KR20130119958A - 피부 회복을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 피부 흠집을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 조성물은 상처, 흉터 및 주름과 같은 피부 흠집의 치료에 유용한 화합물의 치료적 유효량을 포함한다.

Description

피부 회복을 위한 조성물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR SKIN REPAIR}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2010년 12월 2일 출원된 미국 가특허 출원 제61/419,115호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 일반적으로 상처 치유를 위한 조성물 및 방법, 특히 상처 치유, 흉터 감소 및 피부 회복에서 치료를 위한 EP4 작용제(agonist)의 사용에 관한 것이다.

프로스타노이드 EP4 수용체는 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2, PGE2)의 작용을 매개하며, 다른 프로스타노이드 수용체와 비교할 때 가장긴 세포내 C 말단의 루프를 특징으로 하는 G 단백질-결합 수용체이다. EP4 수용체는 cAMP 농도의 상승을 매개하는 Gs에 대해서뿐만 아니라, ERK 또는 AKT와 같은 중요한 세포내 신호처리 단백질을 인산화하는 Gi와 결합한다. EP2는 EP4와 유사한 다른 PGE2 수용체 서브타입이다. EP2와 EP4 수용체 간의 기능에서 일부 중복이 있다. 예를 들어, 두 수용체 모두 IOP 저하를 유발하며, cAMP 신호처리를 통해 PGE2-매개된 RANKL에 연루된다. 그러나 표적 부위에서 수용체 밀도의 차이로부터 주로 생기는 일부 기능적 차이가 있다: 따라서, EP2는 배란과 수정의 난구팽창(cumulus expansion)에 연루되고, EP4는 동맥관의 폐쇄를 조절한다. EP4 수용체의 발현은, 특히 이들 수용체가 배란과 수정에 참여하고, 뼈 형성을 유발하며, 염증성 장질환에 대해 보호하고, 랑게르한스 세포 이동 및 성숙을 촉진하며, 콜라겐-유발 관절염의 모델에서 관절 염증을 매개하는 것과 같이 다양한 생리적 및 병리 생리학적 과정에 의해 제어된다.

얕은 상처(flesh wound), 이에 제한되는 것은 아니지만, 유방 이식물을 포함하는 성형 수술로부터의 흉터, 등, 중앙 흉부, 심장, 복부, 음부, 및 관절의 수술로부터의 흉터, 화상, 노화 및 광노화로부터의 흉터 및 주름과 같은 피부 흠집(skin blemish)은 신체의 어느 영역에서나 일어날 수 있다. 흉터는 기계적 손상, 수술, 화상, 화학물질의 접촉, 방사선 및 중독과 같은 국소 또는 전신성 외상 후 성인 신체의 모든 부분에서 생길 수 있으며, 상처 부위에서 정상 구조를 회복하기 위한 항상성 과정의 불이행이 나타난다. 주름은 다양한 원인으로 생기며, 흔한 노화징후이다. 흉터와 노화징후는 둘 다 전형적으로 바람직하지 않은 것으로 생각될 수 있다. 게다가, 임의의 손상으로부터 또는 나쁜 흉터의 고위험에 있는 사람에게서 보기 흉한 흉터의 방지는 매우 바람직하다.

따라서, 안전하고 효과적으로 이러한 피부 흠집을 치료하거나 또는 방지하는 제제(agent)는 매우 바람직하다.

본 개시내용은 상처 치유 및 흉터 감소를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 본 명세서에 제시된 적어도 하나의 EP4 작용제를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료되거나 또는 방지될 수 있는 상처, 흉터 및 다른 피부 흠집은 신체의 모든 부분의 수술, 외상, 질병, 기계적 손상, 화상, 방사선, 중독, 광노화, 노화, 화학물질 접촉 등과 같은 사건으로부터 생길 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 피부 흠집을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 예를 들어 적어도 하나의 EP4 작용제 또는 EP4/EP2 이중 작용제 또는 EP4와 EP2 작용제의 조합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험체에게 투여함으로써 피부 흠집을 치료하는 단계에 의해 수행될 수 있다.

일 실시형태에서, 하기 구조를 가지는 화합물의 치료적 유효량을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상처 치유를 위한 방법이 제공된다:

상기 식에서 각각의 파선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 선형 알킬로부터 선택되며;

R⁵는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 알케닐이고; R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 이들의 염, 또는 이들의 아민이며; n은 0 내지 7이고; X는 S 또는 O이다.

다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 얕은 상처를 치료하기 위한 방법이 제공되되, 상처는 조성물의 투여가 없을 때보다 더 정상적으로 치유된다:

상기 식에서 각각의 파선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 선형 알킬로부터 선택되고;

R⁵는 할로겐, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆ 알케닐이며; R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 이들의 염, 또는 이들의 아민이고; n은 0 내지 7이며; X는 S 또는 O이다.

또 다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 주름에 투여하는 단계를 포함하는, 주름의 출현(appearance)을 감소시키는 방법이 제공되되, 주름의 출현은 감소된다:

상기 식에서 각각의 파선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 선형 알킬로부터 선택되고;

R⁵는 할로겐, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆ 알케닐이며; R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 이들의 염, 또는 이들의 아민이고; n은 0 내지 7이며; X는 S 또는 O이다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제를 포함한다:

상기 식에서:

각각의 Z₁ 내지 Z₆은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;

A는 -(CH₂)₆- 또는 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-이되, 1 또는 2개의 탄소는 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는

A는 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이되, Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 하나의 CH₂는 S 또는 O로 치환될 수 있으며;

R₁은 H, 알킬, 사이클로알킬, 옥시알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 옥시알케닐 또는 하이드록시알케닐이고;

R₂는 알킬, 하이드록실, 할로겐화물 또는 옥소이며;

J는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 옥시알킬렌, 하이드록시알킬렌, 플루오로알킬렌, 다이플루오로알킬렌이고;

E는 C_1-12 알킬, R₃ 또는 -Y-R₃이되, Y는 CH₂, S 또는 O이고, R₃는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

n은 0 또는 1이고;

파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.

