も開示する。この方法は、ナノ粒子ステロール組成物が得られるのに十分な時間および条件下で、少なくとも１種のステロールと少なくとも１種の表面安定剤を接触させることを含む。上記１種以上の表面安定剤は、ステロール粉砕の前、好ましくは最中、または後にステロールと接触させることができる。

本発明はまた、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠状動脈心疾患、および末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）のような症状についての、本発明のナノ粒子ステロール組成物を用いた治療方法に関する。一態様では、本発明の組成物は、一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常（Fredrickson IIaおよびIIb型）を有する成体患者においてLDL-C、総C、トリグリセリド、および／またはアポBを低下させるための食事の補助療法として使用することができる。別の態様では、本組成物を、高トリグリセリド血症（Fredrickson IVおよびV型高脂血症）を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として使用することができる。血清トリグリセリド値が著しく上昇すると（例えば、＞2000mg/dL）、膵炎を発症するリスクが高まる。再狭窄やアルツハイマー病といった、上昇した制御不能なコレステロール代謝と直接または間接に関連している他の疾患も、本発明の組成物を用いて治療することができる。本発明のナノ粒子ステロール組成物を用いた他の治療方法は当業者に公知である。

前記方法は、治療に有効な量の本発明のナノ粒子ステロール医薬組成物を被験者に投与することを含む。

以上の概略的説明および以下の詳細な説明はいずれも、例示および説明のためであり、請求項に記載した本発明のさらに詳しい説明をもたらすことを意図したものである。その他の目的、効果、および新規な構成は、以下の本発明の詳細な説明から、当業者には容易に明らかになるであろう。

本発明の詳細な説明
本発明は、少なくとも１種のステロールおよび／またはスタノール（まとめて「ステロール」と呼ぶ）を含むナノ粒子活性薬剤組成物ならびに新規なステロールおよび／またはスタノールの組合せに関する。有用なステロールには例えばシトステロールおよびフィトステロールが含まれる。上記組成物は、好ましくは、少なくとも１種のステロールと、ステロール粒子の表面に吸着または結合した少なくとも１種の表面安定剤を含む。ナノ粒子状のステロール粒子は約2000nm以下の有効平均粒径をもつことが好ましい。

‘684特許に教示されるように、表面安定剤と活性薬剤のすべての組合せが、安定なナノ粒子組成物をもたらすとは限らない。驚くべきことに、安定なナノ粒子ステロール組成物を製造できることが見出された。

より安全で、より高い効力のステロールの必要性が存在する。ナノ粒子状ステロールの組成物は薬物の必要量を低減させ、ひいては最大の用量応答をもたらしながら有害な副作用を減少させる。さらに、より長い血漿半減期は本発明のナノ粒子ステロール組成物と関連していると考えられる。その上、ステロール組成物の効果の持続時間が増すことにより、用量のさらなる低下が期待されるとともに、一層低い血清コレステロールレベルが得られると予想される。

一般的に、粒子状薬物の溶解速度は、表面積が大きくなるにつれて、例えば粒子サイズが小さくなるにつれて増加しうる。その結果、微細な薬物の製造方法が研究されて、医薬組成物中の薬物粒子のサイズおよびサイズ範囲を制御するように鋭意努力がなされてきた。しかしながら、医薬品として投与するのに適したナノ粒子活性薬剤製剤は、許容されるナノ粒子サイズ範囲およびそのようなサイズ範囲を保持して凝集しない安定性を示すコロイド分散液に活性成分を製剤化する必要がある。単に粒径を小さくして表面積を高めるだけでは成功が保証されない。さらなる努力目標として、従来の剤形に比してナノ粒子ステロールの利点を維持するために、投与に際してナノ粒子形態に再分散される固体剤形を成形することが挙げられる。

本発明のナノ粒子ステロール組成物の利点を、同一ステロールの従来の非ナノ粒子製剤と比較して以下に挙げるが、これらに限定されるわけではない：(1)錠剤または他の固体剤形の大きさがより小さい；(2)同じ薬理効果を得るのに必要な薬物の用量がより少ない；(3)バイオアベイラビリティが高い；(4)摂食および絶食状態で投与する際、ナノ粒子ステロールの薬物動態プロファイルが実質的に似通っている；(5)薬物動態プロファイルの向上；(6)摂食および絶食状態で投与する際の、ナノ粒子ステロール組成物の生物学的等価性；(7)ナノ粒子ステロール組成物の溶解速度の増加；(8)生体接着性のステロール組成物；(9)ナノ粒子ステロール組成物を他の活性薬剤と併用することができる。

本発明はまた、１種以上の無毒性の生理的に許容される担体、補助剤、またはビヒクル（まとめて担体という）を含むナノ粒子ステロール組成物を包含する。前記組成物は非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）；固体、液体またはエーロゾル形態での経口投与；膣内、鼻腔内、直腸内、眼内、局所（粉剤、軟膏剤、または液滴剤）、口腔内、槽内、腹腔内、または外用投与などのために製剤化することができる。

本発明の好ましい剤形は固体剤形であるが、製薬学的に許容される剤形はどれも利用することができる。固体剤形の例としては、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、サシェ剤、ロゼンジ剤、粉剤、丸剤、または顆粒剤が挙げられる。固体剤形は、例えば、速溶剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、長期放出剤形、パルス放出剤形、ならびに、即時放出と制御放出の混合剤形であってよい。好ましくは錠剤の固定剤形がよい。

本発明の組成物がコレステロール吸収を低下させるために使用される際の好ましい方法は、本組成物を食品や飲み物と一緒にして混合することを含む。この新規な食品添加剤はまた、本発明の新規組成物を用いて作られた食品を摂取するヒトの血清コレステロールを低下させることを目的として、マーガリン、クッキングオイル、ショートニング、好ましくは果物や野菜のジュース（好ましくはオレンジまたはトマトジュース）の中に添加する添加剤としても有用である。

本発明について、以下に記載するいくつかの定義を用いて説明するが、これらの定義は本明細書全体を通して使用される。

本明細書で用いる「約」とは、当業者に理解される通り、この用語が用いられる状況に応じてある程度まで変動しうる。この用語が用いられる所与の状況で、その使用が当業者に不明瞭である場合には、「約」は、特定事項の±10％までを意味する。

「従来の」または「非ナノ粒子活性薬剤」とは、可溶化された活性薬剤または約２ミクロンより大きい有効平均粒径を有する活性薬剤を意味する。

本明細書中で用いる「水に難溶性の薬物」とは、溶解度が約30mg/ml以下、好ましくは約20mg/ml以下、好ましくは約10mg/ml以下、または好ましくは約1mg/ml以下であるものを意味する。この種の薬物は循環系に吸収される前に胃腸管から除去されやすい。さらに、水に難溶性の薬物は、静脈内投与法にとって安全でない傾向があり、静脈内投与法は主として水への溶解度が高い薬物とともに用いられる方法である。

安定したステロール粒子に関して本明細書中で用いる「安定した」とは、限定するものではないが、以下のパラメーターの１以上を含む：(1)ステロール粒子が粒子間引力のために認めうる程度に塊状化したり凝集しないこと、さもなくば経時的に粒径が顕著に増加しないこと；(2)ステロール粒子の物理的構造が、例えば非晶相から晶相への転換によって、経時的に変化しないこと；(3)ステロール粒子が化学的に安定であること；および／または(4)本発明のナノ粒子の製造において、ステロールがその融点以上の温度での加熱工程に供せられていない場合。

ここで用いられる「ステロール」とは、ステロールおよびスタノールの両方を包含する。

薬物の投与量に関して本明細書中で用いる「治療に有効な量」とは、このような治療を必要とするかなりの数の被験者に薬物を投与した際に、特定の薬理学的応答をもたらす用量を意味する。ただし、特定のケースで特定の被験者に投与される「治療に有効な量」が、たとえ当業者に「治療に有効な量」とみなされたとしても、本明細書に記載した疾患の治療に常に有効であるとは限らないことに留意すべきである。さらに、薬物の投与量は、特定のケースでは、経口用量として、あるいは、血液中で測定されるような薬物レベルとして測定されることを理解すべきである。

Ｉ．本発明のステロール組成物の好ましい特徴
Ａ．バイオアベイラビリティの向上および低い投与量
本発明のステロール組成物は、好ましくは、同じステロールの同一用量でバイオアベイラビリティの向上を示し、従来のステロール組成物と比較して、少ない用量でよく、しかもより長い血漿半減期を示す。

本発明のある態様において、ステロール医薬組成物は、向上したバイオアベイラビリティを有するためステロールの投与量が少なくてすみ、その結果ステロールと関連した毒性が低下する。驚いたことに、本発明においては、望ましい低用量で治療レベルを達成するナノ粒子ステロールの安定した組成物を製造できることが見出された。

本発明のステロール組成物のより大きなバイオアベイラビリティはより小さい固体剤形サイズを可能にすることができる。このことは、高齢者、年少者、小児のような患者集団にとって特に重要となる。

