MX2008015275A - Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a composiciones que comprenden un posaconazol nanoparticulado, o una sal o derivado del mismo, que tiene una biodisponibilidad mejorada; las partículas de posaconazol nanoparticulado de la composición tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm y son útiles en la prevención y el tratamiento de una infección fúngica y de enfermedades relacionadas; las partículas de posaconazol se pueden formular como una forma de dosis parenteral.

Description

FORMULACIONES DE POSACONAZOL EN NANOPARTICULAS INTERREFERENCIA CON SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama el beneficio de acuerdo con 35 U.S.C. § 1 19(e) de la solicitud provisional de EE. UU. No. 60/808,961 , presentada el 30 de mayo de 2006, que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCION En términos generales, la presente invención se refiere a compuestos y composiciones útiles en la prevención y tratamiento de las infecciones fúngicas y enfermedades relacionadas. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones que comprenden posaconazol o una sal o derivado del mismo en nanopartículas. Las composiciones de posaconazol en nanopartículas comprenden partículas de posaconazol que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Las composiciones de la invención también pueden comprender cualquier cantidad de materiales poliméricos para una formulación de liberación controlada o retardada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El posaconazol, CAS No. 171228-49-2, es un triazol relacionado estructuralmente con el itraconazol. Lo está desarrollando Schering-Plough Pharmaceuticals; fue conocido anteriormente como SCH 56592 y actualmente está en pruebas de fase III. El posaconazol tiene la siguiente estructura química: Posaconazol El posaconazol es un azol antifúngico potente de amplio espectro, útil en el tratamiento de infecciones fungicas invasivas. Como otros azoles antifúngicos, el posaconazol funciona principalmente por inhibición de la 14a-desmetilasa de citocromo P450 (P45014DM). Esta enzima está en la ruta de la biosíntesis de esterol que va de lanosterol a ergosterol. En comparación con el itraconazol, el posaconazol es un inhibidor significativamente más potente de la C-14 desmetilación de esterol, particularmente en Aspergillus. El posaconazol tiene un amplio espectro de actividad contra las infecciones fúngicas oportunistas. Los hongos representativos contra los cuales el posaconazol es generalmente potente incluyen Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Rhizopus spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Dermatophytes y Dematiaceous. El posaconazol se ha formulado en preparaciones orales de tableta y suspensión. El posaconazol está en pruebas clínicas de fase III y, si resulta exitoso, sería comercializado por Schering-Plough de Kenilworth, Nueva Jersey, bajo la marca Noxafil®. La dosificación representativa del posaconazol incluye 440 mg dos veces al día durante 3 días, seguidos por 400 mg una vez o dos veces al día durante 45 días. El posaconazol es un fármaco lipofílico con permeabilidad alta (> 10-5 cm/s), solubilidad en agua baja (< 1 pg/ml), y un pKa de 3.6 para el nitrógeno de piperazina y 4.6 para el nitrógeno de triazol. El consumo de alimento que contiene calorías de grasa aumenta la biodisponibilidad oral relativa del posaconazol en aproximadamente 400%, sin importar la formulación con la que se administra (tableta o suspensión). Se han descrito compuestos de posaconazol en la solicitud de patente de EE. UU. No. 2003/0055067, titulada "Antifungal Composition with Enhanced Bioavailability", solicitud de patente de EE. UU. No. 2004/0058974, titulada "Treating Fungal Infections", y la publicación de patente Europea 1372394 (A1 ), titulada "Liquid Suspensions of Posaconazole (SCH 56592) with Enhanced Bioavailability for Treating Fungal Infections". Estas publicaciones de patente se incorporan aquí como referencia.

Las composiciones de agente activo en nanopartículas, descritas por primera vez en la patente de EE. UU. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un agente terapéutico o diagnóstico escasamente soluble que tienen adsorbido sobre las mismas, o asociado con las mismas en su superficie, un estabilizador de superficie no entrelazado. La patente '684 no describe composiciones de posaconazol en nanopartículas. Los métodos de preparación de composiciones de agente activo en nanopartículas se describen por ejemplo en las patentes de EE. UU. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas tituladas "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EE. UU. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y la patente de EE. UU. No. 5,510,118, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Composiciones de agente activo en nanopartículas también se describen, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. No. 5,298,262, titulada "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; No. 5,302,401 , titulada "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; No. 5,318,767, titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; No. 5,326,552, titulada "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; No. 5,328,404, titulada "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; No. 5,336,507, titulada "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; No. 5,340,564, titulada "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; No. 5,346,702, titulada "Use oí Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; No. 5,349,957, titulada "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; No. 5,352,459, titulada "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; Nos. 5,399,363 y 5,494,683, ambas tituladas "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; No. 5,401 ,492, titulada "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; No. 5,429,824, titulada "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; No. 5,447,710, titulada "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; No. 5,451 ,393, titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; No. 5,466,440, titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; No. 5,470,583, titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; No. 5,472,683, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,500,204, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,518,738, titulada "Nanoparticulate NSAID Formulations"; No. 5,521 ,218, titulada "Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; No. 5,525,328, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,543,133, titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; No. 5,552,160, titulada "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; No. 5,560,931 , titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; No. 5,565,188, titulada "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; No. 5,569,448, titulada "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; No. 5,571 ,536, titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; No. 5,573,749, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,573,750, titulada "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; No. 5,573,783, titulada "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; No. 5,580,579, titulada "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; No. 5,585,108, titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; No. 5,587, 43, titulada "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; No. 5,591 ,456, titulada "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; No. 5,593,657, titulada "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; No. 5,622,938, titulada "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; No. 5,628,981 , titulada "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; No. 5,643,552, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; No. 5,718,919, titulada "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; No. 5,747,001 , titulada "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; No. 5,834,025, titulada "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; No. 6,045,829, "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; No. 6,068,858, titulada "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; No. 6,153,225, titulada "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; No. 6,165,506, titulada "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; No. 6,221 ,400, titulada "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; No. 6,264,922, titulada "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; No. 6,267,989, titulada "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; No. 6,270,806, titulada "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; No. 6,316,029, titulada "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; No. 6,375,986, titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; No. 6,428,814, titulada "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; No. 6,431 ,478, titulada "Small Scale Mili"; No. 6,432,381 , titulada "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract" ; No. 6,592,903, titulada "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; No. 6,582,285, titulada "Apparatus for sanitary wet milling"; No. 6,656,504, titulada "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; No. 6,742,734, titulada "System and Method for Milling Materials"; No. 6,745,962, titulada "Small Scale Mili and Method Thereof"; No. 6,8 1 ,767, titulada "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; No. 6,908,626, titulada "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; No. 6,969,529, titulada "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; No. 6,976,647, titulada "System and Method for Milling Materials"; No. 6,991 ,191 , titulada "Method of Using a Small Scale Mili"; 7,101 ,576, titulada "Nanoparticulate Megestrol Formulations", y 7,198,795, titulada "In vitro Methods for Evaluating the In Vivo Effectiveness of Dosage Forms of Microparticulate of Nanoparticulate Active Agent Compositions", todas las cuales se incorporan aquí específicamente como referencia.

