CN102089285A - 治疗性的n-芳基或n-杂芳基吡唑烷和吡唑烷酮衍生物 - Google Patents

治疗性的n-芳基或n-杂芳基吡唑烷和吡唑烷酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请公开了式(I)的化合物或其可药用盐或前药，
Figure 200980126848.6_AB_0
其中J1、U1、U2、B、Y和A如本申请所述。还公开了与之相关的方法、组合物和药物。

Description

治疗性的N-芳基或N-杂芳基吡唑烷和吡唑烷酮衍生物
相关申请
本申请要求享有2008年5月9日提交的序列号为61/051,756美国临时申请的权益，该临时申请以引用方式全文纳入本文。
背景技术
降眼压剂可用于治疗多种不同的高眼压病症，例如手术后和激光小梁切除术后的高眼压发作和青光眼，并且可用作术前辅助药物。
青光眼是一种眼疾病，它以眼内压增高为特征。基于青光眼的病因学将其分为原发性或继发性。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型青光眼或为急性或慢性的闭角型青光眼。继发性青光眼是由例如葡萄膜炎、眼内肿瘤或增大性白内障等原先存在的眼部疾病所导致的。
原发性青光眼的根本原因还不清楚。增高的眼内张力是由房水外流受阻而导致的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构看起来是正常的，但是房水的排出受到阻碍。在急性或慢性的闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，虹膜可在施累姆氏管(canal of Schlemm)的入口处堵塞小梁网。瞳孔的扩大可将虹膜根部推向前方远离虹膜角，并可能形成瞳孔阻滞，由此促发急性发作。前房角狭窄的眼部容易患上不同严重程度的急性闭角型青光眼。
当房水由后房流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何妨碍都会导致继发性青光眼。眼前段的炎性疾病可能导致虹膜膨起中的虹膜后部完全粘连，从而阻止房水的流出，并且可能使渗出物栓塞排流管道。其他常见原因有眼内肿瘤、增大性白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼创伤、手术过程和眼内出血。
青光眼的所有类型加在一起，所有的40岁以上的人群中的青光眼患病率大约为2％，它可能在逐渐发展多年后才会造成视力的快速丧失。对于不建议手术的病例，局部给予的β-肾上腺素受体拮抗剂是治疗青光眼时常规选用的药物。
某些类花生酸类及其衍生物是目前市售用于治疗青光眼的药物。类花生酸类及衍生物包括许多种有生物学上重要的化合物，例如前列腺素及其衍生物。前列腺素可被描述为前列腺烷酸的衍生物，前列腺烷酸具有下述结构式：
根据前列腺烷酸骨架的结构和其脂肪环上所带的取代基，已知有多种类型的前列腺素。根据侧链上的不饱和键的数目可以进行进一步分类，这可以通过在前列腺素属类后面加上数字下标表示[例如前列腺素E1(PGE1)，前列腺素E2(PGE2)]，还可以根据以α或β表示的脂肪环上的取代基的构型[例如前列腺素F2α(PGF2β)]进行进一步分类。
下面所示的前列腺素E类似物公开于以下文档中：美国专利5,462,968、美国专利5,698,598和美国专利第6,090,847，所述文档通过引用的方式明确纳入本文。
Figure BPA00001293305400022
2004年12月10日提交的美国专利申请No.11/009298(现在是2006年8月15日授权的专利No.7,091,231)公开了其他EP2选择性激动剂。前列腺素EP2选择性激动剂被认为具有一些医药用途。例如，美国专利6,437,146教导了前列腺素EP2选择性激动剂如下的用途：“用于治疗或预防关节和肌肉的炎症和疼痛(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨性关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎等)，炎性皮肤病(例如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎等)，炎性眼病(例如结膜炎等)，涉及炎症的肺疾病(例如哮喘、支气管炎、饲鸽者病(pigeon fancier’s disease)、农民肺等)，与炎症相关的胃肠道疾病(例如口疮性溃疡、克罗恩病(Chrohn’s disease)、萎缩性胃炎、痘疹状胃炎(gastritis varialoforme)、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、肠易激综合征等)，龈炎，手术或损伤后的炎症、疼痛和肿胀，与炎症相关的发热、疼痛和其他病症，变应性疾病，全身性红斑狼疮(systemic lupus crythematosus)，硬皮病，多肌炎，腱炎，滑囊炎，结节性动脉外膜炎(periarteritis nodose)，风湿热，Sjgren氏综合征，眼-口-生殖器三联综合征(Behcet disease)，甲状腺炎，I型糖尿病，糖尿病并发症(糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病型肾病等)，肾病综合征，再生障碍性贫血，重症肌无力，葡萄膜炎，接触性皮炎，银屑病，川崎病，结节病，霍奇金病，阿尔茨海默病，肾功能障碍(肾炎、肾炎综合征等)，肝功能障碍(肝炎、肝硬化等)，胃肠道功能障碍(腹泻、炎性肠病等)，休克，以骨代谢异常为特征的骨病例如骨质疏松(特别是绝经后骨质疏松)，高钙血症，甲状旁腺功能亢进，佩吉特骨病，骨质溶解，具有或不具有骨转移的恶性高钙血症，类风湿性关节炎，牙周炎，骨性关节炎，骨痛，骨质减少，癌症恶病质，结石病，结石形成(特别是尿石病)，实体癌，系膜增生性肾小球肾炎，水肿(例如心源性水肿、脑水肿等)，高血压例如恶性高血压等，月经前期紧张，尿结石，少尿例如由急性或慢性衰竭引发的少尿，高磷酸盐尿等”。
美国专利6,710,072教导了EP2激动剂用于治疗或预防“骨质疏松症、便秘、肾病、性功能障碍、秃发症、糖尿病、癌症和免疫调节障碍……各种病理生理疾病包括急性心肌梗死、血管血栓、高血压、肺动脉高压、缺血性心脏疾病、充血性心力衰竭和心绞痛”的用途。
发明内容
本文公开了可用于治疗青光眼、炎性肠病、脱毛发症、刺激毛发生长和刺激毫毛转变为终毛的化合物。下面公开了所述化合物。
具体实施方式
本文公开了具有下列结构式的化合物或其可药用盐或其前药
Figure BPA00001293305400041
其中虚线表示键存在或不存在；
Y是或
Figure BPA00001293305400043
A是-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-、或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-其中Ar是内亚芳基(interarylene)或杂内亚芳基(heterointerarylene)，m和o的之和为1、2、3或4，并且
其中一个CH2可被S或O替代；
U1和U2独立地是氢、O或S；