Ｂ．薬物動態プロファイルの改善
本発明はまた、好ましくは、哺乳動物被験者に投与する場合に望ましい薬物動態プロファイルを有するステロールの組成物も提供する。ステロール組成物の望ましい薬物動態プロファイルは、好ましくは次のようなパラメーターを含むが、これらに限定されない：(1) 投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、ステロールのＴ_maxが、好ましくは、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のＴ_maxより低いこと；(2)投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、ステロールのＣ_maxが、好ましくは、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のＣ_maxより高い；および／または(3)投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、ステロールのAUCが、好ましくは、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のAUCより大きい。

本明細書で用いる望ましい薬物動態プロファイルは、ステロールの初回投与後に測定した薬物動態プロファイルである。本組成物は、当業者に公知の以下に記載するどの方法で製剤化してもよい。

本発明の好ましいステロール組成物は、同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、同一ステロールの非ナノ粒子製剤が示したＴ_maxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、または約10％以下のＴ_maxを示す。

本発明の好ましいステロール組成物は、同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、同一ステロールの非ナノ粒子製剤が示したＣ_maxより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％高いＣ_maxを示す。

本発明の好ましいステロール組成物は、同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤との比較薬物動態試験において、同一ステロールの非ナノ粒子製剤が示したAUCより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、または少なくとも約100％高いAUCを示す。

所望の薬物動態プロファイルを与える製剤はどれも本方法に従って投与するのに適している。このようなプロファイルをもたらす製剤のタイプを例に挙げると、ナノ粒子ステロールの分散液剤、ゲル剤、エーロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、固体剤形などがある。

Ｃ．本発明のステロール組成物の薬物動態プロファイルは、該組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態に影響されない
本発明は、ヒトに投与したとき、ステロールの薬物動態プロファイルが、好ましくは、該組成物を摂取する被験者の摂食または絶食状態に実質的に影響されない、ステロール組成物を包含する。これは、ナノ粒子ステロール組成物を摂食状態と絶食状態で投与する場合、吸収される薬物の量または薬物の吸収速度に実質的な差がないことを意味する。

また、本発明は、絶食状態の被験者に本組成物を投与することが摂食状態の被験者に本組成物を投与することと生物学的に等価である、ステロール組成物を包含する。「生物学的等価性」は、好ましくは、米国食品医薬品局(USFDA)の規制ガイドラインのもとではＣ_maxとAUCの両方についてが0.80〜1.25の90％信頼区間(CI)により確立され、また、ヨーロッパEMEA規制ガイドラインのもとではAUCについてが0.80〜1.25の90％CI、Ｃ_maxについてが0.70〜1.43の90％CIにより確立される（Ｔ_maxは、USFDAおよびEMEAの規制ガイドラインのもとでの生物学的等価性の決定に無関係である）。

実質的に食物の影響を排除する投与形態では、被験者が必ず食事を取って、または取らずに投薬を受けなければならないことが必要でなくなるため、その利点として、被験者の利便性の向上、従って、被験者のコンプライアンスの向上が挙げられる。このことは、乏しい被験者のコンプライアンス状態で、この薬物が処方される医療症状の向上が認められるので重要である。

摂食状態と絶食状態で投与する場合、本発明のステロール組成物の吸収の差は、好ましくは約100％以下、約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約40％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、約5％以下、または約3％以下である。

Ｄ．本発明のステロール組成物の溶解プロファイル
本発明のステロール組成物は、好ましくは、予期せざるほどに劇的な溶解プロファイルを有する。投与された活性薬剤の速い溶解は好ましいものである。というのは、より速い溶解により、一般には、より速い作用開始とより高いバイオアベイラビリティが得られるからである。ステロールの溶解プロファイルとバイオアベイラビリティを向上させるには、この薬物の溶解が100％に近いレベルに達するように、その溶解を高めることが有用である。

本発明のステロール組成物は、約５分以内で、少なくとも約20％の組成物が溶解するような溶解プロファイルを示すことが好ましい。本発明の他の実施形態では、少なくとも約30％または約40％のステロール組成物が約５分以内に溶解する。本発明のさらに他の実施形態では、好ましくは、少なくとも約40％、約50％、約60％、約70％、または約80％のステロール組成物が約10分以内に溶解する。最後に、本発明の別の実施形態では、好ましくは、少なくとも約70％、約80％、約90％、または約100％のステロール組成物が約20分以内に溶解する。

溶解は差異を正確に見分ける媒体中で測定することが好ましい。このような溶解媒体は、胃液中でかなり相違する溶解プロファイルを示す2つの製品に対して2つの非常に異なる溶解曲線をもたらすだろう。すなわち、この溶解媒体は組成物のin vivo溶解を予告する。溶解媒体の例は、0.025Mのラウリル硫酸ナトリウム界面活性剤を含む水性媒体である。溶解された量の測定は分光測定法により行うことができる。回転ブレイド法（ヨーロッパ薬局方）を用いて溶解を測定してもよい。

Ｅ．本発明のステロール組成物の再分散性プロファイル
本発明のステロール組成物のもう一つの特徴は、組成物が好ましくは再分散して、この再分散したステロール粒子の有効平均粒径が約２ミクロン以下となることである。このことは、投与時に、本発明のナノ粒子ステロール組成物が実質的にナノ粒子の粒径に再分散しなければ、ステロールをナノ粒子の粒径に製剤化することによりもたらされる上記剤形の利点が失われかねないため、重要である。

というのは、ナノ粒子活性薬剤組成物が活性薬剤の微小な粒径から利益を得るからである。もし、活性薬剤が投与時に微小な粒径に再分散しないとすると、ナノ粒子系のきわめて高い表面自由エネルギーとその自由エネルギーの全体的な低下を達成するための熱力学的駆動力のために、「クランプ」すなわち凝集した活性薬剤粒子が形成される。このような凝集した粒子の形成により、剤形のバイオアベイラビリティが、ナノ粒子活性薬剤の分散液形態の場合に観察されるよりも、かなり低下する可能性がある。

さらに、本発明のナノ粒子ステロール組成物は、哺乳動物（例えば、ヒトまたは動物など）への投与時にナノ粒子状のステロール粒子の顕著な再分散を示すことが好ましい。これは、再分散したステロール粒子の有効平均粒径が約２ミクロン以下となるような生体関連水性媒体中での再調製／再分散によって実証される。このような生体関連水性媒体は、所望のイオン強度およびpH（媒体の生体関連性の基礎をなす）を示すものであればどのような水性媒体でもよい。所望のイオン強度およびpHは、人体に認められる典型的な生理的状態を表すものである。このような生体関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す任意の塩、酸もしくは塩基またはそれらの組合せの水性電解液または水溶液でありうる。

生体関連pHは当技術分野ではよく知られている。例えば、胃では、pHは２弱（しかし、一般に１より大きい）から４または５までの範囲である。小腸では、pHは４から６までの範囲であり、結腸では６から８の範囲である。当技術分野では生体関連イオン強度もよく知られている。絶食状態の胃液のイオン強度は約0.1Mであるのに対し、絶食状態の腸液のイオン強度は約0.14である。例えば、Lindahlら、“Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women” Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。

試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的内容より重要であると考えられる。したがって、pHおよびイオン強度の適切な値は、強酸、強塩基、塩、単一または複数の共役酸-塩基対（すなわち、弱酸とその酸の対応する塩）、一塩基および多塩基電解質などの多数の組合せから得ることができる。

代表的な電解液は、限定するものではないが、濃度が約0.001〜約0.1MのHCl溶液、濃度が約0.001〜約0.1MのNaCl溶液、およびそれらの混合物である。例えば、電解液は、限定するものではないが、約0.1M以下のHCl、約0.01M以下のHCl、約0.001M以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物である。これらの電解液のうち、0.01M HClおよび／または0.1M NaClが、近位胃腸管のpHおよびイオン強度状態のため、絶食したヒトの生理的状態を最もよく表している。

0.001M HCl、0.01M HClおよび0.1M HClの電解液濃度は、それぞれpH3、pH2およびpH1に対応する。したがって、0.01M HCl溶液は、胃における典型的な酸性状態をシミュレーションするものである。0.1M NaClの溶液は、身体全体（胃腸液を含む）に認められるイオン強度状態の妥当な近似をもたらすが、0.1Mより高い濃度を用いて、ヒト胃腸管内の摂食状態をシミュレーションすることもできる。

所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基またはそれらの組合せの溶液の例を以下に挙げるが、これらに限定されるわけではない：リン酸／リン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、クエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩。

本発明の他の実施形態では、本発明の再分散ステロール粒子（水性、生体関連性、または他の適当な媒体中に分散させたもの）は、光散乱法、顕微鏡検査、もしくはその他の適切な方法により測定される有効平均粒径が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、または約50nm以下である。

「約2000nm以下の有効平均粒径」とは、前記方法により測定したとき、ステロール粒子の少なくとも50％が、重量基準で、有効平均値以下、すなわち約2000nm以下、約1900nm以下、約1800nm以下等々の粒径を有することを意味する。好ましくは、ステロール粒子の少なくとも約70％、約90％、約95％、または約99％が、有効平均値以下、すなわち約2000nm以下、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下等々の粒径を有する。

再分散性は当技術分野で知られた適当な方法を用いて試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号（“Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”の実施例の項を参照されたい。

