JP2020196731A - 皮膚修復のための化合物及び方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】本発明は、創傷治癒及び瘢痕減少のための組成物及び方法を提供する。【解決手段】本発明の組成物及び方法は、本明細書に記載の少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含む。本発明の組成物及び方法によって治療することができる創傷及びまたは瘢痕は、手術、外傷、疾患、機械的損傷、熱傷、放射線、中毒等の事象から生じ得る。【選択図】なし

Description

本発明は、概して、創傷治癒のための組成物及び方法に関し、具体的には、創傷治癒、瘢痕減少、及び皮膚修復における治療のためのＥＰ４作動薬の使用に関する。
プロスタノイドＥＰ４受容体は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）の作用を媒介し、かつ他のプロスタノイド受容体と比較して最長の細胞内Ｃ末端ループを特徴とするＧタンパク質共役受容体である。主に、ＥＰ４受容体は、Ｇに共役してｃＡＭＰ濃度の上昇を媒介するが、他の経路にも関与する。ＥＰ２受容体とＥＰ４受容体との間でいくつかの機能が重複する。例えば、両方の受容体は、ｃＡＭＰを介してＰＧＥ２媒介ＲＡＮＫＬを誘導する。しかしながら、ＥＰ４が、動脈管の閉鎖を制御する一方で、ＥＰ２は、排卵及び受精時の卵丘拡張に関与する。これらの受容体が、排卵及び受精に関与し、骨形成を誘導し、炎症性腸疾患から保護し、ランゲルハンス細胞遊走及び成熟を促進し、特にコラーゲン誘導関節炎のモデルにおける関節の炎症を媒介するとき、ＥＰ４受容体の発現は、様々な生理学的及び病態生理学的プロセスによって制御される。
浅い傷、瘢痕、及びしわ等の皮膚の欠陥は、体のあらゆる領域上に生じ得る。瘢痕化は、機械的損傷、手術、熱傷、放射線、及び中毒等の局所性または全身性外傷後に、成人の体のすべての部位で生じる場合があり、創傷部位で正常な構造を回復させるホメオスタシスプロセスの失敗を表す。しわは、様々な理由で生じ、加齢の一般的な兆候である。瘢痕及び加齢の兆候のいずれも、典型的には望ましくないものと見なされ得る。
したがって、そのような皮膚の欠陥を安全かつ効果的に治療または予防する作用物質が非常に望ましい。
本発明は、創傷治癒及び瘢痕減少のための組成物及び方法を提供する。本発明の組成物及び方法は、本明細書に記載の少なくとも１つのＥＰ４作動薬を含む。本発明の組成物及び方法によって治療することができる創傷及びまたは瘢痕は、手術、外傷、疾患、機械的損傷、熱傷、放射線、中毒等の事象から生じ得る。
本発明の一実施形態において、以下の構造を有する化合物が提供される。
Figure 2020196731
式中、
点線は、任意の結合を表すが、但し、Ｅ1との１つの任意の結合のみが存在することを条件とし、
Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｌ1は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4アルケニレン、または
Ｃ2〜Ｃ4アルキニレンであり、
Ｌ2は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、
Figure 2020196731
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、−ＣＯ2Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、またはＮＲaＲbであり、式中、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１〜５であり、
ｑは、０〜３である。
本発明の別の実施形態において、以下の構造を有する化合物が提供される。
Figure 2020196731
式中、
点線は、任意の結合を表し、
Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｌ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
Ｌ2は、Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、
Figure 2020196731
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、−ＣＯ2Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、またはＮＲaＲbであり、式中、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１〜５であり、
ｑは、０〜３である。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物のための薬学的に許容される担体に、本発明の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
本発明の別の実施形態において、皮膚の欠陥を治療するための方法が提供される。そのような方法は、例えば、皮膚の欠陥の治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の本発明の組成物を投与することによって、実施され得る。
前述の概説及び以下の詳述のいずれも例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用されるとき、単数形の使用は、別途具体的に述べられない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または」は、別途述べられない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される項の見出しは、単に構成上の目的のためであり、記載の主題を限定するものと解釈されるべきではない。
具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、及び合成無機化学に関連して利用される命名法ならびにその実験手順及び技術は、当技術分野で既知のものである。標準の化学記号は、そのような記号によって表される正式名称と同義に使用される。したがって、例えば、「水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ）」及び「Ｈ」という用語は、同一の意味を有すると理解される。標準の技術が、化学合成、化学分析、及び製剤に用いられる場合がある。
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、１〜最大約１００個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。本明細書に出現する場合は常に、「１〜１００」または「Ｃ1〜Ｃ100」等の数値域は、所与の範囲内のそれぞれの整数を指し、例えば、「アルキル」という用語は炭素原子の数値域が指定されない場合も含むが、「Ｃ1〜Ｃ100アルキル」は、アルキル基が、１個のみの炭素原子、２個のみの炭素原子、３個のみの炭素原子等、最大１００個（１００個を含む）の炭素原子を含んでもよいことを意味する。本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、メルカプト、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロン、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキルジアミノ、アミド、アジド、−Ｃ（Ｏ）Ｈ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ7、−ＣＨ2ＯＲ7、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）2、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−を含む置換基を担持する置換アルキル基を含み、式中、Ｒ7は、Ｈ、または低級アルキル、アシル、オキシアシル、カルボキシル、カルバメート、スルホニル、スルホンアミド、スルフリル等である。炭素原子の数値域が提供されていないいくつかの実施形態において、「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。本明細書で使用されるとき、「低級アルキル」は、１〜約６個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。
本明細書で使用されるとき、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、かつ約２〜最大約１００個の範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。本明細書で使用されるとき、「アルケニル」は、上述の１個以上の置換基を担持する置換アルケニル基を含む。本明細書で使用されるとき、「低級アルケニル」は、２〜約６個の炭素原子を有するアルケニル部分を指す。
本明細書で使用されるとき、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、かつ約２〜最大約１００個の範囲内の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。本明細書で使用されるとき、「アルキニル」は、上述の１個以上の置換基を担持する置換アルキニル基を含む。本明細書で使用されるとき、「低級アルキニル」は、２〜約６個の炭素原子を有するアルキニル部分を指す。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」は、典型的に約３〜最大約８個の範囲内の炭素原子を含有する環状（すなわち、環を含有する）アルキル部分を指し、上述の１個以上の置換基を担持するシクロアルキル基を含む。
本明細書で使用されるとき、「アリール」は、５〜最大１４個の範囲内の炭素原子を有する芳香族基を指し、上述の１個以上の置換基を担持する置換アリール基を含む。
本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含有し、かつ環構造内に合計で５〜最大１４個の範囲内の原子（すなわち、炭素原子及びヘテロ原子）を有する芳香族部分を指し、上述の１個以上の置換基を担持する置換ヘテロアリール基を含む。
本明細書で使用されるとき、「複素環」は、環構造の一部として１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ等）を含有し、かつ３〜最大１４個の範囲内の炭素原子を有する非芳香族環状（すなわち、環を含有する）基を指し、上述の１個以上の置換基を担持する複素環基を含む。
本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を指す。「フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物」は、「フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード」と称される場合もある。
皮膚の欠陥の治療、創傷治癒、及び瘢痕減少のための組成物及び方法が本明細書に開示される。本発明の一実施形態において、化合物式（Ｉ）の化合物であって、

Figure 2020196731
式中、
点線は、任意の結合を表すが、但し、Ｅ1との１つの任意の結合のみが存在することを条件とし、
Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｌ1は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4アルケニレン、またはＣ2〜Ｃ4アルキニレンであり、
Ｌ2は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、
Figure 2020196731
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、−ＣＯ2Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、またはＮＲaＲbであり、式中、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１〜５であり、
ｑは、０〜３である、化合物が提供される。
また、Ｌ2が、Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、

Figure 2020196731

上記の式（Ｉ）の化合物が、本明細書で提供される。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物であって、

Figure 2020196731
式中、
点線は、任意の結合を表し、
Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｌ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
Ｌ2は、Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、
Figure 2020196731
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、−ＣＯ2Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、またはＮＲaＲbであり、式中、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１〜５であり、
ｑは、０〜３である、化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、Ｌ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4アルケニレン、またはＣ2〜Ｃ4アルキニレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1は、Ｃ2アルキレンである。
いくつかの実施形態において、Ｌ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンである。他の実施形態において、Ｌ2は、Ｃ1アルキレンである。
いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、例えば、フェニルまたはナフチル等のアリールである。
いくつかの実施形態において、Ａｒ1は、例えば、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルチオフェニル、フリレン、ピリジニレン、オキサゾリレン、またはチアゾレン等のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、アリールである。別の実施形態において、Ａｒ2は、フェニルまたはナフチルである。
いくつかの実施形態において、Ａｒ2は、ヘテロアリールである。本発明の実践における使用で企図されるヘテロアリール部分には、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルチオフェニル、フリレン、ピリジニレン、オキサゾリレン、またはチアゾレンが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ａｒ2は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである。
いくつかの実施形態において、ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１または２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ2は、Ｆである。
いくつかの実施形態において、Ｒ2は、アルコキシである。別の実施形態において、Ｒ2は、メトキシである。
本発明の別の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物であって、

