CN101495096A

CN101495096A - 纳米微粒泊沙康唑制剂

Info

Publication number: CN101495096A
Application number: CNA2007800286863A
Authority: CN
Inventors: S·詹金斯; G·利弗西奇
Original assignee: Elan Pharma International Ltd
Current assignee: Elan Pharma International Ltd
Priority date: 2006-05-30
Filing date: 2007-05-22
Publication date: 2009-07-29
Also published as: MX2008015275A; US20070281011A1; IL195524A0; BRPI0712130A2; NZ573555A; WO2007143390A1; SG170047A1; AR063940A1; EP2040675A1; TW200811145A; AU2007256983A1; KR20090015994A; ZA200809971B; CA2653504A1; JP2009538927A; EP2343053A1

Abstract

本发明涉及含纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物，它们具有提高的生物利用度。这种组合物的纳米微粒泊沙康唑粒子的有效平均粒度小于约2000nm，它们可用于预防和治疗真菌感染和相关疾病。可将泊沙康唑粒子配制为肠胃外剂型。

Description

纳米微粒泊沙康唑制剂

相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求2006年5月30日提交的美国专利临时申请60/808,961号在35 U.S.C.§119(e)下的权益，该申请通过引用整体结合到本文中。

发明领域

[0002]本发明总体涉及可用于预防和治疗真菌感染和相关疾病的化合物和组合物。更具体地说，本发明涉及含纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物。纳米微粒泊沙康唑组合物含有效平均粒度小于约2000nm的泊沙康唑粒子。本发明组合物也可含有用于控释和/或延迟释放制剂的任何数量的聚合物材料。

发明背景

关于泊沙康唑的背景

[0003]CAS 171228-49-2号的泊沙康唑是结构与伊曲康唑有关的三唑。它由Schering-Plough Pharmaceuticals开发，曾称为SCH 56592，目前进行III期试验。

[0004]泊沙康唑具有以下化学结构：

泊沙康唑

[0005]泊沙康唑是可用于治疗侵入性真菌感染的唑类广谱活性抗真菌药。如同其它唑类抗真菌药物，泊沙康唑主要通过抑制细胞色素P450 14a-脱甲基酶(P45014DM)起作用。该酶位于使二氢羊毛醇转化为麦角甾醇的甾醇生物合成途径中。与伊曲康唑相比，泊沙康唑是活性显著更强的甾醇C14脱甲基化抑制剂，在曲霉属(Aspergillus)中尤其如此。泊沙康唑具有抗机会性真菌感染的广谱活性。通常泊沙康唑对其显示活性的代表性真菌包括假丝酵母菌属(Candida spp.)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉属(Aspergillus spp.)、根霉属(Rhizopus spp.)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、皮肤真菌(dermatophytes)和暗色孢科(dematiaceous)真菌。

[0006]已将泊沙康唑配制为口服片剂和混悬液制剂。泊沙康唑正在进行III期临床试验，如果试验成功，它应由Schering-Plough ofKenilworth，New Jersey以商品名Noxafil

上市。泊沙康唑的代表性给药方案包括440mg，每日两次，连续3日，然后400mg，每日一次或两次，连续25日。泊沙康唑是亲脂性药物，它具有高渗透性(＞10-5cm/s)、低水溶解度(＜1μg/ml)，哌嗪氮的pKa 3.6和三唑氮的pKa 4.6。无论给予何种制剂(片剂与混悬剂)，消耗含脂肪卡路里的膳食可使泊沙康唑的相对口服生物利用度增加约400％。

[0007]在以下专利中有关于泊沙康唑化合物的论述：美国专利申请2003/0055067号″Antifungal Composition with EnhancedBioavailability(具有增加的生物利用度的抗真菌组合物)″；美国专利申请2004/0058974号″Treating Fungal Infections(治疗真菌感染)″和欧洲专利公布1372394(A1)″Liquid Suspensions of Posaconazole(SCH56592)with Enhanced Bioavailability for Treating Fungal Infections(治疗真菌感染的具有增加的生物利用度的泊沙康唑(SCH 56592)的液体混悬剂)″。这些专利公布通过引用结合到本文中。

关于纳米微粒活性药物组合物的背景

[0008]在美国专利5,145,684号(“该′684专利”)中首次论述的纳米微粒活性药物组合物是由溶解性差的治疗或诊断药物组成的粒子，这些药物吸附在非交联表面稳定剂的表面或与其表面相联系。该′684专利未论述泊沙康唑的纳米微粒组合物。

[0009]在例如标题均为″Method of Grinding PharmaceuticalSubstances(研磨药物的方法)″的美国专利5,518,187和5,862,999号、美国专利5,718,388号″Continuous Method of Grinding PharmaceuticalSubstances(研磨药物的连续方法)″和美国专利5,510,118号″Process ofPreparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles(制备含纳米微粒的治疗组合物的方法)″中有关于制备活性药物的纳米微粒组合物的方法论述。在例如以下专利中也有关于活性药物的纳米微粒组合物的论述：美国专利5,298,262号″Use of Ionic Cloud Point Modifiers toPrevent Particle Aggregation During Sterilization(在杀菌期间用离子浊化点改性剂防止粒子凝聚)″；美国专利5,302,401号″Method to ReduceParticle Size Growth During Lyophilization(在冻干期间减少粒度生长的方法)″；美国专利5,318,767号″X-Ray Contrast Compositions Useful inMedical Imaging(可用于医学显影的X-射线造影组合物)″；美国专利5,326,552号″Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood PoolContrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants(使用高分子量非离子表面活性剂的新的X-射线血库造影剂的纳米微粒制剂)″；美国专利5,328,404号″Method of X-Ray Imaging UsingIodinated Aromatic Propanedioates(用碘化芳族丙二酸酯进行X-射线显影的方法)″；美国专利5,336,507号″Use of Charged Phospholipids toReduce Nanoparticle Aggregation(用带电荷磷脂减少纳米微粒凝聚)″；美国专利5,340,564号″Formulation Comprising Olin 10-G to PreventParticle Aggregation and Increase Stability(防止粒子凝聚和增加稳定性的含Olin 10-G的制剂)″；美国专利5,346,702号″Use of Non-Ionic CloudPoint Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation DuringSterilization(在杀菌期间用非离子浊化点改性剂使纳米微粒凝聚最小)″；美国专利5,349,957号″Preparation and Magnetic Properties of VerySmall Magnetic-Dextran Particles(极小磁性右旋糖苷粒子的制备和磁性质)″；美国专利5,352,459号″Use of Purified Surface Modifiers toPrevent Particle Aggregation During Sterilization(在杀菌期间用纯化表面改性剂防止粒子凝聚)″；美国专利5,399,363和5,494,683号″SurfaceModified Anticancer Nanoparticles(表面改性的抗癌纳米微粒)″；美国专利5,401,492号″Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Partcles asMagnetic Resonance Enhancement Agents(作为磁共振增强剂的非水溶性非磁性锰粒子)″；美国专利5,429,824号″Use of Tyloxapol as aNanoparticulate Stabilizer(用作纳米微粒稳定剂的泰洛沙泊)″；美国专利5,447,710号″Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood PoolContrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants(用高分子量非离子表面活性剂制备X-射线血库造影剂的纳米微粒的方法)″；美国专利5,451,393号″X-Ray Contrast Compositions Useful inMedical Imaging(可用于医学显影的X-射线造影组合物)″；美国专利5,466,440号″Formulation of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-RayContrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays(与药学上可接受的粘土联合的口服肠胃诊断X-射线造影剂的制剂)″；美国专利5,470,583号″Method of Preparing Nanoparticle CompositionsContaining Charged Phospholipids to Reduce Aggregation(制备含减少凝聚的带电荷磷脂的纳米微粒组合物的方法)″；美国专利5,472,683号″Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-RayContrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging(作为血库和淋巴系统显影用X-射线造影剂的混合氨基甲酸酐诊断纳米微粒)″；美国专利5,500,204号″Nanoparticulate Diagnostic Dimers asX-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging(作为血库和淋巴系统显影用X-射线造影剂的诊断用二聚体纳米微粒)″；美国专利5,518,738号″Nanoparticulate NSAID Formulation(NSAID纳米微粒制剂)″；美国专利5,521,218号″NanoparticulateIododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents(用作X-射线造影剂的Iododipamide衍生物的纳米微粒)″；美国专利5,525,328号″Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging(用于血库和淋巴系统显影的诊断性泛影酸酯X-射线造影剂的纳米微粒)″；美国专利5,543,133号″Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions ContainingNanoparticles(制备含纳米微粒的X-射线造影组合物的方法)″；美国专利5,552,160号″Surface Modified NSAID Nanoparticles(表面经改性的NSAID纳米微粒)″；美国专利5,560,931号″Formulation of Compoundsas Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids(作为食用油或脂肪酸纳米微粒分散体的化合物制剂)″；美国专利5,565,188号″Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles(作为纳米微粒表面改性剂的聚烯烃嵌段共聚物)″；美国专利5,569,448号″Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatingsfor Nanoparticle Compositions(作为纳米微粒组合物的稳定剂涂层的硫酸酯化非离子嵌段共聚物表面活性剂)″；美国专利5,571,536号″Formulation of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in DigestibleOils or Fatty Acids(作为食用油或脂肪酸纳米微粒分散体的化合物制剂)″；美国专利5,573,749″Nanoparticulate Diagnostic Mixed CarboxylicAnydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and LymphaticSystem Imaging(作为血库和淋巴系统显影用X-射线造影剂的诊断用混合酸酐纳米微粒)″；美国专利5,573,750号″Diagnostic Imaging X-RayContrast Agents(诊断显影X-射线造影剂)″；美国专利5,573,783号″Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats(具有保护外层包衣的可再分散的纳米微粒膜基质)″；美国专利5,580,579号″Site-specific Adhesion Within the GI Tract UsingNanoparticles Stabilized by High Molecular Weight，Linear Poly(ethyleneOxide)Polymers(在GI道中用通过高分子量直链聚环氧乙烷聚合物稳定的纳米微粒进行定位粘连)″；美国专利5,585,108号″Formulatio

Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination

Pharmaceutically Acceptable Clays(与药学上可接受的粘土联合的

肠胃治疗药物制剂)″；美国专利5,587,143号″Butylene Oxide-EthylOxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer CoatingsNanoparticulate Compositiohs(作为纳米微粒组合物的稳定涂层的环丁烷-环氧乙烷嵌段共聚物表面活性剂)″；美国专利5,591,456号″Mill

Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer(作为分散稳定剂的含羟丙基纤维素的萘普生粉末)″；美国专利5,593,657号″Novel Barium Salt Formulation Stabilized by Non-ionic and AnionicStabilizers(通过非离子和阴离子稳定剂稳定的新的钡盐制剂)″；美国专利5,622,938号″Sugar Based Surfactant for Nanocrystals(用于纳米结晶的糖基表面活性剂)″；美国专利5,628,981号″Improved Formulationof Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and OralGastrointestinal Therapeutic Agents(口服肠胃诊断X射线造影剂和口服肠胃治疗药物的改进制剂)″；美国专利5,643,552号″NanoparticulateDiagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging(作为血库和淋巴系统显影用X-射线造影剂的诊断用混合碳酸酐纳米微粒)″；美国专利5,718,388号″Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances(研磨药物的连续方法)″；美国专利5,718,919号″Nanoparticles Containing theR(-)Enantiomer of Ibuprofen(含布洛芬的R(-)对映体的纳米微粒)″；美国专利5,747,001号″Aerosols Containing Beclomethasone NanoparticleDispersions(含倍氯米松纳米微粒分散体的气雾剂)″；美国专利5,834,025号″Reduction of Intravenously Administered NanoparticulateFormulation Induced Adverse Physiological Reactions(减少静脉内给予纳米微粒制剂引起的不良生理反应)″；美国专利6,045,829号″Nanocrystalline Formulation of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers(使用纤维素类表面稳定剂的人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂)″；美国专利6,068,858号″Methods of Making Nanocrystalline Formulation ofHuman Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors UsingCellulosic Surface Stabilizers(用纤维素表面稳定剂制备人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂的方法)″；美国专利6,153,225号″Injectable Formulation of Nanoparticulate Naproxen(萘普生的纳米微粒注射剂)″；美国专利6,165,506号″New Solid Dose Form ofNanoparticulate Naproxen(新的萘普生纳米微粒固体剂型)″；美国专利6,221,400号″Methods of Treating Mammals Using NanocrystallineFormulation of Human Immunodeficiency Virus(HIV)Protease Inhibitors(用人免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂治疗哺乳动物的方法)″；美国专利6,264,922号″Nebulized Aerosols ContainingNanoparticle Dispersions(含纳米微粒分散体的气雾剂)″；美国专利6,267,989号″Methods for Preventing Crystal Growth and ParticleAggregation in Nanoparticle Compositions(防止纳米微粒组合物中结晶生长和粒子凝聚的方法)″；美国专利6,270,806号″Use ofPEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for NanoparticulateCompositions(作为纳米微粒组合物的表面稳定剂的PEG衍生化脂质的用途)″；美国专利6,316,029号″Rapidly Disintegrating Solid OralDosage Form(迅速崩解的固体口服剂型)″；美国专利6,375,986号″Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a SynergisticCombination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl SodiumSulfosuccinate(含聚合物表面稳定剂和琥珀酸二辛基酯磺酸钠协同组合的固体剂量纳米微粒组合物)″；美国专利6,428,814号″BioadhesiveNanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers(具有阳离子表面稳定剂的生物粘连纳米微粒组合物)″；美国专利6,431,478号″Small Scale Mill(小规模研磨)″；美国专利6,432,381号″Methods forTargeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract(向上和/或下肠胃道靶向递药的方法)″；美国专利6,592,903号″Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of aPolymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate(含聚合物表面稳定剂和琥珀酸二辛基酯磺酸钠协同组合的纳米微粒分散体)″；美国专利6,582,285号″Apparatus for sanitary wet milling(用于卫生湿法研磨的装置)″；美国专利6,656,504号″NanoparticulateCompositions Comprising Amorphous Cyclosporine(含无定形环胞菌素的纳米微粒组合物)″；美国专利6,742,734号″System and Method forMilling Materials(用于研磨材料的系统和方法)″；美国专利6,745,962号″Small Scale Mill and Method Thereof(小规模研磨及其方法)″；美国专利6,811,767号″Liquid droplet aerosols of Nanoparticulate drugs(纳米微粒药物的液滴气雾剂)″；美国专利6,908,626号″Compositions havinga combination of immediate release and controlled release characteristics(具有即释和控释特性组合的组合物)″；美国专利6,969,529号″Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers(含乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物作为表面稳定剂的纳米微粒组合物)″；美国专利6,976,647号″System and Method for Milling Materials(用于研磨材料的系统和方法)″；美国专利6,991,191号″Method of using a small scale mill(使用小规模研磨机的方法)″；美国专利7,101,576号″Nanoparticulatemegestrol Formulation(甲地孕酮纳米微粒制剂)″；和美国专利7,198,795号″In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness ofdosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agentcompositions(用于评价纳米微粒活性药物组合物的微粒剂型体内有效性的体外方法)″，这些专利全部通过引用具体结合到本文中。

[0010]另外，在以下专利中也有关于纳米微粒活性药物组合物的论述：美国专利公布号20070104792 A1″Nanoparticulate tadalafilFormulation(他达那非纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20070098805A1″Methods of making and using novel griseofulvin compositions(制备和使用新的灰黄霉素组合物的方法)″；美国专利公布号20070065374A1″Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroidFormulation(白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20070059371 A1″Nanoparticulate ebastine Formulation(依巴斯汀纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20070048378 A1″Nanoparticulate anticonvulsant and immunosuppressive compositiohs(抗痉挛药物和免疫抑制药物的纳米微粒组合物)″；美国专利公布号20070042049 A1″Nanoparticulate benidipine compositions(贝尼地平纳米微粒组合物)″；美国专利公布号20070015719 A1″Nanoparticulateclarithromycin formulation(克拉霉素纳米微粒制剂)″；美国专利公布20070003628号″Nanoparticulate clopidogrel formulation(氯吡格雷纳米微粒制剂)″；美国专利公布20070003615号″Nanoparticulate clopidogreland aspirin combination formulation(纳米微粒氯吡格雷和阿司匹林复方制剂)″；美国专利公布号20060292214 A1″Nanoparticulateacetaminophen formulation(对乙酰氨基酚纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060275372 A1″Nanoparticulate imatinib mesylate formulation(甲磺酸伊马替尼纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060270657 A1″N-substituted heterocyclic sulfonamides(N-取代的杂环磺酰胺)″；美国专利公布号20060246142 A1″Nanoparticulate quinazoline derivativeformulation(喹唑啉衍生物纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060246141 A1″Nanoparticulate lipase inhibitor formulation(脂肪酶抑制剂的纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060216353 A1″Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulation(皮质类固醇和抗组胺的纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060210639 A1″Nanoparticulate bisphosphonate compositiohs(二膦酸盐纳米微粒组合物)″；美国专利公布号20060210638 A1″Injectable compositions ofnanoparticulate immunosuppressive compounds(免疫抑制化合物纳米微粒的注射组合物)″；美国专利公布号20060204588 A1″Formulation ofa nanoparticulate finasteride，dutasteride or tamsulosin hydrochloride，andmixtures thereof(非那雄胺、度他雄胺或盐酸坦洛新及其混合物的纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060198896 A1″Aerosol and injectableformulation of nanoparticulate benzodiazepine(苯并二氮杂

纳米微粒气雾剂和注射制剂)″；美国专利公布号20060193920 A1″Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein(MAP)Kinase Inhibitors(促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂的纳米微粒组合物)″；美国专利公布号20060188566″Nanoparticulate formulation ofdocetaxel and analogues thereof(多西他赛及其类似物的纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060165806 A1″Nanoparticulate candesartanformulation(坎地沙坦纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060159767A1″Nanoparticulate bicalutamide formulation(比卡鲁胺纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060159766 A1″Nanoparticulate tacrolimusformulation(他克莫司纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060159628A1″Nanoparticulate benzothiophene formulation(苯并噻吩纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20060154918 A1″Injectable nanoparticulateolanzapine formulation(奥氮平纳米微粒注射剂)″；美国专利公布号20060121112 A1″Topiramate pharmaceutical composition(托吡酯药物组合物)″；美国专利公布号20020012675 A1″Controlled ReleaseNanoparticulate Compositions(控释纳米微粒组合物)″；美国专利公布号20050276974″Nanoparticulate Fibrate Formulation(贝特类药物纳米微粒制剂)″；美国专利公布号20050238725″Nanoparticulatecompositions having a peptide as a surface stabilizer(具有作为表面稳定剂的肽的纳米微粒组合物)″；美国专利公布20050233001号″Nanoparticulate megestrol formulation(甲地孕酮纳米微粒制剂)″；美国专利公布20050147664号″Compositions comprising antibodies andmethods of using the same for targeting nanoparticulate active agentdelivery(含抗体的组合物和用该组合物靶向释放纳米微粒活性药物的方法)″；美国专利公布20050063913号″Novel metaxalone compositions(新的美他沙酮组合物)″；美国专利公布20050042177号″Novelcompositions of sildenafil free base(新的西地那非游离碱组合物)″；美国专利公布20050031691号″Gel stabilized nanoparticulate active agentcompositions(凝胶稳定的纳米微粒活性药物组合物)″；美国专利公布20050019412号″Novel glipizide compositions(新的格列吡嗪组合物)″；美国专利公布20050004049号″Novel griseofulvin compositions(新的灰黄霉素组合物)″；美国专利公布20040258758号″Nanoparticulatetopiramate formulation(托吡酯纳米微粒制剂)″；美国专利公布20040258757号″Liquid dosage compositions of stable nanoparticulateactive agents(稳定的纳米微粒活性药物的液体剂量组合物)″；美国专利公布20040229038号″Nanoparticulate meloxicam formulation(美洛昔康纳米微粒制剂)″；美国专利公布20040208833号″Novel fluticasoneformulation(新的氟替卡松制剂)″；美国专利公布20040195413号″Compositions and method for milling materials(用于研磨材料的组合物和方法)″；美国专利公布20040156895号″Solid dosage forms comprisingpullulan(含支链淀粉的固体剂型)″；美国专利公布20040156872号″Novel nimesulide compositions(新的尼美舒利组合物)″；美国专利公布20040141925号″Novel triamcinolone compositions(新的曲安昔龙组合物)″；美国专利公布20040115134号″Novel nifedipine compositions(新的硝苯地平组合物)″；美国专利公布20040105889号″Low viscosityliquid dosage forms(低粘度液体剂型)″；美国专利公布20040105778号″Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents(对固体纳米微粒活性药物进行γ射线辐射)″；美国专利公布20040101566号″Novelbenzoyl peroxide compositions(新的过氧化苯甲酰组合物)″；美国专利公布20040057905号″Nanoparticulate beclomethasone dipropionatecompositions(丙酸倍氯米松纳米微粒组合物)″；美国专利公布20040033267号″Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors(血管发生抑制剂的纳米微粒组合物)″；美国专利公布20040033202号″Nanoparticulate sterol formulation and novel sterol combinations(甾醇纳米微粒制剂和新的甾醇组合)″；美国专利公布20040018242号″Nanoparticulate nystatin formulation(制菌霉素纳米微粒制剂)″；美国专利公布20040015134号″Drug delivery systems and methods(药物释放系统和方法)″；美国专利公布20030232796号″Nanoparticulatepolycosanol formulation & novel polycosanol combinations(普利醇(polycosanol)纳米微粒制剂和新的普利醇组合)″；美国专利公布20030215502号″Fast dissolving dosage forms having reduced friability(具有减少的脆碎度的速溶剂型)″；美国专利公布20030185869号″Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer(含作为表面稳定剂的溶菌酶的纳米微粒组合物)″；美国专利公布20030181411号″Nanoparticulate compositions of mitogen-activatedprotein(MAP)kinase inhibitors(促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂的纳米微粒组合物)″；美国专利公布20030137067号″Compositionshaving a combination of immediate release and controlled releasecharacteristics(具有即释和控释特性组合的组合物)″；美国专利公布20030108616号″Nanoparticulate compositions comprising copolymers ofvinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers(含作为表面稳定剂的乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物的纳米微粒组合物)″；美国专利公布20030095928号″Nanoparticulate insulin(胰岛素纳米微粒)″；美国专利公布20030087308号″Method for high through putscreening using a small scale mill or microfluidics(用小规模粉碎或微流体进行高通量筛选的方法)″；美国专利公布20030023203号″Drugdelivery systems & methods(药物释放系统和方法)″；美国专利公布20020179758号″System and method for milling materials(研磨材料的系统和方法)；和美国专利公布20010053664号″Apparatus for sanitarywet milling(卫生湿法研磨的装置)″，这些专利通过引用具体结合到本文中。