Ｆ．生体接着性ステロール組成物
本発明の生体接着性ステロール組成物は、少なくとも１種のカチオン表面安定剤を含み、これについては以下でさらに詳しく説明する。ステロールの生体接着性製剤は、生体表面（例えば、粘液組織など）に対する非常に優れた生体接着を示す。「生体接着」なる用語は、2つの生体表面間または生体表面と合成表面間で引き合う相互作用をさす。生体接着性ナノ粒子ステロール組成物の場合、用語「生体接着」は、ナノ粒子ステロール組成物と生体基質（すなわち、胃腸ムチン、肺組織、鼻粘膜など）との接着を表すのに用いる。例えば、米国特許第6,428,814号（“Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”）を参照されたい（この文献を、参照により本明細書に特に組み入れるものとする）。

生体接着現象に関与しうるメカニズムは基本的に2つ存在する。すなわち、機械的または物理的相互作用と化学的相互作用である。これらの第1のメカニズムである機械的または物理的メカニズムは、生体接着性物質と受容組織との物理的なかみあいまたは相互浸透を必要とし、これは、生体接着性表面の良好な湿潤性、生体接着性ポリマーの膨潤性、組織表面の間隙への生体接着性物質の侵入、または生体接着性組成物鎖と粘液組織もしくは他のそのような関連組織のそれとの相互浸透から生じる。生体接着の第2の起こりうるメカニズムには、イオン引力、双極子力、ファンデルワールス相互作用、および水素結合などの力が含まれる。本発明のナノ粒子ステロール組成物の生体接着性に主に関与するのは、この形の生体接着である。しかし、物理的および機械的相互作用もまた、このようなナノ粒子組成物の生体接着において二次的な役割を果たしている可能性がある。

本発明の生体接着性ステロール組成物は、生体表面への該組成物の適用が望ましいあらゆる状況に有用である。本発明の生体接着性ステロール組成物は、人間の裸眼では見えない連続的かつ均質なフィルムで標的表面をコーティングする。

生体接着性ステロール組成物は該組成物の輸送を遅延させ、また、一部のステロール粒子は粘液細胞以外の組織に接着する可能性も極めて高いことから、ステロールへの長期暴露をもたらし、これによって投与された用量の吸収およびバイオアベイラビリティを高めることができる。

Ｇ．他の活性薬剤と共に用いられるステロール組成物
本発明のステロール組成物はさらに、(1)脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）、または関連状態の治療に；(2)一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常（Fredrickson IIaおよびIIb型）を有する成体患者においてLDL-C、総C、トリグリセリド、および／またはアポBを低下させるための食事の補助療法として；(3)高トリグリセリド血症（Fredrickson IVおよびV型高脂血症）を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として；(4)膵炎の治療に；(5)再狭窄の治療に；および／または(6)アルツハイマー病の治療に有用な１種以上の非ステロール化合物を含むことができる。

本発明において有用な非ステロール化合物の例には、限定するものではないが、コレステロール低下剤、ポリコサノール、アルカノイルL-カルニチン、抗高血圧薬、および／またはスタチンが含まれる。

有用なコレステロール低下剤は当業者によく知られており、限定するものではないが、ACE阻害剤、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸抑制薬、フィブラート、ビタミン、魚油のような脂肪酸誘導体、ポリコシノールのような長鎖植物エキスアルコール、エゼチミブ、およびセルロースが含まれる。

有用なポリコサノールには、限定するものではないが、トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、テトラコンタノール、または前記化合物を含む天然物もしくは該天然物からの抽出物が含まれる。

有用なアルカノイルL-カルニチンには、限定するものではないが、アセチルL-カルニチン、プロピオニルL-カルニチン、ブチリルL-カルニチン、バレリルL-カルニチン、およびイソバレリルL-カルニチン、またはその薬理学的に許容される塩が含まれる。

有用な抗高血圧薬には、限定するものではないが、利尿薬（「ウォーターピル」）、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、交感神経抑制薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、およびアンギオテンシン受容体遮断薬（正式な医学的名称はアンギオテンシン-2-受容体拮抗薬、略して「サルタン」として知られる）が含まれる。

有用なスタチンには、限定するものではないが、アトルバスタチン(Lipitor(登録商標) (米国特許第4,681,893号)、ならびに他の6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンおよび誘導体（米国特許第4,647,576号に開示される）；フルバスタチン(Lescol(登録商標)) (米国特許第5,354,772号)；ロバスタチン(米国特許第4,231,938号)；プラバスタチン(米国特許第4,346,227号)；シンバスタチン(米国特許第4,444,784号)；ベロスタチン；フルインドスタチン(Sandoz XU-62-320)；メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体（PCT出願WO 86/03488に開示される）；リバスタチンおよび他のピリジルジヒドロキシヘプテン酸（ヨーロッパ特許第491226A号に開示される）；Searle’s SC-45355 (3-置換ペンタンジオン酸誘導体)；ジクロロアセテート；メバロノラクトンのイミダゾール類似体（PCT出願WO 86/07054に開示される）；3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体（フランス国特許第2,596,393号に開示される）；2,3-ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体（ヨーロッパ特許出願第0221025号に開示される）；メバロノラクトンのナフチル類似体（米国特許第4,686,237号に開示される）；オクタヒドロナフタレン（例えば米国特許第4,499,289号に開示されるもの）；メビノリン（ロバスタチン）のケト類似体（ヨーロッパ特許出願第0,142,146 A2号に開示される）；ホスフィン酸化合物；ならびにその他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤が含まれる。

このような追加の化合物は、従来の非ナノ粒子の粒径、すなわち、約２ミクロンより大きい有効平均粒径とすることができ、あるいは、このような追加の化合物は、ナノ粒子の粒径、すなわち、約２ミクロン以下の有効平均粒径に製剤化することもできる。かかる１種以上の非ステロール化合物がナノ粒子の粒径を有する場合、好ましくは、非ステロール化合物は少なくとも１種の液体媒体に難溶性（上記「定義」の項で定義したとおりの難溶性）であり、非ステロール化合物の表面には少なくとも１種の表面安定剤が吸着または結合されている。非ステロール化合物の組成物中で利用される１種以上の表面安定剤は、ステロール組成物中で利用される１種以上の表面安定剤と同一であっても異なっていてもよい。本発明において有用な表面安定剤については、以下で説明する。

II．組成物
本発明は、少なくとも１種のステロールを含むナノ粒子活性薬剤組成物、および新規なステロールの組合せを提供する。前記組成物は、(1)少なくとも１種のステロールまたはその塩、および(2)該ステロールの表面に吸着または結合した少なくとも１種の表面安定剤を含むことが好ましい。ナノ粒子状のステロール粒子は、好ましくは、約2000nm以下の有効平均粒径を有する。本発明の別の態様においては、ステロールと他のコレステロール低下剤との新規な組合せを記載して、その使用方法を教示する。

本発明はまた、１種以上の無毒性で生理的に許容される担体、補助剤、またはビヒクル（まとめて担体という）を含むナノ粒子ステロール組成物も包含する。前記組成物は、様々な投与経路、例えば、経口、直腸、眼内、および非経口注射（例：静脈内、筋内、皮下）、固体（好ましい経路）、液体またはエーロゾル形態での経口投与、膣内、鼻腔内、直腸、眼内、局所（例：粉末、軟膏、液滴の形）、口腔、槽内、腹腔内、あるいは外用投与などのために製剤化することができる。

Ａ．ステロール粒子
本明細書中で用いる「ステロール」という用語はスタノールおよびステロールの両方ならびに、水への溶解度が、好ましくは約30mg/ml以下、約20mg/ml以下、約10mg/ml以下、さらに好ましくは約１mg/ml以下である、スタノールおよびステロールの両方またはそれらの塩を含む。

１種以上のステロール粒子またはその塩は、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物でありうる。

「スタノール」という用語は当業者によく知られており、一般には飽和パーヒドロシクロペンタノフェナントレン環系を有しかつ1個以上のOH基をもつ化合物をさし、例えば限定するものではないが、カンペスタノール、シトスタノール（β-シトスタノールおよびスチグマスタノールとしても知られる）、コプロスタノール、コレスタノールおよび類似体が含まれる。

本明細書中で用いる「スタノール」とは、植物スタノールエステルを含み、これはLDLコレステロールを低下させる働きがある食物成分である。植物スタノールは当業者に公知の方法で植物の天然物質から得られる。

スタノールはしばしば、スタノールエステルを形成するために少量のカノーラ油と組み合わされるが、これは広範な食品中で使用したりまた本発明の組成物と組み合わせて使うことのできる原料となる。

植物ステロールおよびスタノールは動物または人体では産生されない。植物ステロールおよびスタノールはパルプ、葉、木の実、植物油、トウモロコシ、コメ、および他の植物に存在する天然物である。主要な植物ステロールはシトステロールである（約８０％）。他の食物に含まれるステロールには、カンペステロール、スチグマステロール、および微量のシトスタノールのような植物スタノールが含まれる。植物ステロールおよびスタノールは構造的にコレステロールと類似している。相違点は側鎖でのメチル基またはエチル基の存在である。この相違点は、コレステロールと比較した場合、植物ステロールおよびスタノールが吸収されないかまたは最小限にしか吸収されないことを意味する。