Además, en los siguientes documentos se describen composiciones de agente activo en nanopartículas y se incorporan aquí específicamente como referencia: publicación de patente de EE. UU. No. 20070104792 A1 , titulada "Nanoparticulate tadalafil formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070098805 A1 , titulada "Methods of making and using novel griseofulvin compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070065374 A1 , titulada "Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist corticosteroid formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070059371 A1 , titulada "Nanoparticulate ebastine formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070048378 A1 , titulada "Nanoparticulate anticonvulsant and immunosuppressive compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070042049 A1 , titulada "Nanoparticulate benidipine compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070015719 A1 , titulada "Nanoparticulate clarithromycin formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070003628, titulada "Nanoparticulate clopidogrel formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070003615, titulada "Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060292214 A1 , titulada "Nanoparticulate acetaminophen formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060275372 A1 , titulada "Nanoparticulate imatinib mesylate formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060270657 A1 , titulada "N-substituted heterocyclic sulfonamides"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060246142 A1 , titulada "Nanoparticulate quinazoline derivative formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060246141 A1 , titulada "Nanoparticulate lipase inhibitor formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060216353 A1 , titulada "Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060210639 A1 , titulada "Nanoparticulate bisphosphonate compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060210638 A1 , titulada "Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060204588 A1 , titulada "Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060198896 A1 , titulada "Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060193920 A1 , titulada "Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitors"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060188566, titulada "Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060165806 A1 , titulada "Nanoparticulate candesartan formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060159767 A1 , titulada "Nanoparticulate bicalutamide formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060159766 A1 , titulada "Nanoparticulate tacrolimus formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060159628 A1 , titulada "Nanoparticulate benzothiophene formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060154918 A1 , titulada "Injectable nanoparticulate olanzapine formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060121112 A1 , titulada ' opiramate pharmaceutical composition"; publicación de patente de EE. UU. No. 20020012675 A1 , titulada "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050276974, titulada "Nanoparticulate Fibrate Formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050238725, titulada "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050233001 , titulada "Nanoparticulate megestrol formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050147664, titulada "Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050063913, titulada "Novel metaxalone compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050042177, titulada "Novel compositions of sildenafil free base"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050031691 , titulada "Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050019412, titulada "Novel glipizide compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050004049, titulada "Novel griseofulvin compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040258758, titulada "Nanoparticulate topiramate formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040258757, titulada "Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040229038, titulada "Nanoparticulate meloxicam formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040208833, titulada "Novel fluticasone formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040195413, titulada "Compositions and method for milling materials"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040156895, titulada "Solid dosage forms comprising pullulan"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040156872, titulada "Novel nimesulide compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040141925, titulada "Novel triamcinolone compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040115134, titulada "Novel nifedipine compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040105889, titulada "Low viscosity liquid dosage forms"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040105778, titulada "Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040101566, titulada "Novel benzoyl peroxide compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040057905, titulada "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040033267, titulada "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040033202, titulada "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040018242, titulada "Nanoparticulate nystatin formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040015134, titulada "Drug delivery systems and methods"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030232796, titulada "Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"; publicación de patente de EE. UU. No. 200302 5502, titulada "Fast dissolving dosage forms having reduced friability"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030185869, titulada "Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030181411 , titulada "Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030137067, titulada "Compositions having a combination of ¡mmediate reléase and controlled reléase characteristics"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030108616, titulada "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030095928, titulada "Nanoparticulate insulin"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030087308, titulada "Method for high through put screening using a small scale mili or microfluidics"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030023203, titulada "Drug delivery systems & methods"; publicación de patente de EE. UU. No. 20020179758, titulada "System and method for milling materials; y publicación de patente de EE. UU. No. 20010053664, titulada "Apparatus for sanitary wet milling". Composiciones de partículas pequeñas amorfas se describen por ejemplo en la patente de EE. UU. No. 4,783,484, titulada "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; No. 4,826,689, titulada "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-lnsoluble Organic Compounds"; No. 4,997,454, titulada "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluole Compounds"; No. 5,741 ,522, titulada "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y No. 5,776,496, titulada "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Estas también se incorporan aquí como referencia. El posaconazol tiene un valor terapéutico alto en la prevención y tratamiento de infecciones fúngicas y enfermedades relacionadas. Sin embargo, como la dosificación del posaconazol es muy susceptible a la ingestión de alimento, la biodisponibilidad puede ser problemática. Existe la necesidad de formulaciones de posaconazol que superen estos y otros problemas asociados con el uso de posaconazol en la prevención y tratamiento de infecciones fúngicas y enfermedades relacionadas. La presente invención satisface esta necesidad suministrando posaconazol con una velocidad de disolución mejorada. El mejoramiento de la velocidad de disolución aumenta la biodisponibilidad en estado de ayuno, que iguala la observada en estado con alimento, y elimina la necesidad de tomar el posaconazol con alimento.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones que comprenden posaconazol o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, para el tratamiento de una infección fúngica y enfermedades relacionadas. Adicionalmente, la invención provee una formulación de posaconazol adecuada para su administración parenteral. Normalmente las propuestas convencionales de formulación parenteral para los fármacos insolubles incluyen el uso de excipientes potencialmente tóxicos como Cremophor, o requieren un vehículo con un pH muy ácido o básico. Las formulaciones de posaconazol parenterales de la invención eliminan estos problemas y permiten la fabricación de una forma de dosis comercialmente aceptable. Además, la presente invención provee composiciones que comprenden nanopartículas de posaconazol en combinación con uno o más recubrimientos poliméricos para una liberación de fármaco controlada, sostenida o retardada. La presente invención se refiere a composiciones que comprenden posaconazol o una sal o derivado del mismo en nanopartículas. Las composiciones también pueden comprender por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido sobre las partículas de posaconazol, o asociado con la superficie de las mismas. Las nanopartículas de posaconazol tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2,000 nm. La presente invención también se refiere a una formulación de liberación controlada en la que las nanopartículas de posaconazol están recubiertas con uno o más recubrimientos poliméricos, o están incorporadas en una matriz de material polimérico, de modo que el agente activo es liberado a una velocidad de liberación sostenida o retardada, para obtener una velocidad de disolución mejorada, más consistente, dentro del estómago y el intestino delgado, evitando así la ocurrencia de "puntos críticos" localizados de alta concentración de fármaco. Las composiciones de posaconazol en nanopartículas también se pueden formular como una formulación parenteral para su administración no oral inmediatamente antes o durante una infección fúngica invasiva, para el inicio inmediato de la acción terapéutica y también para facilitar la administración. Las composiciones parenterales se pueden formular para inyección o infusión, por ejemplo por vía de administración intraarterial, intramuscular, subcutánea o intradérmica. Una forma de dosis preferida de la invención es una forma de dosis sólida, aunque se puede usar cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la invención abarca una composición de posaconazol en nanopartículas, en donde la administración de la composición a un sujeto en un estado sin alimento es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado con alimento. Otro aspecto de la invención está dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden posaconazol o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, por lo menos un estabilizador de superficie, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como también cualquier excipiente deseado. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones de posaconazol en nanopartículas que comprenden uno o más compuestos adicionales útiles en la prevención y tratamiento de un estado patológico inducido por infección fúngica y enfermedades relacionadas. Esta invención también describe un método de preparación de las composiciones de posaconazol en nanopartículas de la invención. Dicho método comprende poner en contacto partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, con al menos un estabilizador de superficie, durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proveer una composición estabilizada de posaconazol en nanopartículas, en donde las partículas de posaconazol tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. La presente invención también está dirigida a métodos de tratamiento, que incluye sin limitación la prevención y tratamiento, de estados patológicos inducidos por infección fúngica y enfermedades relacionadas, usando las composiciones novedosas de posaconazol en nanopartículas que aquí se describen. Tales métodos comprenden administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de posaconazol en nanopartículas. Otros métodos de tratamiento que usan las composiciones de nanopartículas de la invención son conocidos para los expertos en la materia.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION I. Composiciones de posaconazol en nanopartículas La presente invención está dirigida a composiciones de nanopartículas que comprenden posaconazol, o una sal o derivado del mismo. Las composiciones comprenden partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, y preferiblemente por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido o asociado con la superficie del fármaco. Las partículas del posaconazol, o una sal o derivado del mismo, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Las ventajas de las composiciones de posaconazol en nanopartículas de la invención, en comparación con las composiciones de posaconazol que no son de nanopartículas (por ejemplo, microcristalinas o solubilizadas), incluyen, sin limitación: (1 ) tamaño de la tableta u otra forma de dosis sólida más pequeña; (2) se requieren dosis menores de posaconazol para obtener el mismo efecto farmacológico; (3) mayor biodisponibilidad en estado de ayuno, que igualaría la observada en estado con alimento, eliminando la necesidad de tomar el posaconazol con alimento; (4) mejores perfiles farmacocinéticos; (5) mayor velocidad de disolución; (6) las composiciones de posaconazol se pueden usar en conjunto con otros agentes activos útiles en la prevención y tratamiento de infecciones fúngicas y enfermedades relacionadas; y (7) las composiciones de posaconazol en nanopartículas se pueden usar en una formulación parenteral que elimina la necesidad de excipientes tóxicos o extremos de pH para solubilizar el fármaco. La presente invención también incluye composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, en nanopartículas, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes inocuos, fisiológicamente aceptables, referidos colectivamente como vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o de aerosol, vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracistemal, intraperitoneal, o administración tópica, etcétera. Una forma de dosis preferida de la invención es una forma de dosis sólida o una formulación parenteral, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosis sólidas ejemplares incluyen, sin limitación, tabletas, cápsulas, obleas, pastillas, polvos, pildoras o gránulos, y la forma de dosis sólida puede ser por ejemplo una forma de dosis de fusión rápida, una forma de dosis de liberación controlada, una forma de dosis liofilizada, una forma de dosis de liberación retardada, una forma de dosis de liberación prolongada, un forma de dosis de liberación pulsátil, una forma de dosis mixta de liberación inmediata y liberación controlada, o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación sólida de tableta. La presente invención se describe aquí usando varias definiciones, como se exponen más abajo y en toda la solicitud. El término "tamaño de partícula promedio efectivo", como se usa aquí, significa que por lo menos 50% de las nanopartículas de posaconazol tienen un tamaño de partícula, en peso o según otras técnicas de medición adecuadas (por ejemplo, en volumen, número, etcétera), menor de aproximadamente 2000 nm, cuando se mide por ejemplo mediante fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotón, dispersión de luz, centrifugación de disco, y otras técnicas conocidas para los expertos en la materia. Como se usa aquí, "aproximadamente" será entendido por los expertos en la materia y varía cierto grado según el contexto en el que usa. Si existen usos del término que no son claros para las personas de conocimientos medios en la materia dado el contexto en el cual se usan, "aproximadamente" significará hasta más o menos 10% del término particular. Como se usa aquí con respecto a las partículas estables de posaconazol, "estable" significa que las partículas no floculan ni se aglomeran apreciablemente debido a las fuerzas de atracción interpartículas, o que de otra forma no aumentan de tamaño de partícula. "Estable" denota, sin limitación, uno o más de los siguientes parámetros: (1 ) las partículas no floculan ni se aglomeran apreciablemente debido a las fuerzas de atracción interpartículas, ni aumentan significativamente su tamaño de otra manera con el paso de tiempo; (2) la estructura física de las partículas de posaconazol no se altera con el tiempo, por ejemplo por conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) las partículas de posaconazol son químicamente estables; o (4) cuando el posaconazol, o una sal o derivado del mismo, no ha sido sometido a un paso de calentamiento al punto de fusión de las partículas de posaconazol, o arriba del mismo, durante la preparación de las nanopartículas de la invención. El término agente activo "convencional" o "que no está en nanopartículas" significa un agente activo que está solubilizado o que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo mayor de aproximadamente 2000 nm.

