RU2496778C2 - Пиперазиновое соединение, ингибирующее простагландин-d-синтазу - Google Patents
Пиперазиновое соединение, ингибирующее простагландин-d-синтазу Download PDFInfo
- Publication number
- RU2496778C2 RU2496778C2 RU2011140869/04A RU2011140869A RU2496778C2 RU 2496778 C2 RU2496778 C2 RU 2496778C2 RU 2011140869/04 A RU2011140869/04 A RU 2011140869/04A RU 2011140869 A RU2011140869 A RU 2011140869A RU 2496778 C2 RU2496778 C2 RU 2496778C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbonyl
- piperazinecarboxamide
- phenyl
- methylpyrrol
- ethyl
- Prior art date
Links
- -1 Piperazine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 183
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 102000048176 Prostaglandin-D synthases Human genes 0.000 title claims abstract description 8
- 108030003866 Prostaglandin-D synthases Proteins 0.000 title claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 121
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 16
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 10
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- SGEKWCSVGFTSKH-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound NN1CCC(CC1)(C(O)=O)c1ccccc1 SGEKWCSVGFTSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- XYSYJYTWKAIUAF-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CCN3CCOCC3)CC2)CC1 XYSYJYTWKAIUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YNDOYMIWZOONKU-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-(2-pyrazol-1-ylethyl)piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CCN3N=CC=C3)CC2)CC1 YNDOYMIWZOONKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IXXKCLWHNVBNOT-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CN3CCOCC3)CC2)CC1 IXXKCLWHNVBNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- XBZATZBFXPOSMS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[2-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]phenyl]-4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=C(C)N=C(C)N1CCC1CCN(C=2C=CC(NC(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3N(C=CC=3)C)=CC=2)CC1 XBZATZBFXPOSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- SHMGBVYQEIXSFM-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[3-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]pyrrolidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CC(CCN3N=CN=C3)CC2)CC1 SHMGBVYQEIXSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WLKVELGPPPLJBF-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CCN3N=CN=C3)CC2)CC1 WLKVELGPPPLJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PCXBSEICUDUWMQ-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-[3-(triazol-1-yl)propyl]piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CCCN3N=NC=C3)CC2)CC1 PCXBSEICUDUWMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- MCIXIOJTXYAIBD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-hydroxypiperidin-1-yl)phenyl]-4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(O)CC2)CC1 MCIXIOJTXYAIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QEPAIZPHKGNYIB-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-(2-morpholin-4-ylethylcarbamoyl)piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CC2)C(=O)NCCN2CCOCC2)CC1 QEPAIZPHKGNYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DYCWDVDJZWQLNX-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-(piperidine-1-carbonyl)piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CC2)C(=O)N2CCCCC2)CC1 DYCWDVDJZWQLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ABURWQHMGKKILS-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-(pyridin-3-ylmethylcarbamoyl)piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CC2)C(=O)NCC=2C=NC=CC=2)CC1 ABURWQHMGKKILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MJQUKLCVROIMDE-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CCCN3N=CN=C3)CC2)CC1 MJQUKLCVROIMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OAUPRNHAMRWWOG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-1-yl]phenyl]-4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1CCN(C=2C=CC(NC(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3N(C=CC=3)C)=CC=2)CC1 OAUPRNHAMRWWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 101710082112 Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 33
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000306 component Substances 0.000 description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- BJXPIIDUCADEKU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(O)CC1 BJXPIIDUCADEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RNPWPESLLCUROD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RNPWPESLLCUROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 12
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 12
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 11
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 6
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 6
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- DJKPUSPBJFCEMA-UHFFFAOYSA-N [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]methanol Chemical compound C1CC(CO)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DJKPUSPBJFCEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYVNXUBNQSRVJX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 ZYVNXUBNQSRVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SCKQJOLOPAWXPR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(triazol-1-yl)propyl]piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CN=NN1C(C)CC(CC1)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 SCKQJOLOPAWXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZYZVACJIOCBHF-UHFFFAOYSA-N [1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 IZYZVACJIOCBHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKRXNFJPPRBLEG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-(2-pyrazol-1-ylethyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCC(CCN2N=CC=C2)CC1 KKRXNFJPPRBLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPPLWSGODOZMEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCC(CCCN2N=CN=C2)CC1 ZPPLWSGODOZMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIRBMAVPCZUDTF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZIRBMAVPCZUDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEIRKATXAMUGMK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[1-(4-nitrophenyl)pyrrolidin-3-yl]ethyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CC(CCN2N=CN=C2)CC1 WEIRKATXAMUGMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNRDSPBDDKOWKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]ethanol Chemical compound C1CC(CCO)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MNRDSPBDDKOWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFJPEUZSPYZZPZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]propan-1-ol Chemical compound C1CC(CCCO)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VFJPEUZSPYZZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRRLOEARYKJGBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCC1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 KRRLOEARYKJGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXKULTFPSIGXIB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]ethyl]morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCC(CCN2CCOCC2)CC1 IXKULTFPSIGXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKMXBETXJHAFIX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]pyrrolidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CC(CCN2N=CN=C2)CC1 HKMXBETXJHAFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXZHOWLJTRZYCT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-pyrazol-1-ylethyl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(CCN2N=CC=C2)CC1 KXZHOWLJTRZYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDEPXNSWIOHMJZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(CCN2N=CN=C2)CC1 KDEPXNSWIOHMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVTFZYKHLJVRBH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]aniline Chemical compound N1=C(C)N=C(C)N1CCC1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 XVTFZYKHLJVRBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMJGBCSZJQGPG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(triazol-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(CCN2N=NC=C2)CC1 FWMJGBCSZJQGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTQMJURFCGRGDX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(CCCN2N=CN=C2)CC1 BTQMJURFCGRGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJQZOYLCGNEICF-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(4-nitrophenyl)piperidin-4-yl]methyl]morpholine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCC(CN2CCOCC2)CC1 XJQZOYLCGNEICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- DYEIOUCEYOYBPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-nitrophenyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DYEIOUCEYOYBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBQFAFOWKALMME-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-amino-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(N)CC1 NBQFAFOWKALMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- XHARVBARYSZNQB-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide;4-piperidin-1-ylaniline Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.C1=CC(N)=CC=C1N1CCCCC1 XHARVBARYSZNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- NGJKFCLCHMPVBY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCC(CCN2N=CN=C2)CC1 NGJKFCLCHMPVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZYLPXDUEXQGHN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-[2-(triazol-1-yl)ethyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCC(CCN2N=NC=C2)CC1 YZYLPXDUEXQGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCOJUFQICAEQEP-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound CCN1C=CC=C1C(O)=O XCOJUFQICAEQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHJLUSRCWRMVEY-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methylpyrrole-2-carbonyl)-n-[4-[4-[2-(triazol-1-yl)ethyl]piperidin-1-yl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1C=CC=C1C(=O)N1CCN(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)N2CCC(CCN3N=NC=C3)CC2)CC1 RHJLUSRCWRMVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWPSNXJVQDUWOV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]-1-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound N1=C(C)N=C(C)N1CCC1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 YWPSNXJVQDUWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYOGNTPLCGUIQC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-morpholin-4-ylethyl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(CCN2CCOCC2)CC1 CYOGNTPLCGUIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLSLWDLOJZELFS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCC(CN2CCOCC2)CC1 DLSLWDLOJZELFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 0 C*(C(CC1)C(*)=C)C(C)(C)N1c(cc1)ccc1NC(N(CC1)CCN1C(c1ccc[n]1*)=O)=O Chemical compound C*(C(CC1)C(*)=C)C(C)(C)N1c(cc1)ccc1NC(N(CC1)CCN1C(c1ccc[n]1*)=O)=O 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N Cyclofenil Chemical group C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1C=CC(OC(C)=O)=CC=1)=C1CCCCC1 GVOUFPWUYJWQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102100037478 Glutathione S-transferase A2 Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001026115 Homo sapiens Glutathione S-transferase A2 Proteins 0.000 description 2
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC#N.CN(C)C=O DSRXQXXHDIAVJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- JXCDVJXPSHIHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-aminophenyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 JXCDVJXPSHIHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- YNZCEIKWZYBCPQ-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carboxamide;1-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound NC(=O)N1CCOCC1.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCCCC1 YNZCEIKWZYBCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N pemoline Chemical compound O1C(N)=NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 NRNCYVBFPDDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 2
- AJUDNQYAWQNVND-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrrol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 AJUDNQYAWQNVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- GDHWXQQENDWPIY-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1CCNCC1 GDHWXQQENDWPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N (4z)-4-[[2-methoxy-5-(phenylcarbamoyl)phenyl]hydrazinylidene]-n-(3-nitrophenyl)-3-oxonaphthalene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C=C1N\N=C(C1=CC=CC=C1C=1)/C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZYECOAILUNWEAL-NUDFZHEQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSBKQHPXLPQPIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-2-ethylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1N(CCC(C1)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)N WSBKQHPXLPQPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJDUGFQOKSTJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-[2-(triazol-1-yl)propyl]piperidine Chemical compound C1=CN=NN1C(C)CC(CC1)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XTJDUGFQOKSTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQGDLXOAZUGAV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-4-[3-(triazol-1-yl)propyl]piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCC(CCCN2N=NC=C2)CC1 DVQGDLXOAZUGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylethanol Chemical compound OCCC1CCNCC1 LDSQQXKSEFZAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XYYXDARQOHWBPO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NNC(C)=N1 XYYXDARQOHWBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBIMLJDSPUCGGY-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1CCNCC1 DBIMLJDSPUCGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOALUDBNYIAWTL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorobenzoyl)-n-(6-methoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound S1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 LOALUDBNYIAWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVAPNGNRHSMFI-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluorobenzoyl)-n-(6-methyl-1,3-benzothiazol-2-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2N=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 HAVAPNGNRHSMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSZAKVFRRNGBB-UHFFFAOYSA-N 4-(6-benzoyl-1h-benzimidazol-2-yl)-n-methoxy-n,3,5-trimethyl-1h-pyrrole-2-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(=O)N(C)OC)NC(C)=C1C1=NC2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1 WDSZAKVFRRNGBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWBHCGIDUFABEZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoropyridine-2-carbonyl)-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=N1 HWBHCGIDUFABEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006935 Becker muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 240000004542 Capparis mitchellii Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 102100029111 Fatty-acid amide hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102100022745 Laminin subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010316 Myotonia congenita Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 229940121812 Prostaglandin D synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000004098 Prunus caroliniana Nutrition 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N benzyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CTOUWUYDDUSBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 201000006815 congenital muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000011474 congenital myopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 108010046094 fatty-acid amide hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 125000006332 fluoro benzoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000009459 hedgehog signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000048912 human HPGDS Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001114 myogenic effect Effects 0.000 description 1
- FGOMBTJJMSKTFN-UHFFFAOYSA-N n-(5,6-dimethyl-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-(3-fluorobenzoyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound S1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1NC(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 FGOMBTJJMSKTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFOSRSHKAHRGQK-UHFFFAOYSA-N n-(6-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-(3-fluorobenzoyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NC=2SC3=CC(Br)=CC=C3N=2)=C1 CFOSRSHKAHRGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTQJTNJENBEND-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)-4-(3-fluorobenzoyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)N2CCN(CC2)C(=O)NC=2SC3=CC(Cl)=CC=C3N=2)=C1 VQTQJTNJENBEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N prostaglandin H2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O YIBNHAJFJUQSRA-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к пиперазиновому соединению, представленному формулой (I),
где R1 представляет собой С1-6алкил; R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, или R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота; R5 представляет собой водород или C1-6алкил; и n представляет собой 1 или 2; или его соль. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, проявляющим активность в отношении простагландин-D-синтазы, на основе соединения формулы I, а также к способу предотвращения и лечения заболевания, в котором участвует простагландин D2. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны в лечении заболеваний, в котором участвует простагландин D2. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 19 пр., 4 табл.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к пиперазиновому соединению или его соли и фармацевтической композиции, содержащей пиперазиновое соединение или его соль в качестве активного компонента, и, в частности, к средству для предотвращения и/или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания и миодегенеративного заболевания, обусловленному его ингибирующим действием в отношении гематопоэтической простагландин-D-синтазы.
Уровень техники
Простагландин D2 (PGD2) представляет собой воспалительный медиатор, продуцируемый и в больших количествах высвобождаемый тучными клетками, которые активируются при связывании антигенов с иммуноглобулином E (НПЛ 1), и, как предполагается, играет важную роль при объяснении механизма аллергических реакций. Высокие концентрации PGD2 обнаружены в бронхоальвеолярной жидкости астматиков (НПЛ 2), и сообщалось о том, что бронхоспазм был индуцирован ингаляцией простагландина D2 у пациентов с астмой, в отличие от здоровых субъектов (НПЛ 3).
С другой стороны, синтазы, которые генерируют PGD2, называются простагландин-D-синтазами. Известно два различных типа: гематопоэтическая простагландин-D-синтаза и простагландин-D-синтаза липокаинового типа. PGD2 участвует в начале и обострении различных заболеваний, включая аллергии, и в регуляторных механизмах организма; поэтому фармацевтические составы, которые могут повысить качество избыточного продуцирования, рассматриваются как очень эффективные в лечении различных заболеваний.
Человеческие гематопоэтические простагландин-D-синтазы (H-PGDS) в основном распределены в плаценте, легких, печени плода, лимфатических узлах, мозге, сердце, тимусе, костном мозге и селезенке. Кроме того, на клеточном уровне, они, как сообщают, экспрессируются в микроглии в мозге, мегакариоцитах и клетках Лангерганса в коже; клетках Купфера в печени; макрофагах; и многих других антиген-презентирующих клетках, таких как дендритные клетки, тучные клетки и Th2-клетки.
Кроме того, из-за того что H-PGDS в больших количествах экспрессируются в тучных клетках или воспалительных клетках в слизистой оболочке носа при аллергическом рините или в полипах носа при хроническом синусите, считается, что PGD2, продуцированный H-PGDS, играет важную роль в начале и обострении аллергических заболеваний, таких как астма, риносинусит, дерматит и хроническое обструктивное заболевание легких (НПЛ 4). Дополнительно была подтверждена экспрессия H-PGDS в некротизированной части скелетных мышц, в которых экспрессия H-PGDS обычно не встречается (НПЛ 5). На основании изложенного было предположено, что PGD2, продуцируемый гематопоэтической простагландин-D-синтазой, принимает участие в заболеваниях, сопровождаемых повреждением ткани, таких как мышечная дистрофия, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, неспецифический язвенный колит, ревматоидный артрит и хроническое обструктивное артериальное заболевание (НПЛ 6).
Поэтому ожидается, что ингибитор H-PGDS может быть использован в качестве фармацевтического препарата, который применяется в качестве средства предотвращения и/или лечения заболеваний, таких как аллергическое заболевание и воспалительное заболевание, в котором участвует PGD2, продуцированный гематопоэтической простагландин-D-синтазой, или его метаболит, а также некроз мышц и травматические повреждения головного мозга.