米国特許第5,244,877号、第5,502,045号および第5,578,334号で開示されている通り、様々なステロール、とりわけβシトステロールはコレステロールを低下させる性質をもつことが知られている。βシトステロールの摂取は血流中のコレステロールレベルを低下させることが知られている。今のところβシトステロールは、取扱い性と貯蔵性のため、食品にその製造中または製品化中に配合される。このことは、有益な効果をもつ食品を製造するのに効果的であるものの、消費者は、製造者がβシトステロールを添加した食品の摂取に制限される。

ステロールは一般的にはトウモロコシ、ダイズおよび松の樹皮の混合物などといった農産物から得られる。本発明はステロールを好適な酸と反応させて得られる「スタノール」と呼ばれるステロールエステルについても包含する。好適な酸には飽和酸、不飽和酸、およびポリ不飽和酸が含まれる。好適な酸としては、限定するものではないが、ステアリン酸、酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコヘキサン酸、などが挙げられる。これらのエステルの好適な製造方法は当技術分野ではよく知られている。例えば米国特許第5,502,045号および米国特許第5,723,747号などが挙げられ、参照によりそれらの内容を本明細書に組み込むものとする。

高LDLコレステロールは通常、初めは運動、肥満個体における減量、低コレステロール食、および低飽和脂肪食により治療される。こうした手段が成功を収めない場合は、ステロールのようなコレステロール低下薬物による治療が追加される。米国コレステロール教育プログラム(NCEP)は、ステロールの使用に関する治療ガイドラインを発表している。これらの治療ガイドラインでは、LDLコレステロール値だけでなく、糖尿病、高血圧、喫煙、低HDLコレステロール値、早期冠状動脈性心疾患の家族歴といった他の危険因子の存在をも考慮に入れている。

Ｂ．表面安定剤
ここで特に有用な表面安定剤は、ナノ粒子ステロールの表面に物理的に付着または結合するが、ステロール粒子またはそれ自体と化学的に反応しないものである。表面安定剤の個々の分子は分子間架橋を本質的に含まないことが好ましい。

ステロール用の表面安定剤の選択は些細なことではなく、活性成分の所望の治療効果を達成する望ましい製剤を具体化するための徹底的な実験が必要である。例えば、特定の安定剤を活性成分と共に使用することの有効性は予測ができない。なぜならば、他の要因もあるが、とりわけ安定剤がステロールの溶解および薬物動態プロファイルに影響を及ぼすと考えられるからである。したがって、本発明は、安定な、治療に有効なナノ粒子ステロール組成物を製造することができるという驚くべき知見に関する。

２種以上の表面安定剤の組合せを本発明で用いることができる。本発明で使用できる有用な表面安定剤として、限定するものではないが、公知の医薬用の有機および無機添加剤が含まれる。このような添加剤としては、各種ポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が挙げられる。好ましい表面安定剤には、非イオン、アニオン、カチオン、および双性イオン界面活性剤が含まれる。

表面安定剤の代表的な例として以下のものを挙げることができる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（アニオン性）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸塩（アニオン性）、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例：セトマクロゴール1000のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例：市販されているTween(登録商標)、Tween 20(登録商標)およびTween 80(登録商標)など(ICI Speciality Chemicals)）、ポリエチレングリコール（例：Carbowaxs 3550(登録商標)および934(登録商標) (Union Carbide)）、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしても知られている）、ポロキサマー（例：Pluronics F68(登録商標)およびF108(登録商標)、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、ポロキサミン（例：Tetronic 908(登録商標)、これはPoloxamine 908(登録商標)としても知られており、エチレンジアミンにプロピレンオキシドとエチレンオキシドを順次付加して得られる四官能性ブロックコポリマーである(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)）、Tetronic 1508(登録商標)
(T-1508) (BASF Wyandotte Corporation)、Triton X-200(登録商標)（これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである(Dow Chemical)）、Crodestas F-110(登録商標)（これはステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物である(Croda Inc.)）、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)（Olin-lOG(登録商標)またはSurfactant 10-G(登録商標)としても知られる(Olin Chemicals, Stamford, CT)）、Crodestas SL-40(登録商標) (Croda, Inc.)、およびSA9OHCO（C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂0H)₂(Eastman Kodak Co.))、デカノイル-N-メチルグルカミド、n-デシル β-D-グルコピラノシド、n-デシル β-D-マルトピラノシド、n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド、n-ドデシルβ-D-マルトシド、ヘプタノイル-N-メチルグルカミド、n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド、n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド、n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド、ノナノイル-N-メチルグルカミド、n-ノイルβ-D-グルコピラノシド、オクタノイル-N-メチルグルカミド、n-オクチル-β-D-グルコピラノシド、オクチルβ-D-チオグルコピラノシド、PEG誘導体化リン脂質、PEG誘導体化コレステロール、PEG誘導体化コレステロール誘導体、PEG誘導体化ビタミンA、PEG誘導体化ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのランダムコポリマー（例：Plasdone(登録商標) S630、60:40比のピロリドンと酢酸ビニル）など。

有用な表面安定剤のさらなる例として、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、リン脂質、および非ポリマー化合物、例えば双性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリルピリジニウムクロリド、カチオンリン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド(PMMTMABr)、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート。

他の有用なカチオン安定剤として、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および四級アンモニウム化合物、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドまたはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウムクロリドまたはブロミド、N-アルキル（C_12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C_14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキルおよび（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリドおよびドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C₁₂, C₁₅, C₁₇トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（脂肪酸のコリンエステルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、セチルピリジニウムブロミドまたはクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化四級アクリルアミド；メチル化四級ポリマー、例えば、ポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]およびポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；ならびにカチオングアー。

上記のカチオン表面安定剤の例およびその他の有用なカチオン表面安定剤は下記の文献に記載されている：J. CrossおよびE. Singer、‘Cationic Surfactants’: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994)；P.およびD. Rubingh（監修）、‘Cationic Surfactants’: Physical Chemistry（Marcel Dekker, 1991）；ならびにJ. Richmond,‘Cationic Surfactants’: Organic Chemistry（Marcel Dekker, 1990）。

非ポリマー表面安定剤は、任意の非ポリマー化合物であり、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン有機金属化合物、四級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、ならびに式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾の四級アンモニウム化合物である。式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾の化合物については、
(i) R₁〜R₄のいずれもCH₃ではない；
(ii) R₁〜R₄の１つがCH₃である；
(iii) R₁〜R₄の３つがCH₃である；
(iv) R₁〜R₄の全てがCH₃である；
(v) R₁〜R₄の２つがCH₃であり、R₁〜R₄の１つがC₆H₅CH₂であり、R₁〜R₄の１つが７個以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vi) R₁〜R₄の２つがCH₃であり、R₁〜R₄の１つがC₆H₅CH₂であり、R₁〜R₄の１つが19個以上の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii) R₁〜R₄の２つがCH₃であり、R₁〜R₄の１つが基C₆H₅(CH₂)_nであり、その際、ｎ＞１である；
(viii) R₁〜R₄の２つがCH₃であり、R₁〜R₄の１つがC₆H₅CH₂であり、R₁〜R₄の１つが少なくとも１個のへテロ原子を含む；
(ix) R₁〜R₄の２つがCH₃であり、R₁〜R₄の１つがC₆H₅CH₂であり、R₁〜R₄の１つが少なくとも１個のハロゲンを含む；
(x) R₁〜R₄の２つがCH₃であり、R₁〜R₄の１つがC₆H₅CH₂であり、R₁〜R₄の１つが少なくとも１個の環状断片を含む；
(xi) R₁〜R₄の２つがCH₃であり、R₁〜R₄の１つがフェニル環である；あるいは、
(xii) R₁〜R₄の２つがCH₃であり、R₁〜R₄の２つが純粋に脂肪族断片である。

このような化合物として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、ヒドロフッ化セチルアミン、塩化クロラリルメテナミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト（hectorite）、塩酸ジメチルアミノエチルクロリド、塩酸システイン、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート、塩化タロウアルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリスタルコニウム、塩化ラウルトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸、塩酸グアニジン、塩酸ピリドキシン、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンゼトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテルニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二塩酸、塩化タロウトリモニウム、ならびに臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。

これら表面安定剤のほとんどが公知の医薬用添加剤であり、米国製薬協会（American Pharmaceutical Association）および英国製薬協会（The Pharmaceutical Society of Great Britain）により共同で刊行されたHandbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）（参照により本明細書に組み入れる）に詳しく記載されている。

前記表面安定剤は市販のものが入手可能であり、かつ／または当技術分野で公知の方法により調製することができる。

Ｃ．その他の医薬用添加剤
本発明の医薬組成物はまた、所望の投与経路および剤形に応じて１種以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味料、香味料、防腐剤、バッファー、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、ならびにその他の添加剤を含んでいてもよい。このような添加剤は当技術分野では公知である。

充填剤の例として、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、ならびに各種デンプン；結合剤の例として、各種セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微晶質セルロース（例：Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102）、微晶質セルロース、ならびにケイ酸化微晶質セルロース（ProSolv SMCC（商標））が挙げられる。