Los agentes activos en nanopartículas que aquí se definen tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. La expresión "fármacos escasamente solubles en agua", como se usa aquí, se refiere a los fármacos que tienen una solubilidad en agua menor de aproximadamente 30 mg/ml, menor de aproximadamente 20 mg/ml, menor de aproximadamente 10 mg/ml, o menor de aproximadamente 1 mg/ml. Como se usa aquí, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la dosis de fármaco que provee la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el fármaco, en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Es de notar que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular, no siempre será efectiva para tratar las condiciones/enfermedades aquí descritas, aunque dicha dosis sea considerada una cantidad terapéuticamente efectiva por los expertos en la materia.

A. Características preferidas de las composiciones de posaconazol en nanopartículas 1. Mayor biodisponibilidad Las formulaciones de posaconazol o una sal o derivado del mismo en nanopartículas de la invención, exhiben una mayor biodisponibilidad y se requiere en menos dosis en comparación con las formulaciones convencionales de posaconazol. 2. Perfiles farmacocinéticos mejorados Las formulaciones de posaconazol o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, exhiben un perfil farmacocinético mejorado en el cual la concentración plasmática máxima del posaconazol para una dosis dada es más alta que la que ocurre después de la administración de una forma de dosis convencional. Además, el tiempo en alcanzar una concentración plasmática máxima es mas corto con el posaconazol en nanopartículas. Estos cambios mejorarán la eficacia terapéutica del posaconazol. La invención también provee composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administran a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden posaconazol incluye, sin limitación: (1) una Cmax de posaconazol, analizada en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es preferiblemente mayor que la Cmax de una formulación del mismo posaconazol que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis; o (2) un ABC de posaconazol, analizada en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que preferiblemente es mayor que el ABC de una formulación del mismo posaconazol que no está en forma nanopartículas, administrada a la misma dosis; o (3) una Tmax de posaconazol, analizada en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que preferiblemente es menor que la Tmax de una formulación del mismo posaconazol pero que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis. El perfil farmacocinético deseable, como se usa aquí, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de posaconazol, o una sal o derivado del mismo. En una modalidad, una composición que comprende posaconazol en nanopartículas exhibe, en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación del mismo posaconazol pero que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis, una Tmax no mayor de aproximadamente 90%, no mayor de aproximadamente 80%, no mayor de aproximadamente 70%, no mayor de aproximadamente 60%, no mayor de aproximadamente 50%, no mayor de aproximadamente 30%, no mayor de aproximadamente 25%, no mayor de aproximadamente 20%, no mayor de aproximadamente 15%, no mayor de aproximadamente 10%, o no mayor de aproximadamente 5% de la Tmax exhibida por la formulación de posaconazol que no está en forma de nanopartículas. En otra modalidad, la composición que comprende posaconazol en nanopartículas exhibe, en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación del mismo posaconazol que no es de nanopartículas, administrada a la misma dosis, una Cma que es por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 1200%, por lo menos aproximadamente 1300%, por lo menos aproximadamente 1400%, por lo menos aproximadamente 1500%, por lo menos aproximadamente 1600%, por lo menos aproximadamente 1700%, por lo menos aproximadamente 1800%, o por lo menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmax exhibida por la formulación de posaconazol que no está en forma de nanopartículas. En otra modalidad, la composición que comprende posaconazol en nanopartículas exhibe, en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación del mismo posaconazol que no es de nanopartículas, administrada a la misma dosis, un ABC que es por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 125%, por lo menos aproximadamente 150%, por lo menos aproximadamente 175%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 225%, por lo menos aproximadamente 250%, por lo menos aproximadamente 275%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 350%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 450%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 550%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 650%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 850%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 950%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1050%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1 150%, o por lo menos aproximadamente 1200% mayor que el ABC exhibida por la formulación de posaconazol que no está en forma de nanopartículas En una modalidad de la invención, el Tmax del posaconazol, cuando se analiza en el plasma del sujeto mamífero, es menor de aproximadamente 6 horas a aproximadamente 8 horas. En otras modalidades de la invención, el Tmax del posaconazol es menor de aproximadamente 6 horas, menor de aproximadamente 5 horas, menor de aproximadamente 4 horas, menor de aproximadamente 3 horas, menor de aproximadamente 2 horas, menor de aproximadamente 1 hora, o menor de aproximadamente 30 minutos después de su administración. El perfil farmacocinético deseable, como se usa aquí, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial del posaconazol o una sal o derivado del mismo. Las composiciones se pueden formular de cualquier manera como se describe en la presente y como saben los expertos en la materia. 3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de posaconazol de la invención no son afectados por el estado con alimento o sin alimento del sujeto que ingiere las composiciones La invención abarca composiciones de posaconazol en donde el perfil farmacocinético del posaconazol no es afectado sustancialmente por la ingestión de alimento o el estado de ayuno del sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no hay diferencia sustancial de la cantidad de fármaco absorbido ni la velocidad de absorción del fármaco cuando las composiciones de posaconazol en nanopartículas se administran con alimento, en comparación con un estado de ayuno. Los beneficios de una forma de dosis que elimina sustancialmente el efecto de la ingestión de alimento incluyen un aumento de la conveniencia para el sujeto, aumentando así el cumplimiento del tratamiento por parte del sujeto, ya que el sujeto no requiere asegurarse de estar tomando una dosis con o sin alimento. Esto es significativo porque si el paciente no cumple bien con el tratamiento se puede empeorar la condición médica para la cual se prescribe el fármaco. 4. Bioequivalencia de las composiciones de posaconazol de la invención cuando se administran con y sin alimento La invención también provee una composición de posaconazol en nanopartículas en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado con alimento. La diferencia en absorción (ABC) o Cmax de las composiciones de posaconazol en nanopartículas de la invención, cuando se administran con alimento en comparación con un estado de ayuno, es menor de aproximadamente 60%, menor de aproximadamente 55%, menor de aproximadamente 50%, menor de aproximadamente 45%, menor de aproximadamente 40%, menor de aproximadamente 35%, menor de aproximadamente 30%, menor de aproximadamente 25%, menor de aproximadamente 20%, menor de aproximadamente 15%, menor de aproximadamente 10%, menor de aproximadamente 5%, o menor de aproximadamente 3%. En una modalidad de la invención, la invención abarca composiciones que comprende posaconazol en nanopartículas, en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado con alimento, en particular como se define en las guías de Cmax y ABC dadas por la Food and Drug Administration de EE. UU. y la agencia reguladora europea correspondiente (EMEA). Bajo las guías de la FDA de EE. UU., dos productos o métodos son bioequivalentes si los intervalos de confianza (IC) de 90% para ABC y Cmax son de entre 0.80 y 1.25 (las mediciones de Tmax no son relevantes para la bioequivalencia para fines reguladores). Para que haya bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración conforme a las guías EMEA de Europa, el 90% de IC para ABC debe ser entre 0.80 y 1.25, y el 90% de IC para Cmax debe ser entre 0.70 y 1.43. 5. Perfiles de disolución de las composiciones de posaconazol de la invención Las composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas de la invención, tienen perfiles de disolución inesperadamente notables. Es preferible una disolución rápida del agente activo administrado, ya que una disolución más rápida generalmente resulta en un inicio de acción más rápido y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del posaconazol, sería útil aumentar la disolución del fármaco de tal manera que se pueda obtener un valor cercano a 100%. Preferiblemente, las composiciones de posaconazol de la invención tienen un perfil de disolución en el cual se disuelve por lo menos aproximadamente 20% de la composición en el transcurso de aproximadamente 5 minutos. En otras modalidades de la invención, se disuelve por lo menos aproximadamente 30% o por lo menos aproximadamente 40% de la composición de posaconazol, en el transcurso de aproximadamente 5 minutos. En otras modalidades de la invención, se disuelve por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, o por lo menos aproximadamente 80% de la composición de posaconazol, en el transcurso de aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra modalidad de la invención, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo menos aproximadamente 100% de la composición de posaconazol se disuelve en el transcurso de aproximadamente 20 minutos. Preferiblemente, la disolución se mide en un medio que es discriminador. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en los jugos gástricos, esto es, el medio de disolución es predictivo de la disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución ejemplar es un medio acuoso que contiene el agente tensoactivo lauriisulfato de sodio a una concentración de 0.025 M. La cantidad disuelta se puede determinar por espectrofotometría. Se puede usar el método de hoja rotativa (Farmacopea Europea) para medir la disolución. 6. Redispersabilidad de las composiciones de posaconazol de la invención Una característica adicional de las composiciones de posaconazol de la invención, o una sal o derivado del mismo, es que la composición se redispersa de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de posaconazol redispersas es menor de aproximadamente 2 mieras. Esto es significativo, ya que si después de la administración de las composiciones de posaconazol de la invención estas no se redispersan a un tamaño sustancial de nanopartícula, entonces la forma de dosis puede perder los beneficios producidos al formular el posaconazol en un tamaño de nanopartícula. Esto es porque las composiciones de agente activo en nanopartículas se benefician del tamaño de partícula pequeño del agente activo; si el agente activo no se redispersa hasta un tamaño de partícula pequeño después de su administración, entonces se forman "terrones" o partículas aglomeradas de agente activo, debido a la energía libre de superficie muy alta del sistema de nanopartículas y la fuerza impulsora termodinámica para obtener una reducción general de la energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosis puede decaer. En otras modalidades de la invención, las partículas redispersas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por medio de métodos de dispersión de luz, microscopía u otros métodos adecuados. Además, las composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas de la invención, exhiben una notable redispersión de las nanopartículas de posaconazol después de su administración a un mamífero, tal como un humano o animal, mostrada por reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante, de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de posaconazol redispersas es menor de aproximadamente 2 mieras. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhibe la fuerza iónica y pH deseados, que forma la base de la biorrelevancia del medio. La fuerza iónica y el pH deseados son los representativos de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser, por ejemplo, soluciones acuosas de electrolitos o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de los mismos, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados. El pH biorrelevante es muy conocido. Por ejemplo, en el estómago el pH varía de poco menos de 2 (pero normalmente mayor de 1 ) hasta 4 o 5. En el intestino delgado el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La fuerza iónica biorrelevante también es muy conocida. El fluido gástrico en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.1 M, mientras que el fluido intestinal en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.14; véase por ejemplo Lindahl y otros, "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es más crítico que el contenido químico específico. Por consiguiente, se pueden obtener valores apropiados de pH y fuerza iónica mediante muchas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de conjugados ácido-base individuales o múltiples (es decir, ácidos débiles y las sales correspondientes de esos ácidos), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc. Las soluciones de electrolito representativas pueden ser, sin limitación, soluciones de HCI que varían en concentración de aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.1 M, y soluciones de NaCI que varían en concentración de aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.1 M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, las soluciones de electrolito pueden ser, sin limitación, HCI aproximadamente 0.1 M o menor, HCI aproximadamente 0.01 M o menor, HCI aproximadamente 0.001 M o menor, NaCI aproximadamente 0.1 M o menor, NaCI aproximadamente 0.01 M o menor, NaCI aproximadamente 0.001 M o menor, y mezclas de los mismos. De estas soluciones de electrolito, son más representativas de las condiciones fisiológicas humanas en ayunas el HCI 0.01 M o el NaCI 0.1 M, debido a las condiciones de pH y fuerza iónica del tracto gastrointestinal próximo. Las concentraciones de electrolito de HCI 0.001 M, HCI 0.01 M, y HCI 0.1 M corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1 , respectivamente. De esta manera, una solución de HCI 0.01 M simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCI 0.1 M provee una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontradas en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones mayores de 0.1 M para simular las condiciones con alimento dentro del tracto Gl humano. Las soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases, o combinaciones de las mismas, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen sin limitación, ácido fosfórico /sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético /sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico /sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico /sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y sodio. En otras modalidades de la invención, las partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo de la invención, redispersas (redispersas en un medio acuoso, biorrelevante, o cualquier otro medio adecuado), tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, or menor de aproximadamente 50 nm, medido por medio de métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Tales métodos adecuados para medir el tamaño de partícula promedio efectivo son conocidos de las personas con conocimientos medios en la materia. La redispersabilidad se puede analizar usando cualquier medio adecuado conocido; véanse por ejemplo las secciones de ejemplo de la patente de EE. UU. No. 6,375,986, titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate". 7. Composiciones de posaconazol usadas en conjunto con otros agentes activos Las composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo de la invención, pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos útiles en la prevención y tratamiento de infecciones fúngicas y enfermedades relacionadas, o las composiciones de posaconazol se pueden administrar en conjunto con dicho compuesto. Los agentes activos ejemplares que se pueden coformular o coadministrar con las formulaciones de posaconazol de la invención incluyen, sin limitación, esteroides, antibióticos y agentes antifúngicos. Los agentes antifúngicos ejemplares incluyen, sin limitación, clotrimazol (Gyne-Lotrimin®, Mycelex-7®, Lotrisone® (clotrimazol/ diproprionato de betametasona)), fluconazol, ketoconazol (Nizoral®), nistatina, flucanozol (Difulcan®), itraconazol (Sporanox®), anfotericina B, nitrato de butoconazol (Femstat®), griseofulvina (Gris-PEG®, Grisactin®, Fulvicin P/G®), ciclopiroz olamina (Loprox®), nitrato de miconazol (Monistat®, Mycolog-ll®), nitrato de oxiconazol (Oxistat®), y nitrato de econazol (Spectazole®). 8. Las composiciones parenterales de posaconazol en nanopartículas eliminan la necesidad de excipientes tóxicos o vehículos con extremos altos o bajos de pH para solubilizar el fármaco Las composiciones parenterales se pueden formular para inyección o infusión por vía intraarterial, intramuscular, subcutánea o intradérmica. Formuladas de esta manera, las composiciones de posaconazol en nanopartículas de la invención eliminan la necesidad de excipientes tóxicos o vehículos con extremos altos o bajos de pH para solubilizar el fármaco. Las formulaciones parenterales líquidas adecuadas para usarse de esta manera son las soluciones farmacéuticamente aceptables muy conocidas de los expertos en la materia; se prefieren en particular los vehículos acuosos.