도 1은 피부 절개 수술 후 제3일에 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin & eosin, H&E) 염색한 피부 생검 샘플의 이미지를 도시한 도면. 이미지는 상처 부위의 표피 적용범위를 보여준다(배율 200×).
도 2는 비히클 처리군 및 화합물 1 처리군에 대해 수술 후 제2일 및 제3일에 표피 결함(㎛ 및 백분율)을 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 3은 비히클 및 화합물 1로 처리한 군에서 수술 후 제7일 및 제14일에 거의 정상인 부위와 비교한 상처 부위의 표피 두께(상처/정상 비)를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 4는 비히클 및 화합물 1로 처리한 군에서 수술 후 제2일 및 제3일에 상처 부위에서 호중구의 정량화(s/hf)를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 진피 영역에서 호중구는 400× 배율 하에 계측되었다.
도 5는 6.5×의 배율로 비히클 처리 및 화합물 1 처리한 피부에서 수술 후 제14일에 피부 상처 부위의 거시적 외관을 나타내는 이미지를 도시한 도면.
도 6a 및 도 6b는 비히클 또는 화합물 1 중 하나로 처리한 샘플의 피부 흉터 조직 부분 및 전체 조직 외관을 정량화하는 그래프를 도시한 도면. 도 6a는 부분의 상부, 중간 및 바닥에서 마손 트라이크롬(Masson trichrome) 염색한 부분 상의 흉터 폭(㎛)을 나타낸다. 도 6b는 수술 후 제3일, 제7일 및 제14일에 전체 피부 상처 스코어를 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 수술 후 2주에 상처 부분 상의 피부 흉터 폭을 정량화하는 그래프를 도시한 도면. 도 7a는 상부, 중간 및 바닥에서 피크로시리우스 레드(picrosirius red) 염색한 부분의 흉터 폭(㎛)을 나타낸다. 도 7b는 비히클, TGF-β3 또는 화합물 1 중 하나로 처리한 마손 트라이크롬 염색 부분의 상부, 중간 및 바닥 부분에서 흉터 폭을 나타낸다.
도 8은 비히클, TGF-β3 또는 화합물 1 중 하나로 처리한 조직에서 수술 후 70일에 마손 트라이크롬 염색에 기반한 피부 흉터 폭을 정량화하는 그래프를 도시한 도면.

앞서 언급한 일반적 기재와 다음의 상세한 설명은 둘 다 단지 예시적이며 설명적이고, 청구되는 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용되는 단수의 사용은 달리 구체적으로 언급되지 않는다면 복수를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "또는"은 달리 언급되지 않는다면 "및/또는"을 의미한다. 더 나아가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 "포함하다" 및 "포함되다"와 같은 다른 형태의 사용은 제한되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 표제 부문은 단지 조직적 목적을 위한 것이며, 기재되는 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

구체적 정의가 제공되지 않는다면, 본 명세서에 기재된 분석화학, 합성 화학 및 무기화학의 실험 절차 및 기법과 관련되어 이용되는 명명법이 당업계에 공지되어 있다. 표준 화학 기호는 이러한 기호에 의해 표시되는 전체 명칭과 상호호환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들어, 용어 "수소" 및 "H"는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 표준 기법은 화학적 합성, 화학적 분석 및 조제를 위하여 사용될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "알킬"은 1 내지 약 100개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 본 명세서에 나타나는, 수치적 범위, 예컨대 "1 내지 100" 또는 "C₁-C₁₀₀"은 주어진 범위에서 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "C₁-C₁₀₀ 알킬"은 알킬 기가 단지 1개 탄소 원자, 2개 탄소 원자, 3개 탄소 원자 등 내지 100개 탄소 원자(100개 탄소 원자를 포함)를 포함할 수 있다는 것을 의미하지만, 용어 "알킬"은 또한 탄소 원자의 어떤 수치적 범위도 지정되지 않는 경우의 예를 포함한다. "치환된 알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 머캅토, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 나이트로, 나이트론, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬다이아미노, 아미도, 아지도, -C(O)H, -C(O)R₇, -CH₂OR₇, -C(O)-, -C(O)-, -S-, -S(O)₂, -OC(O)-O-를 포함하는 치환체를 함유하는 알킬 모이어티를 지칭하되, R₇은 H 또는 저급 알킬, 아실, 옥시아실, 카복실, 카바메이트, 설포닐, 설폰아마이드, 설푸릴 등이다. 본 명세서에서 사용되는, "저급 알킬"은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 모이어티를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는, "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 약 2 내지 약 100개 탄소 원자의 범위에 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하며, "치환된 알케닐"은 상기 제시된 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 알케닐 기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "저급 알케닐"은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 모이어티를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 약 2 내지 약 100개 탄소 원자의 범위에 있는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭하며, "치환된 알키닐"은 상기 제시된 바와 같은 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 알키닐 기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "저급 알키닐"은 2 내지 약 6개 탄소 원자를 갖는 알키닐 모이어티를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "사이클로알킬"은 전형적으로 약 3 내지 약 8개 탄소 원자의 범위에서 함유하는 사이클릭(즉, 고리-함유) 알킬 모이어티를 지칭하며, "치환된 사이클로알킬"은 상기 제시한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 사이클로알킬 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "아릴"은 5 내지 14개 탄소 원자의 범위에 있는 방향족 기를 지칭하며, "치환된 아릴"은 상기 제시한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 아릴 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "헤테로아릴"은 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 등)를 함유하고, 고리 구조에서 5 내지 14개 전체 원자의 범위에 있는 방향족 모이어티를 지칭한다. "치환된 헤테로사이클릭"은 상기 제시한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 헤테로사이클릭 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "헤테로사이클릭"은 고리 구조의 부분으로서 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O, S 등)를 함유하고, 3 내지 14개 탄소 원자의 범위에 있는 비방향족 사이클릭(즉, 고리-함유)기를 지칭하며, "치환된 헤테로사이클릭"은 상기 제시한 바와 같은 하나 이상의 치환체를 추가로 함유하는 헤테로사이클릭 기를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로겐화물"은 플루오르화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 지칭한다. "플루오르화물, 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물"은 또한 "플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도"로서 지칭될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "엔(ene)"이라는 접미사는, 예를 들어 "알킬"("알킬렌"을 초래)과 같은 용어의 말단에 더해질 때, 분자의 2개의 다른 부분을 연결하는 알킬 모이어티를 지칭하며, 즉, 2개의 부분은 2개의 별개의 위치에서 알킬 모이어티에 결합된다. 다시 말해서, 알킬 모이어티는 분자의 내부 위치를 점유한다.