好適な滑沢剤（圧縮しようとする粉末の流動性に作用する物質を含む）は、コロイド二酸化ケイ素（例：Aerosil（登録商標）200）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ならびにシリカゲルである。

甘味料の例として、天然または人工甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアクスルフェームがある。香味料の例としては、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香味料、フルーツ香味料などがある。

防腐剤の例として、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル（例えば、ブチルパラベン）、アルコール（例えば、エチルまたはベンジルアルコール）、フェノール化合物（例えば、フェノール）、もしくは第４級化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム）が挙げられる。

好適な希釈剤として、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微晶質セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、サッカライド、および／または前記のいずれかの混合物がある。希釈剤の例として、微晶質セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose（登録商標）DCL21；第二リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；ならびにグルコースが挙げられる。

好適な崩壊剤として、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および改質デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

発泡剤の例としては、有機酸と炭酸塩または重炭酸塩のような発泡性の組合せがある。好適な有機酸として、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに酸無水物および酸塩が挙げられる。好適な炭酸塩および重炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸ナトリウムグリシン、炭酸L-リシン、および炭酸アルギニンが挙げられる。あるいは、発泡性の組合せの重炭酸ナトリウム成分だけが存在してもよい。

Ｄ．ナノ粒子ステロールの粒径
本発明の組成物は、有効平均粒径が約2000nm（すなわち、２ミクロン）以下の、シトステロールおよび／またはフィトステロールナノ粒子のようなステロール粒子を含む。本発明の好ましい実施形態では、ステロールナノ粒子は、光散乱法、顕微鏡検査、または他の適切な方法で測定したとき、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、または約50nm以下の有効平均粒径を有する。

「約2000nm以下の有効平均粒径」とは、前記方法により測定したとき、ステロール粒子の少なくとも50重量％が、重量基準で、有効平均値以下、すなわち約2000nm以下、約1900nm以下、約1800nm以下等々の粒径を有することを意味する。好ましくは、ステロール粒子の少なくとも約70％、約90％、約95％、または約99％が、有効平均値以下、すなわち約2000nm以下、約1900nm以下、約1800nm以下等々の粒径を有する。

本発明において、ナノ粒子ステロール組成物のD50の値は、重量基準で、ステロール粒子の50％がこれより小さいことを示す粒径である。同様に、D90の値は、重量基準で、ステロール／スタノール粒子の90％がこれより小さいことを示す粒径である。

Ｅ．ナノ粒子ステロールおよび表面安定剤の濃度
少なくとも１種のステロールおよび１種以上の表面安定剤の相対量は、広範に変動しうる。個々の成分の最適量は、例えば、選択した特定のステロールの１以上の物理的・化学的性質、例えば親水性親油性バランス（HLB）、融点、および安定剤の水溶液の表面張力などに左右される。

好ましくは、少なくとも１種のステロールの濃度は、ステロールと少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約99.5重量％〜約0.001重量％、好ましくは約95％重量〜約0.1重量％、好ましくは約90重量％〜約0.5重量％の範囲で変動しうる。用量および費用効率の観点からすれば、活性成分のより高い濃度が一般的に好適である。

好ましくは、少なくとも１種の表面安定剤の濃度は、ステロールと少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、または約10重量％〜約99.5重量％の範囲で変動しうる。

本明細書において、活性成分と安定剤の有効な比の例は、ステロールと少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、好ましくは約1：1、好ましくは約2：1、好ましくは約3：1、好ましくは約4：1、好ましくは約5：1、好ましくは約6：1、好ましくは約7：1、好ましくは約8：1、好ましくは約10：1である。

III．ナノ粒子ステロール組成物の製造方法
ナノ粒子ステロール組成物は、例えば、微粉砕、均質化、または沈殿方法といった当技術分野で公知の適当な方法を用いて製造することができる。ナノ粒子組成物の製造方法の例は、‘689特許に記載されている。また、ナノ粒子組成物の製造方法は、以下に示す文献にも記載されている：米国特許第5,518,187号（“Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する）；米国特許第5,718,388号（“Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する）；米国特許第5,862,999号（”Method of Grinding Pharmaceutical Substances”に関する）；米国特許第5,665,331号（“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”に関する）；米国特許第5,662,883号（“Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”に関する）；米国特許第5,560,932号（“Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”に関する）；米国特許第5,543,133号（“Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”に関する）；米国特許第5,534,270号（“Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”に関する）；米国特許第5,510,118号（“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に関する）；ならびに米国特許第5,470,583号（“Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”に関する）（これら文献のすべてを、参照により本明細書に組み入れるものとする）。

得られたナノ粒子ステロール組成物または分散液は、以下のような固体または液体投与製剤として使用することができる：分散液剤、ゲル剤、エーロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、速溶融製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、即時放出と制御放出の混合製剤など。本発明による新規ステロール組成物の分散体の固体剤形は、米国特許第6,375,986号に記載されるようにして製造することができる。

Ａ．ナノ粒子ステロール分散液を得るための微粉砕
ナノ粒子ステロール分散液を得るためのステロールの微粉砕は、ステロールが溶解しにくい液体分散媒にステロール粒子を分散させてから、粉砕媒体の存在下で機械的手段を用いることにより、ステロールの粒径を所望の有効平均粒径にまで微細化することを含む。分散媒は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリコールでありうる。

ステロール粒子は、少なくとも１種の表面安定剤の存在下で微細化することが好ましい。あるいは、粉砕後、ステロール粒子を１種以上の表面安定剤と接触させることもできる。粉砕工程中に、希釈剤など、その他の化合物をステロール／表面安定剤組成物に添加してもよい。分散液は、連続的またはバッチ方式のいずれでも製造することができる。

Ｂ．ナノ粒子ステロール組成物を得るための沈殿
所望のナノ粒子ステロール組成物を形成する別の方法は、マイクロプレシピテーションによるものである。これは、１種以上の表面安定剤と、１種以上のコロイド安定性増強界面活性剤（毒性溶剤または溶解した重金属不純物を一切含まない）の存在下で、難溶性活性薬剤の安定な分散液を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下に示すステップを含む：(1)好適な溶剤にステロールを溶解させ；(2)少なくとも１種の表面安定剤を含む溶液に、ステップ(1)で得られた処方物を添加し；(3)好適な非溶剤を用いて、ステップ(2)で得られた処方物を沈殿させる。この方法に続いて、塩が形成されている場合には、分散液の透析また透析濾過（ダイアフィルトレーション）によりこのような塩をすべて除去して、通常の手段により濃縮を実施することもできる。

Ｃ．ナノ粒子ステロール組成物を得るための均質化
ナノ粒子活性薬剤組成物を製造するための均質化方法の例が、米国特許第5,510,118号（“Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”に関する）に記載されている。このような方法は、ステロールが溶解しにくい液体分散媒にステロール粒子を分散させた後、この分散液を均質化に供すことにより、ステロールの粒径を所望の有効平均粒径にまで微細化することを含む。ステロール粒子は、１種以上の表面安定剤の存在下で粉砕することが好ましい。あるいは、粉砕前または後のいずれかに、１種以上の表面安定剤と、ステロール粒子を接触させることもできる。粉砕工程の前、工程中もしくは後に、希釈剤など、その他の化合物をステロール／表面安定剤組成物に添加することができる。分散液は、連続的またはバッチ方式のいずれでも製造することができる。

IV．本発明のステロール組成物を使用する方法
本発明のステロール組成物は、通常の手段により、例えば、限定するものではないが、好ましくは経口、直腸、眼、非経口（例：静脈内、筋内、もしくは皮下）、槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（例：粉末剤、軟膏剤もしくは液滴剤）に、あるいは、口腔または鼻腔内スプレーとして被験者に投与することができる。本明細書で用いる用語「被験者」とは、動物、好ましくは哺乳動物（ヒトまたは非ヒト）を意味する。用語「患者」および「被験者」は、置き換え可能に用いることができる。

本発明は、所望の治療効果を達成しながら、被験者のステロールの血漿レベルを延長させる方法を提供する。ある態様において、このような方法は、有効量のステロールを含む本発明の組成物を被験者に経口投与することを含む。

ある態様では、本発明の組成物は、本明細書に記載しかつ当技術分野で知られている上昇したおよび／または制御されないコレステロール代謝と直接または間接的に関連する状態を治療するのに有用である。

非経口注射に適した組成物は、生理的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、ならびに無菌の注射用溶液または分散液に再調製するための無菌の粉末を含むことができる。好適な水性または非水性担体、希釈剤、溶剤もしくはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティングの使用により、分散液の場合には要求される粒径の維持により、また、界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。

また、ナノ粒子ステロール組成物には、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散助剤を含有させてもよい。各種の抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより微生物の増殖を確実に阻止することができる。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含有させるのが望ましいこともある。注射用の医薬形態の吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤の使用により、長時間持続させることができる。

経口投与用の固体剤形として、限定するものではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、カプレット剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形の場合、活性薬剤（すなわち、本発明の組成物）を以下に挙げるものの少なくとも１つと混合する：（a)１種以上の不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム；(b)充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；(c)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアゴム；(d)保湿剤、例えば、グリセロール；(e)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；(f)溶解遅延剤、例えば、パラフィン；(g)吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；(h)湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；(i)吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに(j)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、もしくはそれらの混合物。また、カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、剤形に緩衝剤を含有させてもよい。