Figure 2020196731
式中、
点線は、任意の結合を表すが、但し、１つの任意の結合のみが存在することを条件とし、
Ｌ1は、結合、Ｃ1〜Ｃ2アルキレン、Ｃ2アルケニレン、Ｃ2アルキニレン、または−ＯＣＨ2−であり、
Ｌ2は、ＣＨ2であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ、フェニルであり、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈであり、
各Ｒ2は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
ｐ及びｖは、それぞれ独立して、１または２である、化合物が提供される。
式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ｌ1は、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2は、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3は、Ｈである。
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｌ1は、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2は、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3は、Ｈであり、ｖは、１である。
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｌ1は、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2は、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3は、Ｈであり、ｐは、２であり、ｖは、１である。
式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｌ1は、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2は、メトキシであり、Ｒ3は、Ｈであり、ｖは、１である。
本発明の例示的化合物には、以下の構造を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2020196731

Figure 2020196731

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Figure 2020196731
本発明の化合物は、当業者に既知の様々な方法で合成することができる。以下に記載のスキーム１は、本発明の特定の化合物への一合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム２は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム３は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム４は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム５は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム６は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム７は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム８は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム９は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム１０は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下に記載のスキーム１１は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
以下のスキーム１２〜１８は、本発明のさらなる化合物への合成経路を示す。
Figure 2020196731
Figure 2020196731
Figure 2020196731
Figure 2020196731
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本明細書で使用されるとき、「皮膚の欠陥」という用語は、体の皮膚の任意の領域上の浅い傷、瘢痕、またはしわを含む。
「浅い傷」は、皮膚の外面の構造的完全性が損なわれた任意の領域であり得る。浅い傷は、皮膚の切開、裂傷、擦り傷、熱傷、化学火傷、放射線、または穿刺に起因し得る。創傷は、表面的であるか、または真皮、皮下、深在筋膜、筋肉、骨、もしくは他の内臓器官のより深い層にまで及び得る。
「瘢痕」は、損傷または疾患後に、正常な皮膚（または他の組織）と置き換わる線維組織（線維症）の領域である。瘢痕の種類には、肥厚性瘢痕、陥凹瘢痕、及び皮膚線条が挙げられる。肥厚性瘢痕は、体がコラーゲンを過剰産生するときに生じ、瘢痕を周囲の皮膚よりも隆起させる。肥厚性瘢痕の例には、ケロイド瘢痕がある。萎縮性瘢痕または陥凹瘢痕は、沈下した外観を有し、皮膚中の基礎をなす支持構造が失われるときに生じる。皮膚線条（線条）は、皮膚が急激に伸ばされるとき（すなわち、著しい体重増加もしくは急成長に起因する）、または皮膚が治癒プロセス中に、典型的には関節付近で、張力下に置かれるときに生じる。本明細書で使用されるとき、「瘢痕」という用語は、あらゆる原因に起因するあらゆる種類の皮膚の瘢痕を包含する。
本明細書で使用されるとき、「しわ」という用語は、習慣的な表情、加齢に起因するコラーゲン及び／または弾力性の喪失、日焼けによる損傷、喫煙、水分補給不足、及び様々な他の要因によって引き起こされ得る皮膚のひだ、隆線、しわ、溝、ピット、窪み、または沈下した領域である。しわは、深いしわから細かい線にまでわたり得る。体の任意の部分に生じるしわ、特に、対象の頭部または首のしわが、本明細書で企図される。本開示に従って治療することができるしわは、眉間の溝、目じりの小じわ、鼻唇溝、目の下または眉間の１本以上の線、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用されるとき、「治療」は、一時的または恒久的のいずれかで、皮膚の欠陥の１つ以上の特徴を軽減（もしくは排除）することを意味する。創傷を治療するために組成物が投与されるとき、組成物は、投与を伴わない創傷と比較して、正常な治癒を促進する。すなわち、治療された創傷の大きさ（長さ、深さ、高さ、及び／もしくは幅）、特徴、色、ならびに／または質感は、正常な非創傷組織により酷似する。この点において、本開示の組成物を用いた創傷の治療によって、瘢痕形成を予防するか、瘢痕形成を最小化するか、または瘢痕形成の外観を改善することができ、創傷治癒をもたらす。さらに、しわを治療するために本開示の組成物が投与されるとき、しわは、しわの出現または隆起が可視的または臨床的に減少する場合に治療される。すなわち、長さ及び／または深さは、治療前のしわと比較して減少する。あるいは、治療は、しわの予防を含んでもよい。この点において、本開示の組成物を、しわの発生を予防するために、額、唇、目蓋、鼻唇溝、目の下の皮膚、または眉間の皮膚等の典型的にしわを発生する皮膚の領域に塗布することができる。
本開示の組成物を投与して、皮膚線条等の創傷に関連しない瘢痕形成、または座瘡、水疱瘡、麻疹、もしくは他の病状に起因する瘢痕を予防することができる。ある特定の実施形態において、本開示の組成物は、そのような瘢痕の形成を予防するために、皮膚伸張領域に投与される。これらの実施形態では、組成物を、顔、腹部、胸部、腕、脚、臀部、背中の任意の領域、または皮膚が瘢痕の発生を起こしやすい任意の他の領域に投与することができる。
組成物を、皮膚の欠陥の発生前、皮膚の欠陥の発生と同時に、及び／または皮膚の欠陥の発生後に投与してもよい。例えば、本開示の組成物を、切開前、外科手術中、及び／または手術後の任意の時点で投与し、その後、治癒プロセスが生じる手術後にさらに投与してもよい。別の例では、組成物を、皮膚線条を予防するために妊娠中に投与してもよい。
あるいは、組成物を欠陥の発生後に投与してもよい。
組成物を、週に１〜７日間、所望の結果を得るのに必要な期間（数日〜数ヵ月であり得る）投与してもよい。組成物を、所望の効果に応じて、１日１回または数回（２、３、４回、またはそれ以上の回数）投与することができる。ある特定の実施形態において、組成物を、１、２、３、４、５、６、または７日に１回投与することができる。別の実施形態では、組成物を、１、２、３、または４週間に１回以上投与してもよい。投与は、毎月または隔月であってもよい。さらに、組成物を、１、２、３、６、９、もしくは１２ヵ月間、またはそれ以上の期間投与することができる。ある特定の実施形態において、組成物を継続的に投与して、所望の結果を維持することができる。
本開示の化合物を、組成物の一部として投与することができる。本明細書で使用されるとき、「製剤」及び「組成物」は、同義に使用されてもよく、所与の目的のためにともに提示される要素の組み合わせを指すことができる。そのような用語は、当業者には周知である。
本明細書で使用されるとき、「担体」、「不活性担体」、及び「許容できる担体」は、同義に使用されてもよく、所望の組成物を提供するために本開示の化合物と混合されてもよい担体を指し得る。当業者であれば、特定の薬学的及び／または美容的組成物を作製するための周知のいくつかの担体を認識するであろう。望ましくは、担体は、ケラチン表面または体の他の領域への塗布に好適である。塗布時、許容できる担体は、皮膚及び他のケラチン表面との不都合な反応を実質的に含まない。例えば、担体は、脂質を含むクリームもしくは脂質を含まないクリーム、乳状懸濁液または油中エマルジョン型もしくは水中油型、ローション、ゲルもしくはゼリー、コロイドもしくは非コロイド水溶液もしくは油性溶液、ペースト、エアロゾル、可溶性錠剤、またはスティックの形態であってもよい。一実施形態に従って、組成物は、皮膚科学的に適合性のビヒクルまたは担体を含む。組成物を調製するために採用されてもよいビヒクルは、例えば、水溶液、例えば生理食塩水など、油溶液、または軟膏を含んでもよい。ビヒクルはさらに、皮膚科学的に適合性の防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム等、界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０等、リポソームまたはポリマー、例えば、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、及びヒアルロン酸を含有してもよく、これらを、粘度を高めるために使用してもよい。
本組成物に含むことができるさらなる作用物質の例には、かゆみ止め薬、抗脂肪沈着剤、抗瘢痕化薬、及び抗炎症薬、麻酔薬、抗刺激剤、血管収縮剤、血管拡張剤、ならびに出血予防薬／止血剤、及び色素沈着改善剤／色素除去剤、保湿剤、落屑剤、張力剤、抗座瘡剤を含むことができる。かゆみ止め薬は、メチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、及びそれらの組み合わせを含むことができる。抗脂肪沈着剤は、ホルスコリン；カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、及びアミノフィリン等であるが、これらに限定されないキサンチン化合物；ならびにそれらの組み合わせを含むことができる。麻酔薬は、リドカイン、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、テトラカイン、及びそれらの組み合わせを含むことができる。抗瘢痕化薬は、ＩＦＮ−ガンマ、フルオロウラシル、乳酸−グリコール酸共重合体、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、及びそれらの組み合わせを含むことができる。抗炎症薬は、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、及びそれらの誘導体、ならびにそれらの組み合わせを含むことができる。さらに、エピネフリン、チミジン、シチジン、ウリジン、アンチピリン、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、ユーカリプトール、アラントイン、グリセリン、及び亜セレン酸ナトリウム等の活性剤を含むことができる。製剤はさらに、分解阻害剤を含むことができる。分解阻害剤は、グリコサミノグリカン（例えば、ヘパリン、ヘパリン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、コンドロイチン硫酸塩、Ｏ−硫酸化ＨＡ、リナマリン、及びアミグダリン）、抗酸化物質（例えば、アスコルビン酸、メラトニン、ビタミンＣ、ビタミンＥ）、タンパク質（例えば、血清ヒアルロニダーゼ阻害剤）、及び脂肪酸（例えば、飽和Ｃ10〜Ｃ22脂肪酸）を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、さらなる活性剤は、抗酸化物質である。ある特定の実施形態において、抗酸化物質は、ビタミンＣ及び／またはｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸（ＴＰＧＳ）等のビタミンＥを含む。
本開示の組成物は、局所、皮下、皮内、真皮下、皮下、及び経皮投与によく適している。局所投与は、局所作用を及ぼすために皮膚の欠陥の部位における皮膚表面に塗布される組成物の使用に関連する。したがって、そのような局所組成物は、その組成物が顔、首、腕、脚、及び／または胴体等の治療される皮膚表面との直接接触によって外的に塗布されるそれらの薬学的または美容的形態を含む。この目的のための従来の薬学的または美容的形態は、軟膏、塗布薬、クリーム、シャンプー、ローション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾル等を含み、治療される欠陥及び皮膚領域に応じて、さらに直接塗布されるか、またはパッチもしくは含浸包帯で塗布されてもよい。「軟膏」という用語は、油脂性基剤、水溶性基剤、及びエマルジョン型基剤、例えば、ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ならびにこれらの混合物を有する製剤（クリームを含む）を包含する。
本組成物は、メソセラピー適用にも適している。メソセラピーは、組成物の表皮内、真皮内、及び／または皮下注入を含む非外科的美容的治療技術である。組成物は、複数の小さい液滴の形態で、表皮、真皮表皮接合部、及び／または真皮に投与される。
本開示に従って、医薬的または美容的組成物は、任意で、制限なく、乳化剤、湿潤剤、甘味剤または香味剤、張性調整剤、防腐剤、緩衝剤、抗酸化物質、及びフラボノイド等の１つ以上の作用物質を含んでもよい。本開示の医薬的組成物に有用な張性調整剤は、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩、マンニトールまたはグリセリン、及び他の薬学的に許容される張性調整剤を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載の医薬的組成物に有用な防腐剤は、制限なく、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、フェニル酢酸第二水銀、及びフェニル硝酸第二水銀を含む。酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びホウ酸緩衝液を含むが、これらに限定されない様々な緩衝剤及びｐＨを調整するための手段を用いて、医薬的組成物を調製することができる。同様に、医薬的組成物に有用な抗酸化物質は当技術分野で周知であり、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、及びブチル化ヒドロキシトルエンを含む。フラボノイドは、種々の有益な生化学的作用及び抗酸化作用を有することで周知の植物において見出される化合物である。フラボノイドのサブカテゴリーには、フラボン、フラボノール、フラバノン、及びフラバノノールが含まれる。フラボノイドの例には、ルテオリン、アピゲニン、タンゲリチン、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、フィセチン、イソラムネチン、パキポドール、ラムナジン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、エリオジクチオール、ホモエリオジクチオール、タキシフォリン、ジヒドロクエルセチン、ジヒドロケンペロール、タンニン酸、タンニン、縮合タンニン、及び加水分解可能なタンニンが挙げられる。これらの物質及び当技術分野で既知の他の物質を本明細書に開示の医薬的または美容的組成物に含むことができることが理解される。
本明細書で使用されるとき、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって模索される、それを必要とする対象の生物学的、医学的、または美容的応答を引き出す医薬的または美容的組成物の量を意味する。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態において、その哺乳動物は、ヒトである。有効な量の化合物は、当業者によって決定され得るが、採用される化合物、適用頻度、及び所望の結果によって変化し、概して、組成物の約０．００００００１重量％〜約５０重量％、好ましくは、全組成物の約０．００１重量％〜約５０重量％、より好ましくは、組成物の約０．００１重量％〜約３０重量％の範囲である。ある特定の実施形態において、化合物は、組成物の約０．００４重量％である。