B. Composiciones de posaconazol en nanopartículas La invención provee composiciones que comprenden partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, y por lo menos un estabilizador de superficie. Preferiblemente, los estabilizadores de superficie son adsorbidos sobre la superficie de las partículas de posaconazol, o se asocian con dicha superficie. Preferiblemente, los estabilizadores de superficie especialmente útiles en la presente se adhieren físicamente sobre la superficie de las nanopartículas de posaconazol, o se asocian con dicha superficie, pero no reaccionan químicamente con las partículas mismas del posaconazol. Las moléculas adsorbidas individualmente del estabilizador de superficie están esencialmente libres de entrelazamientos intermoleculares. La presente invención también incluye composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, junto con uno o más vehículos, adyuvantes o vehículos fisiológicamente aceptables, referidos colectivamente como vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma de sólido, líquido o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o tópica, etcétera. 1. Partículas de posaconazol Las composiciones de la invención comprenden partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo. Las partículas pueden estar en una fase cristalina, una fase semicristalina, una fase amorfa, una fase semiamorfa, o una combinación de las mismas. 2. Estabilizador de superficie En la invención se pueden usar combinaciones de más de un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie útiles en la invención incluyen, sin limitación, los excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensoactivos. Los estabilizadores de superficie ejemplares incluyen agentes o compuestos tensoactivos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos. Los ejemplos representativos de estabilizadores de superficie incluyen albúmina (que incluye por ejemplo de suero bovino y albúmina de suero humano), hidroxipropilmeticelulosa (conocida ahora como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno (por ejemplo, éteres de macrogol, tales como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (por ejemplo, los Tween® disponibles comercialmente, tales como por ejemplo Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tyloxapol, superione y tritón), poloxámeros (por ejemplo Pluronic F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo Tetronic 908®, conocido también como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, Nueva Jersey)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation); Tritón X-200®, que es un poliétersulfonato de alquil-arilo (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), conocido también como Olin-IOG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Connecticut); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es Ci8H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil- -D-glucopiranósido; n-decil^-D-maltopiranósido; n-dodecil- -D-glucopiranósido; n-dodecil-p-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- -D-glucopiranósido; n-heptil- -D-tioglucósido; ?-?ß??-ß-?-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil- -D-glucopiranósido; octano¡l-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranósido; ????-ß-?-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, etcétera. Los ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, sin limitación, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, materiales celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwitterónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antrilpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildeciltrimetilamonio (HDMAB), y metacrilato dimetilsulfato de polivinilpirrol¡dona-2-dimetilaminoetilo. Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, sin limitación, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro o bromuro de cocometil-dihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro o bromuro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro o bromuro de dimetil-hidroxietilamonio de C12-15, cloruro o bromuro de cocodimetil-hidroxietilamonio, metilsulfato de miristil-trimetilamonio, cloruro o bromuro de lauril-dimetil-bencilamonio, cloruro o bromuro de lauril-dimetil-(etenoxi)4-amonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i 8)dimetilbencilamonio, cloruro de N-alqu¡l(C14-i8)dimet¡l-bencilamonio, cloruro de N-tetradecil-dimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetil-didecilamonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i4)dimetil-1 -naftilmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril-trimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado o sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencen-dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquiKC^-^dimetil- -naftilmetilamonio y cloruro de dodecildimetil- bencilamonio, cloruro de dialquil-bencenalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquil-bencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio de C12, Ci5> C17, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil-trioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil-trimetilamonio, ésteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de halógeno de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sales de alquilpiridinio; aminas tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de ?,?-dialquilaminoalquilo, y vinilpiridina, sales de amina como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como polifcloruro de dialil-dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metilvinil-piridinio]; y guar catiónico. Tales estabilizadores de superficie catiónicos ejemplares y otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross y E.

