TWI450893B - Inhibition of prostaglandin D synthase in the piper Compounds - Google Patents

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TWI450893B
TWI450893B TW099106757A TW99106757A TWI450893B TW I450893 B TWI450893 B TW I450893B TW 099106757 A TW099106757 A TW 099106757A TW 99106757 A TW99106757 A TW 99106757A TW I450893 B TWI450893 B TW I450893B
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Makoto Kitade
Kazuhiko Shigeno
Keiko Yamane
Katsunao Tanaka
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

抑制前列腺素D合成酶之哌 化合物 技術領域
本發明是有關於哌化合物及其鹽、以及以其等為有效成分的醫藥組成物，尤其是有關於藉由抑制造血器官型前列腺素D合成酶作用所獲致的過敏性疾病、發炎性疾病、肌肉變性(muscular degeneration)疾病等之預防及/或治療劑。
 發明背景
前列腺素D2(PGD2)係在抗原與免疫球蛋白E之複合體做結合而被活性化的肥胖細胞中，屬於被最多量產生‧釋放之發炎性媒介者(非專利文獻1)，一般認為其在引發過敏性症狀上扮演重要的角色。在氣喘患者的支氣管肺泡灌洗液中，檢測出高濃度PGD2(非專利文獻2)，且相較於健常者，指證因吸入PGD2而導致呼吸道收縮(非專利文獻3)的報告也已出爐。
另一方面，生成PGD2的合成酶係被稱為前列腺素D合成酶，已知有造血器官型酶及脂質運載蛋白型(lipocalin-type)酶這2種類存在。由於PGD2具備以過敏性疾病為首之各種疾病的發病或加劇因子(aggravating factors)的機能，又參與活體內調節機構，故吾人推測藉由改善其產生異常應該可有效作為對各種疾病的醫藥品。
人體的造血器官型前列腺素D合成酶(H-PGDS)主要分布在胎盤、肺、胎兒期肝臟、淋巴節、腦、心臟、胸腺、骨髓及脾臟。又，在細胞等級(cellular level)方面，則有報告指出表現在腦內的小神經膠質細胞、骨髓巨核球、皮膚的蘭格漢氏細胞；肝臟的吞噬細胞；巨噬細胞；樹狀細胞等許多的抗原呈現細胞、肥胖細胞及Th2細胞。
在過敏性鼻炎患者的鼻黏膜下、或慢性副鼻腔炎患者的鼻息肉中，肥胖細胞或發炎性細胞中的H-PGDS之表現很高，因此，推測在氣喘、鼻副鼻腔炎、皮膚炎、慢性阻塞性肺病等過敏性疾病的發病‧加劇上，來自H-PGDS的PGD2扮演著極其重要的角色(非專利文獻4)。甚至連一般不視為通常表現的骨骼肌中，也已確認出在壞死部位的H-PGDS表現(非專利文獻5)。因此，暗示了來自造血器官型酶的PGD2也參與肌肉萎縮症(muscular dystrophy)、肌萎縮性偏側硬化症、多發性硬化症、大腸激躁性症候群、類風濕性關節炎、慢性阻塞性動脈疾病等伴隨組織損傷的疾病(非專利文獻6)。
因此，H-PGDS抑制劑可期望成為有用的醫藥品，作為藉造血器官型酶而產生的PGD2或其代謝物所參與的過敏性疾病或發炎性疾病、甚且肌壞死或外傷性腦損傷等的疾病等之預防及/或治療藥劑。
關於H-PGDS抑制劑之提供係有數則報告(例如專利文獻1及2)，另針對具有類似本發明化合物之結構的H-PGDS抑制劑也有所揭示(專利文獻3)。又，除了H-PGDS抑制劑以外，哌化合物也作為在醫藥等上有用的化合物而被廣為研究。
專利文獻4中，記載了一種具有呋喃基羰基哌結構的哌化合物，用以作為刺蝟蛋白信號(Hedgehog signalling)之抑制劑。
專利文獻5中，記載了廣範圍的哌化合物，作為與鉀通道相互作用的化合物。
專利文獻6中，記載了一種脲化合物，其特徵在於具有哌環，可作為對脂肪酸醯胺水解酶所參與的疾病有效用的化合物。
[先行技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開WO2007-007778號公報
[專利文獻2]國際公開WO2007-041634號公報
[專利文獻3]國際公開WO2008-122787號公報
[專利文獻4]國際公開WO2007-054623號公報
[專利文獻5]國際公開WO99/007672號公報
[專利文獻6]國際公開WO2008-023720號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1] J. Immumol.,129,1627-1631(1982)
[非專利文獻2] E,Eng. J. Med.,315,800-804(1986)