本明細書に記載の化合物を、少なくとも所望の治療効果を得るのに必要な最小用量で投与してもよい。概して、そのような用量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲内であり、より好ましくは、約１０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲内である。別の例示的な実施形態では、１つの化合物もしくは複数の化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で組成物または製剤中に存在してもよい。しかしながら、投与される化合物の実際の量は、いかなる所与の症例においても、患者の年齢及び体重、患者の全般的な健康状態、皮膚の欠陥の重症度、及び投与経路等の関連する状況を考慮して、医師によって決定される。ある場合には、投与は、症例毎に評価される。
さらに、組成物を、所与の期間にわたって化合物の放出を遅延させるか、または治療過程中に所与の時点で放出される化合物の量を慎重に制御するように設計してもよい。
本開示の組成物のｐＨは、約３〜約８．０、または約６．５〜約７．５とすることができる。ある特定の実施形態において、製剤のｐＨは、約７．０〜約７．４、または約７．１〜約７．３である。
本発明のある特定の実施形態は、本明細書に記載されており、本発明を実行するための本発明者に既知の最良の様態を含む。言うまでもなく、これらの記載される実施形態の変形は、前述の記述を読んだ上で当業者に明らかとなる。本発明者は、当業者がそのような変形を必要に応じて採用することを期待しており、本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されるもの以外で実践されることを意図している。したがって、本発明は、適用法で認められるように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される主題のすべての修正及び等価物を含む。さらに、そのすべての可能性のある変形における上述の要素の任意の組み合わせは、別途本明細書に示されるか、または別途文脈によって明らかに矛盾されない限り、本発明によって包含される。
本明細書に開示される具体的な実施形態は、「〜からなる」または「〜から本質的になる」という文言を用いて、特許請求の範囲においてさらに制限される場合がある。特許請求の範囲で使用されるとき、出願されたままのものであるか、または改正毎に追加されるものであるかにかかわらず、「〜からなる」という移行用語は、特許請求の範囲において特定されていないいかなる要素、工程、または成分も排除する。「〜から本質的になる」という移行用語は、特許請求の範囲を、特定の物質または工程及び基本的かつ新規の特徴（複数を含む）に実質的に影響を及ぼさないものに制限する。そのように特許請求される本発明の実施形態は、本明細書において本質的にまたは明確に記載され、かつ可能にされる。
本明細書に開示される本発明の実施形態が、本発明の原理の一例であることを理解されたい。採用することができる他の修正は、本発明の範囲内である。したがって、一例として、制限ではないが、本発明の代替構造を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、示され、かつ記載されるものに正確に限定されるものではない。
スキーム１（表１、エントリー１〜８の代表的な手順）
メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−ビニルベンゾエート（５３６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及び９−ＢＢＮダイマー（８１２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１９時間攪拌し、次いで０．５ｍＬのＨ2Ｏを添加した。３０分後、溶液を１０ｍＬのＤＭＦ中の７−ブロモインドリン（５２７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（４４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物へ、カニューレで移した。Ｋ3ＰＯ4溶液（１．４ｍＬ、３Ｍ）を５分後に添加し、この濃い色の混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を５０ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬのＨ2Ｏとの間で分配し、酢酸エチル溶液をＨ2Ｏ（３×５０ｍＬ）でさらに洗浄した。次いで、溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４０％）と、続いて別のフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2→１０％）による残渣の精製で、表題の化合物（３２０ｍｇ、３３％）を得た。
メチル４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。０．２ｍＬのＤＭＦ中のメチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（２２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルブロミド（１２μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。２２時間後、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた混合物をＨ2Ｏ（４×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、次の工程で直接使用する表題の化合物（１０ｍｇ）を得た。
４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸。メチル４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で１９時間加熱した。ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ、０．１Ｍ）を添加し、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、混合有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、表題の化合物（１０ｍｇ）を得た。
スキーム２（表１、エントリー９）
ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（６２６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応を室温で１．５時間攪拌し、次いで５５℃で一晩加熱した。溶液を、室温まで冷まし、次いで蒸発させた。残渣を２５ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。酢酸エチル溶液を、１Ｍ ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）及び２５ｍＬのブラインでさらに洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４０％）による残渣の精製で、表題の化合物（１３９ｍｇ、１３％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸。
Ｐｅｔｅｒ Ｂｅａｋ，Ｗｏｎ−Ｋｏｏ Ｌｅｅ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８９，３０，１１９７−１２００に記載されるものと同様の手順を使用した。ｓｅｃ−ブチルリチウム（０．５１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１．２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸（１３９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、０．２ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に添加した。３時間後、１ｍＬのジエチルエーテル中１，２−ジヨードエタン（２０１ｍｇ、０．７１ｍＬ）の溶液をカニューレによって添加し、反応させ、室温まで温めた。１９時間後、混合物を２０ｍＬのＨ2Ｏと２０ｍＬのジエチルエーテルとの間で分配した。水層を、２０ｍＬのジエチルエーテルでさらに抽出し、混合エーテル溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４０％）による残渣の精製で、表題の化合物（１５４ｍｇ、７３％）を得た。
８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌した。１時間後、２０ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル溶液を乾燥させ、（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、明澄な無色の油（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、９６％）としての表題の化合物を得た。
メチル４−（２−（１，２，３，４−（テトラヒドロキノリン−８−イル）エチル）ベンゾエート。上述のメチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての手順を使用し、８−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びメチル４−ビニルベンゾエート（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で開始し、これで、表題の化合物（３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
メチル４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４−（テトラヒドロキノリン−８−イル）エチル）ベンゾエート。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中メチル４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）エチル）ベンゾエート（１８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び３，５−ジメトキシベンジルブロミド（１４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。２０時間後、２０ｍＬの酢酸エチルを添加し、得られた混合物をＨ2Ｏ（４×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、これで、他の開始材料で汚染された表題の化合物を得た。残渣を、０．２ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｋ2ＣＯ3（２１ｍｇ）及び３，５−ジメトキシベンジルブロミド（６ｍｇ）を、添加し、得られた混合物を５０℃で２時間、及び７０℃で２．５時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷まし、次いで、前述のように後処理した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→２％）による残渣の精製と、続いて分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2）によるさらなる精製で、表題の化合物（７ｍｇ、２６％）を得た。
４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）エチル）安息香酸。１ｍＬのジオキサン中メチル４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル）エチル）ベンゾエート（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）を用いて、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての前述の手順を使用した。粗残渣を、シリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）上での分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、これで、表題の化合物（２ｍｇ、２９％）を得た。
スキーム３（表１、エントリー１０〜１１）
４−ブロモ−２−（３−メトキシベンジル）イソインドリン。２ｍＬのアセトン中４−ブロモイソインドリン（９８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルブロミド（６９μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で攪拌した。一晩の攪拌後、混合物を２５ｍＬのＨ2Ｏ／２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）でさらに抽出し、混合有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４０％）による残渣の精製で、表題の化合物（３２ｍｇ、２０％）を得た。
メチル４−（２−（２−（３−メトキシベンジル）イソインドリン−４−イル）エチル）ベンゾエート。メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての上述の手順を使用し、４−ブロモ−２−（３−メトキシベンジル）イソインドリン（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びメチル４−ビニルベンゾエート（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で開始し、これで、表題の化合物（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、５７％）を得た。
４−（２−（２−（３−メトキシベンジル）イソインドリン−４−イル）エチル）安息香酸。１ｍＬのジオキサン中メチル４−（２−（２−（３−メトキシベンジル）イソインドリン−４−イル）エチル）ベンゾエート（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ）を用いて、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての前述の手順を使用し、６０℃で一晩加熱した。これで、表題の化合物（１１ｍｇ、１００％）を得た。
４−ブロモ−２−（３−メトキシフェネチル）イソインドリン。１ｍＬのＤＭＦ中４−ブロモイソインドリン（１０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモエチル）−３−メトキシベンゼン（８９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。一晩の攪拌後、混合物を２５ｍＬのＨ2Ｏ／２５ｍＬの酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチルの層を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、混合有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％）による残渣の精製で、表題の化合物（２６ｍｇ、１４％）を得た。
メチル４−（２−（２−（３−メトキシフェネチル）イソインドリン−４−イル）エチル）ベンゾエート。メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての上述の手順を使用し、４−ブロモ−２−（３−メトキシフェネチル）イソインドリン（２６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びメチル４−ビニルベンゾエート（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で開始し、これで、表題の化合物（１９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、５９％）を得た。