J1是H；O；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的O-烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；F；Cl；Br；I；CN；或CF3；并且
B是取代的芳基或未取代的杂芳基。
对于本文示出的化学结构式公开的A，A是-(CH2)6-，顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-其中Ar是内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的之和为1、2、3或4，并且其中一个CH2可被S或O替代。
并非意在进行限制，A可以是-(CH2)6-，顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-，或-CH2C≡C-(CH2)3-。
或者，A可以是与这些其中任何碳原子被S或O替代的三个部分中的一个有关的基团。例如，并非意在以任何方式限制本发明的范围，A可以是一个其中S替代了1个或2个碳原子的部分，例如下所示之一等。
Figure BPA00001293305400051
或者，并非意在以任何方式限制本发明的范围，A可以是一个其中O替代了1个或2个碳原子的部分，例如如下所示之一等。
Figure BPA00001293305400061
或者，并非意在以任何方式限制本发明的范围，A中可以有O替取代了1个碳原子并且S替代了另一个碳原子，例如如下所示之一等。
Figure BPA00001293305400062
或者，并非意在以任何方式限制本发明的范围，在某些实施方案中A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-，其中Ar是内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的之和为1、2、3或4，并且其中一个CH2可被S或O替代。换言之，并非意在以任何方式限制本发明的范围，
在一个实施方案中A包含1、2、3或4个CH2部分和Ar，例如-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-、-CH2-Ar-CH2-、-CH2Ar-(CH2)2-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-等；
在另一个实施方案中A包含：O；0、1、2或3个CH2部分；和Ar，例如，-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等；或者
在另一个实施方案中A包含：S；0、1、2或3个CH2部分；和Ar，例如，-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-(CH2)2-S-Ar等。
在另一个实施方案中，m和o的之和为2、3或4，其中一个CH2可被S或O替代。
在另一个实施方案中，m和o的之和为3，其中一个CH2可被S或O替代。
在另一个实施方案中，m和o的之和为2，其中一个CH2可被S或O替代。
在另一个实施方案中，m和o的之和为4，其中一个CH2可被S或O替代。
内亚芳基或杂内亚芳基是指连接一个分子的另外两部分的芳环或芳环系，或者杂芳环或杂芳环系，即所述两部分在环的两个不同位置连接于所述环。内亚芳基或杂内亚芳基可被取代或不被取代。未取代的内亚芳基或杂内亚芳基除了它连接的该分子的那两部分之外没有其他取代基。取代的内亚芳基或杂内亚芳基除了它连接的该分子的那两部分之外有其他取代基。
在一个实施方案中，Ar是被取代的或未被取代的内亚苯基、内亚噻吩基、内亚呋喃基、内亚吡啶基、内亚噁唑基和内亚噻唑基。在另一个实施方案中Ar是内亚苯基(Ph)。在另一个实施方案中，A是-(CH2)2-Ph-。并非意在以任何方式限制本发明的范围，取代基可有4个或少于4个重原子，其中重原子是任意稳定结合的C、N、O、S、P、F、Cl、Br和/或I。还可包括具体取代基所需的任意数目的氢原子。对于如本文所述使用的化合物而言，取代基必须足够稳定。除了以上列出的原子，如果取代基是酸性的并且盐形式稳定，那么取代基还可以含有金属阳离子或任何具有非上文列举原子的其他稳定阳离子。例如，-OH可形成-O-Na+盐，或者CO2H可形成CO2 -K+盐。所述盐的任何阳离子都不计入所述“4个或少于4个重原子”。因此，所述取代基可以是
具有最多4个碳原子的烃基，包括最多C4的烷基，以及烯基、炔基等；
最多C3的烃氧基；
有机酸，例如CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等及其盐；
CF3；
卤素，例如F、Cl或Br；
羟基；
NH 2 和最多C3的烷基胺官能团；
其他含有N或S的取代基，例如CN、NO2等；
等等。
在一个实施方案中，A是-(CH2)m-Ph-(CH2)o-，其中m和o之和是1、2、或3，其中一个CH2可以被S或O替代。
在另一个实施方案中，A是-CH2-Ar-OCH2-。在另一个实施方案中，A是-CH2-Ph-OCH2-。在另一个实施方案中，Ph连接在1位和3位上，或者称为间位内亚苯基，例如A具有以下所示的结构。
Figure BPA00001293305400081
在另一个实施方案中，A是-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH2)2-Ph-其中一个CH2可被S或O替代。
在另一个实施方案中，A是-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或者A是-(CH2)2-Ph-。
在另一个实施方案中，A具有一种以下的结构式，其中Y连接至芳环或杂芳环。
Figure BPA00001293305400082
在另一个实施方案中，A是-CH2OCH2Ar。
在另一个实施方案中，A是-CH2SCH2Ar。
在另一个实施方案中，A是-(CH2)3Ar。
在另一个实施方案中，A是-CH2O(CH2)4。
在另一个实施方案中，A是-CH2S(CH2)4。
在另一个实施方案中，A是-(CH2)6-。
在另一个实施方案中，A是顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-。
在另一个实施方案中，A是-CH2C≡C-(CH2)3-。
在另一个实施方案中，A是-S(CH2)3S(CH2)2-。
在另一个实施方案中，A是-(CH2)4OCH2-。
在另一个实施方案中，A是顺式-CH2CH＝CH-CH2OCH2-。
在另一个实施方案中，A是-CH2CH≡CH-CH2OCH2-。
在另一个实施方案中，A是-(CH2)2S(CH2)3-。
在另一个实施方案中，A是-CH2-Ph-OCH2-，其中Ph是内亚苯基。
在另一个实施方案中，A是-CH2-mPh-OCH2-，其中mPh是间位内亚苯基。
在另一个实施方案中，A是-CH2-O-(CH2)4-。
在另一个实施方案，A是-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar是2，5-内亚噻吩基。
在另一个实施方案，A是-CH2-O-CH2-Ar-，其中Ar是2，5-内亚呋喃基。
在另一个实施方案中，A是(3-甲基苯氧基)甲基。
在另一个实施方案中，A是(4-丁-2-炔氧基)甲基。
在另一个实施方案中，A是2-(2-乙基硫代)噻唑-4-基。