[非專利文獻3] E,Eng. J. Med.,311,209-213(1984)
[非專利文獻4] Arch. Otolaryngol Head Neck Surg.,133,693-700(1982)
[非專利文獻5] Acta Neuropathol,104,377-384(2002)
[非專利文獻6] Am J Pathol.,174(5),1735-1744(2009)
本發明之主要課題，係提供低用量而抑制前列腺素D合成酶尤其H-PGDS之效果高的新穎化合物。
又，本發明之附帶性課題，係根據H-PGDS抑制作用為基礎，提供一種在預防‧治療源自該酶之PGD2或其代謝物媒介性的疾病上屬有效、副作用少且安全性高的醫藥。
本發明群針對具有H-PGDS抑制作用之化合物進行專精研究之際，發現以下述通式(I)所表示的新穎哌化合物，對H-PGDS具有極佳的抑制作用，進一步反覆研討而完成了本發明。
本發明係提供以下的哌化合物、醫藥組成物、前列腺素D合成酶抑制劑、前列腺素D2或其代謝物所參與之疾病的預防劑及/或治療劑。
1.一種哌化合物或其鹽，該哌化合物係以下述通式(I)所表示者：
[化1]
[式中，R1係表示碳數1~6烷基，R2係表示羥基、可具有取代基之碳數1~6烷基、-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基之任一者，R3、R4係相同或相異，表示氫原子、或可具有取代基之碳數1~6烷基，或R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一起而形成飽和雜環基，R5係表示氫原子、或可具有取代基之碳數1~6烷基，n係表示1或2。]
2.如第1項之哌化合物或其鹽，其中R1係表示甲基、或乙基，R2係表示羥基、可具有飽和雜環基或不飽和雜環基作為取代基之碳數1~6烷基、-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基，R3、R4係相同或相異，表示氫原子、可具有飽和雜環基或不飽和雜環基作為取代基之碳數1~6烷基，或者R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一起而形成吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基，R5係表示氫原子、甲基、乙基、三級丁基、或芐基，n係表示1或2。
3.如第1或2項之哌化合物或其鹽，其中R1係表示甲基，R2係表示可具有啉基、吡唑基、或三唑基之任一者作為取代基之碳數1~3烷基、-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基，該三唑基可具有1~2個取代基，R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一起而形成啉基，R5係表示氫原子、甲基、或乙基，n係表示2。
4.如第1至3項中任一項之哌化合物或其鹽，其中R1係表示甲基，R2係表示可具有1,2,3-三唑基、3,5-二甲基-1,2,4-三唑基、或啉基之任一者作為取代基之直鏈狀碳數1~3烷基，或表示-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基，R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一起而形成啉基，R5係表示氫原子、或乙基，n係表示2。
5.如第1項之哌化合物或其鹽，其係選自於下述群組：
‧N-(4-(4-羥基哌啶-1-基)-苯基)-4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌甲醯胺
‧4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并甲基哌吡-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)吡咯啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并乙基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(吡唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-乙基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-哌啶-1-基-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(4-甲基哌-1-基-羰基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-啉并乙基羰基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺
‧4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺。
6.一種醫藥組成物，係含有如第1至5項中任一項之化合物之至少1種或其藥學上可容許之鹽之有效量與藥學性載體。
7.一種前列腺素D合成酶抑制劑，係含有如第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽之有效量與藥學性載體。
8.一種前列腺素D2或其代謝物參與之疾病的預防劑及/或治療劑，係含有如第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽之有效量與藥學性載體。
9.如第8項之預防劑及/或治療劑，前述前列腺素D2或其代謝物參與之疾病係過敏性疾病、發炎性疾病、或肌肉變性疾病。
10.一種前列腺素D2或其代謝物參與之疾病的預防及/或治療方法，係將對前述疾病之預防或治療有效量之如第1至5項中任一項之化合物，對哺乳動物投藥。
11.一種如第1至5項中任一項之化合物的用途，係用以製造前列腺素D2或其代謝物參與之疾病的預防及/或治療劑。
12.如第1至5項中任一項之化合物，其係使用於前列腺素D2或其代謝物參與之疾病的預防及/或治療方法。
依據本發明，可提供作為前列腺素D合成酶抑制劑、尤其是H-PGDS抑制劑極為有用之以上述通式(I)所表示的新穎哌化合物或其鹽。
本發明之哌化合物或其鹽，在活體(in vitro)具有優異的H-PGDS抑制活性。甚且，在抗原誘發鼻炎天竺鼠身上，具有鼻腔洗淨液中之PGD2產生抑制作用，且具有嗜酸性球浸潤抑制作用，因此很清楚地顯示出優異的鼻塞改善作用、及嗜酸性球性發炎抑制作用。又，在mdx老鼠身上的前肢握力試驗中，具有優異的肌力低下改善作用，因此很明顯地對肌肉萎縮症等的肌肉變性疾病也有用。
因此，本發明之該哌化合物或其鹽，係依據其優異的H-PGDS抑制活性，而可有用作為PGD2或其代謝物參與之疾病例如過敏性疾病、發炎性疾病、或肌肉變性疾病等之預防及/或治療劑，並可期待其他的有用藥效。
 用以實施發明之形態
本發明之哌化合物，係以下述通式(I)所表示的哌化合物或其鹽：
[化2]
[式中，R1係表示碳數1~6烷基，R2係表示羥基、可具有取代基之碳數1~6烷基、-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基之任一者，R3、R4係相同或相異，表示氫原子、或可具有取代基之碳數1~6烷基，或R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一起而形成飽和雜環基，R5係表示氫原子、或可具有取代基之碳數1~6烷基，n係表示1或2。]
本發明之以上述通式(I)所表示的哌化合物，其特徵在於：其係一併具有(N-烷基啶-2-基)羰基與苯胺羰基之化合物，乃是前述先行技術文獻等中亦未具體性記載的新穎化合物。
例如，專利文獻3(國際公開WO2008-122787號公報)中，廣為記載了抑制H-PGDS的哌化合物。但是，關於本發明化合物所擁有之具有(N-烷基吡啶-2-基)羰基的哌化合物卻完全沒有揭示。甚且，一如後述試驗例所示，專利文獻3中作為實施例所揭示的化合物(參考例13~18)，於抗原誘發鼻炎天竺鼠身上並未展現出鼻腔洗淨液中的PGD2產生抑制作用。
專利文獻4(國際公開WO2007-054623號公報)中，記載了一種具有呋喃基羰基哌結構的哌化合物，用以作為刺蝟蛋白信號(Hedgehog signalling)之抑制劑。然而，在本發明化合物之(N-烷基吡啶-2-基)羰基受限定於呋喃基羰基這一點上有所不同，且關於H-PGDS抑制作用方面完全沒有記載。
專利文獻5(國際公開WO99/007672號公報)中，記載了呋喃基羰基哌化合物或苯甲醯基哌化合物等作為與鉀通道相互作用的化合物。然而，並未如本發明化合物般揭示了具有(N-烷基吡啶-2-基)羰基的哌化合物，且關於H-PGDS抑制作用也完全沒有記載。
專利文獻6(國際公開WO2008-023720號公報)中，記載了一種脲化合物，其特徵在於具有哌環，可作為對脂肪酸醯胺水解酶所參與的疾病有效用的化合物。然而，並未如本發明化合物般揭示了具有(N-烷基吡啶-2-基)羰基的哌化合物，且關於H-PGDS抑制作用也完全沒有記載。。
正如後述試驗例所示，在不具有(N-烷基吡啶-2-基)羰基的哌化合物方面，幾近於未顯示出H-PGDS抑制作用。
本申請案說明書中，作為「取代基」者，可例舉鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵化烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或二烷胺基、環烷基-烷胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等，當前述取代基存在的情況下，其個數在典型上為1~3個。