４−（２−（２−（３−メトキシフェネチル）イソインドリン−４−イル）エチル）安息香酸。１ｍＬのジオキサン中メチル４−（２−（２−（３−メトキシフェネチル）イソインドリン−４−イル）エチル）ベンゾエート（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ）を用いて、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順を使用し、６０℃で一晩加熱した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーによる粗生成物の精製（５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物（６ｍｇ、６２％）を得た。
スキーム４（表１、エントリー１２）
メチル４−（２−（イソインドリン−４−イル）エチル）ベンゾエート。メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての上述の手順を使用し、４−ブロモイソインドリン（２５２ｍｇ、０．１．２７ｍｍｏｌ）及びメチル４−ビニルベンゾエート（２４６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）で開始した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2（０．５％トリエチルアミン）→４％）で、表題の化合物（１５５ｍｇ、４３％）を得た。
メチル４−（２−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）イソインドリン−４−イル）エチル）ベンゾエート。Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｐ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９９，３８，２４１３に記載される手順を使用した。トルエン中メチル４−（２−（イソインドリン−４−イル）エチル）ベンゾエート（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＮａ（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。２０時間後、混合物を１０ｍＬのＨ2Ｏ／２０ｍＬの酢酸エチルの間で分配した。水層を、２０ｍＬの酢酸エチルでさらに抽出し、混合酢酸エチル溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→３０％）による残渣の精製で、表題の化合物（１７ｍｇ、１８％）を得た。
４−（２−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）イソインドリン−４−イル）エチル）安息香酸。１ｍＬのジオキサン中メチル４−（２−（２−（３，５−ジメトキシフェニル）イソインドリン−４−イル）エチル）ベンゾエート（９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）を用いて、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順を使用し、８０℃で一晩加熱した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーによる粗生成物の精製（５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の化合物（６ｍｇ、６９％）を得た。
スキーム５（表１、エントリー１３〜１４）
メチル５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸。３０ｍＬのＣＨ3ＯＨ中５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４．９９５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）／８ｍＬの塩化アセチルの溶液を、６５℃で加熱した。２２時間後、反応を、室温まで冷まし、次いで、蒸発させた。残渣を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液／７５ｍＬの酢酸エチルの間で分配した。酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（７５ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、表題の化合物（４．９２１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
メチル５−ビニルチオフェン−２−カルボン酸。Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，９６８１に記載される手順を使用した：９：１のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中メチル５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（１０４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラート（６７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（３８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で攪拌した。２０時間後、反応を室温まで冷まし、次いで１０ｍＬのＨ2Ｏ／２５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）でさらに抽出し、混合ＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４０％）による残渣の精製で、表題の化合物（５２ｍｇ、６６％）を得た。
この中間体を、スキーム１で示されるもの及び上述の類似の手順を用いて、最終化合物の特質を持たせた。
スキーム６（表１、エントリー１５）
７−ヨード−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール。ＮａＨ（鉱油中５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、６０％）を７−ヨード−１Ｈ−インドール（２７３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、３−メトキシベンジルブロミド（１６９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。２０時間後、反応を３０ｍＬの酢酸エチル／２５ｍＬのＨ2Ｏの間で分配した。有機層を、Ｈ2Ｏ（３×２５ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４０％）による残渣の精製で、表題の化合物（３１４ｍｇ、７９％）を得た。
メチル４−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）エチル）ベンゾエート。メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての上述の手順を使用し、７−ヨード−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びメチル４−ビニルベンゾエート（４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で開始し、これで、表題の化合物（１８ｍｇ、１７％）を得た。
４−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）エチル）安息香酸。１ｍＬのジオキサン中メチル４−（２−（１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）エチル）ベンゾエート（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ）を用いて、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順を使用し、６０℃で一晩加熱した。これで、表題の化合物（７ｍｇ、７８％）を得た。
スキーム７（表１、エントリー１６〜１７）
１−（７−ブロモインドリン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン。
２ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中２−（３−メトキシフェニル）酢酸（１２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を７−ブロモインドリン（１３７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ、１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。２３時間後、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→６０％）による残渣の精製で、表題の化合物（１７７ｍｇ、５１％）を得た。
７−ブロモ−１−（３−メトキシフェネチル）インドリン。ＢＨ3・ＴＨＦ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＨＦ中１−（７−ブロモインドリン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２０時間後、５ｍＬの２．５Ｍ ＨＣｌをゆっくりと添加し、混合物を４５分間攪拌した。ＮａＯＨ（５ｍＬ、３Ｍ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４０％）による残渣の精製で、表題の化合物（３３ｍｇ、６３％）を得た。
メチル４−（２−（１−（３−メトキシフェネチル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての上述の手順を使用し、７−ブロモ−１−（３−メトキシフェネチル）インドリン（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びメチル４−ビニルベンゾエート（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）で開始した。表題の化合物（１４ｍｇ、３４％）を、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）による最終精製後に得た。
４−（２−（１−（３−メトキシフェネチル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸。１ｍＬのジオキサン中メチル４−（２−（１−（３−メトキシフェネチル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）を用いて、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順を使用し、８０℃で一晩加熱した。これで、表題の化合物（１５ｍｇ、１００％）を得た。
メチル４−（２−（１−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての上述の手順を使用し、１−（７−ブロモインドリン−１−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタノン（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びメチル４−ビニルベンゾエート（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）で開始した。表題の化合物（８ｍｇ、１２％）を、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）による最終精製後に得た。
４−（２−（１−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸。１ｍＬのジオキサン中メチル４−（２−（１−（２−（３−メトキシフェニル）アセチル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）を用いて、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順を使用し、８０℃で一晩加熱した。これで、シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製後に、表題の化合物（５ｍｇ、６３％）を得た。
スキーム８（表１、エントリー１８）
メチル４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。トリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（０．７５ｍＬ）中メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（１９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメトキシベンゾイルクロリド（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加し、得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→２０％）による残渣の精製で、表題の化合物（２６ｍｇ、９０％）を得た。
４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸。１ｍＬのジオキサン中メチル４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンゾイル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）を用いて、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順を使用し、６０℃で一晩加熱した。これで、表題の化合物（１１ｍｇ、１００％）を得た。
スキーム９（表１、エントリー１９〜２０）
メチル４−（２−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。ピリジン（２６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（２３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び３−メトキシベンゼン−１−塩化スルホニル（１２μＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２２時間後、１５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→４０％）による残渣の精製で、表題の化合物（３２ｍｇ、８９％）を得た。
４−（２−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸。４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順を、８０℃の代わりに６０℃での加熱を用いて使用した。
メチル４−（２−（１−（（３，５−ジメトキシフェニル）スルホニル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。メチル４−（２−（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについて記載される手順が使用された。
４−（２−（１−（（３，５−ジメトキシフェニル）スルホニル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸。４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順を、８０℃の代わりに６０℃での加熱を用いて使用した。
スキーム１０（表１、エントリー２１〜２３）
７−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）インドリン。１．２ｍＬのＤＭＦ中７−ブロモインドリン（１５２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンジルブロミド（１０７μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間、及び５０℃で２０時間攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷まし、２５ｍＬの酢酸エチルと２５ｍＬのＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＨ2Ｏ（３×２５ｍＬ）でさらに洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させ、次の工程で直接使用する表題の化合物を得た。
７−ブロモ−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）インドリン。１ｍＬのＤＭＦ中７−ブロモインドリン（１２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（９７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、メチル４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての上述の手順に従った。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％）による粗生成物の精製で、表題の化合物（１９４ｍｇ、８７％）を得た。