経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容される分散液剤、乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。活性薬剤に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶剤、可溶化剤、および乳化剤を含有してもよい。乳化剤の例を以下に挙げる：エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、粉砕堅果油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれら物質の混合物など。

前記の不活性希釈剤以外に、本発明の組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香味料、ならびに香料などの補助剤を含んでもよい。

本発明のステロール組成物の有効量は経験に基づき決定することができ、純粋な形態で、あるいは、次のような形態が存在するのであれば、薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグの形で使用することができる。本発明のナノ粒子組成物中のステロールの実際の投与レベルは、特定の組成物、投与方法および治療される症状について所望の治療応答を達成するのに有効なステロールの量を得るために変動しうる。したがって、選択する投与レベルは、所望の治療効果、投与経路、投与したステロールの効力、所望する治療期間、ならびにその他の要因に左右される。

投与単位組成物は、１日当たりの用量を構成するのに用いられる量を複数回に分けた量を含むものでありうる。しかし、特定の患者に対する具体的投与レベルは、以下に挙げるものを含む様々な要因に左右される：達成しようとする細胞または生理学的応答の種類および程度；使用する特定の薬剤または組成物の活性；使用する特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、健康状態全般、性別、食事；投与回数および投与経路、ならびに薬剤の排出率；治療期間；特定の薬剤と組み合わせて、または同時に用いられる薬物；ならびに医療分野でよく知られている同様の要因。

Ｖ．ステロールの組合せ
本発明のステロール組成物はまた、(1)脂質代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、心血管疾患、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患（症候性頸動脈疾患を含む）、または関連状態の治療に；(2)一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常（Fredrickson IIaおよびIIb型）を有する成体患者においてLDL-C、総C、トリグリセリド、および／またはアポBを低下させるための食事の補助療法として；(3)高トリグリセリド血症（Fredrickson IVおよびV型高脂血症）を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として；(4)膵炎の治療に；(5)再狭窄の治療に；および／または(6)アルツハイマー病の治療に有用な、治療に有効な量の少なくとも１種の他の非ステロール活性薬剤と組み合わせて本発明の方法に従って投与されるとき、特に有用である。

本発明において有用な非ステロール化合物の例として、例えば、コレステロール低下剤、ポリコサノール、アルカノイルL-カルニチン、抗高血圧薬、および／またはスタチンが挙げられる。

有用なポリコサノールは、限定するものではないが、トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノール、テトラコンタノール、または前記化合物を含む天然物もしくは該天然物からの抽出物が含まれる。

以下に挙げる実施例により本発明を説明する。しかし、本発明は、これらの実施例に記載される具体的条件または詳細事項に制限されるものではないことを理解すべきである。本明細書全体を通して、一般に入手可能な文献（例えば、米国特許など）を参照する場合には、これらの文献は例外なくすべて、参照により本明細書に組み入れるものとする。

以下に挙げる実施例において、粒径はHoriba LA-910レーザー散乱粒径分布アナライザ (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。粒子の平均およびＤ₉₀（分布の90％がこれより小さいことを示す粒径）は重量分布から得られる。全ての製剤を重量％(w/w)で示す。

以下の実施例において、いくつかの組成物はさらに光学顕微鏡を用いて調査した。

実施例１
この実施例の目的は、フィトステロールの安定したナノ粒子分散液をもたらす製剤を確認することであった。フィトステロールは植物の脂溶性画分に豊富に存在する植物ステロールである。Reducol（商標）という商標名で売られているフィトステロールは、Novartis Consumer Health 社（SA）より購入できる。

小さい粒径を有する安定した分散液をもたらす製剤を得ることは、簡単なことではなく、徹底的な実験が必要である。

5% (w/w)のフィトステロールおよび1% (w/w)の表面安定化剤（図１に示す）は、Polymill（登録商標）500型の500μm粉砕媒体を用いてDYNO（登録商標）-Mill KDL (Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basel, スイス)で10℃にて1.5〜2時間それぞれ粉砕した。

全ての粒子の大きさは、Horiba LA-910レーザー散乱粒径分布アナライザ (Horiba Instruments, Irvine, CA)を用いて測定した。フィトステロール粒子の平均およびＤ₉₀を重量分布から得た。全ての製剤は重量％(w/w)で表す。

どちらの製剤も許容しうる安定規準を満たしたものの、Tween（登録商標）80を含む製剤の方が最もよい値を達成するようである。

実施例２
この実施例の目的は、フィトステロールナノ粒子分散液を食品添加物として使用する場合の実現可能性を示すことであった。

実施例１と同様の方法で調製したフィトステロール分散液を、最終的な濃度が1% (w/w)のフィトステロールおよび0.15% (w/w)のTween（登録商標）80となるようにオレンジジュースの上澄みに添加した。オレンジジュースの上澄みを使用したのは単に粒径測定を容易にするためであり、そうしなければオレンジの果肉によって粒径分析が不正確になってしまうからである。上澄みは市販のオレンジジュースを遠心分離することで調製した。

以下の表２に示すのは、オレンジジュースの上澄み中で最終濃度が1% (w/w)のフィトステロールおよび0.15% (w/w)のTween（登録商標）80となるフィトステロール分散液の室温での安定性である。

評価した時間経過にわたり凝集が見られないことは、該製剤がオレンジジュースのような果汁と適合性であることを示す。これは内容物の均一性を増進させる（つまりフィトステロール粒子が底部に沈殿するのを防ぐ）ばかりでなく、ザラザラする口当たりを消失させる。

当業者には、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、本発明の方法および組成物に様々な改変および変更を実施できることが明らかであろう。したがって、本発明の改変および変更が添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物に含まれる限り、本発明はこのような改変および変更を包含するものとする。