Singer, "Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation" (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), "Cationic Surfactants: Physical Chemistry" (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, "Cationic Surfactants: Organic Chemistry" (Marcel Dekker, 1990). Los estabilizadores de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR1R2R3R4(+). Para los compuestos de la fórmula NR1R2R3R4(+): (i) ninguno de RrR4 es CH3; (¡ii) tres de R R4 son CH3; (¡v) todos los R1 -R4 son CH3; (v) dos de R1 -R4 son CH3, uno de RrR4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R R4 son CH3, uno de R1 -R4 es C6H5CH2, y uno de Ri-R4 es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R R4 son CH3 y uno de RrR4 es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 ; (vüi) dos de RrR4 son CH3, uno de R1-R4 es 06?5??2, y uno de R1-R4 comprende por lo menos un heteroátomo; (ix) dos de Ri-R4 son CH3, uno de R1-R4 es 06?5??2, y uno de R1-R4 comprende por lo menos un halógeno; (x) dos de RrR4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende por lo menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R1-R4 es un anillo de fenilo; o (xii) dos de R1-R4 son CH3 y dos de RrR4 son fragmentos puramente alifáticos. Tales compuestos incluyen, sin limitación, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium 15), cloruro de diestearildimonio (Quaternium 5), cloruro de dodecil-dimetiletilbencilamonio (Quaternium 14), Quaternium 22, Quaternium 26, Quaternium 18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetil cloruro, clorhidrato de cisteína, oleil éter-fosfato de dietanolamonio POE (10), oleil éter-fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de seboalconio, dimetil-dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, piridoxina HCI, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, polyquaternium 1 , clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconio hectorita, difluorhidrato de esteariltrihidroxietil-propilendiamina, cloruro de sebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetil-amonio. Los estabilizadores de superficie están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante las técnicas conocidas. La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen detalle en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients", publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), que se incorporan específicamente como referencia. 3. Otros excipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, conservadores, amortiguadores, agentes de mojado, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes. Dichos excipientes son muy conocidos. Los ejemplos de agentes de relleno son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y varios almidones; los ejemplos de agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona entrelazada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC ). Los lubricantes adecuados incluyen agentes que actúan sobre la fluidez del polvo que se va a comprimir; son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarosa de sodio, ciclamato, aspartame y acesulfame. Los ejemplos de agentes saborizantes incluyen Magnasweet® (marca de MAFCO), sabor de goma de mascar y sabores de frutas, etc. Los ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos como fenol, o compuestos cuaternarios como cloruro de benzalconio. Los diluentes adecuados incluyen rellenos inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dibásico de calcio, sacáridos, o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa como lactosa monohidratada, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21 ; fosfato dibásico de calcio como Emcompress®; manitol; almidón, sorbitol; sacarosa; y glucosa. Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente entrelazada, almidón de maíz, almidón de papa y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón glicolato de sodio, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen por ejemplo ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos y sales de ácido. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, glicina carbonato de sodio, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, puede estar presente solo el componente de bicarbonato de sodio del par efervescente. 4. Tamaño de partícula del posaconazol en nanopartículas Las composiciones de la invención comprenden nanopartículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm (esto es, 2 mieras), menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por medio de métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos adecuados. Por "un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm" se entiende que por lo menos 50% de las partículas de posaconazol tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo en peso (o en número, volumen, etcétera, según otras técnicas de medición adecuadas), esto es, menor de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide por medio de las técnicas que se indican arriba. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 99% de las partículas de posaconazol tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En la presente invención, el valor de D50 de una composición de posaconazol en nanopartículas es el tamaño de partícula debajo del cual está el 50% de las partículas de posaconazol en peso (o según otras técnicas de medición adecuadas). Similarmente, D90 es el tamaño de partícula debajo del cual está el 90% de las partículas de posaconazol, en peso (o según otras técnicas de medición adecuadas). 5. Concentración del posaconazol y los estabilizadores de superficie Las cantidades relativas del posaconazol, o una sal o derivado del mismo, y uno o más estabilizadores de superficie, pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender por ejemplo del posaconazol particular seleccionado, el balance hidrof ílico-lipof ílico (HLB), el punto de fusión, y la tensión de superficie de las soluciones en agua del estabilizador, etc. La concentración del posaconazol puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, basado en el peso total combinado del posaconazol y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. La concentración del estabilizador de superficie puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco total combinado del posaconazol y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. 6. Formulaciones de tableta ejemplares de posaconazol en nanopartículas A continuación se dan varias formulaciones de tableta ejemplares de posaconazol. Estos ejemplos no se consideran limitativos de las reivindicaciones en aspecto alguno, sino que más bien proveen formulaciones de tableta ejemplares de posaconazol que se pueden utilizar en los métodos de la invención. Dichas tabletas ejemplares también pueden comprender un agente de recubrimiento.