В некоторых источниках, касающихся ингибитора H-PGDS (например, ПТЛ 1 и 2) и источник Патентной Литературы 3, раскрывается ингибитор H-PGDS, имеющий структуру, подобную соединению по настоящему изобретению. Кроме того, широко изучались фармакологические свойства пиперазиновых соединений, помимо ингибиторов H-PGDS.
Источник Патентной Литературы 4 раскрывает в качестве hedgehog сигнального ингибитора пиперазиновое соединение, имеющее фурилкарбонильную пиперазиновую структуру. Источник Патентной Литературы 5 раскрывает широкий ряд пиперазиновых соединений в качестве соединений, взаимодействующих с калиевыми каналами.
Источник Патентной Литературы 6 раскрывает соединение мочевины с пиперазиновым кольцом в качестве соединения, полезного для лечения заболеваний, в которые вовлечена гидролаза амидов жирных кислот.
Список цитируемых источников
Патентная Литература
ПТЛ 1: WO2007-007778
ПТЛ 2: WO2007-041634
ПТЛ 3: WO2008-122787
ПТЛ 4: WO2007-054623
ПТЛ 5: WO99/007672
ПТЛ 6: WO2008-023720
Непатентная Литература
НПЛ 1: J. Immunol., 129, 1627-1631 (1982)
НПЛ 2: N. Eng. J. Med., 315, 800-804 (1986)
НПЛ 3: N. Eng. J. Med., 311, 209-213 (1984)
НПЛ 4: Arch. Otolaryngol Head Neck Surg., 133, 693-700 (2007)
НПЛ 5: Acta Neuropathol., 104, 377-384 (2002)
НПЛ 6: Am J Pathol., 174(5), 1735-1744 (2009)
Краткое описание изобретения
Техническая задача
Основная цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить новое соединение, которое показывает, в низкой дозе, высокую ингибирующую активность в отношении простагландин-D-синтазы, и, в частности, H-PGDS.
Другая дополнительная цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить лекарственное средство с незначительным числом побочных эффектов и высокой безопасностью, где эффективность лекарственного средства обусловлена его ингибирующим H-PGDS действием, при предотвращении и/или лечении заболеваний, опосредованных PGD2, который генерируется синтазой, или его метаболитом.
Решение задачи
Авторы настоящего изобретения провели обширное исследование соединений, проявляющих ингибирующее H-PGDS действие, и обнаружили, что новое пиперазиновое соединение, представленное формулой (I), обладает крайне высокой ингибирующей активностью в отношении H-PGDS. Авторы провели дальнейшие исследования и осуществили настоящее изобретение.
Настоящее изобретение обеспечивает пиперазиновое соединение, фармацевтическую композицию, ингибитор простагландин-D-синтазы и средство для предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвует простагландин D2 или его метаболит, как описано ниже.
1. Пиперазиновое соединение, представленное формулой (I),
где
R1 представляет собой C1-6 алкил;
R2 представляет собой гидрокси, C1-6 алкил, который может содержать один или более заместителей, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или C1-6 алкил, который может содержать один или более заместителей, или
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу;
R5 представляет собой водород или C1-6 алкил, который может содержать один или более заместителей; и
n представляет собой 1 или 2;
или его соль.
2. Пиперазиновое соединение или его соль в соответствии с пунктом 1, где
R1 представляет собой метил или этил;
R2 представляет собой гидрокси, C1-6 алкил, который может иметь одну или более насыщенных или ненасыщенных гетероциклических групп в качестве заместителей, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или C1-6 алкил, который может иметь одну или более насыщенных или ненасыщенных гетероциклических групп в качестве заместителей, или
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолино;
R5 представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил или бензил; и
n представляет собой 1 или 2.
3. Пиперазиновое соединение или его соль в соответствии с пунктом 1 или 2, где
R1 представляет собой метил;
R2 представляет собой C1-3 алкил, который может содержать морфолино, пиразолил или триазолил в качестве заместителей, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; и триазолил может содержать один или два заместителя;
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать морфолино;
R5 представляет собой водород, метил или этил; и
n представляет собой 2.
4. Пиперазиновое соединение или его соль по любому из пунктов 1-3, где
R1 представляет собой метил;
R2 представляет собой линейный C1-3 алкил, который может содержать любой из 1,2,3-триазолила, 3,5-диметил-1,2,4-триазолила и морфолино в качестве заместителя, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5;
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовать морфолино;
R5 представляет собой водород или этил; и
n представляет собой 2.
5. Пиперазиновое соединение или его соль в соответствии с пунктом 1, выбранное из группы, состоящей из следующего:
N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)-4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолинометилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолиноэтилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-(1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-этилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-пиперидин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил-карбонил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-морфолиноэтилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид и
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(пиридин-3-илметилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид.
6. Фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по пунктам 1-5 или его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Ингибитор простагландин-D-синтазы, включающий эффективное количество соединения по любому из пунктов 1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Средство для предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвует простагландин D2 или его метаболит, где средство включает эффективное количество соединения по любому из пунктов 1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
9. Средство в соответствии с пунктом 8, где заболевание, в котором участвует простагландин D2 или его метаболит, является аллергическим заболеванием, воспалительным заболеванием или миодегенеративным заболеванием.
10. Способ предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвует простагландин D2 или его метаболит, где способ включает введение млекопитающему соединения по любому из пунктов 1-5 в количестве, эффективном для предотвращения или лечения заболевания.
11. Применение соединения по любому из пунктов 1-5 для получения средства для предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвуют простагландин D2 или его метаболит.
12. Соединение по любому из пунктов 1-5 для применения в способе предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвуют простагландин D2 или его метаболит.
Полезные эффекты изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает новое пиперазиновое соединение, представленное вышеприведенной формулой (I), или его соль, которое является ингибитором простагландин-D-синтазы и, в частности, ингибитором H-PGDS.
Пиперазиновое соединение или его соль в соответствии с настоящим изобретением проявляет превосходную активность в отношении ингибирования H-PGDS in vitro. Кроме того, поскольку у морских свинок с антиген-индуцированным ринитом наблюдали ингибирующую H-PGDS активность на промывную жидкость из полости носа и ингибирующую эозинофильную инфильтрацию активность, было показано, что пиперазиновое соединение или его соль обладают превосходной активностью в отношении улучшения состояний заложенности носа и ингибирующей эозинофильное воспаление активностью. Кроме того, в исследованиях на силу захвата передней части конечностей мышей mdx было показано значительное улучшение при потере мышечной силы, что демонстрирует, что пиперазиновое соединение или его соль по настоящему изобретению могут применяться для лечения миодегенеративного заболевания, такого как мышечная дистрофия.
Таким образом, поскольку пиперазиновое соединение или его соль по настоящему изобретению проявляет превосходную ингибирующую H-PGDS активность, оно может применяться в качестве средства для предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвуют PGD2 или его метаболит, такого как аллергическое заболевание, воспалительное заболевание и миодегенеративное заболевание, и предполагаются также и другие области применения.
Описание вариантов осуществления
Пиперазиновое соединение, представленное формулой (I),
где
R1 представляет собой C1-6 алкил;
R2 представляет собой гидрокси, C1-6 алкил, который может содержать один или более заместителей, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или C1-6 алкил, который может содержать один или более заместителей, или
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу;
R5 представляет собой водород или C1-6 алкил, который может содержать один или более заместителей; и
n представляет собой 1 или 2;
или его соль.
Пиперазиновое соединение по настоящему изобретению, которое представлено формулой (I), представляет собой соединение с (N-алкилпиррол-2-ил)карбонилом и фениламинокарбонилом, которое является новым соединением и конкретно не раскрывается в вышеуказанных ссылках.
Например, в источнике Патентной Литературы 3 (WO2008/122787) раскрывается широкий ряд пиперазиновых соединений, ингибирующих H-PGDS; однако полностью умалчивается о пиперазиновом соединении с (N-алкилпиррол-2-ил)карбонилом, который содержится в соединении по настоящему изобретению. Дополнительно, как показано в контрольных примерах, описанных ниже, соединения, продемонстрированные в примерах (Справочные примеры 13-8) источника Патентной Литературы 3, не проявляют ингибирующего PGD2 действия на промывную жидкость из полости носа у морских свинок с антиген-индуцированным ринитом.
Источник Патентной Литературы 4 (WO2007/054623) раскрывает ингибирующее hedgehog сигнальный путь пиперазиновое соединение, имеющее фурилкарбонильную пиперазиновую структуру; однако, в отличие от источника Патентной Литературы 4, настоящее изобретение заключается в том, что (N-алкилпиррол-2-ил)карбонил, содержащийся в соединении по настоящему изобретению, ограничен фурилкарбонилом. Кроме того, источник Патентной Литературы 4 полностью умалчивает об ингибирующей H-PGDS активности.
Источник Патентной Литературы 5 (WO99/007672) раскрывает фурилкарбонильное пиперазиновое соединение, бензоилпиперазиновое соединение и т.д. в качестве соединения, которое взаимодействует с калиевыми каналами. Однако в источнике патентной литературе 5 не раскрывается соединение, содержащее (N-алкилпиррол-2-ил)карбонил, как в настоящем соединении, и полностью умалчивается об ингибирующей H-PGDS активности.
Источник Патентной Литературы 6 (WO2008/023720) раскрывает соединение мочевины, содержащее пиперидиновое кольцо, в качестве соединения для лечения заболевания, ассоциируемого с гидролазой амидов жирных кислот. Однако источник Патентной Литературы 6 не раскрывает соединение, содержащее (N-алкилпиррол-2-ил)карбонил, как в настоящем соединении, и полностью умалчивает об ингибирующей H-PGDS активности.
Как показано в контрольных примерах ниже, пиперазиновое соединение, не содержащее (N-алкилпиррол-2-ил)карбонил, практически не проявляет ингибирующего H-PGDS действия.
Примеры «заместителей» в настоящем описании включают галоген, гидрокси, циано, нитро, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, алкенил, алкинил, алкокси, галогеналкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, аралкилокси, алкилтио, циклоалкилалкилтио, амино, моно- или диалкиламино, циклоалкилалкиламино, ацил, ацилокси, оксо, карбокси, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, карбамоил, насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, ароматический углеводород, насыщенную гетероциклоксигруппу и т.д. Если такие заместители присутствуют, то их количество, как правило, составляет от 1 до 3.
В заместителях примеры галогена включают хлор, бром, фтор и йод.
В заместителях алкил или галогеналкил представляют собой предпочтительно линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу или группу, в которой от одного до всех водородных атомов алкильной группы замещены галогеном, описанным выше. Примеры включают алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил, и галогеналкильные группы, такие как трифторметил.
В заместителях циклоалкил представляет собой предпочтительно C3-7 циклоалкильную группу, и его примеры включают циклопропил, циклобутил, циклофенил, циклогексил и циклофенил.
В заместителях циклоалкилалкил представляет собой предпочтительно C1-6 алкильную группу, замещенную C3-7 циклоалкилом, и его примеры включают циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.
В заместителях аралкил представляет собой предпочтительно линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, замещенную C6-14 ароматической углеводородной группой, и его примеры включают бензил, фенилэтил, фенилпропил, нафтилметил и нафтилэтил.
В заместителях алкенил представляет собой предпочтительно C2-6 алкенильную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, и его примеры включают винил, аллил, метилвинил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.
В заместителях алкинил представляет собой предпочтительно C2-6 алкинильную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, и его примеры включают этинил и пропаргил.
В заместителях алкокси или галогеналкокси представляет собой предпочтительно линейную или разветвленную C1-6 алкокси группу или алкокси группу, замещенную галогеном, описанным выше, и его примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилпропокси, н-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 2-метилбутокси, неопентилокси, пентан-2-илокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, перфторэтокси, 3-фтор-2-(фторметил)пропокси, 1,3-дифторпропан-2-илокси и 2,2,3,3,3-пентафтор-1-пропокси.
В заместителях циклоалкокси представляет собой предпочтительно C3-7 циклоалкокси группу, и его примеры включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.
В заместителях циклоалкилалкокси представляет собой предпочтительно C1-6 алкокси группу, замещенную C3-7 циклоалкилом, и его примеры включают циклопропилметокси, циклопропилэтокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси и циклогексилметокси.
В заместителях алкилтио представляет собой предпочтительно линейную или разветвленную C1-6 алкилтио группу, и его примеры включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
В заместителях циклоалкилалкилтио представляет собой предпочтительно C1-6 алкилтио группу, замещенную C3-7 циклоалкилом, и его примеры включают циклопропилметилтио, циклопропилэтилтио, циклобутилметилтио, циклопентилметилтио и циклогексилметилтио.
В заместителях аралкилокси представляет собой предпочтительно окси группу с вышеупомянутой аралкил группой, и их примеры включают бензилокси, фенэтилокси, фенилпропилокси, нафтилметилокси и нафтилэтилокси.
В заместителях моно- или диалкиламино представляют собой моно- или диаминогруппы, замещенные линейной или разветвленной C1-6 алкильной группой, и его примеры включают метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино и метилэтиламино.
В заместителях циклоалкилалкиламино представляет собой алкиламино группу, замещенную вышеупомянутой циклоалкильной группой, и его примеры включают циклопропилметиламино, циклобутилметиламино и циклопентилметиламино.
В заместителях ацил представляет собой линейную или разветвленную C1-6 ацильную группу или бензоильную группу, и его примеры включают формил, ацетил, пропионил, н-бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил и пивалоил.
В заместителях ацилокси представляет собой линейную или разветвленную C1-6 ацилокси группу или бензоилокси группу, и его примеры включают формилокси, ацетокси, пропионилокси, н-бутирилокси, изобутирилокси, валерилокси, изовалерилокси и пивалоилокси.
В заместителях алкоксикарбонил представляет собой карбонильную группу, замещенную вышеупомянутой алкокси группой, и его примеры включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, 1-метилпропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентилоксикарбонил и пентан-2-илоксикарбонил.
В заместителях аралкилоксикарбонил представляет собой предпочтительно карбонильную группу, замещенную вышеупомянутой аралкилокси группой, и его примеры включают бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил, фенилпропилоксикарбонил, нафтилметилоксикарбонил и нафтилэтилоксикарбонил.
В заместителях примеры карбамоила включают -CONH2, (моно- или диалкил)карбамоил, (моно- или диарил)карбамоил, (N-алкил-N-арил)карбамоил, пирролидинокарбамоил, пиперидинокарбамоил, пиперазинокарбамоил и морфолинокарбамоил.
В заместителях насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы представляют собой предпочтительно моноциклические или бициклические насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы, которые могут содержать любой из следующего: кислород, азот или сера, предпочтительно в количестве от 1 до 4. Их примеры включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, имидазолил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, индазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, хиназолил и хиноксалил.
В заместителях ароматический углеводород представляет собой предпочтительно C6-14 ароматическую углеводородную группу, и его примеры включают фенил и нафтил.
В заместителях насыщенная гетероциклокси группа представляет собой моноциклическую насыщенную гетероциклическую группу, содержащую любое из следующего: кислород, азот и сера, в количестве одного или двух, и его примеры включают окси группы, содержащие пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, гексаметиленимино, морфолино, тиоморфолино или гомопиперазинил, такие как тетрагидрофуранилокси и тетрагидропиранилокси.