상처 치유 및 흉터 감소를 위한 조성물 및 방법이 본 명세서에 개시된다. 일 실시형태에서 본 명세서에 기재된 조성물은 하기의 일반적 구조를 갖는 화합물을 포함한다:

상기 식에서 각각의 파선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;

R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 선형 알킬로부터 선택되고;

R⁵는 할로겐, C₁-C₆알킬 또는 C₁-C₆ 알케닐이며; R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 이들의 염, 또는 이들의 아민이고; n은 0 내지 7이며; X는 S 또는 O이다.

특정 실시형태에서, R⁴는 H이고, R³은 H이며, X는 S이다.

다른 실시형태에서, R¹ 및 R²는 CH₃이다.

추가 실시형태에서, R⁵는 Cl이다.

또 다른 실시형태에서, 화합물은:

이다

다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제를 포함하는 조성물을 사용한다:

상기 식에서:

Z₁ 내지 Z₆의 각각은 독립적으로 C, N, O 또는 S이며;

A는 -(CH₂)₆- 또는 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-이되, 1 또는 2개의 탄소는 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는

A는 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이되, Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이고, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 하나의 CH₂는 S 또는 O로 치환될 수 있으며;

R₁은 H, 알킬, 사이클로알킬, 옥시알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 옥시알케닐 또는 하이드록시알케닐이고;

R₂는 알킬, 하이드록실, 할로겐화물 또는 옥소이며;

J는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 옥시알킬렌, 하이드록시알킬렌, 플루오로알킬렌, 다이플루오로알킬렌이고;

E는 C_1-12 알킬, R₃ 또는 -Y-R₃이되, Y는 CH₂, S 또는 O이고, R₃는 아릴 또는 헤테로아릴이며;

n은 0 또는 1이고;

파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.

본 발명의 다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 흠집을 치료하기 위한 방법이 제공된다:

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본 발명의 다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 흠집을 치료하기 위한 방법이 제공된다:

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본 발명의 다른 실시형태에서, 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 피부 흠집을 치료하기 위한 방법이 제공된다:

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다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물을 사용한다:

[화학식 I]

상기 식에서:

A¹, A², A³ 및 A⁴는 각각 독립적으로 C, N, CR^A, NR^A, C-(O)R^A, N-(O)R^A, C-(R^AR^B) 및 N-(R^AR^B)로부터 선택되고;

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 결합, H, 할로, 시아노, 나이트로, 옥소, CF₃, OCF₃, C1-5 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{4 -10} 헤테로사이클로알킬, C3-10 사이클로알콕시, C1-8 알콕시, C1-8 알콕시알킬, C_{5 -10} 아릴 및 C_{5 -10} 헤테로아릴로부터 선택되되, 각각의 상기 C1-8 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{2 -8} 알키닐, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_4-10 헤테로사이클로알킬, C_3-10 사이클로알콕시, C1-8 알콕시, C1-8 알콕시알킬, C_5-10 아릴 및 C5-10 헤테로아릴 모이어티는 선택적으로 R^A, R^AR^B, CR^A, CR^AR^B, SR^A, SR^AR^B, OR^A, COR^A, S(O)_aR^A, NR^AR^B, CONR^AR^B, N(O)R^AR^B, (CR^AR^B)_b(C_5-iO 아릴), (CR^AR^B)_b(C_{5 - iO} 헤테로아릴) 또는 (CR^AR^B)_b(C_{3 -10} 사이클로알킬) 중 하나 이상으로 치환되며;

R^A 및 R^B는 결합, H, 할로, 시아노, 나이트로, 옥소, CF₃, OCF₃, C1-8 알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8 알키닐, C_5-10 아릴, C_5-10 헤테로아릴, 아릴알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_4-10 헤테로사이클로알킬, C_3-10 사이클로알콕시, C1-8 알콕시 및 C_2-8 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되고;

D¹은 C, N, O, S, CR^A, NR^A, OR^A, SR^A, C-(O)R^A, N-(O)R^A, C-(O)OR^A, N-(O)OR^A, C-(R^AR^B), N-(R^AR^B), 또는 S-(R^AR^B)이며; 각각의 a는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 b는 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 독립적으로 선택된다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물을 사용한다:

[화학식 II]

상기 식에서:

A⁵, A⁶, A⁷ 및 A⁸은 각각 독립적으로 C, N, CR^C, NR^C, C-(O)R^C, N-(O)R⁰, C-(R⁰R⁰) 및 N-(R⁰R⁰)로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 결합, H, 할로, 시아노, 나이트로, 옥소, CF₃, OCF₃, C1-8 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{2 -8} 알키닐, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬, C_3-10 사이클로알킬, C_4-10 헤테로사이클로알킬, C_3-10 사이클로알콕시, C1-8 알콕시, C1-8 알콕시알킬, C_5-10 아릴 및 C_5-10 헤테로아릴로부터 선택되며, 각각의 상기 C1-8 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{2 -8} 알키닐, C1-8 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{4 -10} 헤테로사이클로알킬, C_{3 -10} 사이클로알콕시, C1-8 알콕시, C1-8 알콕시알킬, C_{5 -10} 아릴, 및 C5-10 헤테로아릴 모이어티는 R^c, R^CR^D, CR^C, CR^CR^D, NR^C, OR^C, SR^C, SR^CR^D, COR^C, S(O)_nR⁰, NR^CR^D, CONR⁰R⁰, N(O)R⁰R⁰, (CR⁰R⁰)_m(C_{5 -10} 아릴), (CR⁰R⁰)_m(C_5-10 헤테로아릴) 또는 (CR^cR^o)_m(C_{3 -10} 사이클로알킬) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; R⁸은 H, 할로, 시아노, 나이트로, 옥소, CF₃, OCF₃, C1-8 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{2 -8} 알키닐, C1-5 하이드록시알킬, C1-8 할로알킬, C_{3 -10} 사이클로알킬, C_{4 -10} 헤테로사이클로알킬, C_3-10 사이클로알콕시, C1-5 알콕시, C1-8 알콕시알킬, C5-10 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴로부터 선택되며;

