CN109745299A - 一种泊沙康唑水凝胶贴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种泊沙康唑凝胶剂贴剂及其制备方法。该片由下列重量百分比的组分制成：泊沙康唑、水凝胶基质、保湿剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂。本发明采用具有良好生物相容性的亲水性高分子材料制备泊沙康唑水凝胶贴剂，克服了泊沙康唑溶解性差的问题，采用皮肤局部给药途径，增加了用药部位的局部药物浓度，降低了药物的不良反应，增加长期用药的顺应性，为患者提供更好的用药选择。

Description

一种泊沙康唑水凝胶贴剂及其制备方法

技术领域

本发明属于泊沙康唑制剂领域，具体涉及到泊沙康唑水凝胶贴剂及其制备方法。

背景技术

侵袭性真菌感染是一种常见的感染性疾病，近几十年来发病率逐年升高。由于真菌感染的预后效果差，病死率极高，因此临床对新型抗真菌药物的需求越来越高。泊沙康唑为新型三唑类抗真菌药，克服了第一代，第二代药物抗菌谱窄，耐药性低，生物利用度低等问题。该药由美国Schering-Plough 公司研制上市, 商品名为Noxafil。泊沙康唑是一种新的化学分子实体，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物。它通过抑制真菌细胞色素P450 14α-去甲基化酶而造成14α-甲基甾醇等的堆积，使麦角甾醇的合成受阻，起到抗真菌作用。

目前，泊沙康唑的主要制剂形式是口服混悬液。剂型比较单调，并且口服混悬剂口服悬浮剂采用玻璃包装，易碎，不易运输，且受温度影响较大，低温时候易冻凝，不易保存。因此，临床需要开发出一种新的剂型方便携带和用药。本文章将其设计成更适用于外部用药的凝胶贴剂，用药方便，携带方便，降低了药物的不良反应，增加长期用药的顺应性，为患者提供更好的用药选择。

发明内容

泊沙康唑由于在水中的溶解度低，因此片剂等口服用药方式生物利用率低。提高难溶性药物泊沙康唑的溶解度和生物利用度是亟需解决的技术问题。现有的抗真菌感染药物主要为口服混悬剂，注射剂和乳剂，本发明的目的在于提供一种有效成分含量高、生物利用度高、稳定性好，更适用于外部用药的泊沙康唑水凝胶贴剂，既能提高其生物利用度，增加患者顺从性，还能降低生产成本。为此，发明人通过大量试验研究，最终获得了本发明的泊沙康唑凝胶贴剂及其制备方法，提高了泊沙康唑的生物利用度。

本发明为了提高泊沙康唑的溶解度，将泊沙康唑制作成包合物的形式。采用多因素正交试验确定了包合物的最佳包合条件。并选用卡波姆作为凝胶剂的基质，通过正交设计试验优化了潜溶剂，吸湿剂，防腐剂及泊沙康唑的用量，通过以上制备工艺优化，制得携带，使用方便的具有一定耐热，耐寒，耐震荡的凝胶贴剂。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

泊沙康唑凝胶贴剂，按重量份计，该贴剂由下列重量百分比的组分制成：

泊沙康唑0.5%-2.0%

羟丙基-β-环糊精 30.0-40.0%

凝胶基质 卡波姆2%-5%

保湿剂 8%-20%PEG-400与3%-10%甘油

增溶剂 2%-8%乙醇

防腐剂 适量

其优选处方为：

泊沙康唑 3%

羟丙基-β-环糊精 35.0%

乙醇 5.0%

卡波姆 2%

PEG-400 10%

甘油 5%

防腐剂 适量

本发明采用立式扩散池法，考察了泊沙康唑凝胶剂体外累积释放量、大鼠经皮渗透量以及药物在皮肤的滞留量。结果表明，泊沙康唑渗透量不会影响药物疗效；释放试验和体内外皮肤滞留试验表明泊沙康唑能迅速进入皮肤，并在皮肤内有一定的保留时间，有利于真菌病的治疗。

本发明考察了制剂对家兔的刺激性和毒性，结果表明在用药过程中，未出现水肿、溃疡、黏连等不良反应。

本发明还提供一种泊沙康唑凝胶贴剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将处方量卡波姆缓慢散入适量蒸馏水中，溶胀，过夜