"C1-6 алкил", представленный как R1 в формуле (I), представляет собой линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Из них метил и этил являются предпочтительными, а метил более предпочтителен.
Примеры «C1-6 алкила, которые могут иметь один или более заместителей» из «Ci-6 алкила», представленные как R2 в формуле (I), включают C1-6 алкил, представленный как R1 в формуле (I). Из них C1-3 алкил является предпочтительным, a C1-3 алкил, такой как метил, этил и н-пропил, более предпочтителен.
Примеры «заместителей» «C1-6 алкила, которые могут иметь один или более заместителей», представленных R2, включают вышеупомянутые заместители. Гидрокси и насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы являются предпочтительными; морфолино, пиразолил и триазолил более предпочтительны; и морфолино, 1,2,3-триазолил и 1,2,4-триазолил особенно предпочтительны. Ненасыщенные гетероциклические группы могут содержать заместители. Предпочтительным заместителем является метил, а количество заместителей составляет 1 или 2. Предпочтительные примеры «C1-6 алкила, которые могут содержать один или более заместителей», представленного R2, включают морфолино, 1,2,3-триазолил и 3,5-диметил-1,2,4-триазолил.
Примеры «С1-6 алкила» из «C1-6 алкила, который может содержать один или более заместителей», представленного как R3 и R4 в формуле (I), включают C1-6, алкил, представленный как R1 в формуле (I). Из них С1-3 алкил является предпочтительным.
Примеры «заместителей» «C1-6 алкила, который может содержать один или более заместителей», представленного как R3 и R4, включают вышеупомянутые заместители. Из них насыщенные или ненасыщенные гетероциклические группы являются предпочтительными.
Примеры «насыщенных гетероциклических групп», которые могут быть образованы из R3 и R4 в формуле (I) и атома азота, к которому присоединены R3 и R4, включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолино, и морфолино является предпочтительным.
Предпочтительные примеры «C1-6 алкила, которые могут иметь один или более заместителей», представленного как R5 в формуле (I), включают метил, этил, трет-бутил и бензил.
В формуле (I) n представляет собой 1 или 2, и предпочтительно составляет 2.
Пиперазиновое соединение по настоящему изобретению может быть получено в соответствии с нижеприведенными схемами реакции от 1 до 5.
Схема реакции 1
В приведенной выше схеме реакции 1 R1 и R2 являются такими, как указано выше, R представляет собой защитную группу аминогруппы или водорода, и n представляет собой 1 или 2.
Способ по настоящему изобретению включает первую стадию, в которой пиперазиновое соединение, представленное формулой (1a), или его соль конденсируется с соединением пирролкарбоновой кислоты, представленным формулой (1b), или его активным производным обычным методом с образованием амидного соединения, представленного формулой (2), и вторую стадию, в которой соединение амина, полученное путем удаления защитной группы аминогруппы, или его соль конденсируется с соединением амина, представленным формулой (1c), или его активным производным обычным методом с образованием соединения, представленного формулой (I).
Первая стадия
На первой стадии пиперазиновое соединение, представленное формулой (1a), или его соль конденсируется с соединением пирролкарбоновой кислоты, представленным формулой (1b), или его активным производным обычным методом, таким образом, получая соединение амида, представленное формулой (2).
Примеры активных производных соединения (1b) включают активные сложные эфиры, например обычные сложные эфиры, такие как метиловые сложные эфиры; галоидангидриды, такие как хлорангидриды; и Н-гидроксибензотриазол; и симметричные ангидриды кислот; и смеси ангидридов кислот с алкилкарбоновыми кислотами.
Если соединение (1b) вступает в реакцию со свободной кислотой или если активный сложный эфир или галогенангидрид вступают в реакцию без выделения, то могут быть использованы конденсирующие агенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид и 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид.
Если на 1 моль пиперазинового соединения, представленного формулой (1a), или его соли используется от 0,5 до 10 моль, и предпочтительно от 0,8 до 2 моль, соединения карбоновой кислоты, представленного формулой (1b), или его активного производного, то количество конденсирующего агента составляет от 0,5 до 20 моль, и предпочтительно от 0,8 до 3 моль на 1 моль пиперазинового соединения, представленного формулой (1a), или его соли.
Хотя в зависимости от используемых активных производных или конденсирующего агента реакцию обычно проводят в растворителе, который является неактивным в реакции при от -20 до 150°C, и предпочтительно от 0 до 100°C. Примеры такого растворителя включают галогенированый углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ; ароматический углеводород, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; сложный эфир, такой как этилацетат; спирт, такой как метанол и этанол; воду; ацетонитрил; N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид; диметилсульфоксид и пиридин.
Реакция может проходить спокойно, если ее проводить в присутствии приблизительно от 0,5 до 20 моль, и предпочтительно от 0,8 до 5 моль, основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диэтиланилин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и пиридин, на 1 моль пиперазинового соединения, представленного формулой (1a), или его соли.
Вторая стадия
На второй стадии защитную группу R аминогруппы в соединении амида, представленного формулой (2), удаляют обычным известным методом, и полученное соединение и соединение амина, представленное формулой (1c), или его активное производное конденсируются обычным методом, образуя соединение, представленное формулой (I).
Удаление защитной группы может быть выполнено в кислой среде, если защитная группа R представляет собой формил или трет-бутоксикарбонил, и удаление защитной группы может быть выполнено каталитическим восстановительным методом, если защитная группа R представляет собой бензил или бензилоксикарбонил.
Для конденсации предпочтительно использовать активные производные c отщепляющимися группами, полученными в результате реакции соединения амина, представленного формулой (1c), с трифосгеном, 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI), фенилхлорформиатом, 4-нитрофенилхлорформиатом, этилхлорформиатом или т.п., в неактивном в реакции растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат или N,N-диметилацетамид, при от -20 до 150°C, и предпочтительно от 0 до 100°C, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или пиридин, или без него.
Активные производные формулы (1c) могут содержать группу отщепления. Активные производные могут быть использованы в реакции после выделения или могут быть приготовлены в реакционной системе и использованы без выделения. Примеры групп отщепления включают хлор, имидазолил, фенокси, 4-нитрофенокси и этокси.
Примеры солей соединения амина, представленного формулой (2), включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота и серная кислота, или с органическими кислотами, такими как угольная кислота и метансульфоновая кислота.
Если на 1 моль соединения амина, представленного формулой (1c), или его активного производного используют от 0,5 до 10 моль, и предпочтительно от 0,8 до 2 моль, соединения амина, представленного формулой (3), или его соли, то количество конденсирующего агента составляет от 0,5 до 20 моль, и предпочтительно от 0,8 до 3 моль, на 1 моль соединения амина, представленного формулой (1c), или его соли.
Хотя в зависимости от используемых активных производных или конденсирующего агента, реакцию обычно проводят в растворителе, который является неактивным в реакции при от -20 до 150°C, и предпочтительно от 0 до 100°C. Примеры такого растворителя включают галогенированый углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ; ароматический углеводород, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; сложный эфир, такой как этилацетат; спирт, такой как метанол и этанол; воду; ацетонитрил; N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид; диметилсульфоксид и пиридин.
Реакция может проходить спокойно, если ее проводить в присутствии приблизительно от 0,5 до 20 моль, и предпочтительно от 0,8 до 5 моль, основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N,N-диэтиланилин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и пиридин, на 1 моль пиперазинового соединения, представленного формулой (1с), или его активного производного.
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть получено при выполнении первой стадии и второй стадии.
Пиперазиновое соединение, представленное формулой (1a), или его соль, соединение пирролкарбоновой кислоты, представленное формулой (1b), или его активное производное и соединение амина, представленное формулой (1c), или его соль известны в данной области или могут быть получены известными в данной области методами.
Схема реакции 2
В приведенной схеме реакции 2 R1 и R2 определены выше, R представляет собой защитную группу аминогруппы или водорода, и n представляет собой 1 или 2.
Способ по настоящему изобретению включает первую стадию, на которой пиперазиновое соединение, представленное формулой (3), или его соль конденсируется обычным методом с соединением амина, представленным формулой (1c), или его активным производным, образуя соединение мочевины, представленное формулой (4), и вторую стадию, на которой соединение амина, полученное удалением защитной группы аминогруппы, или его соль конденсируется обычным методом с соединением пирролкарбоновой кислоты, представленным формулой (1b), или его активным производным, получая соединение, представленное формулой (I).
Первая стадия
На первой стадии пиперазиновое соединение, представленное формулой (3), и его соль конденсируется с соединением амина, представленным формулой (1c), в соответствии с обычным методом, как в реакции конденсации, выполненной на второй стадии схемы реакции 1, таким образом, получая соединение мочевины, представленное формулой (4).
Вторая стадия
На второй стадии защитная группа R аминогруппы в соединении мочевины, представленном формулой (4), удаляется, как в реакции удаления защитной группы, выполняемой на второй стадии схемы реакции 1, и затем соединение пирролкарбоновой кислоты, представленное формулой (1b), или его активное производное конденсируется обычным методом, как на первой стадии схемы реакции 1, таким образом, получая соединение, представленное формулой (I).
Схема реакции 3
В приведенной схеме реакции 3 каждый из X1, X2 и X3 представляет собой функциональную группу отщепления, Z1 представляет собой нитрогруппу или защитную аминогруппу, а R6 и R7 является такими, как «заместители» в «C1-6 алкильной группе, которая может содержать один или более заместителей», представленных R2. R6 и R7, в частности, представляет собой замещенные или незамещенные гетероциклические группы, m представляет собой от 0 до 3, и n представляет собой 1 или 2.
Способ получения, показанный на схеме реакции 3, является таким же, как и для соединения амина (1c) в схемах реакции 1 и 2. Способ включает следующие четыре стадии:
первая стадия, на которой аминосодержащее соединение, представленное формулой (3b), вступает в реакцию с отщеплением функциональной группы с соединением, содержащим X1, представленным формулой (3a), с образованием гидроксисодержащего соединения, представленного формулой (3c);
вторая стадия, на которой соединение, представленное формулой (3d), вступает в реакцию с гидроксисодержащим соединением (3c) для введения функциональной группы отщепления X2, таким образом образуется соединение, представленное формулой (3е);
третья стадия, на которой соединение амина (3f) вступает в реакцию конденсации с функциональной группой отщепления X2, таким образом образуется соединение, представленное формулой (3g); и
четвертая стадия, в которой обычным методом осуществляют восстановление нитрогруппы или удаление защитной группы аминогруппы соединения (3g), полученного на третьей стадии, таким образом образуется соединение амина (3h).
Первая стадия
Любая функциональная группа отщепления может быть использована в качестве X1 соединения (3a) на первой стадии. Примеры включают галоген, такой как фтор и хлор, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси.
Реакция проводится в подходящем растворителе, с использованием от 0,5 до 10 моль, и предпочтительно от 0,8 до 2 моль, соединения амина, представленного формулой (3b), или его соли на 1 моль соединения, представленного (3a), в присутствии от 0,5 до 10 моль, и предпочтительно от 0,8 до 3 моль, основания на 1 моль соединения, представленного формулой (3a), при от -20 до 180°C, и предпочтительно от 0 до 150°C, таким образом получая гидроксисодержащее соединение, представленное формулой (3c).
Могут быть использованы любые растворители, не оказывающие неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ; ароматический углеводород, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; сложный эфир, такой как этилацетат; спирт, такой как метанол и этанол; воду; ацетонитрил; N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид; N-метилпирролидон; диметилсульфоксид и пиридин. Может быть использован как один растворитель, так и их комбинация.
Примеры оснований включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия и гидрид натрия, и органические основания, такие как пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и трет-бутилат калия.
Вторая стадия
Реакция проводится в подходящем растворителе, с использованием от 0,5 до 10 моль, и предпочтительно от 0,8 до 2 моль, соединения, содержащего функциональную группу отщепления, представленного формулой (3d), на 1 моль гидроксисодержащего соединения, представленного (3c), в присутствии от 0,5 до 10 моль, и предпочтительно от 0,8 до 3 моль, основания на 1 моль соединения, представленного формулой (3c), при от -20 до 180°C, и предпочтительно от 0 до 150°C, таким образом получая соединение, представленное формулой (3e).
Могут быть использованы любые растворители, не оказывающие неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ; ароматический углеводород, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; сложный эфир, такой как этилацетат; ацетонитрил; N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид; N-метилпирролидон; диметилсульфоксид и пиридин. Может быть использован как один растворитель, так и их комбинация.
Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия и гидрид натрия, и органические основания, такие как пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и трет-бутилат калия.
Третья стадия
Реакция проводится в подходящем растворителе, с использованием от 0,5 до 10 моль, и предпочтительно от 0,8 до 3 моль, соединения амина, представленного формулой (3f), на 1 моль соединения, представленного формулой (3e), реакция проводится в присутствии от 0,5 до 10 моль, и предпочтительно от 0,8 до 3 моль, основания на 1 моль соединения, представленного формулой (3e), при от -20 до 180°C, и предпочтительно при от 0 до 150°C, таким образом получая соединение, представленное формулой (3g).
Могут быть использованы любые растворители, не оказывающие неблагоприятного воздействия на реакцию. Примеры подходящих растворителей включают галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ; ароматический углеводород, такой как толуол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран; сложный эфир, такой как этилацетат; ацетонитрил; N,N-диметилформамид; N,N-диметилацетамид; N-метилпирролидон; диметилсульфоксид и пиридин. Может быть использован как один растворитель, так и их комбинация.
Примеры основания включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид кальция, карбонат натрия, карбонат калия и гидрид натрия, и органические основания, такие как пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и трет-бутилат калия.
Четвертая стадия
Если Z1 представляет собой нитрогруппу, то восстановление может быть поведено при любых условиях, подходящих для восстановления нитрогруппы до аминогруппы. Предпочтительно, что условия реакции выбираются с учетом свойств других функциональных групп нитросоединения (3g).
Обычные методы восстановления включают следующее:
(A) От 0,01 до 10 моля, и предпочтительно 0,03 до 5 моля, катализатора восстановления, такого как восстановленное железо, хлорид олова или хлорид железа, в воде, спирте, таком как метанол или этанол, простом эфире, таком как тетрагидрофуран, или смеси его растворителей, вступает в реакцию в присутствии от 0,3 до 30 молей, и предпочтительно от 0,5 до 20 молей, соли аммония, такой как хлорид аммония, гидразина гидрат, соляная кислота и т.д., на 1 моль нитросоединения, представленного формулой (3g), при от 0 до 150°C, и предпочтительно от 20 до 120°C.
(B) Газообразный водород в спиртах, простых эфирах, сложных эфирах, таких как этилацетат, органические кислоты, такие как муравьиная кислота и уксусная кислота, или смеси его растворителей, вступает в реакцию при нормальном давлении или повышенном давлении в присутствии от 0,001 до 1 молей, и предпочтительно от 0,01 до 0,3 молей, катализатора восстановления, такого как палладиевый катализатор на углероде, оксид платины и ренеевский никелевый катализатор, на 1 моль нитросоединения, представленного формулой (3g), при от 0 до 120°C, и предпочтительно от 20 до 100°C; или от 0,5 до 20 моль, и предпочтительно от 1 до 10 моль, муравьиной кислоты, формиата аммония или циклогексена на 1 моль нитросоединения, представленного формулой (3g), использовали в качестве источника водорода вместо газообразного водорода.
