KR20160058945A - 피부 치유를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

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KR20160058945A
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Abstract

본 발명은 상처 치유 및 흉터 감소용 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 본원에서 제시된 적어도 하나의 EP4 작용제를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 상처 또는 흉터는 사건 예컨대 수술, 외상, 질환, 기계적 손상, 화상, 방사선, 중독, 등으로부터 생길 수 있다.

Description

피부 치유를 위한 화합물 및 방법{COMPOUNDS AND METHODS FOR SKIN REPAIR}
본 발명은 일반적으로 상처 치유를 위한 조성물 및 방법, 특히 상처 치유, 흉터 감소, 및 피부 치유에서의 치료를 위한 EP4 작용제의 용도에 관한 것이다.
프로스타노이드 EP4 수용체는 프로스타글란딘 E2 (PGE2)의 작용을 매개하고 다른 프로스타노이드 수용체와 비교할 때 가장 긴 세포내 C 말단 루프를 특징으로 하는 G 단백질-커플링된 수용체이다. 주로, EP4 수용체는, 그것이 또한 다른 경로에 참여하더라도, Gs에 커플링되어 cAMP 농도의 상승을 매개한다. EP2 및 EP4 수용체간의 기능에 있어서 몇몇 가외성(redundancy)이 있다. 예를 들면, 두 수용체는 cAMP를 통해 PGE2-매개된 RANKL을 유도한다. 그러나, EP2는 배란 및 수정시 난구 팽창에 연루되는 반면에 EP4는 동맥관 폐쇄를 조절한다. EP4 수용체의 발현은, 이들 수용체가 특히 배란 및 수정에 참여하고, 골 형성을 유도하고, 염증성 장 질환으로부터 보호하고, 랑게르한스 세포 이동 및 성숙을 촉진시키고 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 관절 염증을 매개하기 때문에 다양한 생리적 및 병리생리적 과정에 의해 조절된다.
피부 흠 예컨대 경상, 흉터 및 주름은 신체 모든 부위에서 발생할 수 있다. 흉터는 국소 또는 전신 외상 예컨대 기계적 손상, 수술, 화상, 방사선 및 중독에 뒤따라 성인 신체의 모든 부위에서 일어날 수 있으며, 이는 상처 부위에서 정상 구조를 회복하기 위한 항상성 과정의 실패를 나타낸다. 주름은 다양한 이유로 발생하며 노화의 공통 징후이다. 흉터 및 노화의 징후 둘 모두는 전형적으로 바람직하지 않은 것으로 여겨질 수 있다.
따라서, 그와 같은 피부 흠을 안전하고 효과적으로 치료하거나 예방하는 제제가 매우 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 상처 치유 및 흉터 감소용 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 본원에서 제시된 적어도 하나의 EP4 작용제를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 상처 또는 흉터는 사건 예컨대 수술, 외상, 질환, 기계적 손상, 화상, 방사선, 중독, 등으로부터 생길 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 아래의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식 중에서,
상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고, 단, E1에 대한 단 하나의 임의의 결합이 존재하고;
E1 및 E2 각각은 독립적으로 C 또는 N이고;
L1은 결합, C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, 또는 C2-C4 알키닐렌이고;
L2는 결합, C1-C4 알킬렌,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
, 또는
Figure pct00004
이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 -CO2H, 할로겐, -CF3, 알콕시, 벤질옥시, C1-C4 알킬, -OH, -OCH2CO2H, -CH=CHCO2H 또는 NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 5이고; 그리고
q는 0 내지 3이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 아래의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
Figure pct00005
상기 식 중에서,
상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고;
E1 및 E2 각각은 독립적으로 C 또는 N이고;
L1은 C1-C4 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고;
L2는 C0-C4 알킬렌,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 또는
Figure pct00008
이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 -CO2H, 할로겐, -CF3, 알콕시, 벤질옥시, C1-C4 알킬, -OH, 또는 NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 5이고; 그리고
q는 0 내지 3이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 이의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 피부 흠을 치료하는 방법이 제공된다. 그와 같은 방법은 예를 들면, 그것이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 조성물을 투여하여 수행될 수 있다.
전술한 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적이고 설명적이며 청구된 본 발명을 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 단수의 사용은 다르게 구체적으로 언급되지 않으면 복수를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "또는"은 다르게 언급되지 않으면 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다" 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다. 본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직상의 목적이며 기재된 요지를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
구체적인 정의가 제공되지 않으면, 본원에 기재된 실험실 절차 및 분석 화학, 합성 유기 및 무기 화학의 기술과 관련하여 이용된 명명법은 당해기술에서 공지된 것들이다. 표준 화학 기호는 그와 같은 기호로 대표되는 완전한 명칭과 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들면, 용어들 "수소" 및 "H"는 동일한 의미를 갖는 것으로 이해된다. 화학적 합성, 화학적 분석, 및 제형화에 대한 표준 기술이 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 1개 최대 약 100개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌 그룹을 나타낸다. 알킬이 본원에 나타날 때마다, 수치 범위, 예컨대 "1 내지 100" 또는 "C1-C100"은 주어진 범위 내의 각 정수를 나타내며; 예를 들면, "C1-C100 알킬"은, 용어 "알킬"이 또한 탄소 원자의 수치 범위가 지정되지 않은 경우를 포함하더라도, 알킬 그룹이 단지 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 등, 최대 100개의 탄소 원자를 포함할 수 있음을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 옥소, 알콕시, 머캅토, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클릭, 치환된 헤테로사이클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알킬디아미노, 아미도, 아지도, -C(O)H, -C(O)R7, -CH2OR7, -C(O)-, -C(O)-, -S-, -S(O)2, -OC(O)-O- (여기서, R7은 H 또는 저급 알킬이다), 아실, 옥시아실, 카복실, 카바메이트, 설포닐, 설폰아미드, 설푸릴, 등을 포함하는 치환체를 갖는 치환된 알킬 그룹을 포함한다. 탄소 원자의 수치 범위가 제공되지 않은 일부 구현예에서, "알킬"은 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 모이어티를 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"은 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 모이어티를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합, 및 약 2개 최대 약 100개 범위의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌 그룹을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 알케닐 그룹을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알케닐"은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 모이어티를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 약 2개 최대 약 100개 범위의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌 그룹을 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 알키닐 그룹을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알키닐"은 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 모이어티를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 전형적으로 약 3개 최대 약 8개 범위의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 (즉, 고리-함유) 알킬 모이어티를 나타내고, 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 갖는 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 5개 최대 14개 범위의 탄소 원자를 갖는 방향족 그룹을 나타내고, 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 아릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S, 등)를 함유하고 고리 구조 내에 5개 최대 14개 범위의 총 원자 (즉, 탄소 원자 및 헤테로원자)를 갖는 방향족 모이어티를 나타내며, 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 갖는 치환된 헤테로아릴 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릭"은 고리 구조의 일부로서 하나 이상의 헤테로원자 (예를 들면, N, O, S, 등)를 함유하고 3개 최대 14개 범위의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 (즉, 고리-함유) 그룹을 나타내고, 상기 기재된 하나 이상의 치환체를 갖는 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드를 의미한다. "플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드"는 또한 "플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도"로 불릴 수 있다.
피부 흠을 치료하고, 상처를 치유하며 흉터를 감소시키는 조성물 및 방법이 본원에서 개시된다. 본 발명의 일 구현예에서, 제공된 식 (I)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00009
상기 식 중에서,
상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고, 단, E1에 대한 단 하나의 임의의 결합이 존재하고;
E1 및 E2 각각은 독립적으로 C 또는 N이고;
L1은 결합, C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, 또는
C2-C4 알키닐렌이고;
L2는 결합, C1-C4 알킬렌,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
, 또는
Figure pct00012
이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 -CO2H, 할로겐, -CF3, 알콕시, 벤질옥시, C1-C4 알킬, -OH, -OCH2CO2H, -CH=CHCO2H 또는 NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 5이고; 그리고
q는 0 내지 3이다.
상기 식 (I)의 화합물이 또한 본원에서 제공되고, 여기서 L2는 C0-C4 알킬렌, 또는 이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 식 (II)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00013
상기 식 중에서,
상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고;
E1 및 E2 각각은 독립적으로 C 또는 N이고;
L1은 C1-C4 알킬렌, 알케닐렌, 또는 알키닐렌이고;
L2는 C0-C4 알킬렌,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 -CO2H, 할로겐, -CF3, 알콕시, 벤질옥시, C1-C4 알킬, -OH, 또는 NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 5이고; 그리고
q는 0 내지 3이다.
일부 구현예에서, L1은 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, 또는 C2-C4 알키닐렌이다. 일부 구현예에서, L1은 C2 알킬렌이다.
일부 구현예에서, L2는 C1-C4 알킬렌이다. 다른 구현예에서, L2는 C1 알킬렌이다.
일부 구현예에서, Ar1은 아릴, 예컨대, 페닐 또는 나프틸이다.
일부 구현예에서, Ar1은 헤테로아릴이고, 그 예는 하기이다: 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 티오페닐, 퓨릴렌, 피리디닐렌, 옥사졸릴렌, 또는 티아졸렌.
일부 구현예에서, Ar2은 아릴이다. 다른 구현예에서, Ar2는 페닐 또는 나프틸이다.
일부 구현예에서, Ar2는 헤테로아릴이다. 본 발명의 실시에서 사용하기 위해 고려된 헤테로아릴 모이어티는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 벤조[d][1,3]디옥솔, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 티오페닐, 퓨릴렌, 피리디닐렌, 옥사졸릴렌, 또는 티아졸렌. 어떤 구현예에서, Ar2는 벤조[d][1,3]디옥솔이다.
일부 구현예에서, m 및 p 각각은 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, R1은 -CO2H이다.
일부 구현예에서, R2는 할로겐이다. 다른 구현예에서, R2는 F이다.
일부 구현예에서, R2는 알콕시이다. 다른 구현예에서, R2는 메톡시이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에서, 식 (III)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00017
상기 식 중에서,
상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고, 단, 단 하나의 임의의 결합은 존재하고;
L1은 결합, C1-C2 알킬렌, C2 알케닐렌, C2 알키닐렌, 또는 -OCH2-이고;
L2는 CH2이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 페닐이고;
R1은 -CO2H, -OCH2CO2H 또는 -CH=CHCO2H이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이고;
R3은 H, 할로겐, 또는 C1-C4 알콕시이고; 그리고
p 및 v 각각은 독립적으로 1 또는 2이다.
식 (III)의 일 구현예에서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 그리고 R3은 H이다.
식 (III)의 또 하나의 구현예에서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R3은 H이고, 그리고 v는 1이다.
식 (III)의 또 하나의 구현예에서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R3은 H이고, p는 2이고, 그리고 v는 1이다.
식 (III)의 또 하나의 구현예에서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 메톡시이고, R3은 H이고, 그리고 v는 1이다.
예시적인 본 발명의 화합물은, 비제한적으로, 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
.