Claims

（a）約2000nm以下の有効平均粒径を有する、少なくとも1種のステロールまたはその塩の粒子；および
（b）少なくとも１種の表面安定剤；
を含んでなる組成物。
前記ステロールが、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スチグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、およびβ-シトステロールからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
前記ステロールが、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
前記ステロール粒子の有効平均粒径が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物が、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔、鼻腔内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
分散液剤、経口懸濁液剤、ゲル剤、エーロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、速溶融製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、ならびに、即時放出と制御放出の混合製剤からなる群より選択される剤形に製剤化される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物が、１種以上の薬学的に許容される添加剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
前記少なくとも１種のステロールまたはその塩が、ステロールまたはその塩と少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
前記少なくとも１種の表面安定剤が、ステロールまたはその塩と少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
少なくとも１種の一次表面安定剤および少なくとも１種の二次表面安定剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
前記表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項１〜10のいずれか１項に記載の組成物。
前記少なくとも１種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、ならびに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
前記少なくとも１種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
前記表面安定剤が、カチオン脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウムブロミド、N-アルキル（C_12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C_14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C₁₂トリメチルアンモニウムブロミド、C₁₅トリメチルアンモニウムブロミド、C₁₇トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、ならびにカチオングアーからなる群より選択される、請求項11に記載の組成物。
前記組成物が生体接着性である、請求項11、13または14に記載の組成物。
表面安定剤としてPluronic(登録商標)F108またはTween（登録商標）80を含む、請求項１〜15のいずれか１項に記載の組成物。
投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、前記ステロールのＴ_maxが、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のＴ_maxより低い、請求項１〜16のいずれか１項に記載の組成物。
同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤により示されるＴ_maxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択されるＴ_maxを示す、請求項17に記載の組成物。
投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、前記ステロールのＣ_maxが、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のＣ_maxより高い、請求項１〜18のいずれか１項に記載の組成物。
同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤により示されるＣ_maxより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、および少なくとも約100％高いＣ_maxからなる群より選択されるＣ_maxを示す、請求項19に記載の組成物。
投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、前記ステロールのAUCが、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のAUCより高い、請求項１〜20のいずれか１項に記載の組成物。
同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤により示されるAUCより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、および少なくとも約100％高いAUCからなる群より選択されるAUCを示す、請求項21に記載の組成物。
絶食状態に対して、摂食状態で前記組成物を投与したときの吸収レベルに有意差がない、請求項１〜22のいずれか１項に記載の組成物。
絶食状態に対して摂食状態で前記組成物を投与したとき、本発明のステロール組成物の吸収差が、約100％以下、約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約40％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、約5％以下、および約3％以下からなる群より選択される、請求項23に記載の組成物。
ヒトに投与したとき、絶食状態での被験者への前記組成物の投与が、摂食状態での被験者への前記組成物の投与と生物学的に等価である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の組成物。
ヒトに投与したとき、「生物学的等価性」がＣ_maxとAUCの両方について0.80〜1.25の90％信頼区間により確立される、請求項25に記載の組成物。
ヒトに投与したとき、「生物学的等価性」がAUCについては0.80〜1.25の90％信頼区間により、Ｃ_maxについては0.70〜1.43の90％信頼区間により確立される、請求項25に記載の組成物。
少なくとも約20％の前記組成物が約５分以内に溶解し、その際、差異を正確に見分ける媒体中で溶解を測定し、回転ブレイド法（ヨーロッパ薬局方）を用いて溶解を測定する、請求項1〜27のいずれか1項に記載の組成物。
少なくとも約30％または少なくとも約40％の前記組成物が約５分以内に溶解する、請求項28に記載の組成物。
再分散させたとき、ステロール粒子が約２ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項28に記載の組成物。
少なくとも約40％の前記組成物が約10分以内に溶解し、その際、差異を正確に見分ける媒体中で溶解を測定し、回転ブレイド法（ヨーロッパ薬局方）を用いて溶解を測定する、請求項1〜30のいずれか1項に記載の組成物。
少なくとも約50％、約60％、約70％、または約80％の前記組成物が約10分以内に溶解する、請求項31に記載の組成物。
再分散させたとき、ステロール粒子が約２ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項31に記載の組成物。
少なくとも約70％の前記組成物が約20分以内に溶解し、その際、差異を正確に見分ける媒体中で溶解を測定し、回転ブレイド法（ヨーロッパ薬局方）を用いて溶解を測定する、請求項1〜33のいずれか1項に記載の組成物。
少なくとも約80％、約90％、または約100％の前記組成物が約20分以内に溶解する、請求項34に記載の組成物。
再分散させたとき、ステロール粒子が約２ミクロン以下の有効平均粒径を有する、請求項34に記載の組成物。
(a) 脂質代謝異常の治療に有用な活性薬剤、
(b) 高脂血症の治療に有用な活性薬剤、
(c) 高コレステロール血症の治療に有用な活性薬剤、
(d) 心血管疾患の治療に有用な活性薬剤、
(e) 高トリグリセリド血症の治療に有用な活性薬剤、
(f) 冠状動脈性心疾患の治療に有用な活性薬剤、
(g) 末梢血管疾患の治療に有用な活性薬剤、
(h) 一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常（Fredrickson IIaおよびIIb型）を有する成体患者においてLDL-C、総C、トリグリセリド、および／またはアポBを低下させるための食事の補助療法として有用な活性薬剤、
(i) 高トリグリセリド血症（Fredrickson IVおよびV型高脂血症）を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として有用な活性薬剤、
(j) 膵炎の治療に有用な活性薬剤、
(k) 再狭窄の治療に有用な活性薬剤、および
(l) アルツハイマー病の治療に有用な活性薬剤、
からなる群より選択される1種以上の非ステロール活性薬剤をさらに含む、請求項1〜36のいずれか1項に記載の組成物。
コレステロール低下剤、ポリコサノール、アルカノイルL-カルニチン、抗高血圧薬、およびスタチンからなる群より選択される1種以上の非ステロール活性薬剤をさらに含む、請求項1〜37のいずれか1項に記載の組成物。
コレステロール低下剤が、ACE阻害剤、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸抑制薬、フィブラート、ビタミン、脂肪酸誘導体、長鎖植物エキスアルコール、エゼチミブ、およびセルロースからなる群より選択される、請求項38に記載の組成物。
前記ポリコサノールが、（１）トリアコンタノール、（２）ヘキサコンタノール、（３）エココサノール、（４）ヘキサコサノール、（５）テトラコサノール、（６）ドトリアコンタノール、（７）テトラコンタノール、（８）トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノールまたはテトラコンタノールを含む天然物、および（９）トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノールまたはテトラコンタノールを含む天然物の抽出物からなる群より選択される、請求項38に記載の組成物。
抗高血圧薬が、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、交感神経抑制薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、およびアンギオテンシン受容体遮断薬からなる群より選択される、請求項38に記載の組成物。
スタチンが、アトルバスタチン；6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンおよびアトルバスタチン以外の誘導体；ロバスタチン；ロバスタチン以外のメビノリンのケト類似体；プラバスタチン；シンバスタチン；ベロスタチン；フルインドスタチン；メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体；リバスタチン；リバスタチン以外のピリジルジヒドロキシヘプテン酸；SC-45355；ジクロロアセテート；メバロノラクトンのイミダゾール類似体；3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体；2,3-ジ置換ピロール誘導体；2,3-ジ置換フラン誘導体；2,3-ジ置換チオフェン誘導体；メバロノラクトンのナフチル類似体；オクタヒドロナフタレン；およびホスフィン酸化合物からなる群より選択される、請求項38に記載の組成物。
非ステロール化合物の少なくとも１種が約２ミクロンより大きい有効平均粒径を有する、請求項37〜42のいずれか１項に記載の組成物。
非ステロール化合物の少なくとも１種が約２ミクロンより小さい有効平均粒径を有する、請求項37〜42のいずれか１項に記載の組成物。
投与したとき、ステロール粒子が約2000nm以下、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される有効平均粒径を有するように前記組成物が再分散する、請求項1〜44のいずれか１項に記載の組成物。
ステロール粒子が約２ミクロン以下、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約150nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される有効平均粒径を有するように前記組成物が生体関連媒体中に再分散する、請求項1〜44のいずれか１項に記載の組成物。
有効平均粒径が約2000nm以下のステロール組成物をもたらすのに十分な時間および条件下で、少なくとも１種のステロールまたはその塩の粒子を少なくとも１種の表面安定剤と接触させることを含む、ステロール組成物の製造方法。
前記接触が粉砕を含む、請求項47に記載の方法。
前記粉砕が湿式粉砕を含む、請求項48に記載の方法。
前記接触が均質化を含む、請求項47に記載の方法。
前記接触が、
（a）ステロールまたはその塩の粒子を溶剤に溶解させ；
（b）得られたステロール溶液を、少なくとも１種の表面安定剤を含む溶液に添加し；
（c）非溶剤を添加することにより、少なくとも１種の表面安定剤が表面に結合した可溶化ステロールを沈降させる；
ことを含む、請求項47に記載の方法。
前記ステロールが、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スチグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、およびβ-シトステロールからなる群より選択される、請求項47〜51のいずれか１項に記載の方法。
前記ステロールまたはその塩が、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項47〜52のいずれか１項に記載の方法。
前記ステロール粒子の有効平均粒径が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される、請求項47〜53のいずれか１項に記載の方法。
前記組成物が、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔、鼻腔内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項47〜54のいずれか１項に記載の方法。
前記組成物が、１種以上の薬学的に許容される添加剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項47〜55のいずれか１項に記載の方法。
前記ステロールまたはその塩が、ステロールまたはその塩と少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項47〜56のいずれか１項に記載の方法。
前記少なくとも１種の表面安定剤が、ステロールまたはその塩と少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項47〜57のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも１種の一次表面安定剤および少なくとも１種の二次表面安定剤を含む、請求項47〜58のいずれか１項に記載の方法。
前記表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項47〜59のいずれか１項に記載の方法。
前記少なくとも１種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項60に記載の方法。
前記少なくとも１種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項60に記載の方法。