R⁹는 H, 할로, 시아노, 나이트로, 옥소, CF₃, OCF₃이고, R¹⁰은 H, 할로, 시아노, 나이트로, 옥소, CF₃, OCF₃, Ci_-8 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{2 -8} 알키닐, Ci_-8 하이드록시알킬, Ci_-8 할로알킬, C_{3 -}i₀ 사이클로알킬, C_{4 -}i₀ 헤테로사이클로알킬, C_{3 -}i₀ 사이클로알콕시, Ci_-8 알콕시, Ci_-8 알콕시알킬, C_{5 -}io 아릴, 또는 C5-10 헤테로아릴이며;

R¹¹은 결합, 옥소, R^o, OR⁰, Ci_-8 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{2 -8} 알키닐, Ci_-8 하이드록시알킬, Ci_-8 할로알킬, C_{3 -}i₀ 사이클로알킬, C_{4 -}i₀ 헤테로사이클로알킬, C_{3 -}i₀ 사이클로알콕시, Ci_-8 알콕시, Ci_-8 알콕시알킬, C_{5 -}io 아릴 또는 C₅-₁₀ 헤테로아릴이되, 각각의 상기 Ci_-8 알킬, C_{2 -8} 알케닐, C_{2 - 8} 알키닐, Ci_-8 하이드록시알킬, Ci_-8 할로알킬, C_{3 -}i₀ 사이클로알킬, C_{4 -}i₀ 헤테로사이클로알킬, C_{3 -}i₀ 사이클로알콕시, Ci_-8 알콕시, Ci_-8 알콕시알킬, C_{5 -}io 아릴, 및 C_{5 -}io 헤테로아릴 모이어티는 CR⁰, CR⁰R⁰, SR⁰, SR⁰R⁰, OR⁰, COR⁰, S(O)mR^o, NR⁰R⁰, CONR⁰R⁰, N(O)R⁰R⁰, (CR^cR⁰)_m(C₅-io 아릴), (CR^cR⁰)_m(C₅-io 헤테로아릴) 또는 (CR^oR⁰)_m(C_{3 -}i₀ 사이클로알킬) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;

R^c 및 R^D는 결합, H, 할로, 시아노, 나이트로, 옥소, CF₃, OCF₃, C_{i -8} 알킬, C_2-8 알케닐, C_{2 -}8 알키닐, C_{5 -}io 아릴, C_{5 -}io 헤테로아릴, 아릴알킬, C_{3 -}i₀ 사이클로알킬, C_{4 -}i₀ 헤테로사이클로알킬, C_{3 -}i₀ 사이클로알콕시, Ci_-8 알콕시, 및 C_{2 -S} 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택되며;

D²는 C, N, O, S, CR^C, NR^C, OR^C, SR^C, C-(O)R⁰, N-(O)R⁰, C-(O)OR⁰, N-(O)OR⁰, C-(R⁰R⁰), N-(R⁰R⁰) 또는 S-(R⁰R⁰)이고; 각각의 m은 O, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 독립적으로 선택되며; 각각의 n은 O, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 독립적으로 선택된다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상체, 부분입체이성질체, 프로드러그 또는 혼합물을 포함하는 조성물을 사용한다:

상기 식에서,

R 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬을 나타내고;

Rl은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로겐, CF3, 아릴을 나타내며, 상기 아릴은 선택적으로 할로겐, Q-6 알킬, CF3, 또는 N(R4)2 중 1 내지 3개의 기로 치환되며;

R2는 H 또는 할로겐을 나타내고;

R3은 COOR 또는 카복실산 등배전자체를 나타내며;

n은 0 내지 3을 나타내고;

-는 이중 또는 단일 결합을 나타낸다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제 또는 이것의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상체, 부분입체이성질체, 프로드러그 또는 혼합물을 포함하는 조성물을 사용한다:

상기 식에서,

Z1은 C-W1 또는 N을 나타내고;

W, W1 및 X는 독립적으로 H, NR4R4 또는 할로겐이며;

Y는 수소, 할로겐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릴, C3-6 사이클로알킬, NO2 또는 CF3을 나타내고, 상기 알킬, 알케닐, 아릴 및 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환되며

Rl 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;

또는 R1 및 2는 선택적으로 함께 연결되어 O, S, SO, SO2 및 N9로부터 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자에 의해 선택적으로 방해되는 3 내지 5원(membered) 탄소 고리를 형성하며;

R3은 R1 또는 OH를 나타내거나 또는 동일 탄소에 부착된 R3 및 R1는 카보닐 기를 형성할 수 있고;

Q는 CO2R4, 테트라졸릴, SO3R4, -CF2SO2NH2, -SO2NH2, CONHSO2R5, SO2NHCOR7, -PO(OH)2, CONHP02R6. CONHRd, -COCH2OH 또는 헤테로사이클릴 함유 산성 하이드록실기이며, 상기 헤테로사이클릴은 R1O의 1 내지 3개의 기로 비치환되거나 또는 치환되고;

Ar1은 페닐, 피리디닐 또는 티에닐을 나타내며, 단, 2개의 치환체 (CR₁R2)n 및 (CR₁R2)m은 페틸 및 피리디닐에 대해 서로 파라이거나 또는 티에닐의 2,5-위치에 있고; 상기 Ari는 선택적으로 R10의 1 내지 3개의 기로 치환되며;

Ar2는 할로겐, -6 알킬, OC1-6 알킬, CO2H, SC1-6 알킬, CF3, OCF3 및 SCF3로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 선택적으로 치환된 2,l,3-벤족사다이아졸-5-일, 페닐, 피리딜 또는 티에닐을 나타내고;

R4는 H 또는 C1-6 알킬을 나타내며;

R5, R6, R7 및 R8은 C1-6 알킬, CF3, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, Z-아릴 또는 Z-헤테로아릴을 나타내고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴은 R10의 1 내지 3개의 기로 비치환되거나 또는 치환되며;

Z는 0 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선택적 링커이며, C1-4 알킬로 선택적으로 치환되고;

R9는 수소, C1-6 알킬을 나타내며, 상기 알킬은 1 내지 3개의 할로겐, CN, OH, C1-6 알콕시, C1-4 아실옥시 또는 아미노로 선택적으로 치환되고;

R1O은 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬, CF3, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, SC1-6 알킬, SC6-10 아릴 SC5-10 헤테로사이클릴, OC6-10 아릴, OC5 0 헤테로사이클릴, CH2OC1-6 알킬, CH2SC1-6 알킬, CH2S아릴을 나타내며;

m은 2 또는 3을 나타내고;

n은 0 또는 1을 나타내며;

p는 0 내지 2를 나타낸다.

본 명세서에 개시된 방법에서 사용에 적합한 개시된 화합물 및 추가적인 화합물의 제조방법은, 예를 들어 Donde 등의 미국 특허 제6,875,787호(발명의 명칭: 10,10-Dialkyl Prostanoic Acid Derivatives as Agents for Lowering Intraocular Pressure); Donde 등의 미국 특허 공개 제2004/0235958호(발명의 명칭: 10,10-Dialkyl Prostanoic Acid Derivatives as Agents for Lowering Intraocular Pressure); Donde 등의 미국 특허 공개 제2005/0164992호(발명의 명칭: Treatment of Inflammatory Bowel Disease)에서 찾을 수 있으며, 이것의 각각은 그것의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "피부 흠집"은 얕은 상처, 이에 제한되는 것은 아니지만, 유방 이식물을 포함하는 성형 수술로부터의 흉터, 등, 중앙 흉부, 심장, 복부, 제왕 절개, 음부, 및 관절의 수술로부터의 흉터, 화상, 노화 및 광노화로부터의 흉터 및 주름을 포함하며, 신체 피부의 어느 영역에서나 생길 수 있다.

"얕은 상처"는 피부 외면의 구조적 온전함이 손상된 어떤 영역일 수 있다. 얕은 상처는 절개, 열상, 찰과상, 열화상, 화학적 화상, 방사선, 화학적 중독 또는 피부의 구멍에 기인할 수 있다. 상처는 표피상에 있을 수 있거나 또는 진피의 더 깊은 층, 피하, 심근막(deep fascia), 근육, 뼈 또는 다른 내부 기관으로 연장될 수 있다.

"흉터"는 다양한 수술 과정, 손상, 화장, 방사선조사, 화학물질 접촉 또는 신체의 모든 부분에서 다양한 감염을 포함하는 질병 후 섬유성 조직 형성(섬유증) 또는 경화증, 예를 들어 강피증, 또는 정상 피부 성분의 손실로부터 생기는 비정상적 피부 출현 영역이다. 흉터 유형은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비후성 흉터, 오목한 흉터(recessed scar) 및 스트래치 마크(stretch mark)를 포함한다. 비후성 흉터는 신체가 콜라겐을 과잉 생산할 때 생기는데, 이는 흉터가 주변 피부 위로 올라가도록 야기한다. 비후성 흉터의 예는 켈로이드 흉터인데, 존재하는 켈로이드 흉터의 절제 후 섬유성 조직 성장의 재발 방지를 포함한다. 위축성 또는 오목한 흉터는 움푹 들어간 외관을 가지며, 피부의 근본적인 지지 구조가 상실될 때 초래된다. 스트래치 마크(튼살)는 빠르게 신장될 때(즉, 상당한 체중증가 또는 성장 스퍼트(spurt) 또는 임신 후에 기인) 또는 치유 과정 동안 피부가 긴장 상태하에 있을 때, 전형적으로 관절 근처에서 생긴다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "흉터"는 임의의 원인에 기인하는 피부 흉터의 임의의 유형을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "주름"은 접힘, 리지(ridge), 구김살, 곰보자국, 여드름 자국 또는 습관적 얼굴 표정에 의해 야기될 수 있는 피부의 움푹 들어간 영역, 노화, 일광 노출, 흡연, 불량한 수화 및 다양한 다른 인자에 기인하는 콜라겐 및/또는 탄력의 손실이다. 신체 중 어느 부분에서 생기는 주름, 특히 피험체의 머리 또는 목의 주름이 본 명세서에서 고려된다. 본 명세서에 따라 치료될 수 있는 주름은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 미간 찡그림, 눈가 잔주름, 팔자주름, 눈 밑 또는 미간 사이의 하나 이상의 선, 및 이들의 조합을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "치료"는 일시적으로 또는 영구적으로 피부 흠집의 하나 이상의 특징을 방지하고 완화시키는 것(또는 제거하는 것)을 의미한다. 상처를 치료하기 위하여 조성물이 투여될 때, 조성물은 투여하지 않은 상처와 비교하여 정상 치유를 촉진한다. 즉, 치료되는 상처의 크기(길이, 깊이, 높이 및/또는 폭), 특징, 색 및/또는 질감은 정상의 비-상처 조직과 더 많이 비슷하게 된다. 이에 대해서, 개시된 조성물에 의한 상처 치료는 상처의 치유로부터 초래되는 흉터 형성의 출현을 방지하거나, 최소화하거나 또는 개선시킬 수 있다. 추가로, 개시된 조성물이 주름을 치료하기 위하여 투여될 때, 주름의 외관 또는 두드러짐이 눈에 보이게 또는 임상적으로 감소된다면 주름은 치료된다. 즉, 길이 및/또는 깊이는 치료 전 주름과 비교하여 감소된다. 대안적으로, 치료는 주름의 방지를 포함할 수 있다. 이에 대해서, 개시된 조성물은 주름의 출현을 방지하기 위하여 이마, 입술, 눈꺼풀, 팔자주름, 눈 밑 또는 미간 사이의 피부 영역에 적용될 수 있다.

개시된 조성물은 스트래치 마크, 또는 여드름, 수두, 홍역 또는 다른 질병 상태로부터 초래되는 흉터와 같은 상처와 관련되지 않은 흉터 형성을 방지하기 위하여 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 개시된 조성물은 이러한 흉터의 형성을 방지하기 위하여 피부 확장 영역에 투여된다. 이들 실시형태에서, 조성물은 얼굴, 복부, 유방, 팔, 다리, 엉덩이, 등 또는 피부에 흉터가 발생할 수 있는 임의의 다른 영역에 투여될 수 있다.

조성물은 피부 흠집의 발생 전, 동시에 및/또는 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 개시된 조성물은 절개 전, 수술 절차 동안 및/또는 수술 후 임의의 시간에 투여될 수 있고, 그 다음에 치유 과정으로서 절차가 생긴 후 추가적으로 투여될 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 스트래치 마크를 방지하기 위하여 임신 동안 투여될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 흠집의 발생 후 투여될 수 있다.

조성물은 1 내지 7일 동안 또는 원하는 결과를 달성하기 위하여 필요한 시간 기간 동안 투여될 수 있는데, 이는 며칠 내지 몇 달일 수 있다. 조성물은 원하는 효과에 따라서 1일 1회 또는 수회(2, 3, 4 또는 그 이상의 횟수) 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 조성물은 1, 2, 3 또는 4주마다 1회 이상 투여될 수 있다. 투여는 매달 또는 2달 기준일 수 있다. 추가로, 조성물은 1, 2, 3, 6, 9 또는 12개월 이상 동안 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 원하는 결과를 유지하기 위하여 진행중인 기준으로 투여될 수 있다.

개시된 화합물은 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "조제물" 및 "조성물"은 상호호환적으로 사용될 수 있으며, 주어진 목적을 위해 함께 제공된 구성요소의 조합물을 지칭한다. 이러한 용어는 당업자에게 잘 공지되어 있다.

본 명세서에서 사용되는 "담체", "비활성 담체" 및 "허용가능한 담체"는 상호호환적으로 사용될 수 있으며, 원하는 조성물을 제공하기 위하여 현재 개시된 화합물과 조합될 수 있는 담체를 지칭한다. 당업자는 특이적 약제 및/또는 화장료 조성물을 제조하기 위해 잘 공지된 다수의 담체를 인식할 것이다. 바람직하게는, 담체는 신체의 케라틴성 표면 또는 다른 표면에 적용하기에 적합하다. 적용 시, 허용가능한 담체는 피부 및 다른 케라틴성 표면과 부작용이 실질적으로 없다. 예를 들어, 담체는 지방 또는 비지방 크림, 우유 같은 현탁액 또는 유중 에멀젼 또는 수중유 유형, 로션, 겔 또는 젤리, 콜로이드성 또는 비콜로이드성 수성 또는 유성 용액, 페이스트, 에어로졸, 가용성 정제 또는 스틱의 형태일 수 있다. 일 실시형태에 따라, 조성물은 피부과학적으로 양립가능한 비히클 또는 담체를 포함한다. 조성물의 제조를 위해 사용될 수 있는 비히클은, 예를 들어 생리 식염수와 같은 수용액, 오일 용액 또는 연고를 포함할 수 있다. 비히클은 더 나아가 피부과학적으로 양립가능한 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 계면활성제 등, 예를 들어 폴리솔베이트 80, 리포좀 또는 폴리머, 예를 들어 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 히알루론산을 함유할 수 있으며; 이는 점성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.

본 조성물에 포함될 수 있는 추가적인 제제의 예는 가려움 방지제, 셀룰라이트 방지제, 흉터방지제 및 항염증제, 마취제, 자극방지제, 혈관수축제, 혈관확장제뿐만 아니라 출혈을 방지/중단시키며, 색소 침착을 개선/제거하기 위한 제제, 모이스처라이저, 박리제, 팽창제, 항여드름제이다. 가려움방지제는 메틸 설포닐 메탄, 탄산수소나트륨, 칼라민, 알란토인, 카올린, 페퍼민트, 티트리 오일 및 이들의 조합을 포함한다. 셀룰라이트 방지제는 포스콜린, 잔틴 화합물, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만, 카페인, 테오필린, 테오브로민 및 아미노필린 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 마취제는 리도카인, 벤조카인, 뷰탐벤, 다이뷰카인, 옥시뷰프로카인, 프라목신, 프로파라카인, 프록시메타카인, 테트라카인, 및 이들의 조합을 포함한다. 흉터방지제는 IFN-감마, 플루오로유라실, 폴리(락트-코-글라이콜산), 메틸화된 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글라이콜 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 항염증제는 덱사메타손, 프레드니솔론, 콜티코스테론, 뷰데소나이드, 에스트로겐, 설파살라진, 메살라민 및 이들의 유도체 및 조합을 포함할 수 있다. 추가적으로, 활성제, 예컨대 에피네프린, 티미딘, 시티딘, 유리딘, 안티피린, 아미노카프론산, 트라넥삼산, 유칼립톨, 알란토인, 글라이세린 및 아셀렌산나트륨이 포함될 수 있다. 조제물은 분해 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 분해 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 글라이코사미노글라이칸(예를 들어, 헤파린, 헤파린 설페이트, 더마탄 설페이트, 크론드로이틴 설페이트, o-설페이트된 HA, 리나마린 및 아미그달린), 항산화제(예를 들어 아스콜브산, 멜란토닌, 비타민 C, 비타민 E), 단백질(예를 들어, 혈청 히알루로니다제 억제제) 및 지방산(예를 들어 포화된 C₁₀ 내지 C₂₂ 지방산)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 추가적인 작용제는 항산화제이다. 특정 실시형태에서, 항산화제는 비타민 C 및/또는 비타민 E, 예컨대 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 숙시네이트(TPGS)를 포함한다.

개시된 조성물은 국소, 피하, 피내, 진피하, 피하 및 경피 투여에 적합하다. 국소 투여는 국소 작용의 발휘를 위한 피부 흠집 부위에서 피부의 표면에 적용되는 조성물의 사용에 관한 것이다. 따라서, 이러한 국소 조성물은 조성물이 치료되는 피부 표면, 예컨대 얼굴, 목, 팔, 다리 및/또는 몸통과 직접 접촉에 의해 외부에 적용되는 해당 약제 또는 화장료 형태를 포함한다. 이 목적을 위한 통상적인 약제 또는 화장료 형태는 연고, 도찰제, 크림, 샴푸, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 에어로졸 등을 포함하며, 치료되는 흠집 및 피부 영역에 의존하여 직접적으로 또는 패치로 또는 침윤(impregnated) 드레싱으로 추가로 적용될 수 있다. 용어 "연고"는 유성의, 수용성 및 에멀전-유형의 베이스, 예를 들어 페트롤라툼(petrolatum), 라올린, 폴리에틸렌 글라이콜뿐만 아니라 이들의 혼합물을 지니는 조제물(크림을 포함)을 포함한다.

조성물은 메조세라피(mesotherapy) 적용에도 적절하다. 메조세라피는 조성물의 표피내, 진피내 및/또는 피하 주사를 수반하는 비수술적 미용 치료 기법이다. 조성물은 표피, 진피-표피 접합 및/또는 진피에 작은 다수의 방울 형태로 투여된다.

본 명세서에 따라서, 약제 또는 화장료 조성물은 선택적으로 하나 이상의 제제, 예컨대 제한 없이, 에멀젼화제, 습윤제, 감미제 또는 향미제, 등장 조절제, 보존제, 완충제 항산화제 및 플라보노이드를 포함할 수 있다. 본 명세서의 약제학적 조성물에 유용한 등장 조절제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글라이세린과 같은 염 및 다른 약제학적으로 허용가능한 등장 조절제를 포함한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에서 유용한 보존제는, 제한 없이, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로뷰탄올, 티머로살, 페닐 수은 아세테이트 및 페닐 수은 나이트레이트를 포함한다. pH 조절을 위한 다양한 완충제 및 수단은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하기 위하여 사용될 수 있다. 유사하게는, 약제학적 조성물에 유용한 항산화제는 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 메타아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 뷰틸화된 하이드록시아니솔 및 뷰틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 플라보노이드는 다양한 유리한 생화학적 및 항산화적 효과를 갖는 것으로 잘 알려진 식물에서 발견되는 화합물이다. 플라보노이드의 하위범주는 플라본, 플라보놀, 플라바논 및 플라바놀롤을 포함한다. 플라보노이드의 예는 류테올린, 아피게닌, 탄제리틴, 퀘세틴, 캠퍼롤, 미리세틴, 피세틴, 아이소람네틴, 파키포돌, 람나진, 헤스페레틴, 나린게닌, 에리오딕티올, 호모에리오딕티올, 탁시폴린, 다이하이드로퀘세틴, 다이하이드로캠프페롤, 탄산, 탄니스(tannis), 융합된 탄니스 및 가수분해가능한 탄니스를 포함한다. 당업계에 공지된 이들 및 다른 물질은 본 명세서에 개시된 약제 또는 화장료 조성물에 포함되는 것으로 이해된다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 치료가 필요한 피험체의 생물학적, 의학적 또는 미용 반응을 유발할 약제 또는 화장료 조성물의 양을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료가 필요한 피험체는 포유류이다. 특정 실시형태에서, 포유류는 인간이다. 화합물의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있지만, 사용되는 화합물, 적용 빈도 및 원하는 결과에 의존하여 다를 것이며, 일반적으로 조성물의 약 0.0000001중량% 내지 약 50중량%, 바람직하게는 전체 조성물의 약 0.001중량% 내지 약 50중량%, 더 바람직하게는 조성물의 약 0.001중량% 내지 약 30중량%의 범위에 있을 것이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 조성물의 약 0.004중량%이다.

본 명세서에 기재된 화합물은 적어도 원하는 치료 효과를 달성하기 위하여 필요한 최소 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 이러한 용량은 약 1 ㎎/일 내지 약 1000 ㎎/일의 범위에서; 더 바람직하게는 약 10 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일의 범위에 있을 것이다. 다른 실시형태에서, 화합물 또는 화합물들은 약 0.0001 ㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일 또는 약 0.01㎎/㎏/일 내지 약 100 ㎎/㎏/일의 범위에서 조성물 또는 조제물로 제공될 수 있다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 투여되는 화합물의 실제량은 적절한 상황, 예컨대 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적 신체 조건, 피부 흠집의 중증도 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다. 일부 예에서, 투약량은 경우에 따라서 평가된다.

추가적으로, 조성물은 주어진 시간 기간에 따른 화합물의 방출을 지연시키기 위해 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에 방출된 화합물의 양을 주의 깊게 제어하기 위해 설계될 수 있다.

개시된 조성물의 pH는 약 3 내지 약 8.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.5일 수 있다. 특정 실시형태에서, 조제물의 pH는 약 7.0 내지 약 7.4 또는 약 7.1 내지 약 7.3이다.

본 발명의 특정 실시형태는, 본 발명을 수행하기 위하여 발명자에게 가장 잘 알려진 방식을 포함하여, 본 명세서에 기재된다. 물론, 이들 기재된 실시형태의 변형은 앞서 언급한 기재를 읽는 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 적절한 이러한 변형을 사용하는 것이 당업자에게 익숙하다는 것을 예상하며, 본 발명자는 본 명세서에 구체적으로 기재된 것 이외에 실행될 수 있는 발명을 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용된다면 본 명세서에 첨부되는 특허청구범위에 인용되는 대상의 모든 변형 및 동등물을 포함한다. 게다가, 이것의 모든 가능한 변형에서 상기 기재된 구성요소의 임의의 조합은 본 명세서에서 달리 표시되지 않거나, 또는 문맥에 의해 달리 명확하게 모순되지 않는다면 본 명세서에 포함된다.

본 명세서에 개시된 구체적 실시형태는 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 언어를 사용하여 특허청구범위에서 추가로 제한될 수 있다. 특허청구범위에서 사용될 때, 출원되든 또는 보정서에 따라 첨가되든, 전환 용어 "이루어지는"은 특허청구범위에서 특정되지 않은 임의의 구성요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 전환 용어 "본질적으로 이루어지는"은 특정된 재료 또는 단계 및 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것으로 특허청구범위를 제한한다. 이렇게 청구된 본 발명의 실시형태는 본질적으로 또는 명백하게 기재되며 본 명세서에서 가능하다.

본 명세서 전체에 걸쳐 특허 및 인쇄된 간행물에 대한 임의의 참고문헌은 그것의 전문이 참조로서 본 명세서에 개별적으로 포함된다.

본 명세서에 개시된 실시형태는 본 발명의 원칙의 예시라는 것이 이해되어야 한다. 사용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범주 내에 있다. 따라서, 예로서, 제한 없이, 본 발명의 대안의 구성이 본 명세서의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 나타내고 기재한 바와 같이 명확하게 제한되지 않는다.

Claims (26)

1. 피부 흠집(skin blemish)을 치료하는 방법으로서, 하기 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
   상기 투여는 상기 피부 흠집을 치료하는 것인, 피부 흠집의 치료방법:
   

   

   
   상기 식에서 각각의 파선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
   R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 선형 알킬로부터 선택되고;
   R⁵는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 알케닐이며; R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 이들의 염, 또는 이들의 아민이고; n은 0 내지 7이며; X는 S 또는 O이다.
2. 제1항에 있어서, R⁴는 H이고, R³은 H이며, X는 S인 것인, 피부 흠집의 치료방법.
3. 제1항에 있어서, R¹ 및 R²는 CH₃인 것인, 피부 흠집의 치료방법.
4. 제1항에 있어서, R⁵는 Cl인 것인, 피부 흠집의 치료방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
   

   

   인 것인, 피부 흠집의 치료방법.
6. 제1항에 있어서, 상기 피부 흠집은 얕은 상처(flesh wound), 흉터 또는 주름인 것인, 피부 흠집의 치료방법.
7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 피하, 진피하 또는 경피, 피내 또는 국소적으로 투여되는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
8. 제6항에 있어서, 상기 투여는 비후성 흉터, 오목한 흉터(recessed scar) 및 스트래치 마크(stretch mark) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 흉터 유형의 형성을 감소시키는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
9. 제6항에 있어서, 상기 피부 흠집은 주름인 것인, 피부 흠집의 치료방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 얼굴, 목, 팔, 몸통, 등, 다리 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 영역에 투여되는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 수술적 절개 전, 수술 동안, 수술 후 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시간에 투여되는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
12. 제1항에 있어서, 상기 투여는 흉터 형성을 최소화하는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 투여는 흉터 형성을 방지하는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
14. 제1항에 있어서, 상기 투여는 주름 형성을 방지하는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
15. 제1항에 있어서, 상기 투여는 존재하는 주름의 출현을 감소시키는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
16. 제9항에 있어서, 상기 주름은 미간 찡그림, 눈가 잔주름, 팔자주름, 눈 밑의 선, 미간 사이의 구김살, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
17. 제6항에 있어서, 상기 얕은 상처의 원인은 절개, 열상, 열화상, 화학적 화상, 찰과상, 피부의 구멍 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 피부 흠집의 치료방법.
18. 얕은 상처를 치료하는 방법으로서, 하기 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 상처는 상기 조성물의 투여가 없을 때보다 더 정상적으로 치유되는 것인, 얕은 상처의 치료방법:
    

    

    
    상기 식에서, 각각의 파선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
    R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 선형 알킬로부터 선택되고;
    R⁵는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 알케닐이며; R⁶은 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 이들의 염, 또는 이들의 아민이고; n은 0 내지 7이며; X는 S 또는 O이다.
19. 제18항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 1:
    

    

    
    인 것인, 얕은 상처의 치료방법.
20. 주름의 출현(appearance)을 감소시키는 방법으로서, 하기 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 주름에 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 주름의 상기 출현이 감소되는 것인, 주름의 출현의 감소방법:
    

    

    
    상기 식에서 각각의 파선은 이중 결합의 존재 또는 부재를 나타내며;
    R¹, R², R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 선형 알킬로부터 선택되고;
    R⁵는 할로겐, C₁-C₆ 알킬 또는 C₁-C₆ 알케닐이며; R⁶는 H, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, 이들의 염, 또는 이들의 아민이고; n은 0 내지 7이며; X는 S 또는 O이다.
21. 제20항에 있어서, 상기 화합물은
    

    

    인 것인, 주름의 출현의 감소방법.
22. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 국소적으로 투여되는 것인, 주름의 출현의 감소방법.
23. 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제(agonist)의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부 흠집의 치료방법:
    

    

    
    상기 식에서:
    각각의 Z₁ 내지 Z₆은 독립적으로 C, N, O 또는 S이고;
    A는 -(CH₂)₆- 또는 시스-CH₂CH=CH-(CH₂)₃-이되, 1 또는 2개의 탄소는 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는
    A는 -(CH₂)_m-Ar-(CH₂)_o-이되, Ar은 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 하나의 CH₂는 S 또는 O로 치환될 수 있으며;
    R₁은 H, 알킬, 사이클로알킬, 옥시알킬, 하이드록시알킬, 알케닐, 옥시알케닐 또는 하이드록시알케닐이고;
    R₂는 알킬, 하이드록실, 할로겐화물 또는 옥소이며;
    J는 알킬렌, 사이클로알킬렌, 옥시알킬렌, 하이드록시알킬렌, 플루오로알킬렌, 다이플루오로알킬렌이고;
    E는 C_{1 -12} 알킬, R₃ 또는 -Y-R₃이되, Y는 CH₂, S 또는 O이고, R₃는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    n은 0 또는 1이고;
    파선은 결합의 존재 또는 부재를 나타낸다.
24. 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부 흠집의 치료방법:
    

    

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25. 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부 흠집의 치료방법:
    

    

    
    

    

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26. 하기 구조를 갖는 적어도 하나의 EP4 작용제의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는, 피부 흠집의 치료방법:
    

    

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