CN108096228A - 洛索洛芬钠巴布剂 - Google Patents

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Abstract

洛索洛芬钠巴布剂,所述巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成,所述药物储库由以下重量百分比的组分组成:作为活性成分的洛索洛芬钠0.9~1.2%;油相成分5~10%,所述油相成分由蓖麻油和丙二醇和生育酚乙酸酯组成;作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5‑10%,丙三醇15‑20%,甘羟铝0.2%~0.4%,依地酸钙钠0.4%~0.6%,卡波姆934 1%~1.5%、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1.5~3%,pH调节剂、抗坏血酸1~2%,烟酰胺0.05%~0.1%;填充剂1~3%以及余量的水。

Description

洛索洛芬钠巴布剂
技术领域
本发明涉及洛索洛芬钠巴布剂。
背景技术
洛索洛芬钠(CAS:80382-23-6,Monosodium
2-{4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl}propanoatedihydrate,2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基] 丙酸钠二水合物)属于苯丙酸类非甾体消炎药,其分子式如下:
洛索洛芬钠由日本第一三共株式会社首先研制成功,1986年在日本上市,临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛等。洛索洛芬钠的外用制剂主要为第一三共生产的贴剂和巴布剂。其中巴布剂的规格为100mg/10g膏体/10cm×14cm。洛索洛芬钠本身属于非甾体抗炎药物,在其适应症中,类风湿关节炎、肩周炎等疾病的患者往往本身就处于迟发性超敏反应当中,在实际应用过程中,对于迟发性超敏反应的患者,容易出现皮肤红肿、瘙痒、皮疹等接触性皮炎的症状,由于传统的皮肤刺激实验均采用健康动物模型,缺乏对迟发超敏反应的研究,因此提供一种能够降低对迟发性超敏反应患者的皮肤刺激性的洛索洛芬钠巴布剂成为现有技术中亟待的问题
发明内容
为解决前述技术问题,本发明提供了一种洛索洛芬钠巴布剂,所述巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成,其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成:
作为活性成分的洛索洛芬钠0.9~1.2%;
油相成分5~10%,所述油相成分由蓖麻油和丙二醇和生育酚乙酸酯组成,所述洛索洛芬钠先溶于丙二醇后再分散于蓖麻油中,所述生育酚乙酸酯溶于蓖麻油中,所述蓖麻油和丙二醇的重量比为1:0.2~0.3,所述生育酚乙酸酯占药物储库的0.05%~0.1%;
作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5-10%,丙三醇15-20%,甘羟铝0.2%~0.4%,依地酸钙钠0.4%~0.6%,卡波姆934 1%~1.5%、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1.5~3%,pH调节剂、抗坏血酸1~2%,烟酰胺0.05%~0.1%;填充剂1~3%以及余量的水,水相成分与水形成水凝胶,填充剂分散填充于水凝胶中,油相成分乳化分散于水凝胶中形成药物储库,所述pH调节剂为氢氧化钠,所述氢氧化钠将水相成分的pH调节至5.5-6.0。
所述一种洛索洛芬钠巴布剂,其特征是所述生育酚乙酸酯用量占药物储库的0.05%~0.07%,所说抗坏血酸用量占药物储库的1%~1.2%,烟酰胺用量占药物储库用量的0.08%~0.1%。
所述部分中和聚乙烯酸钠为NP700。所述填充剂为高岭土。
在研究中发现,将现有的洛索洛芬钠巴布剂基础上,在处方中个增加了抗坏血酸、生育酚乙酸酯和烟酰胺,意外的发现可以降低得到的巴布剂的皮肤刺激性。与不加入上述少量辅料的巴布剂相比,本发明提供的洛索洛芬钠巴布剂在对迟发超敏反应实验动物的皮肤刺激性实验中,表现出了更低的刺激性,说明通过优化处方,可以降低对迟发超敏患者的副作用发生率,从而提高制剂的顺应性,且对比实验表明,上述效果的产生依赖于处方中增加少量抗坏血酸、生育酚乙酸酯和烟酰胺的协同作用,改变抗坏血酸、生育酚乙酸酯和烟酰胺中的任一种成分或配比,其降低对迟发超敏反应动物的皮肤刺激性的效果均会明显下降,单独使用添加上述三种成分的空白巴布剂无法产生上述效果。在优选的抗坏血酸、生育酚乙酸酯和烟酰胺比例下,上述效果更为明显。
具体实施方式
本发明实施例中的洛索洛芬钠巴布剂按照以下方法制备
1)油相成分配制,将蓖麻油的加热至50-70℃,加入生育酚乙酸酯,将洛索洛芬钠微粉溶于丙二醇后分散于蓖麻油中,搅拌均匀得到油相液(1)
2)将除氢氧化钠以外的水相成分散于水,在用氢氧化钠调节pH至5.5-6.0,得到水凝胶,将水凝胶加热至50~70℃后在用均混器搅拌的同时加入温度为50-70℃的油相液(1),油相加入后再加入填充剂后搅拌均匀;经静置真空脱气后得到膏状的药物储库;
3)将药物储库涂布于背衬层上,并在上表面贴附保护层。得到洛索洛芬钠巴布剂。得到的洛索洛芬钠巴布剂的规格为10g药物储库/140cm2背衬层
所有实施例及对照例中,部分中和聚丙烯酸钠为NP700(Showa Denko kk生产),羟丙基甲基纤维素(HPMC)加入量为2%,填充剂为2%高岭土。
所述柠檬酸加入量以一水合柠檬酸(C6H8O7·H2O)计
本发明技术方案中所指洛索洛芬钠为2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物,其分子式如下
实施例1~6的配方见下表
将实施例1~6处方中部分组分进行调整后得到的对照例1~6的配方见下表(与实施例1~6 相同项未列)
通过对实施例1~6得到的巴布剂进行考察,可知其外观平整、均匀,药物储库膏体光滑;成型性、含膏量、初粘力、粘附性以及膜残留量均符合要求。
药理实施例1体外释放实验
按照中国药典2010版第二部附录XD中释放度测定法中第三法(桨碟法,用于透皮贴剂) 中提供的方法对实施例1~6得到的巴布贴紧急释放度测定。具体方法如下
试验以生理盐水为释放介质,将释放介质加入溶出杯内,预温至(32±0.5℃)将巴布剂除去保护层,裁剪成2.5cmx7.5cm大小,平放入透析袋(截留分子量14,000)中,释放面朝上,置于两层碟片之间,使碟片边缘夹住透析袋两端,再用皮筋缠绕固定,以固定碟片。于10min、 20min、30min、45min、60min、90min、2h、2.5h、3h和4h分别从溶出杯内取样6mL,并补充等体积(32+0.5)℃新鲜释放介质,平行试验6片,取平均值计算。经过检测表明,本申请实施例中的巴布剂的体外释放度均在2h达到90%以上。
药理实施例2迟发性超敏反应的新西兰兔动物模型皮肤刺激性实验
1、实验动物:选用新西兰白兔,体重2.0~2.5kg,雌雄不限,每组10只。
2、建模,模型组用重铬酸钾(K2Cr2O7)进行免疫,每只兔肌肉注射1%K2Cr2O7+福氏完全佐剂混合液(体积比1:1)0.5ml。同时分4处皮内注射混合液各0.1ml,连续注射7d后背部用K2Cr2O7/40%二甲基亚砜溶液涂皮。首次注射后第3周肌肉注射0.5%K2Cr2O7溶液0.5ml以强化超敏反应。
3、实验方法
末次注射后先用剪刀剪掉脊柱两侧的大部分兔毛,并用脱毛膏除去皮肤表面的绒毛,脊柱两侧每侧脱毛面积约为5cm×7cm。正常饲养一天于第二天给药,左侧给予给药组贴剂,右侧给予空白贴剂,并用无刺激性的绷带固定6h后取下贴剂并用温水清洗给药皮肤。连续给药7d,并在最后一次给药后的6、24、48及72h小时观察给药皮肤表面的红斑及水肿情况,以皮肤表面红斑及水肿等情况为指标考察皮肤刺激性。
分组与给药情况见下表
空白贴剂为按照实施例1处方制作的空白贴剂(不加洛索洛芬钠),空白组两侧均贴敷空白贴剂,市售贴剂为第一三共生产的洛索洛芬钠巴布剂(商品名,乐松,规格为100mg/10g 膏体/10cm×14cm)。
评分标准参见下表
末次给药后各组的的皮肤刺激性平均评分(将红斑评分与水肿评分相加)如下
实验结果表明,采用本发明实施例的实验组1~6其评分情况明显优于采用对照例的实验组7~12,也明显优于采用现有洛索洛芬钠巴布剂的对照1组,且在实验组1~6中,实验组1/2/4 的评分情况也优于实验组3/5/6。