Если Z1 представляет собой защитную аминогруппу, ее удаление может быть выполнено так же, как на второй стадии схемы реакции 1, для получения соединения амина (3h).
Соединения (3a), (3b), (3d) и (3f), используемые в схеме реакции 3, известны или могут быть получены известными методами.
Соединение амина (1c) в схеме реакции 1 или 2, т.е. соединение амина, представленное формулой (4f), может быть получено методом, показанным на схеме реакции 4 ниже.
Схема реакции 4
В схеме реакции 4 X1, Z1, R3 и R4 определены выше, R8 является таким, как R5, или силильной защитной группой, такой как трет-бутилдиметилсилил, l представляет собой от 0 до 3, и n представляет собой 1 или 2.
Метод получения, показанный на схеме реакции 4, включает первую стадию, на которой функциональная группа отщепления соединения (4a), содержащего X1, вступает в реакцию с аминосодержащим соединением сложного эфира, представленным формулой (4b), с образованием содержащего сложный эфир соединения, представленного формулой (4c); вторую стадию, на которой удаляется сложноэфирная группа соединения сложного эфира (4c), которое затем конденсируется с соединением амина, представленным формулой (4d), обычным методом с образованием соединения амида, представленного формулой (4e); и третью стадию, на которой нитрогруппа соединения (4e) восстанавливается или защитная группа аминогруппы удаляется обычным методом, таким образом образуется соединение амина (4f).
Первая стадия
На этой стадии содержащее сложный эфир соединение, представленное формулой (4c), может быть получено тем же методом, что и на первой стадии схемы реакции 3.
Вторая стадия
На этой стадии сложный эфир соединения, содержащего сложный эфир, представленного формулой (4c), удаляется обычным известным методом, а затем конденсируется с соединением амина, представленным формулой (4d), или его солью тем же методом, что и на первой стадии схемы реакции 1, с образованием соединения амида, представленного формулой (4e).
Третья стадия
На этой стадии Z1 может быть превращен в аминогруппу таким же методом, что и на четвертой стадии схемы реакции 3.
Соединения (4a), (4b) и (4d), используемые в схеме реакции 4, известны или могут быть получены известным методом.
Из соединений по настоящему изобретению, соединения, имеющие конкретные функциональные группы, могут быть превращены в другие соединения по изобретению химической модификацией этих групп, как показано ниже на схеме реакции 5.
Схема реакции 5
В схеме реакции 5 R1, R3, R4, R8, n и l определены выше.
В способе получения, показанном на схеме реакции 5, соединение карбоновой кислоты, полученное удалением защитной группы соединения сложного эфира, представленного формулой (5a), или его активного производного конденсируется тем же самым методом, как на первой стадии схемы реакции 1, с соединением амина, представленным формулой (5b), с образованием соединения амида (5c).
Если в соединении (I), которое может использоваться в качестве активного компонента лекарственного средства по настоящему изобретению, содержится один или более асимметричных углеродов, то из-за наличия таких симметричных атомов углерода могут образовываться оптические изомеры (энантиомеры и диастереомеры) и другие изомеры. Настоящее изобретение охватывает изомеры, которые могут быть выделены, и их смеси.
Соединение (I), которое может использоваться в качестве активного компонента лекарственного средства по настоящему изобретению, охватывает фармацевтически приемлемые пролекарства. Фармацевтически приемлемые пролекарства представляют собой соединения с функциональными группами, которые могут превращаться при химическом воздействии, таком как сольволиз, или в физиологических условиях, в амино, гидрокси, карбокси, карбонил или подобные функциональные группы соединения (I), которое является активным компонентом лекарственного средства по настоящему изобретению. Примеры функциональных групп пролекарств включают группы, упомянутые в «Iyakuhin no Kaihatsu Development of Pharmaceuticals)», Vol. 7, pp. 163-198, Hirokawa Publishing (1990).
Соединение (I), которое может использоваться в качестве активного компонента лекарственного средства по настоящему изобретению, может образовать кислотно-аддитивную соль или соль с основанием. Такие соли включены в настоящее изобретение, если они являются фармацевтически приемлемыми. Конкретные примеры включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.д., или органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, пикриновая кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, глутаминовая кислота и т.д.; соли с неорганическими основаниями, такими как натрий, калий, магний, кальций, алюминий и т.д., органическими основаниями, такими как метиламин, этиламин, меглумин, этаноламин и т.д., или основными аминокислотыами, такими как лизин, аргинин, орнитин и т.д.; и соли аммония.
Настоящее изобретение дополнительно охватывает гидраты, сольваты и кристаллические полиморфы соединения (I), которое может использоваться в качестве активного компонента лекарственного средства по настоящему изобретению, и его фармацевтически приемлемых солей.
В фармацевтическую композицию, содержащую пиперазиновое соединение или его соль по настоящему изобретению, при необходимости может быть добавлен фармацевтический носитель для создания подходящей дозированной формы в соответствии с целями лечения и предотвращения. Примеры дозированной формы включают пероральные составы, инъекции, свечи, мази, пластыри и т.д. Из перечисленного пероральные составы являются предпочтительными. Такие дозированные формы могут быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области.
В качестве фармацевтического носителя, как составляющее препарата, могут быть использованы различные обычные органические или неорганические носители, которые добавляются как вспомогательное вещество, связующее, дезинтегрант, смазывающее вещество или краситель в твердых препаратах, или как растворитель, солюбилизирующий компонент, суспендирующий компонент, изотоничный компонент, буфер или смягчающее средство в жидких препаратах. Кроме того, если необходимо, могут быть использованы добавки фармацевтических препаратов, такие как антисептик, антиоксидант, краситель, подсластитель и стабилизатор.
Пероральные твердые составы готовят следующим образом. Вспомогательное вещество, необязательно вместе со связующим, дезинтегрантом, смазывающим веществом, красителем, подсластителем/вкусовой добавкой и т.д., добавляют к соединению по настоящему изобретению для получения обычными способами таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, гранул, порошков, капсул или т.п.
Примеры вспомогательных веществ включают лактозу, сахарозу, D-маннит, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту.
Примеры связующих включают воду, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, жидкий α-крахмал, жидкий желатин, D-маннит, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция и поливинилпирролидон.
Примеры дезинтегрантов включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, бикарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты и лактозу.
Примеры смазывающих веществ включают очищенный тальк, стеарат натрия, стеарат магния, буру и полиэтиленгликоль.
Примеры красителей включают оксид титана и оксид железа.
Примеры подсластителей/вкусовых добавок включают сахарозу, цедру дикого апельсина, лимонную кислоту и винную кислоту.
Пероральные жидкие препараты готовят следующим образом. Подсластитель, буфер, стабилизатор, подслащивающую вкусовую добавку и т.д. добавляют к соединению по настоящему изобретению для получения обычными методами жидкого лекарственного средства для употребления внутрь, сиропа, эликсира или т.п. В данном случае пригодные подсластители/вкусовые добавки такие, как описано выше. Примеры буферов включают цитрат натрия, и примеры стабилизаторов включают трагакант, гуммиарабик и желатин. Если требуется, кишечнорастворимое покрытие или покрытие для более длительного эффекта могут быть нанесены методами, известными в области пероральных препаратов. Примеры компонентов покрытий включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль и Tween 80 (зарегистрированная торговая марка).
Инъекционные формы готовят следующим образом. Средство для доведения рН, буфер, стабилизатор, изотоничный компонент, местный анестетик и т.п. добавляют к соединению по настоящему изобретению, получая обычными методами инъекционный препарат для подкожного введения, инъекционный препарат для внутримышечного введения или инъекционный препарат для внутривенного введения. Примеры подходящих средств для доведения pH и буферов в данном случае включают цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия. Примеры пригодных стабилизаторов включают пиросульфит натрия, ЭДТА, тиогликолевую кислоту и тиомолочную кислоту. Примеры пригодных местных анестетиков включают новокаин и лидокаин. Примеры пригодных изотоничных компонентов включают хлорид натрия, глюкозу, D-маннит и глицерин.
Свечи готовят следующим образом. Фармацевтический носитель, известный в данной области, такой как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао и триглицериды жирных кислот, добавляют к соединению по настоящему изобретению, необязательно вместе с Tween 80 (зарегистрированная торговая марка) или подобным поверхностно-активным веществом, с последующим приготовлением обычным методом.
Мази готовят следующим образом. Обычную основу, стабилизатор, увлажняющий компонент, консервант и т.п. добавляют в необходимых количествах к соединению по настоящему изобретению, смешивают и готовят лекарственную форму обычным методом. Примеры основ включают жидкий парафин, медицинский вазелин, осветленный пчелиный воск, октилдодециловый спирт и парафин. Примеры консервантов включают метилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат.
Пластыри могут быть приготовлены обычным методом путем покрытия основной подложки вышеуказанной мазью, кремом, гелем, пастой и т.д. Примеры подложек включают тканые или нетканые материалы, изготовленные из хлопка, штапельного волокна и химических волокон; как пленки, так и вспененные листы из мягкого винилхлорида, полиэтилена и полиуретана.
Количество соединения по настоящему изобретению, содержащееся в такой единичной дозированной форме, зависит от состояния пациента или вида дозированной формы. Желательное количество в одной единичной дозированной форме составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 мг для перорального состава, от приблизительно 0,01 до приблизительно 500 мг для инъекционной формы и от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг для свечей.
Суточная доза лекарственного средства в такой дозированной форме зависит от состояния, веса тела, возраста, пола и т.д. пациента. Например, суточная доза для взрослого (вес тела: 50 кг) может в общем случае составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 5000 мг, и предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, и предпочтительно вводится в одной или в двух-трех разделенных дозах в день.
Так как при введении лекарственного средства, содержащего соединение по настоящему изобретению, ингибирующая H-PGDS активность проявляется у млекопитающих и, в частности, у человека, то соединение по настоящему изобретению может использоваться для лечения, предотвращения или улучшения заболеваний, вызванных PGD2, продуцируемого синтазой, или его метаболитом. Соединение по настоящему изобретению может быть введено млекопитающим, включая людей, обезьян, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек, коров, лошадей, свиней и овец. Соединение может быть введено млекопитающему перорально или неперорально обычными методами.
Примеры заболеваний для лечения, предотвращения или улучшения фармацевтическим средством, содержащим соединение по настоящему изобретению, включают аллергическое заболевание, воспалительное заболевание и миодегенеративное заболевание.
Примеры аллергических заболеваний включают бронхиальную астму, поллиноз, аллергический ринит, синусит, средний отит, аллергический конъюнктивит, весеннее катаральное воспаление, аллергический дерматит, контактный дерматит и аллергии на пищевые продукты. Из них предпочтительными являются бронхиальная астма, поллиноз, аллергический ринит и синусит. Примеры воспалительных заболеваний включают хроническое обструктивное заболевание легких, интерстициальную пневмонию, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильную пневмонию, суставной ревматизм, дегенеративный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, кожные заболевания (псориаз, экзема, эритема, синдром зуда, папула и т.д.), пост-PTCA рестеноз, хроническое обструктивное заболевание артерий, реперфузионное повреждение и реакцию на отторжение трансплантата.
Примеры миодегенеративных заболеваний включают мышечную дистрофию, такую как мышечная дистрофия Дюшенна, которая является миогенным заболеванием, мышечную дистрофию Беккера, мышечную дистрофию тазового пояса и врожденную мышечную дистрофию; различные миопатии, такие как врожденная миопатия; боковой амиотрофический склероз, который является неврогенной мышечной атрофией; сокращение мышц; кардиомиопатия (инфаркт миокарда) и диабетические периферические сосудистые нарушения (сосудистые нарушения гладких мышц). Предпочтительные примеры миодегенеративных заболеваний для лечения, предотвращения или улучшения лекарственным средством, содержащим соединение по настоящему изобретению, включают мышечную дистрофию Дюшена, мышечную дистрофию Беккера и боковой амиотрофический склероз.
Кроме того, предполагается, что лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, улучшит лечение и предотвращение проблем секреции слизи, репродуктивных проблем, нарушений коагуляции крови, нарушений сна, боли, проблем зрения, ожирения, иммунопатии и аутоиммунных заболеваний; предотвратит обострение заболевания Альцгеймера или повреждения головного мозга и/или улучшит прогноз после повреждения головного мозга. Кроме того, это может привести к ингибированию малигнизации клеток и метастатического роста опухоли, они также могут использоваться для терапии рака.
Кроме того, они могут применяться для лечения и/или предотвращения пролиферативных нарушений, вызванных PGD2 или его метаболитами, таких как пролиферация фибробласта, диабетической ретинопатии и ангиогенеза опухоли. Кроме того, поскольку они могут подавить PGD2-индуцированное сокращение гладких мышц, они также могут применяться для лечения и/или предотвращения бесплодия, дисменореи, преждевременных родов и лейкоцит-эозинофильных нарушений.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение описывается ниже детально с помощью Справочных примеров, Примеров и Примеров исследований, которые не ограничивают объема изобретения.
В дальнейшем описании спектры 1H-ЯМР измеряют с использованием TMS (тетраметилсилан) в качестве внутреннего стандарта, и химические сдвиги указаны δ (м.д.). Что касается химических сдвигов, спектров поглощения, постоянных связывания (J) и количества протонов, они указаны в скобках.
Следующие символы используют для спектров поглощения: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв. - квартет, дд - двойной дублет, м - мультиплет, уш. - широкий и уш.с - широкий синглет.
Кроме того, следующие символы используют в структурных формулах соединений: Me = метил и Et = этил.