在另一个实施方案中，A是2-(3-丙基)噻唑-5-基。
在另一个实施方案中，A是3-(甲氧甲基)苯基。
在另一个实施方案中，A是3-(3-丙基苯基)。
在另一个实施方案中，A是3-甲基苯乙基。
在另一个实施方案中，A是4-(2-乙基)苯基。
在另一个实施方案中，A是4-苯乙基。
在另一个实施方案中，A是4-甲氧丁基。
在另一个实施方案中，A是5-(甲氧甲基)呋喃-2-基。
在另一个实施方案中，A是5-(甲氧甲基)噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，A是5-(3-丙基)呋喃-2-基。
在另一个实施方案中，A是5-(3-丙基)噻吩-2-基。
在另一个实施方案中，A是6-己基。
在另一个实施方案中，A是(Z)-6-己-4-烯基。
将下示每个结构式的化合物及其可药用盐和其前药考虑作为各单独的实施方案。也就是说，每个结构式代表不同的实施方案。
Figure BPA00001293305400101
J1是H；O；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的O-烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；F；Cl；Br；I；CN或CF3。因此，下示的每个结构式代表一个被单独考虑的化合物实施方案。还考虑了下面所示的结构式的化合物的可药用盐和前药。
Figure BPA00001293305400111
NC——M3  I——M3  Br——M3  F——M3  Cl——M3  O＝＝M3
C4H9——M3  C3H7——M3  C2H5——M3  H3C——M3  F3C——M3  HO——M3
C4H9O——M3  C3H7O——M3  C2H5O——M3  H3CO——M3
U1和U2独立地是氢、O或S。因此，下示的每个结构式代表一个被单独考虑的化合物实施方案。还考虑了下示的结构式的化合物的可药用盐和前药。
Figure BPA00001293305400121
芳基是芳族环或环系，例如苯基、萘基、联苯等。
杂芳基是环上有一个或多个N、O或S原子的芳基，即一个或多个环碳原子被N、O和/或S替代。并非意在进行限制，杂芳基的实例可包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃、咪唑基(imidizololyl)和吲哚基等。
芳基或杂芳基的取代基可具有最多达20个均任意稳定结合的非氢原子和必要数目的氢原子，其中非氢碳原子是任意稳定结合的C、N、O、S、P、F、Cl、Br和/或I。然而，全部结合的取代基上的非氢原子的总数还必须是20或少于20。取代基必须足够稳定，以使化合物可如本文所述使用。除了上文列出的原子之外，如果取代基是酸性的并且盐形式稳定，那么取代基还可以含有金属阳离子或任何具有非上文列举原子的其他稳定阳离子。例如，-OH可形成-O-Na+盐或CO2H可形成CO2 -K+盐。
因此，并非意在对本发明的范围以任何方式进行任何限制，取代基可以是：
烃基，即仅由碳和氢组成的基团，例如烷基、烯基和炔基等，包括直链、支链或环烃基及它们的组合；
烃氧基，是指最多达19个碳原子的O-烃基，例如OCH3、OCH2CH3、O-环己基等；
其他醚取代基，例如CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等；
硫醚取代基，包括S-烃基和其他硫醚取代基；
羟基烃基，是指最多达19个碳原子的烃基-OH，例如CH2OH、C(CH3)2OH等；
氮取代基，例如NO2、CN等，包括
氨基，例如NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等；
羰基取代基，例如CO2H、酯、酰胺等；
卤素，例如氯、氟、溴等；
氟碳基，例如CF3、CF2CF3等；
磷取代基，例如PO3 2-等；
硫取代基，包括S-烃基、SH、SO3H、SO2-烃基、SO3-烃基等。
取代的芳基或杂芳基可具有其芳环或环系能携带的最大取代基数目，并且取代基可以相同或不同。因此，例如，芳环或杂芳环可被下列基团所取代：氯和甲基；甲基、OH和F；CN、NO2和乙基；等，包括根据本文公开内容任何可以预见的可能的取代基或取代基的组合。
取代的芳基或取代的杂芳基还包括其中一个或多个环是芳环且一个或多环不是芳环的双环环系或多环环系。例如，茚酮基(indanonyl)、茚满基、茚满醇基(indanolyl)、四氢萘酮基(tetralonyl)等是取代的芳基。对于此类多环环系，芳族或杂芳环(而不是非芳族环)必须连接于该分子的其余部分，即非B的分子部分。也就是说，在本文示出-B的任何结构式中，-表示键，该键直接键合于芳环。
在一个实施方案中，B是取代的芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，B是取代的苯基。
在另一个实施方案中，B没有卤素原子。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基丁基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基庚基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基己基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基戊基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(3-羟基-2-甲基庚-2-基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(3-羟基-2-甲基辛-2-基)苯基。
在另一个实施方案中，B是1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基。
在另一个实施方案中，B是2，3-二氢-1H-茚-5-基。
在另一个实施方案中，B是3-(羟基(1-丙基环丁基)甲基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基-5，5-二甲基己基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(羟基(1-丙基环丁基)甲基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-叔丁基苯基。
在另一个实施方案中，B是4-己基苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基-3-苯基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(1-羟基环丁基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(2-环己基-1-羟基乙基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(3-环己基-1-羟基丙基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(环己基(羟基)甲基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(环己基甲基)苯基。