Claims (3)

1.洛索洛芬钠巴布剂,所述巴布剂由背衬层、药物储库和保护层组成,其特征是所述药物储库由以下重量百分比的组分组成:作为活性成分的洛索洛芬钠0.9~1.2%;
油相成分5~10%,所述油相成分由蓖麻油和丙二醇和生育酚乙酸酯组成,所述洛索洛芬钠先溶于丙二醇后再分散于蓖麻油中,所述生育酚乙酸酯溶于蓖麻油中,所述蓖麻油和丙二醇的重量比为1:0.2~0.3,所述生育酚乙酸酯占药物储库的0.05%~0.1%;
作为水相成分的部分中和聚丙烯酸钠5-10%,丙三醇15-20%,甘羟铝0.2%~0.4%,依地酸钙钠0.4%~0.6%,卡波姆934 1%~1.5%、羟丙基甲基纤维素(HPMC)1.5~3%,pH调节剂、抗坏血酸1~2%,烟酰胺0.05%~0.1%;填充剂1~3%以及余量的水,水相成分与水形成水凝胶,填充剂分散填充于水凝胶中,油相成分乳化分散于水凝胶中形成药物储库,所述pH调节剂为氢氧化钠,所述氢氧化钠将水相成分的pH调节至5.5-6.0。
2.如权利要求1或2任一所述洛索洛芬钠巴布剂,其特征是所述的部分中和聚乙烯酸钠为NP700,所述填充剂为高岭土。
3.如权利要求1或2任一所述洛索洛芬钠巴布剂,其特征是所述的部分中和聚乙烯酸钠为NP700,所述填充剂为高岭土。
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