Пример 1
N-(4-(4-гидроксипиперидиин-1-ил)фенил-4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 1(1)
4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидин
4-хлорнитробензол (31,5 г, 200 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (80 мл) и добавляли карбонат калия (35,9 г, 260 ммоль) и 4-гидроксипиперидин (22,3 г, 220 ммоль), затем перемешивали при нагревании до 130°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду и собирали осадок фильтрацией. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении, таким образом получая 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидин (41,3 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,52-1,74 (м, 2H), 1,92-2,04 (м, 2H), 3,14-3,35 (м, 2H), 3,73-4,08 (м, 3H), 6,82 (д, J=9,6 Гц, 2H), 8,11 (д, J=9,6 Гц, 2H)
Пример 1(2)
4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидин
4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидин (11,1 г, 50 ммоль), полученный в примере 1(1), растворяли в метаноле (100 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли 10% палладий на угле (8,0 г), затем перемешивали при комнатной температуре в среде газообразного водорода в течение 7 часов. После того как нерастворимые вещества отфильтровали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, добавляли диэтиловый простой эфир к полученному остатку и осадок собирали фильтрацией, таким образом получая 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидин (9,25 г, 94%) в виде красно-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,65-1,77 (м, 2H), 1,94-2,11 (м, 2H), 2,71-2,85 (м, 2H), 3,23-3,92 (м, 5H), 6,64 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 1(3)
N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)-4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинкарбоксамид
4-нитрофенил хлорформиат (242 мг, 1,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и тетрагидрофурановый раствор (4 мл) 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина (211 мг, 1,0 ммоль), полученный в примере 1(2), добавляли по каплям при -30°C. После перемешивания в течение 30 минут при этой температуре к смеси добавляли 1-[(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)карбонил]пиперазина гидрохлорид (252 мг, 1,1 ммоль) и триэтиламин (0,49 мл, 3,5 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель NH, метанол:хлороформ = от 0:1 до 1:50), таким образом получая N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)-4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинкарбоксамид (256 мг, 62%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,60-1,78 (м, 2H), 1,93-2,08 (м, 2H), 2,80-2,95 (м, 2H), 3,40-3,63 (м, 6H), 3,75-3,90 (м, 5H), 3,80 (с, 3H), 6,08-6,15 (м, 1H), 6,25 (уш.с, 1H), 6,32-6,40 (м, 1H), 6,70-6,77 (м, 1H), 6,90 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 2
4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота
Пример 2 (1)
Этиловый эфир 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
В соответствии с методикой примера 1(1), используя этиловый эфир изонипекотиновой кислоты вместо 4-гидроксипиперидина, получали этиловый эфир 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (95%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,54-2,62 (м, 1H), 3,01-3,14 (м, 2H), 3,84-3,92 (м, 2H), 4,17 (кв., J=7,2 Гц, 2H), 6,83 (д, J=7,2 Гц, 2H), 8,11 (д, J=7,2 Гц, 2H)
Пример 2(2)
Этиловый эфир 1-(4-аминофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты
В соответствии с методикой примера 1(2), используя этиловый эфир 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, полученный в примере 2(1), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали этиловый эфир 1-(4-аминофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (колич.) в виде красновато-коричневого масла.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,78-2,13 (м, 4H), 2,30-2,47 (м, 1H), 2,55-2,75 (м, 2H), 3,20-3,64 (м, 4H), 4,15 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 6,64 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 2(3)
Этиловый эфир 4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты
В соответствии с методикой примера 1(3), используя этиловый эфир 1-(4-аминофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, полученный в примере 2(2), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали этиловый эфир 4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (80%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,75-2,12 (м, 4H), 2,33-2,48 (м, 1H), 2,67-2,84 (м, 2H), 3,42-3,65 (м, 6H), 3,70-3,93 (м, 4H), 3,79 (с, 3H), 4,15 (кв., J=7,1 Гц, 2H), 6,06-6,15 (м, 1H), 6,30-6,40 (м, 1H), 6,41 (уш.с, 1H), 6,69-6,76 (м, 1H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,22 (д, J=9,0 Гц, 2H)
Пример 2(4)
4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота
Этиловый эфир 4-((((1-метилпиррол-2-ил)-карбонил)-1-пиперазинил)-карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты (234 мг, 0,5 ммоль), полученный в примере 2(3), растворяли в тетрагидрофуране (1,5 мл) и этаноле (1,5 мл), и добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,4 мл, 2,8 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до 0°C добавляли в реакционную смесь 2 н. соляную кислоту (1,4 мл, 2,8 ммоль), затем проводили экстракцию смешанным растворителем метанол:хлороформ (1:10). Органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, промывали диэтиловым простым эфиром, таким образом получали 4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту (167 мг, 75%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,79-2,13 (м, 4H), 2,38-2,54 (м, 1H), 2,65-2,87 (м, 2H), 3,45-3,67 (м, 6H), 3,71-3,94 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 6,05-6,14 (м, 1H), 6,28-6,46 (м, 2H), 6,68-6,77 (м, 1H), 6,90 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 3
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 3(1)
1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновая кислота
Этиловый эфир 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (2,78 г, 10 ммоль), полученный в примере 2(1), растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли 4 н. водный раствор гидроксида натрия (5 мл, 20 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду (30 мл) и 2 н. соляную кислоту (10 мл), и осадок собирали фильтрацией, таким образом получали 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (2,47 г, 97%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ (м.д.) 1,49-1,68 (м, 2H), 1,84-2,00 (м, 2H), 2,50-2,66 (м, 1H), 3,01-3,19 (м, 2H), 3,90-4,05 (м, 2H), 7,02 (д, J=9,4 Гц, 2H), 8,03 (д, J=9,4 Гц, 2H), 12,28 (уш., 1H)
Пример 3(2)
1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-морфолинкарбоксамид
1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (10,1 г, 40 ммоль), полученную в примере 3(1), растворяли в N,N-диметилформамиде (25 мл) и добавляли морфолин (5,2 г, 60 ммоль), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (9,2 г, 48 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола моногидрат (6,7 г, 44 ммоль), затем перемешивали в течение ночи при нагревании до 70°C. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду, осадок собирали фильтрованием и сушили при нагревании при пониженном давлении, таким образом получая 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-морфолинкарбоксамид (12,1 г, 95%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,80-2,08 (м, 4H), 2,68-2,81 (м, 1H), 2,95-3,13 (м, 2H), 3,46-3,78 (м, 8H), 3,89-4,07 (м, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,11 (д, J=8,4 Гц, 2H)
Пример 3(3)
1-(4-аминофенил)пиперидин-4-морфолинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 1-(4-нитрофенил)пиперидин-4-морфолинкарбоксамид, полученный в примере 3(2), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 1-(4-аминофенил)пиперидин-4-морфолинкарбоксамид (90%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,72-1,89 (м, 2H), 1,92-2,15 (м, 2H), 2,45-2,74 (м, 3H), 3,28-3,80 (м, 12Н), 6,65 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 3(4)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), используя 1-(4-аминофенил)пиперидин-4-морфолинкарбоксамид, полученный в примере 3(3), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (82%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,72-2,12 (м, 4H), 2,47-2,78 (м, 3H), 3,43-3,90 (м, 18Н), 3,80 (с, 3H), 6,07-6,16 (м, 1H), 6,33-6,39 (м, 1H), 6,44 (уш.с, 1H), 6,69-6,78 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 4
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолинометилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 4(1)
4-гидроксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(1), используя 4-гидроксиметилпиперидин вместо 4-гидроксипиперидина, получали 4-гидроксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (97%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,23-1,48 (м, 3H), 1,70-1,97 (м, 3H), 2,90-3,07 (м, 2H), 3,56 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,93-4,07 (м, 2H), 6,81 (д, J=9,4 Гц, 2H), 8,11 (д, J=9,4 Гц, 2H)
Пример 4(2)
4-тозилоксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидин
4-гидроксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (47,3 г, 200 ммоль), полученный в примере 4(1), растворяли в пиридине (300 мл), и добавляли п-толуолсульфонилхлорид (45,8 г, 240 ммоль) при охлаждении на льду, с последующим перемешиванием в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли воду и осадок собирали фильтрацией. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении, таким образом получали 4-тозилоксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (72,7 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,20-1,40 (м, 2H), 1,75-1,90 (м, 2H), 1,90-2,12 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,87-3,03 (м, 2H), 3,90 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,90-4,02 (м, 2H), 6,78 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,09 (д, J=9,4 Гц, 2H)
Пример 4(3)
4-морфолинометил-N-(4-нитрофенил)пиперидин
4-тозилоксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (39,0 г, 100 ммоль), полученный в примере 4(2), растворяли в метилэтилкетоне (150 мл) и добавляли йодид натрия (45,0 г, 300 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. В реакционную смесь добавляли этилацетат, и нерастворимое вещество фильтровали через целит. Затем органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После этого десикант отфильтровывали и добавляли диизопропиловый простой эфир к остатку, полученному выпариванием при пониженном давлении, и осадок собирали фильтрацией, таким образом получая неочищенный йодид. Полученный неочищенный йодид растворяли в ацетонитриле (150 мл) и карбонате калия (19,7 г, 143 ммоль) и добавляли морфолин (12,4 мл, 143 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду в реакционную смесь, затем проводили экстракцию этилацетатом. Затем органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ = от 0:1 до 1:30), таким образом получали 4-морфолинометил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (16,2 г, 53% на 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,17-1,38 (м, 2H), 1,70-2,00 (м, 3H), 2,21 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,32-2,53 (м, 4H), 2,86-3,05 (м, 2H), 3,62-3,78 (м, 4H), 3,86-4,05 (м, 2H), 6,80 (д, J=9,6 Гц, 2H), 8,10 (д, J=9,6 Гц, 2H)
Пример 4(4)
4-морфолинометил-N-(4-аминофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 4-морфолинометил-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 4(3), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-морфолинометил-N-(4-аминофенил)пиперидин (97%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,25-1,73 (м, 3H), 1,80-1,95 (м, 2H), 2,16-2,70 (м, 8H), 3,27-3,85 (м, 8H), 6,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 2H)
Пример 4(5)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолинометилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), используя 4-морфолинометил-N-(4-аминофенил)пиперидин, полученный в примере 4(4), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолинометилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (72%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,22-1,46 (м, 2H), 1,53-1,75 (м, 1H), 1,81-1,98 (м, 2H), 2,22 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,33-2,51 (м, 4H), 2,57-2,74 (м, 2H), 3,45-3,93 (м, 14Н), 3,80 (с, 3H), 6,08-6,14 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 1H), 6,30-6,41 (м, 1H), 6,70-6,75 (м, 1H), 6,89 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,20 (д, J=9,1 Гц, 2H)
Пример 5
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 5 (1)
3-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пирролидин
4-тозилоксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (39,0 г, 100 ммоль), полученный в примере 4(2), растворяли в метилэтилкетоне (150 мл) и добавляли йодид натрия (45,0 г, 300 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. В реакционную смесь добавляли этилацетат, и нерастворимые вещества отфильтровывали через целит. Затем органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого диизопропиловый простой эфир добавляли к остатку, полученному выпариванием при пониженном давлении, и осадок собирали фильтрацией, таким образом получали неочищенный йодид. Полученный неочищенный йодид растворяли в ацетонитриле (160 мл) и воде (40 мл) и добавляли карбонат калия (24,9 г, 180 ммоль) и 1,2,4-триазол (9,32 г, 134 ммоль), затем перемешивали при 80°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в нее добавляли воду и осадок собирали фильтрацией и сушили. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ = от 0:1 до 1:30), таким образом получая 3-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пирролидин (16,4 г, 63% на 2 стадии) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,55-1,80 (м, 1H), 2,00-2,35 (м, 4H), 2,97-3,14 (м, 1H), 3,31-3,64 (м, 3H), 4,30 (т, J=7,0 Гц, 2H), 6,44 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,97 (с, 1H), 8,11 (д, J=9,4 Гц, 2H), 8,12 (с, 1H)
Пример 5(2)
3-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пирролидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 3-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пирролидин, полученный в примере 5(1), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 3-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пирролидин (96%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,65-1,87 (м, 1H), 2,00-2,43 (м, 4H), 2,75-3,70 (м, 6H), 4,25 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,44 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,08 (с, 1H)
Пример 5(3)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), использовали 3-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пирролидин, полученный в примере 5(2), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (62%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,62-1,78 (м, 1H), 2,02-2,38 (м, 4H), 2,89-3,03 (м, 1H), 3,22-3,67 (м, 7H), 3,77-3,94 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,26 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,07-6,15 (м, 1H), 6,19 (уш.с, 1H), 6,33-6,41 (м, 1H), 6,48 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,70-6,78 (м, 1H), 7,16 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,09 (с, 1H)
Пример 6
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолиноэтилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 6(1)
4-гидроксиэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(1), используя 4-гидроксиэтилпиперидин вместо 4-гидроксипиперидина, получали 4-гидроксиэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (100%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,18-1,40 (м, 3H), 1,47-1,92 (м, 5H), 2,85-3,03 (м, 2H), 3,63-3,78 (м, 2H), 3,85-4,02 (м, 2H), 6,77 (д, J=9,4 Гц, 2H), 8,07 (д, J=9,4 Гц, 2H)
Пример 6(2)
4-тозилоксиэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 4(2) использовали 4-гидроксиэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 6(1), вместо 4-гидроксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-тозилоксиэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (93%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,13-1,35 (м, 2H), 1,55-1,84 (м, 5H), 2,46 (с, 3H), 2,82-3,01 (м, 2H), 3,84-4,00 (м, 2H), 4,10 (т, J=6,1 Гц, 2H), 6,78 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,10 (д, J=9,4 Гц, 2H)
Пример 6(3)
4-морфолиноэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин
4-тозилоксиэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (2,02 г, 5,0 ммоль), полученный в примере 6(2), растворяли в ацетонитриле (20 мл) и добавляли карбонат калия (1,38 г, 10 ммоль) и морфолин (0,65 мл, 7,5 ммоль), затем перемешивали при 80°C в течение 15 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в реакционную смесь добавляли этилацетат и органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ = от 1:50 до 1:20), таким образом получали 4-морфолиноэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (1,23 г, 77%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,17-1,70 (м, 5H), 1,73-1,88 (м, 2H), 2,29-2,52 (м, 6H), 2,84-3,03 (м, 2H), 3,60-3,78 (м, 4H), 3,85-4,03 (м, 2H), 6,77 (д, J=9,4 Гц, 2H), 8,08 (д, J=9,4 Гц, 2H)
Пример 6(4)
4-морфолиноэтил-N-(4-аминофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 4-морфолиноэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 6(3), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-морфолиноэтил-N-(4-аминофенил)пиперидин (83%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,28-1,98 (м, 7H), 2,32-2,73 (м, 8H), 3,20-3,90 (м, 8H), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 2H)
Пример 6(5)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолиноэтилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), используя 4-морфолиноэтил-N-(4-аминофенил)пиперидин, полученный в примере 6(4), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолиноэтилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (88%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,30-1,55 (м, 5H), 1,70-1,89 (м, 2H), 2,34-2,75 (м, 8H), 3,47-3,90 (м, 14Н), 3,80 (с, 3H), 6,05-6,13 (м, 1H), 6,27 (уш.с, 1H), 6,32-6,40 (м, 1H), 6,68-6,75 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 7