前述取代基中，作為鹵原子者，可舉氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。
前述取代基中，作為烷基、鹵化烷基者，係以表示碳數1~6的直鏈狀或支鏈狀烷基或該等烷基的1個~全部氫原子已為前述鹵原子所取代之基為佳，可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、己基等的烷基、三氟甲基等的鹵化烷基。
前述取代基中，作為環烷基者，係以碳數3~7的環烷基為佳，可舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基。
前述取代基中，作為環烷基-烷基者，係宜為業已由碳數3~7的環烷基所取代的碳數1~6的烷基，可舉環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等。
前述取代基中，作為芳烷基者，適當係表示業已由碳數6~14之芳香族烴基所取代之碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基，可舉芐基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、萘乙基等。
前述取代基中，作為烯基者係包含碳-碳雙鍵，適當係表示碳數2~6之烯基，可舉乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
前述取代基中，作為炔基者係包含碳-碳三鍵，適當係表示碳數2~6之炔基，可舉乙炔基、炔丙基等。
前述取代基中，作為烷氧基、鹵化烷氧基者，適當係表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基、或者於該等之烷氧基上前述鹵素原子業已取代之基，可舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、2-甲基-丁氧基、新戊氧基、戊-2-基氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、全氟乙氧基、3-氟-2-(氟甲基)-丙氧基、1,3-二氟丙-2-基氧基、2,2,3,3,3-五氟-1-丙氧基等。
前述取代基中，作為環烷氧基者，係以碳數3~7之環烷氧基為佳，可舉環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基。
前述取代基中，作為環烷基-烷氧基者，係以業已由碳數3~7之環烷基所取代之碳數1~6之烷氧基為佳，可舉環丙基甲氧基、環丙基乙氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基等。
前述取代基中，作為烷硫基者，適當係表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷硫基，可舉甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、二級丁硫基、三級丁硫基、戊硫基、己硫基等。
前述取代基中，作為環烷基-烷硫基者，係以業已由碳數3~7之環烷基所取代之碳數1~6之烷硫基為佳，可舉環丙基甲硫基、環丙基乙硫基、環丁基甲硫基、環戊基甲硫基、環己基甲硫基等。
前述取代基中，作為芳烷氧基者，適當係表示具有前述芳烷基之氧基，可舉芐氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、萘甲基氧基、萘乙基氧基等。
前述取代基中，作為單或二烷胺基者，適當係表示業已藉前述碳數1~6之直鏈或具有支鏈之烷基單取代或雙取代之胺基，可舉甲胺基、二甲胺基、乙胺基、二乙胺基、甲基乙胺基等。
前述取代基中，作為環烷基-烷胺基者，適當係表示業已由前述環烷基所取代之烷胺基，可舉環丙基甲胺基、環丁基甲胺基、環戊基甲胺基等。
前述取代基中，作為醯基者，可舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基等之直鏈或具有支鏈之碳數1~6之醯基、苯甲醯基等。
前述取代基中，作為醯氧基者，可舉甲醯氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、正丁醯氧基、異丁醯氧基、戊醯氧基、異戊醯氧基、三甲基乙醯氧基等之直鏈或具有支鏈之碳數1~6之醯氧基、苯甲醯氧基等。
前述取代基中，作為烷氧基羰基者，係表示業已藉前述烷氧基所取代之羰基，可舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、2-甲基-丁氧基羰基、新戊氧基羰基、戊-2-基氧基羰基等。
前述取代基中，作為芳烷氧羰基者，適當係表示業已藉前述芳烷氧基所取代之羰基，可舉芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、苯丙氧基羰基、萘甲氧基羰基、萘乙氧基羰基等。