７−ブロモ−１−フェネチルインドリン。７−ブロモインドリン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−フェニルエチルブロミド（４８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の化合物を、５０℃で３時間及び８０℃で１９時間攪拌した。この時に、混合物を、Ｈ2Ｏ／酢酸エチルの間で分配し、酢酸エチル溶液を、Ｈ2Ｏ（３×）で洗浄した。次いで、溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。
分取ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、表題の化合物（２２ｍｇ、２１％）を得た。これらの置換ブロモインドリン化合物を、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸（スキーム１）について記載される手順を用いてスキーム１０に示されるとおり、最終化合物へと処理した。
スキーム１１（表１、エントリー２４）
ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロインドリン−１−カルボン酸。Ｉｗａｏ，Ｍ．；Ｋｕｒａｉｓｈｉ，Ｔ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９２，３４，１０３１に記載されるものと同様の手順を使用した。２ｍＬのＴＨＦ中５−フルオロインドリン（１００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。この時に、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、酢酸エチル溶液を、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサン→２０％）による残渣の精製で、表題の化合物（１４０ｍｇ、８１％）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−７−ヨードインドリン−１−カルボン酸。ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸について記載されるものと同様の手順を使用した。
５−フルオロ−７−ヨードインドリン。４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−７−ヨードインドリン−１−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で攪拌した。１時間後、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機溶液を、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、表題の化合物（３０ｍｇ、６０％）を得た。
メチル４−（２−（５−フルオロインドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。メチル４−（２−（インドリン−７−イル）エチル）ベンゾエートについての上述の手順を使用し、５−フルオロ−７−ヨードインドリン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びメチル４−ビニルベンゾエート（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で開始した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、表題の化合物（２８ｍｇ、８５％）を得た。
メチル４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−フルオロインドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート。１．３ｍＬのＤＭＦ中メチル４−（２−（５−フルオロインドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（２８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンジルブロミド（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を２５ｍＬのＨ2Ｏ／２０ｍＬの酢酸エチルの間で分配した。水層を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）でさらに抽出し、混合酢酸エチル溶液を、水（３×２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。次いで、溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、表題の化合物（２８ｍｇ、６５％）を得た。
４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−フルオロインドリン−７−イル）エチル）安息香酸。メチル４−（２−（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−フルオロインドリン−７−イル）エチル）ベンゾエート（２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び溶媒として３．４ｍＬのＴＨＦを用い、６０℃での一晩の加熱を使用して、４−（２−（１−（３−フルオロベンジル）インドリン−７−イル）エチル）安息香酸についての上述の手順に従った。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラフィーによる粗生成物の精製（メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）で、表題の白い固形物としての化合物（２１ｍｇ、７７％）を得た。
表２、エントリー１〜３の代表的な手順
７−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール。０．５ｍＬのＴＨＦ中７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、３，５−ジメトキシベンジルマグネシウムブロミド（３．８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ／２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎｏｖｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから）の０℃溶液にカニューレによって滴加し、０．５ｍＬのＴＨＦですすいだ。反応を、０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。２時間後、３０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、表題の化合物（１４５ｍｇ、８３％）を得た。
４−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン／（Ｅ）−７−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン混合物。１．８ｍＬのトルエン中７−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１４５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱し１．５時間還流した。次いで、反応を室温まで冷まし、蒸発させた。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、これは２：１の比率（内部／外部）の２つのアルケン異性体の混合物としての表題の化合物（１１０ｍｇ、８０％）を得た。
メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート／（Ｅ）−メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート混合物。ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中メチル４−ビニルベンゾエート（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び９−ＢＢＮダイマー（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間攪拌し、次いで１１０μＬのＨ2Ｏを、０℃で添加した。１．２ｍＬのＤＭＦ中室温で４５分後、溶液を４−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の混合物にカニューレで移した。５分後、Ｋ3ＰＯ4溶液（１７０μＬ、３Ｍ）を添加し、濃い色の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。この時に、混合物を室温まで冷まし、次いで酢酸エチル／Ｈ2Ｏの間で分配した。酢酸エチルを、Ｈ2Ｏ（３×）及びブラインでさらに洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、わずかに汚染されたアルケン異性体（内部／外部）の２：１混合物としての表題の化合物（１６５ｍｇ）を得た。
アルケン異性体の分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（２×２５ｃｍ、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ2１００バール、７０ｍＬ／分、５ｍｇ／ｍＬＭｅＯＨ、１ｍＬの注入量）を用いて、この段階で達成し（これは、Ｌｏｔｕｓ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．によって達成された）、メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（２．８分）及び（Ｅ）−メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（３．５分）を得た。（Ｅ）−メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートのＸ線品質結晶を、ヘキサンから作り、その構造をＸ線結晶構造解析法で確認した。
４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸混合物。ＴＨＦ（６ｍＬ）中メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．６０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を、室温まで冷まし、１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）抽出し、混合有機溶液を、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、表題の化合物（４−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデンから３３ｍｇ、８９％）を得た。
（Ｅ）−４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸。純粋（Ｅ）−メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートを用いて、上記の手順に従った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ3）δ＝８．０４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．３８〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、６Ｈ）、３．３２〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜２．９８（ｍ、６Ｈ）。
４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸。１．４ｍＬの酢酸エチル中４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（２７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）の混合物を、脱気し、Ｈ2（５×）で充填し、次いで室温で、Ｈ2風船を用いて一晩攪拌した。次いで、混合物を、セライトを通過させて濾過し、蒸発させ、表題の化合物（１６ｍｇ、５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ3）δ＝８．０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．４０〜６．２１（ｍ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．０５〜２．７０（ｍ、７Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０〜１．９（ｍ、２Ｈ）。
表２、エントリー４〜１２の代表的な手順
メチル４−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中メチル４−ビニルベンゾエート（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び９−ＢＢＮダイマー（７５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）と、続いて７．６ｍＬのＤＭＦ中７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５０３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2（１７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び３Ｍ Ｋ3ＰＯ4溶液（１．１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を用いて、メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートのための上述の同様の手順に従った。これで、次の工程で使用された表題の化合物（８０３ｍｇ、＞１００％）を得た。
メチル４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート。０．５ｍＬのＴＨＦ中メチル４−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、２，５−ジメトキシベンジルマグネシウムクロリド（１．４ｍＬ．０．３５ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ／ＴＨＦ、Ｒｉｅｋｅ）の氷のように冷たい溶液にカニューレによって滴加し、０．５ｍＬのＴＨＦですすいだ。反応を、０℃で３０分間、及び室温で２．５時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、混合酢酸エチル溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、表題の化合物（４５ｍｇ、５９％）を得た。
メチル４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート／（Ｅ）−メチル４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート。１ｍＬのトルエン中メチル４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を用いて、４−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデンの合成で記載したものと同様の手順に従った。これで、表題の化合物（３５ｍｇ、８２％）を得た。