[0011]在例如以下专利中有关于无定形小粒子组合物的论述：美国专利4,783,484号″Particulate Composition and Use Thereof asAntimicrobial Agent(作为抗菌剂的微粒组合物及其用途)″；美国专利4,826,689号″Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds(由非水溶性有机化合物制备大小均一粒子的方法)″；美国专利4,997,454号″Method for Making Uniformly-SizedParticles From Insoluble Compounds(由不溶性化合物制备大小均一粒子的方法)″；美国专利5,741,522号″Ultrasmall，Non-aggregated PorousParticles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within andMethods(用于将气泡捕获在其中的超细非凝聚多孔性大小均一的粒子和方法)″和美国专利5,776,496号″Ultrasmall Porous Particles forEnhancing Ultrasound Back Scatter(用于增强超声反向散射的超细多孔性粒子)″。这些专利也通过引用结合到本文中。

[0012]泊沙康唑在预防和治疗真菌感染和有关疾病中有高的治疗价值。但是，因为泊沙康唑给药对食物摄取高度敏感，重要的生物利用度可能有问题。在本领域中，需要可克服该问题和与泊沙康唑在预防和治疗真菌感染和有关疾病中使用有关的其他问题的泊沙康唑制剂。本发明通过提供提高溶出速率的泊沙康唑满足了该需要。该提高的溶出速率导致禁食状态中生物利用度提高，其与进食状态中看见的相匹配，消除了用水摄取泊沙康唑的要求。

发明描述

[0013]本发明涉及含纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物，它们用于治疗真菌感染和相关疾病。另外，本发明提供适用于肠胃外给药的泊沙康唑制剂。不溶性药物的常规肠胃外制剂的方法通常涉及使用潜在有毒的赋形剂例如聚氧乙烯醚蓖麻油(Cremophor)，或需要高酸性或碱性pH的载体溶媒。本发明肠胃外泊沙康唑制剂消除了这些问题，允许制备商业上可接受的剂型。

[0014]另外，本发明还提供组合物，该组合物含纳米微粒泊沙康唑粒子和组合应用的一种或多种控制药物缓释和/或延迟释放的聚合物包衣。

[0015]本发明涉及含纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物。这些组合物也可含至少一种表面稳定剂，该稳定剂吸附在泊沙康唑粒子的表面上或与其表面相联系。纳米微粒泊沙康唑粒子的有效平均粒度小于约2,000nm。

[0016]本发明还涉及控释制剂，其中纳米微粒泊沙康唑粒子上涂布有一个或多个聚合物包衣，或将其掺入聚合物材料基质，以使该活性药物按缓释和/或延迟释放速率释放，在胃和小肠中达到改善的更稳定的溶出速率，从而避免出现高药物浓度的局部“热点”。

[0017]也可将纳米微粒泊沙康唑组合物配制为肠胃外制剂，该制剂用于侵入性真菌感染之前立即或感染期间非口服给药，以便使药物治疗作用立即起效和改善给药便利度。可配制用于注射或输注例如动脉内、肌内、皮下或皮内给药途径的肠胃外组合物。

[0018]尽管可使用任何药学上可接受的剂型，但优选的本发明剂型是固体剂型。

[0019]在再另一个实施方案中，本发明包括纳米微粒泊沙康唑组合物，其中给予禁食状态的患者该组合物与给予进食状态的患者该组合物生物等效。

[0020]本发明的另一个方面涉及药用组合物，该组合物含纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物、至少一种表面稳定剂和药学上可接受的载体及任何需要的赋形剂。

[0021]本发明的另一个实施方案涉及纳米微粒泊沙康唑组合物，该组合物含可用于预防和治疗由真菌感染引起的病理状态和相关疾病的一种或多种其它化合物。

[0022]本发明还公开了制备本发明纳米微粒泊沙康唑组合物的方法。这种方法包括在足够提供稳定化的纳米微粒泊沙康唑组合物的条件下，使泊沙康唑或其盐或衍生物的粒子与至少一种表面稳定剂接触一定时间，其中泊沙康唑粒子的有效平均粒度小于约2000nm。

[0023]本发明还涉及治疗方法，该方法包括但不限于用本文中公开的新的纳米微粒泊沙康唑组合物预防和治疗由真菌感染引起的病理状态和有关疾病。此类方法包括给予患者治疗有效量的纳米微粒泊沙康唑组合物。本领域技术人员已知使用本发明纳米微粒组合物的其它治疗方法。

发明详述

I.纳米微粒泊沙康唑组合物

[0024]本发明涉及含泊沙康唑或其盐或衍生物的纳米微粒组合物。这些组合物含泊沙康唑或其盐或衍生物的粒子和优选至少一种表面稳定剂，该稳定剂吸附在药物的表面上或与其表面相联系。泊沙康唑或其盐或衍生物的粒子的有效平均粒度小于约2000nm。

[0025]与非纳米微粒(例如微晶或溶解化)泊沙康唑组合物相比，本发明纳米微粒泊沙康唑组合物的优点包括但不限于：(1)片剂或其它固体剂型尺寸较小；(2)得到相同药理作用所需的泊沙康唑的剂量较小；(3)禁食状态下提高的生物利用度与进食状态下观察到的相匹配，消除了与食物一起摄取泊沙康唑的要求；(4)改善的药代动力学特性；(5)提高的溶出速率；(6)此类泊沙康唑组合物可与可用于预防和治疗真菌感染和有关疾病的其它活性药物联合使用；和(7)纳米微粒泊沙康唑组合物可用于肠胃外制剂中，该肠胃外制剂避免了因药物溶解性而需要使用毒性赋形剂或极端的pH值。

[0026]本发明还包括组合物，该组合物包括纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物以及统称为载体的一种或多种无毒的生理上可接受的载体、助剂或溶媒。可将这些组合物配制为用于肠胃外注射(例如静脉内、肌内或皮下)；按固体、液体或气雾剂形式口服给药；阴道、鼻、直肠、眼、局部(散剂、乳膏剂或滴剂)、含服、脑池内、腹膜内或局部给药等。

[0027]尽管可使用任何药学上可接受的剂型，但优选的本发明剂型是固体剂型或肠胃外制剂。示例性固体剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、小药囊、锭剂、散剂、丸剂或颗粒剂，固体剂型可以例如是速融(fast melt)剂型、控释剂型、冻干剂型、延迟释放剂型、缓释剂型、脉冲释放剂型、混合的即释和控释剂型或其组合。优选固体剂量片剂。

[0028]在本文中，用以下和本申请全文中提出的几个定义阐述本发明。

[0029]本文中使用的术语“有效平均粒度”表示当通过例如沉降流动分级法、光子关联能谱法、光散射法、盘式离心法和本领域技术人员已知的其它技术测量时，按重量或其它合适的测量技术(例如体积、数目等)计，至少约50％的纳米微粒泊沙康唑粒子的尺寸小于约2000nm。

[0030]在本文中使用时，“约”可被本领域普通技术人员理解，并将在某种程度范围内变化，取决于其中使用的上下文。如果本领域普通技术人员不清楚在其中使用的上下文中给出的该术语的用法，则“约”将表示达到该实际术语的±10％。

[0031]在有关稳定的泊沙康唑粒子中，本文中使用的“稳定的”表示粒子不因粒子间引力或粒度增加而可察觉的絮凝或凝聚。“稳定的”表示但不限于一个或多个以下参数：(1)粒子不因粒子间引力而可察觉的絮凝或凝聚或粒度随时间显著增加；(2)泊沙康唑粒子的物理结构不随时间改变，例如由无定形相转化为结晶相；(3)泊沙康唑粒子化学上稳定；和/或(4)其中在制备本发明纳米粒子时，泊沙康唑或其盐或衍生物未经历在泊沙康唑粒子熔点或熔点以上的加热步骤。

[0032]术语“常规”或“非纳米微粒活性药物”表示溶解的或有效平均粒度大于约2000nm的活性药物。在本文中，将纳米微粒活性药物定义为具有小于约2000nm的有效平均粒度。

[0033]本文中使用的短语“水溶性差的药物”是指在水中的溶解度小于约30mg/ml、小于约20mg/ml、小于约10mg/ml或小于约1mg/ml的药物。

[0034]本文中使用的短语“治疗有效量”表示在显著数目的需要这种治疗的患者中对给予的药物提供特定药理反应的药物剂量。须强调的是，即使本领域技术人员认为这种剂量是治疗有效量，但给予特定情况的特定患者的药物治疗有效量在治疗本文中所述病症/疾病时也不总是有效。