본 발명의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 다양한 합성 방법으로 합성될 수 있다. 아래에서 제시된 도식 1은 본 발명의 어떤 화합물에 대한 하나의 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00023
아래에서 제시된 도식 2는 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00024
아래에서 제시된 도식 3은 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00025
아래에서 제시된 도식 4는 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00026
아래에서 제시된 도식 5는 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00027
아래에서 제시된 도식 6은 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00028
아래에서 제시된 도식 7은 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00029
아래에서 제시된 도식 8은 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00030
아래에서 제시된 도식 9는 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00031
아래에서 제시된 도식 10은 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00032
아래에서 제시된 도식 11은 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00033
아래에서 제시된 도식 12 내지 18은 본 발명의 추가 화합물에 대한 합성 경로를 제시한다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "피부 흠"은 신체 피부의 임의의 부위에서의 경상, 흉터, 또는 주름을 포함한다.
"경상"은 피부 외부 표면의 구조적 완전성이 손상된 임의의 부위일 수 있다. 경상은 절개, 열상, 마모, 열적 화상, 화학적 화상, 방사선 또는 피부 천자에 기인할 수 있다. 상처는 표층일 수 있거나 진피, 피하, 심근막, 근육, 골 또는 기타 내부 기관의 심부 층으로 확장될 수 있다.
"흉터"는 손상 또는 질환 후 정상 피부 (또는 다른 조직)를 대체하는 섬유질 조직 부위 (섬유증)이다. 흉터 유형은 비대성 흉터, 오목한 흉터, 및 튼살(stretch mark)을 포함한다. 비대성 흉터는 신체가 콜라겐을 과잉 생산할 때 발생하며, 이는 흉터가 주위 피부보다 위로 상승하게 한다. 비대성 흉터의 예는 켈로이드 흉터이다. 위축성, 또는 오목한 흉터는 움푹패인 외관을 갖고, 피부에서 기저 지지 구조가 상실된 경우 초래된다.튼살 (선조)은 피부가 빠르게 신장할 때 (즉, 현저한 체중 증가 또는 성장 급증에 기인함), 또는 피부가 치유 과정 동안, 전형적으로 관절 근처에서 긴장 상태에 있을 때 발생한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "흉터"는 임의의 원인에 의한 피부에서의 임의의 유형의 흉터를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "주름"은 습관적인 얼굴 표정, 노화, 일광 노출, 흡연, 좋지 못한 수분공급, 및 다양한 기타 인자로 인한 콜라겐 및/또는 탄력성의 손실에 의해 야기될 수 있는 피부에서의 접힘, 골, 주름, 깊은주름, 오목부, 함몰부 또는 움푹패인 부위이다. 주름은 깊은 주름부터 미세 주름에 이를 수 있다. 신체의 임의의 부위에서 발생하는 주름, 특히 대상체의 두경부 상의 주름이 본원에 고려된다. 본 개시내용에 따라서 치료될 수 있는 주름은, 비제한적으로, 이마 깊은주름, 눈가의 잔주름, 팔자주름, 눈 아래 또는 눈썹 사이의 하나 이상의 주름, 및 이들의 조합을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "치료"는 피부 흠의 하나 이상의 특징을 일시적으로 또는 영구적으로 완화 (또는 제거)하는 것을 의미한다. 조성물이 상처를 치료하는데 투여되는 경우, 조성물은 이러한 투여가 없는 상처와 비교하여 정상 치유를 촉진시킨다. 즉, 치료된 상처의 크기 (길이, 깊이, 높이 및/또는 폭), 특성, 색 및/또는 텍스쳐가 정상의 상처나지 않은 조직과 더 많이 유사하다. 이와 관련하여, 개시된 조성물에 의한 상처의 치료는 상처의 치유로부터 초래된 흉터 형성의 출현을 예방, 최소화 또는 향상시킬 수 있다. 게다가, 개시된 조성물이 주름을 치료하는데 투여되는 경우, 주름의 외관 또는 현저함이 육안으로 또는 임상적으로 줄어든다면 주름은 치료된다. 즉, 길이 및/또는 깊이가 치료 전 주름과 비교하여 감소된다. 대안적으로, 치료는 주름의 예방을 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 개시된 조성물은 주름의 발생을 방지하기 위하여 전형적으로 주름이 발생하는 피부 부위, 예컨대 이마, 입술, 눈꺼풀, 팔자 주름, 눈 아래 또는 눈썹 사이 피부에 적용될 수 있다.
개시된 조성물은 상처와 관련되지 않은 흉터 형성, 예컨대 튼살, 또는 여드름, 수두, 홍역 또는 기타 질환 상태로부터 초래된 흉터를 방지하는데 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 개시된 조성물은 그와 같은 흉터의 형성을 예방하기 위해 피부 팽창 부위에 투여된다. 이들 구현예에서, 본 조성물은 얼굴, 복부, 유방, 팔, 다리, 엉덩이, 등허리의 임의의 부위, 또는 피부가 흉터 발생에 민감한 임의의 다른 부위에 투여될 수 있다.
조성물은 피부 흠의 발생 전, 발생과 동시에 및/또는 발생 후 투여될 수 있다. 예를 들면, 개시된 조성물은 절개 전, 수술 과정 동안, 및/또는 수술후 임의의 시간에 투여될 수 있으며, 이후 치유 과정으로서의 절차가 발생한 후 추가로 투여될 수 있다. 또 하나의 예에서, 상기 조성물은 튼살을 예방하기 위해 임신 동안 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 흠의 발생 후 투여될 수 있다.
상기 조성물은 원하는 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 주당 1일 내지 7일 사이에 투여될 수 있으며, 상기 기간은 며칠 내지 몇 개월일 수 있다. 상기 조성물은 원하는 효과에 따라 1일 1회 또는 수회 (2회, 3회, 4회 또는 그 이상) 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 조성물은 매 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 투여될 수 있다. 또 하나의 구현예에서, 상기 조성물은 매 1주, 2주, 3주 또는 4주 1회 이상 투여될 수 있다. 투여는 매달 또는 2달 기준으로 투여될 수 있다. 게다가, 상기 조성물은 1, 2, 3, 6, 9, 또는 12개월 이상 동안 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, 상기 조성물은 원하는 결과를 유지하기 위해 지속적으로 투여될 수 있다.
개시된 화합물은 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "제형" 및 "조성물"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 주어진 목적을 위해 함께 제공되는 요소들의 조합물을 나타낸다. 그와 같은 용어들은 당해분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "담체", "불활성 담체" 및 "허용가능한 담체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고 원하는 조성물을 제공하기 위해 현재 개시된 화합물과 조합될 수 있는 담체를 나타낸다. 당해분야의 숙련가는 특정 약제학적 및/또는 화장품 조성물을 제조하는데 잘 알려진 수많은 담체를 인지할 것이다. 바람직하게는, 담체는 신체의 케라틴성 표면 또는 기타 부위에 적용하기에 적합하다. 적용시, 허용가능한 담체는 실질적으로 피부 및 다른 케라틴성 표면과 역반응이 없다. 예를 들면, 담체는 지방 또는 비-지방 크림, 우유빛 서스펜션 또는 유중에멀젼(emulsion-in-oil) 또는 수중유 유형, 로션, 겔 또는 젤리, 콜로이드성 또는 비-콜로이드성 수성 또는 오일성 용액, 페이스트, 에어로졸, 가용성 정제 또는 스틱의 형태를 취할 수 있다. 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 피부과적으로 양립가능한 비히클 또는 담체를 포함한다. 조성물을 제조하는데 이용될 수 있는 비히클은, 예를 들면, 수용액 예컨대, 생리적 염수, 오일 용액 또는 연고를 포함할 수 있다. 더욱이 비히클은 피부과적으로 양립가능한 보존제 예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 계면활성제 등, 예를 들면, 폴리소르베이트 80, 리포좀 또는 폴리머, 예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 비닐피롤리돈 및 하이알루론산을 함유할 수 있으며; 이들은 점도를 증가시키는데 사용될 수 있다.
본 조성물에 포함될 수 있는 추가 제제의 예는 항-가려움제, 항-셀룰라이트제, 항-흉터제, 및 항-염증제, 마취제, 항-자극제, 혈관수축제, 혈관확장제, 뿐만 아니라 출혈을 방지/중지하고, 색소침착을 향상/제거하는 제제, 보습제, 박리제(desquamating agent), 팽창제, 항여드름제이다. 항-가려움제는 메틸 설포닐 메탄, 나트륨 바이카보네이트, 칼라민, 알란토인, 카올린, 박하, 차 나무 오일 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 항-셀룰라이트제는 포르스콜린, 잔틴 화합물 예컨대, 비제한적으로, 카페인, 테오필린, 테오브로민, 및 아미노파일린, 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 마취제는 리도카인, 벤조카인, 부탐벤, 디부카인, 옥시부프로카인, 프라목신, 프로파라카인, 프록시메타카인, 테트라카인, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 항-흉터제는 IFN-.감마., 플루오로우라실, 폴리(락틱-코-글라이콜산), 메틸화된 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 항-염증제는 덱사메타존, 프레드니솔론, 코르티코스테론, 부데소니드, 에스트로겐, 설파살라진, 메살라민 및 유도체 및 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 추가로, 활성제 예컨대 에피네프린, 티미딘, 시티딘, 우리딘, 안티피린, 아미노카프로산, 트라넥삼산산, 유칼립톨, 알란토인, 글리세린, 및 나트륨 셀레나이트가 포함될 수 있다. 제형은 추가로 분해 억제제를 포함할 수 있다. 분해 억제제는, 비제한적으로, 글리코사미노글리칸 (예를 들면, 헤파린, 헤파린 설페이트, 더마탄 설페이트, 크론드로이틴 설페이트, o-황산화된 HA, 린나마린, 및 아미그달린), 항산화제 (예를 들면, 아스코르브산, 멜라토닌, 비타민 C, 비타민 E), 단백질 (예를 들면, 혈청 하이알루로니다제 억제제), 및 지방산 (예를 들면, 포화된 C10 내지 C22 지방산)을 포함한다. 어떤 구현예에서, 추가의 활성제는 항산화제이다. 어떤 구현예에서, 상기 항산화제는 비타민 C 및/또는 비타민 E 예컨대 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (TPGS)를 포함한다.
개시된 조성물은 국소, 피부밑, 진피내, 피하층, 피하, 및 경피 투여에 매우 적합하다. 국소 투여는 국소 작용을 발휘하기 위해 피부 흠 부위에서 피부의 표면에 적용되는 조성물의 사용에 관한 것이다. 따라서, 그와 같은 국소 조성물은 본 조성물이 치료되는 피부 표면, 예컨대 얼굴, 목, 팔, 다리, 및/또는 몸통과의 직접적인 접촉에 의해 외부에서 적용되는 약제학적 또는 화장품 형태의 것들을 포함한다. 이러한 목적을 위한 종래의 약제학적 또는 화장품 형태는 연고, 도찰제, 크림, 샴푸, 로션, 페이스트, 젤리, 스프레이, 에어로졸, 등을 포함하고, 추가로 치료되는 흠 및 피부 부위에 따라서 직접적으로 또는 패치 또는 함침 드레싱으로 적용될 수 있다. 용어 "연고"는 유성, 수용성 및 에멀젼-형 기재, 예를 들면, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 갖는 제형 (크림 포함)을 포함한다.
상기 조성물은 메소테라피 적용에도 적절하다. 메소테라피는 조성물의 표피내, 진피내 및/또는 피하 주사를 수반하는 비-수술 화장품 치료 기술이다. 상기 조성물은 표피, 진피-표피 접합부, 및/또는 진피 내에 작은 다중 액적의 형태로 투여된다.