CUADR0 Formulación #1 de tableta ejemplar de posaconazol en nanopartículas Componente g/kg Posaconazol aprox. 50 a aprox. 500 Hipromelosa, USP aprox. 10 a aprox. 70 Docusato de sodio, USP aprox. 1 a aprox. 10 Sacarosa, NF aprox. 00 a aprox. 500 Laurilsulfato de sodio, NF aprox. 1 a aprox. 40 Lactosa monohidratada, NF aprox. 50 a aprox. 400 Celulosa microcristalina silicificada aprox. 50 a aprox. 300 Crospovidona, NF aprox. 20 a aprox. 300 Estearato de magnesio, NF aprox. 0.5 a aprox. 5 CUADRO 2 Formulación #2 de tableta ejemplar de posaconazol en nanopartículas CUADRO 3 Formulación #3 de tableta ejemplar de posaconazol en nanopartículas Componente g/kg Posaconazol aprox. 200 a aprox. 225 Hipromelosa, USP aprox. 42 a aprox. 46 Docusato de sodio, USP aprox. 2 a aprox. 6 Sacarosa, NF aprox. 200 a aprox. 225 Laurilsulfato de sodio, NF aprox. 12 a aprox. 18 Lactosa monohidratada, NF aprox. 200 a aprox. 205 Celulosa microcristalina silicificada aprox. 130 a aprox. 135 Crospovidona, NF aprox. 112 a aprox. 1 8 Estearato de magnesio, NF aprox. 0.5 a aprox. 3 CUADRO 4 Formulación #4 de tableta ejemplar de posaconazol en nanopartículas C. Métodos de preparación de composiciones de posaconazol en nanopartículas Las composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, se pueden hacer por ejemplo usando molienda, homogeneización, precipitación, congelación, técnicas de emulsión de molde. Métodos ejemplares de preparación de composiciones de agente activo en nanopartículas se describen en la patente '684. También se describen métodos de preparación de composiciones de agente activo en nanopartículas en la patente de EE. UU. No. 5,518,187, titulada "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de EE. UU. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de EE. UU. No. 5,862,999, titulada "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de EE. UU. No. 5,665,331 , titulada "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente de EE. UU. No. 5,662,883, titulada "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente de EE. UU. No. 5,560,932, titulada "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; patente de EE. UU. No. 5,543,133, titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente de EE. UU. No. 5,534,270, titulada "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; patente de EE. UU. No. 5,510,118, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y patente de EE. UU. No. 5,470,583, titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", todas las cuales se incorporan específicamente como referencia. Las composiciones o dispersiones de posaconazol en nanopartículas resultantes se pueden usar en formulaciones sólidas o líquidas tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación mixta inmediata y controlada, etc. 1. Molienda para obtener dispersiones de posaconazol en nanopartículas La molienda del posaconazol, o una sal o derivado del mismo, para obtener una dispersión en nanopartículas comprende dispersar las partículas de posaconazol en un medio de dispersión líquido en el cual el posaconazol es escasamente soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en presencia de medio de molienda para reducir el tamaño de partícula del posaconazol al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser por ejemplo agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. Un medio de dispersión preferido es el agua. El tamaño de partícula del posaconazol se puede reducir en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de posaconazol se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie después de la abrasión. Durante el proceso de reducción de tamaño se pueden agregar a la composición de posaconazol /estabilizador de superficie otros compuestos. Las dispersiones se pueden fabricar de modo continuo o por lotes. Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de partícula del posaconazol pueden tomar convenientemente la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino de abrasión, un molino vibrador y molinos de medios, tales como un molino de arena y un molino de cuentas. Se prefiere un molino de medio debido al tiempo de molienda relativamente más corto requerido para obtener el tamaño de partícula deseado. Para la molienda de medios, la viscosidad aparente de la premezcla es de preferencia de aproximadamente 100 centipoise a aproximadamente 1000 centipoise, y para la molienda de bolas la viscosidad aparente de la premezcla es de preferencia de aproximadamente 1 centipoise a aproximadamente 100 centipoise. Tales escalas tienden a producir un balance óptimo entre reducción eficiente de tamaño de partícula y erosión de medio, pero no son limitativas. La molienda de medio es un proceso de molienda de alta energía. El posaconazol, el estabilizador de superficie y un líquido se ponen en un depósito y se reciclan en una cámara que contiene medio y una flecha/propulsor rotativo. La flecha rotativa agita el medio, lo que somete al posaconazol a fuerzas de choque y de corte, reduciendo así el tamaño de partícula del posaconazol. La molienda con bolas es un proceso de molienda de baja energía que utiliza un medio de molienda, fármaco, estabilizador y líquido. Los materiales se colocan en un recipiente de molienda que se gira a una velocidad óptima, de tal manera que el medio forma una cascada que reduce el tamaño de partícula del fármaco por choque. El medio usado debe tener una densidad alta ya que la energía para reducir el tamaño de partícula es provista por la gravedad y la masa del medio de abrasión. Medio de molienda El medio de molienda para el paso de reducción de tamaño de partícula del posaconazol se puede seleccionar de medios rígidos preferiblemente en forma esférica o de partículas, que tienen un tamaño promedio menor de aproximadamente 3 mm, de preferencia menor de aproximadamente 1 mm. Convenientemente dicho medio puede proveer las partículas de la invención con tiempos de procesamiento más cortos, y puede impartir menos desgaste al equipo de molienda. La selección de material del medio de molienda no se considera crítica. Los materiales de molienda ejemplares son el óxido de zirconio, por ejemplo ZrO al 95% estabilizado con magnesia, silicato de zirconio, cerámica, acero inoxidable, titanio, alúmina, ZrO al 95% estabilizado con itrio, y medio de molienda de vidrio. El medio de molienda puede comprender partículas que son preferiblemente de forma sustancialmente esférica, por ejemplo cuentas, que consisten esencialmente en resina polimérica, vidrio, o silicato de zirconio, u otras composiciones adecuadas. Alternativamente, el medio de molienda puede comprender un núcleo que tiene un revestimiento de una resina polimérica adherida. En general, las resinas poliméricas adecuadas son química y físicamente inertes, sustancialmente libres de metales, disolventes y monómeros, y de suficiente dureza y friabilidad para evitar que se astillen o aplasten durante la molienda. Las resinas poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos entrelazados, tales como poliestireno entrelazado con divinilbenceno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetales como Delrin® (E.l. du Pont de Nemours and Co.); polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflon® (E.l. du Pont de Nemours and Co.) y otros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y ésteres de celulosa como acetato de celulosa; metacrilato de polihidroxilo; acrilato de polihidroxietilo; y polímeros que contienen silicón como polisiloxanos y similares. El polímero puede ser biodegradable. Los polímeros biodegradables ejemplares incluyen poli(lacturos), poli(glicólido), copolímeros de lacturos y glicólido, polianhídridos, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(imino-carbonatos), poliésteres de (N-acilhidroxiprolina), poliésteres de (N-palmitoil-hidroxiprolina), copolímeros etileno-acetato de vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y poli(fosfazenos). Para polímeros biodegradables, la contaminación del mismo medio puede ser metabolizada ventajosamente in vivo en productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo. La resina polimérica puede tener una densidad de aproximadamente 0.8 g/cm3 a aproximadamente 3.0 g/cm3. El tamaño del medio de molienda varía preferiblemente en la escala de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 3 mm. Para molienda fina, el tamaño del medio de molienda es de preferencia de aproximadamente 0.02 mm a aproximadamente 2 mm, de preferencia de aproximadamente 0.03 mm a aproximadamente 1 mm. En una modalidad de la invención, las partículas de posaconazol se hacen continuamente. Dicho método comprende introducir continuamente el posaconazol en una cámara de molienda, poner en contacto el posaconazol con el medio de molienda mientras están en la cámara para reducir el tamaño de partícula del posaconazol, y remover continuamente las nanopartículas del posaconazol de la cámara de molienda. El medio de molienda se puede separar del posaconazol molido en nanopartículas usando técnicas de separación convencionales, en un proceso secundario como filtración simple, tamizado a través de un filtro de malla o tamiz, etcétera. También se pueden usar otras técnicas de separación como centrifugación. Alternativamente se puede usar un tamiz durante el proceso de molienda para remover el medio de molienda después de terminar la reducción de tamaño de partícula. 2. Precipitación para obtener composiciones de posaconazol en nanopartículas Otro método de formación de la composición deseada de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, es la microprecipitación. Este es un método de preparación de dispersiones estables de agentes activos escasamente solubles en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes tensoactivos coloides mejoradores de estabilidad, libres de cualquier traza de disolvente tóxico o impurezas solubles de metales pesados. Dicho método comprende, por ejemplo, (1) disolver el posaconazol en un disolvente adecuado; (2) añadir la formulación del paso (1) a una solución que comprende por lo menos un estabilizador de superficie; y (3) precipitar la formulación del paso (2) usando un no disolvente apropiado. El método se puede complementar con remoción de cualquier sal formada, si estuviera presente, por diálisis o diafiltración, y concentración de la dispersión por medios convencionales. 3. Homoqeneización para obtener composiciones de posaconazol en nanopartículas Los métodos de homogeneización ejemplares para preparar composiciones de agente activo en nanopartículas se describen en la patente de EE. UU. No. 5,510,118, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositioins Containing Nanoparticles". Dicho método comprende dispersar partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, en un medio de dispersión líquido; después someter la dispersión a homogeneización para reducir el tamaño de partícula del posaconazol al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El tamaño de partícula del posaconazol se puede reducir en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de posaconazol se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie antes o después de la abrasión. Se pueden agregar a la composición de posaconazol /estabilizador de superficie otros compuestos, tales como un diluente, antes, durante, o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de modo continuo o por lotes. 4. Metodología criogénica para obtener composiciones de posaconazol en nanopartículas Otro método de formación de las composiciones deseadas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, es mediante atomización-congelación en líquido ("SFL"). Esta tecnología comprende el uso de una solución orgánica u orgánico-acuosa de posaconazol con estabilizadores, que se inyecta en un líquido criogénico tal como nitrógeno líquido. Las gotitas de la solución de posaconazol se congelan a una velocidad suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de partícula, formando así partículas de posaconazol nanoestructuradas. Dependiendo de la elección del sistema disolvente y las condiciones de procesamiento, las nanopartículas de posaconazol pueden tener una morfología de partícula variable. En el paso de aislamiento, el nitrógeno y el disolvente son removidos bajo condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las partículas de posaconazol. Como una tecnología complementaria a la SFL, también se puede usar congelación ultrarrápida ("URF") para crear partículas de posaconazol nanoestructuradas equivalentes, con un área de superficie muy aumentada. La URF comprende una solución orgánica u orgánico-acuosa de posaconazol con estabilizadores en un substrato criogénico. 5. Metodología de emulsión para obtener composiciones de posaconazol en nanopartículas Otro método de formación de la composición deseada de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, es mediante emulsión de molde. La emulsión de molde crea partículas de posaconazol nanoestructuradas con distribución de tamaño de partícula controlado y disolución rápida. El método comprende una emulsión de aceite en agua que se prepara, después se hincha con una solución no acuosa que comprende el posaconazol y estabilizadores. La distribución de tamaño de partícula de las partículas de posaconazol es un resultado directo del tamaño de las gotitas de emulsión antes de cargar el posaconazol, una propiedad que puede ser controlada y optimizada en este proceso. Además, mediante el uso de disolventes y estabilizadores seleccionados se estabiliza la emulsión sin maduración de Ostwald. Subsiguientemente, el disolvente y el agua se remueven y las partículas de posaconazol nanoestructuradas estabilizadas se recuperan. Mediante el control adecuado de las condiciones de procesamiento se pueden obtener diversas morfologías de partícula del posaconazol. 6. Técnicas de fluido supercrítico usadas para obtener composiciones de posaconazol en nanopartículas La solicitud de patente internacional publicada No. WO 97/14407 de Pace y otros, publicada el 24 de abril de 1997, describe partículas de compuestos biológicamente activos insolubles en agua con un tamaño promedio de 100 nm a 300 nm, que se preparan disolviendo el compuesto en una solución y después atomizando la solución en gas comprimido, líquido o fluido supercrítico en presencia de modificadores de superficie adecuados. Un "fluido supercrítico" es cualquier sustancia a una temperatura y presión por arriba de su punto crítico termodinámico. Los ejemplos comunes de fluidos supercríticos incluyen, sin limitación, dióxido de carbono, etano, etileno, propano, propileno, trifluorometano (fluoroformo), clorotrifluorometano, triclorofluorometano, amoniaco, agua, ciclohexano, n-pentano y tolueno. 7. Técnicas de nano-electroaspersión usadas para obtener composiciones de posaconazol en nanopartículas En la ionización de electroaspersión un líquido es impulsado a través de un capilar pequeño cargado, usualmente de metal. Este líquido contiene la sustancia deseada, por ejemplo posaconazol (o "analito"), disuelto en una cantidad grande de disolvente, que usualmente es mucho más volátil que el analito. También, frecuentemente se agregan a esta solución, ácidos, bases o amortiguadores volátiles. El analito existe como un ion en solución en forma protonada o como anión. Como las cargas similares se repelen, el líquido se impulsa por sí mismo fuera del capilar y forma una niebla o aerosol de gotitas pequeñas de aproximadamente 10 pm. Este chorro de gotitas de aerosol es producido por lo menos parcialmente mediante un proceso que implica la formación de un cono de Taylor y un chorro desde la punta de este cono. Algunas veces se usa un gas vehículo neutro, tal como gas nitrógeno, para ayudar a nebulizar el líquido y para ayudar a evaporar el disolvente neutro en las gotas pequeñas. Conforme las gotas pequeñas se evaporan, suspendidas en el aire, las moléculas de analito cargadas son forzadas a estar más cerca entre sí. Las gotas se hacen inestables conforme las moléculas de carga similar se acercan entre sí y las gotas se rompen una vez más. Esto es referido como la fisión coulómbica porque las fuerzas coulómbicas repulsivas entre las moléculas de analito cargadas son las que la impulsan. Este proceso se repite por si solo hasta que el analito está libre de disolvente y es un ion solitario. En nanotecnología, el método de electroaspersión se puede usar para depositar partículas individuales sobre superficies, por ejemplo las partículas de posaconazol. Esto se logra atomizando coloides y asegurándose de que en promedio no haya más que una partícula por gotita.