A.本发明纳米微粒泊沙康唑组合物的优选性质

1.增加的生物利用度

[0035]提出与以前的常规泊沙康唑制剂相比，本发明纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物制剂显示增加的生物利用度，且需要的剂量较小。

2.改善的药代动力学特性

[0036]提出本发明纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物制剂显示改善的药代动力学特性，其中对于给定剂量来讲，泊沙康唑的最大血浆浓度高于给予常规剂型后出现的那些浓度。另外，纳米微粒泊沙康唑达到最大血浆浓度的时间较短。这些变化可提高泊沙康唑的疗效。

[0037]本发明还提供纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物，当给予哺乳动物患者时，这些组合物具有需要的药代动力学特性。这些含泊沙康唑的组合物的期望的药代动力学特性包括但不限于：(1)泊沙康唑的C_max，当给药后在哺乳动物患者的血浆中测定时，其优选大于按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒制剂的C_max；和/或(2)泊沙康唑的AUC，当给药后在哺乳动物患者的血浆中测定时，其优选大于按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒制剂的AUC；和/或(3)泊沙康唑的T_max，当给药后在哺乳动物患者的血浆中测定时，其优选小于按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒制剂的T_max。本文中使用的期望的药代动力学特性是泊沙康唑或其盐或衍生物初始剂量后测量的药代动力学特性。

[0038]在一个实施方案中，在与按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒制剂对比的药代动力学试验中，含纳米微粒泊沙康唑的组合物显示T_max不大于约90％、不大于约80％、不大于约70％、不大于约60％、不大于约50％、不大于约30％、不大于约25％、不大于约20％、不大于约15％、不大于约10％或不大于约5％的非纳米微粒泊沙康唑制剂显示的T_max。

[0039]在另一个实施方案中，在与按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒制剂对比的药代动力学试验中，含纳米微粒泊沙康唑的组合物显示C_max比非纳米微粒泊沙康唑制剂显示的C_max大至少约50％、至少约100％、至少约200％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％、至少约700％、至少约800％、至少约900％、至少约1000％、至少约1100％、至少约1200％、至少约1300％、至少约1400％、至少约1500％、至少约1600％、至少约1700％、至少约1800％或至少约1900％。

[0040]在还另一个实施方案中，在与按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒制剂对比的药代动力学试验中，含纳米微粒泊沙康唑的组合物显示AUC比非纳米微粒泊沙康唑制剂显示的AUC大至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、至少约300％、至少约350％、至少约400％、至少约450％、至少约500％、至少约550％、至少约600％、至少约750％、至少约700％、至少约750％、至少约800％、至少约850％、至少约900％、至少约950％、至少约1000％、至少约1050％、至少约1100％、至少约1150％或至少约1200％。

[0041]在本发明的一个实施方案中，当在哺乳动物患者血浆中测定时，泊沙康唑的T_max小于约6-约8小时。在本发明的其它实施方案中，给药后，泊沙康唑的T_max小于约6小时，小于约5小时，小于约4小时，小于约3小时，小于约2小时，小于约1小时或小于约30分钟。

[0042]本文中使用的期望的药代动力学特性是泊沙康唑或其盐或衍生物的初始剂量后测量的药代动力学特性。可按本文中所述和本领域技术人员已知的任何方法配制这些组合物。

3.本发明泊沙康唑组合物的药代动力学特性不受摄取这些组合物的患者进食或禁食状态的影响

[0043]本发明包括泊沙康唑组合物，其中泊沙康唑的药代动力学特性基本上不受摄取该组合物的患者进食或禁食状态的影响。这表示当纳米微粒泊沙康唑组合物在进食与禁食状态下给药时，被吸收的药物量或药物吸收速率无显著差异。

[0044]基本上消除食物影响的剂型益处包括增加患者的便利，从而增加患者依从性，因为患者不必保证他们与或不与食物一起服药。这很重要，因为由于差的患者依从性，可观察到由于所处方药物的医疗状况增加。

4.当进食对禁食状态下给药时，本发明泊沙康唑组合物的生物等效性

[0045]本发明还包括提供纳米微粒泊沙康唑组合物，其中给予禁食状态的患者该组合物与给予进食状态的患者该组合物生物等效。

[0046]当在进食对禁食状态下给药时，本发明纳米微粒泊沙康唑组合物的吸收(AUC)或C_max差异优选小于约60％、小于约55％、小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％或小于约3％。

[0047]在本发明的一个实施方案中，本发明包括含纳米微粒泊沙康唑的组合物，其中给予禁食状态的患者该组合物与给予进食状态的该患者该组合物生物等效，尤其是按美国食品和药品管理局和相应的欧洲管理机构(EMEA)给出的C_max和AUC准则定义。按照U.S.FDA准则，如果AUC和C_max的90％置信区间(CI)在0.80-1.25之间(T_max测量值与用于管理目的的生物等效性不相关)，则两种产品或方法生物等效。为按欧洲EMEA准则显示两种化合物或给药条件生物等效，AUC的90％CI必须在0.80-1.25之间，且C_max的90％CI必须在0.70-1.43之间。

5.本发明泊沙康唑组合物的溶出特性

[0048]提出本发明纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物具有出乎意料之外的溶出特性。优选给予的活性药物迅速溶出，因为较快的溶出通常导致较快起效和较高生物利用度。为改善泊沙康唑的溶出特性和生物利用度，使药物溶出度增加以使其可达到接近100％的水平是有用的。

[0049]优选本发明泊沙康唑组合物具有其中至少约20％组合物在约5分钟内溶出(dissolved)的溶出特性。在本发明其它实施方案中，至少约30％或至少约40％泊沙康唑组合物在约5分钟内溶出。在还其他的本发明实施方案中，优选至少40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％泊沙康唑组合物在约10分钟内溶出。最后，在另一个本发明实施方案中，优选至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约100％泊沙康唑组合物在20分钟内溶出。

[0050]优选在区别性的介质中测量溶出度。这种溶出介质可产生在胃液中具有非常不同溶出特性的两种产品的两种非常不同的溶出曲线；即该溶出介质可预测组合物的体内溶出度。示例性溶出介质是含0.025M的表面活性剂十二烷基硫酸钠的含水介质。可通过分光光度法测定溶出量。可用旋转桨法(欧洲药典)测量溶出度。

6.本发明泊沙康唑组合物的再分散性

[0051]本发明泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物的另一个特征是该组合物再分散以便再分散的泊沙康唑粒子的有效平均粒度小于约2微米。这很重要，因为如果给药后本发明泊沙康唑组合物未再分散至基本上为纳米微粒尺寸，则该剂型可能失去通过将泊沙康唑配制成纳米微粒尺寸获得的益处。

[0052]这是因为纳米微粒活性药物组合物可从活性药物的小粒度取得益处；如果给药后活性药物未分散为小粒度，由于纳米微粒系统的极高表面自由能和实现自由能总体减少的热力学驱动力，它们形成“团块”或聚集的活性药物粒子。因为此类聚集粒子的形成(formulation)，剂型的生物利用度可能下降。

[0053]在其它本发明实施方案中，通过光散射法、显微镜法或其它适当方法测量的本发明再分散的泊沙康唑或其盐或衍生物粒子的有效平均粒度小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。

[0054]另外，通过再溶解/再分散在生物相关性介质水溶液中，致使再分散的泊沙康唑粒子的有效平均粒度小于约2微米证明，给予哺乳动物例如人或动物后，本发明纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物组合物显示纳米微粒泊沙康唑粒子的显著再分散。这种生物相关性介质水溶液可以是显示形成介质的生物相关性基础的需要的离子强度和pH的任何介质水溶液。需要的pH和离子强度是那些在人体中发现的生理条件的代表。这种生物相关性介质水溶液可以是例如显示需要的pH和离子强度的电解质水溶液或任何盐、酸或碱的水溶液或其组合。

[0055]生物相关性pH在本领域中熟知。例如在胃中pH在略小于2(但通常大于1)-4或5范围内。在小肠pH可为4-6，在结肠它可为6-8。生物相关性离子强度在本领域中也熟知。禁食状态胃液的离子强度为约0.1M，而禁食状态肠液的离子强度为约0.14。参见例如Lindahl等的″Characterization of Fluids from the Stomach and ProximalJejunum in Men and Women(男人和妇女中胃和空肠近端液的表征)″，Pharm.Res.，14(4)：497-502(1997)。

[0056]据信，试验溶液的pH和离子强度比具体化学含量更重要。因此，可通过许多强酸、强碱、盐、单个或多个共轭酸-碱对(即弱酸和该酸的相应盐)、一元和多元电解质等得到适当的pH和离子强度值。

[0057]代表性电解质溶液可以为但不限于约0.001-约0.1M浓度的HCl溶液，约0.001-约0.1M浓度的NaCl溶液及其混合物。例如，电解质溶液可以为但不限于约0.1M HCl或更低，约0.01M HCl或更低，约0.001M HCl或更低，约0.1M NaCl或更低，约0.01M NaCl或更低，约0.001M NaCl或更低，及其混合物。在这些电解质溶液中，因肠胃道近端的pH和离子强度条件，0.01M HCl和/或0.1M NaCl是禁食人生理条件的最有代表性的。

[0058]0.001M HCl、0.01M HCl和0.1M HCl的电解质浓度分别对应于pH3、pH2和pH1。因此，0.01M HCl溶液模拟胃中发现的典型酸性条件。尽管可用高于0.1M的浓度模拟在人GI道内的进食条件，但0.1M NaCl溶液提供包括胃肠液在内的整个机体中发现的离子强度条件的合理的近似值。

[0059]示例性显示需要的pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐；乙酸/乙酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐；碳酸/碳酸氢盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐；和柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙盐。

[0060]在其它本发明实施方案中，按光散射法、显微镜法或其它适当的方法测量的再分散的本发明泊沙康唑或其盐或衍生物粒子(在水溶液、生物相关性或任何其它合适的介质中再分散)的有效平均粒度小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。本领域普通技术人员已知适合测量有效平均粒度的此类方法。

[0061]用本领域中已知的任何合适方法测试再分散度。参见例如美国专利6,375,986号中实施例部分″Solid Dose NanoparticulateCompositions Comprising a Synergistic Combination of a PolymericSurface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate(含聚合物表面稳定剂和琥珀酸二辛基酯磺酸钠协同作用组合的固体剂量纳米微粒组合物)″。