본 개시내용에 따라서, 약제학적 또는 화장품 조성물은 임의로 하나 이상의 제제 예컨대, 비제한적으로, 유화제, 습윤제, 감미제 또는 풍미제, 긴장성 조정제, 보존제, 버퍼 항산화제 및 플라보노이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 약제학적 조성물에 유용한 긴장성 조정제는, 비제한적으로, 염 예컨대 나트륨 아세테이트, 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 또는 글리세린 및 다른 약제학적으로 허용가능한 긴장성 조정제를 포함한다. 본원에 기재된 약제학적 조성물에 유용한 보존제는, 비제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로산, 페닐 수은 아세테이트, 및 페닐 수은 니트레이트를 포함한다. 비제한적으로, 아세테이트 버퍼, 시트레이트 버퍼, 인산염 버퍼 및 보레이트 버퍼를 포함하는, pH 조정을 위한 다양한 버퍼 및 수단이 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 약제학적 조성물에 유용한 항산화제는 당해기술에서 잘 알려져 있고, 예를 들면, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함한다. 플라보노이드는 다양한 유익한 생화학적 및 항산화제 효과를 갖는 것으로 잘 알려진 식물에서 발견되는 화합물이다. 플라보노이드의 하위카테고리는 하기를 포함한다: 플라본, 플라보놀, 플라바논스 및 플라바노놀. 플라보노이드의 예는 하기를 포함한다: 루테올린, 아피게닌, 탄제리틴, 쿠에르세틴, 캠페롤, 마이리세틴, 피세틴, 이소람네틴, 파치포돌, 람나진, 헤스페레틴, 나린게닌, 에리오딕티올, 호모에리오딕티올, 탁시폴린, 디하이드로쿠에르세틴, 디하이드로캠페롤, 탄닌산, 탄니스, 응축된 탄니스, 및 가수분해성 탄니스. 당해기술에 공지된 이들 및 다른 물질은 본원에 개시된 약제학적 또는 화장품 조성물에 포함될 수 있음이 이해된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 그것을 필요로 하는 대상체의 생물학적, 의학적, 또는 화장품 반응을 유도할 약제학적 또는 화장품 조성물의 양을 의미한다. 일부 구현예에서, 그것을 필요로 하는 대상체는 포유동물이다. 어떤 구현예에서, 상기 포유동물는 인간이다. 효과적인 양의 상기 화합물은 당해분야의 숙련가에 의해 측정될 수 있지만, 이용된 화합물, 적용 빈도 및 원하는 결과에 따라서 가변적일 것이고, 일반적으로 상기 조성물 중 약 0.0000001중량 % 내지 약 50중량 %, 바람직하게는 총 조성물 중 약 0.001중량 % 내지 약 50중량 %, 더 바람직하게는 상기 조성물 중 약 0.001중량 % 내지 약 30중량 %의 범위일 것이다. 어떤 구현예에서, 본 화합물은 상기 조성물 중 약 0.004중량 %이다.
본원에 기재된 화합물은 적어도 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 최소 용량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 용량은 약 1 mg/1일 내지 약 1000 mg/1일; 더 바람직하게는 약 10 mg/1일 내지 약 500 mg/1일 범위일 것이다. 또 하나의 예시 구현예에서, 상기 화합물 또는 화합물들은 약 0.0001 mg/kg/1일 내지 약 100 mg/kg/1일 또는 약 0.01mg/kg/1일 내지 약 100 mg/kg/1일의 범위로 조성물 또는 제형에 존재할 수 있다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 투여되는 화합물의 실제 양은 관련된 상황, 예컨대 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 신체 조건, 피부 흠의 중증도, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 측정될 것이다. 일부 예에서, 투여는 사례별 기준으로 평가된다.
추가로, 조성물은 주어진 기간에 걸쳐 화합물의 방출을 지연시키거나 치료 동안 주어진 시간에 방출된 화합물의 양을 조심스럽게 제어하도록 설계될 수 있다.
개시된 조성물의 pH는 약 3 내지 약 8.0, 또는 약 6.5 내지 약 7.5일 수 있다. 어떤 구현예에서, 제형의 pH는 약 7.0 내지 약 7.4 또는 약 7.1 내지 약 7.3이다.
본 발명을 수행하기 위해 발명자들에게 공지된 최선의 모드를 포함하는, 본 발명의 어떤 구현예가 본원에 기재된다. 물론, 이들 기재된 구현예에 대한 변화는 이전의 설명을 판독하여 당해분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 발명자는 적절한 경우 숙련가가 그와 같은 변화를 이용할 것으로 예상하며, 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다르게 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명은 준거법에 의해 허용되는 한, 본원에 첨부된 청구항들에서 인용된 요지의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 게다가, 모든 가능한 변화에서의 상기-기재된 요소의 모든 조합은 본원에 다르게 지적되지 않으면 또는 달리 맥락에서 명확히 모순되지 않으면 본 발명에 포함된다.
본원에 개시된 특정 구현예는 언어로 이루어지거나 언어로 본질적으로 이루어진 청구항에서 추가로 제한될 수 있다. 이행 용어 "~로 이루어진"은, 청구항에서 사용되는 경우, 출원되든 또는 보정마다 부가되든, 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 이행 용어 "~ 본질적으로 이루어진"은 명시된 물질 또는 단계, 및 기본적 및 신규 특성(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 청구범위를 제한한다. 이렇게 청구된 본 발명의 구현예는 본질적으로 또는 명확히 기재되고 본원에서 가능하게 된다.
본원에 개시된 본 발명의 구현예가 본 발명의 원리를 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 예로서, 비제한적으로, 본 발명의 대안적인 입체배치가 본원의 교시에 따라서 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 명확하게 보여주고 기재된 것에 제한되지 않는다.
실시예
도식 1 (항목 1-8에 대한 대표적인 절차, 표 1)
메틸 4-(2-( 인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트. THF (10 mL) 중 메틸 4-비닐 벤조에이트 (536 mg, 3.33 mmol) 및 9-BBN 이량체 (812 mg, 3.33 mmol)의 용액을 실온에서 19 시간 동안 교반하고 그 다음 0.5 mL H2O을 부가했다. 30 분 후, 용액을 10 mL DMF 중 7-브로모인돌린 (527 mg, 2.66 mmol) 및 PdCl2(dppf) (448 mg, 0.55 mmol)의 혼합물에 캔뉼라로 옮겼다. K3PO4 용액 (1.4 mL, 3 M)을 5 분 후에 부가하고 흑색 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 50 mL 에틸 아세테이트 및 50 mL H2O 사이에서 분할하고 에틸 아세테이트 용액을 H2O (3 x 50 mL)로 추가로 세정했다. 그 다음 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 40%) 그 다음 또 하나의 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/CH2Cl2 → 10%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 33%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(1-(3- 플루오로벤질 ) 인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트. 0.2 mL DMF 중 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (22 mg, 0.078 mmol), 3-플루오로벤질 브로마이드 (12 μL, 0.10 mmol) 및 K2CO3 (20 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 22 시간 후, 20 mL 에틸 아세테이트를 부가하고 수득한 혼합물을 H2O (4 x 25 mL)로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (10 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
4-(2-(1-(3- 플루오로벤질 ) 인돌린 -7-일)에틸)벤조산. 메틸 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (10 mg,0.026 mmol), LiOH 용액 (0.2 mL, 0.2 mmol, 1 M) 및 1,4-디옥산 (1 mL)의 혼합물을 80 ℃에서 19 시간 동안 가열했다. HCl 용액 (10 mL, 0.1 M)을 부가하고 수득한 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출했다. 그 다음 조합된 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (10 mg)을 얻었다.
도식 2 (항목 9, 표 1)
tert - 부틸 3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 카복실레이트. 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.181 g, 5.4 mmol)을 CH3CN (15 mL) 중 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (626 mg, 4.7 mmol), 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.3 mmol) 및 DMAP (112 mg, 0.19 mmol)의 용액에 부가했다. 반응을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고 그 다음 55 ℃에서 밤새 가열했다. 용액을 실온으로 냉각되도록 하고 그 다음 증발시켰다. 잔류물을 25 mL 에틸 아세테이트 및 25 mL 1 M HCl 사이에서 분할했다. 에틸 아세테이트 용액을 1 M HCl (2 x 25 mL) 및 25 mL 염수로 추가로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 40%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (139 mg, 13%)를 얻었다.
tert - 부틸 8- 아이오도 -3,4- 디하이드로퀴놀린 -1(2H)- 카복실레이트. Peter Beak, Won-Koo Lee Tetrahedron Letters 1989, 30, 1197-1200 에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용했다: sec-부틸리튬 (0.51 mL, 0.71 mmol)을 -78 ℃에서 디에틸 에테르 (1.2 mL) 중 tert -부틸 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (139 mg, 0.59 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA, 0.2 mL, 1.33 mmol)의 용액에 부가했다. 3 시간 후, 1 mL 디에틸 에테르 중 1,2-디아이오도에탄 (201 mg, 0.71 mL)의 용액을 캐뉼라로 부가하고 반응을 실온으로 따뜻해지도록 했다. 19 시간 후, 혼합물을 20 mL H2O 및 20 mL 디에틸 에테르 사이에서 분할했다. 수성 층을 20 mL 디에틸 에테르로 추가로 추출하고 조합된 에테르 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 40%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (154 mg, 73%)를 얻었다.
8- 아이오도 -1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린. 4 M HCl/디옥산 (1 mL, 4 mmol) 중 tert -부틸 8-아이오도-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트 (82 mg, 0.23 mmol)의 용액을 실온에서 교반했다. 1 시간 후, 20 mL 1 M NaOH 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 맑은, 무색 오일 (57 mg, 0.22 mmol, 96%)로서 얻었다.
메틸 4-(2-(1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -8-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에 기재된 절차를, 8-아이오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (57 mg, 0.22 mmol) 및 메틸 4-비닐벤조에이트 (46 mg, 0.29 mmol)로 개시하여 사용하여 표제 화합물 (31 mg, 0.10 mmol, 48%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(1-(3,5- 디메톡시벤질 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -8-일)에틸)벤조에이트. DMF (0.2 mL) 중 메틸 4-(2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)에틸)벤조에이트 (18 mg, 0.061 mmol), K2CO3 (18 mg, 0.13 mmol), 및 3,5-디메톡시벤질 브로마이드 (14 mg, 0.061 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 20 시간 후, 20 mL 에틸 아세테이트를 부가하고 수득한 혼합물을 H2O (4 x 25 mL)로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시키고 이것으로 다른 개시 물질로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 잔류물은 0.2 mL DMF 및 K2CO3 (21 mg)에서 취해지고 3,5-디메톡시벤질 브로마이드 (6 mg)을 부가하고 수득한 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 및 70 ℃에서 2.5 시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 이전처럼 워크업했다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 2%) 그 다음 분취 박층 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2)로 잔류물을 추가로 정제하여 표제 화합물 (7 mg, 26%)를 얻었다.
4-(2-(1-(3,5- 디메톡시벤질 )-1,2,3,4- 테트라하이드로퀴놀린 -8-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 1 mL 디옥산 중 메틸 4-(2-(1-(3,5-디메톡시벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-8-일)에틸)벤조에이트 (7 mg, 0.016 mmol) 및 1 M LiOH (0.2 mL)의 함께 사용했다. 조 잔류물을 실리카겔상 분취 박층 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물 (2 mg, 29%)를 얻었다.