前述取代基中，作為胺甲醯基者，可舉-CONH2基、(一或二烷基)胺甲醯基、(一或二芳基)胺甲醯基、(N-烷基-N-芳基)胺甲醯基、吡咯啶基胺甲醯基、哌啶并胺甲醯基、哌并胺甲醯基、啉并胺甲醯基等。
前述取代基中，作為飽和或不飽和雜環基者，適當係表示宜具有1~4個氧原子、氮原子、硫原子之任一原子的單環性或雙環性之飽和或不飽和雜環基，例如，可舉吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲基亞胺基、啉基、硫代啉基、升哌基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基等。
前述取代基中，作為芳香族烴基者，適當係表示碳數6~14之芳香族烴基，可舉苯基、萘基等。
前述取代基中，作為飽和雜環氧基者，係表示具有1個或2個氧原子、氮原子、硫原子之任一原子之單環性飽和雜環基，例如，係表示具有吡咯啶基、哌啶基、哌基、六亞甲基亞胺基、啉基、硫代啉基、升哌基等之氧基，可舉四氫呋喃氧基、四氫哌喃氧基。
通式(I)中，以R1表示的「碳數1~6烷基」，係表示碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀烷基，可例示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、正己基等，較佳為甲基、乙基，更佳為甲基。
通式(I)中，以R2表示的「可具有取代基之碳數1~6烷基」之「碳數1~6烷基」，可例示通式(I)中以R1表示的碳數1~6烷基，較佳為碳數1~3烷基，更佳為直鏈狀之碳數1~3烷基，為甲基、乙基、正丙基。
以R2表示的「可具有取代基之碳數1~6烷基」之「取代基」，可例示前述取代基，較佳為羥基、飽和雜環基、或不飽和雜環基，更佳為啉基、吡唑基、三唑基，特佳為啉基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基。該不飽和雜環基可具有取代基，適當之取代基為甲基，其個數係1~2個。以R2表示的「可具有取代基之碳數1~6烷基」適當者為啉基、1,2,3-三唑基、3,5-二甲基-1,2,4-三唑基。
通式(I)中，以R3、R4表示的「可具有取代基之碳數1~6烷基」之「碳數1~6烷基」，可例示通式(I)中以R1表示的碳數1~6烷基，適當者為碳數1~3烷基。
以R3、R4表示的「可具有取代基之碳數1~6烷基」之「取代基」，可例示前述取代基，適當者為飽和雜環基、或不飽和雜環基。
通式(I)中，R3、R4可與其等所鍵結之氮原子一起而形成之「飽和雜環基」，可例示吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基等，適當者為啉基。
通式(I)中，以R5表示的「可具有取代基之碳數1~6烷基」，適當者為甲基、乙基、三級丁基、芐基。
通式(I)中，n係表示1或2，適當係n為2。
本發明之哌化合物，係可依據下述化學反應式1~5而製造。
[化3] 化學反應式1
上述化學反應式1中，R1及R2係與前述相同，R係表示胺基保護基或氫原子，n係表示1或2。
本製法係一具備下述第一步驟及第二步驟之方法，該第一步驟係藉由常法，使以式(1a)表示的哌化合物或其鹽、與以式(1b)表示的吡咯羧酸化合物或其活性種縮合，作成以式(2)表示的醯胺化合物之步驟，該第二步驟係將胺基保護基脫保護而獲得胺化合物或其鹽，使該獲得之胺化合物或其鹽與以式(1c)表示的胺化合物或其活性種藉由常法縮合，藉此製造以通式(I)表示的化合物之步驟。
＜第一步驟＞
第一步驟中，係藉由常法使以式(1a)表示的哌化合物或其鹽、與以式(1b)表示的吡咯羧酸化合物或其活性種縮合，藉此而可獲得以通式(2)表示的醯胺化合物。
作為化合物(1b)之活性種者，可舉與甲酯等一般的酯、酸氯化物等酸鹵化物、N-羥基苯并三唑等之活性酯、與對稱酸酐、烷基碳酸等之混合酸酐。
又，以自由酸使化合物(1b)反應時、或者是不單離活性酯或酸鹵化物便使之反應時，以使用1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺氯酸鹽、氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓等縮合劑為佳。
相對於以式(1a)表示的哌化合物或其鹽1莫耳，以式(1b)表示的羧酸化合物或其活性種係使用0.5~10莫耳，較佳為使用0.8~2莫耳；若是在使用縮合劑的情況下，則使用量係相對於以式(1a)表示的哌化合物或其鹽1莫耳而為0.5~20莫耳，較佳為使用0.8~3莫耳。
雖然反應係依據所使用的活性種或縮合劑而有所不同，不過通常係在二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類、甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃等醚類、醋酸乙酯等酯類、甲醇、乙醇等醇類、水、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、吡啶等對反應非活性的溶媒中，於-20℃~150℃進行，較佳為在0℃~100℃進行。