7.用于与其它活性药物联合的泊沙康唑组合物

[0062]本发明泊沙康唑或其盐或衍生物组合物另外可含可用于预防和治疗真菌感染和相关疾病的一种或多种化合物，或可将泊沙康唑组合物和这种化合物联合给药。可与本发明泊沙康唑制剂一起配制或一起给予的示例性活性药物包括但不限于类固醇、抗生素和抗真菌药物。示例性抗真菌药物包括但不限于克霉唑(Gyne-Lotrimin

Mycelex-7

Lotrisone

(克霉唑/二丙酸倍他米松))、氟康唑、酮康唑(Nizoral

)、制霉菌素、flucanozole(Difulcan

)、伊曲康唑(Sporanox

)、两性霉素B、硝酸布康唑(Femstat

)、灰黄霉素(Gris-PEGGrisactin

Fulvicin P/G

)、环吡酮胺(Loprox

)、硝酸咪康唑(Monistat

Mycolog-II

)、硝酸奥昔康唑(Oxistat

)和硝酸益康唑(Spectazole

)。

8.肠胃外纳米微粒泊沙康唑组合物消除了因为药物溶解性而使用毒性赋形剂或具有极高或极低pH的载体溶媒的需要

[0063]可配制用于注射或输注例如动脉内、肌内、皮下或皮内给药途径的肠胃外组合物。按该方法配制，本发明纳米微粒泊沙康唑组合物消除了为活性药物溶解而使用毒性赋形剂或具有极高或极低pH的载体溶媒的需要。适用于该方法的液体肠胃外制剂是本领域技术人员熟知的药学上可接受的溶液，尤其优选基于含水的载体。

B.纳米微粒泊沙康唑组合物

[0064]本发明提供含泊沙康唑或其盐或衍生物粒子和至少一种表面稳定剂的组合物。优选表面稳定剂吸附在泊沙康唑粒子表面上或与表面相联系。优选本文中尤其有用的表面稳定剂物理粘附在纳米微粒泊沙康唑粒子的表面上或与表面相联系，但不与泊沙康唑粒子或其自身化学反应。各被吸附的表面稳定剂分子基本上不含分子间交键。

[0065]本发明还包括组合物，该组合物包括泊沙康唑或其盐或衍生物以及统称为载体的一种或多种无毒的生理上可接受的载体、助剂或溶媒。这些组合物可配制成用于肠胃外注射(例如静脉内、肌内或皮下)；以固体、液体或气雾剂形式口服给药；阴道、鼻、直肠、眼、局部(散剂、乳膏剂或滴剂)、含服、脑池内、腹膜内或局部给药等。

1.泊沙康唑粒子

[0066]本发明组合物含泊沙康唑或其盐或衍生物的粒子。这些粒子可以为结晶相、半结晶相、无定形相、半无定形相或其组合。

2.表面稳定剂

[0067]一种以上表面稳定剂的组合可用于本发明。可用于本发明的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药用赋形剂。此类赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子、离子、阴离子、阳离子和两性离子表面活性剂或化合物。

[0068]表面稳定剂的代表性实例包括白蛋白(包括例如牛血清白蛋白和人血清白蛋白)、羟丙基甲基纤维素(现称为羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇醚例如聚西脱醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如市售吐例如吐温

和吐温

(ICISpeciality Chemicals))；聚乙二醇(例如Carbowaxs

和

(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(又称为泰洛沙泊、四丁酚醛(superione)和triton)、泊洛沙姆(例如Pluronics

和它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；帕洛沙胺(例如Tetronic

又称为帕洛沙胺

为由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺后衍生的四官能嵌段共聚物(BASF WyandotteCorporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic

(T-1508)(BASFWyandotte Corporation)、Tritons

为烷基芳基聚醚磺酸盐(Rohm and Haas)；Crodestas F-

为蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.)；对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，又称为Olin-

或表面活性剂(Olin Chemicals，Stamford，CT)；CrodestasSL-(Croda，Inc.)；和SA9OHCO，为C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂OH)₂(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基β-D-硫葡糖苷；正己基β-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正壬酰基(n-noyl)β-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-吡喃硫葡糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的无规共聚物等。

[0069]有用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素制品、藻酸盐、磷脂和非聚合物化合物例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶鎓、蒽基(anthryul)氯化吡啶鎓、阳离子磷脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、聚甲基异丁烯酸酯三甲基溴化铵溴化物(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲氨基乙基异丁烯酸酯二甲基硫酸盐。

[0070]其它有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂质、锍、磷鎓和季铵化合物例如硬脂基三甲基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油三甲基氯化铵或椰油三甲基溴化铵、椰油甲基二羟乙基氯化铵或椰油甲基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或癸基二甲基羟乙基溴化铵、C_12-15二甲基羟乙基氯化铵或C_12-15二甲基羟乙基溴化铵、椰油二甲基羟乙基氯化铵或椰油二甲基羟乙基溴化铵、十四烷基三甲基铵甲基硫酸盐、十二烷基二甲基苄基氯化铵或十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基(乙烯氧基)₄氯化铵或十二烷基二甲基(乙烯氧基)4溴化铵、N-烷基(C_12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C_14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二(id)甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐和二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰胺基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵；C₁₂、C₁₅、C₁₇三甲基溴化铵；十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵(ALIQUAT336^TM)，POLYQUAT 10^TM、溴化四丁铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂基烃基氯化铵化合物(例如硬脂基三甲基氯化铵和二硬脂基二甲基氯化铵)、溴化十六烷基吡啶鎓或氯化十六烷基吡啶鎓、季化聚氧乙基烷基胺的卤化物盐、MIRAPOL^TM和ALKAQUAT^TM(Alkaril Chemical Company)、烷基吡啶鎓盐；胺例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶；胺盐例如十二烷基胺乙酸盐、十八烷基胺乙酸盐、烷基吡啶鎓盐和烷基咪唑鎓盐，和胺氧化物；酰亚铵唑鎓(imideazolinium)盐；质子化季丙烯酰胺；甲基化季聚合物例如聚[二烯丙基二甲基氯化铵]和聚-[N-甲基乙烯基吡啶鎓氯化物]；和阳离子瓜尔胶。

[0071]在J.Cross and E.Singer，Cationic Surfactants：Analyticaland Biological Evaluation(Marcel Dekker，1994)；P.and D.Rubingh(编辑)，Cationic Surfactants：Physical Chemistry(Marcel Dekker，1991)；andJ.Richmond，Cationic Surfactants：Organic Chemistry，(Marcel Dekker，1990)中有关于此类示例性阳离子表面稳定剂和其它有用的阳离子表面稳定剂的论述。

[0072]非聚合物表面稳定剂是任何非聚合物化合物如苯扎氯铵、碳鎓化合物、磷鎓化合物、氧鎓化合物、卤鎓(halonium)化合物、阳离子有机金属化合物、季磷化合物、吡啶鎓化合物、苯胺离子化合物、铵化合物、羟铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾的季铵化合物。对于式NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾化合物：

(i)R₁-R₄中均不为CH₃；

(ii)R₁-R₄中之一为CH₃；

(iii)R₁-R₄中的三个为CH₃；

(iv)R₁-R₄中均为CH₃；

(v)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中之一为C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中之一为7个或更少碳原子的烷基链；

(vi)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中之一为C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中之一为19个或更多碳原子的烷基链；

(vii)R₁-R₄中的两个为CH₃，且R₁-R₄中之一为C₆H₅(CH₂)_n基团，其中n＞1；

(viii)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中之一为C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中之一含至少一个杂原子；

(ix)R₁-R₄中的两个为CH₃，R₁-R₄中之一为C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中之一含至少一个卤素；

(x)R₁-R₄中两个为CH₃，R₁-R₄中之一为C₆H₅CH₂，且R₁-R₄中之一含至少一个环状片段；

(xi)R₁-R₄中两个为CH₃，且R₁-R₄中之一为苯环；或

(xii)R₁-R₄中的两个为CH₃，且R₁-R₄中的两个为纯脂族片段。

[0073]此类化合物包括但不限于山嵛基苄基二甲基氯化铵(behenalkonium chloride)、苯索氯铵、西吡氯铵、山嵛基三甲基氯化铵、劳拉氯铵(lauralkonium chloride)、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵、苯基乙胺(cethylamine)氢氟酸盐、氯代烯丙基氯化六亚甲基四胺(季铵盐-15)、二硬脂基二甲基氯化铵(季铵盐-5)、十二烷基二甲基乙基苄基氯化铵(季铵盐-14)、季铵盐-22、季铵盐-26、季铵盐-18锂蒙脱石、二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、二乙醇铵POE(10)油基(oletyl)醚磷酸盐、二乙醇铵POE(3)油基醚磷酸盐、氯化牛脂基烃铵(tallow alkoniumchloride)、二甲基二(十八烷基)铵膨润土、硬脂基烃基氯化铵、度米芬、苯甲酸地那铵、肉豆蔻基烃基氯化铵(myristalkonium chloride)、十二烷基三甲基氯化铵、乙二胺二盐酸盐、胍盐酸盐、吡哆醇HCl、盐酸碘非他胺、盐酸葡甲胺、甲基苄索氯铵、肉豆蔻基三甲基溴化铵、油基三甲基氯化铵、聚季铵盐-1、盐酸普鲁卡因、椰子甜菜碱、硬脂基烃基铵膨润土、硬脂基烃基铵锂蒙脱石、硬脂基三羟乙基丙二胺二氢氟酸盐、牛油三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵。

[0074]表面稳定剂有市售和/或可按本领域中已知技术制备。大多数这些表面稳定剂是已知的药物赋形剂，在由AmericanPharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society of GreatBritain(The Pharmaceutical Press，2000)联合出版的Handbook ofPharmaceutical Excipients中有详细论述，该文献通过引用具体结合到本文中。

3.其它药物赋形剂

[0075]本发明药用组合物也可含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、缓冲剂、湿润剂、崩解剂、泡腾剂和其它赋形剂。此类赋形剂在本领域中已知。

[0076]填充剂的实例是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例是各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮；微晶纤维素例如

PH101和

PH102微晶纤维素；和硅化微晶纤维素(ProSolv SMCC^TM)。

[0077]包括对待压缩的粉末流动性起作用的物质在内的合适的润滑剂是胶体二氧化硅，例如

200、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。

[0078]甜味剂的实例是任何天然或人工合成甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环拉酸盐、阿司帕坦和安赛蜜。矫味剂的实例是(MAFCO的商标)、泡泡糖香料和水果香料等。