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 7(1)
4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 6(3), используя 1,2,3-триазол вместо морфолина, получали 4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин (39%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,25-1,72 (м, 3H), 1,77-2,05 (м, 4H), 2,84-3,05 (м, 2H), 3,87-4,04 (м, 2H), 4,49 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,80 (д, J=9,5 Гц, 2H), 7,56 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,73 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,10 (д, J=9,5 Гц, 2H)
Пример 7(2)
4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 7(1), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин (91%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,23-1,60 (м, 3H), 1,65-2,10 (м, 4H), 2,44-2,73 (м, 2H), 3,10-3,75 (м, 4H), 4,46 (т, J=7,4 Гц, 2H), 6,63 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,55 (с, 1H), 7,71 (с, 1H)
Пример 7(3)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), используя 4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин, полученный в примере 7(2), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (50%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,31-1,53 (м, 3H), 1,72-2,00 (м, 4H), 2,55-2,78 (м, 2H), 3,46-3,66 (м, 6H), 3,73-3,92 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,47 (т, J=7,4 Гц, 2H), 6,05-6,14 (м, 1H), 6,32 (уш.с, 1H), 6,28-6,43 (м, 1H), 6,69-6,76 (м, 1H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,72 (д, J=0,7 Гц, 1H)
Пример 8
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 8(1)
4-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 6(3), используя 1,2,4-триазол вместо морфолина, получали 4-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин (78%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,23-1,65 (м, 3H), 1,74-2,03 (м, 4H), 2,82-3,09 (м, 2H), 3,85-4,08 (м, 2H), 4,26 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,80 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,4 Гц, 2H)
Пример 8(2)
4-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 4-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 8 (1), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин (99%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,20-1,55 (м, 3H), 1,66-1,90 (м, 4H), 2,43-2,64 (м, 2H), 3,27-3,44 (м, 2H), 3,45-4,05 (уш., 2H), 4,16 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,85 (с, 1H), 8,01 (с, 1H)
Пример 8(3)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), используя 4-[2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин, полученный в примере 8(2), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (45%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,30-1,98 (м, 7H), 2,53-2,75 (м, 2H), 3,43-3,67 (м, 6H), 3,71-3,92 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,25 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,07-6,15 (м, 1H), 6,27 (уш.с, 1H), 6,29-6,42 (м, 1H), 6,67-6,74 (м, 1H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,07 (с, 1H)
Пример 9
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 9(1)
4-[2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 6(3), используя 3,5-диметил-1,2,4-триазол вместо морфолина, получали 4-[2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин (84%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,25-1,90 (м, 7H), 2,33 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,86-3,05 (м, 2H), 3,88-4,10 (м, 4H), 6,80 (д, J=9,4 Гц, 2H), 8,10 (д, J=9,4 Гц, 2H)
Пример 9(2)
4-[2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 4-[2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 9(1), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-[2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин (97%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,28-1,55 (м, 3H), 1,62-1,89 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,47-2,66 (м, 2H), 3,10-3,60 (м, 4H), 3,98-4,10 (м, 2H), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 2H)
Пример 9(3)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), используя 4-[2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)-этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин, полученный в примере 9(2), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (76%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,30-1,55 (м, 3H), 1,72-1,95 (м, 4H), 2,33 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,57-2,75 (м, 2H), 3,48-3,65 (м, 6H), 3,73-3,90 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,03 (т, J=7,5 Гц, 2H), 6,06-6,13 (м, 1H), 6,31-6,38 (м, 1H), 6,40 (уш.с, 1H), 6,68-6,74 (м, 1H), 6,88 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,21 (д, J=9,1 Гц, 2H)
Пример 10
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 10 (1)
4-[2-(пиразол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 6(3), используя пиразол вместо морфолина, получали 4-[2-(пиразол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин (72%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,23-1,67 (м, 3H), 1,76-1,98 (м, 4H), 2,84-3,05 (м, 2H), 3,85-4,03 (м, 2H), 4,21 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,21-6,34 (м, 1H), 6,79 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,36-7,45 (м, 1H), 7,48-7,57 (м, 1H), 8,10 (д, J=9,4 Гц, 2H)
Пример 10(2)
4-[2-(пиразол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 4-[2-(пиразол-1-ил)этил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 10(1), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-[2-(пиразол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин (83%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,25-1,64 (м, 3H), 1,73-1,96 (м, 4H), 2,51-2,70 (м, 2H), 3,38-3,53 (м, 2H), 4,10-2,70 (уш., 2H), 4,20 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,25 (т, J=1,8 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,8 Гц, 1H)
Пример 10(3)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), используя 4-[2-(пиразол-1-ил)этил]-N-(4-аминофенил)пиперидин, полученный в примере 10(2), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (56%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,30-1,52 (м, 3H), 1,70-1,97 (м, 4H), 2,53-2,74 (м, 2H), 3,45-3,67 (м, 6H), 3,71-3,93 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,20 (т, J=7,3 Гц, 2H), 6,06-6,18 (м, 1H), 6,22-6,40 (м, 3H), 6,67-6,78 (м, 1H), 6,88 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H)
Пример 11
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 11(1)
4-гидроксипропил-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(1), используя 4-гидроксипропилпиперидин вместо 4-гидроксипиперидина, получали 4-гидроксипропил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (46%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,19-1,97 (м, 10Н), 2,85-3,08 (м, 2H), 3,57-3,76 (м, 2H), 3,88-4,05 (м, 2H), 6,79 (д, J=9,6 Гц, 2H), 8,10 (д, J=9,6 Гц, 2H)
Пример 11(2)
4-тозилоксипропил-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 4(2), используя 4-гидроксипропил-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 11(1), вместо 4-гидроксиметил-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-тозилоксипропил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (97%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,15-1,84 (м, 9H), 2,45 (с, 3H), 2,82-3,03 (м, 2H), 3,84-4,00 (м, 2H), 4,04 (т, J=6,3 Гц, 2H), 6,78 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,35 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,79 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,10 (д, J=9,6 Гц, 2H)
Пример 11(3)
4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин
4-тозилоксипропил-N-(4-нитрофенил)пиперидин (4,19 г, 10,0 ммоль), полученный в примере 11(2), растворяли в ацетонитриле (40 мл) и добавляли карбонат калия (2,76 г, 20 ммоль) и 1,2,4-триазол (1,04 г, 15,0 ммоль), затем перемешивали при 80°C в течение 18 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли этилацетат в реакционную смесь, и органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ = от 1:100 до 1:30), получали 4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин (2,47 г, 78%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,17-1,39 (м, 4H), 1,45-1,65 (м, 1H), 1,70-2,05 (м, 4H), 2,83-3,05 (м, 2H), 3,84-4,02 (м, 2H), 4,18 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,6 Гц, 2H)
Пример 11(4)
4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-аминофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 11(3), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-аминофенил)пиперидин (95%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,20-1,48 (м, 5H), 1,65-2,07 (м, 4H), 2,43-2,68 (м, 2H), 3,06-3,77 (м, 4H), 4,17 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,63 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,94 (с, 1H), 8,05 (с, 1H)
Пример 11(5)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), использовали 4-[3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-аминофенил)пиперидин, полученный в примере 11(4), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)пиперазинкарбоксамид (67%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,20-1,48 (м, 5H), 1,66-2,05 (м, 4H), 2,52-2,74 (м, 2H), 3,44-3,65 (м, 6H), 3,80 (с, 3H), 3,75-3,92 (м, 4H), 4,17 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,05-6,14 (м, 1H), 6,31 (уш.с, 1H), 6,30-6,44 (м, 1H), 6,67-6,79 (м, 1H), 6,88 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,20 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,05 (с, 1H)
Пример 12
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 12 (1)
4-[3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 7(1), используя 4-тозилоксипропил-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 11(2), вместо 4-тозилоксиэтил-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-аминофенил)пиперидин (69%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,16-1,40 (м, 4H), 1,48-1,67 (м, 1H), 1,70-2,09 (м, 4H), 2,83-3,05 (м, 2H), 3,85-4,03 (м, 2H), 4,40 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=9,6 Гц, 2H)
Пример 12(2)
4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-аминофенил)пиперидин
В соответствии с методикой примера 1(2), используя 4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-нитрофенил)пиперидин, полученный в примере 12(1), вместо 4-гидрокси-N-(4-нитрофенил)пиперидина, получали 4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-аминофенил)пиперидин (94%) в виде красновато-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,23-1,46 (м, 5H), 1,59-1,87 (м, 2H), 1,90-2,05 (м, 2H), 2,45-2,63 (м, 2H), 3,30-3,52 (м, 4H), 4,40 (т, J=7,2 Гц, 2H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,7 Гц, 1H)
Пример 12(3)
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 1(3), используя 4-[2-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил]-N-(4-аминофенил)пиперидин, полученный в примере 12(2), вместо 4-гидрокси-N-(4-аминофенил)пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (57%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,22-1,48 (м, 5H), 1,68-2,08 (м, 4H), 2,50-2,72 (м, 2H), 3,45-3,66 (м, 6H), 3,80 (с, 3H), 3,73-3,90 (м, 4H), 4,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 6,07-6,14 (м, 1H), 6,30-6,45 (м, 2H), 6,68-6,77 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,55 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=0,8 Гц, 1H)
Пример 13
4-((1-этилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Пример 13(1)
4-(бензилоксикарбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
4-нитрофенилхлорформиат (7,26 г, 36,0 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл), и тетрагидрофурановый раствор (50 мл) 1-(4-аминофенил)пиперидин-4-морфолинкарбоксамида (8,68 г, 30,0 ммоль), полученный в примере 3(3), добавляли по каплям при -30°C. После перемешивания в течение 30 минут при этой температуре добавляли в смесь тетрагидрофурановый раствор (30 мл) N-бензилоксикарбонилпиперазина (7,27 г, 33,0 ммоль) и триэтиламин (14,0 мл, 100 ммоль), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов и после этого при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли разбавленный водный раствор гидроксида натрия, затем проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель, метанол:хлороформ = от 0:1 до 1:30), таким образом получая 4-(бензилоксикарбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (9,02 г, 56%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,72-1,87 (м, 2H), 1,90-2,12 (м, 2H), 2,47-2,78 (м, 3H), 3,38-3,77 (м, 18Н), 5,16 (с, 2H), 6,24 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,29-7,44 (м, 5H)
Пример 13 (2)
N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
4-(бензилоксикарбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (5,89 г, 11,0 ммоль), полученный в примере 13(1), суспендировали в тетрагидрофуране (80 мл) и метаноле (80 мл) и добавляли 10% палладий на углероде (1,5 г), затем перемешивали при комнатной температуре в среде водородного газа в течение 18 часов. После фильтрации через целит нерастворимых веществ, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (силикагель NH, метанол:хлороформ = от 1:50 до 1:15), таким образом получая N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (3,62 г, 82%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,73-1,86 (м, 2H), 1,90-2,10 (м, 2H), 2,48-2,76 (м, 3H), 2,83-3,00 (м, 4H), 3,35-3,78 (м, 15H), 6,22 (с, 1H), 6,88 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,22 (д, J=9,1 Гц, 2H)
Пример 13(3)
4-((1-этилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
1-этилпиррол-2-карбоновую кислоту (153 мг, 1,1 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) и добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (253 мг, 1,3 ммоль), 1-гидроксибензотриазола моногидрат (185 мг, 1,2 ммоль) и N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (201 мг, 0,5 ммоль), полученный в примере 13(2), затем перемешивали при нагревании при 60°C в течение 15 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь, затем проводили экстракцию хлороформом. Экстракт промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ = от 1:50 до 1:30), таким образом получая 4-((1-этилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (228 мг, 44%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,38 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,72-2,10 (м, 4H), 2,48-2,80 (м, 3H), 3,40-3,92 (м, 18Н), 4,18 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 6,08-6,17 (м, 1H), 6,28-6,40 (м, 1H), 6,37 (уш.с, 1H), 6,75-6,83 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 14
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-пиперидин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновую кислоту (440 мг, 1,0 ммоль), полученную в примере 2(4), растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (230 мг, 1,2 ммоль), 1-гидроксибензотриазола моногидрат (168 мг, 1,1 ммоль) и пиперидин (0,12 мл, 1,2 ммоль), затем перемешивали при нагревании при 60°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем (метанол:хлороформ = 1:50 к 1:20), таким образом получая 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-пиперидин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (226 мг, 45%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,58-1,67 (м, 6H), 1,77-2,00 (м, 4H), 2,54-2,74 (м, 3H), 3,34-3,93 (м, 17Н), 6,05-6,15 (м, 1H), 6,32-6,50 (м, 2H), 6,68-6,77 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Пример 15
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил-карбонил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 14, используя 1-метилпиперазин вместо пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил-карбонил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (14%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,63-2,15 (м, 4H), 2,30-2,77 (м, 10Н), 3,52-3,93 (м, 17Н), 6,08-6,15 (м, 1H), 6,30-6,45 (м, 2H), 6,68-6,75 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 2H)
Пример 16
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-морфолиноэтилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 14, используя 2-аминоэтилморфолин вместо пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-морфолиноэтилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (38%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,75-2,03 (м, 4H), 2,14-2,29 (м, 1H), 2,34-2,55 (м, 6H), 2,62-2,78 (м, 2H), 3,28-3,41 (м, 2H), 3,49-3,87 (м, 17Н), 6,02-6,18 (м, 2H), 6,31-6,40 (м, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,67-6,75 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 2H)
Пример 17
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(пиридин-3-илметилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
В соответствии с методикой примера 14, используя 3-аминометилпиридин вместо пиперидина, получали 4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(пиридин-3-илметилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид (33%) в виде молочно-белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,76-1,99 (м, 4H), 2,13-2,34 (м, 1H), 2,55-2,74 (м, 2H), 3,44-3,88 (м, 13Н), 4,44 (д, J=5,9 Гц, 2H), 6,10 (дд, J=2,7, 3,8 Гц, 1H), 6,25-6,40 (м, 2H), 6,56 (с, 1H), 6,69-6,76 (м, 1H), 6,84 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,13-7,34 (м, 3H), 7,55-7,67 (м, 1H), 8,45-8,60 (м, 2H)
Справочные примеры
Способ A
В соответствии с методикой примера 13(3), используя соответствующую карбоновую кислоту вместо 1-этилпиррол-2-карбоновой кислоты, получали указанное соединение.
Способ B
N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид, полученный в примере 13(2), суспендировали в тетрагидрофуране и хлороформе и добавляли триэтиламин и соответствующий хлорангидрид, затем перемешивали при комнатной температуре. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли в реакционную смесь, затем выполняли экстракцию хлороформом. Экстракт промывали водой и насыщенным хлоридом натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Десикант отфильтровывали и после этого остаток, полученный выпариванием при пониженном давлении, очищали флэш-хроматографией среднего давления на колонке с силикагелем, получая указанное соединение.