2)将处方量的泊沙康唑加入适量的无水乙醇和浓盐酸，充分溶解。取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入适量的蒸馏水，在热水浴中溶解后缓慢加入药液中，搅拌，35℃包合24h，得到泊沙康唑包合物溶液。

3)将甘油，PEG-400、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯缓慢加入到溶胀好的卡波姆中。

4)将泊沙康唑包合物溶液缓慢加入到卡波姆凝胶中，再加入适量的三乙醇胺，调pH为4.5左右，加入蒸馏水适量，搅拌均匀，即得泊沙康唑凝胶剂

5)将上述泊沙康唑凝胶剂采用刮涂工艺， 涂布在经过疏水化处理的无纺布上,控制涂布厚度为(1.5±0.1)mm。与防黏纸复合后,置于60℃烘箱中干燥1h,调节含水量至所需程度,冷却后分切、密封即得泊沙康唑水凝胶贴剂。

在其中一些实施方案，本发明所述的泊沙康唑凝胶贴剂，其中，所述凝胶基质选自纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蔑胶、明胶中的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的泊沙康唑凝胶贴剂，其中，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、等多元醇的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的泊沙康唑凝胶贴剂，其中，所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精和无水乙醇 或者磺丁基-β-环糊精和无水乙醇。

在其中一些实施方案，本发明所述的泊沙康唑凝胶贴剂，所述的pH调节剂为三乙醇胺，氢氧化钠的一种或几种。

在其中一些实施方案，本发明所述的泊沙康唑凝胶贴剂，所述的防腐剂选自苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯或尼泊金乙酯中的一种。

本发明的泊沙康唑凝胶贴剂，由于从外形成一层保护膜，既能防止其他真菌的感染，又能防止其对外传染，相对于口服给药更方便。

具体实施方式

下边结合实施例，对本发明的一种泊沙康唑凝胶贴剂及其制备方法进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

实施例1 泊沙康唑凝胶贴剂

泊沙康唑 10.0g

卡波姆-940 20.0g

浓盐酸 2.0ml

无水乙醇 50ml

PEG-400 100.0g

羟丙基-β-环糊精 300.0g

甘油 50.0g

尼泊金甲酯 0.5g

尼泊金乙酯 0.5g

三乙醇胺 适量

1）制备方法为：将处方量卡波姆缓慢散入适量蒸馏水中，溶胀，过夜

2)将处方量的泊沙康唑加入适量的无水乙醇和浓盐酸，充分溶解。取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入适量的蒸馏水，在热水浴中溶解后缓慢加入药液中，搅拌，35℃包合24h，得到泊沙康唑包合物溶液。

3)将甘油，PEG-400、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯缓慢加入到溶胀好的卡波姆中。

4)将泊沙康唑包合物溶液缓慢加入到卡波姆凝胶中，再加入适量的三乙醇胺，调pH为4.5左右，加入蒸馏水至1000g，搅拌均匀，即得含1%泊沙康唑凝胶剂

5)将上述泊沙康唑凝胶剂采用刮涂工艺， 涂布在经过疏水化处理的无纺布上,控制涂布厚度为(1.5±0.1)mm。与防黏纸复合后,置于60℃烘箱中干燥1h,调节含水量至所需程度,冷却后分切、即得。

实施例2 泊沙康唑凝胶贴剂

泊沙康唑 15.0g

卡波姆-940 25.0g

浓盐酸 2.3ml

无水乙醇 60ml

PEG-400 150.0g

羟丙基-β-环糊精 360.0g

甘油 55.0g

尼泊金甲酯 0.55g

三乙醇胺 适量

1）将处方量卡波姆缓慢散入适量蒸馏水中，溶胀，过夜

2)将处方量的泊沙康唑加入适量的无水乙醇和浓盐酸，充分溶解。取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入适量的蒸馏水，在热水浴中溶解后缓慢加入药液中，搅拌，35℃包合24h，得到泊沙康唑包合物溶液。

3)将甘油，PEG-400、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯缓慢加入到溶胀好的卡波姆中。