El secado subsiguiente del disolvente circundante da como resultado una corriente de aerosol de partículas individuales del tipo deseado. Aquí, la propiedad ionizante del proceso no es crucial para la aplicación pero se puede poner en práctica en la precipitación electrostática de las partículas.

D. Formulaciones de posaconazol en nanopartículas deliberación controlada Otro aspecto de la presente invención comprende cubrir las nanopartículas de posaconazol anteriormente descritas con un recubrimiento o matriz polimérica. Puesto que la solubilidad del posaconazol es dependiente del pH, la velocidad de disolución y la biodisponibilidad resultantes del fármaco pueden cambiar conforme este pasa a través de las diferentes zonas del sistema gastrointestinal. El recubrimiento de las partículas para lograr una liberación sostenida o controlada resulta en una velocidad de disolución del fármaco consistente, mejorada, que evitará la ocurrencia de altas concentraciones localizadas de fármaco. Se puede usar cualquier material de recubrimiento que modifique la liberación de las nanopartículas de posaconazol de la manera deseada. En particular, los materiales de recubrimiento adecuados para usar en la práctica de la invención incluyen, sin limitación, materiales de recubrimiento poliméricos, tales como acetato-ftalato de celulosa, acetatotrimaletato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo, copolímeros de metacrilato de amonio como los que se venden bajo la marca Eudragit® RS y RL, ácido poliacrílico y copolímeros de poliacrilato y metacrilato, como los que se venden bajo la marca Eudragit S y L, acetato de polivinil-acetaldietilamino, acetatosuccinato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca; hidrogeles y materiales formadores de gel, tales como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa de calcio, carboximetil almidón de sodio, alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, almidón, y polímeros entrelazados basados en celulosa -en los cuales el grado de entrelazamiento es bajo para facilitar la adsorción de agua y la expansión de la matriz de polímero-, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón entrelazado, celulosa microcristalina, quitina, copolímero de aminoacril-metacrilato (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululan, colágeno, caseína, agar, goma arábiga, carboximetilcelulosa de sodio, polímeros hidrofílicos hinchables, poli(metacrilato de hidroxialquilo) (p.m. de aproximadamente 5 k - 5,000 k), polivinilpirrolidona (p.m. de aproximadamente 10 k - 360 k), hidrogeles aniónicos y catiónicos, alcohol polivinílco que tiene un bajo contenido de acetato residual, una mezcla hinchable de agar y carboximetilcelulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o ¡sobutileno, pectina (p.m. de aproximadamente 30 k - 300 k), polisacáridos como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas, óxidos de polietileno Poliox® (p.m. de aproximadamente 100 k - 5,000 k), polímeros de acrilato AquaKeep®, diésteres de poliglucano, alcohol polivinílico entrelazado y poli-N-vinil-2-pirrolidona, almidón glucolato de sodio (por ejemplo, Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrof ílicos tales como polisacáridos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o calcio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, nitrocelulosa, carboximetilcelulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo, Poliox®, Union Carbide), metiletilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágeno, almidón, maltodextrina, pululan, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, ésteres de ácido graso de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados del ácido acrílico, ésteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amonio, alginatos de sodio, calcio, potasio, alginato propilenglicol, agar, y gomas como goma arábiga, goma de karaya, goma de algarrobo, goma de tragacanto, carragenanos, guar, xantano, escleroglucano, y mezclas y combinaciones de los mismos. Como apreciará el experto en la materia, se pueden agregar al recubrimiento excipientes tales como plastificantes, lubricantes, disolventes, etcétera. Los plastificantes adecuados incluyen por ejemplo monoglicéridos acetilados; butilglicolato de butilnaftilo; tartrato de dibutilo; trimaletato de dietil-ftalatoacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de dimetilo; glicolato de etil-ftalil-etilo; glicerina; propilenglicol; triacetina; citrato; tripropioina; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicérido de acetilo; polietilenglicoles; aceite de ricino; citrato de trietilo; alcoholes polihídricos, glicerol, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, trietilcitrato de acetilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil-octilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butil-octilo, azelato de dioctilo, ftalato epoxidado, trimelitato de triisooctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, azelato de di-2-etilhexilo, sebacato de dibutilo, y mezclas de los mismos. Cuando el componente de liberación modificada comprende un material de matriz de liberación modificada, se puede usar cualquier material de matriz de liberación modificada adecuado, o una combinación de materiales de matriz de liberación modificada. Tales materiales son conocidos de los expertos en la materia. El término "material de matriz de liberación modificada", como se usa aquí, incluye polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos, que son capaces de modificar in vitro o in vivo la liberación del posaconazol disperso en ellos. Los materiales de matriz de liberación modificada adecuados para la práctica de la presente invención incluyen, sin limitación, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxialquilcelulosas como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, óxido de polietileno, alquilcelulosas como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, acetatobutirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, polialquilmetacrilatos, acetato de polivinilo, y mezclas de los mismos.

E. Métodos de uso de las composiciones de posaconazol en nanopartículas de la invención La invención provee un método para aumentar la biodisponibilidad del posaconazol, o una sal o derivado del mismo, en un sujeto. Dicho método comprende administrar a un sujeto por vía oral una cantidad efectiva de una composición que comprende un posaconazol. En una modalidad de la invención, la composición de posaconazol, de acuerdo con la práctica farmacocinética estándar, tiene una biodisponibilidad que es aproximadamente 50% mayor que la de una forma de dosis convencional, aproximadamente 40% mayor, aproximadamente 30% mayor, aproximadamente 20% mayor, o aproximadamente 10% mayor. Las composiciones de la invención son útiles en la prevención y tratamiento de las infecciones fúngicas y enfermedades relacionadas. Tales estados patológicos incluyen, sin limitación, la infección por los hongos Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Rhizopus spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Dermatophytes y Dematiaceous. Las composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo de la invención, se pueden administrar a un sujeto por cualquier vía convencional que incluye, sin limitación, la vía oral, rectal, ocular, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, local (por ejemplo mediante polvos, ungüentos, o gotas), o como aerosol bucal o nasal. Como se usa aquí, el término "sujeto" se entiende como un animal, de preferencia un mamífero, que incluye un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto se pueden usar intercambiablemente. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos adecuados de vehículos, diluentes o disolventes acuosos y no acuosos, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, etc.), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones, y usando agentes tensoactivos. Las composiciones de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes de mojado, emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, etcétera. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro de sodio, etcétera. La forma farmacéutica inyectable se puede hacer de absorción prolongada utilizando agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen, sin limitación, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y gránulos. En dichas formas de dosis adecuadas, el agente activo se mezcla con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o vehículos) inertes como citrato de sodio o fosfato de dicalcio; (b) rellenos o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (d) humectantes como glicerol; (e) agentes desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (f) retardadores de solución como parafina; (g) aceleradores de absorción como los compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes de mojado como alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo; (i) adsorbentes como caolín y bentonita; y (j) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes amortiguadores. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del posaconazol, las formas de dosis líquidas pueden comprender los diluentes inertes usados comúnmente en este campo, tales como agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes. Los emulsionantes ejemplares son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de sodio, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites como aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, etcétera. Además de los diluentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, tales como agentes de mojado, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumes. El experto en la materia apreciará que las cantidades efectivas de posaconazol se pueden determinar empíricamente, y que se puede usar en forma pura o, cuando existen dichas formas, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Las escalas de dosis reales de posaconazol en las composiciones de nanopartículas de la invención se pueden variar, para obtener una cantidad de posaconazol que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada con una composición y método de administración particular. Por lo tanto, la escala de dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del posaconazol administrado, la duración deseada del tratamiento, y otros factores. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener tales cantidades o submúltiplos de los mismos conforme se vayan a usar para hacer la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que la dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de respuesta celular o fisiológica que se quiere lograr; la actividad del agente o composición específica empleada; los agentes o composición específicos empleados; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares muy conocidos en el campo médico. Los ejemplos siguientes se dan para ilustrar la presente invención. Sin embargo, se debe entender que el espíritu y alcance de la invención no están limitados a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos, sino que solo se limitan por el alcance de las reivindicaciones que siguen. Todas las referencias citadas, que incluyen patentes de EE. UU., se incorporan aquí expresamente como referencia.