４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー５）。４．４ｍＬのＴＨＦ中メチル４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて、４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される手順に従った。これで、表題の化合物（１６ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳ［ｍ／ｅ４１３．１８（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（３−メトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー６）。表題の化合物を、４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸に関して上述のとおり、合成した。ＭＳ［ｍ／ｅ３８３．１７（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（２，３−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，３−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー７）。表題の化合物を、４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸に関して上述のとおり、合成した。ＭＳ［ｍ／ｅ４１３．１８（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー８）。表題の化合物を、４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸に関して上述のとおり、合成した。ＭＳ［ｍ／ｅ４１３．１７（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２−メトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー９）。表題の化合物を、４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸に関して上述のとおり、合成した。ＭＳ［ｍ／ｅ３８３．１６（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（４−メトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１０）。表題の化合物を、４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸に関して上述のとおり、合成した。ＭＳ［ｍ／ｅ３８３．１６（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（３，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（３，５−ジクロロベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１１）。表題の化合物を、４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸に関して上述のとおり、合成した。ＭＳ［ｍ／ｅ４２１．０７（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（３，５−ジメチルベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（３，５−ジメチルベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１２）。表題の化合物を、４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸に関して上述のとおり、合成した。ＭＳ［ｍ／ｅ３８１．１８（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１３）。表題の化合物を、４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸／（Ｅ）−４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸に関して上述のとおり、合成した。ＭＳ［ｍ／ｅ４３１．１７（Ｍ−１）］。
表２、エントリー１３〜１４の代表的な手順
７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン。ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中、７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．５０１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０３３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、２３２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩攪拌した。次いで、反応を４０ｍＬ飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で処理し、得られた混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合ＣＨ2Ｃｌ2溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で表題の化合物（１．０１４ｇ、＞１００％）を得た。
７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール。２ｍＬのＴＨＦ中７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメトキシベンジルマグネシウムブロミド（７．６ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、０．２５Ｍ／２−メチルテトラヒドロフラン、Ｒｉｅｋｅから）を用いて、７−ブロモ−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オールについて記載されるものと同様の手順に従った。これで、表題の化合物（２６６ｍｇ、６５％）を得た。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ジメチルシラン／ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ジメチルシラン。３ｍＬのトルエン中、７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（２６６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、４−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデンについて記載されるものと同様の手順に従った。これで、好ましい（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ジメチルシランの４：１混合物としての表題の化合物（１３６ｍｇ、５３％）を得た。
（Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール／３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−オール。
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ジメチルシラン（１３６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）の溶液を、室温で攪拌した。１．５時間後、４０ｍＬの飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。次いで、混合酢酸エチル溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、ほんの微量の内部アルケン異性体と、主に（Ｅ）−３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールの混合物で、表題の化合物（７３ｍｇ、７６％）を得た。
（Ｅ）−メチル４−（（（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート。ＤＭＦ（１ｍＬ）中３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−オール（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、メチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を、酢酸エチル／Ｈ2Ｏの間で分配し、有機層を、Ｈ2Ｏ（２回）及びブラインでさらに洗浄した。次いで、酢酸エチル溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いて、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による残渣の精製で、単一のアルケン異性体（７９ｍｇ、７１％）としての表題の化合物を得た。
（Ｅ）−４−（（（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）安息香酸。５．２ｍＬのＴＨＦ中、メチル４−（（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート（４１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．５２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を用いて、４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される手順に従った。これで、表題の化合物（３９ｍｇ、９７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）δ＝８．０１〜７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６７〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９５〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．０２（ｓ、４Ｈ）。
メチル４−（（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート。４ｍＬの酢酸エチル中、メチル４−（（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート（３８ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を用いて、４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載されるものと同様の手順に従った。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による粗生成物の精製で、表題の化合物（１９ｍｇ、５０％）を得た。
４−（（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）安息香酸。２．４ｍＬのＴＨＦ中、メチル４−（（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）ベンゾエート（１９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．２４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて、４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される手順に従った。これで、表題の化合物（１３ｍｇ、７１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝８．１４〜８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．５９〜７．５６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３〜７．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜６．８４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３〜６．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．７〜３．６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３〜１．８８（ｍ、２Ｈ）
表２、エントリー１５〜１９の代表的な手順
メチル４−（２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート。トリフリック無水物（１７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２．２ｍＬ）中メチル４−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（２８１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン（１４０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で１時間攪拌し、次いで１０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌの添加により、反応を停止させた。混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を、３０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。次いで、有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による粗生成物の精製で、表題の化合物（２５１ｍｇ、６１％）を得た。
メチル４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート。３，５−ジフルオロ亜鉛クロリド（０．９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、０．５Ｍ／ＴＨＦ、Ｒｉｅｋｅ）を、０．６５ｍＬのＴＨＦ中メチル４−（２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応を、室温まで冷まし、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液を添加した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による粗生成物の精製で、表題の化合物（１０ｍｇ、１９％）を得た。
４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１８）。１ｍＬのＴＨＦ中メチル４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエート（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて、４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される手順に従った。これで、表題の化合物（５ｍｇ、５１％、ＭＳ ｍ／ｅ＝３８９．１３、Ｍ−１）を得た。
４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１５）。４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される順番に従った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ＝７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．０６〜７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、３Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、３．１１〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．８５（ｍ、２Ｈ）。
４−（２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１７）。４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される順番に従った。ＭＳ［ｍ／ｅ４８９．１２０９（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１６）。４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される順番に従った。ＭＳ［ｍ／ｅ４４３．１８９９（Ｍ−１）］。
４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸（表１、エントリー１９）。４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される順番に従った。ＭＳ［ｍ／ｅ４３１．１６８６（Ｍ−１）］。
表２、エントリー２０の代表的な手順