[0079]防腐剂的实例是山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐；对羟基苯甲酸的其它酯例如对羟基苯甲酸丁酯；醇例如乙醇或苯甲醇；酚化合物例如苯酚，或季铵化合物例如苯扎氯铵。

[0080]合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或任何前述稀释剂的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素，例如PH101和

PH102；乳糖例如乳糖一水合物、无水乳糖和DCL21；磷酸氢钙例如

甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。

[0081]合适的崩解剂包括轻度交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠及其混合物。

[0082]泡腾剂的实例是泡腾剂对，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸和酸酐和酸式盐。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。或者，仅可存在泡腾剂对的碳酸氢钠组分。

4.纳米微粒泊沙康唑的粒度

[0083]本发明组合物包含纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物粒子，通过光散射法、显微镜法或其它适当方法测量，这些粒子的有效平均粒度小于约2000nm(即2微米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。

[0084]“有效平均粒度小于约2000nm”表示当按上述技术测量时，按重量(或按其它合适的测量技术例如数目、体积等)计，至少50％泊沙康唑粒子的粒度小于该有效平均值，即小于约2000nm、1900nm、1800nm等。在本发明其它实施方案中，至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或至少约99％泊沙康唑粒子的粒度小于有效平均值，即小于约2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等。

[0085]在本发明中，纳米微粒泊沙康唑组合物的D50值是按重量(或通过其它合适的测量技术)计，50％泊沙康唑粒子落入其下的粒度。类似的，D90是按重量(或通过其它合适的测量技术)计，90％泊沙康唑粒子落入其下的粒度。

5.泊沙康唑和表面稳定剂的浓度

[0086]泊沙康唑或其盐或衍生物和一种或多种表面稳定剂的相对量可宽范围的变化。个别组分的最佳量可取决于例如选择的具体泊沙康唑、亲水亲油平衡值(HLB)、熔点和稳定剂的水溶液的表面张力等。

[0087]按泊沙康唑和不包括其它赋形剂的至少一种表面稳定剂的总合并重量计，泊沙康唑的浓度可从约99.5％变化至约0.001％、从约95％变化至约0.1％或从约90％变化至约0.5％(重量)。

[0088]按泊沙康唑和不包括其它赋形剂的至少一种表面稳定剂的总合并干重计，至少一种表面稳定剂的浓度可从约0.5％变化至约99.999％、从约5.0％变化至约99.9％或从约10％变化至约99.5％(重量)。

6.示例性纳米微粒泊沙康唑片剂制剂

[0089]以下给出几个示例性泊沙康唑片剂制剂。这些实例无意在任何方面限制权利要求，而是提供可用于本发明方法的示例性泊沙康唑片剂制剂。此类示例性片剂也可包含包衣剂。

C.制备纳米微粒泊沙康唑组合物的方法

[0090]可用例如研磨、匀化、沉淀、冷冻或模板乳化技术制备纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物组合物。制备纳米微粒活性药物组合物的示例性方法见′684专利所述。在以下专利中也描述了制备纳米微粒活性药物组合物的方法：美国专利5,518,187号″Method of GrindingPharmaceutical Substances(研磨药用物质的方法)″；美国专利5,718,388号″Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances(研磨药用物质的连续方法)″；美国专利5,862,999号″Method of GrindingPharmaceutical Substances(研磨药用物质的方法)″；美国专利5,665,331号″Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents withCrystal Growth Modifiers(药物纳米微粒和结晶生长调节剂的共微沉淀)″；美国专利5,662,883号″Co-Microprecipitation of NanoparticulatePharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers(药物纳米微粒和结晶生长调节剂的共微沉淀)″；美国专利5,560,932号″Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents(药物纳米微粒的微沉淀)″；美国专利5,543,133号″Process of Preparing X-RayContrast Compositions Containing Nanoparticles(制备含纳米微粒的X射线造影剂组合物的方法)″；美国专利5,534,270号″Method ofPreparing Stable Drug Nanoparticles(制备稳定的药物纳米微粒的方法)″；美国专利5,510,118号″Process of Preparing TherapeuticCompositions Containing Nanoparticles(制备含纳米微粒的治疗性组合物的方法)″和美国专利5,470,583号″Method of Preparing NanoparticleCompositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation(制备含减少凝聚的带电荷磷脂的纳米微粒组合物的方法)″，这些专利全部通过引用结合到本文中。

[0091]得到的纳米微粒泊沙康唑组合物或分散体可用于固体或液体剂量制剂例如液体分散体、凝胶剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、控释制剂、速融制剂、冻干制剂、片剂、胶囊剂、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂、混合的即释和控释制剂等。

1.研磨得到纳米微粒泊沙康唑分散体

[0092]研磨泊沙康唑或其盐或衍生物得到纳米微粒分散体，包括将泊沙康唑粒子分散在其中泊沙康唑溶解性差的液体分散介质中，然后在研磨介质的存在下，通过施加机械方法将泊沙康唑的粒度降低到需要的有效平均粒度。分散介质可以是例如水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或二醇。优选的分散介质是水。

[0093]可在至少一种表面稳定剂的存在下减小泊沙康唑粒子的尺寸。或者，研磨后可使泊沙康唑粒子与一种或多种表面稳定剂接触。在尺寸减小处理期间，可将其它化合物例如稀释剂加入泊沙康唑/表面稳定剂组合物。可连续或按批量模式制备分散体。

[0094]用于降低泊沙康唑粒度的机械方法可便利地采用分散磨形式。合适的分散磨包括球磨、立式球磨、振动磨和介质磨(mediamills)，例如沙磨和珠磨。优选介质磨，因为提供需要的粒度减小所需的研磨时间相对较短。对于介质研磨，预混合物的表观粘度优选为约100-约1000厘泊，对于球磨，预混合物的表观粘度优选为约1-约100厘泊。此类范围倾向于提供有效粒度降低和介质磨耗之间的最佳平衡，但绝非限制性的。

[0095]介质磨是高能量研磨方法。将泊沙康唑、表面稳定剂和液体放入储器，然后在含介质和旋转桨/叶片的室中重复循环。旋转桨搅拌介质，该介质使泊沙康唑经历撞击和剪切力(sheer forces)作用，从而降低卡维地洛粒度。

[0096]球磨是使用研磨介质、药物、表面稳定剂和液体的低能量研磨方法。将各种材料放入研磨容器，使该容器以最佳速度旋转以使介质成瀑布状落下(cascades)，通过撞击降低药物的粒度。使用的介质的密度必须高，因为通过研磨介质的重力和质量提供颗粒减小的能量。

研磨介质

[0097]用于泊沙康唑粒度降低步骤的研磨介质可选自刚性介质，优选具有平均尺寸小于约3mm，更优选小于约1mm的球形或微粒形式。期望此类介质可提供本发明粒子，并且处理时间较短，且对研磨设备磨损较小。据信，用于研磨介质的材料的选择不重要。氧化锆例如用氧化镁、硅酸锆、陶瓷、不锈钢、二氧化钛、氧化铝稳定的95％ZrO；用钇稳定的95％ZrO和玻璃研磨介质是示例性研磨材料。

[0098]研磨介质可含有优选基本上为球形的粒子，例如基本上由聚合物树脂或玻璃或硅酸锆或其它合适的成分组成的珠。或者，研磨介质可含有具有粘附其上的聚合物树脂涂层的芯。

[0099]一般而言，合适的聚合物树脂化学和物理惰性，基本上不含金属、溶剂和单体，具有可使它们在研磨期间避免碎裂或压碎的足够的硬度和脆碎度。合适的聚合物树脂包括交联聚苯乙烯，例如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯；苯乙烯共聚物；聚碳酸酯；聚缩醛例如(E.I.du Pont de Nemours and Co.)；氯乙烯聚合物和共聚物；聚氨酯；聚酰胺；聚(四氟乙烯)例如

(E.I.du Pont de Nemours andCo.)和其它含氟聚合物；高密度聚乙烯；聚丙烯；纤维素醚和酯例如醋酸纤维素；聚羟基甲基丙烯酸酯；聚羟乙基丙烯酸酯；和含硅氧烷的聚合物例如聚硅氧烷等。聚合物可生物降解。示例性可生物降解的聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、丙交酯和乙交酯的共聚物、聚酸酐、聚(羟乙基异丁烯酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯(imino carbonates))、聚(N-酰基羟基脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰羟基脯氨酸)酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己内酯)和聚(磷腈)。对于可生物降解聚合物，来自介质本身的污染最好可体内代谢为可从身体中消除的生物上可接受的产物。聚合物树脂的密度可为约0.8-约3.0g/cm³。

[0100]优选研磨介质的尺寸范围为约0.01-约3mm。为了精细研磨，研磨介质的尺寸优选为约0.02-约2mm，更优选约0.03-约1mm。

[0101]在本发明的一个实施方案中，连续制备泊沙康唑粒子。这种方法包括将泊沙康唑连续引入研磨室中，使泊沙康唑与研磨介质接触，同时在室中降低泊沙康唑的粒度，然后将纳米微粒泊沙康唑从研磨室中连续取出。

[0102]可用常规分离技术通过次级方法例如简单过滤、通过筛网过滤器或筛筛分等，将研磨介质与研磨的纳米微粒泊沙康唑分离。也可使用其它分离技术例如离心。或者，可在粒度降低完成后，在研磨过程期间用筛将研磨介质除去。

2.沉淀得到纳米微粒泊沙康唑组合物

[0103]形成需要的纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物组合物的另一种方法是微量沉淀。这是一种在不含任何微量毒性溶剂或溶解的重金属杂质的一种或多种表面稳定剂和一种或多种促进胶体稳定性的表面活性剂的存在下，制备溶解性差的活性药物的稳定分散体的方法。这种方法包括例如：(1)将泊沙康唑溶于合适的溶剂；(2)将步骤(1)的制剂加入含至少一种表面稳定剂的溶液中；和(3)用适当的非溶剂使步骤(2)的制剂沉淀。该方法随后可通过透析或渗滤将任何形成的盐除去(如果存在)，并通过常规方法将分散体浓缩。

3.匀化得到纳米微粒泊沙康唑组合物

[0104]制备活性药物纳米微粒组合物的示例性匀化方法见美国专利5,510,118号″Process of Preparing Therapeutic CompositionsContaining Nanoparticles(制备含纳米微粒的治疗用组合物的方法)″所述。这种方法包括使泊沙康唑或其盐或衍生物的粒子分数在液体分散介质中，然后使分散体进行匀化，使泊沙康唑的粒度降低至需要的有效平均粒度。可在至少一种表面稳定剂的存在下减小泊沙康唑粒子的尺寸。或者可在研磨前或之后，使泊沙康唑粒子与一种或多种表面稳定剂接触。可在尺寸减小处理之前、期间或之后，将其它化合物例如稀释剂加入泊沙康唑/表面稳定剂组合物。可连续或按批量模式制备分散体。