도식 3 (항목 10-11, 표 1)
4- 브로모 -2-(3-메톡시벤질) 이소인돌린. 2 mL 아세톤 중 4-브로모이소인돌린 (98 mg, 0.49 mmol), 3-메톡시벤질 브로마이드 (69 μL, 0.49 mmol) 및 K2CO3 (66 mg, 0.48 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 25 mL H2O/ 25 mL CH2Cl2 사이에서 분할했다. 수성 층을 CH2Cl2 (25 mL)로 추가로 추출하고 조합된 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 40%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 20%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(2-(3-메톡시벤질) 이소인돌린 -4-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에 기재된 절차를 여 4-브로모-2-(3-메톡시벤질)이소인돌린 (32 mg, 0.10 mmol) 및 메틸 4-비닐벤조에이트 (19 mg, 0.12 mmol)로 개시하여 사용하 표제 화합물 (23 mg, 0.057 mmol, 57%)를 얻었다.
4-(2-(2-(3-메톡시벤질) 이소인돌린 -4-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 1 mL 디옥산 중 메틸 4-(2-(2-(3-메톡시벤질)이소인돌린-4-일)에틸)벤조에이트 (11 mg, 0.027 mmol) 및 1 M LiOH (0.1 mL)과 함께 사용하고, 밤새 60 ℃에서 가열했다. 이것으로 표제 화합물 (11 mg, 100%)를 얻었다.
4- 브로모 -2-(3- 메톡시펜에틸 ) 이소인돌린. 1 mL DMF 중 4-브로모이소인돌린 (107 mg, 0.54 mmol), 1-(2-브로모에틸)-3-메톡시벤젠 (89 μL, 0.57 mmol) 및 K2CO3 (75 mg, 0.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 밤새 교반 후, 혼합물을 25 mL H2O/ 25 mL 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 에틸 아세테이트 층을 물 (3 x 25 mL)로 세정하고 조합된 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 50%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 14%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(2-(3- 메톡시펜에틸 ) 이소인돌린 -4-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에 기재된 절차를 4-브로모-2-(3-메톡시펜에틸)이소인돌린 (26 mg, 0.078 mmol) 및 메틸 4-비닐벤조에이트 (17 mg, 0.11 mmol)로 개시하여 사용하여 표제 화합물 (19 mg, 0.046 mmol, 59%)를 얻었다.
4-(2-(2-(3- 메톡시펜에틸 ) 이소인돌린 -4-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 1 mL 디옥산 중 메틸 4-(2-(2-(3-메톡시펜에틸)이소인돌린-4-일)에틸)벤조에이트 (10 mg, 0.024 mmol) 및 1 M LiOH (0.1 mL)와 함께 사용하고, 밤새 60 ℃에서 가열했다. 실리카겔상 분취 박층 크로마토그래피 (5% 메탄올/CH2Cl2)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 62%)를 얻었다.
도식 4 (항목 12, 표 1)
메틸 4-(2-( 이소인돌린 -4-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에 기재된 절차를 4-브로모이소인돌린 (252 mg, 0.1.27 mmol) 및 메틸 4-비닐벤조에이트 (246 mg, 1.53 mmol)로 개시하여 사용했다. 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (2% 메탄올/CH2Cl2 (0.5% 트리에틸아민) → 4%)로 조 생성물물을 정제하여 표제 화합물 (155 mg, 43%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(2-(3,5- 디메톡시페닐 ) 이소인돌린 -4-일)에틸) 벤조에이트. Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. Angew . Chem . Int . Ed. Engl. 1999, 38, 2413에서 기재된 절차를 사용했다. 톨루엔 중 메틸 4-(2-(이소인돌린-4-일)에틸)벤조에이트 (64 mg, 0.23 mmol), Pd(OAc)2 (1 mg, 0.0045 mmol), 1-브로모-3,5-디메톡시벤젠 (62 mg, 0.29 mmol), Johnphos (3 mg, 0.01 mmol), 및 tert-BuONa (32 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반했다. 20 시간 후, 혼합물을 10 mL H2O/20 mL 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성 층을 20 mL 에틸 아세테이트로 추가로 추출하고 조합된 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 30%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (17 mg, 18%)를 얻었다.
4-(2-(2-(3,5- 디메톡시페닐 ) 이소인돌린 -4-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 1 mL 디옥산 중 메틸 4-(2-(2-(3,5-디메톡시페닐)이소인돌린-4-일)에틸)벤조에이트 (9 mg, 0.021 mmol) 및 1 M LiOH (0.2 mL)와 함께 사용하고, 밤새 80 ℃에서 가열했다. 실리카겔상 분취 박층 크로마토그래피 (5% 메탄올/CH2Cl2)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (6 mg, 69%)를 얻었다.
도식 5 (항목 13-14, 표 1)
메틸 5- 브로모티오펜 -2- 카복실레이트. 30 mL CH3OH/8 mL 아세틸 클로라이드 중 5-브로모티오펜-2-카복실산 (4.995 g, 24.1 mmol)의 용액을 65 ℃에서 가열했다. 22 시간 후, 반응을 실온으로 냉각되도록 하고 그 다음 증발시켰다. 잔류물을 사이에서 분할하고 100 mL 포화된 NaHCO3 용액/75 mL 에틸 아세테이트. 에틸 아세테이트 층을 포화된 NaHCO3 용액 (75 mL)으로 추가로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (4.921 g, 22.3 mmol, 93%)를 얻었다.
메틸 5- 비닐티오펜 -2- 카복실레이트. Molander, G.A.; BROWN, A.R. J .Org . Chem. 2006, 71, 9681 에서 기재된 절차를 사용했다: 9:1 THF/H2O (1 mL) 중 메틸 5-브로모티오펜-2-카복실레이트 (104 mg, 0.47 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (67 mg, 0.50 mmol), PdCl2 (9 mg, 0.05 mmol), PPh3 (42 mg, 0.16 mmol), 및 Cs2CO3 (380 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 교반했다. 20 시간 후, 반응을 실온으로 냉각되도록 하고 그 다음 10 mL H2O/25 mL CH2Cl2 사이에서 분할했다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 15 mL)로 추가로 추출하고 조합된 CH2Cl2 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 40%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (52 mg, 66%)를 얻었다.
이러한 중간체를, 도식 1에서 보여지고 상기에서 기재된 것들과 비슷한 절차를 사용하여 최종 화합물에 사용했다.
도식 6 (항목 15, 표 1)
7- 아이오도 -1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌. NaH (54 mg, 1.3 mmol, 미네랄 오일 중 60%)을 7-아이오도-1H-인돌 (273 mg, 1.1 mmol)의 용액에 부가했다. 15 분 후, 3-메톡시벤질 브로마이드 (169 μL, 1.2 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 교반했다. 20 시간 후, 반응을 30 mL 에틸 아세테이트/25 mL H2O 사이에서 분할했다. 유기 층을 H2O (3 x 25 mL)로 추가로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 40%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (314 mg, 79%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-7-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에 기재된 절차를 7-아이오도-1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌 (94 mg, 0.26 mmol) 및 메틸 4-비닐벤조에이트 (46 mg, 0.29 mmol)로 개시하여 사용하여 표제 화합물 (18 mg, 17%)를 얻었다.
4-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-7-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 1 mL 디옥산 중 메틸 4-(2-(1-(3-메톡시벤질)-1H-인돌-7-일)에틸)벤조에이트 (9 mg, 0.023 mmol) 및 1 M LiOH (0.1 mL)과 함께 사용하고, 밤새 60 ℃에서 가열했다. 이것으로 표제 화합물 (7 mg, 78%)를 얻었다.
도식 7 (항목 16-17, 표 1)
1-(7- 브로모인돌린 -1-일)-2-(3- 메톡시페닐 ) 에타논. 2-(3-메톡시페닐)아세트산 (124 mg, 0.75 mmol)을 2 mL CH2Cl2 중 7-브로모인돌린 (137 mg, 0.69 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)- N'-에틸카보디이미드 (EDCI, 191 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 부가했다. 23 시간 후, 10 mL 포화된 NaHCO3 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출했다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 60%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (177 mg, 51%)를 얻었다.
7- 브로모 -1-(3- 메톡시펜에틸 ) 인돌린. BH3ㆍTHF (0.5 mL, 0.5 mmol)을 1 mL THF 중 1-(7-브로모인돌린-1-일)-2-(3-메톡시페닐)에타논 (55 mg, 0.16 mmol)의 용액에 부가했다. 20 시간 후, 5 mL 2.5 M HCl을 서서히 부가하고 혼합물을 45 분 동안 교반했다. NaOH (5 mL, 3 M)을 부가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고 조합된 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 40%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 63%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(1-(3- 메톡시펜에틸 ) 인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에 기재된 절차를 7-브로모-1-(3-메톡시펜에틸)인돌린 (33 mg, 0.10 mmol) 및 메틸 4-비닐벤조에이트 (20 mg, 0.12 mmol)로 개시하여 사용했다. 표제 화합물 (14 mg, 34%)을 실리카겔상 분취 박층 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 의한 최종 정제 후 수득했다.
4-(2-(1-(3- 메톡시펜에틸 ) 인돌린 -7-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 1 mL 디옥산 중 메틸 4-(2-(1-(3-메톡시펜에틸)인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (14 mg, 0.034 mmol) 및 1 M LiOH (0.2 mL)와 함께 사용하고, 밤새 80 ℃에서 가열했다. 이것으로 표제 화합물 (15 mg, 100%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(1-(2-(3- 메톡시페닐 )아세틸) 인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에 기재된 절차를 1-(7-브로모인돌린-1-일)-2-(3-메톡시페닐)에타논 (52 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 4-비닐벤조에이트 (33 mg, 0.20 mmol)로 개시하여 사용했다. 표제 화합물 (8 mg, 12%)을 실리카겔상 분취 박층 크로마토그래피 (40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 최종 정제 후 수득했다.
4-(2-(1-(2-(3- 메톡시페닐 )아세틸) 인돌린 -7-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 1 mL 디옥산 중 메틸 4-(2-(1-(2-(3-메톡시페닐)아세틸)인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (8 mg, 0.019 mmol) 및 1 M LiOH (0.2 mL)와 함께 사용하고, 밤새 80 ℃에서 가열했다. 이것으로 실리카겔상 분취 박층 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제 후 표제 화합물 (5 mg, 63%)을 얻었다.
도식 8 (항목 18, 표 1)
메틸 4-(2-(1-(3,5- 디메톡시벤조일 ) 인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트. 트리에틸아민 (18 μL, 0.13 mmol)을 CH2Cl2 (0.75 mL) 중 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (19 mg, 0.066 mmol) 및 3,5-디메톡시벤조일 클로라이드 (13 mg, 0.065 mmol)의 용액에 부가했다. 3 시간 후, 10 mL 1 M HCl 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 20%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (26 mg, 90%)를 얻었다.
4-(2-(1-(3,5- 디메톡시벤조일 ) 인돌린 -7-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 1 mL 디옥산 중 메틸 4-(2-(1-(3,5-디메톡시벤조일)인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (11 mg, 0.025 mmol) 및 1 M LiOH (0.2 mL)과 함께 사용하고, 밤새 60 ℃에서 가열했다. 이것으로 표제 화합물 (11 mg, 100%)를 얻었다.