反應時，係相對於以式(1a)表示的哌化合物或其鹽1莫耳，在0.5~20莫耳、較佳為在0.8~5莫耳的三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、N,N-二乙苯胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、吡啶等鹼存在下進行反應，藉此可使反應順利進行。
＜第二步驟＞
第二步驟中，係藉由一般週知的方法將以式(2)表示的醯胺化合物之胺基保護基R脫保護，使其與以式(1c)表示的胺化合物或其活性種藉常法縮合，藉此而可獲得以通式(I)表示的化合物。
例如，在保護基R為甲醯基、三級丁氧基羰基等的情況下，可在酸性條件下脫保護，在R為芐基、芐氧基羰基等的情況下，可藉接觸還原等脫保護。
縮合之際，適當為使用具有脫離基的活性種，該具有脫離基的活性種係在三乙胺、吡啶等有機鹼的存在下或非存在下，於二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、醋酸乙酯、N,N-二甲基乙醯胺等對反應非活性的溶媒中，以-20℃~150℃、適當為0℃~100℃，在以式(1c)表示的胺化合物中，使三光氣、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、氯甲酸苯酯、氯甲酸-4-硝苯酯、氯甲酸乙酯等作用而調製者。
作為式(1c)的活性種，可舉例如具有脫離基之物，其情況可能是單離而用於反應，亦可能在反應系中調製後不進行單離即用於反應，作為脫離基者可舉氯原子、咪唑基、苯氧基、4-硝苯氧基、或乙氧基等。
作為以式(2)表示的胺化合物之鹽，可舉與例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等無機酸或碳酸、甲磺酸等有機酸的酸添加鹽(acid addition salt)。
又，相對於以式(1c)表示的胺化合物或其活性種1莫耳，以式(3)表示的胺化合物或其鹽係使用0.5~10莫耳，較佳為使用0.8~2莫耳；若是在使用縮合劑的情況下，則使用量係相對於以式(1c)表示的胺化合物或其鹽1莫耳而為0.5~20莫耳，較佳為使用0.8~3莫耳。
雖然反應係依據所使用的活性種或縮合劑而有所不同，不過通常係在二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類、甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃等醚類、醋酸乙酯等酯類、甲醇、乙醇等醇類、水、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、吡啶等對反應非活性的溶媒中，於-20℃~150℃進行，較佳為在0℃~100℃進行。
反應時，係相對於以式(1c)表示的胺化合物或其活性種1莫耳，在0.5~20莫耳、較佳為在0.8~5莫耳的三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基啉、N,N-二乙苯胺、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、吡啶等鹼存在下進行反應，藉此可使反應順利進行。
藉由進行上述第一步驟至第二步驟，而獲得本發明之化合物(I)。
又，以上述式(1a)表示的哌化合物或其鹽、與以式(1b)表示的吡咯羧酸化合物或其活性種、以及以式(1c)表示的胺化合物或其鹽，可以是週知者、或依據眾所週知方法製造。
[化4] 化學反應式2
在上述化學反應式2中，R1及R2係與前述相同，R係表示胺基保護基或氫原子，n係表示1或2。
本製法係一具備下述第一步驟及第二步驟之方法，該第一步驟係藉由常法，使以式(3)表示的哌化合物或其鹽、與以式(1c)表示的胺化合物或其活性種縮合，作成以式(4)表示的脲化合物之步驟，該第二步驟係將胺基保護基脫保護而獲得胺化合物或其鹽，使該獲得之胺化合物或其鹽與以式(1b)表示的吡咯羧酸化合物或其活性種藉由常法縮合，藉此製造以通式(I)表示的化合物之步驟。
＜第一步驟＞
本步驟係與化學反應式1＜第二步驟＞之縮合反應採同樣做法，藉由常法使以式(3)表示的哌化合物或其鹽與以式(1c)表示的胺化合物縮合，藉此可獲得以通式(4)表示的脲化合物。
＜第二步驟＞
本步驟係與化學反應式1＜第二步驟＞之脫保護反應採同樣做法，在將以式(4)表示的脲化合物之胺基保護基R脫保護之後，與化學反應式1＜第一步驟＞同樣地，藉由常法使以式(1b)表示的吡咯羧酸化合物或其活性種縮合，藉此可得到以通式(I)表示的化合物。
[化5] 化學反應式3
上述化學反應式3中，X1、X2、X3係表示脫離性官能基，Z1係表示硝基或保護胺基，R6、R7係與以R2表示的「可具有取代基之碳數1~6烷基」之「取代基」同義，尤其表示飽和雜環基、或不飽和雜環基，m係表示0~3，n係表示1或2。