Справочный пример 1
4-((пиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ A, выход: 53%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,72-2,13 (м, 4H), 2,49-2,80 (м, 3H), 3,46-4,08 (м, 18Н), 6,23-6,32 (м, 1H), 6,33 (уш.с, 1H), 6,50-6,63 (м, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,90-7,05 (м, 1H), 7,23 (д, J=8,9 Гц, 2H), 9,50 (уш.с, 1H)
Справочный пример 2
4-((3,5-диметилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ A, выход: 25%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,60-2,15 (м, 4H), 2,11 (с, 3H), 2,23 (с, 3H), 2,47-2,79 (м, 3H), 3,40-3,82 (м, 18Н), 5,74 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,37-6,54 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2H), 8,63 (уш.с, 1H)
Справочный пример 3
4-((1-метилпиррол-3-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ A, выход: 42%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,65-2,12 (м, 4H), 2,47-2,80 (м, 3H), 3,45-3,87 (м, 18Н), 3,67 (с, 3H), 6,24-6,32 (м, 1H), 6,47 (уш.с, 1H), 6,53-6,62 (м, 1H), 6,88 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,98-7,05 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Справочный пример 4
4-((тиофен-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ A, выход: 54%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,70-2,10 (м, 4H), 2,45-2,80 (м, 3H), 3,43-3,91 (м, 18Н), 6,37 (уш.с, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,02-7,13 (м, 1H), 7,22 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,25-7,37 (м, 1H), 7,40-7,54 (м, 1H)
Справочный пример 5
4-((тиофен-3-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ B, выход: 70%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,72-2,10 (м, 4H), 2,48-2,80 (м, 3H), 3,38-3,89 (м, 18Н), 6,44 (уш.с, 1H), 6,88 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,15-7,27 (м, 3H), 7,37 (дд, J=4,9, 3,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=3,0, 1,3 Гц, 1H)
Справочный пример 6
4-((фуран-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ B, выход: 76%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,71-2,10 (м, 4H), 2,48-2,81 (м, 3H), 3,45-4,00 (м, 18Н), 6,34-6,46 (м, 1H), 6,51 (дд, J=3,5, 1,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,06 (дд, J=3,5, 0,8 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=1,8, 0,8 Гц, 1H)
Справочный пример 7
4-((фуран-3-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ A, выход: 58%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,73-2,07 (м, 4H), 2,50-2,84 (м, 3H), 3,47-3,85 (м, 18Н), 6,53-6,62 (м, 1H), 6,87 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,70-7,78 (м, 1H), 7,85 (уш.с, 1H)
Справочный пример 8
4-((изоксазол-5-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ B, выход: 56%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,72-2,09 (м, 4H), 2,49-2,78 (м, 3H), 3,48-3,90 (м, 18Н), 6,37 (уш.с, 1H), 6,84 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,21 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,34 (д, J=1,8 Гц, 1H)
Справочный пример 9
4-((1-метилимидазол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ A, выход: 27%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,73-2,10 (м, 4H), 2,47-2,80 (м, 3H), 3,47-3,88 (м, 16Н), 3,91 (с, 3H), 4,14-4,34 (м, 2H), 6,27 (уш.с, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Справочный пример 10
4-(циклопентилкарбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ B, выход: 84%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,50-2,11 (м, 12Н), 2,47-2,98 (м, 4H), 3,34-3,80 (м, 18Н), 6,44 (уш.с, 1H), 6,88 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,9 Гц, 2H)
Справочный пример 11
4-(бензоил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ B, выход: 69%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,70-2,10 (м, 4H), 2,47-2,77 (м, 3H), 3,30-3,95 (м, 18Н), 6,49 (уш.с, 1H), 6,87 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,20 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,32-7,50 (м, 5H)
Справочный пример 12
4-((1-метилиндол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид
Способ A, выход: 59%
1H-ЯМР (CDCl3): δ (м.д.) 1,72-2,10 (м, 4H), 2,47-2,79 (м, 3H), 3,47-3,95 (м, 21H), 6,30 (с, 1H), 6,63 (д, J=0,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,11-7,43 (м, 5H), 7,64 (д, J=7,9 Гц, 1H)
Справочный пример 13
4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбоновая кислота-(6-бромбензотиазол-2-ил)амид
Справочный пример 14
4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбоновая кислота-(5,6-диметилбензотиазол-2-ил)амид
Справочный пример 15
4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбоновая кислота-(6-метилбензотиазол-2-ил)амид
Справочный пример 16
4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбоновая кислота-(6-метоксибензотиазол-2-ил)амид
Справочный пример 17
4-(3-фторбензоил)пиперазин-1-карбоновая кислота-(6-хлорбензотиазол-2-ил)амид
Справочный пример 18
4-(6-фторпиридин-2-карбонил)пиперазин-1-карбоновая кислота-(4-трифторметилфенил)амид
Справочные примеры 13-18 синтезировали по методикам способов, раскрытых в международной публикации WO2008-122787.
Справочный пример 19
N-метокси-N-метил-4-(5-бензоилбензимидазол-2-ил)-3,5-диметилпиррол-2-карбоксамид
Синтез выполняли способом, раскрытым в международной публикации WO2007-007778.
Примеры исследования
Пример исследования 1: Ингибирующая активность в отношении гематопоэтической простагландин-D-синтазы (H-PGDS)
Тесты выполняли в соответствии со способом Urade, Y. et al. (J. Biol. Chem., 262, 3820-3825, (1987)). Более конкретно, реакционную смесь (49 мкл), содержащую 100 мМ Трис-HCl (pH 8,0), 1 мМ восстановленный глутатион, 0,1 мг/мл γ-глобулина и человеческий H-PGDS (q.s), и соединение (конечная концентрация: 0,01-100 мкм), предварительно инкубировали при 25°C в течение 5 минут. Раствор ДМСО (конечная концентрация: 1%) добавляли в растворитель контрольной группы. Затем добавляли 1 мкл [14C] простагландин-H2 (конечная концентрация: 10 мкм) для начала реакции. Через одну минуту после начала реакции, добавляли 250 мкл останавливающего реакцию раствора (диэтиловый эфир/метанол/1М лимонной кислоты (30/4/1)) при температуре -20°C для прекращения реакции. После прекращения реакции 50 мкл верхней части слоя (фаза органического растворителя) наносили на пластину для тонкослойной хроматографии и разгоняли при -20°C в течение 45 минут (подвижная фаза: диэтиловый эфир/метанол/уксусная кислота (90/2/1)). После сушки ТСХ пластины, ТСХ-пластины проявляли в течение 1-24 часов и анализировали радиоактивность, соответствующую простагландину-D2 (PGD2), используя анализатор изображения (производитель Fujifilm Corporation). Площадь (%), соответствующую связыванию PGD2 на проход, рассчитывали для определения степени ингибирования (%) 0,1 мкМ соединения по каждому примеру по отношению к контрольной группе в каждом эксперименте, а также ингибирующую концентрацию при 50% (значение IC50, нМ) в отношении H-PGDS. Результаты показаны в таблице 1.
Соединения по справочным примерам 1-12 представляют собой соединения, в которых (N-алкилпиррол-2-ил)карбонильная группа, которая является отличительной для соединений по настоящему изобретению, замещена другим заместителем, таким как гетероциклическое кольцо. Как показано в таблице 1, пиперазиновое соединение с (N-алкилпиррол-2-ил)карбонильной группой, как в соединениях по настоящему изобретению, проявляло сильную ингибирующую H-PGDS активность, тогда как соединения по справочным примерам 1-12 показывали незначительную ингибирующую активность.
Далее соединения по справочным примерам 13-17 являются соединениями со структурой, подобной структуре соединений по настоящему изобретению, то есть имеют структуру, включающую фторбензоильную группу и аминокарбонильную группу, и показывают высокую ингибирующую GST2 (Диапазон A) активность. Соединение по справочному примеру 18 представляет собой соединение, включающее фторпиридинкарбонильную группу и аминокарбонильную группу, и эффективно против метаболического синдрома у мышей. Все эти соединения раскрыты в источнике Патентной Литературы 3.
Видно, что соединения по настоящему изобретению проявляют более сильную ингибирующую H-PGDS активность, чем по справочным примерам 13-18.
Пример исследования 2
Активность в отношении ингибирования продуцирования PGD2 в носовой полости морских свинок с антиген-индуцированным ринитом
Физиологический солевой раствор, содержащий 1 мг/мл овальбумина, подкожно вводили в спину 5-недельным самцам морских свинок Std:Hartley в количестве 1 мл/тело для активной сенсибилизации (первоначальная сенсибилизация). Через одну и две недели после первоначальной сенсибилизации 20 мкл физиологического солевого раствора, содержащего 10 мг/мл овальбумина, вводили в каждую носовую полость микропипеткой (сенсибилизация назальным введением). Через три недели после первоначальной сенсибилизации, 20 мкл физиологического солевого раствора, содержащего 10 мг/мл овальбумина, вводили в каждую носовую полость микропипеткой, чтобы вызвать реакцию ринита.
Исследуемое соединение (30 мг/кг) перорально вводили за 1 час до индукции реакции ринита. Животные в контрольной группе получали только среду перорально.
Через 30 минут после индукции реакции ринита носовые полости промывали под анестезией пентобарбиталом натрия. Промывную жидкость из полости носа (фосфатно-солевой буфер, содержащий 3 мМ ЭДТА и 10 мкм индометацина) подавали, используя перистальтический насос (Gilson, Inc), в направлении от трахеи до верхней части респираторного тракта со скоростью потока 1 мл/минута, и жидкость из носовых полостей собирали в течение 1 минуты. Собранную жидкость центрифугировали для отделения супернатанта как промывную жидкость из полости носа. Концентрацию PGD2 в промывной жидкости из полости носа определяли, используя набор EIA (набор простагландин-D2-MOX EIA, Cayman Chemical).
Показатель снижения PGD2 в промывной жидкости из полости носа рассчитывали по следующей формуле. Результаты показаны в таблице 2.
Показатель снижения в PGD2 в промывной жидкости из полости носа (%) =
{(Концентрация PGD2 в контрольной группе - концентрация PGD2 в группе, которой вводили соединение) ÷ (концентрация PGD2 в контрольной группе - концентрация PGD2 в нормальной группе)} × 100
8 или более образцов отбирали от каждой группы для определения наличия экспрессии активности в отношении ингибирования PGD2 активности, и сравнивали концентрации PGD2 в промывной жидкости из полости носа контрольной группы и каждым значением из группы, которой вводили соединение. Следует отметить, что случаи, в которых уровень значимости составлял ниже 0,05, рассматривали как наличие активности, и они отмечены в таблице символами (*). Справочный пример 19, известный как ингибитор H-PGDS, использовали в качестве положительного контроля.
Таблица 2 | |
Соединение | Показатель снижения концентрации PGD2 в промывной жидкости из полости носа (%) |
Пример 3 | 77,5* |
Справочный пример 19 | 77,0* |
Справочный пример 13 | 7,9 |
Справочный пример 14 | 3,9 |
Справочный пример 15 | 26,6 |
Справочный пример 16 | -27,4 |
Справочный пример 17 | -38,1 |
Справочный пример 18 | 31,0 |
В соответствии с результатами, представленными в таблице 2, соединение по настоящему изобретению проявляет показатель снижения концентрации PGD2, подобный таковому справочного примера 19 (эти соединения проявляют активность). Напротив, справочные примеры 13-18, раскрытые в источнике Патентной Литературы 3, не показывали значительного уменьшения концентрации PGD2.
Пример исследования 3
Активность в отношении ингибирования эозинофильной инфильтрации у морских свинок с антиген-индуцированным ринитом
Физиологический солевой раствор, содержащий 1 мг/мл овальбумина, вводили подкожно в спину самцов 5-недельных морских свинок Std:Hartley в количестве 1 мл/тело для активной сенсибилизации (первоначальная сенсибилизация). Через одну и две недели после первоначальной сенсибилизации, 20 мкл физиологического солевого раствора, содержащего 10 мг/мл овальбумина, вводили в каждую носовую полость микропипеткой (сенсибилизация назальным введением). Через три недели после начальной сенсибилизации, 20 мкл физиологического солевого раствора, содержащего 10 мг/мл овальбумина, вводили в каждую носовую полость микропипеткой, чтобы индуцировать реакцию ринита.
Исследуемое соединение (30 мг/кг) вводили в общей сложности перорально 3 раза (2 раза при сенсибилизации назальным введением и 1 раз при индукции реакции ринита) за 1 час до сенсибилизации или индукции. Животные в контрольной группе получали только среду перорально.
Через 6 часов после индукции реакции ринита, носовые полости промывали под анестезией пентобарбиталом натрия. Промывную жидкость из полости носа (фосфатно-солевой буфер, содержащий 3 мМ ЭДТА и 10 мкм индометацина) подавали перистальтическим насосом (Gilson, Inc) в направлении от трахеи до верхней части респираторного тракта при скорости потока 1 мл/минута и жидкость из полостей носа собирали в течение 3 минут. Собранную жидкость фильтровали через клеточный фильтр (40 мкм) и центрифугировали при 4°C, 300×g в течение 10 минут. Затем супернатант удаляли отсасыванием. 250 мкл промывной жидкости из полости носа добавляли к клеточным пеллетам, формируя суспензию. Общее количество клеток (×105 клеток) в клеточной суспензии определяли при помощи автоматизированного гематологического счетчика (F-820, Sysmex Corporation).
Клеточный мазок готовили на центрифужном устройстве для сбора клеток (Cytospin-3, Shandon). После окраски клеток окрашивающим раствором подсчитывали количество моноцитов, количество эозинофилов и количество нейтрофилов, так чтобы общее количество клеток составляло 300 клеток при наблюдении под микроскопом (с 200-кратным увеличением). Рассчитывали соотношение компонентов каждой клетки и число эозинофилов в промывной жидкости из полости носа определяли по следующей формуле.
Число эозинофилов (×105 клеток) =
(Количество эозинофилов ÷ общее расчетное количество (300)) × общее количество клеток
Показатель уменьшения количества эозинофилов в промывной жидкости полости носа рассчитывали как показатель ингибирования эозинофльной инфильтрации и определяли по следующей формуле. Результаты показаны в таблице 3.
Показатель ингибирования (%) =
{(Число эозинофилов в контрольной группе - число эозинофилов в группе, которой вводили соединения) ÷ (число эозинофилов в контрольной группе - число эозинофилов в нормальной группе)} × 100
16 образцов отбирали от каждой группы, и сравнивали количество эозинофилов в промывной жидкости из полости носа из контрольной группы с каждым значением из группы, в которой вводили соединение. Следует отметить, что случаи, в которых уровень значимости составлял ниже 0,05, рассматривали как наличие активности, и они отмечены в таблице символами (*).
Таблица 3 | |
Соединение | Показатель ингибирования инфильтрации эозинофилами (%) |
Пример 3 | 49,9* |
Справочный пример 13 | 34,2 |
Справочный пример 14 | -25,1 |
Справочный пример 15 | -133,3* |
Справочный пример 16 | -108,0* |
Справочный пример 17 | 16,6 |
Как видно из результатов, представленных в таблице 3, соединения по настоящему изобретению проявляют значительную активность в отношении ингибирования эозинофильной инфильтрации. Напротив, справочные примеры 13-17, раскрытые в источнике Патентной Литературы 3, как соединения, обладающие высокой ингибирующей GST2 (Диапазон A) активностью или повышенной эозинофильной инфильтрацией, не показали значительной активности в отношении ингибирования эозинофильной инфильтрации.
Пример исследования 4
Исследование на силу захвата передних конечностей мышей
В исследованиях использовали 4-недельных самцов мышей C57BL/10-mdx (mdx) в качестве группы с заболеванием, и 4-недельных самцов мышей C57BL/10Sn (дикого типа) в качестве нормальной группы. После транспортировки мышей выдерживали период акклиматизации. Исходные параметры каждого субъекта измеряли в возрасте 5 недель и отбирали 10 мышей из каждой группы. На следующий день исследуемое соединение (30 мг/кг) вводили мышам перорально один раз в день последовательно в течение 4 недель. Животные в контрольной группе получали только носитель перорально. Силу захвата передней конечности измеряли на 4 неделю после начала введения. Значение, полученное делением среднего из 5 измеренных значений (кг) силы захвата передней конечности, полученных с использованием малого устройства измерения силы захвата животного (GPM-100M, Melquest), на массу тела (кг), использовали как показатель для оценки (справочная литература: Muscle Nerve., 35, 43-48 (2007)).