도식 9 (항목 19-20, 표 1)
메틸 4-(2-(1-((3- 메톡시페닐 ) 설포닐 ) 인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트. 피리딘 (26 μL, 0.32 mmol)을 THF (0.5 mL) 중 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (23 mg, 0.080 mmol) 및 3-메톡시벤젠-1-설포닐 클로라이드 (12 μL, 0.085 mmol)의 용액에 부가했다. 22 시간 후, 15 mL 1 M HCl 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출했다. 그 다음 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 40%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (32 mg, 89%)를 얻었다.
4-(2-(1-((3- 메톡시페닐 ) 설포닐 ) 인돌린 -7-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 60 ℃를 80 ℃ 대신에 가열하면서 사용했다.
메틸 4-(2-(1-((3,5- 디메톡시페닐 ) 설포닐 ) 인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(1-((3-메톡시페닐)설포닐)인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 기재된 절차를 사용했다.
4-(2-(1-((3,5- 디메톡시페닐 ) 설포닐 ) 인돌린 -7-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를 60 ℃를 80 ℃ 대신에 가열하면서 사용했다.
도식 10 (항목 21-23, 표 1)
7- 브로모 -1-(3-메톡시벤질) 인돌린 . 1.2 mL DMF 중 7-브로모인돌린 (152 mg, 0.77 mmol), 3-메톡시벤질 브로마이드 (107 μL, 0.76 mmol) 및 K2CO3 (170 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 및 20 시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 25 mL 에틸 아세테이트 및 25 mL H2O 사이에서 분할했다. 유기 층을 H2O (3 x 25 mL)로 추가로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켜 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
7- 브로모 -1-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 ) 인돌린. 메틸 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에서 기재된 절차를 1 mL DMF 중 7-브로모인돌린 (126 mg, 0.63 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (97 μL, 0.63 mmol) 및 K2CO3 (148 mg, 1.1 mmol)을 사용하여 따랐다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 50%)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (194 mg, 87%)를 얻었다.
7- 브로모 -1- 펜에틸인돌린 . 7-브로모인돌린 (70 mg, 0.35 mmol), 2-페닐에틸브로마이드 (48 μL, 0.35 mmol) 및 K2CO3 (100 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 50 ℃에서 및 19 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 이때, 혼합물을 H2O/에틸 아세테이트 사이에서 분할하고 에틸 아세테이트 용액을 H2O (3x)로 세정했다. 그 다음 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 분취 TLC (10% 에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 21%)를 얻었다.
이들 치환된 브로모인돌린 화합물을, 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차 (도식 1)를 사용하여 도식 10 에서 보여진 바와 같이 최종 화합물에 대해 처리했다.
도식 11 (항목 24, 표 1)
tert - 부틸 5- 플루오로인돌린 -1- 카복실레이트. Iwao, M.; Kuraishi, T. Heterocycles 1992, 34, 1031에서 기재된 것과 유사한 절차를 사용했다. 2 mL THF 중 5-플루오로인돌린 (100 mg, 0.73 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트 (188 mg, 0.86 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 이때, 20 mL 포화된 NaHCO3 용액을 부가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출했다. 그 다음 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% 에틸 아세테이트/헥산 → 20%)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 81%)를 얻었다.
tert - 부틸 5- 플루오로 -7- 아이오도인돌린 -1- 카복실레이트 . tert -부틸 8-아이오도-3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-카복실레이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용했다.
5- 플루오로 -7- 아이오도인돌린. 4 M HCl/디옥산 (1 mL) 중 tert -부틸 5-플루오로-7-아이오도인돌린-1-카복실레이트 (70 mg, 0.19 mmol)의 용액을 60 ℃에서 교반했다. 1 시간 후, 1 M NaOH (20 mL)을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 60%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(5- 플루오로인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(인돌린-7-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에 기재된 절차를 5-플루오로-7-아이오도인돌린 (30 mg, 0.11 mmol) 및 메틸 4-비닐벤조에이트 (27 mg, 0.17 mmol)로 개시하여 사용했다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 85%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(1-(3,5- 디메톡시벤질 )-5- 플루오로인돌린 -7-일)에틸) 벤조에이트 . 1.3 mL DMF 중 메틸 4-(2-(5-플루오로인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (28 mg, 0.096 mmol), 3,5-디메톡시벤질 브로마이드 (25 mg, 0.11 mmol) 및 K2CO3 (35 mg, 0.25 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 25 mL H2O/ 20 mL 에틸 아세테이트 사이에서 분할했다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추가로 추출하고 조합된 에틸 아세테이트 용액을 물 (3 x 20 mL) 및 염수로 세정했다. 그 다음 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (28 mg, 65%)를 얻었다.
4-(2-(1-(3,5- 디메톡시벤질 )-5- 플루오로인돌린 -7-일)에틸)벤조산. 4-(2-(1-(3-플루오로벤질)인돌린-7-일)에틸)벤조산에 대해 상기에 기재된 절차를, 밤새 60 ℃에서 가열하면서 메틸 4-(2-(1-(3,5-디메톡시벤질)-5-플루오로인돌린-7-일)에틸)벤조에이트 (28 mg, 0.063 mmol), 1 M LiOH (0.34 mL, 0.34 mmol) 및 3.4 mL THF를 용매로서 사용하여 따랐다. 실리카겔상 분취 박층 크로마토그래피 (메탄올/CH2Cl2)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물 (21 mg, 77%)로서 얻었다.
항목 1-3에 대한 대표적인 절차, 표 2:
7- 브로모 -1-(3,5- 디메톡시벤질 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-올. 0.5 mL THF 중 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (102 mg, 0.48 mmol)의 용액을 0 ℃에서 3,5-디메톡시벤질마그네슘 브로마이드 (3.8 mL, 0.95 mmol, 0.25 M/2-메틸테트라하이드로푸란, Novel Chemical Solutions)의 용액에 캐뉼라로 적가하고, 0.5 mL THF로 린스했다. 반응을 30 분 동안 0 ℃에서 교반하고 그 다음 실온으로 따뜻해지도록 했다. 2 시간 후, 30 mL 포화된 NH4Cl 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (145 mg, 83%)를 얻었다.
4- 브로모 -3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 /( E )-7- 브로모 -1-(3,5- 디메톡시벤질리덴 )-2,3-디하이드로-1H-인덴 혼합물. 1.8 mL 톨루엔 중 7-브로모-1-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (145 mg, 0.40 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (12 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 가열 환류하고 1.5 시간 동안. 그 다음 반응을 실온으로 냉각되도록 하고 증발시켰다. 잔류물을 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 80%)을 2:1 비 (내부/외부)의 2개의 알켄 이성질체의 혼합물로서 얻었다.
메틸 4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸) 벤조에이트 /( E )- 메틸 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 혼합물. THF (1.3 mL) 중 메틸 4-비닐 벤조에이트 (75 mg, 0.46 mmol) 및 9-BBN 이량체 (108 mg, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 그 다음 110 μL H2O을 0 ℃에서 부가했다. 실온에서 45 분 후, 용액을 1.2 mL DMF 중 4-브로모-3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴 (110 mg, 0.32 mmol) 및 PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (30 mg, 0.041 mmol)의 혼합물에 캐뉼라로 이동시켰다. 5 분 후, K3PO4 용액 (170 μL, 3 M)을 부가하고 흑색 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 이때, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 그 다음 에틸 아세테이트/ H2O 사이에서 분할했다. 에틸 아세테이트 층을 H2O (3 x) 및 염수로 추가로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 약간 오염된 표제 화합물 (165 mg)을 알켄 이성질체의 2:1 혼합물 (내부/외부)로서 얻었다.
알켄 이성질체의 분리를, Chiralpak AS-H 칼럼 (2 x 25 cm, 15% MeOH/CO2 100 bar, 70 mL/분, 5 mg/mL MeOH, 1 mL 주입 용량)을 사용하여 이 단계에서 달성하여 (이것은 Lotus Separations, Princeton, N.J.에 의해 달성되었다), 메틸 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (2.8 분) 및 (E)-메틸 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (3.5 분)을 얻었다. (E)-메틸 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트의 Xray 품질 측정은 헥산으로부터 성장되었고 구조를 xray 측정학으로 확인했다.
4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/( E )-4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질리덴 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 혼합물. THF (6 mL) 중 메틸 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (48 mg, 0.11 mmol) 및 1 M LiOH (0.60 mL, 0.60 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 10 mL 1 M HCl을 부가했다. 수득한 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하고 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 89% from 4-브로모-3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴).
( E )-4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질리덴 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산. 상기 절차를, 순수한 (E)-메틸 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트를 사용하여 따랐다. -1H NMR (300MHz, CDCL3) δ = 8.04 (br. s., 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.91 (br. s., 1H), 6.55 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 6H).
4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산. 1.4 mL 에틸 아세테이트 중 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (27 mg, 0.065 mmol) 및 5% Pd/C (15 mg)의 혼합물을 진공처리하고 H2 (5x)을 충전하고 그 다음 실온에서 H2 밸룬으로 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (16 mg, 59%)를 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCL3) δ = 8.0 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.21 - 6.94 (m, 3H), 6.40 - 6.21 (m, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.37 (br. s., 1H), 3.05 - 2.70 (m, 7H), 2.51 (dd, J=10.0, 13.5 Hz, 1H), 2.0 - 1.9 (m, 2H).
항목 4-12에 대한 대표적인 절차, 표 2:
메틸 4-(2-(3-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)에틸) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트에 대해 상기에서 기재된 것과 유사한 절차를, THF (12 mL) 중 메틸 4-비닐 벤조에이트 (500 mg, 3.08 mmol) 및 9-BBN 이량체 (755 mg, 3.09 mmol) 그 다음7.6 mL DMF 중 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (503 mg, 2.38 mmol), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (177 mg, 0.24 mmol) 및 3 M K3PO4 용액 (1.1 mL, 3.3 mmol)를 사용하여 따랐다. 이것으로 표제 화합물 (803 mg, >100%)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다.
메틸 4-(2-(3-(2,5- 디메톡시벤질 )-3- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조에이트. 0.5 mL THF 중 메틸 4-(2-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (50 mg, 0.17 mmol)의 용액을 2,5-디메톡시벤질마그네슘 클로라이드 (1.4 mL. 0.35 mmol, 0.25 M/THF, Rieke)의 빙랭된 용액에 캐뉼라로 적가하고, 0.5 mL THF로 린스했다. 반응을 30 분 동안 0 ℃에서 및 2.5 시간 동안 실온에서 교반했다. 포화된 NH4Cl 그 다음 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출했다. 그 다음 조합된 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (0% → 40% 에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 59 %)를 얻었다.
메틸 4-(2-(3-(2,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸) 벤조에이트 /( E )- 메틸 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트. 4-브로모-3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를, 1 mL 톨루엔 중 메틸 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (45 mg, 0.10 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (3 mg, 0.016 mmol)을 사용하여 따랐다. 이것으로 표제 화합물 (35 mg, 82%)를 얻었다.
4-(2-(3-(2,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/( E )-4-(2-(3-(2,5- 디메톡시벤질리덴 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 5, 표 1). 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차를, 4.4 mL THF 중 메틸 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (35 mg, 0.082 mmol) 및 1 M LiOH (0.44 mL, 0.44 mmol)를 사용하여 따랐다. 이것으로 표제 화합물 (16 mg, 47%)를 얻었다. MS [m/e 413.18 (M-1)].