（Ｅ）−エチル３−（３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）アクリレート。トルエン（６６ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−（３−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）ボロン酸（２１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2でパージした。（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（５５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、封体管内、８０℃で一晩加熱した。混合物を、室温まで冷まし、体積を半分に減少させた。Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合有機溶液を、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による粗生成物の精製で、表題の化合物（１３３ｍｇ、９０％）を得た。
（Ｅ）−エチル３−（３−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）アクリレート。メチル４−（２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートについて記載されるものと同様の手順に従った。
（Ｅ）−エチル３−（３−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）アクリレート。メチル４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートについて記載されるものと類似の手順に従った。
（Ｅ）−３−（３−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）アクリル酸。４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される手順に従った。ＭＳ［ｍ／ｅ４１１．１５（Ｍ−１）］。
表２、エントリー２１の代表的な手順
メチル４−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチニル）ベンゾエート。５ｍＬのＣＨ3ＣＮ中７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（４１１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、メチル４−エチニルベンゾエート（３６１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＣＨ3ＣＮ）2Ｃｌ2（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．２２０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、及びＸ−ｐｈｏｓ（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、封体管内、８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温まで冷まし、Ｈ2Ｏを添加し、得られた混合物を、酢酸エチル（３回）で抽出した。混合酢酸エチル溶液を、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による粗生成物の精製で、表題の化合物（１４７ｍｇ、２６％）を得た。
（Ｅ）−メチル４−（２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）ビニル）ベンゾエート。ギ酸（１８０μＬ、０．９８ｍｍｏｌ、２５％水溶液）をＰｄ2（ｄｂａ）3（７ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、メチル４−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチニル）ベンゾエート（９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）、及びジクロロメタン（１ｍＬ）を含むシュレンク管に添加した。管を、Ｎ2下で封止し、８０℃で一晩加熱した。混合物を、室温まで冷ましジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、蒸発させた。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ装置を用いた、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による粗生成物の精製で、表題の化合物（５８ｍｇ、５８％）を得た。
（Ｅ）−メチル４−（２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−４−イル）ビニル）ベンゾエート。メチル４−（２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートについて記載されるものと同様の手順に従った。
（Ｅ）−メチル４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）ビニル）ベンゾエート。メチル４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートについて記載されるものと類似の手順に従った。
（Ｅ）−４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）ビニル）安息香酸。４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される手順に従った。ＭＳ［ｍ／ｅ４１１．１５９５（Ｍ−１）］。
表２、エントリー２２及び２３の代表的な手順
エチル２−（４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェノキシ）アセテート。（Ｅ）−エチル３−（３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）フェニル）アクリレートについて記載される手順に従った。
エチル２−（４−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−４−イル）フェノキシ）アセテート。メチル４−（２−（３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートについて記載されるものと同様の手順に従った。
エチル２−（４−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）フェノキシ）アセテート。メチル４−（２−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートについて記載されるものと類似の手順に従った。
２−（４−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）フェノキシ）酢酸。４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される手順に、室温で従った。ＭＳ［ｍ／ｅ４１５．１５５１（Ｍ−１）］。
２−（３−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）フェノキシ）酢酸。２−（４−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）フェノキシ）酢酸（スキーム７）について記載されるものと同様の順番を使用した。ＭＳ［ｍ／ｅ４１５．１５（Ｍ−１）］。
表２、エントリー２４の代表的な手順
メチル４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチニル）ベンゾエート。メチル４−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチニル）ベンゾエート（上述の調製）及び３，５−ジメトキシベンジルマグネシウムブロミドを用いて、メチル４−（２−（３−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）ベンゾエートについて記載されるものと同様の手順に従った。
メチル４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチニル）ベンゾエート／（Ｅ）−メチル４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチニル）ベンゾエート。４−ブロモ−３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデンの合成について記載されるものと同様の手順に従った。
４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチニル）安息香酸／（Ｅ）−４−（（３−（３，５−ジメトキシベンジリデン）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）エチニル）安息香酸。４−（２−（３−（３，５−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−インデン−４−イル）エチル）安息香酸について記載される手順に従った。ＭＳ［ｍ／ｅ４０９．１４９９（Ｍ−１）］。
結合データ（Ｋｉ）
競合結合実験を、Ｈａｎｋの平衡塩類溶液、ヘペス２０ｍＭ、ｐＨ７．３、細胞膜（〜６０μｇタンパク質）またはヒトＥＰ２受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞からの２×１０5の細胞、［3Ｈ］ＰＧＥ２（１０ｎＭ）、及び３００μｌの総体積の様々な濃度の試験化合物を含有する媒体で実施した。反応混合物を、２３℃で６０分間培養し、真空下、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルター上で濾過した。フィルターを、５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．３）を含有する５ｍＬの氷のように冷たい緩衝液で３回洗浄した。不特定の結合を、過剰未標識ＰＧＥ２（１０μＭ）の存在下で推定した。結合データは、非線形回帰分析を用いて、結合部位の単一のクラスの結合モデルに適合させた。これによって得られたＩＣ50値を、［Ｌ］が、ＰＧＥ２濃度（１０ｎＭ）を表し、ＫDが、ヒトＥＰ２受容体の［3Ｈ］ＰＧＥ２の解離定数（４０ｎＭ）を表す、Ｋｉ＝（ＩＣ50／（１＋［Ｌ］／ＫD）の方程式を用いて、Ｋｉに転換した。
放射リガンド結合
ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ4、及びＦＰ受容体を安定的に発現する細胞
ヒトもしくはネコＦＰ受容体、またはＥＰ1受容体、ＥＰ2受容体、もしくはＥＰ4受容体を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を、ＴＭＥ緩衝液で洗浄し、フラスコの底部から削り取り、Ｂｒｉｎｋｍａｎ ＰＴ１０／３５ポリトロンを用いて３０秒間均質にした。遠心管内に最終的な４０ｍＬの体積を達成するために、ＴＭＥ緩衝液を添加した。（ＴＭＥの組成物は、１００ｍＭ ＴＲＩＳ系、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２Ｍ ＥＤＴＡ；７．４のｐＨを達成するために１０Ｎ ＨＣｌを添加する）。
細胞ホモジネートを、１９０００ｒ．ｐ．ｍ．で２０分間、４℃で、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｔｉ−６０ロータを用いて遠心分離した。その結果得られたペレットを、ＴＭＥ緩衝液中で再懸濁し、Ｂｉｏｒａｄアッセイによって決定されるとおり、最終の１ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度を得た。放射リガンド結合競合アッセイ対［3Ｈ−］１７−フェニルＰＧＦ2a（５ｎＭ）を、１００μｌの体積中で６０分間実施した。結合反応を、プラズマ細胞膜片を添加することにより、開始した。反応を、４ｍＬの氷のように冷たいＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液の添加及びＢｒａｎｄｅｌ細胞採取器を用いて、ガラス繊維ＧＦ／Ｂフィルターを通過させる急速濾過によって、終了させた。フィルターを、氷のように冷たい緩衝液で３回洗浄し、１時間オーブン乾燥させた。
［3Ｈ−］ＰＧＥ2（比活性度１８０Ｃｉ ｍｍｏｌ）を、ＥＰ受容体の放射リガンドとして使用した。［3Ｈ］１７−フェニルＰＧＦ2aを、ＦＰ受容体結合試験に使用した。ＥＰ1受容体、ＥＰ2受容体、ＥＰ4受容体及びＦＰ受容体を使用する結合試験を、二連で少なくとも３つの別個の実験において実施した。２００μｌアッセイ体積を使用した。培養は６０分間、２５℃で、４ｍＬの氷のように冷たい５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌの添加、続いて、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通過させる急速濾過、及び細胞採取器（Ｂｒａｎｄｅｌ）内で３回の追加の４ｍＬの洗浄によって、終了させた。競合試験を、試験した受容体サブタイプに従って、５ｎＭ［3Ｈ］−ＰＧＥ2、または５ｎＭ［3Ｈ］１７−フェニルＰＧＦ2aの最終濃度及び未標識のＰＧＥ2または１７−フェニルＰＧＦ2aの１０-5Ｍで決定される非特異的結合を用いて実施した。
ＦＬＩＰＲ（商標）試験方法
（ａ）細胞培養
組み換えヒトプロスタグランジン受容体（プロスタグランジン受容体は、ｈＤＰ／Ｇｑｓ５、ｈＥＰ1、ｈＥＰ2／Ｇｑｓ５、ｈＥＰ3A／Ｇｑｉ５、ｈＥＰ4／Ｇｑｓ５、ｈＦＰ、ｈＩＰ、ｈＴＰを発現した）の一タイプまたはサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３（ＥＢＮＡ）細胞を、１００ｍｍ培養皿で、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、選択マーカーとして２５０ｇ／ｍｌのジェネテシン（Ｇ４１８）及び２００ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢ、ならびに１００単位／ｍｌのペニシリンＧ、１００ｇ／ｍｌのストレプトマイシン、及び０．２５ｍｇ／ｍｌのアムホテリシンＢを含有する高グルコースＤＭＥＭ媒体中で培養した。
（ｂ）ＦＬＩＰＲ（商標）上でのカルシウムシグナル試験
細胞を、１ウェル当たり５×１０4細胞の密度でＢｉｏｃｏａｔ（登録商標）ポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた黒壁で明澄な底部の９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に播種し、培養器内、３７℃で一晩付着させた。次いで、細胞を、Ｄｅｎｌｅｙ Ｃｅｌｌｗａｓｈプレート洗浄機（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（重炭酸及びフェノールレッドを含まないＨａｎｋｓ平衡塩類溶液、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。カルシウム感受性染料Ｆｌｕｏ−４ＡＭを用いて、２ｍＭの最終濃度での暗中における染料充填の４５分後、プレートをＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で４回洗浄、過剰染料を除去し、各ウェルに１００ｍＬ残した。プレートを、数分間３７℃に再平衡化した。
細胞を、４８８ｎｍでアルゴンレーザーを用いて励起し、エミッションを、５１０〜５７０ｎｍのバンド幅のエミッションフィルター（ＦＬＩＰＲ（商標）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を通過させて測定した。５０μｌの体積の薬物溶液を、各ウェルに添加し、所望の最終濃度を得た。蛍光強度におけるピーク上昇を、各ウェルに関して記録した。各プレート上で、４つのウェルがそれぞれ、負の制御（ＨＢＳＳ−ＨＥＰＥＳ緩衝液）及び正の制御（受容体によって、標準作動薬：ＢＷ２４５Ｃ（ｈＤＰ）、ＰＧＥ2（ｈＥＰ1、ｈＥＰ2／Ｇｑｓ５、ｈＥＰ3A／Ｇｑｉ５、ｈＥＰ4／Ｇｑｓ５）、ＰＧＦ2a（ｈＦＰ）、カルバサイクリン（ｈＩＰ）、Ｕ−４６６１９（ｈＴＰ））の役割を果たした。次いで、各薬物含有ウェルにおけるピーク蛍光変化を、制御に対して発現させた。
化合物を、高スループット（ＨＴＳ）または濃度反応（ＣｏＲｅ）構成で試験した。ＨＴＳ構成において、１プレート当たり４４個の化合物を、二連で１０-5Ｍの濃度を使用して試験した。濃度反応曲線を生成するために、１プレート当たり４個の化合物を、二連で、１０-5〜１０-11Ｍの範囲の濃度で試験した。二連の値は、平均をとった。ＨＴＳまたはＣｏＲｅ構成のいずれかにおいて、ｎ＞３を得るために、各化合物を少なくとも３つの別個のプレート上で、異なる経路からの細胞を使用して試験した。
表１
Figure 2020196731

Figure 2020196731

Figure 2020196731

Figure 2020196731

Figure 2020196731
表２

Figure 2020196731

Figure 2020196731

Figure 2020196731

Figure 2020196731

Figure 2020196731
本発明が、これら特定の実施例に関して記載されている一方で、他の修正及び変形が本発明の主旨から逸脱することなく可能であることが理解される。
以下は、本発明の非限定的な実施形態である。
１．式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020196731
式中、
点線は、任意の結合を表すが、但し、Ｅ1との１つの任意の結合のみが存在することを条件とし、
Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｌ1は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4アルケニレン、またはＣ2〜Ｃ4アルキニレンであり、
Ｌ2は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、
Figure 2020196731
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、−ＣＯ2Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、またはＮＲaＲbであり、式中、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１〜５であり、
ｑは、０〜３である、化合物。
２．式（ＩＩ）の実施形態１に記載の化合物であって、
Figure 2020196731
式中、
点線は、任意の結合を表し、
Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｌ1は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4アルケニレン、またはＣ2〜Ｃ4アルキニレンであり、
Ｌ2は、Ｃ0〜Ｃ4アルキレン、
Figure 2020196731
であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、−ＣＯ2Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、またはＮＲaＲbであり、式中、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
ｎは、１または２であり、
ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１〜５であり、
ｑは、０〜３である、化合物。
３．Ｌ1が、Ｃ2アルキレンである、実施形態１または２に記載の化合物。
４．Ｌ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンである、実施形態１または２に記載の化合物。
５．Ｌ2が、Ｃ1アルキレンである、実施形態４に記載の化合物。
６．Ａｒ1が、アリールである、実施形態１または２に記載の化合物。
７．Ａｒ1が、フェニルまたはナフチルである、実施形態６に記載の化合物。
８．Ａｒ1が、ヘテロアリールである、実施形態１または２に記載の化合物。
９．Ａｒ1が、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルチオフェニル、フリレン、ピリジニレン、オキサゾリレン、またはチアゾレンである、実施形態８に記載の化合物。
１０．Ａｒ1が、チオフェニルである、実施形態８に記載の化合物。
１１．Ａｒ2が、アリールである、実施形態１または２に記載の化合物。
１２．Ａｒ2が、フェニルまたはナフチルである、実施形態１０に記載の化合物。
１３．Ａｒ2が、ヘテロアリールである、実施形態１または２に記載の化合物。
１４．Ａｒ2が、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルチオフェニル、フリレン、ピリジニレン、オキサゾリレン、またはチアゾレンである、実施形態１３に記載の化合物。
１５．Ａｒ2が、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである、実施形態１４に記載の化合物。
１６．ｍ及びｐが、それぞれ独立して、１または２である、実施形態１または２に記載の化合物。
１７．Ｒ1が、−ＣＯ2Ｈである、実施形態１または２に記載の化合物。
１８．Ｒ2が、ハロゲンである、実施形態１または２に記載の化合物。
１９．Ｒ2が、Ｆである、実施形態１８に記載の化合物。
２０．Ｒ2が、アルコキシである、実施形態１または２に記載の化合物。
２１．Ｒ2が、メトキシである、実施形態２０に記載の化合物。
２２．式（ＩＩＩ）の実施形態１に記載の化合物であって、
Figure 2020196731
式中、
点線は、任意の結合を表すが、但し、１つの任意の結合のみが存在することを条件とし、
Ｌ1は、結合、Ｃ1〜Ｃ2アルキレン、Ｃ2アルケニレン、Ｃ2アルキニレン、または−ＯＣＨ2−であり、
Ｌ2は、ＣＨ2であり、
Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれフェニルであり、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈであり、
各Ｒ2は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
ｐ及びｖは、それぞれ独立して、１または２である、化合物。
２３．Ｌ1が、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1が、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2が、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3が、Ｈである、実施形態２２に記載の化合物。
２４．Ｌ1が、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1が、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2が、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3が、Ｈであり、ｖが、１である、実施形態２２に記載の化合物。
２５．Ｌ1が、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1が、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2が、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3が、Ｈであり、ｐが、２であり、ｖが、１である、実施形態２２に記載の化合物。
２６．Ｌ1が、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1が、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2が、メトキシであり、Ｒ3が、Ｈであり、ｖが、１である、実施形態２２に記載の化合物。
２７．以下の構造のうちのいずれか１つを有する、実施形態１または２に記載の化合物。
Figure 2020196731

Figure 2020196731

Figure 2020196731
２８．以下の構造のうちのいずれか１つを有する、実施形態１または２の化合物。
Figure 2020196731

Figure 2020196731
２９．実施形態１〜２８のうちのいずれか１つに記載の少なくとも１つの化合物と、それらのための薬学的に許容される担体とを含む、医薬的組成物。
３０．皮膚の欠陥の治療方法であって、それを必要とする対象に治療的に有効な量の実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法。
３１．投与は、肥厚性瘢痕、陥凹瘢痕、皮膚線条、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される種類の瘢痕の形成を減少させる、実施形態３０に記載の方法。
３２．皮膚の欠陥は、しわである、実施形態３０に記載の方法。
３３．組成物は、顔、首、腕、胴体、背中、脚、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される領域に投与される、実施形態３０に記載の方法。
３４．組成物は、外科的切開前、手術中、手術後、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される時点で投与される、実施形態３０に記載の方法。
３５．前記投与は、瘢痕形成を最小化する、実施形態３０に記載の方法。
３６．前記投与は、瘢痕形成を予防する、実施形態３０に記載の方法。
３７．前記投与は、しわ形成を予防する、実施形態３０に記載の方法。
３８．前記投与は、既存のしわの出現を減少させる、実施形態３０に記載の方法。
３９．以下の構造のうちのいずれか１つを有する、実施形態１または２に記載の化合物。
Figure 2020196731
４０．以下の構造のうちのいずれか１つを有する、実施形態１または２に記載の化合物。

Figure 2020196731

Figure 2020196731

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2020196731
    式中、
    点線は、任意の結合を表すが、但し、Ｅ1との１つの任意の結合のみが存在することを条件とし、
    Ｅ1及びＥ2は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
    Ｌ1は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、Ｃ2〜Ｃ4アルケニレン、またはＣ2〜Ｃ4アルキニレンであり、
    Ｌ2は、結合、Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、
    Figure 2020196731
    であり、
    Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、それぞれ独立して、−ＣＯ2Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ3、アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ、またはＮＲaＲbであり、式中、Ｒa及びＲbは、それぞれ独立して、Ｈまたは低級アルキルであり、
    ｎは、１または２であり、
    ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１〜５であり、
    ｑは、０〜３である、前記化合物。
  2. Ｌ1は、Ｃ2アルキレンである、請求項１に記載の前記化合物。
  3. Ｌ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキレンである、請求項１に記載の前記化合物。
  4. Ｌ2は、Ｃ1アルキレンである、請求項３に記載の前記化合物。
  5. Ａｒ1は、アリールである、請求項１に記載の前記化合物。
  6. Ａｒ1は、フェニルまたはナフチルである、請求項５に記載の前記化合物。
  7. Ａｒ1は、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルチオフェニル、フリレン、ピリジニレン、オキサゾリレン、及びチアゾレンから選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の前記化合物。
  8. Ａｒ1は、チオフェニルである、請求項７に記載の前記化合物。
  9. Ａｒ2は、フェニル及びナフチルから選択されるアリールである、請求項１に記載の前記化合物。
  10. Ａｒ2は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルチオフェニル、フリレン、ピリジニレン、オキサゾリレン、及びチアゾレンから選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の前記化合物。
  11. Ａｒ2は、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールである、請求項１０に記載の前記化合物。
  12. ｍ及びｐは、それぞれ独立して、１または２である、請求項１に記載の前記化合物。
  13. Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈである、請求項１に記載の前記化合物。
  14. Ｒ2は、ハロゲンである、請求項１に記載の前記化合物。
  15. Ｒ2は、Ｆである、請求項１４に記載の前記化合物。
  16. Ｒ2は、アルコキシである、請求項１に記載の前記化合物。
  17. Ｒ2は、メトキシである、請求項１６に記載の前記化合物。
  18. 式（ＩＩＩ）の請求項１に記載の前記化合物であって、
    Figure 2020196731
    式中、
    点線は、任意の結合を表すが、但し、１つの任意の結合のみが存在することを条件とし、
    Ｌ1は、結合、Ｃ1〜Ｃ2アルキレン、Ｃ2アルケニレン、Ｃ2アルキニレン、または−ＯＣＨ2−であり、
    Ｌ2は、ＣＨ2であり、
    Ａｒ1及びＡｒ2は、それぞれフェニルであり、
    Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈであり、
    各Ｒ2は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ3、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
    Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ4アルコキシであり、
    ｐ及びｖは、それぞれ独立して、１または２である、前記化合物。
  19. Ｌ1は、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2は、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3は、Ｈである、請求項１８に記載の前記化合物。
  20. Ｌ1は、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2は、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3は、Ｈであり、ｖは、１である、請求項１８に記載の前記化合物。
  21. Ｌ1は、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2は、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、Ｒ3は、Ｈであり、ｐは、２であり、ｖは、１である、請求項１８に記載の前記化合物。
  22. Ｌ1は、Ｃ2アルキレンであり、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり、各Ｒ2は、メトキシであり、Ｒ3は、Ｈであり、ｖは、１である、請求項１８に記載の前記化合物。
  23. 以下の構造のうちのいずれか１つを有する、請求項１に記載の前記化合物。
    Figure 2020196731

    Figure 2020196731

    Figure 2020196731

    Figure 2020196731

    Figure 2020196731

    Figure 2020196731
  24. 請求項１〜２３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、それらのための薬学的に許容される担体とを含む、医薬的組成物。
  25. 皮膚の欠陥の治療方法であって、それを必要とする対象に治療的に有効な量の請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
  26. 前記投与は、肥厚性瘢痕、陥凹瘢痕、皮膚線条、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される種類の瘢痕の形成を減少させる、請求項２５に記載の前記方法。
  27. 前記皮膚の欠陥は、しわである、請求項２５に記載の前記方法。
  28. 前記組成物は、顔、首、腕、胴体、背中、脚、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される領域に投与される、請求項２５に記載の前記方法。
  29. 前記組成物は、外科的切開前、手術中、手術後、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される時点で投与される、請求項２５に記載の前記方法。
  30. 前記投与は、瘢痕形成を最小化、瘢痕形成を予防、しわ形成を予防、及び／または既存のしわの出現を減少させる、請求項２５に記載の前記方法。
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