前記表面安定剤が、カチオン脂質、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウムブロミド、N-アルキル（C_12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C_14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C₁₂トリメチルアンモニウムブロミド、C₁₅トリメチルアンモニウムブロミド、C₁₇トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、ならびにカチオングアーからなる群より選択される、請求項60に記載の方法。
前記組成物が生体接着性である、請求項60、62または63に記載の方法。
表面安定剤としてPluronic(登録商標)F108またはTween（登録商標）80を含む、請求項47〜64のいずれか１項に記載の方法。
（a）約2000nm以下の有効平均粒径を有する、ステロールまたはその塩の粒子；および
（b）前記ステロール粒子の表面に結合された、少なくとも１種の表面安定剤；
を含有する、有効量の組成物を被験者に投与することを含んでなる、かかる投与が必要な被験者の治療方法。
前記ステロールが、植物ステロール、植物ステロールエステル、魚油、シトステロール、シトスタノール、フィトステロール、カンペスタノール、スチグマステロール、コプロスタノール、コレスタノール、およびβ-シトステロールからなる群より選択される、請求項66に記載の方法。
前記ステロールまたはその塩が、晶相、非晶相、半晶相、半非晶相、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項66または67に記載の方法。
前記ステロール粒子の有効平均粒径が、約1900nm以下、約1800nm以下、約1700nm以下、約1600nm以下、約1500nm以下、約1400nm以下、約1300nm以下、約1200nm以下、約1100nm以下、約1000nm以下、約900nm以下、約800nm以下、約700nm以下、約600nm以下、約500nm以下、約400nm以下、約300nm以下、約250nm以下、約200nm以下、約100nm以下、約75nm以下、および約50nm以下からなる群より選択される、請求項66〜68のいずれか１項に記載の方法。
前記組成物が、経口、肺、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、口腔、鼻腔内、および外用投与からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項66〜69のいずれか１項に記載の組成物。
前記組成物が、分散液剤、経口懸濁液剤、ゲル剤、エーロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、制御放出製剤、速溶融製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤、遅延放出製剤、長期放出製剤、パルス放出製剤、ならびに、即時放出と制御放出の混合製剤からなる群より選択される剤形である、請求項66〜70のいずれか１項に記載の方法。
前記組成物が、１種以上の薬学的に許容される添加剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項66〜71のいずれか１項に記載の方法。
前記ステロールまたはその塩が、ステロールまたはその塩と少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約99.5重量％〜約0.001重量％、約95重量％〜約0.1重量％、および約90重量％〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項66〜72のいずれか１項に記載の方法。
前記少なくとも１種の表面安定剤が、ステロールまたはその塩と少なくとも１種の表面安定剤をあわせた合計乾燥重量（その他の添加剤は含まない）に基づき、約0.5重量％〜約99.999重量％、約5.0重量％〜約99.9重量％、および約10重量％〜約99.5重量％からなる群より選択される量で存在する、請求項66〜73のいずれか１項に記載の方法。
少なくとも１種の一次表面安定剤および少なくとも１種の二次表面安定剤を含む、請求項66〜74のいずれか１項に記載の方法。
前記表面安定剤が、アニオン表面安定剤、カチオン表面安定剤、双性イオン表面安定剤、およびイオン表面安定剤からなる群より選択される、請求項66〜75のいずれか１項に記載の方法。
前記少なくとも１種の表面安定剤が、セチルピリジニウムクロリド、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー、ポロキサミン、荷電リン脂質、ジオクチルスルホスクシネート、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルキルアリールポリエーテルスルホネート、ステアリン酸スクロースとジステアリン酸スクロースの混合物、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド；n-ヘキシル-β-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、ならびに酢酸ビニルとビニルピロリドンのランダムコポリマーからなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
前記少なくとも１種のカチオン表面安定剤が、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース、アルギネート、非ポリマー化合物、およびリン脂質からなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
前記表面安定剤が、ベンザルコニウムクロリド、ポリメチルメタクリレートトリメチルアンモニウムブロミド、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルスルフェート、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、カチオン脂質、スルホニウム化合物、ホスホニウム化合物、四級アンモニウム化合物、ベンジル-ジ（2-クロロエチル）エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリド、ココナツトリメチルアンモニウムブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドブロミド、C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、C_12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルスルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウムクロリド、ラウリルジメチル（エテノキシ）₄アンモニウムブロミド、N-アルキル（C_12-18）ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C_14-18）ジメチル-ベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物、N-アルキル（C_12-14）ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C₁₂トリメチルアンモニウムブロミド、C₁₅トリメチルアンモニウムブロミド、C₁₇トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド（DADMAC）、ジメチルアンモニウムクロリド、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、セチルピリジニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、四級化ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）、ALKAQUAT（商標）、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化四級アクリルアミド、メチル化四級ポリマー、ならびにカチオングアーからなる群より選択される、請求項76に記載の方法。
前記組成物が生体接着性である、請求項76、78または79に記載の方法。
前記組成物が表面安定剤としてPluronic(登録商標)F108またはTween（登録商標）80を含む、請求項66〜80のいずれか１項に記載の方法。
ヒトに投与したとき、ステロール組成物の投与が、絶食状態に対して、摂食状態で投与したときの吸収レベルに有意差を生じない、請求項66〜81のいずれか１項に記載の方法。
絶食状態に対して摂食状態で前記組成物を投与したとき、本発明のステロール組成物の吸収差が、約100％以下、約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約40％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、約10％以下、約5％以下、および約3％以下からなる群より選択される、請求項82に記載の方法。
ヒトに投与したとき、絶食状態での被験者への前記組成物の投与が、摂食状態での被験者への前記組成物の投与と生物学的に等価である、請求項66〜83のいずれか1項に記載の方法。
ヒトに投与したとき、「生物学的等価性」がＣ_maxとAUCの両方について0.80〜1.25の90％信頼区間により確立される、請求項84に記載の組成物。
ヒトに投与したとき、「生物学的等価性」がAUCについては0.80〜1.25の90％信頼区間により、Ｃ_maxについては0.70〜1.43の90％信頼区間により確立される、請求項84に記載の方法。
投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、前記ステロールのＴ_maxが、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のＴ_maxより低い、請求項66〜86のいずれか１項に記載の方法。
Ｔ_maxが、同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤により示されるＴ_maxの約90％以下、約80％以下、約70％以下、約60％以下、約50％以下、約30％以下、約25％以下、約20％以下、約15％以下、および約10％以下からなる群より選択される、請求項87に記載の方法。
投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、前記ステロールのＣ_maxが、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のＣ_maxより高い、請求項66〜88のいずれか１項に記載の方法。
Ｃ_maxが、同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤により示されるＣ_maxより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、および少なくとも約100％高いＣ_maxからなる群より選択される、請求項89に記載の方法。
投与後に哺乳動物被験者の血漿でアッセイしたとき、前記ステロールのAUCが、同じ用量で投与した同一ステロールの従来の非ナノ粒子形態のAUCより高い、請求項66〜90のいずれか１項に記載の方法。
AUCが、同じ用量で投与した同一ステロールの非ナノ粒子製剤により示されるAUCより少なくとも約10％、少なくとも約20％、少なくとも約30％、少なくとも約40％、少なくとも約50％、少なくとも約60％、少なくとも約70％、少なくとも約80％、少なくとも約90％、および少なくとも約100％高いAUCからなる群より選択される、請求項91に記載の方法。
(a) 脂質代謝異常の治療に有用な活性薬剤、
(b) 高脂血症の治療に有用な活性薬剤、
(c) 高コレステロール血症の治療に有用な活性薬剤、
(d) 心血管疾患の治療に有用な活性薬剤、
(e) 高トリグリセリド血症の治療に有用な活性薬剤、
(f) 冠状動脈性心疾患の治療に有用な活性薬剤、
(g) 末梢血管疾患の治療に有用な活性薬剤、
(h) 一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常（Fredrickson IIaおよびIIb型）を有する成体患者においてLDL-C、総C、トリグリセリド、および／またはアポBを低下させるための食事の補助療法として有用な活性薬剤、
(i) 高トリグリセリド血症（Fredrickson IVおよびV型高脂血症）を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として有用な活性薬剤、
(j) 膵炎の治療に有用な活性薬剤、
(k) 再狭窄の治療に有用な活性薬剤、および
(l) アルツハイマー病の治療に有用な活性薬剤、
からなる群より選択される1種以上の非ステロール活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項66〜92のいずれか1項に記載の方法。
コレステロール低下剤、ポリコサノール、アルカノイルL-カルニチン、抗高血圧薬、およびスタチンからなる群より選択される1種以上の非ステロール活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項66〜93のいずれか1項に記載の方法。
コレステロール低下剤が、ACE阻害剤、ニコチン酸、ナイアシン、胆汁酸抑制薬、フィブラート、ビタミン、脂肪酸誘導体、長鎖植物エキスアルコール、エゼチミブ、およびセルロースからなる群より選択される、請求項94に記載の方法。
前記ポリコサノールが、（１）トリアコンタノール、（２）ヘキサコンタノール、（３）エココサノール、（４）ヘキサコサノール、（５）テトラコサノール、（６）ドトリアコンタノール、（７）テトラコンタノール、（８）トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノールまたはテトラコンタノールを含む天然物、および（９）トリアコンタノール、ヘキサコンタノール、エココサノール、ヘキサコサノール、テトラコサノール、ドトリアコンタノールまたはテトラコンタノールを含む天然物の抽出物からなる群より選択される、請求項94に記載の方法。
抗高血圧薬が、利尿薬、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、交感神経抑制薬、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、およびアンギオテンシン受容体遮断薬からなる群より選択される、請求項94に記載の方法。
スタチンが、アトルバスタチン；6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル]ピラン-2-オンおよびアトルバスタチン以外の誘導体；ロバスタチン；ロバスタチン以外のメビノリンのケト類似体；プラバスタチン；シンバスタチン；ベロスタチン；フルインドスタチン；メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体；リバスタチン；リバスタチン以外のピリジルジヒドロキシヘプテン酸；SC-45355；ジクロロアセテート；メバロノラクトンのイミダゾール類似体；3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体；2,3-ジ置換ピロール誘導体；2,3-ジ置換フラン誘導体；2,3-ジ置換チオフェン誘導体；メバロノラクトンのナフチル類似体；オクタヒドロナフタレン；およびホスフィン酸化合物からなる群より選択される、請求項94に記載の方法。
被験者がヒトである、請求項66〜98のいずれか1項に記載の方法。
前記方法が、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、冠状動脈性心疾患、心血管疾患、および末梢血管疾患からなる群より選択される症状を治療するのに用いられる、請求項66〜99のいずれか1項に記載の方法。
前記方法が、一次高コレステロール血症または混合脂質代謝異常を有する成体患者においてLDL-C、総C、トリグリセリド、またはアポBを低下させるための食事の補助療法として用いられる、請求項66〜99のいずれか1項に記載の方法。
前記方法が、高トリグリセリド血症を有する成体患者を治療するための食事の補助療法として用いられる、請求項66〜99のいずれか1項に記載の方法。
前記方法が膵炎の危険性を低減させるために用いられる、請求項66〜99のいずれか1項に記載の方法。
前記方法がアルツハイマー病の危険性を低減させるために、またはアルツハイマー病を治療するために用いられる、請求項66〜99のいずれか1項に記載の方法。
前記方法が、脂質調節剤が一般的に使用される適応症を治療するために用いられる、請求項66〜99のいずれか1項に記載の方法。