4-(2-(3-(3-메톡시벤질)-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/( E )-4-(2-(3-(3- 메톡시벤 질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 6, 표 1). 표제 화합물을 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 합성했다. MS [m/e 383.17 (M-1)].
4-(2-(3-(2,3- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산 /( E )-4-(2-(3-(2,3-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 7, 표 1). 표제 화합물을 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 합성했다. MS [m/e 413.18 (M-1)].
4-(2-(3-(3,4- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/ ( E )-4-(2-(3-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 8, 표 1). 표제 화합물을 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 합성했다. MS [m/e 413.17 (M-1)].
4-(2-(3-(2-메톡시벤질)-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/( E )-4-(2-(3-(2- 메톡시벤질리덴 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 9, 표 1). 표제 화합물을 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 합성했다. MS [m/e 383.16 (M-1)].
4-(2-(3-(4-메톡시벤질)-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/ ( E )-4-(2-(3-(4- 메톡시벤질리덴 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 10, 표 1). 표제 화합물을 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 합성했다. MS [m/e 383.16 (M-1)].
4-(2-(3-(3,5- 디클로로벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/( E )-4-(2-(3-(3,5- 디클로로벤질리덴 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 11, 표 1). 표제 화합물을 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 합성했다. MS [m/e 421.07 (M-1)].
4-(2-(3-(3,5- 디메틸벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/ ( E )-4-(2-(3-(3,5- 디메틸벤질리덴 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 12, 표 1). 표제 화합물을 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 합성했다. MS [m/e 381.18 (M-1)].
4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-7- 플루오로 -1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산/( E )-4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-7-플루오로-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산 (항목 13, 표 1). 표제 화합물을 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산/(E)-4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 상기에서 기재된 바와 같이 합성했다. MS [m/e 431.17 (M-1)].
항목 13-14에 대한 대표적인 절차, 표 2:
7-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -1-온. CH2Cl2 (10 mL) 중7-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (0.501 g, 3.38 mmol), tert -부틸디메틸실릴클로라이드 (1.033 g, 6.85 mmol), 트리에틸아민 (0.62 mL, 4.45 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 232 mg, 1.90 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 반응을 40 mL 포화된 NH4Cl 용액으로 처리하고 수득한 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 CH2Cl2 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (1.014 g, >100 %)를 얻었다.
7-(( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 )-1-(3,5- 디메톡시벤질 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인 덴-1-올. 7-브로모-1-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올에 대해 기재된 것과 유사한 절차를, 2 mL THF 중 7-((tert -부틸디메틸실릴)옥시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (260 mg, 0.99 mmol) 및 3,5-디메톡시벤질마그네슘 브로마이드 (7.6 mL, 1.90 mmol, 0.25 M/2-메틸테트라하이드로푸란, Rieke)을 사용하여 따랐다. 이것으로 표제 화합물 (266 mg, 65%)를 얻었다.
(E)- tert - 부틸((3-(3,5-디메톡시벤질리덴) -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 옥 시)디메틸실란/ tert- 부틸((3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)옥시)디메틸실란. 4-브로모-3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴에 대해 기재된 것과 유사한 절차를, 3 mL 톨루엔 중 7-((tert -부틸디메틸실릴)옥시)-1-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올 (266 mg, 0.64 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (26 mg, 0.14 mmol)을 사용하여 따랐다. 이것으로 표제 화합물 (136 mg, 53%)을 (E)-tert -부틸((3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)디메틸실란의4:1 혼합물로서 얻었다.
( E )-3-(3,5- 디메톡시벤질리덴 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-올/3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H-인덴-4-올. THF (13 mL) 중 tert -부틸((3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)옥시)디메틸실란 (136 mg, 0.34 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF, 1.3 mL, 1.3 mmol, 1 M/THF)의 용액을 실온에서 교반했다. 1.5 시간 후, 40 mL 포화된 NH4Cl 용액을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출했다. 그 다음 조합된 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 (73 mg, 76%)을, 주로 (E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-올인 혼합물과 함께, 단지 약간의 내부 알켄 이성질체와 함께 얻었다.
( E )- 메틸 4-(((3-(3,5- 디메톡시벤질리덴 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 옥시 )메틸)벤조에이트. DMF (1 mL) 중 3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-올 (73 mg, 0.26 mmol), 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (75 mg, 0.33 mmol) 및 K2CO3 (55 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그 다음 혼합물을 에틸 아세테이트/H2O 사이에서 분할하고 유기 층을 H2O (2 x) 및 염수로 추가로 세정했다. 그 다음 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 단일 알켄 이성질체 (79 mg, 71%)로서 얻었다.
( E )-4-(((3-(3,5- 디메톡시벤질리덴 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)옥시)메틸)벤조산. 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차를, 5.2 mL THF 중 메틸 4-(((3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)벤조에이트 (41 mg, 0.096 mmol) 및 1 M LiOH (0.52 mL, 0.52 mmol)을 사용하여 따랐다. 이것으로 표제 화합물 (39 mg, 97%)를 얻었다. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ = 8.01 - 7.98 (d, 2H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.32(s, 2H), 3.72 (s, 6H), 3.02 (s, 4H).
메틸 4-(((3-(3,5- 디메톡시벤질 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 옥시 ) 메틸 ) 벤 조에이트. 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 것과 유사한 절차를, 4 mL 에틸 아세테이트 중 메틸 4-(((3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)벤조에이트 (38 mg, 0.088 mmol) 및 5% Pd/C (22 mg)을 사용하여 따랐다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 50%)를 얻었다.
4-(((3-(3,5- 디메톡시벤질 )-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 옥시 ) 메틸 )벤조산. 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차를, 2.4 mL THF 중 메틸 4-(((3-(3,5-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)메틸)벤조에이트 (19 mg, 0.044 mmol) 및 1 M LiOH (0.24 mL, 0.24 mmol)을 사용하여 따랐다. 이것으로 표제 화합물 (13 mg, 71%)를 얻었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 8.14 - 8.12 (m, 2H), 7.59-7.56 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.13-7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73-6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.30 (br. s., 3H), 5.18 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.7-3.6 (br s, 1 H), 3.24-3.18 (dd, J=3.5, 13.5 Hz, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 2H), 2.54 (dd, J=10.3, 12.9 Hz, 1H), 2.13 - 1.88 (m, 2H)
항목 15-19에 대한 대표적인 절차, 표 2:
메틸 4-(2-(3-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-1H- 인덴 -4-일)에틸) 벤조에이트. 트리플릭산 무수물 (170 μL, 1.0 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (2.2 mL) 중 메틸 4-(2-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (281 mg, 0.96 mmol)의 용액에 부가했다. 5 분 후, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 (140 μL, 1.0 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 그 다음 10 mL 1 M HCl의 부가로 켄칭했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 층을 30 mL 1 M HCl 및 염수로 세정했다. 그 다음 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (251 mg, 61%)를 얻었다.
메틸 4-(2-(3-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸) 벤조에이트. 3,5-디플루오로아연 클로라이드 (0.9 mL, 0.45 mmol, 0.5 M/THF, Rieke)을 0.65 mL THF 중 메틸 4-(2-(3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (55 mg, 0.13 mmol) 및 (Ph3P)4Pd (24 mg, 0.02 mmol)의 혼합물에 부가했다. 혼합물을 70 ℃에서 밤새 가열했다. 반응을 실온으로 냉각되도록 하고 포화된 NH4Cl 용액을 부가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (10 mg, 19%)를 얻었다.
4-(2-(3-(3,5- 디플루오로벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산 (항목 18, 표 1). 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차를, 1 mL THF 중 메틸 4-(2-(3-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트 (10 mg, 0.025 mmol) 및 1 M LiOH (0.1 mL, 0.1 mmol)를 사용하여 따랐다. 이것으로 표제 화합물 (5 mg, 51%, MS m/e=389.13, M-1).
4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산 (항목 15, 표 1). 4-(2-(3-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 순서를 따랐다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 7.93 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.31 (s, 3H), 6.15 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H).
4-(2-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)벤질 )-1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산 (항목 17, 표 1). 4-(2-(3-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 순서를 따랐다. MS [m/e 489.1209 (M-1)].
4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-5- 메톡시 -1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산 (항목 16, 표 1). 4-(2-(3-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 순서를 따랐다. MS [m/e 443.1899 (M-1)].
4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-6- 플루오로 -1H- 인덴 -4-일)에틸)벤조산 (항목 19, 표 1). 4-(2-(3-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 순서를 따랐다. MS [m/e 431.1686 (M-1)].
항목 20에 대한 대표적인 절차, 표 2:
( E )-에틸 3-(3-(3-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)페닐) 아크릴레이트. 톨루엔 (66 mL)/EtOH (22 mL) 중 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (100 mg, 0.48 mmol), (E)-(3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)페닐)보론산 (210 mg, 0.95 mmol), 및 K2CO3 (133 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지했다. (Ph3P)4Pd (55 mg, 0.048 mmol)을 부가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 용적은 반으로 감소되었다. H2O (100 mL)을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기 용액을 염수로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (133 mg, 90%)를 얻었다.
( E )-에틸 3-(3-(3-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-1H- 인덴 -4-일)페닐) 아크릴레이트. 메틸 4-(2-(3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따랐다.
( E )-에틸 3-(3-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)페닐) 아크릴레이트. 메틸 4-(2-(3-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따랐다.
( E )-3-(3-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)페닐)아크릴산. 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차를 따랐다. MS [m/e 411.15 (M-1)].
항목 21에 대한 대표적인 절차, 표 2:
메틸 4-((3-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 에티닐 ) 벤조에이트. 5 mL CH3CN 중 7-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온 (411 mg, 1.95 mmol), 메틸 4-에티닐벤조에이트 (361 mg, 2.25 mmol), Pd(CH3CN)2Cl2 (50 mg, 0.19 mmol), Cs2CO3 (1.220 g, 3.75 mmol) 및 X-phos (180 mg, 0.38 mmol)의 혼합물 밀봉된 튜브에서 80 ℃로 밤새 가열했다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, H2O을 부가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출했다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세정하고 그 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (147 mg, 26%)를 얻었다.
( E )- 메틸 4-(2-(3-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)비닐) 벤조에이트. 포름산 (180 μL, 0.98 mmol, 25% 수용액)을, Pd2(dba)3 (7 mg, 0.008 mmol),1,4-비스(디페닐포스피노)부탄 (7 mg, 0.015 mmol), 메틸 4-((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에티닐)벤조에이트 (98 mg, 0.34 mmol), THF (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL)을 수용하고 있는 쉬렝크 튜브에 부가했다. 튜브를 N2 하에서 밀봉하고 80 ℃에서 밤새 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고 디클로로메탄으로 희석했다. 수득한 혼합물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 콤비플래시 장치 (Teledyne Isco)를 사용하는 실리카겔상 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 (58 mg, 58%)를 얻었다.
( E )- 메틸 4-(2-(3-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-1H- 인덴 -4-일)비닐) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따랐다.
( E )- 메틸 4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)비닐) 벤조에이트. 메틸 4-(2-(3-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따랐다.
( E )-4-(2-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일)비닐)벤조산. 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차를 따랐다. MS [m/e 411.1595 (M-1)].
항목 22 및 23에 대한 대표적인 절차, 표 2:
에틸 2-(4-(3-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일) 페녹시 )아세테이트. (E)-에틸 3-(3-(3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)페닐)아크릴레이트에 대해 기재된 절차를 따랐다.