在另一个实施方案中，B是4-(羟基(苯基)甲基)苯基。
另一个实施方案是如下结构的化合物或其可药用盐或其前药，
Figure BPA00001293305400141
其中R是氢或C1-10烃基。
另一个实施方案是如下结构的化合物或其可药用盐或其前药，
Figure BPA00001293305400151
其中R是氢或C1-10烃基。
另一个实施方案是如下结构的化合物或其可药用盐或其前药，
Figure BPA00001293305400152
其中R是氢或C1-10烃基。
另一个实施方案是如下结构的化合物或其可药用盐或其前药，
Figure BPA00001293305400153
其中R是氢或C1-10烃基。
“C1-10”烃基是具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的烃基。
烃基是仅由碳和氢组成的部分，包括但不限于烷基、烯基、炔基等，及在一些情况下的芳基，以及它们的组合。
烷基是没有双键或三键的烃基，包括：
直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基等；
支链烷基，例如异丙基、支链丁基异构体(即仲丁基、叔丁基等)、支链戊基异构体(即异戊基等)、支链己基异构体和高支链烷基片段；环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；以及由环和非环(无论是直链或支链)部分组成的烷基片段，其可在任何可
连接的位置连接于所述分子的其余部分，所述位置包括末端、内部或环碳原子。
烯基是具有一个或多个双键的烃基，与烷基类似，包括直链烯基、支链烯基、环烯基及它们的组合。
炔基是具有一个或多个三键的烃基，与烷基类似，包括直链炔基、支链炔基、环炔基及它们的组合。
芳基是未取代或取代的芳环或芳环系，例如苯基、萘基、联苯等。根据是否有带杂原子的取代基，芳基可以是烃基或者不是烃基。
芳烷基是被芳基取代的烷基。也就是说烷基将芳基连接于分子的其余部分。实例有-CH2-苯基、-CH2-CH2-苯基等。根据方剂部分是否有带杂原子的取代基，芳烷基可以是烃基或不是烃基。
非共轭二烯或多烯有非共轭的一个或多个双键。它们可以是直链、支链或环，或者它们的组合。
还可能是以上的组合。
因此，下示每种结构均被考虑。这些结构或其可药用盐或其前药，各自均代表作为本文所考虑的一个实施方案的化合物。也就是说，每个结构代表不同的实施方案。
Figure BPA00001293305400171
Figure BPA00001293305400191
在上述实施方案中，x是5、6或7，且y+z是2x+1。
在一个实施方案中，x是5，y+z是11。
在另一个实施方案中，x是6，y+z是13。
在另一个实施方案中，x是7，y+z是15。
可用化合物的设想实例显示如下。
化合物实例
以下是可用的化合物的设想实例：
化合物实例1.具有如下结构的化合物或其可药用盐或其前药
Figure BPA00001293305400231
其中虚线表示键存在或不存在；
Y是
Figure BPA00001293305400232
A是-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-其中Ar是内亚芳基或杂内亚芳基，m或o的之和是1、2、3或4，并且
其中1个CH2可被S或O替代；
U1和U2独立地是氢、O或S；
J1是H；O；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的O-烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；F；Cl；Br；I；CN；或者CF3；并且
B为被取代的芳基或被取代的杂芳基。
化合物实例2.化合物实例1的化合物，其中B是取代的苯基。
化合物实例3.具有下式的化合物实例1的化合物或其可药用盐或其前药：
其中R是氢或C1-10烃基。
化合物实例4.化合物实例3的化合物，其中R是烷基。
化合物实例5.化合物实例3的化合物，其中R是芳烷基。
化合物实例6.具有下式的化合物实例1至5任一项的化合物或其可药用盐或其前药：
Figure BPA00001293305400241
其中R是是氢或C1-10烃基。
化合物实例7.化合物实例1的化合物，其中A是(3-甲基苯氧基)甲基。
化合物实例8.化合物实例1的化合物，其中A是(4-丁-2-炔氧基)甲基。
化合物实例9.化合物实例1的化合物，其中A是2-(2-乙基硫)噻唑-4-基。
化合物实例10.化合物实例1的化合物，其中A是2-(3-丙基)噻唑-5-基。
化合物实例11.化合物实例1的化合物，其中A是3-(甲氧甲基)苯基。
化合物实例12.化合物实例1的化合物，其中A是3-(3-丙基苯基).
化合物实例13.化合物实例1的化合物，其中A是3-甲基苯乙基。
化合物实例14.化合物实例1的化合物，其中A是4-(2-乙基)苯基。
化合物实例15.化合物实例1的化合物，其中A是4-苯乙基。
化合物实例16.化合物实例1的化合物，其中A是4-甲氧丁基。
化合物实例17.化合物实例1的化合物，其中A是5-(甲氧甲基)呋喃-2-基。
化合物实例18.化合物实例1的化合物，其中A是5-(甲氧甲基)噻吩-2-基。
化合物实例19.化合物实例1的化合物，其中A是5-(3-丙基)呋喃-2-基。
化合物实例20.化合物实例1的化合物，其中A是5-(3-丙基)噻吩-2-基。
化合物实例21.化合物实例1的化合物，其中A是6-己基。
化合物实例22.化合物实例1的化合物，其中A是(Z)-6-己-4-烯基。
化合物实例23.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)苯基。
化合物实例24.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯基。
化合物实例25.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基。
化合物实例26.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基丁基)苯基。
化合物实例27.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基庚基)苯基。
化合物实例28.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基己基)苯基。
化合物实例29.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基戊基)苯基。
化合物实例30.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基丙基)苯基。
化合物实例31.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(3-羟基-2-甲基庚-2-基)苯基。
化合物实例32.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(3-羟基-2-甲基辛-2-基)苯基。