4)将泊沙康唑包合物溶液缓慢加入到卡波姆凝胶中，再加入适量的三乙醇胺，调pH为4.5左右，加入蒸馏水至1000g，搅拌均匀，即得含1.2%泊沙康唑凝胶剂

5)将上述泊沙康唑凝胶剂采用刮涂工艺， 涂布在经过疏水化处理的无纺布上,控制涂布厚度为(1.5±0.1)mm。与防黏纸复合后,置于60℃烘箱中干燥1h,调节含水量至所需程度,冷却后分切、即得。

实施例3 泊沙康唑凝胶贴剂

泊沙康唑 15.0g

卡波姆-940 25.0g

浓盐酸 2.3ml

无水乙醇 60ml

PEG-400 150.0g

磺丁基-β-环糊精 360.0g

甘油 55.0g

尼泊金甲酯 0.55g

尼泊金乙酯 0.55g

三乙醇胺 适量

1）将处方量卡波姆缓慢散入适量蒸馏水中，溶胀，过夜

2)将处方量的泊沙康唑加入适量的无水乙醇和浓盐酸，充分溶解。取处方量的磺丁基-β-环糊精，加入适量的蒸馏水，在热水浴中溶解后缓慢加入药液中，搅拌，35℃包合24h，得到泊沙康唑包合物溶液。

3)将甘油，PEG-400、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯缓慢加入到溶胀好的卡波姆中。

4)将泊沙康唑包合物溶液缓慢加入到卡波姆凝胶中，再加入适量的三乙醇胺，调pH为4.5左右，加入蒸馏水至1000g，搅拌均匀，即得含1.2%泊沙康唑凝胶剂

5)将上述泊沙康唑凝胶剂采用刮涂工艺， 涂布在经过疏水化处理的无纺布上,控制涂布厚度为(1.5±0.1)mm。与防黏纸复合后,置于60℃烘箱中干燥1h,调节含水量至所需程度,冷却后分切、即得。

实施例4泊沙康唑凝胶贴剂

泊沙康唑 15.0g

卡波姆-940 25.0g

浓盐酸 2.3ml

无水乙醇 60ml

PEG-400 150.0g

磺丁基-β-环糊精 360.0g

丙二醇 50.0g

尼泊金甲酯 0.55g

尼泊金乙酯 0.55g

三乙醇胺 适量

1）将处方量卡波姆缓慢散入适量蒸馏水中，溶胀，过夜

2)将处方量的泊沙康唑加入适量的无水乙醇和浓盐酸，充分溶解。取处方量的磺丁基-β-环糊精，加入适量的蒸馏水，在热水浴中溶解后缓慢加入药液中，搅拌，35℃包合24h，得到泊沙康唑包合物溶液。

3)将甘油，PEG-400、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯缓慢加入到溶胀好的卡波姆中。

4)将泊沙康唑包合物溶液缓慢加入到卡波姆凝胶中，再加入适量的三乙醇胺，调pH为4.5左右，加入蒸馏水至1000g，搅拌均匀，即得含1.2%泊沙康唑凝胶剂

5)将上述泊沙康唑凝胶剂采用刮涂工艺， 涂布在经过疏水化处理的无纺布上,控制涂布厚度为(1.5±0.1)mm。与防黏纸复合后,置于60℃烘箱中干燥1h,调节含水量至所需程度,冷却后分切、即得。

实施例5 粘附力的测定

取凝胶剂0.1g与7cm×7cm的玻璃板上，将2.5cm×2.5cm硬塑料板置于样品板上，用1000g砝码压在硬塑料片上5min，将样品平铺展开。安装小钩，细线，滑轮。塑料小杯和滴流装置，打开滴流控制阀，水滴进入小塑料杯中，直至薄片开始华东，取下塑料杯称重，得到泊沙康唑凝胶剂的粘附力，结果如下。

实施例6稳定性试验及结果

1.热稳定性考察

温度为60℃，于第0、5和10天定时取样后，观察其外观，性状并采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件是：色谱柱：ODS-C18柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A:甲醇;流动相B:水；A:B=85：15;检测波长：261nm流速：1.0mL/min；进样量：20µL；理论塔板数按度骨化醇峰计算应不低5000。采用外标法计算含量。含量测定结果见下表。结果表明本发明的泊沙康唑凝胶剂对热比较稳定。

表1 加速稳定性试验含量测定结果（%）

2.