에틸 2-(4-(3-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-1H- 인덴 -4-일) 페녹시 )아세테이트. 메틸 4-(2-(3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따랐다.
에틸 2-(4-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일) 페녹시 )아세테이트. 메틸 4-(2-(3-(3,5-디플루오로벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따랐다.
2-(4-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일) 페녹시 )아세트산. 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차를 실온에서 따랐다. MS [m/e 415.1551 (M-1)].
2-(3-(3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일) 페녹시 )아세트산. 2-(4-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)페녹시)아세트산 (도식 7)에 대해 기재된 것과 유사한 순서를 사용했다. MS [m/e 415.15 (M-1)].
항목 24에 대한 대표적인 절차, 표 2:
메틸 4-((3-(3,5- 디메톡시벤질 )-3- 하이드록시 -2,3- 디하이드로 -1H- 인덴 -4-일)에티닐)벤조에이트. 메틸 4-(2-(3-(2,5-디메톡시벤질)-3-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에틸)벤조에이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를, 메틸 4-((3-옥소-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에티닐)벤조에이트 (상기에 기재된 바와 같은 제제) 및 3,5-디메톡시벤질마그네슘 브로마이드를 사용하여 따랐다.
메틸 4-((3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일) 에티닐 ) 벤조에이트 /( E )- 메틸 4-((3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에티닐)벤조에이트. 4-브로모-3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따랐다.
4-((3-(3,5- 디메톡시벤질 )-1H- 인덴 -4-일) 에티닐 )벤조산/( E )-4-((3-(3,5- 디메톡시벤질리덴 )-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)에티닐)벤조산. 4-(2-(3-(3,5-디메톡시벤질)-1H-인덴-4-일)에틸)벤조산에 대해 기재된 절차를 따랐다. MS [m/e 409.1499 (M-1)].
결합 데이타 ( Ki )
300 μl의 총 용적 중에 행크스 평형 염류액, Hepes 20 mM, pH 7.3, 막 (~60 μg 단백질) 또는 인간 EP2 수용체를 안정되게 발현시키는 HEK 293 세포로부터의 2x105 세포, [3H]PGE2 (10 nM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 배지에서 경쟁 결합 실험을 수행했다. 반응 혼합물을 23℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 진공 하에 와트만 GF/B 필터 상에서 여과했다. 50 mM Tris/HCl (pH 7.3)을 함유하는 5 ml 빙랭된 버퍼로 필터를 3회 세정했다. 과잉의 비표지된 PGE2 (10 μM)의 존재 하에 비-특이적 결합을 추정했다. 비선형회귀 분석을 사용하여, 결합 데이타를 단일 부류의 결합 부위를 위한 결합 모델에 피팅시켰다. 이렇게 수득된 IC50 값을 하기 방정식을 사용하여 Ki로 전환시켰다: Ki=(IC50/(1+[L]/KD), 여기서, [L]은 PGE2 농도 (10 nM)를 나타내고 KD는 인간 EP2 수용체에서 [3H]PGE2 (40 nM)에 대한 해리 상수이다.
방사성리간드 결합
EP 1 , EP 2 , EP 4 및 FP 수용체를 안정되게 발현시키는 세포
인간 또는 고양이 FP 수용체, 또는 EP1, EP2, 또는 EP4 수용체를 안정되게 발현시키는 HEK-293 세포를 TME 버퍼로 세정하고, 플라스크의 바닥으로부터 긁어내고, Brinkman PT 10/35 폴리트론을 사용하여 30초 동안 균질화했다. TME 완충제를 부가하여 원심관 중에서 최종 40 ml 용적을 달성했다 (TME의 조성은 100 mM 트리스(TRIS) 염기, 20 mM MgCl2, 2M EDTA이고; 10N HCl을 부가하여 pH 7.4를 달성한다).
세포 균질물을 Beckman Ti-60 회전자를 사용하여 4℃에서 20분 동안 19000 r.p.m으로 원심분리했다. 그 결과로 생긴 펠렛을 TME 버퍼에 재현탁시켜 바이오래드(Biorad) 분석에 의해 측정된 바와 같이, 최종 1 mg/ml 단백질 농도를 수득했다. [3H-]17-페닐 PGF2a (5 nM)에 대한 방사성리간드 결합 경쟁 분석을 100μl 용적으로 60분 동안 수행했다. 원형질막 분획을 부가하여 결합 반응을 개시했다. 4 ml 빙랭된 트리스(TRIS)-HCl 버퍼의 부가, 및 브란델(Brandel) 세포 수확기를 사용하는 유리 섬유 GF/B 필터를 통한 신속한 여과에 의해 반응을 종료했다. 필터를 빙랭된 버퍼로 3회 세정하고 1시간 동안 오븐 건조했다.
[3H-] PGE2 (비활성 180 Ci mmol)를 EP 수용체에 대한 방사성리간드로 사용했다. [3H] 17-페닐 PGF2a를 FP 수용체 결합 연구에 이용했다. EP1, EP2, EP4 및 FP 수용체를 이용한 결합 연구를 적어도 3회의 독립적 실험에서 반복하여 수행했다. 200μl 분석 용적을 사용했다. 25℃에서 60분 동안 인큐베이션하고 빙랭된 50 mM 트리스(TRIS)-HCl 4 ml를 부가하여 종료하고, 그 다음 와트만 GF/B 필터를 통해 신속히 여과하고 세포 수확기 (브란델)에서 추가 4 ml로 3회 세정했다. 연구된 수용체 하위유형에 따라서, 5 nM [3H]-PGE2, 또는 5 nM [3H] 17-페닐 PGF2a의 최종 농도를 사용하여 경쟁 연구를 수행하고, 비표지된 PGE2, 또는 17-페닐 PGF2a의 10-5M으로 비-특이적 결합을 측정했다.
FLIPR ™ 연구를 위한 방법
(a) 세포 배양
재조합 인간 프로스타글란딘 수용체의 하나의 유형 또는 하위유형 (발현된 프로스타글란딘 수용체: hDP/Gqs5; hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5; hFP; hIP; hTP)을 안정되게 발현시키는 HEK-293(EBNA) 세포를 100 mm 배양 접시 중의 10% 우태 혈청, 2 mM l-글루타민, 선택 마커로서 250 g/ml 게네티신 (G418) 및 200 mg/ml 하이그로마이신 B, 및 100 유닛/ml 페니실린 G, 100 g/ml 스트렙토마이신 및 0.25 mg/ml 암포테리신 B를 함유하는 고-글루코오스 DMEM 배지에서 배양했다.
(b) FLIPR™에서의 칼슘 신호 연구
세포를 Biocoat® 폴리-D-라이신-코팅된 검정-벽, 투명-바닥 96-웰 플레이트 (Becton-Dickinson)에서 5x104 세포/웰의 밀도로 씨딩하고 37℃의 인큐베이터에서 밤새 부착시켰다. 이후 세포를 덴리 셀워시(Denley Cellwash) 플레이트 세정기 (Labsystems)를 사용하여 HBSS-HEPES 버퍼 (바이카보네이트 및 페놀 레드가 없는 행크스 평형 염류액, 20 mM HEPES, pH 7.4)로 2회 세정했다. 최종 농도 2 mM의 칼슘-민감성 염료 Fluo-4 AM을 사용하여 암흑에서 45분의 염료-로딩 후, 플레이트를 HBSS-HEPES 버퍼로 4회 세정하여 각 웰에 100 ml를 남기면서 과잉의 염료를 제거했다. 플레이트를 37℃로 몇 분 동안 재평형화시켰다.
세포를 488 nm에서 아르곤 레이저에 의해 여기시키고 510-570 nm 밴드 폭 방출 필터 (FLIPR™, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 통해 방출을 측정했다. 각 웰에 약물 용액을 50 μl 용적으로 부가하여 원하는 최종 농도를 수득했다. 형광 세기에서의 피크 증가를 각 웰에 대해 기록했다. 각 플레이트에서, 4개의 웰들은 각각 음성 (HBSS-HEPES 버퍼) 및 양성 대조군 (표준 작용제: 수용체에 따라, BW245C (hDP); PGE2 (hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5); PGF2a (hFP); 카바사이클린 (hIP); U-46619 (hTP))으로 제공되었다. 이후 각 약물-함유 웰에서의 피크 형광 변화를 대조군과 비교하여 표시했다.
화합물을 고-처리량 (HTS) 또는 농도-반응 (CoRe) 포맷으로 시험했다. HTS 포맷에서, 플레이트당 44개의 화합물을 10-5 M의 농도에서 반복하여 조사했다. 농도-반응 곡선을 생성하기 위해, 플레이트당 4개의 화합물을 10-5 내지 10-11 M 농도 범위에서 반복하여 시험했다. 중복 값을 평균했다. HTS 또는 CoRe 포맷 중 어느 것이든, n ≥ 3을 제공하도록 상이한 계대로부터의 세포를 사용하여 적어도 3개의 독립적인 플레이트에서 각 화합물을 시험했다.
표 1
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
표 2
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
본 발명이 이들 구체적인 예에 대하여 기재되었더라도, 다른 변형 및 변화가 본 발명의 진의로부터 벗어나지 않으면서 가능함이 이해된다.
본 발명의 비제한적인 구현예는 다음과 같다:
1. 식 (I)의 화합물:
Figure pct00050
상기 식 중에서,
상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고, 단, E1에 대한 단 하나의 임의의 결합이 존재하고;
E1 및 E2 각각은 독립적으로 C 또는 N이고;
L1은 결합, C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, 또는 C2-C4 알키닐렌이고;
L2는 결합, C1-C4 알킬렌,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, 또는
Figure pct00053
이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 -CO2H, 할로겐, -CF3, 알콕시, 벤질옥시, C1-C4 알킬, -OH, -OCH2CO2H, -CH=CHCO2H 또는 NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 5이고; 그리고
q는 0 내지 3이다.
2. 구현예 1의 화합물로서, 식 (II)로 나타낸다:
Figure pct00054
상기 식 중에서,
상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고;
E1 및 E2 각각은 독립적으로 C 또는 N이고;
L1은 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, 또는 C2-C4 알키닐렌이고;
L2는 C0-C4 알킬렌,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
, 또는
Figure pct00057
이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 -CO2H, 할로겐, -CF3, 알콕시, 벤질옥시, C1-C4 알킬, -OH, 또는 NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
n은 1 또는 2이고;
m 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 5이고; 그리고
q는 0 내지 3이다.
3. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, L1은 C2 알킬렌이다.
4. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, L2는 C1-C4 알킬렌이다.
5. 구현예 4 의 화합물로서, L2는 C1 알킬렌이다.
6. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, Ar1은 아릴이다.
7. 구현예 6 의 화합물로서, Ar1은 페닐 또는 나프틸이다.
8. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, Ar1은 헤테로아릴이다.
9. 구현예 8의 화합물로서, Ar1은 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 티오페닐, 퓨릴렌, 피리디닐렌, 옥사졸릴렌, 또는 티아졸렌이다.
10. 구현예 8 의 화합물로서, Ar1은 티오페닐이다.
11. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, Ar2은 아릴이다.
12. 구현예 10 의 화합물로서, Ar2는 페닐 또는 나프틸이다.
13. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, Ar2는 헤테로아릴이다.
14. 구현예 13의 화합물로서, Ar2는 벤조[d][1,3]디옥솔, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 티오페닐, 퓨릴렌, 피리디닐렌, 옥사졸릴렌, 또는 티아졸렌이다.