4.通过低温方法得到纳米微粒泊沙康唑组合物

[0105]形成需要的纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物组合物的另一种方法是通过喷雾冷冻为液体(SFL)。该技术包括含稳定剂的泊沙康唑的有机溶液或有机含水溶液，将该溶液注射到低温液体例如液氮中。按足以使结晶和粒子生长最小的速率将泊沙康唑溶液的液滴冷冻，由此配制纳米结构的泊沙康唑粒子。根据溶剂系统和处理条件的选择，纳米微粒泊沙康唑粒子可具有不同粒子形态。在分离步骤中，在避免泊沙康唑粒子凝聚或熟成(ripening)的条件下，将氮气和溶剂除去。

[0106]作为对SFL的补充技术，也可用超速冻(URF)制备表面积大大增加的等同纳米结构的泊沙康唑粒子。

[0107]URF包括含稳定剂的泊沙康唑的有机溶液或有机含水溶液，其中稳定剂位于低温基体上。

5.通过乳化方法得到纳米微粒泊沙康唑组合物

[0108]形成需要的纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物组合物的另一种方法是模板乳化。模板乳化产生具有控制的粒度分布和快速溶出性能的纳米结构的泊沙康唑粒子。该方法包括制备水包油乳液，然后用含泊沙康唑和稳定剂的非水溶液使其膨胀。泊沙康唑粒子的粒度分布是在负载泊沙康唑前的乳液液滴大小的直接结果，这是该方法中可控和可优化的性质。另外，通过选择使用溶剂和稳定剂，不用或用有限的Ostwald熟成即可实现乳液稳定性。然后，将溶剂和水除去，将稳定的纳米结构的泊沙康唑粒子回收。可通过适当控制处理条件得到各种泊沙康唑粒子形态。

6.使用超临界流体技术得到纳米微粒泊沙康唑组合物

[0109]Pace等的1997年4月24日公布的国际专利申请WO97/14407号公开了平均大小为100nm-300nm的不溶于水的生物活性化合物粒子，通过将化合物溶于溶液，然后在适当表面改性剂的存在下，使溶液喷雾成为压缩气体、液体或超临界流体，制备这些粒子。“超临界流体”是在高于其热力学相变点的温度和压力下的任何物质。超临界流体的普通实例包括但不限于二氧化碳、乙烷、乙烯、丙烷、丙烯、三氟甲烷(氟仿)、氯三氟甲烷、三氯氟甲烷、氨水、水、环己烷、正戊烷和甲苯。

7.用纳米电喷雾技术得到纳米微粒泊沙康唑组合物

[0110]在电喷雾离子化中，迫使液体通过极小的带电荷的通常为金属毛细管。该液体含需要的物质例如溶于大量溶剂的泊沙康唑(或“分析物”)，该溶剂的挥发性通常比分析物高得多。通常还将挥发性酸、碱或缓冲剂加入该溶液。分析物在溶液中以离子或质子化或阴离子形式存在。如同电荷相斥，液体迫使自己离开毛细管，形成直径约10μm小液滴薄雾或气溶胶。该气溶胶液滴的喷射流至少部分由涉及Taylor锥体形成和来自该锥体尖的喷射流的方法产生。有时用中性载气例如氮气帮助液体雾化，并帮助将小液滴中的中性溶剂蒸发。由于小液滴蒸发，悬浮于空气中的带电荷的分析物分子被迫彼此更靠近。由于带相同电荷的分子彼此更接近，故液滴变得不稳定，且液滴再次破裂。该现象称为库伦分裂，因为是带电荷分析物分子间的排斥性库伦力造成该破裂。该过程重复进行直至分析物不含溶剂并变为孤独离子。

[0111]在纳米技术中，可用电喷雾法将单个粒子沉积在例如泊沙康唑粒子的表面。通过将胶体喷雾达到该效果，并确保在平均水平上每个液滴上的粒子不超过一个。随后将周围溶剂干燥，得到需要的类型的单个粒子的气溶胶流。在此，该过程的离子化性质对于应用不是非常重要，但可用于粒子的静电沉淀。

D.纳米微粒泊沙康唑的控释制剂

[0112]本发明的另一个方面包括用聚合物涂层或基质将上述纳米微粒泊沙康唑粒子覆盖。因为泊沙康唑的溶解度是pH依赖性的，所以当药物通过肠胃系统的不同区域时，药物的溶出速率和随之发生的生物利用度可发生改变。用于缓释和/或控释的粒子涂层导致药物的提高的稳定溶出速率，这种速率可避免出现局部高药物浓度。

[0113]可使用按需要的方式调节纳米微粒泊沙康唑粒子释放的任何包衣材料。尤其是，适用于本发明实践的包衣材料包括但不限于聚合物包衣材料，例如醋酞纤维素、乙酸1，2，4-苯三酸(trimaletate)纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、氨异丁烯酸酯共聚物例如以商标Eudragit

RS和RL销售的那些；聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和异丁烯酸酯共聚物例如以商标Eudragite S和L销售的那些；聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、虫胶；水凝胶和凝胶形成材料例如羧基乙烯基聚合物、藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、甲基纤维素、明胶、淀粉和纤维素基交联聚合物-其中交联度低以促进水吸收和聚合物基质膨胀；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、甲壳素、氨基丙烯酰基-异丁烯酸酯共聚物(Eudragit

RS-PM，Rohm & Haas)、支链淀粉、胶原、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠(可溶胀亲水性聚合物)聚(异丁烯酸羟烷基酯)(分子量约5k-5,000k)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量约10k-360k)、阴离子和阳离子水凝胶、具有低乙酸酯残基的聚乙烯醇、琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀混合物、马来酸酐和苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物、果胶(分子量约30k-300k)、多糖例如琼脂、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、黄芪胶、藻胶和瓜尔胶；聚丙烯酰胺、Polyox

聚环氧乙烷(分子量约100k-5,000k)、AquaKeep

丙烯酸酯聚合物、葡聚糖(polyglucan)的二酯、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠(例如Explotab

Edward Mandell C.Ltd.)；亲水性聚合物例如多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚环氧乙烷(例如Polyox

Union Carbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原、淀粉、麦芽糖糊精合剂、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、异丁烯酸的共聚物或异丁烯酸(例如Eudragit

Rohm andHaas)、其它丙烯酸衍生物、脱水山梨醇酯、天然胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵；藻酸钠、钙、钾；藻酸丙二醇酯、琼脂和胶例如阿拉伯胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、瓜尔胶、黄原胶、小芯菌葡聚糖(scleroglucan)及其混合物和掺混物。如本领域技术人员会认识到的那样，可将赋形剂例如增塑剂、润滑剂、溶剂等加入包衣中。合适的增塑剂包括例如乙酰化单酸甘油酯；丁基邻苯二甲酰基丁基羟乙酸酯；酒石酸二丁酯；二乙基邻苯二甲酸酯乙酸酯1，2，4-苯三酸酯(trimaletate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二甲酯；乙基邻苯二甲酰基乙基羟乙酸酯；甘油；丙二醇；三醋精、柠檬酸酯；三丙酸甘油酯；甘油二乙酸酯；邻苯二甲酸二丁酯；乙酰基单酸甘油酯；聚乙二醇；蓖麻油、柠檬酸三乙酯；多元醇、甘油、乙酸酯、甘油三乙酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、邻苯二甲酸丁基酯辛基酯、邻苯二甲酸二异壬基酯、邻苯二甲酸丁基酯辛基酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸酯、偏苯三酸三异辛基酯、邻苯二甲酸二乙基己基酯、邻苯二甲酸二正辛基酯、邻苯二甲酸二异辛基酯、邻苯二甲酸二异癸基酯、邻苯二甲酸二正十一烷基酯、邻苯二甲酸二正十三烷基酯、偏苯三酸三-2-乙基己基酯、己二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、壬二酸二-2-乙基己基酯、癸二酸二丁酯及其混合物。

[0114]当改性的释放组分含改性的释放基质材料时，可使用任何合适的改性的释放基质材料或改性的释放基质材料的合适组合。本领域技术人员已知此类材料。本文中使用的术语“改性的释放基质材料”包括亲水性聚合物、疏水性聚合物及其混合物，它们能够在体外或体内调节分散在其中的泊沙康唑的释放。适合本发明实践的改性的释放基质材料包括但不限于微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟烷基纤维素例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素、聚环氧乙烷、烷基纤维素例如甲基纤维素和乙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酞纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚异丁烯酸烷基酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。

E.使用本发明纳米微粒泊沙康唑组合物的方法

[0115]本发明提供在患者中增加泊沙康唑或其盐或衍生物的生物利用度的方法。这种方法包括经口给予患者有效量的含泊沙康唑的组合物。在本发明的一个实施方案中，根据标准药代动力学实践，泊沙康唑组合物的生物利用度比常规剂型大约50％，大约40％，大约30％，大约20％或约10％。

[0116]本发明组合物可用于预防和治疗真菌感染和相关疾病。此类病理状态包括但不限于假丝酵母菌属(Candida spp.)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉属(Aspergillus spp.)、根霉属(Rhizopusspp.)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)、夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、皮肤真菌(dermatophytes)和暗色孢科(dematiaceous)真菌。

[0117]可通过任何常规手段给予患者本发明泊沙康唑或其盐或衍生物化合物，这些手段包括但不限于口服、直肠、眼睛、肠胃外{例如静脉内、肌内或皮下)、脑池内、肺、阴道内、腹膜内、局部(例如散剂、乳膏剂或滴剂)，或作为含服或鼻喷雾给予。本文中使用的术语“患者”用于表示动物，优选包括人或非人在内的哺乳动物。术语病人和患者可互换使用。

[0118]适合肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌水或非水溶液、分散体、混悬液或乳液，和用于再组成为无菌注射液或分散体的无菌粉末。合适的水和非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物；植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯例如油酸乙酯。可通过例如用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况中通过维持需要的粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。

[0119]纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物组合物还可含有助剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗菌和抗真菌剂例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等防止微生物生长。也可能需要包含等渗剂例如糖、氯化钠等。可通过使用延迟吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶得到吸收时间长的注射药物形式。