化合物实例33.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是1-羟基-2，3-二氢-1H-茚-5-基。
化合物实例34.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是2，3-二氢-1H-茚-5-基。
化合物实例35.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是3-(羟基(1-丙基环丁基)甲基)苯基。
化合物实例36.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基-5，5-二甲基己基)苯基。
化合物实例37.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(羟基(1-丙基环丁基)甲基)苯基。
化合物实例38.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-叔-丁基苯基。
化合物实例39.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-己基苯基。
化合物实例40.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基-2-苯基乙基)苯基。
化合物实例41.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基-3-苯基丙基)苯基。
化合物实例42.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(1-羟基环丁基)苯基。
化合物实例43.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(2-环己基-1-羟基乙基)苯基。
化合物实例44.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(3-环己基-1-羟基丙基)苯基。
化合物实例45.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(环己基(羟基)甲基)苯基。
化合物实例46.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(环己基甲基)苯基。
化合物实例47.化合物实例1和7-22任一项的化合物，其中B是4-(羟基(苯基)甲基)苯基。
化合物实例48.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是H。
化合物实例49.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是O。
化合物实例50.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是OH。
化合物实例51.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的O-烷基。
化合物实例52.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。
化合物实例53.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是F。
化合物实例54.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是Cl。
化合物实例55.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是Br。
化合物实例56.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是I。
化合物实例57.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是CN。
化合物实例58.化合物实例1至47任一项的化合物，其中J1是CF3。
化合物实例59.化合物实例1至58任一项的化合物，其中U1是H。
化合物实例60.化合物实例1至58任一项的化合物，其中U1是O。
化合物实例61.化合物实例1至58任一项的化合物，其中U1是S。
化合物实例62.化合物实例1至61任一项的化合物，其中U2是H。
化合物实例63.化合物实例1至61任一项的化合物，其中U2是O。
化合物实例64.化合物实例1至61任一项的化合物，其中U2是S。
以下是应用设想化合物实例的组合物、试剂盒、方法、用途和药物的设想实例。
组合物实例：
含有化合物实例1至64任一项的化合物的组合物，其中所述组合物是可眼用液体。
药物实例：
化合物实例1至64任一项的化合物在制造用于治疗哺乳动物青光眼或高眼压的药物中的用途。
化合物实例1至64任一项的化合物在制造用于治疗人的脱毛发症的药物中的用途。
含有化合物实例1至64任一项的化合物的药物，其中所述组合物是可眼用液体。
方法实例：
一种方法，包括向哺乳动物给予化合物实例1至64任一项的化合物来治疗青光眼或高眼压。
一种方法，包括向哺乳动物给予化合物实例1至65任一项的化合物来治疗脱毛发症。
试剂盒实例：
一种试剂盒，包括含有化合物实例1至64任一项的化合物的组合物、容器和用于将所述组合物给予哺乳动物来治疗青光眼或高眼压的说明书。
一种试剂盒，包括含有化合物实例1至64任一项的化合物的组合物、容器和用于将所述组合物给予哺乳动物来治疗脱毛发症的说明书。
“可药用盐”是保留母体化合物的活性，并且与母体化合物相比，不会对其给药的受试者以及在其给药的环境中产生任何另外的有害作用或不利作用的任何盐。可药用盐还指在给予酸、另一种盐或可转化为酸或盐的前药后可在体内形成的任何盐。
酸性官能团的可药用盐可由有机碱或无机碱生成。所述盐可含有一价或多价离子。特别关注的是无机离子锂、钠、钾、钙和镁。有机盐可由胺类制备，所述胺类特别是铵盐，例如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺或乙醇胺。盐也可由咖啡因、氨基丁三醇和类似分子形成。盐酸或一些其他可药用酸可与含有碱性基团(如胺或吡啶环)的化合物形成盐。
“前药”是在给药后转化为有治疗活性的化合物的化合物，该术语在本文中应如本领域中通常所理解的含义。并非意在限制本发明的范围，转化可通过酯基团或其他生物不稳定基团的水解而进行。通常但不是必须的是，前药不具有活性或者比其转化成的有治疗活性的化合物的活性要低。特别考虑的是本文所公开的化合物的酯前药。酯可由C1羧酸(即天然前列腺素的末端羧酸)生成，或者酯可由分子的另一部分(如苯环)上的羧酸官能团生成。并非意在进行限制，酯可为烷基酯、芳基酯或杂芳基酯。术语烷基具有本领域技术人员通常理解的含义，它是指直链烷基、支链烷基或环烷基部分。C1-6烷基酯特别有用，其中所述酯的烷基部分具有1至6个碳原子，包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基异构体、己基异构体、环丙基、环丁基、环戊基、环己基及具有1至6个碳原子的它们的组合等。
本领域技术人员能够容易地认识到，用于给药或制造药物时，可将本文公开的化合物与本身为本领域中公知的可药用赋形剂混合。尤其是用于全身给药的药物，可将其制成粉剂、丸剂、片剂等，或制成适于口服或肠胃外给药或吸入的溶液剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂、糖浆或酏剂。