9 или более образцов отбирали из каждой группы для определения наличия экспрессии активности в отношении увеличения силы захвата передней конечности. Во-первых, было подтверждено значительное уменьшение значений контрольной группы по сравнению с таковыми у нормальной группы, и затем при сравнении значений контрольной группы со значениями группы, которой вводили соединение. Случаи, в которых уровень значимости составлял ниже 0,05, рассматривали как наличие активности, и они отмечены в таблице символами (#) и (*). Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4 | |
Группа | Измеренное значение силы захвата передней конечностью/масса тела (кг/кг) |
Нормальная группа | 5,40±0,20 |
Группа контроля | 4,32±0,17# |
Пример 3 | 4,80±0,09* |
Справочный пример 13 | 4,37±0,15 |
Справочный пример 14 | 4,26±0,22 |
Справочный пример 15 | 4,20±0,20 |
Справочный пример 16 | 4,29±0,24 |
Справочный пример 17 | 4,48±0,15 |
В соответствии с результатами, представленными в таблице 4, наблюдали значительное снижение мышечной силы в контрольной группе по сравнению с нормальной группой. Наглядно показано, что соединение по настоящему изобретению проявляет активность в отношении усиления силы захвата передней конечности по сравнению с контрольной группой. Тогда как в справочных примерах 13-17 какая-либо значительная активность отсутствовала.
Claims (11)
1. Пиперазиновое соединение, представленное формулой (I),
где R1 представляет собой C1-6алкил;
R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может содержать заместитель выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота,
-(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, или
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4,
могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота;
R5 представляет собой водород или С1-6алкил; и
n представляет собой 1 или 2; или его соль.
где R1 представляет собой C1-6алкил;
R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может содержать заместитель выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота,
-(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5;
R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может содержать заместитель, выбранный из насыщенного или ненасыщенного 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, или
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4,
могут образовывать насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из 5-6 членного гетероцикла с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота;
R5 представляет собой водород или С1-6алкил; и
n представляет собой 1 или 2; или его соль.
2. Пиперазиновое соединение или его соль в соответствии с п.1, где
R1 представляет собой метил или этил;
R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может иметь одну или более насыщенных или ненасыщенных 5-6 членных гетероциклических групп с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота в качестве заместителей, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может иметь одну или более насыщенных или ненасыщенных 5-6 членных гетероциклических групп с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, в качестве заместителей, или
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолино;
R5 представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил; и n представляет собой 1 или 2.
R1 представляет собой метил или этил;
R2 представляет собой гидрокси, C1-6алкил, который может иметь одну или более насыщенных или ненасыщенных 5-6 членных гетероциклических групп с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота в качестве заместителей, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5; R3 и R4 могут быть одинаковыми или отличаться, и каждый представляет собой водород или С1-6алкил, который может иметь одну или более насыщенных или ненасыщенных 5-6 членных гетероциклических групп с 1-3 гетероатомами, выбранными из кислорода и азота, в качестве заместителей, или
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4, могут образовать пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и морфолино;
R5 представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил; и n представляет собой 1 или 2.
3. Пиперазиновое соединение или его соль в соответствии с п.1, где R1 представляет собой метил;
R2 представляет собой C1-3алкил, который может содержать морфолино,
пиразолил или триазолил в качестве заместителей, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(С=O)-OR5; и триазолил может содержать один или два заместителя;
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4,
могут образовывать морфолино;
R5 представляет собой водород, метил или этил; и
n представляет собой 2.
R2 представляет собой C1-3алкил, который может содержать морфолино,
пиразолил или триазолил в качестве заместителей, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(С=O)-OR5; и триазолил может содержать один или два заместителя;
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4,
могут образовывать морфолино;
R5 представляет собой водород, метил или этил; и
n представляет собой 2.
4. Пиперазиновое соединение или его соль по п.1, где
R1 представляет собой метил;
R2 представляет собой линейный С1-3алкил, который может содержать любой из 1,2,3-триазолила, 3,5-диметил-1,2,4-триазолила и морфолино в качестве заместителя, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5;
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4,
могут образовать морфолино;
R5 представляет собой водород или этил; и
n представляет собой 2.
R1 представляет собой метил;
R2 представляет собой линейный С1-3алкил, который может содержать любой из 1,2,3-триазолила, 3,5-диметил-1,2,4-триазолила и морфолино в качестве заместителя, -(C=O)-N(R3)(R4) или -(C=O)-OR5;
R3 и R4, связанные через атом азота, к которому присоединены R3 и R4,
могут образовать морфолино;
R5 представляет собой водород или этил; и
n представляет собой 2.
5. Пиперазиновое соединение или его соль в соответствии с п.1, выбранное из группы, состоящей из следующего:
N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)-4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолинометилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолиноэтилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-(1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-этилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-пиперидин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил-карбонил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-морфолиноэтилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид и
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(пиридин-3-илметилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид.
N-(4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)фенил)-4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-1-пиперазинил)карбонил)амино-4-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолинометилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пирролидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолиноэтилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-(1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(3,5-диметил-1,2,4-триазол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-(пиразол-1-ил)этил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-триазол-1-ил)пропил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-этилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-морфолин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-пиперидин-1-ил-карбонилпиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил-карбонил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид,
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(2-морфолиноэтилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид и
4-((1-метилпиррол-2-ил)карбонил)-N-(4-(4-(пиридин-3-илметилкарбамоил)пиперидин-1-ил)фенил)-1-пиперазинкарбоксамид.
6. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующую активность в отношении простагландин-D-синтазы, включающая эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Средство для предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвует простагландин D2 или его метаболит, включающее эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Средство в соответствии с п.7, где заболевание, в котором участвует простагландин D2 или его метаболит, является аллергическим заболеванием, воспалительным заболеванием или миодегенеративным заболеванием.
9. Способ предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвует простагландин D2 или его метаболит, включающий введение млекопитающему соединения по любому из пп.1-5 в количестве, эффективном для предотвращения или лечения заболевания.
10. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения средства для предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвуют простагландин D2 или его метаболит.
11. Применение соединения по любому из пп.1-5 для предотвращения и/или лечения заболевания, в котором участвуют простагландин D2 или его метаболит.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009-055721 | 2009-03-09 | ||
JP2009055721 | 2009-03-09 | ||
PCT/JP2010/053760 WO2010104024A1 (ja) | 2009-03-09 | 2010-03-08 | プロスタグランジンd合成酵素を阻害するピペラジン化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011140869A RU2011140869A (ru) | 2013-04-20 |
RU2496778C2 true RU2496778C2 (ru) | 2013-10-27 |
Family
ID=42728313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011140869/04A RU2496778C2 (ru) | 2009-03-09 | 2010-03-08 | Пиперазиновое соединение, ингибирующее простагландин-d-синтазу |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8865714B2 (ru) |
EP (1) | EP2407466B1 (ru) |
JP (1) | JP5111657B2 (ru) |
KR (1) | KR101421785B1 (ru) |
CN (1) | CN102341385B (ru) |
AU (1) | AU2010222122B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1009212B8 (ru) |
CA (1) | CA2754613C (ru) |
DK (1) | DK2407466T3 (ru) |
ES (1) | ES2564454T3 (ru) |
HK (1) | HK1165419A1 (ru) |
HU (1) | HUE027702T2 (ru) |
MX (1) | MX2011009423A (ru) |
MY (1) | MY159870A (ru) |
PL (1) | PL2407466T3 (ru) |
RU (1) | RU2496778C2 (ru) |
SG (1) | SG173865A1 (ru) |
TW (1) | TWI450893B (ru) |
WO (1) | WO2010104024A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5111657B2 (ja) * | 2009-03-09 | 2013-01-09 | 大鵬薬品工業株式会社 | プロスタグランジンd合成酵素を阻害するピペラジン化合物 |
MY183976A (en) | 2012-09-19 | 2021-03-17 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Pharmaceutical composition for oral administration with improved dissolution and/or absorption |
WO2015000921A1 (en) | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Fondazione Centro San Raffaele | Ptgds pathway activators and use in pathologies characterized by altered myelination in the cns |
TWI707851B (zh) * | 2015-09-17 | 2020-10-21 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 哌嗪化合物的新穎結晶 |
WO2017103851A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Astex Therapeutics Limited | Quinoline-3-carboxamides as h-pgds inhibitors |
JOP20190072A1 (ar) | 2016-10-13 | 2019-04-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم |
EP3638672A1 (en) | 2017-06-13 | 2020-04-22 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds as h-pgds inhibitors |
WO2019203296A1 (ja) | 2018-04-19 | 2019-10-24 | 国立大学法人東京農工大学 | サルコペニアの予防剤及び治療剤 |
BR112021008976A2 (pt) | 2018-11-08 | 2021-08-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | compostos químicos |
CN110105286B (zh) * | 2019-05-21 | 2022-08-09 | 中国药科大学 | 一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途 |
JPWO2021256569A1 (ru) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | ||
WO2023113023A1 (ja) * | 2021-12-17 | 2023-06-22 | 佐藤製薬株式会社 | H-pgdsを阻害するアザインドール誘導体 |
EP4230196A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-23 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997000853A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives amino bicycliques et antagoniste de pgd2 contenant ces derives |
RU2148056C1 (ru) * | 1992-10-27 | 2000-04-27 | Мерк Энд Ко., Инк. | Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
WO2004032848A2 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
RU2242474C2 (ru) * | 1999-03-12 | 2004-12-20 | Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. | Соединения, пригодные в качестве противовоспалительных агентов |
WO2008122787A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Evotec Ag | Piperazine compounds for the inhibition of haematopoietic prostaglandin d synthase |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3701878B2 (ja) | 1995-06-21 | 2005-10-05 | 塩野義製薬株式会社 | ビシクロ環系アミノ誘導体およびそれを含有するpgd2拮抗剤 |
JP2003524574A (ja) | 1997-08-05 | 2003-08-19 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 2,5−及び3,5−二置換アニリン誘導体、その調製及び使用 |
US7504508B2 (en) | 2002-10-04 | 2009-03-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
US20090181966A1 (en) | 2002-10-04 | 2009-07-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
TW200720255A (en) | 2005-07-13 | 2007-06-01 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase |
PE20110118A1 (es) | 2005-10-04 | 2011-03-08 | Aventis Pharma Inc | Compuestos de pirimidina amida como inhibidores de pgds |
WO2007054623A2 (en) | 2005-11-11 | 2007-05-18 | Licentia Oy | Mammalian hedgehog signaling inhiabitors |
CA2665804A1 (en) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Astellas Pharma Inc. | Urea compound or salt thereof |
JP5111657B2 (ja) * | 2009-03-09 | 2013-01-09 | 大鵬薬品工業株式会社 | プロスタグランジンd合成酵素を阻害するピペラジン化合物 |
-
2010
- 2010-03-08 JP JP2011503801A patent/JP5111657B2/ja active Active
- 2010-03-08 CA CA2754613A patent/CA2754613C/en active Active
- 2010-03-08 CN CN201080009882.8A patent/CN102341385B/zh active Active
- 2010-03-08 PL PL10750777T patent/PL2407466T3/pl unknown
- 2010-03-08 RU RU2011140869/04A patent/RU2496778C2/ru active
- 2010-03-08 SG SG2011061710A patent/SG173865A1/en unknown
- 2010-03-08 EP EP10750777.4A patent/EP2407466B1/en active Active
- 2010-03-08 BR BRPI1009212A patent/BRPI1009212B8/pt active IP Right Grant
- 2010-03-08 DK DK10750777.4T patent/DK2407466T3/en active
- 2010-03-08 ES ES10750777.4T patent/ES2564454T3/es active Active
- 2010-03-08 MX MX2011009423A patent/MX2011009423A/es active IP Right Grant
- 2010-03-08 WO PCT/JP2010/053760 patent/WO2010104024A1/ja active Application Filing
- 2010-03-08 HU HUE10750777A patent/HUE027702T2/en unknown
- 2010-03-08 MY MYPI2011004201A patent/MY159870A/en unknown
- 2010-03-08 KR KR1020117023554A patent/KR101421785B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-08 AU AU2010222122A patent/AU2010222122B2/en active Active
- 2010-03-08 US US13/255,134 patent/US8865714B2/en active Active
- 2010-03-09 TW TW099106757A patent/TWI450893B/zh active
-
2012
- 2012-06-19 HK HK12106011.8A patent/HK1165419A1/xx unknown
-
2014
- 2014-01-08 US US14/150,049 patent/US9062035B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2148056C1 (ru) * | 1992-10-27 | 2000-04-27 | Мерк Энд Ко., Инк. | Замещенные азетидиноны, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения |
WO1997000853A1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-01-09 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives amino bicycliques et antagoniste de pgd2 contenant ces derives |
RU2242474C2 (ru) * | 1999-03-12 | 2004-12-20 | Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. | Соединения, пригодные в качестве противовоспалительных агентов |
WO2004032848A2 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pgd2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases |
WO2008122787A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Evotec Ag | Piperazine compounds for the inhibition of haematopoietic prostaglandin d synthase |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2011009423A (es) | 2011-09-28 |
US8865714B2 (en) | 2014-10-21 |
KR101421785B1 (ko) | 2014-07-22 |
BRPI1009212A2 (pt) | 2016-03-15 |
TW201100400A (en) | 2011-01-01 |
JP5111657B2 (ja) | 2013-01-09 |
CN102341385A (zh) | 2012-02-01 |
CA2754613C (en) | 2016-07-12 |
US20140128394A1 (en) | 2014-05-08 |
ES2564454T3 (es) | 2016-03-22 |
JPWO2010104024A1 (ja) | 2012-09-13 |
DK2407466T3 (en) | 2016-03-07 |
AU2010222122B2 (en) | 2013-06-27 |
BRPI1009212B8 (pt) | 2024-03-12 |
WO2010104024A1 (ja) | 2010-09-16 |
AU2010222122A1 (en) | 2011-09-22 |
US9062035B2 (en) | 2015-06-23 |
CN102341385B (zh) | 2014-01-15 |
BRPI1009212B1 (pt) | 2024-02-20 |
TWI450893B (zh) | 2014-09-01 |
EP2407466A1 (en) | 2012-01-18 |
CA2754613A1 (en) | 2010-09-16 |
US20110319413A1 (en) | 2011-12-29 |
RU2011140869A (ru) | 2013-04-20 |
EP2407466A4 (en) | 2012-09-05 |
EP2407466B1 (en) | 2016-01-13 |
SG173865A1 (en) | 2011-09-29 |
KR20110133040A (ko) | 2011-12-09 |
HK1165419A1 (en) | 2012-10-05 |
HUE027702T2 (en) | 2016-11-28 |
MY159870A (en) | 2017-02-15 |
PL2407466T3 (pl) | 2016-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2496778C2 (ru) | Пиперазиновое соединение, ингибирующее простагландин-d-синтазу | |
CA3124898C (en) | Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
CA2787248C (en) | Piperazine compound having a pgds inhibitory effect | |
AU2012333986B2 (en) | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities | |
EP3634958B1 (en) | Cyclopropyl urea formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists | |
RU2669695C2 (ru) | Циклические амидные производные как ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы и их применение | |
JP2011522843A (ja) | 新規なカリウムチャンネルブロッカー及びその使用 | |
EA010165B1 (ru) | Производные индазола | |
US20080234280A1 (en) | Use of Mc4 Receptor Agonist Compounds | |
US11827640B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as CFTR modulators | |
JP2993124B2 (ja) | 1,4−ジ置換ピペリジン誘導体 |