[0120]用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性药物与至少一种以下物质混合：(a)一种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙；(b)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)保湿剂例如甘油；(e)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液阻滞剂(retarder)例如石蜡；(g)吸收促进剂例如季铵化合物；(h)湿润剂例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(i)吸收剂例如高岭土和膨润土；和(j)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，这些剂型也可含缓冲剂。

[0121]用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除泊沙康唑外，液体剂型可包含本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油例如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、脱水山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。

[0122]除此类惰性稀释剂外，所述组合物还可包含助剂例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

[0123]本领域普通技术人员会认识到，可通过经验确定泊沙康唑的有效量，并可以纯的形式或当存在此类形式时以药学上可接受的盐、酯或前药形式使用。可改变本发明纳米微粒组合物中的泊沙康唑实际剂量水平，以达到有效得到需要的对具体组合物和给药方法产生治疗反应的泊沙康唑的量。因此，选择的剂量水平取决于需要的疗效、给药途径、给予的泊沙康唑的效力、需要的疗程和其它因素。

[0124]剂量单位组合物可含其例如可用于组成日剂量的此类约数的此类量。但应理解，用于任何具体患者的具体剂量水平将取决于各种因素：待达到的细胞或生理反应的种类和程度；所用的具体药物或组合物的活性；所用的具体药物或组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和药物的排泄速率；疗程；与特定药物联合使用或同时使用的药物和医学领域中熟知的类似因素。

[0125]给出以下预示实施例来举例说明本发明。但应理解，本发明的宗旨和范围不限于该实施例中所述特定条件或细节，而是应仅由权利要求的范围限定。本文参考的所有参考文献包括美国专利均通过引用结合到本文中。

实施例1

[0126]本实施例的目的是制备含纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物。

[0127]可将5％(w/w)泊沙康唑与一种或多种表面稳定剂例如羟丙基纤维素(HPC-SL)和磺基琥珀酸二辛酯(DOSS)混合的水分散体，和500微米PolyMill

磨擦介质(Dow Chemical Co.)(例如按89％介质负荷)一起在NanoMill

0.01的10ml室中研磨(NanoMill Systems，King ofPrussia，PA；参见例如美国专利6,431,478号)。在示例性方法中，可按2500rpm的速度，将混合物研磨60分钟。

[0128]研磨后，可用Horiba LA 910粒度分析仪，在去离子的蒸馏水中测量研磨的泊沙康唑粒子的粒度。对于成功的组合物，期望研磨的泊沙康唑的初始平均和/或D50粒度小于2000nm。

[0129]可对本发明方法和组合物进行各种修改和变化，而不背离本发明的宗旨或范围，这对本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，本发明将包括本发明的修改和变化，条件是它们落在权利要求及其等同权利要求的范围内。

Claims

1.一种稳定的纳米微粒泊沙康唑组合物，所述组合物包含：

(a)有效平均粒度小于约2000nm的泊沙康唑或其盐或衍生物的粒子；和

(b)至少一种表面稳定剂。

2.一种肠胃外剂型，所述剂型包含权利要求1的纳米微粒泊沙康唑组合物。

3.权利要求1的组合物，其中所述泊沙康唑粒子为结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相或其混合物。

4.权利要求1的组合物，其中泊沙康唑粒子的有效平均粒度选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。

5.权利要求1的组合物，其中所述泊沙康唑粒子比非纳米微粒泊沙康唑片剂具有更高的生物利用度。

6.权利要求1的组合物，其中将所述组合物配制为：

(a)用于选自以下途径的给药：肠胃外注射；以固体、液体或气雾剂形式口服给药；阴道、鼻、直肠、耳、眼、局部、含服、脑池内、腹膜内和局部给药；

(b)选自以下的剂型：液体分散体、凝胶剂、小药囊、溶液剂、气雾剂、乳膏剂、片剂、胶囊剂、软膏剂及其混合物；

(c)选自以下的剂型：控释制剂、速融制剂、冻干制剂、延迟释放制剂、缓释制剂、脉冲释放制剂，和混合的即释和控释制剂；或

(d)其任何组合。

7.权利要求1的组合物，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。

8.权利要求1的组合物，其中：

(a)按泊沙康唑和至少一种表面稳定剂不包括其它赋形剂的总合并重量计，泊沙康唑存在的量为约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量；

(b)按泊沙康唑和至少一种表面稳定剂不包括其它赋形剂的总合并干重计，至少一种表面稳定剂存在的量为约0.5％-约99.999％重量，约5.0％-约99.9％重量，和约10％-约99.5％重量；或

(c)其组合。

9.权利要求1的组合物，所述组合物包含至少两种表面稳定剂。

10.权利要求1的组合物，其中所述表面稳定剂选自离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和非离子表面稳定剂。

11.权利要求1的组合物，其中所述表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶鎓、明胶、酪蛋白、磷脂、右旋糖苷、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚和环氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆；泊洛沙胺、带电荷的磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、琥珀酸二烷基酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸盐、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-癸基β-D-吡喃葡糖苷；正-癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正-十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正-十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基β-D-硫葡糖苷；正-己基β-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-壬酰基β-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-吡喃硫葡糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的无规共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素、阳离子藻酸盐、阳离子非聚合物化合物、阳离子磷脂、阳离子脂质、聚甲基异丁烯酸酯三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基异丁烯酸酯二甲基硫酸盐、十六烷基三甲基溴化铵、磷鎓化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油三甲基氯化铵、椰油三甲基溴化铵、椰油甲基二羟基乙基氯化铵、椰油甲基二羟基乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵、氯化溴化癸基二甲基羟乙基铵、C_12-15二甲基羟乙基氯化铵、氯化溴化C_12-15二甲基羟基乙基铵、椰油二甲基羟乙基氯化铵、椰油二甲基羟乙基溴化铵、十四烷基三甲基铵甲基硫酸盐、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷基二甲基(乙烯氧基)₄氯化铵、十二烷基二甲基(乙烯氧基)₄溴化铵、N-烷基(C_12-18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(C_14-18)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、三甲基卤化铵、烷基-三甲基铵盐、二烷基-二甲基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化烷基酰胺基烷基二烷基铵盐、乙氧基化三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、N-烷基(C_12-14)二甲基1-萘基甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C₁₂三甲基溴化铵、C₁₅三甲基溴化铵、C₁₇三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卤化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、POLYQUAT 10^TM、溴化四丁铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、硬脂基烃基氯化铵化合物、溴化十六烷基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓、季化聚氧乙基烷基胺的卤化物盐、MIRAPOL^TM、ALKAQUAT^TM、烷基吡啶鎓盐；胺、胺盐、胺氧化物、酰亚铵唑鎓盐、质子化季丙烯酰胺、甲基化季聚合物和阳离子瓜尔胶。

12.权利要求1的组合物，其中：

(a)给予哺乳动物后，泊沙康唑或其盐或衍生物的粒子再分散，致使所述粒子具有选自以下的有效平均粒度：小于约2微米、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm；

(b)泊沙康唑或其盐或衍生物的粒子在生物相关性介质中再分散，致使所述粒子具有选自以下的有效平均粒度：小于约2微米、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm；或

(c)(a)和(b)的组合。

13.权利要求12的组合物，其中所述生物相关性介质选自水、电解质水溶液、盐水溶液、酸水溶液、碱水溶液及其组合。

14.权利要求1的组合物，其中：

(a)当在给药后的哺乳动物患者血浆中测定时，泊沙康唑或其盐或衍生物的T_max小于按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒组合物的T_max；

(b)当在给药后的哺乳动物患者血浆中测定时，泊沙康唑或其盐或衍生物的C_max大于按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒组合物的C_max；

(c)当在给药后的哺乳动物患者血浆中测定时，泊沙康唑或其盐或衍生物的AUC大于按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒组合物的AUC；或

(d)其任何组合。

15.权利要求14的组合物，其中：

(a)所述T_max选自不大于约90％、不大于约80％、不大于约70％、不大于约60％、不大于约50％、不大于约30％、不大于约25％、不大于约20％、不大于约15％、不大于约10％和不大于约5％的按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒组合物显示的T_max；

(b)所述C_max选自比按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒组合物显示的C_max大至少约50％、至少约100％、至少约200％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％、至少约700％、至少约800％、至少约900％、至少约1000％、至少约1100％、至少约1200％、至少约1300％、至少约1400％、至少约1500％、至少约1600％、至少约1700％、至少约1800％或至少约1900％；

(c)所述AUC选自比按相同剂量给药的相同泊沙康唑的非纳米微粒制剂显示的AUC大至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、至少约300％、至少约350％、至少约400％、至少约450％、至少约500％、至少约550％、至少约600％、至少约750％、至少约700％、至少约750％、至少约800％、至少约850％、至少约900％、至少约950％、至少约1000％、至少约1050％、至少约1100％、至少约1150％或至少约1200％；或

(d)其任何组合。

16.权利要求1的组合物，其中与禁食条件相比，在进食条件下给药时，所述组合物未产生显著不同的吸收水平。

17.权利要求16的组合物，其中当在进食状态相对于禁食状态给药时，泊沙康唑的吸收差异选自小于约100％、小于约90％、小于约80％、小于约70％、小于约60％、小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％、小于约5％和小于约3％。

18.权利要求1的组合物，所述组合物的药代动力学特性不受摄取所述组合物的患者的进食或禁食状态的显著影响。

19.权利要求1的组合物，其中将所述组合物给予禁食状态的人与将所述组合物给予进食状态的患者生物等效。

20.权利要求19的组合物，其中“生物等效性”通过以下参数建立：

(a)C_max和AUC的在0.80-1.25之间的90％置信区间；或

(b)AUC的在0.80-1.25之间的90％置信区间，和C_max的在0.70-1.43之间的90％置信区间。

21.权利要求1的组合物，所述组合物另外包含一种或多种可用于预防和治疗真菌感染和相关疾病的活性药物。

22.一种制备纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物组合物的方法，所述方法包括在足以提供有效平均粒度小于约2000nm的纳米微粒泊沙康唑组合物的条件下，使泊沙康唑粒子与至少一种表面稳定剂接触一定时间。

23.权利要求22的方法，其中所述接触包括研磨、湿法研磨、匀化、冷冻、模板乳化、沉淀或其组合。

24.权利要求22的方法，其中所述泊沙康唑粒子的有效平均粒度选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1000nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。

25.一种预防和/或治疗真菌感染或相关疾病的方法，所述方法包括给予纳米微粒泊沙康唑组合物，所述组合物包含：

(b)至少一种表面稳定剂。

26.权利要求25的方法，其中所述泊沙康唑粒子的有效平均粒度选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1000nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。