3.长期稳定性试验

温度25℃、相对湿度60%下放置36个月，分别于0、3、6、12、24和36个月时取样采用HPLC法进行含量测定。HPLC的条件同热稳定性试验。采用外标法计算含量。含量测定结果见下表。结果表明本发明的泊沙康唑凝胶剂在较长时间内仍保持稳定，外观性状没有发生明显的变化

表2 长期稳定性试验含量测定结果（%）

实施例7 皮肤滞留量测定

取6只健康雄性大鼠，将大鼠背部两块皮肤上的毛剃去，用温水轻轻擦拭干净，于大鼠背部去毛区，均匀贴上泊沙康唑凝胶贴剂，给药处用一层油纸和纱布覆盖，并用医用绷带包好，分别于1、2、4、8、12、16和24h，将大鼠固定在鼠夹上，去掉大鼠的纱布和油纸，用玻璃棒刮去凝胶，再用蒸馏水洗净，用滤纸擦干皮肤。将胶带剪成面积为2×2cm的片状，称其重量，粘在大鼠的涂药皮肤区，铺平，1min后，迅速拽下胶带，用胶带连续粘取皮肤表皮10次，准确称量10片粘上皮肤的胶带，皮肤质量=样品胶带的质量-空白胶带质量。将样品胶带剪碎于塑料试管中，加入10ml生理盐水，超声，匀化，加入40ml甲醇溶液，于35℃水浴加热，平衡24h之后，取5ml提取液于塑料试管中，加入1ml乙腈，震荡3min后转入离心管中，5000rpm离心20min，取上清液，滤膜过滤，采用含量测定方法测定泊沙康唑的含量。测定结果如下所示。

表3 皮肤滞留量测定结果

Claims (8)

1.本发明设计一种泊沙康唑水凝胶贴剂的制备方法。

2.根据权利要求1所述的泊沙康唑水凝胶贴剂，主要由泊沙康唑和其他辅料组成。

3.根据权利要求1所述的泊沙康唑水凝胶贴剂，其特征在于，所述的凝胶基质选自纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蔑胶、明胶等。

4.根据权利要求1所述的泊沙康唑水凝胶贴剂，其特征在于，所述保湿剂选自甘油、丙二醇、一等多元醇的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的泊沙康唑水凝胶贴剂，其特征在于，所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精和无水乙醇或者磺丁基-β-环糊精和无水乙醇。

6.根据权利要求1所述的泊沙康唑水凝胶贴剂，其特征在于，所述的pH调节剂为三乙醇胺，氢氧化钠等的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的泊沙康唑水凝胶贴剂，其特征在于，所述的防腐剂选自苯甲醇、苯甲酸、苯甲酸钠、尼泊金甲酯或尼泊金乙酯中的一种。

8.权利要求1-7所述的泊沙康唑水凝胶贴剂的制备方法，其特征在于，将处方量的卡波姆缓慢撒入适量蒸馏水中,溶胀,过夜；处方量的泊沙康唑加入处方量的无水乙醇和浓盐酸使之溶解；另取处方量的羟丙基-β-环糊精,加入适量蒸馏水，在热水浴中溶解后缓慢加入泊沙康唑药液中，35℃恒温搅拌，包合24h后，得到泊沙康唑包合物溶液；在溶胀好的卡波姆中加入适量的甘油，PEG-400，尼泊金甲酯和尼泊金乙酯，搅拌均匀；将泊沙康唑包合物溶液缓慢加入到卡波姆凝胶中，加入三乙胺调节其pH值为4左右，加入适量的蒸馏水，减半均匀，即得泊沙康唑凝胶剂；将上述含药水凝胶基质材料采用刮涂工艺,涂布在经过疏水化处理的无纺布上,控制涂布厚度为(1.5± 0.1)mm；与防黏纸复合后,置于60℃烘箱中干燥1 h,调节含水量至所需程度,冷却后分切、密封即得泊沙康唑水凝胶贴剂。