EJEMPLO 1 El propósito de este ejemplo fue preparar una composición que comprende posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas. Una dispersión acuosa de posaconazol al 5% (p/p) combinado con uno o más estabilizadores de superficie, tales como hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) y dioctilsulfosuccinato (DOSS), se puede moler en una cámara de 10 mi de un molino NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, Pensilvania; véase por ejemplo, la patente de EE. UU. No. 6,431 ,478), junto con medio de abrasión PolyMill® de 500 mieras (Dow Chemical Co.) (por ejemplo, a una carga de medio de 89%). En un procedimiento ejemplar, la mezcla se puede moler a una velocidad de 2500 rpm durante 60 minutos. Después de la molienda se puede medir el tamaño de las partículas de posaconazol molidas, en agua destilada desionizada, usando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. Para obtener una composición exitosa se espera que el tamaño de partícula medio inicial y D50 molido del posaconazol, sea menor de 2000 nm. Será evidente para los expertos en la materia que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones a los métodos y composiciones de la presente invención, sin apartarse del espíritu ni alcance de la invención. De esta manera, se considera que la presente invención cubre las modificaciones y variaciones de la invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición estable de posaconazol en nanopartículas, que comprende: (a) partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) por lo menos un estabilizador de superficie.

2. - Una forma de dosis parenteral que comprende la composición de posaconazol en nanopartículas que se reclama en la reivindicación 1 .

3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque las partículas del posaconazol están en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa, o una mezcla de las mismas.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de posaconazol se selecciona del grupo que consiste en menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1 100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dichas partículas de posaconazol tienen una biodisponibilidad mejorada en comparación con tabletas de posaconazol que no está en forma de nanopartículas.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se formula: (a) para su administración por una vía seleccionada del grupo que consiste en inyección parenteral, oral en forma sólida, líquida o de aerosol, vaginal, nasal, rectal, ótica, ocular, local, bucal, intracisternal, intraperitoneal y tópica; (b) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en dispersiones líquidas, geles, obleas, soluciones, aerosoles, ungüentos, tabletas, cápsulas, cremas, y mezclas de las mismas; (c) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones de liberación mixta, inmediata y controlada; o (d) cualquier combinación de los mismos.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos.

8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) el posaconazol está presente en una cantidad que consiste de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1%, y de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5%, en peso basado en el peso total combinado del posaconazol y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes; (b) está presente por lo menos un estabilizador de superficie en una cantidad de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999% en peso, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9% en peso, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco total combinado del posaconazol y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes; o (c) una combinación de los mismos.

9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende por lo menos dos estabilizadores de superficie.

10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en un estabilizador de superficie iónico, un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, un estabilizador de superficie zwitteriónico, y un estabilizador de superficie no iónico.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en: cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de poliexietileno de aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán; polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquil-ésteres de ácido sulfosuccínico de sodio, lauriisulfato de sodio, polietersulfonatos de alquil-arilo, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil- -D-glucopiranósido; n-decil- -D-maltopiranósido; n-dodecil- -D-glucopiranósido; n-dodecil- -D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- -D-glucopiranósido; n-heptil-3-D-tioglucósido; n-hexil^-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; ?-????-ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranósido; octil- ß-D-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un material celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto no polimérico catiónico, un fosfolípido catiónico, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio, compuestos de sulfonio, metacrilato dimetilsulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexildeciltrimetilamonio, compuestos de fosíonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de cocotrimetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometil-dihidroxietilamonio, bromuro de cocometil-dihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, bromuro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro de dimetil-hidroxietilamonio de Ci2-is, bromuro de dimetil-hidroxietilamonio de C12-15, cloruro de cocodimetil-hidroxietilamonio, bromuro de cocodimetil-hidroxietilamonio, metilsulfato de miristil-trimetilamonio, cloruro de lauril-dimetil-bencilamonio, bromuro de lauril-dimetil-bencilamonio, cloruro de lauril-dimetil-(etenoxi)4-amonio, bromuro de lauril-dimetil-(etenoxi)4-amonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i 8)dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(Ci - 8)dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecil-dimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetil-didecílamonio, cloruro de N-alquil(Ci2- 4)dimet¡l-1 -naftilmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril-trimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencen-dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil(Ci2-i4)dimetil-1 -naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetil-bencilamonio, cloruro de dlalquil-bencenalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquil-bencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio de C12, bromuros de trimetilamonio de C15, bromuros de trimetilamonio de C17, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil-trioctilamonio, POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil-trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de halógeno de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónico.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) después de su administración a un mamífero, las partículas del posaconazol, o una sal o derivado del mismo, se redispersan de tal manera que las partículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste de menor de aproximadamente 2 mieras, menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm; (b) las partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, se redispersan en un medio biorrelevante de tal manera que las partículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste de menor de aproximadamente 2 mieras, menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm; o (c) una combinación de (a) y (b).

13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el medio biorrelevante se selecciona del grupo que consiste en agua, soluciones acuosas de electrolitos, soluciones acuosas de una sal, soluciones acuosas de un ácido, soluciones acuosas de una base, y combinaciones de las mismas.

14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) el Tmax del posaconazol, o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, es menor que el Tmax de una composición del mismo posaconazol pero que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis; (b) la Cmax del posaconazol, o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, es mayor que la Cmax de una composición del mismo posaconazol pero que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis; (c) el ABC del posaconazol, o una sal o derivado del mismo, cuando se analiza en el plasma de un sujeto mamífero después de su administración, es mayor que el ABC de una composición del mismo posaconazol pero que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis; o (d) cualquier combinación de los mismos.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque: (a) el Tmax se selecciona del grupo que consiste en menor de aproximadamente 90%, menor de aproximadamente 80%, menor de aproximadamente 70%, menor de aproximadamente 60%, menor de aproximadamente 50%, menor de aproximadamente 30%, menor de aproximadamente 25%, menor de aproximadamente 20%, menor de aproximadamente 15%, menor de aproximadamente 10%, y menor de aproximadamente 5% del Tmax exhibido por una composición del mismo posaconazol pero que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis; (b) la Cmax se selecciona del grupo que consiste en por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1 100%, por lo menos aproximadamente 1200%, por lo menos aproximadamente 1300%, por lo menos aproximadamente 1400%, por lo menos aproximadamente 1500%, por lo menos aproximadamente 1600%, por lo menos aproximadamente 1700%, por lo menos aproximadamente 1800%, o por lo menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmax exhibida por una composición del mismo posaconazol pero que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis; (c) el ABC se selecciona del grupo que consiste en por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 125%, por lo menos aproximadamente 150%, por lo menos aproximadamente 175%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 225%, por lo menos aproximadamente 250%, por lo menos aproximadamente 275%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 350%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 450%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 550%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 850%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 950%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1050%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1 150%, o por lo menos aproximadamente 1200% mayor que el ABC exhibido por la formulación del mismo posaconazol pero que no está en forma de nanopartículas, administrada a la misma dosis; o (d) cualquier combinación de los mismos.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque no se producen grados de absorción significativamente diferentes cuando se administra bajo condiciones con alimento en comparación con su administración sin alimento.

17. - La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque cuando se administra en estado con alimento en comparación con estado de ayuno, la diferencia en absorción del posaconazol se selecciona del grupo que consiste en menor de aproximadamente 100%, menor de aproximadamente 90%, menor de aproximadamente 80%, menor de aproximadamente 70%, menor de aproximadamente 60%, menor de aproximadamente 50%, menor de aproximadamente 40%, menor de aproximadamente 30%, menor de aproximadamente 25%, menor de aproximadamente 20%, menor de aproximadamente 15%, menor de aproximadamente 10%, menor de aproximadamente 5%, y menor de aproximadamente 3%.

18. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el perfil farmacocinético no es afectado significativamente por el estado con alimento o de ayuno de un sujeto que toma la composición.

19. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la administración de la composición a un humano en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en un estado con alimento.

20. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque la "bioequivalencia" es establecida por: (a) un intervalo de confianza de 90% de entre 0.80 y 1.25 tanto para Cmax como para ABC; o (b) un intervalo de confianza de 90% de entre 0.80 y 1.25 para ABC y un intervalo de confianza de 90% de entre 0.70 y 1.43 para Cmax.

21. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende uno o más agentes activos útiles para la prevención y tratamiento de infecciones fúngicas y enfermedades relacionadas.

22. - Un método para preparar una composición de posaconazol, o una sal o derivado del mismo en nanopartículas, que comprende poner en contacto partículas de posaconazol con al menos un estabilizador de superficie, durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proveer una composición de posaconazol en nanopartículas que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm.

23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el paso de poner en contacto comprende molienda, molienda en húmedo, homogeneización, congelación, emulsión de molde, precipitación, o una combinación de las mismas.

24. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas del posaconazol se selecciona del grupo que consiste en menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm.

25.- Un método de prevención y/o tratamiento de una infección fúngica o enfermedad relacionada, que comprende administrar una composición de posaconazol en nanopartículas, que comprende: (a) partículas de posaconazol, o una sal o derivado del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) por lo menos un estabilizador de superficie.

26.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de posaconazol se selecciona del grupo que consiste en menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm.