CN105579438B - 用于皮肤修复的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于伤口愈合和疤痕减少的组合物和方法。本发明的组合物和方法包括至少一种本文所列的EP4激动剂。可以通过本发明的组合物和方法治疗的伤口和或疤痕可能是由诸如手术、创伤、疾病、机械损伤、烧伤、辐射、中毒等事件造成的。

Description

用于皮肤修复的化合物和方法
发明领域
本发明总体上涉及用于伤口愈合的组合物和方法，且具体地说涉及将EP4激动剂用于伤口愈合、疤痕减少和皮肤修复的治疗。
发明背景
前列腺素类EP4受体是介导前列腺素E2(PGE2)的作用的G蛋白偶联受体，并且其与其它前列腺素类受体相比特征在于具有最长的细胞内C末端环。尽管EP4受体也的确参与其它途径，但其主要偶联至Gs并介导cAMP浓度的升高。EP2和EP4受体之间的功能上存在一些冗余。例如，两种受体均通过cAMP诱导PGE2介导的RANKL。然而，EP2涉及排卵和受精中的卵丘扩展，而EP4调节动脉导管的闭合。EP4受体的表达受各种生理和病理生理过程的控制，因为这些受体参与排卵和受精，诱导骨形成，保护免受炎性肠疾病的伤害，促进朗氏细胞(Langerhans cell)迁移和成熟以及在胶原诱导的关节炎模型中介导关节发炎等。
皮肤瑕疵诸如皮肉伤、疤痕和皱纹可出现在身体的任何区域。在局部或全身创伤例如机械性损伤、手术、灼伤、辐射和中毒后，疤痕可出现在成体的所有部分，并且表示体内平衡过程不能在创伤部位恢复正常结构。皱纹的出现有多种原因并且是常见的衰老标志。疤痕和衰老标志通常被认为是不受欢迎的。
因此，迫切需要一种安全且有效地治疗或预防此类皮肤瑕疵的药剂。
发明概要
本发明提供用于伤口愈合和疤痕减少的组合物和方法。本发明的组合物和方法包括至少一种本文所列的EP4激动剂。可以通过本发明的组合物和方法治疗的伤口和或疤痕可以是由诸如手术、创伤、疾病、机械损伤、烧伤、辐射、中毒等事件造成的。
在本发明的一个实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
其中：
虚线代表任选的键，只要只存在一个结合至E1的任选的键；
E1和E2各自独立地是C或N；
L1是键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
L2是键、C1-C4亚烷基、
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基；
R1、R2和R3各自独立地是–CO2H、卤素、-CF3、烷氧基、苄氧基、C1-C4烷基、-OH、-OCH2CO2H、-CH＝CHCO2H或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或低级烷基；
n是1或2；
m和p各自独立地是1至5；且
q是0至3。
在本发明的另一个实施方案中，提供了具有以下结构的化合物：
其中：
虚线代表任选的键；
E1和E2各自独立地是C或N；
L1是C1-C4亚烷基、亚烯基或亚炔基；
L2是C0-C4亚烷基、
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基；
R1、R2和R3各自独立地是–CO2H、卤素、-CF3、烷氧基、苄氧基、C1-C4烷基、-OH或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或低级烷基；
n是1或2；
m和p各自独立地是1至5；且
q是0至3。
在本发明的另一个实施方案中，提供了包含含在药学上可接受的载剂中的至少一种本发明化合物的药学组合物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗皮肤瑕疵的方法。此类方法可例如通过给需要其的受试者施用治疗有效量的本发明组合物来进行。
发明详述
应理解，前面的概述和以下的详述仅为示例性的和解释性的且并不限制所主张的本发明。如本文所使用，除非特别指明，否则单数的使用包括复数。如本文所使用，除非另外指明，否则“或”意为“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，比如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织目的而并不被解释为限制所描述的主题。
除非提供特定的定义，否则就此使用的命名，和本文所描述的分析化学、合成有机化学和无机化学的实验程序和技术是本领域中已知的那些。标准化学符号可与由这些符号所代表的全称互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”被理解为具有相同的含义。可采用标准技术进行化学合成、化学分析及配制。
如本文所使用，“烷基”指具有从1直至约100个碳原子的直链或支链烃基。无论何时其在本文中出现，数字范围诸如“1至100”或“C1-C100”指给定范围内的每个整数；例如，“C1-C100烷基”意为烷基可仅包括1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括100个碳原子，虽然术语“烷基”还包括其中碳原子的数字范围未指定的情况。如本文所使用，“烷基”包括带有包括烷基、烯基、炔基、羟基、氧基、烷氧基、巯基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、硝酮、氨基、低级烷基氨基、低级烷基二氨基、酰氨基、叠氮基、-C(O)H、-C(O)R7、-CH2OR7、-C(O)-、-C(O)-、-S-、-S(O)2、-OC(O)-O-在内的取代基的取代的烷基，其中R7是H或低级烷基、酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯、磺酰基、磺酰胺、硫醯基(sulfuryl)和类似的基团。在其中未提供碳原子的数字范围的一些实施方案中，“烷基”是指具有1至约12个碳原子的烷基部分。如本文所使用，“低级烷基”指具有从1到约6个碳原子的烷基部分。
如本文所使用，“烯基”指具有至少一个碳-碳双键，且具有约2个直至约100个碳原子的范围的直链或支链烃基。如本文所使用，“烯基”包括带有一个或多个如上文所述的取代基的取代的烯基。如本文所使用，“低级烯基”指具有从2到约6个碳原子的烯基部分。
如本文所使用，“炔基”指具有至少一个碳-碳三键，且具有约2个直至约100个碳原子的范围的直链或支链烃基。如本文所使用，“炔基”包括带有一个或多个如上文所述的取代基的取代的炔基。如本文所使用，“低级炔基”指具有从2个至约6个碳原子的炔基部分。
如本文所使用，“环烷基”指通常带有约3个直至约8个范围内的碳原子的环状的(即，含环的)烷基部分，和“取代的环烷基”指还包括如以上所列的一个或多个取代基的环烷基。
如本文所使用，“芳基”指具有5个直至14个范围内的碳原子的芳族基团，且包括指带有如上所列的一个或多个取代基的取代的芳基。
如本文所使用，“杂芳基”指包含作为环结构的部分的一个或多个杂原子(例如，N、O、S或类似的杂原子)且在环结构中具有5个直至14个范围内的总数碳原子(即，碳原子和杂原子)的芳族部分，包括带有如上所列的一个或多个取代基的取代的杂环基。
如本文所使用，“杂环”指含有作为环结构的部分的一个或多个杂原子(例如，N、O、S或类似的杂原子)并具有3个直至14个范围内的碳原子的非芳族环，且包括如上所列的一个或多个取代基的取代基的杂环基团。
如本文所使用，“卤素”或“卤化物”指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。“氟化物、氯化物、溴化物或碘化物”还可指“氟代、氯代、溴代或碘代”。
本文公开用于治疗皮肤瑕疵、伤口愈合和疤痕减少的组合物和方法。在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物：
其中：
虚线代表任选的键，只要只存在一个结合至E1的任选的键；
E1和E2各自独立地是C或N；
L1是键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
L2是键、C1-C4亚烷基、
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基；
R1、R2和R3各自独立地是–CO2H、卤素、-CF3、烷氧基、苄氧基、C1-C4烷基、-OH、-OCH2CO2H、-CH＝CHCO2H或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或低级烷基；
n是1或2；
m和p各自独立地是1至5；且
q是0至3。
还提供了上文式(I)化合物，其中L2是C0-C4亚烷基、
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(II)化合物：
其中：
虚线代表任选的键；
E1和E2各自独立地是C或N；
L1是C1-C4亚烷基、亚烯基或亚炔基；
L2是C0-C4亚烷基、
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基；
R1、R2和R3各自独立地是–CO2H、卤素、-CF3、烷氧基、苄氧基、C1-C4烷基、-OH或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或低级烷基；
n是1或2；
m和p各自独立地是1至5；且
q是0至3。
在一些实施方案中，L1是C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基。在一些实施方案中，L1是C2亚烷基。
在一些实施方案中，L2是C1-C4亚烷基。在其它实施方案中，L2是C1亚烷基。
在一些实施方案中，Ar1是芳基，诸如例如苯基或萘基。
在一些实施方案中，Ar1是杂芳基，诸如例如是呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、酚嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基、苯硫基、亚呋喃基、亚吡啶基、亚噁唑基或亚噻唑基。
在一些实施方案中，Ar2是芳基。在其它实施方案中，Ar2是苯基或萘基。
在一些实施方案中，Ar2是杂芳基。预期用于实施本发明的杂芳基部分包括(但不限于)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、酚嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基、苯硫基、亚呋喃基、亚吡啶基、亚噁唑基或亚噻唑基。在某些实施方案中，Ar2是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。
在一些实施方案中，m和p各自独立地是1或2。
在一些实施方案中，R1是-CO2H。
在一些实施方案中，R2是卤素。在其它实施方案中，R2是F。
在一些实施方案中，R2是烷氧基。在其它实施方案中，R2是烷氧基。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式(III)化合物：
其中：
虚线代表任选的键，只要只存在一个任选的键；
L1是键、C1-C2亚烷基、C2亚烯基、C2亚炔基或-OCH2-；
L2是CH2；
Ar1和Ar2各自是苯基；
R1是–CO2H、–OCH2CO2H或–CH＝CHCO2H；
各R2独立地是卤素、-CF3、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3是H、卤素或C1-C4烷氧基；且
p和v各自独立地是1至2。
在式(III)的一个实施方案中，L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，且R3是H。
在式(III)的另一个实施方案中，L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，R3是H，且v是1。
在式(III)的另一个实施方案中，L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，R3是H，p是2，且v是1。
在式(III)的另一个实施方案中，L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是甲氧基，R3是H，且v是1。
本发明的示例性化合物包括(但不限于)具有以下结构的化合物：
本发明化合物可以所属领域的技术人员已知的多种方式合成。下文所列方案1列出本发明的某些化合物的一种合成途径。
方案1
下文所列方案2列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案2
下文所列方案3列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案3
下文所列方案4列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案4
下文所列方案5列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案5
下文所列方案6列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案6
下文所列方案7列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案7
下文所列方案8列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案8
下文所列方案9列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案9
下文所列方案10列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案10
下文所列方案11列出本发明的其它化合物的一种合成途径。
方案11
下文所列方案12至18列出本发明的其它化合物的合成途径。
方案12
方案13
方案14
方案15
方案16
方案17
方案18
如本文所使用，术语“皮肤瑕疵”包括身体皮肤的任何区域上的皮肉伤、疤痕或皱纹。
“皮肉伤”可以是其中皮肤外表面的结构完整性受到损害的任何区域。皮肉伤可以是由于皮肤的切开、划破、擦伤、热灼伤、化学灼伤、辐射或刺伤而造成的。伤口可以是表面的或延伸至真皮的深层、皮下、深筋膜、肌肉、骨骼或其它内部器官。
“疤痕”是在损伤或疾病后取代正常皮肤(或其它组织)的纤维组织(纤维变性)区域。疤痕类型包括肥厚性瘢痕、凹陷疤痕和妊娠纹。肥厚性瘢痕在身体产生的胶原过剩时出现，它会导致疤痕出现在周围皮肤上。肥厚性瘢痕的实例是瘢痕疙瘩。萎缩性疤痕或凹陷疤痕在皮肤中的基础支撑结构丧失时，具有下沉外观和效果。妊娠纹(膨胀纹)在皮肤快速拉伸(即，由于显著的重量增加或生长陡增)时，或皮肤在愈合过程期间承受张力时出现，通常在关节附近。如本文所用，术语“疤痕”涵盖由任何原因导致的皮肤中的任何类型的疤痕。
如本文所用，术语“皱纹”是可由习惯性面部表情、胶原和/或弹性丧失引起的皮肤中的折叠、隆起、皱褶、垄沟、纹孔、凹坑或下沉区域，所述胶原和/或弹性丧失由衰老、阳光损伤、烟熏、水和作用差以及各种其它因素而导致。皱纹可涵盖从深皱褶至细线的范围。本文设想了出现在身体任何部分的皱纹，尤其是受试者头部或颈部上的皱纹。可根据本公开治疗的皱纹包括但不限于眉沟、鱼尾纹、鼻唇褶、眼下或眉毛之间的一条或多条线以及它们的组合。
如本文所用，“治疗”意指暂时地或永久地缓解(或消除)皮肤瑕疵的一个或多个特征。当施用组合物以治疗伤口时，与未施用的伤口相比，组合物促进了正常愈合。也就是说，所治疗伤口的尺寸(长度、深度、高度和/或宽度)、特征、颜色和/或纹理与正常的非创伤组织的相似性更高。就这一点而言，使用本发明所公开的组合物治疗伤口可防止、最大限度减少或改善伤口愈合产生的疤痕形成的外观。此外，当施用本发明所公开的组合物以治疗皱纹时，如果皱纹的外观或隆起在视觉或临床上减小，则皱纹得到了治疗。也就是说，与治疗前的皱纹相比，长度和/或深度减小。作为另外一种选择，治疗可包括皱纹的防止。就这一点而言，本发明所公开的组合物可施用至通常产生了皱纹的皮肤区域，例如前额、唇、眼睑、鼻唇褶、眼下或眉毛之间的皮肤，以防止皱纹的发展。
可施用本发明所公开的组合物，以防止与伤口无关的疤痕的形成，例如妊娠纹或由粉刺、水痘、麻疹或其它疾病状态产生的疤痕。在某些实施方案中，将本发明所公开的组合物施用至皮肤扩张的区域，以防止此类疤痕的形成。在这些实施方案中，组合物可施用至面部、腹腔、胸部、手臂、腿部、臀部、背部的任何区域，或其中皮肤易受疤痕发展影响的任何其它区域。
组合物可在皮肤瑕疵发展之前、同时和/或之后施用。例如，本发明所公开的组合物可在切开前、手术期间和/或手术后的任何时间施用，然后在手术后随着愈合过程的发生而另外施用。在另一个实例中，组合物可在怀孕期间施用，以防止妊娠纹。作为另外一种选择，组合物可在瑕疵发展之后施用。
组合物一周可施用介于1和7天之间，达实现所需结果必须的时间段，该时间段可以是数天至数月。组合物一天可施用一次或几次(2、3、4或更多次)，这取决于所需的效果。在某些实施方案中，组合物可以每1、2、3、4、5、6或7天施用。在另一个实施方案中，组合物可以每1、2、3或4周施用一次或多次。施用可以在每月或每两月的基础上进行。此外，组合物可以施用1、2、3、6、9或12个月或更长时间。在某些实施方案中，组合物可以在持续的基础上施用，以保持所需的结果。
本发明所公开的化合物可作为组合物的一部分施用。如本文所用，“制剂”和“组合物”可互换使用，且是指出于给定目的而一起出现的要素组合。此类术语是本领域普通技术人员熟知的。
如本文所用，“载体”、“惰性载体”和“可接受的载体”可互换使用，且是指可与本发明所公开的化合物组合，以提供所需的组合物的载体。本领域普通技术人员将认识到多种熟知的用于制备具体药物和/或美容组合物的载体。有利地，载体适用于施用至角质表面或身体的其它区域。在施用时，可接受的载体基本上不与皮肤和其它角质表面发生有害反应。例如，载体可采取脂肪或非脂肪霜剂、乳状悬浮液或油包乳状液或水包油类型、洗剂、凝胶或胶状物、胶态或非胶态水或油溶液、糊剂、气雾剂、可溶解片剂或棒状物的形式。根据一个实施方案，组合物包括皮肤相容的媒介物或载体。可用于制备组合物的媒介物可包括，例如水溶液，如生理盐水、油溶液或膏剂。媒介物还可包含皮肤相容的防腐剂，例如苯扎氯铵、表面活性剂如聚山梨醇酯80、脂质体或聚合物如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和透明质酸；这些防腐剂可用于增加粘度。
可包含在本发明组合物中的另外药剂的实例为抗痒剂、抗蜂窝炎剂、抗疤痕剂和抗炎剂、麻醉剂、抗刺激剂、血管收缩剂、血管扩张剂以及防止出血/止血和提高/移除色素沉淀的药剂、保湿剂、脱皮剂、张力剂、抗痤疮剂。抗痒剂可包括甲基磺酰基甲烷、碳酸氢钠、菱锌矿、尿囊素、高岭土、胡椒薄荷、茶树油以及它们的组合。抗蜂窝炎剂可包括毛喉素、黄嘌呤化合物例如但不限于咖啡因、茶碱、可可碱和氨茶碱以及它们的组合。麻醉剂可包括利多卡因、苯佐卡因、氨苯丁酯、狄布卡因、奥布卡因、普莫卡因、丙美卡因、丙氧间卡因、丁卡因以及它们的组合。抗疤痕剂可包括IFN-.γ.、氟尿嘧啶、乳酸-羟基乙酸共聚物、甲基化聚乙二醇、聚乳酸、聚乙二醇以及它们的组合。抗炎剂可包括地塞米松、泼尼松龙、皮质酮、布地奈德、雌激素、柳氮磺吡啶、美沙拉嗪和衍生物以及它们的组合。另外，可包含活性剂例如肾上腺素、胸腺嘧啶核苷、胞嘧啶核苷、尿嘧啶核苷、安替比林、氨基己酸、氨甲环酸、桉叶油素、尿囊素、甘油和亚硒酸钠。制剂还可包含降解抑制剂。降解抑制剂包括但不限于糖胺聚糖(如肝素、硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、o-硫酸化HA、亚麻苦苷和扁桃苷)、抗氧化剂(如抗坏血酸、褪黑激素、维生素C、维生素E)、蛋白质(如血清透明质酸酶抑制剂)和脂肪酸(如饱和C10至C22脂肪酸)。在某些实施方案中，另外的活性剂是抗氧化剂。在某些实施方案中，抗氧化剂包括维生素C和/或维生素E例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。
本发明所公开的组合物非常适于局部、皮下、真皮内、真皮下、皮下和透真皮施用。局部施用涉及将施用至皮肤表面的组合物用于皮肤瑕疵部位以发挥局部作用。因此，此类局部组合物包括其中组合物通过与待治疗的皮肤表面，例如面部、颈部、手臂、腿部和/或躯干直接接触而外部施用的那些药物或美容形式。用于此目的的常规药物或美容形式包括膏剂、擦剂、霜剂、洗发剂、洗剂、糊剂、胶状物、喷剂、气雾剂等，并且还可以直接或以贴剂或浸渍敷料施用，这取决于待治疗的瑕疵或皮肤区域。术语“膏剂”包括具有含油、水溶性和乳状液类型成分，如凡士林、羊毛脂、聚乙二醇以及这些的混合物的制剂(包括霜剂)。
所述组合物也适用于中胚层疗法应用。中胚层疗法是涉及表皮内、真皮内和/或皮下注射组合物的非手术美容护理技术。组合物以多个小液滴的形式施用至表皮、真皮-表皮接合处和/或真皮。
根据本公开，药物或美容组合物可任选地包括一种或多种药剂，例如，但不限于乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂、张力调节剂、防腐剂、缓冲抗氧化剂和类黄酮。用于本公开药物组合物的张力调节剂包括但不限于盐例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、甘露糖醇或甘油以及其它药学上可接受的张力调节剂。用于本文所述的药物组合物的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯代丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。用于调节pH的各种缓冲剂和方法可用于制备药物组合物，包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。相似地，用于药物组合物的抗氧化剂是本领域熟知的，且包括例如焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚和丁基化羟基甲苯。类黄酮是存在于植物中的、熟知的具有多种有益的生物化学和抗氧化剂效果的化合物。类黄酮的子类包括：黄酮、黄酮醇、黄烷酮(flavanonse)和二氢黄酮醇。类黄酮的实例包括：木犀草素、芹菜素、橘皮素、栎精、山柰酚、杨梅素、漆黄素、异鼠李亭、藿香黄酮醇、甲基鼠李素、橙皮素、柚皮素、圣草酚、高圣草素、黄杉素、二氢槲皮素、二氢山萘酚、鞣酸、鞣质、缩合鞣质和可水解鞣质。应当理解，本领域已知的这些和其它物质可包含在本文所公开的药物或美容组合物中。
如本文所用，术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其它临床医生所寻求的引起有需要其的受试者的生物、医学或美容响应的药物或美容组合物的量。在一些实施方案中，有需要其的受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，但将取决于所用的化合物、施用的频率和所需的结果而变化，并且通常在组合物的约0.0000001重量％至约50重量％，优选地总组合物的约0.001重量％至约50重量％，更优选地组合物的约0.001重量％至约30重量％的范围内。在某些实施方案中，化合物为组合物的约0.004重量％。
本文所述的化合物可至少以实现所需治疗效果必需的最小剂量施用。一般来讲，这种剂量在约1mg/天至约1000mg/天的范围内；更优选地在约10mg/天至约500mg/天的范围内。在另一个示例性实施方案中，所述一种或多种化合物可以约0.0001mg/kg/天至约100mg/kg/天或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围存在于组合物或制剂中。然而，在任何给定情况下待施用化合物的实际量将由内科医生考虑有关情况，例如患者的年龄和重量、患者的一般身体状况、皮肤瑕疵的严重性以及施用途径而确定。在某些情况下，根据个别情况来评估给药。
另外，组合物可设计为在给定时间段内延缓释放化合物，或在治疗过程中的给定时间仔细控制所释放的化合物量。
本发明所公开的组合物的pH可为约3至约8.0，或约6.5至约7.5。在某些实施方案中，制剂的pH为约7.0至约7.4或约7.1至约7.3。
本文中描述本发明的某些实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳模式。当然，这些所描述的实施方案的变化形式在本领域普通技术人员阅读上述说明时将显而易见。发明人预计技术人员根据情况采用此类变化形式，并且发明人期望本发明的实施与本文中具体描述有所不同。因此，本发明包括适用法律允许的所附权利要求列举的主题的所有修改形式和等同形式。此外，本发明涵盖上述要素在其所有可能的变化形式中的任何组合，除非本文中另外指明，或换句话讲与语境明显矛盾。
可使用由其组成或基本上由其组成的语言，在权利要求中进一步限制本文所公开的具体实施方案。当在权利要求中使用时，无论根据修正案申请或补充，过渡术语“由...组成”不包括权利要求中未指明的任何要素、步骤或成分。过渡术语“基本上由...组成”将权利要求的范围限制于指定材料或步骤以及实质上不影响基本和新特性的那些材料或步骤。本文内在地或明确地描述并实施了要求保护的本发明的实施方案。
应理解，本文公开的发明的实施方案阐述了本发明原理。其它可采用的修饰是在本发明范围内。因此，举例而言(但不具限制性)，可根据本文的教导使用本发明的替代组态。因此，本发明不限于精确所示和所述的内容。
实施例
方案1(表1，条目1-8的代表性程序)
4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。在室温下搅拌4-乙烯基苯甲酸甲酯(536mg，3.33mmol)和9-BBN二聚物(812mg，3.33mmol)在THF(10mL)中的溶液19h，然后添加0.5mL H2O。30分钟后，用套管将溶液转移至7-溴吲哚啉(527mg，2.66mmol)和PdCl2(dppf)(448mg，0.55mmol)在10mL DMF中的混合物。5分钟后添加K3PO4溶液(1.4mL，3M)，并在室温下搅拌深色混合物过夜。然后将混合物分配在50mL乙酸乙酯与50mL H2O之间，并用H2O(3x50mL)进一步洗涤乙酸乙酯溶液。然后使溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。先后通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→40％)和另一快速色谱(0％乙酸乙酯/CH2Cl2→10％)纯化残余物得到标题化合物(320mg，33％)。
4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。在室温下搅拌4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(22mg，0.078mmol)、3-氟苄溴(12μL，0.10mmol)和K2CO3(20mg，0.14mmol)在0.2mL DMF中的混合物。22h后，添加20mL乙酸乙酯，并用H2O(4x25mL)洗涤所得混合物，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到直接用于下一步骤中的标题化合物(10mg)。
4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸。在80℃下加热4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(10mg，0.026mmol)、LiOH溶液(0.2mL，0.2mmol，1M)和1,4-二噁烷(1mL)的混合物19h。添加HCl溶液(10mL，0.1M)，并用CH2Cl2(3x15mL)萃取所得混合物。然后使合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到标题化合物(10mg)。
方案2(表1，条目9)
3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。将二碳酸二叔丁酯(1.181g，5.4mmol)添加至1,2,3,4-四氢喹啉(626mg，4.7mmol)、三乙胺(1.3mL，9.3mmol)和DMAP(112mg，0.19mmol)在CH3CN(15mL)中的溶液。在室温下搅拌反应物1.5h，然后在55℃下加热过夜。使溶液冷却至室温，然后蒸发。将残余物分配在25mL乙酸乙酯与25mL 1M HCl之间。用1M HCl(2x25mL)和25mL盐水进一步洗涤乙酸乙酯溶液，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→40％)纯化残余物得到标题化合物(139mg，13％)。
8-碘-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯。使用与Peter Beak,Won-Koo LeeTetrahedron Letters 1989,30,1197-1200中所述程序类似的程序：将仲丁基锂(0.51mL，0.71mmol)添加至3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(139mg，0.59mmol)和N,N,N′,N′-四甲基乙二胺(TMEDA，0.2mL，1.33mmol)在二乙醚(1.2mL)中的-78℃溶液。3h后，通过套管添加1,2-二碘乙烷(201mg，0.71mL)在1mL二乙醚中的溶液，并使反应物升温至室温。19h后，将混合物分配在20mL H2O与20mL二乙醚之间。用20mL二乙醚进一步萃取水层，并使合并的醚溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→40％)纯化残余物得到标题化合物(154mg，73％)。
8-碘-1,2,3,4-四氢喹啉。在室温下搅拌8-碘-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(82mg，0.23mmol)在4M HCl/二噁烷(1mL，4mmol)中的溶液。1h后，添加20mL 1M NaOH溶液，并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所得混合物。使合并的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到呈澄清无色油的标题化合物(57mg，0.22mmol，96％)。
4-(2-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用上文针对4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，以8-碘-1,2,3,4-四氢喹啉(57mg，0.22mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(46mg，0.29mmol)开始，得到标题化合物(31mg，0.10mmol，48％)。
4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)乙基)苯甲酸甲酯。在室温下搅拌4-(2-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)乙基)苯甲酸甲酯(18mg，0.061mmol)、K2CO3(18mg，0.13mmol)和3,5-二甲氧基苄溴(14mg，0.061mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物。20h后，添加20mL乙酸乙酯，并用H2O(4x25mL)洗涤所得混合物，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到受到其它原料污染的标题化合物。将残余物溶解于0.2mL DMF中，并添加K2CO3(21mg)和3,5-二甲氧基苄溴(6mg)，并在50℃下搅拌所得混合物2h，并在70℃下搅拌2.5h。使所得混合物冷却至室温，然后像之前一样后处理。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→2％)纯化残余物，随后通过制备型薄层色谱(硅胶，CH2Cl2)进一步纯化得到标题化合物(7mg，26％)。
4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序以及在1mL二噁烷中的4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)乙基)苯甲酸甲酯(7mg，0.016mmol)和1M LiOH(0.2mL)。通过制备型薄层色谱在硅胶(50％乙酸乙酯/己烷)上纯化粗制残余物得到标题化合物(2mg，29％)。
方案3(表1，条目10-11)
4-溴-2-(3-甲氧基苄基)异吲哚啉。在室温下搅拌4-溴异吲哚啉(98mg，0.49mmol)、3-甲氧基苄溴(69μL，0.49mmol)和K2CO3(66mg，0.48mmol)在2mL丙酮中的混合物。过夜搅拌后，将混合物分配在25mL H2O/25mL CH2Cl2之间。用CH2Cl2(25mL)进一步萃取水层，并使合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用TeledyneIsco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→40％)纯化残余物得到标题化合物(32mg，20％)。
4-(2-(2-(3-甲氧基苄基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用上文针对4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，以4-溴-2-(3-甲氧基苄基)异吲哚啉(32mg，0.10mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(19mg，0.12mmol)开始，得到标题化合物(23mg，0.057mmol，57％)。
4-(2-(2-(3-甲氧基苄基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序以及在1mL二噁烷中的4-(2-(2-(3-甲氧基苄基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(11mg，0.027mmol)和1M LiOH(0.1mL)，在60℃下加热过夜。这样得到标题化合物(11mg，100％)。
4-溴-2-(3-甲氧基苯乙基)异吲哚啉。在室温下搅拌4-溴异吲哚啉(107mg，0.54mmol)、1-(2-溴乙基)-3-甲氧基苯(89μL，0.57mmol)和K2CO3(75mg，0.54mmol)在1mLDMF中的混合物。过夜搅拌后，将混合物分配在25mL H2O/25mL乙酸乙酯之间。用水(3x25mL)洗涤乙酸乙酯层，并使合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→50％)纯化残余物得到标题化合物(26mg，14％)。
4-(2-(2-(3-甲氧基苯乙基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用上文针对4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，以4-溴-2-(3-甲氧基苯乙基)异吲哚啉(26mg，0.078mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(17mg，0.11mmol)开始，得到标题化合物(19mg，0.046mmol，59％)。
4-(2-(2-(3-甲氧基苯乙基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序以及在1mL二噁烷中的4-(2-(2-(3-甲氧基苯乙基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(10mg，0.024mmol)和1M LiOH(0.1mL)，在60℃下加热过夜。通过制备型薄层色谱在硅胶(5％甲醇/CH2Cl2)上纯化粗产物得到标题化合物(6mg，62％)。
方案4(表1，条目12)
4-(2-(异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用上文针对4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，以4-溴异吲哚啉(252mg，0.1.27mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(246mg，1.53mmol)开始。通过快速色谱在硅胶(2％甲醇/CH2Cl2(0.5％三乙胺)→4％)上纯化粗产物，得到标题化合物(155mg，43％)。
4-(2-(2-(3,5-二甲氧基苯基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用Wolfe,J.P.；Buchwald,S.L.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1999,38,2413中所述的程序。在室温下搅拌4-(2-(异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(64mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(1mg，0.0045mmol)、1-溴-3,5-二甲氧基苯(62mg，0.29mmol)、Johnphos(3mg，0.01mmol)和叔-BuONa(32mg，0.33mmol)在甲苯中的混合物。20h后，将混合物分配在10mL H2O/20mL乙酸乙酯之间。用20mL乙酸乙酯进一步萃取水层，并使合并的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→30％)纯化残余物得到标题化合物(17mg，18％)。
4-(2-(2-(3,5-二甲氧基苯基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序以及在1mL二噁烷中的4-(2-(2-(3,5-二甲氧基苯基)异吲哚啉-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(9mg，0.021mmol)和1M LiOH(0.2mL)，在80℃下加热过夜。通过制备型薄层色谱在硅胶(5％甲醇/CH2Cl2)上纯化粗产物得到标题化合物(6mg，69％)。
方案5(表1，条目13-14)
5-溴噻吩-2-甲酸甲酯。在65℃下加热5-溴噻吩-2-甲酸(4.995g，24.1mmol)在30mL CH3OH/8mL乙酰氯中的溶液。22h后，使反应物冷却至室温，然后蒸发。将残余物分配在100mL饱和NaHCO3溶液/75mL乙酸乙酯之间。用饱和NaHCO3溶液(75mL)进一步洗涤乙酸乙酯层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到标题化合物(4.921g，22.3mmol，93％)。
5-乙烯基噻吩-2-甲酸甲酯。使用Molander,G.A.；Brown,A.R.J.Org.Chem.2006,71,9681中所述的程序：在85℃下搅拌5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(104mg，0.47mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(67mg，0.50mmol)、PdCl2(9mg，0.05mmol)、PPh3(42mg，0.16mmol)和Cs2CO3(380mg，1.2mmol)在9:1THF/H2O(1mL)中的混合物。20h后，使反应物冷却至室温，然后分配在10mLH2O/25mL CH2Cl2之间。用CH2Cl2(2x15mL)进一步萃取水层，并使合并的CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→40％)纯化残余物得到标题化合物(52mg，66％)。
利用与方案1中所示和上文所述那些程序类似的程序使这个中间物变成最终化合物。
方案6(表1，条目15)
7-碘-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚。将NaH(54mg，1.3mmol，60％于矿物油中)添加至7-碘-1H-吲哚(273mg，1.1mmol)的溶液。15分钟后，添加3-甲氧基苄溴(169μL，1.2mmol)，并在室温下搅拌混合物。20h后，将反应物分配在30mL乙酸乙酯/25mL H2O之间。用H2O(3x25mL)进一步洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→40％)纯化残余物得到标题化合物(314mg，79％)。
4-(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用上文针对4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，以7-碘-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚(94mg，0.26mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(46mg，0.29mmol)开始，得到标题化合物(18mg，17％)。
4-(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-7-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序以及在1mL二噁烷中的4-(2-(1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(9mg，0.023mmol)和1M LiOH(0.1mL)，在60℃下加热过夜。这样得到标题化合物(7mg，78％)。
方案7(表1，条目16-17)
1-(7-溴吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮。将2-(3-甲氧基苯基)乙酸(124mg，0.75mmol)添加至7-溴吲哚啉(137mg，0.69mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDCI，191mg，1.0mmol)在2mL CH2Cl2中的混合物。23h后，添加10mL饱和NaHCO3溶液，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取所得混合物。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→60％)纯化残余物得到标题化合物(177mg，51％)。
7-溴-1-(3-甲氧基苯乙基)吲哚啉。将BH3·THF(0.5mL，0.5mmol)添加至1-(7-溴吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮(55mg，0.16mmol)在1mL THF中的溶液。20h后，缓慢添加5mL 2.5M HCl，并搅拌混合物45分钟。添加NaOH(5mL，3M)，用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所得混合物，并使合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→40％)纯化残余物得到标题化合物(33mg，63％)。
4-(2-(1-(3-甲氧基苯乙基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用上文针对4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，以7-溴-1-(3-甲氧基苯乙基)吲哚啉(33mg，0.10mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(20mg，0.12mmol)开始。通过制备型薄层色谱在硅胶(CH2Cl2)上进行最后纯化后得到标题化合物(14mg，34％)。
4-(2-(1-(3-甲氧基苯乙基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序以及在1mL二噁烷中的4-(2-(1-(3-甲氧基苯乙基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(14mg，0.034mmol)和1M LiOH(0.2mL)，在80℃下加热过夜。这样得到标题化合物(15mg，100％)。
4-(2-(1-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用上文针对4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，以1-(7-溴吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酮(52mg，0.15mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(33mg，0.20mmol)开始。通过制备型薄层色谱在硅胶(40％乙酸乙酯/己烷)上进行最后纯化后得到标题化合物(8mg，12％)。
4-(2-(1-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序以及在1mL二噁烷中的4-(2-(1-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(8mg，0.019mmol)和1MLiOH(0.2mL)，在80℃下加热过夜。这样在通过制备型薄层色谱在硅胶(50％乙酸乙酯/己烷)上纯化后得到标题化合物(5mg，63％)。
方案8(表1，条目18)
4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。将三乙胺(18μL，0.13mmol)添加至4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(19mg，0.066mmol)和3,5-二甲氧基苯甲酰氯(13mg，0.065mmol)在CH2Cl2(0.75mL)中的溶液。3h后，添加10mL 1M HCl溶液，并用CH2Cl2(2x20mL)萃取所得混合物。使合并的有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→20％)纯化残余物得到标题化合物(26mg，90％)。
4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序以及在1mL二噁烷中的4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(11mg，0.025mmol)和1M LiOH(0.2mL)，在60℃下加热过夜。这样得到标题化合物(11mg，100％)。
方案9(表1，条目19-20)
4-(2-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。将吡啶(26μL，0.32mmol)添加至4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(23mg，0.080mmol)和3-甲氧基苯-1-磺酰氯(12μL，0.085mmol)在THF(0.5mL)中的溶液。22h后，添加15mL 1M HCl溶液，并用乙酸乙酯(20mL)萃取所得混合物。然后使有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→40％)纯化残余物得到标题化合物(32mg，89％)。
4-(2-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序，在60℃而非80℃下加热。
4-(2-(1-((3,5-二甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用针对4-(2-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序。
4-(2-(1-((3,5-二甲氧基苯基)磺酰基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸。使用上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序，在60℃而非80℃下加热。
方案10(表1，条目21-23)
7-溴-1-(3-甲氧基苄基)吲哚啉。在室温下搅拌7-溴吲哚啉(152mg，0.77mmol)、3-甲氧基苄溴(107μL，0.76mmol)和K2CO3(170mg，1.2mmol)在1.2mL DMF中的混合物3h，并在50℃下搅拌20h。然后使混合物冷却至室温，并分配在25mL乙酸乙酯与25mL H2O之间。用H2O(3x25mL)进一步洗涤有机层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发得到直接用于下一步骤中的标题化合物。
7-溴-1-(3-(三氟甲基)苄基)吲哚啉。按照上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，使用7-溴吲哚啉(126mg，0.63mmol)、3-(三氟甲基)苄溴(97μL，0.63mmol)和K2CO3(148mg，1.1mmol)在1mL DMF中的溶液。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→50％)纯化粗产物得到标题化合物(194mg，87％)。
7-溴-1-苯乙基吲哚啉。在50℃下搅拌7-溴吲哚啉(70mg，0.35mmol)、2-苯基乙基溴(48μL，0.35mmol)和K2CO3(100mg，0.72mmol)的混合物3h，并在80℃下搅拌19h。此时，将混合物分配在H2O/乙酸乙酯之间，并用H2O(3x)洗涤乙酸乙酯溶液。然后使溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过制备型TLC(10％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(22mg，21％)。
如方案10中所示使用针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸(方案1)所述程序将这些经取代的溴吲哚啉化合物加工成最终化合物。
方案11(表1，条目24)
5-氟吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。使用与Iwao,M.；Kuraishi,T.Heterocycles 1992,34,1031中所述程序类似的程序。在室温下搅拌5-氟吲哚啉(100mg，0.73mmol)和二碳酸二叔丁酯(188mg，0.86mmol)在2mL THF中的溶液过夜。此时，添加20mL饱和NaHCO3溶液，并用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。然后使乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％乙酸乙酯/己烷→20％)纯化残余物得到标题化合物(140mg，81％)。
5-氟-7-碘吲哚啉-1-甲酸叔丁酯。使用与针对8-碘-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁酯所述程序类似的程序。
5-氟-7-碘吲哚啉。在60℃下搅拌5-氟-7-碘吲哚啉-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.19mmol)在4M HCl/二噁烷(1mL)中的溶液。1h后，添加1M NaOH(20mL)，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机溶液，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(30mg，60％)。
4-(2-(5-氟吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。使用上文针对4-(2-(吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯所述的程序，以5-氟-7-碘吲哚啉(30mg，0.11mmol)和4-乙烯基苯甲酸甲酯(27mg，0.17mmol)开始。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(28mg，85％)。
4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-氟吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯。在室温下搅拌4-(2-(5-氟吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(28mg，0.096mmol)、3,5-二甲氧基苄溴(25mg，0.11mmol)和K2CO3(35mg，0.25mmol)在1.3mL DMF中的混合物过夜。然后将混合物分配在25mL H2O/20mL乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯(3x20mL)进一步萃取水层，并用水(3x20mL)和盐水洗涤合并的乙酸乙酯溶液。然后使溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(28mg，65％)。
4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-氟吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸。按照上文针对4-(2-(1-(3-氟苄基)吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸所述的程序，使用4-(2-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-5-氟吲哚啉-7-基)乙基)苯甲酸甲酯(28mg，0.063mmol)、1M LiOH(0.34mL，0.34mmol)和3.4mL THF作为溶剂，在60℃下加热过夜。通过制备型薄层色谱在硅胶(甲醇/CH2Cl2)上纯化粗产物得到呈白色固体的标题化合物(21mg，77％)。
表2，条目1-3的代表性程序：
7-溴-1-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酚。通过套管将7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(102mg，0.48mmol)在0.5mL THF中的溶液逐滴添加至3,5-二甲氧基苄基溴化镁(3.8mL，0.95mmol，0.25M/2-甲基四氢呋喃，来自Novel Chemical Solutions)的0℃溶液，用0.5mL THF冲洗。在0℃下搅拌反应物30分钟，然后使其升温至室温。2h后，添加30mL饱和NH4Cl溶液，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取所得混合物。使合并的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(145mg，83％)。
4-溴-3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚/(E)-7-溴-1-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚混合物。将7-溴-1-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酚(145mg，0.40mmol)和对-甲苯磺酸(12mg，0.063mmol)在1.8mL甲苯中的混合物加热至回流达1.5h。然后使反应物冷却至室温并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到比例为2:1(内/外)的两种烯烃异构体的混合物的标题化合物(110mg，80％)。
4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯/(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯混合物。在室温下搅拌4-乙烯基苯甲酸甲酯(75mg，0.46mmol)和9-BBN二聚物(108mg，0.44mmol)在THF(1.3mL)的溶液4h，然后在0℃下添加110μL H2O。在室温下45分钟后，用套管将溶液转移至4-溴-3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚(110mg，0.32mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(30mg，0.041mmol)在1.2mL DMF中的混合物。5分钟后，添加K3PO4溶液(170μL，3M)，并在60℃下搅拌深色混合物过夜。此时，使混合物冷却至室温，然后分配在乙酸乙酯/H2O之间。用H2O(3x)和盐水进一步洗涤乙酸乙酯层，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到呈烯烃异构体的2:1混合物(内/外)的轻微污染的标题化合物(165mg)。
在这个阶段，用Chiralpak AS-H柱(2x25cm，15％MeOH/CO2 100bar，70mL/min.，5mg/mL MeOH，1mL注射体积)完成烯烃异构体的分离(这是由Lotus Separations,Princeton,N.J.完成)，得到4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(2.8分钟)和(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(3.5分钟)。从己烷生长出(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯的X射线质量晶体，并通过x射线结晶学确认结构。
4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸混合物。在60℃下搅拌4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(48mg，0.11mmol)和1M LiOH(0.60mL，0.60mmol)在THF(6mL)中的混合物。然后使混合物冷却至室温，并添加10mL 1M HCl。用CH2Cl2(3x20mL)萃取所得混合物，并用盐水洗涤合并的有机溶液，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(33mg，从4-溴-3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚开始为89％)。
(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸。按照以上程序，使用纯(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。1H NMR(300MHz,CDCL3)δ＝8.04(br.s.,2H),7.38-7.30(m,2H),7.26(s,1H),7.21-7.12(m,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.91(br.s.,1H),6.55(s,2H),6.38(s,1H),3.82(s,6H),3.32-3.22(m,2H),3.15-2.98(m,6H)。
4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸。排出4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(27mg，0.065mmol)和5％Pd/C(15mg)在1.4mL乙酸乙酯中的混合物并填充H2(5x)，然后用H2气球在室温下搅拌过夜。然后使混合物滤过硅藻土，并蒸发得到标题化合物(16mg，59％)。1H NMR(300MHz,CDCL3)δ＝8.0(d,J＝7.6Hz,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.21-6.94(m,3H),6.40-6.21(m,3H),3.73(s,6H),3.37(br.s.,1H),3.05-2.70(m,7H),2.51(dd,J＝10.0,13.5Hz,1H),2.0-1.9(m,2H)。
表2，条目4-12的代表性程序：
4-(2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。按照与如上文针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，先后使用在THF(12mL)中的4-乙烯基苯甲酸甲酯(500mg，3.08mmol)和9-BBN二聚物(755mg，3.09mmol)，和在7.6mL DMF中的7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(503mg，2.38mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(177mg，0.24mmol)和3M K3PO4溶液(1.1mL，3.3mmol)。这样得到用于下一步骤中的标题化合物(803mg，>100％)。
4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。通过套管将4-(2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(50mg，0.17mmol)在0.5mL THF中的溶液逐滴添加至2,5-二甲氧基苄基氯化镁冰冷溶液(1.4mL，0.35mmol，0.25M/THF,Rieke)，用0.5mL THF冲洗。在0℃下搅拌反应物30分钟，并在室温下搅拌2.5h。然后添加饱和NH4Cl溶液，并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取所得混合物。然后使合并的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(0％→40％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(45mg，59％)。
4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。按照与针对4-溴-3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚的合成所述程序类似的程序，使用在1mL甲苯中的4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(45mg，0.10mmol)和对-甲苯磺酸(3mg，0.016mmol)。这样得到标题化合物(35mg，82％)。
4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目5，表1)。按照针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的程序，使用在4.4mL THF中的4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(35mg，0.082mmol)和1M LiOH(0.44mL，0.44mmol)。这样得到标题化合物(16mg，47％)。MS[m/e 413.18(M-1)]。
4-(2-(3-(3-甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(3-甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目6，表1)。如上文针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述合成标题化合物。MS[m/e 383.17(M-1)]。
4-(2-(3-(2,3-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,3-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目7，表1)。如上文针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述合成标题化合物。MS[m/e 413.18(M-1)]。
4-(2-(3-(3,4-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目8，表1)。如上文针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述合成标题化合物。MS[m/e 413.17(M-1)]。
4-(2-(3-(2-甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2-甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目9，表1)。如上文针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述合成标题化合物。MS[m/e 383.16(M-1)]。
4-(2-(3-(4-甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(4-甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目10，表1)。如上文针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述合成标题化合物。MS[m/e 383.16(M-1)]。
4-(2-(3-(3,5-二氯苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(3,5-二氯苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目11，表1)。如上文针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述合成标题化合物。MS[m/e 421.07(M-1)]。
4-(2-(3-(3,5-二甲基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目12，表1)。如上文针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述合成标题化合物。MS[m/e 381.18(M-1)]。
4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-7-氟-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目13，表1)。如上文针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸/(E)-4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述合成标题化合物。MS[m/e 431.17(M-1)]。
表2，条目13-14的代表性程序：
7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮。在室温下搅拌7-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.501g，3.38mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.033g，6.85mmol)、三乙胺(0.62mL，4.45mmol)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，232mg，1.90mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液过夜。然后用40mL饱和NH4Cl溶液处理反应物，并用CH2Cl2(3x20mL)萃取所得混合物。使合并的CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(1.014g，>100％)。
7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酚。按照与针对7-溴-1-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酚所述程序类似的程序，使用在2mL THF中的7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(260mg，0.99mmol)和3,5-二甲氧基苄基溴化镁(7.6mL，1.90mmol，0.25M/2-甲基四氢呋喃，来自Rieke)。这样得到标题化合物(266mg，65％)。
(E)-叔丁基((3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)二甲基硅烷/叔丁基((3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)氧基)二甲基硅烷。按照与针对4-溴-3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚所述程序类似的程序，使用在3mL甲苯中的7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酚(266mg，0.64mmol)和对-甲苯磺酸(26mg，0.14mmol)。这样得到呈4:1混合物的标题化合物(136mg，53％)，(E)-叔丁基((3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)二甲基硅烷占有利地位。
(E)-3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-酚/3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-酚。在室温下搅拌叔丁基((3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)氧基)二甲基硅烷(136mg，0.34mmol)和四丁基氟化铵(TBAF，1.3mL，1.3mmol，1M/THF)在THF(13mL)中的溶液。1.5h后，添加40mL饱和NH4Cl溶液，并用乙酸乙酯(3x60mL)萃取所得混合物。然后使合并的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用TeledyneIsco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到标题化合物(73mg，76％)，其中混合物主要是(E)-3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-酚，只有微量内烯烃异构体。
(E)-4-(((3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯。在室温下搅拌3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-酚(73mg，0.26mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(75mg，0.33mmol)和K2CO3(55mg，0.40mmol)在DMF(1mL)中的混合物过夜。然后将混合物分配在乙酸乙酯/H2O之间，并用H2O(2x)和盐水进一步洗涤有机层。然后使乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物得到呈单一烯烃异构体的标题化合物(79mg，71％)。
(E)-4-(((3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸。按照针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的程序，使用在5.2mL THF中的4-(((3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(41mg，0.096mmol)和1M LiOH(0.52mL，0.52mmol)。这样得到标题化合物(39mg，97％)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ＝8.01-7.98(d,2H),7.67-7.64(m,2H),7.49(s,1H),7.29-7.09(m,1H),6.95-6.93(m,2H),6.45(s,2H),6.35(s,1H),5.32(s,2H),3.72(s,6H),3.02(s,4H)。
4-(((3-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯。按照与针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述程序的类似程序，使用在4mL乙酸乙酯中的4-(((3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(38mg，0.088mmol)和5％Pd/C(22mg)。通过快速色谱在硅胶上使用TeledyneIsco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到标题化合物(19mg，50％)。
4-(((3-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸。按照针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的程序，使用在2.4mL THF中的4-(((3-(3,5-二甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)甲基)苯甲酸甲酯(19mg，0.044mmol)和1M LiOH(0.24mL，0.24mmol)。这样得到标题化合物(13mg，71％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝8.14-8.12(m,2H),7.59-7.56(d,J＝6.7Hz,2H),7.13-7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.86-6.84(d,J＝7.3Hz,1H),6.73-6.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(br.s.,3H),5.18(s,2H),3.71(s,6H),3.7-3.6(br s,1H),3.24-3.18(dd,J＝3.5,13.5Hz,1H),2.93-2.72(m,2H),2.54(dd,J＝10.3,12.9Hz,1H),2.13-1.88(m,2H)
表2，条目15-19的代表性程序：
4-(2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。将三氟甲磺酸酐(170μL，1.0mmol)添加至4-(2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(281mg，0.96mmol)在1,2-二氯乙烷(2.2mL)中的溶液中。5分钟后，添加2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(140μL，1.0mmol)。在室温下搅拌反应物1h，然后通过添加10mL 1M HCl来猝灭。用二氯甲烷萃取混合物，并用30mL 1M HCl和盐水洗涤有机层。然后使有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到标题化合物(251mg，61％)。
4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯。将3,5-二氟氯化锌(0.9mL，0.45mmol，0.5M/THF,Rieke)添加至在0.65mL THF中的4-(2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(55mg，0.13mmol)和(Ph3P)4Pd(24mg，0.02mmol)。在70℃下加热混合物过夜。使反应物冷却至室温，并添加饱和NH4Cl溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，并使有机溶液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用TeledyneIsco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到标题化合物(10mg，19％)。
4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目18，表1)。按照针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的程序，使用在1mL THF中的4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯(10mg，0.025mmol)和1M LiOH(0.1mL，0.1mmol)。这样得到标题化合物(5mg，51％，MS m/e＝389.13,M-1)。
4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目15，表1)。按照针对4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的顺序。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,3H),7.06-7.01(m,1H),6.31(s,3H),6.15(s,1H),3.99(s,2H),3.91(s,3H),3.70(s,6H),3.34(s,2H),3.11-3.04(m,2H),2.93-2.85(m,2H)。
4-(2-(3-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目17，表1)。按照针对4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的顺序。MS[m/e 489.1209(M-1)]。
4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-5-甲氧基-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目16，表1)。按照针对4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的顺序。MS[m/e443.1899(M-1)]。
4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-6-氟-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸(条目19，表1)。按照针对4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的顺序。MS[m/e 431.1686(M-1)]。
表2，条目20的代表性程序：
(E)-3-(3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)丙烯酸乙酯。用N2吹扫7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg，0.48mmol)、(E)-(3-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)硼酸(210mg，0.95mmol)和K2CO3(133mg，0.96mmol)在甲苯(66mL)/EtOH(22mL)中的混合物。添加(Ph3P)4Pd(55mg，0.048mmol)，并在80℃下在密封管中加热混合物过夜。使混合物冷却至室温，并将体积减半。添加H2O(100mL)，并用乙酸乙酯(3x40mL)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的有机溶液，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用TeledyneIsco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到标题化合物(133mg，90％)。
(E)-3-(3-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-4-基)苯基)丙烯酸乙酯。按照与针对4-(2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯所述程序类似的程序。
(E)-3-(3-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)苯基)丙烯酸乙酯。按照与针对4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯所述程序类似的程序。
(E)-3-(3-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)苯基)丙烯酸。按照针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的程序。MS[m/e 411.15(M-1)]。
表2，条目21的代表性程序：
4-((3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯。在密封管中将7-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(411mg，1.95mmol)、4-乙炔基苯甲酸甲酯(361mg，2.25mmol)、Pd(CH3CN)2Cl2(50mg，0.19mmol)、Cs2CO3(1.220g，3.75mmol)和X-phos(180mg，0.38mmol)在5mLCH3CN中的混合物加热至80℃过夜。然后使混合物冷却至室温，添加H2O，并用乙酸乙酯(3x)萃取所得混合物。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯溶液，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到标题化合物(147mg，26％)。
(E)-4-(2-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯。将甲酸(180μL，0.98mmol，25％水溶液)添加至含Pd2(dba)3(7mg，0.008mmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(7mg，0.015mmol)、4-((3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(98mg，0.34mmol)、THF(1.5mL)和二氯甲烷(1mL)的Schlenk管。在N2下密封管，并在80℃下加热过夜。使混合物冷却至室温，并用二氯甲烷稀释。使所得混合物干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱在硅胶上使用Teledyne Isco的Combiflash单元(乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物得到标题化合物(58mg，58％)。
(E)-4-(2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯。按照与针对4-(2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯所述程序类似的程序。
(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙烯基)苯甲酸甲酯。按照与针对4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯所述程序类似的程序。
(E)-4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙烯基)苯甲酸。按照针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的程序。MS[m/e 411.1595(M-1)]。
表2，条目22和23的代表性程序：
2-(4-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯氧基)乙酸乙酯。按照针对(E)-3-(3-(3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)丙烯酸乙酯所述的程序。
2-(4-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-4-基)苯氧基)乙酸乙酯。按照与针对4-(2-(3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯所述程序类似的程序。
2-(4-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)苯氧基)乙酸乙酯。按照与针对4-(2-(3-(3,5-二氟苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯所述程序类似的程序。
2-(4-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)苯氧基)乙酸。在室温下按照针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的程序。MS[m/e 415.1551(M-1)]。
2-(3-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)苯氧基)乙酸。使用与针对2-(4-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)苯氧基)乙酸(方案7)所述顺序类似的顺序。MS[m/e415.15(M-1)]。
表2，条目24的代表性程序：
4-((3-(3,5-二甲氧基苄基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯。按照与针对4-(2-(3-(2,5-二甲氧基苄基)-3-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸甲酯所述程序类似的程序，利用4-((3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(上述制备)和3,5-二甲氧基苄基溴化镁。
4-((3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯/(E)-4-((3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯。按照与针对4-溴-3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚的合成所述程序类似的程序。
4-((3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙炔基)苯甲酸/(E)-4-((3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙炔基)苯甲酸。按照针对4-(2-(3-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-茚-4-基)乙基)苯甲酸所述的程序。MS[m/e 409.1499(M-1)]。
结合数据(Ki)
在培养基中进行竞争结合实验，所述培养基含汉克氏(Hank’s)平衡盐溶液、Hepes20mM(pH 7.3)、来自稳定表达人类EP2受体的HEK293细胞的膜(约60μg蛋白质)或2x105个细胞、[3H]PGE2(10nM)和各种浓度的测试化合物，总体积为300μl。在23℃下孵育反应混合物60分钟，并在真空下经Whatman GF/B过滤器过滤。用5ml含50mM Tris/HCl的冰冷缓冲液(pH7.3)洗涤过滤器三次。在过量未标记PGE2(10μM)存在下评估非特异性结合。利用非线性回归分析，针对单类的结合位点将结合数据拟合成结合模型。利用等式Ki＝(IC50/(1+[L]/KD)将由此所得IC50值转化为Ki，其中[L]代表PGE2浓度(10nM)，且KD代表[3H]PGE2在人类EP2受体(40nM)处的解离常数。
放射配体结合
稳定表达EP1、EP2、EP4和FP受体的细胞
用TME缓冲液洗涤稳定表达人类或猫FP受体、或EP1、EP2或EP4受体的HEK-293细胞，从烧瓶底部刮擦，并利用Brinkman PT 10/35polytron均质化30秒。在离心管中添加TME缓冲液以达到最终40ml体积(TME的组分是100mM TRIS碱、20mM MgCl2、2M EDTA；添加10N HCl以达到7.4的pH)。
在4℃下用Beckman Ti-60转子以19000r.p.m.对细胞匀浆离心20分钟。将所得沉淀重新悬浮在TME缓冲液中，以得到最终1mg/ml蛋白质浓度，如由Biorad测定测定。相对于[3H-]17–苯基PGF2a(5nM)，以100μl体积进行放射配体结合竞争测定60分钟。通过添加质膜级分开始结合反应。通过添加4ml冰冷TRIS-HCl缓冲液使反应终止，并利用Brandel细胞收集器快速滤过玻璃纤维GF/B过滤器。用冰冷缓冲液洗涤过滤器3次，并烘箱干燥一小时。
将[3H-]PGE2(比活性180Ci mmol)用作EP受体的放射配体。将[3H]17-苯基PGF2a用于FP受体结合研究。在至少三个独立实验中，一式两份地进行使用EP1、EP2、EP4和FP受体的结合研究。使用200μl测定体积。在25℃下孵育60分钟，并通过添加4ml冰冷50mM TRIS-HCl终止，随后快速滤过Whatman GF/B过滤器，并在细胞收集器(Brandel)中添加另外三份4ml洗涤液。根据所研究受体亚型，使用最终浓度为5nM[3H]-PGE2或5nM[3H]17-苯基PGF2a进行竞争研究，并用10-5M未标记PGE2或17-苯基PGF2a测定非特异性结合。
FLIPRTM研究方法
(a)细胞培养
将稳定表达重组人类前列腺素受体的一个类型或亚型(所表达的前列腺素受体：hDP/Gqs5；hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5；hFP；hIP；hTP)的HEK-293(EBNA)细胞培养在100mm培养皿内的高葡萄糖DMEM培养基中，所述培养基含10％胎牛血清、2mM l-谷氨酰胺、作为选择标记物的250g/ml遗传霉素(G418)和200mg/ml潮霉素B、和100单位/ml青霉素G、100g/ml链霉素和0.25mg/ml两性霉素B。
(b)FLIPRTM钙信号研究
以5x104个细胞/孔的密度将细胞接种在的涂覆有聚-D-赖氨酸的黑壁透明底96孔板(Becton-Dickinson)中，并使其在37℃孵育器中粘附过夜。然后利用DenleyCellwash洗板机(Labsystems)，用HBSS-HEPES缓冲液(不含碳酸氢盐和酚红的汉克氏平衡盐溶液，20mM HEPES，pH 7.4)洗涤细胞。以2mM最终浓度使用钙敏感染料Fluo-4AM，在黑暗中染料-上样45分钟后，用HBSS-HEPES缓冲液洗涤板四次，以移除每个孔中留下100ml的过量染料。将板重新平衡至37℃，持续几分钟。
用氩激光器以488nm激发细胞，并通过510-570nm带宽发射滤波器(FLIPRTM,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)测量发射。以50μl体积向各个孔添加药物溶液，以得到所需最终浓度。记录各个孔的荧光强度的增加峰值。在各个板上，四个孔各自充当阴性(HBSS-HEPES缓冲液)和阳性对照(标准激动剂：BW245C(hDP)；PGE2(hEP1；hEP2/Gqs5；hEP3A/Gqi5；hEP4/Gqs5)；PGF2a(hFP)；卡巴环素(hIP)；U-46619(hTP)，这取决于受体)。然后表示出各个含药物的孔相对于对照的荧光变化峰值。
以高通量(HTS)或浓度-反应(CoRe)形式测试化合物。在HTS形式中，以10-5M浓度一式两份地检查四十四种化合物/板。为生成浓度-反应曲线，一式两份地在10-5与10-11M间的浓度范围内测试四种化合物/板。求取重复值(duplicate value)的平均值。在HTS或CoRe形式中，利用来自不同代次的细胞在至少3块不同板上测试每种化合物，以得到n≥3。
表1
表2
虽然已经针对这些特定实施例描述本发明，但应理解，在不脱离本发明精神的情况下可作出其它修改和变化。
接下来是本发明的非限制性实施方案：
1.一种式(I)的化合物：
其中：
虚线代表任选的键，只要只存在一个结合至E1的任选的键；
E1和E2各自独立地是C或N；
L1是键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
L2是键、C1-C4亚烷基、
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基；
R1、R2和R3各自独立地是–CO2H、卤素、-CF3、烷氧基、苄氧基、C1-C4烷基、-OH、-OCH2CO2H、-CH＝CHCO2H或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或低级烷基；
n是1或2；
m和p各自独立地是1至5；且
q是0至3。
2.根据实施方案1所述的化合物，其具有式(II)：
其中：
虚线代表任选的键；
E1和E2各自独立地是C或N；
L1是C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基或C2-C4亚炔基；
L2是C0-C4亚烷基、
Ar1和Ar2各自独立地是芳基或杂芳基；
R1、R2和R3各自独立地是–CO2H、卤素、-CF3、烷氧基、苄氧基、C1-C4烷基、-OH或NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地是H或低级烷基；
n是1或2；
m和p各自独立地是1至5；且
q是0至3。
3.根据实施方案1或2所述的化合物，其中L1是C2亚烷基。
4.根据实施方案1或2所述的化合物，其中L2是C1-C4亚烷基。
5.根据实施方案4所述的化合物，其中L2是C1亚烷基。
6.根据实施方案1或2所述的化合物，其中Ar1是芳基。
7.根据实施方案6所述的化合物，其中Ar1是苯基或萘基。
8.根据实施方案1或2所述的化合物，其中Ar1是杂芳基。
9.根据实施方案8所述的化合物，其中Ar1是呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、酚嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基、苯硫基、亚呋喃基、亚吡啶基、亚噁唑基或亚噻唑基。
10.根据实施方案8所述的化合物，其中Ar1是苯硫基。
11.根据实施方案1或2所述的化合物，其中Ar2是芳基。
12.根据实施方案10所述的化合物，其中Ar2是苯基或萘基。
13.根据实施方案1或2所述的化合物，其中Ar2是杂芳基。
14.根据实施方案13所述的化合物，其中Ar2是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、酚嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并苯硫基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三唑基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基、苯硫基、亚呋喃基、亚吡啶基、亚噁唑基或亚噻唑基。
15.根据实施方案14所述的化合物，其中Ar2是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。
16.根据实施方案1或2所述的化合物，其中m和p各自独立地是1或2。
17.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R1是–CO2H。
18.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R2是卤素。
19.根据实施方案18所述的化合物，其中R2是F。
20.根据实施方案1或2所述的化合物，其中R2是烷氧基。
21.根据实施方案20所述的化合物，其中R2是甲氧基。
22.根据实施方案1所述的化合物，其具有式(III)：
其中：
虚线代表任选的键，只要只存在一个任选的键；
L1是键、C1-C2亚烷基、C2亚烯基、C2亚炔基或–OCH2-；
L2是CH2；
Ar1和Ar2各自是苯基；
R1是–CO2H、–OCH2CO2H或–CH＝CHCO2H；
各R2独立地是卤素、-CF3、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3是H、卤素或C1-C4烷氧基；且
p和v各自独立地是1或2。
23.根据实施方案22所述的化合物，其中L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，且R3是H。
24.根据实施方案22所述的化合物，其中L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，R3是H，且v是1。
25.根据实施方案22所述的化合物，其中L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，R3是H，p是2，且v是1。
26.根据实施方案22所述的化合物，其中L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是甲氧基，R3是H，且v是1。
27.根据实施方案1或2所述的化合物，其具有以下结构中的任何一种结构：
28.根据实施方案1或2所述的化合物，其具有以下结构中的任何一种结构：
29.一种药物组合物，其包含至少一种根据实施方案1-28中任一项所述的化合物和其药学上可接受的载体。
30.一种治疗皮肤瑕疵的方法，其包括给需要其的受试者施用包含治疗有效量的根据实施方案1-28中任一项所述的化合物的组合物。
31.根据实施方案30所述的方法，其中所述施用减少选自由以下所组成的组的疤痕类型的形成：肥厚性瘢痕、凹陷疤痕、妊娠纹及其组合。
32.根据实施方案30所述的方法，其中所述皮肤瑕疵是皱纹。
33.根据实施方案30所述的方法，其中将所述组合物施用至选自由以下所组成的组的区域：面部、颈部、手臂、躯干、背部、腿部及其组合。
34.根据实施方案30所述的方法，其中所述组合物是在选自由以下所组成的组的时间施用：手术切开前、手术期间、手术后及其组合。
35.根据实施方案30所述的方法，其中所述施用使疤痕形成最小化。
36.根据实施方案30所述的方法，其中所述施用防止疤痕形成。
37.根据实施方案30所述的方法，其中所述施用防止皱纹形成。
38.根据实施方案30所述的方法，其中所述施用减少了现有皱纹的出现。
39.根据实施方案1或2所述的化合物，其具有以下结构中的任何一种结构：
40.根据实施方案1或2所述的化合物，其具有以下结构中的任何一种结构：

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物：
其中：
虚线代表任选的键，只要只存在一个结合至E1的任选的键；
E1和E2各自独立地是C或N；
L1是键、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚炔基或-OCH2-；
L2是键、C1-C4亚烷基、
Ar1是苯基或噻吩基；
Ar2是苯基、萘基或苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基团；
R1是–CO2H、-OCH2CO2H或-CH＝CHCO2H；
R2是卤素、-CF3、甲氧基、苄氧基或C1-C4烷基；
R3是H、卤素或甲氧基；
n是1或2；
m和p各自独立地是1或2；且
q是0至3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是C2亚烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L2是C1-C4亚烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中L2是C1亚烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar2是选自苯基和萘基的芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar2是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是–CO2H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是卤素。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是F。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是甲氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(III)：
其中：
虚线代表任选的键，只要只存在一个任选的键；
L1是键、C1-C2亚烷基、C2亚烯基、C2亚炔基或–OCH2-；
L2是CH2；
Ar1和Ar2各自是苯基；
R1是–CO2H、–OCH2CO2H或–CH＝CHCO2H；
各R2独立地是卤素、-CF3、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R3是H、卤素或C1-C4烷氧基；且
p和v各自独立地是1或2。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，且R3是H。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，R3是H，且v是1。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是卤素、甲基或甲氧基，R3是H，p是2，且v是1。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中L1是C2亚烷基，R1是–CO2H，各R2是甲氧基，R3是H，且v是1。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构中的任何一种结构：
17.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-16中任一项所述的化合物和其药学上可接受的载体。
18.含治疗有效量的根据权利要求1-16中任一项所述的化合物的组合物用于制备在需要治疗的患者中治疗皮肤瑕疵的药物的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物用于减少选自由以下所组成的组的疤痕类型的形成：肥厚性瘢痕、凹陷疤痕、妊娠纹及其组合。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述皮肤瑕疵是皱纹。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述皮肤瑕疵在选自由以下所组成的组的区域：面部、颈部、手臂、躯干、背部、腿部及其组合。
22.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物用于使疤痕形成最小化，防止疤痕形成，防止皱纹形成，和/或减少现有皱纹的出现。
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