15. 구현예 14의 화합물로서, Ar2는 벤조[d][1,3]디옥솔이다.
16. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, m 및 p 각각은 독립적으로 1 또는 2이다.
17. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, R1은 -CO2H이다.
18. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, R2는 할로겐이다.
19. 구현예 18의 화합물로서, R2는 F이다.
20. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, R2는 알콕시이다.
21. 구현예 20의 화합물로서 R2는 메톡시이다.
22. 구현예 1의 화합물로서, 식 (III)로서 나타낸다:
Figure pct00058
상기 식 중에서,
상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고, 단, 단 하나의 임의의 결합은 존재하고;
L1은 결합, C1-C2 알킬렌, C2 알케닐렌, C2 알키닐렌, 또는 -OCH2-이고;
L2는 CH2이고;
Ar1 및 Ar2 각각은 페닐이고;
R1은 -CO2H, -OCH2CO2H 또는 -CH=CHCO2H이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이고;
R3은 H, 할로겐, 또는 C1-C4 알콕시이고; 그리고
p 및 v 각각은 독립적으로 1 또는 2이다.
23. 구현예 22의 화합물로서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 그리고 R3은 H이다.
24. 구현예 22의 화합물로서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R3은 H이고, 그리고 v는 1이다.
25. 구현예 22의 화합물로서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R3은 H이고, p는 2이고, 그리고 v는 1이다.
26. 구현예 22의 화합물로서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 메톡시이고, R3은 H이고, 그리고 v는 1이다.
27. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, 하기 구조 중 임의의 하나를 갖는다:
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
.
28. 구현예 1 또는 2의 화합물로서, 하기 구조 중 임의의 하나를 갖는다:
Figure pct00062
Figure pct00063
.
29. 적어도 하나의 구현예 1 내지 28 중 임의의 하나의 화합물 및 이의 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
30. 피부 흠을 치료하는 방법으로서 그것이 필요한 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 1 내지 28 중 임의의 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
31. 구현예 30의 방법으로서, 상기 투여는 비대성 흉터, 오목한 흉터, 튼살(stretch mark), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 흉터 유형의 형성을 감소시킨다.
32. 구현예 30의 방법으로서, 상기 피부 흠은 주름이다.
33. 구현예 30의 방법으로서, 본 조성물은 얼굴, 목, 팔, 몸통, 등, 다리, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 영역에 투여된다.
34. 구현예 30의 방법으로서, 본 조성물은 수술 절개 전, 수술 동안, 수술 후, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시점에 투여된다.
35. 구현예 30의 방법으로서, 상기 투여는 흉터 형성을 최소화한다.
36. 구현예 30의 방법으로서, 상기 투여는 흉터 형성을 예방한다.
37. 구현예 30의 방법으로서, 상기 투여는 주름 형성을 예방한다.
38. 구현예 30의 방법으로서, 상기 투여는 현존하는 주름의 외관을 감소시킨다.
39. 하기 구조 중 임의의 하나를 갖는 구현예 1 또는 2의 화합물:
Figure pct00064
.
40. 하기 구조 중 임의의 하나를 갖는 구현예 1 또는 2의 화합물:
Figure pct00065
Figure pct00066
.

Claims (30)

  1. 하기 식 (I)의 화합물.
    Figure pct00067

    상기 식 중에서,
    상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고, 단, E1에 대한 단 하나의 임의의 결합이 존재하고;
    E1 및 E2 각각은 독립적으로 C 또는 N이고;
    L1은 결합, C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, 또는 C2-C4 알키닐렌이고;
    L2는 결합, C1-C4 알킬렌,
    Figure pct00068
    ,
    Figure pct00069
    , 또는
    Figure pct00070
    이고;
    Ar1 및 Ar2 각각은 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 -CO2H, 할로겐, -CF3, 알콕시, 벤질옥시, C1-C4 알킬, -OH, -OCH2CO2H, -CH=CHCO2H 또는 NRaRb이고, 여기서 Ra 및 Rb 각각은 독립적으로 H 또는 저급 알킬이고;
    n은 1 또는 2이고;
    m 및 p 각각은 독립적으로 1 내지 5이고; 그리고
    q는 0 내지 3이다.
  2. 청구항 1에 있어서, L1은 C2 알킬렌인, 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, L2는 C1-C4 알킬렌인, 화합물.
  4. 청구항 3에 있어서, L2는 C1 알킬렌인, 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, Ar1은 아릴인, 화합물.
  6. 청구항 5에 있어서, Ar1은 페닐 또는 나프틸인, 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, Ar1은 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 티오페닐, 퓨릴렌, 피리디닐렌, 옥사졸릴렌, 및 티아졸렌으로부터 선택된 헤테로아릴인, 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, Ar1은 티오페닐인, 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, Ar2는 페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴인, 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, Ar2는 벤조[d][1,3]디옥솔, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌리지닐, 이소티아졸릴, 이소인돌릴옥사디아졸릴, 인다졸릴, 피리딜, 피리다질, 피리미딜, 피라지닐, 피롤릴, 피라지닐, 피라졸릴, 퓨리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴 티오페닐, 퓨릴렌, 피리디닐렌, 옥사졸릴렌, 및 티아졸렌으로부터 선택된 헤테로아릴인, 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, Ar2는 벤조[d][1,3]디옥솔인, 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, m 및 p 각각은 독립적으로 1 또는 2인, 화합물.
  13. 청구항 1에 있어서, R1은 -CO2H인, 화합물.
  14. 청구항 1에 있어서, R2는 할로겐인, 화합물.
  15. 청구항 14에 있어서, R2는 F인, 화합물.
  16. 청구항 1에 있어서, R2는 알콕시인, 화합물.
  17. 청구항 16에 있어서, R2는 메톡시인, 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, 하기 식 (III)의 화합물.
    Figure pct00071

    상기 식 중에서,
    상기 단속선은 임의의 결합을 나타내고, 단, 단 하나의 임의의 결합은 존재하고;
    L1은 결합, C1-C2 알킬렌, C2 알케닐렌, C2 알키닐렌, 또는 -OCH2-이고;
    L2는 CH2이고;
    Ar1 및 Ar2 각각은 페닐이고;
    R1은 -CO2H, -OCH2CO2H 또는 -CH=CHCO2H이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, -CF3, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시이고;
    R3은 H, 할로겐, 또는 C1-C4 알콕시이고; 그리고
    p 및 v 각각은 독립적으로 1 또는 2이다.
  19. 청구항 18에 있어서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, 그리고 R3은 H인, 화합물.
  20. 청구항 18에 있어서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R3은 H이고, 그리고 v는 1인, 화합물.
  21. 청구항 18에 있어서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 할로겐, 메틸 또는 메톡시이고, R3은 H이고, p는 2이고, 그리고 v는 1인, 화합물.
  22. 청구항 18에 있어서, L1은 C2 알킬렌이고, R1은 -CO2H이고, 각각의 R2는 메톡시이고, R3은 H이고, 그리고 v는 1인, 화합물.
  23. 청구항 1에 있어서, 하기 구조 중 임의의 하나를 갖는, 화합물:
    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077
    .
  24. 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 및 이에 대한 약제학적 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 피부 흠(skin blemish)을 치료하는 방법으로서,
    치료적 유효량의 청구항 1 내지 23 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물을, 피부 흠의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 투여는 비대성 흉터, 오목한 흉터, 튼살(stretch mark), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 흉터 유형의 형성을 감소시키는, 방법.
  27. 청구항 25에 있어서, 상기 피부 흠은 주름인 것인, 방법.
  28. 청구항 25에 있어서, 상기 조성물은 얼굴, 목, 팔, 몸통, 등, 다리, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 영역에 투여되는, 방법.
  29. 청구항 25에 있어서, 상기 조성물은 수술 절개 전, 수술 동안, 수술 후, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 시점에 투여되는, 방법.
  30. 청구항 25에 있어서, 상기 투여는 흉터 형성을 최소화하고, 흉터 형성을 예방하고, 주름 형성을 예방하고/하거나 현존하는 주름의 외관을 감소시키는, 방법.
KR1020167010750A 2013-09-27 2014-09-26 피부 치유를 위한 화합물 및 방법 KR102291753B1 (ko)

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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2954717T3 (es) * 2017-05-22 2023-11-23 Ono Pharmaceutical Co Antagonista de EP4
US20240109865A1 (en) 2020-12-30 2024-04-04 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds as kinase inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006057946A2 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
WO2011019634A2 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Taipei Medical University Aryl substituted sulfonamide compounds and their use as anticancer agents
US20130059882A1 (en) * 2011-09-05 2013-03-07 National Taiwan University 8-Phenylisoquinolines And Pharmaceutical Composition Used In Treatment For Sepsis

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4171880B2 (ja) * 2001-08-06 2008-10-29 チッソ株式会社 メタロセン化合物、それを含む触媒を用いたオレフィン重合体の製造方法、および、該製造方法により製造されたオレフィン重合体
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
KR100747401B1 (ko) * 2003-09-03 2007-08-08 화이자 인코포레이티드 프로스타글란딘 ｅ2 길항제로서의 페닐 또는 피리딜 아미드 화합물
AU2005295902A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics Ehf Aryl sulfonamide peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
CA2648729A1 (en) 2006-04-24 2007-11-01 Merck Frosst Canada Ltd. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
CA2654811A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Merck Frosst Canada Ltd. Indoline amide derivatives as ep4 receptor ligands
WO2008026704A1 (fr) * 2006-08-31 2008-03-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dérivé d'isoquinoline
JP5271464B2 (ja) * 2006-10-17 2013-08-21 日本ポリプロ株式会社 メタロセン化合物及びそれを使用するオレフィン重合用触媒
EP2460787A1 (en) * 2007-07-03 2012-06-06 Astellas Pharma Inc. Amide compounds and their use as PGE2 antagonists.
JP5256115B2 (ja) * 2008-05-13 2013-08-07 日本ポリプロ株式会社 メタロセン化合物を用いたプロピレン系重合体の製造方法
EP2323978A1 (en) * 2008-08-12 2011-05-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
JP5536773B2 (ja) * 2008-08-14 2014-07-02 ベータ・ファーマ・カナダ・インコーポレイテッド Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのヘテロ環式アミド誘導体
JP5409294B2 (ja) * 2008-12-17 2014-02-05 日本ポリプロ株式会社 メタロセン錯体およびオレフィンの重合方法
WO2010121382A1 (en) 2009-04-21 2010-10-28 Merck Frosst Canada Ltd. Process for making indole cyclopropyl amide derivatives
BR112013002319A2 (pt) * 2010-07-30 2016-05-24 Allergan Inc compostos e métodos para reparo da pele
US20120142684A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
EP2969078B1 (en) * 2013-03-15 2021-06-23 Sony Interactive Entertainment Inc. User-generated recordings of skeletal animations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006057946A2 (en) * 2004-11-22 2006-06-01 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Tubulin binding anti cancer agents and prodrugs thereof
WO2011019634A2 (en) * 2009-08-10 2011-02-17 Taipei Medical University Aryl substituted sulfonamide compounds and their use as anticancer agents
US20130059882A1 (en) * 2011-09-05 2013-03-07 National Taiwan University 8-Phenylisoquinolines And Pharmaceutical Composition Used In Treatment For Sepsis

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