对于固体剂型或药物，无毒的固体载体包括但不限于：药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、聚亚烷基二醇、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。固体剂型可不进行包衣，或通过已知方法进行包衣，以延长在肠胃道中的崩解和吸收，从而提供持续较长时间的作用。例如可使用延时物质，例如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯。还可通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成控释的渗透性治疗片剂。液体药用给药剂型可包括例如一种或多种本发明的可用化合物的溶液或悬浮液，并任选包括载体中的药用辅剂(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)，以形成溶液剂或悬浮剂。如果需要，待给药的药物组合物还可含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。这类助剂的典型实例有乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第16版，1980年。在任何情况下，待给药的制剂组合物均包含能有效提供所需治疗效果的量的一种或多种本发明的有用化合物。
肠胃外给药通常以注射为特征，可以在皮下、肌内或静脉内注射。可以以常规形式制备可注射的制剂，可以是液体溶液或悬浮液或者适于在注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，或者为乳剂。合适的赋形剂有例如水、盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等。此外，如果需要，待给予的可注射药物组合物还可含有少量的无毒辅助性物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
本发明可用的一种或多种化合物的给药量取决于想要的治疗效果、所治疗的具体哺乳动物、哺乳动物病症的严重程度和性质、给药方式、所用的一种或多种具体化合物的效力和药效学以及处方医师的判断。本发明可用的一种或多种化合物的治疗有效剂量可在约0.5或约1至约100mg/kg/天的范围内。
配制可眼用的液体，使得其可被局部给药至眼部。虽然有时出于某些配制时的考虑(例如药物稳定性)，无法使制剂达到最佳的使用舒适程度，但是也应该尽可能地使其最舒适。当不能达到最佳的舒适程度时，应对液体进行配制以使患者在局部眼用时可以忍受的该液体。另外，可眼用的液体可以单独包装提供一次性使用，或者含有防腐剂以避免在多次使用的过程中受到污染。
对于眼部应用，通常使用生理盐水溶液作为主要载体制备溶液或药剂。眼用溶液应当优选使用合适的缓冲体系使其保持在舒适的pH值。配方中还可包含常规的可药用防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本发明药用组合物的防腐剂包括但不局限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。可用的表面活性剂为例如吐温80。同样，本发明的眼用制剂中也可使用多种可用的载体。这些载体包括但不局限于聚乙烯醇、聚维酮(povidone)、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯水。
如果需要或为了方便，可加入张力调节剂。它们包括但不局限于盐(特别是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油，或者任何其他合适的可眼用张力调节剂。
可使用各种调节pH的缓冲剂和方法，只要所得制剂可眼用。因此，缓冲剂包括乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。根据需要可使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
类似地，可用于本发明的可眼用抗氧化剂包括但不局限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁羟茴醚和丁羟甲苯。
其他可包括在眼用制剂中的赋形剂成分为螯合剂。一种可用的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠，但其他螯合剂也可以用于替代乙二胺四乙酸二钠或与它一起使用。
通常以如下量使用各成分：
Figure BPA00001293305400311
刺激毛发生长的应用
在一个实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗脱毛发症和/或毛发减少。脱毛发症是一种正常毛发或异常毛发缺乏症，主要是人类的美容问题。脱毛发症是一种终毛缺乏症，终毛是容易看到的粗直径有色毛发。然而，在所谓的秃头者中，虽然明显缺少终毛，但皮肤还有毫毛，毫毛是一种可能需要显微镜检查才能确定其存在的细无色毛发。毫毛是终毛的前体。
本文描述的化合物可用于刺激例如毫毛生长为终毛的转变过程，以及终毛的生长速度的提高。本文描述的化合物刺激毛发生长的应用描述如下。
在对患有青光眼的患者的治疗过程中，可能仅适合治疗一只眼睛。在每天的实施过程中，发现用前列腺素类似物比马前列腺素治疗的患者，在治疗的眼部，与未治疗的眼部相比，长出了更长、更浓密且更丰富的睫毛。检查发现差异非常显著。在治疗的眼部睫毛更长并且看起来更丰富、更浓密。如果其在两侧的话，那么治疗的眼睑上的睫毛外观看起来非常吸引人。由于其不对称性，从美容的角度来看，一侧的长睫毛可被认为是影响美观的。由于这种不对称现象而进行系统检查。很快表明这种改变的外观不是单独的发现。比较仅在一只眼睛使用比马前列腺素患者的眼睑，发现在一些患者在比马前列腺素治疗侧的睫毛和邻近毛发有微小的变化。在所有单侧使用药物6个月以上的患者的睫毛和邻近毛发处可鉴定到不同程度的明确差异。
一旦关注这个问题，经肉眼检查一些患者的睫毛的变化是明显的。在具有浅色毛发和睫毛的患者中，只能借助狭缝灯活组织显微镜的高倍放大和采光能力容易地看到差异。在青光眼的随访检查过程中，一般注意力立即集中在眼睛本身。由于需要高倍放大，每次只能看到一只眼睛，并且在足够高倍看到眼睛时，睫毛将不在焦距内。在这种较高放大倍数下，不太可能注意到两个眼之间的任何睫毛不对称，除非对两个眼睛眼睑的睫毛和邻近毛发进行仔细的系统对比。
有多个观察参数得到这样的结论：在给予前列腺素类似物后，治疗区域的毛发生长得更加粗壮。这些参数包括睫毛长度增加，沿正常睫毛线的睫毛数量增多，睫毛浓密度和光亮度增加，在靠近正常睫毛生长区域的过渡区域的睫毛样终毛增多，在眼角区域中部和边缘的睫毛样终毛增多，睫毛的色素沉着增加，靠近眼睑的皮肤上的汗毛数目增多、长度增加、光亮度和浓密度增加，以及睫毛和睫毛样终毛的垂直角度增加。因此前列腺素类似物如比马前列腺素能够刺激毛发生长这一结论并非仅由单个参数差异的证据支持，而是基于许多受试者的治疗区域与对照区域比较的毛发外观的多个参数。
本文所述的化合物是前列腺素类似物，因此它们具有与比马前列腺素相似的活性，有类似的结构，因此预期可以刺激毛发的生长和毫毛向终毛的转变。在一个实施方案中，本文所述的化合物及其前药可用于刺激毛发生长。本文所使用的毛发生长包括与头皮、眉、眼睑、胡须(beard)和动物其他区域皮肤相关的毛发。
在一个实施方案中，将所述化合物与一种皮肤病学上相容的载体或运载体混合。可用于制备本文所述组合物的载体可包括例如水溶液(如生理盐水)、油溶液或软膏。载体还可含有皮肤病学上相容的防腐剂(如苯扎氯铵)、表面活性剂(如聚山梨酯80)、脂质体或聚合物(如甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸)；这些物质可用于增加粘性。此外，当给药时还可使用可溶的或不溶的药物嵌入物。
在一个实施方案中，可配制用于局部治疗以刺激毛发生长的皮肤用药组合物，其包含毛发生长刺激有效量的一种或多种以上定义的化合物和一种皮肤病学上相容的载体。活性化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，但根据使用的化合物、施用频率和所需结果而变化。所述化合物一般是在皮肤用药组合物的约0.0000001至约50重量％的范围内。优选地，所述化合物在总皮肤用药组合物的约0.001至约50重量％的范围内，更优选地在所述组合物的约0.1至约30重量％的范围内。
在一个实施方案中，用于刺激毛发生长的本发明的化合物可用于哺乳动物物种中，既包括人又包括动物。就人而言，本文所述的化合物可用于例如头皮、面部胡须(face beard)、头部、阴部、上唇、眉和眼睑。就为得到其毛皮而饲养的动物(如貂)而言，出于商业原因，本文所述的化合物可用于身体的整个表面以改善整个皮毛。所述方法也可出于美容原因而用于动物，如用于由于兽疥癣或其他造成一定程度秃毛的疾病而具有秃斑的狗和猫的皮肤。
考虑用于刺激毛发生长的药用组合物包括适合局部作用的药用组合物。本文使用的术语“局部的”是指使用本文所述的化合物——其包含在合适的药物载体中并应用于毛发稀疏或脱毛发位置——以发挥局部作用。因此，所述局部组合物包括那些化合物通过直接接触待治疗皮肤而外用的药物形式。用于此目的的常规药物形式包括软膏剂、搽剂、霜剂、洗发剂、洗剂、糊剂、胶冻剂、喷雾剂、气雾剂等，也可根据待治疗的身体部分使用贴片或浸渍敷料。术语“软膏剂”包括具有油脂性、水溶性和乳剂型基质的制剂(包括霜剂)，所述基质例如软石蜡、羊毛脂、聚乙二醇及其混合物。
典型地，可将所述化合物在持续的一段时间内反复地局部施用于待治疗的身体部位，例如眼睑、眉，皮肤或头皮。优选的给药方案一般有规律(如每天)给药至少一个月、更优选至少三个月、最优选至少六个月的治疗时间。
对于眼睑和眉的局部应用，可通过添加可药用缓冲剂和盐将所述活性化合物配制成具有生理可接受的渗透性的水溶液、霜剂、软膏剂或油。根据给药器(dispenser)，这类制剂可以包含或不含作为添加剂的防腐剂例如苯扎氯铵、氯己定、氯丁醇、对羟基苯甲酸和苯汞基盐(如硝酸盐、氯化物、乙酸盐和硼酸盐)，或抗氧化剂以及添加剂，如EDTA、山梨糖醇、硼酸等。此外，特别是水性溶剂可含有增粘剂，例如多糖如甲基纤维素，粘多糖如透明质酸和硫酸软骨素，或多元醇如聚乙烯醇。多种缓释凝胶和基质也可用作可溶性或不溶性眼用嵌入物，例如基于原位形成凝胶剂的物质。根据实际形成物和待使用的化合物，可以使用多种用量的药物和不同给药方案。通常用于眼睑治疗的化合物的日剂量可为每眼睑约0.1ng至约100mg。
对于皮肤和头皮的局部应用，可使用软膏剂、霜剂、搽剂或贴片作为活性成分的载体有利地配制所述化合物。而且，这些制剂可包含或不含防腐剂，这取决于给药器和使用性质。所述防腐剂包括上述的防腐剂和甲基对羟基苯甲酸、丙基对羟基苯甲酸或丁基对羟基苯甲酸、甜菜碱、氯己定、苯扎氯铵等。还可使用用于缓释的多种基质。典型地，根据化合物和制剂，用于头皮的剂量是在每天约0.1ng至约100mg，更优选每天约1ng至约10mg，最优选每天约10ng至约1mg。为根据制剂达到药物的每日给药量，可将所述化合物与抗氧化剂一起或不用抗氧化剂每天给药一次或多次。
对于局部应用，使用含有本文公开的化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮剂等。局部制剂一般可包含药用载剂、助溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统和软化剂。
本发明的活性化合物的实际剂量依赖于具体的化合物和待治疗的病症；合适剂量的选择是在本领域技术人员知识范围内的。
为治疗包括青光眼在内的影响眼部的疾病，这些化合物可局部给药、眼周给药、眼内给药，或通过本领域已知的任何其他有效方法给药。
合成方法
路线1
(a)a，Cul，MeN(H)CH2CH2N(H)Me，K2CO3，MeCN；(b)NaH，b，DMF；(c)TFA，CH2Cl2；
(d)3-氯丙酰氯，K2CO3，DMF；(e)LiOH/THF/H2O或兔肝酯酶/pH 7.2缓冲剂/MeCN；
(f)1.ClCO2Et，Et3N，CH2Cl2，2.RCH2CH2OH.
制备本文公开的化合物的方法有多种，一个示例性的合成法可从市售的N-Boc肼(1，也被称作肼基甲酸叔丁酯，Aldrich Chemical Company参见路线1)开始。依照Buchwald’s铜催化法(Org.Lett.2001，3，3803-3805)，使用多种取代的溴苯基和其他溴芳基化合物a进行N-芳基化以得到2。卤芳烃a可市购或可根据公开的文献方法制备。例如，2004年12月10日提交的美国专利申请11/009,298和2005年12月6日提交的美国临时专利60/742,779(两篇都通过引用的方式明确地纳入本文)公开了制备多种可用的取代的溴苯基化合物的方法。还可容易地修改这些方法以适用于其他溴芳基化合物，例如取代的溴噻吩基、取代的溴呋喃基、取代的溴吡啶基、取代的溴萘基、取代的溴苯并噻吩基等。然后，使用亲电子体b在中间体2的N’端烷基化以得到中间体3。
b的实例包括7-溴庚酸乙酯(可购于Aldrich Chemical Company)和7-溴庚-5-炔酸甲酯(Org.Synth.1993，Collect.Vol.VIII，415-420)。b的实例还包括带芳基和杂芳基基团(例如，4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯[可由市售的4-(2-溴乙基)苯甲酸一步制得]和5-(3-溴丙基)-噻吩-2-羧酸甲酯[参见WO 94/13295，以引用的方式纳入本文])的亲电子体。制备b的其他方法可由本领域普通技术人员根据本文公开内容容易地确定。
然后，使中间体3脱保护以得到中间体4，用3-氯丙酰氯处理中间体4(使用Araldi等人的方法，US 2004/0254233)以得到产物5。通过酯水解可将化合物5转化为化合物6。化合物6向化合物7a或7b的转化可通过用氯甲酸乙酯/三乙胺/二氯甲烷，然后用RCH2CH2OH(其中R在路线1中有描述与化合物6进行反应实现(参见60/022,172))。
路线2
Figure BPA00001293305400371
(a)a，Pd(OAc)2，BINAP，NaOt-Bu，甲苯；(b)TsOH，H2O，EtOH；(c)BOC2O，CH2Cl2；
(d)3-氯丙酰氯，K2CO3，DMF；(e)TFA，CH2Cl2；(f)NaH，b，DMF.
在另一个设想的实施例中，将二苯甲酮腙(8，Aldrich chemical company)作为起始物质(参见路线2)。在这种情况下，依照Buchwald的钯催化法(J.Am.Chem.Soc.1998，120，6621-6622)，使用多种取代的溴苯基和其他溴芳基化合物a进行N-芳基化以得到9。脱保护使受保护的芳基肼10暴露，以得到N-Boc-N’-芳基肼11。大量取代的芳基肼如10可市购。用3-氯丙酰氯(用Araldi等人的方法，US 2004/0254233)处理11得到中间体12，然后将中间体12脱保护并在氮上烷基化，以得到产物13。通过路线1中描述的方法，化合物14可转化为化合物15，然后转化为16a和16b。
中间体2和11是区域异构体(regioisomer)。在一些情况下，用于得到2的铜化学法也会得到化合物11(参见Buchwald，见上文，和Buchwald，J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729)。钯催化的芳基化也可得到区域异构体的混合物(Wang，et al.，Tetrahedron Lett.1999，40，3543-3546)，主要为异构体2。这代表了制备化合物11的另一种方法。
在另一个设想的实施例(路线3)中，可用丙二酰氯(或其他有活性的丙二酸酯源)将中间体3环化，以得到吡唑烷二酮17。可将这个化合物作为中间体，形成在与两个酮基都相邻的碳原子处取代的化合物，例如18。使用Vennerstrom and Holmes，J.Med.Chem.1987，30，563-567的方法，通过使用弱碱例如碳酸钾将二酮17的环亚甲基使用芳基亲电子体J烷基化。可使用Pesin et al.Z.Obshch.Khim.1958，20，2816-2820的方法实现氯化(J＝Cl)。可预想本领域已知的其他亲电子体可引入其他J基团(例如Davis氧氮丙啶(oxaziridine)试剂或J＝OH时的其他合适试剂以及J＝Br时的Br2或NBS)。或者，J在与化合物4反应之前可被引入丙二酸衍生物中。由于卤素例如Cl和Br可用作亲核取代离去基团，它们可提供一种使用亲核物J-或其合成等同物得到其他J基团的手段。其中J是OH的化合物也可用三氟甲磺酸盐(triflate)、甲苯磺酸盐等生成，以得到好的离去基团用于亲核取代。例如，可通过该方式得到J＝CN。这些方法是本领域公知的。通过路线1描述的方法可将化合物18转化为化合物19，然后转化为20a和20b。
路线3
Figure BPA00001293305400391
(a)CH2(COCl)2，Et3N，二噁烷；(b)c，K2CO3，DMF.
通过将LDA用作碱使用烷基亲电子体J可将吡唑烷酮5和14中与酮基相邻的碳烷基化(例如，Hlasta et al.，J.Med.Chem.1991，34，1560-1570)(路线4)。使用LDA和上述对路线3描述的亲电子体可引入其他J基团。或者，J可在与化合物4或化合物11反应之前引入至氯丙酸酯衍生物中。可通过路线1中描述的方法制备化合物23a、23b、26a和26b。
路线4
(a)c，LDA，THF.
使用Lawesson试剂或其他方法可用硫替代羰基氧。因此，可制备J1、U1和/或U2是S的化合物。
基于本文的公开内容，制备本文公开的化合物的大量其他方法对本领域普通技术人员来说是显而易见的。
本领域普通技术人员理解与阴影楔形线/实楔形线结构特征相关的立体化学的含义。例如，一部介绍性的有机化学教科书(Francis A.Carey，Organic Chemistry，New York：McGraw-Hill Book Company 1987，p.63)述及“楔形线是指一个从纸平面朝向观察者的键”，而阴影楔形线(以“虚线”示出)“代表一个远离观察者向后的键”。除非明确地描述立体化学，否则结构意指包括每种可能的立体异构体，既可以是纯的也可以是任何可能的混合物。
体内实施例
将上述的化合物例如7a、7b、16a、16b、20a、20b、23a、23b、26a和26b进行体内测试，以测量其降低眼内压的能力。用血压正常(normotensive)的狗测试7a表示的化合物。眼内压(IOP)相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试7b表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试16a表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试16b表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试20a表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试20b表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试23a表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试23b表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试26a表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
用血压正常的狗测试26b表示的化合物。IOP相对于基线下降。还用激光诱发高血压的猴子测试该化合物，IOP相对于基线下降。
前文对可以用于实施本发明的具体方法和组合物作了详细描述，并表示出了所考虑的最佳方式。然而，本领域普通技术人员显而易见的是，通过类似的方法还可以制备出具有所需药理活性的其他化合物，并且本文公开的化合物也可以使用不同的起始化合物通过不同的化学反应得到。类似地，可以制备和使用具有基本相同效果的不同药物组合物。因此，无论前文可能看起来有多具体，它都不应被解释为对本发明总体范围的限制，本发明的范围仅由权利要求的法律上的解释而确定。

Claims (7)

1.一种具有以下结构的化合物或其可药用盐或其前药；
Figure FPA00001293305300011
其中虚线代表键存在或不存在；
Y是
Figure FPA00001293305300012
A是-(CH2)6-、顺式-CH2CH＝CH-(CH2)3-或-CH2C≡C-(CH2)3-，其中1个或2个碳原子可被S或O替代；或A是-(CH2)m-Ar-(CH2)o-其中Ar是内亚芳基或杂内亚芳基，m和o的之和为1、2、3或4，并且
其中1个CH2可被S或O替代；
U1和U2独立地是氢、O或S；
J1是H；O；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的O-烷基；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；F；Cl；Br；I；CN；或CF3；并且
B是取代的芳基或取代的杂芳基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其前药，所述化合物具有以下结构
Figure FPA00001293305300013
其中R是氢或C1-10烃基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐或其前药，所述化合物具有以下结构
Figure FPA00001293305300021
其中R是氢或C1-10烃基。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐或其前药，所述化合物具有以下结构
Figure FPA00001293305300022
其中R是氢或C1-10烃基。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐或其前药，所述化合物具有以下结构
Figure FPA00001293305300023
其中R是氢或C1-10烃基。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐或其前药，所述化合物具有以下结构
Figure FPA00001293305300031
其中R是氢或C1-10烃基。
7.一种治疗脱毛发症的方法，包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给予需要其的受试者。
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