上述化學反應式3所示的製造法係化學反應式1及2的胺化合物(1c)的製造法。本製造法係一具備下述第一步驟至第四步驟之方法，該第一步驟係使以式(3b)表示的具有胺基之化合物對具有脫離性官能基X1之化合物(3a)反應，作成以式(3c)表示的具有羥基之化合物之步驟，第二步驟係使以式(3d)表示的化合物對具有羥基的化合物(3c)反應，而導入脫離性官能基X2，作成以式(3e)表示的化合物之步驟，第三步驟係使胺化合物(3f)對脫離性官能基X2反應而使之縮合，得到以式(3g)表示的化合物之步驟，第四步驟係依據常法將第三步驟所得之化合物(3g)進行硝基還原或胺基保護基之脫保護，藉此得到胺化合物(3h)之步驟。
<第一步驟>
第一步驟的化合物(3a)之X1，只要是脫離性官能基即可，例如可舉氟原子、氯原子等鹵素原子、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等。
在適當的溶媒中，相對於以式(3a)表示的化合物1莫耳，使用0.5~10莫耳、較佳為0.8~2莫耳之以式(3b)表示的胺化合物或其鹽，並在相對於以式(3a)表示的化合物1莫耳而為0.5~10莫耳、較佳為0.8~3莫耳之鹼存在下，以-20℃~180℃、較佳為0℃~150℃使之反應，藉此可得到以式(3c)表示的具有羥基之化合物。
作為適當的溶媒者，只要是不會對反應造成影響之物則並無特別限制，例如可舉二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類、甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃等醚類、醋酸乙酯等酯類、甲醇、乙醇等醇類、水、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。
作為鹼者，可使用無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等；以及有機鹼，例如吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、三級丁氧基鉀等。
＜第二步驟＞
在適當的溶媒中，相對於以式(3c)表示的具有羥基之化合物1莫耳，使用0.5~10莫耳、較佳為0.8~2莫耳之以式(3d)表示的具有脫離性官能基之化合物，並在相對於以式(3c)表示的化合物1莫耳而為0.5~10莫耳、較佳為0.8~3莫耳之鹼存在下，以-20℃~180℃、較佳為0℃~150℃使之反應，藉此可得到以式(3e)表示的化合物。
作為適當的溶媒者，只要是不會對反應造成影響之物則並無特別限制，例如可舉二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類、甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃等醚類、醋酸乙酯等酯類、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。
作為鹼者，可使用無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等；以及有機鹼，例如吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、三級丁氧基鉀等。
＜第三步驟＞
接著，在適當的溶媒中，相對於以式(3e)表示的化合物1莫耳，使用0.5~10莫耳、較佳為0.8~2莫耳之以式(3f)表示的胺化合物，並在相對於以式(3e)表示的化合物1莫耳而為0.5~10莫耳、較佳為0.8~3莫耳之鹼存在下或非存在下，以-20℃~180℃、較佳為0℃~150℃使之反應，藉此可得到以式(3g)表示的化合物。
作為適當的溶媒者，只要是不會對反應造成影響之物則並無特別限制，例如可舉二氯甲烷、氯仿等鹵化烴類、甲苯等芳香族烴類、四氫呋喃等醚類、醋酸乙酯等酯類、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、吡啶等，該等可單獨使用或混合使用。
作為鹼者，可使用無機鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等；以及有機鹼，例如吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯、三級丁氧基鉀等。
＜第四步驟＞
Z1為硝基時的還原反應，只要是還原硝基變換為胺基之反應，則可採用任一種反應條件，不過較佳為考量硝化合物(3g)之其他官能基的性質，來選擇反應條件。
典型的還原方法方面，可例示以下方法：
(A)於水、甲醇、乙醇等醇類、四氫呋喃等醚類或該等之混合溶媒中，相對於以式(3g)表示的硝化合物1莫耳，在0.3~30莫耳、較佳為0.5~20莫耳之氯化銨等銨鹽、或肼水合物、鹽酸等之存在下，以0℃~150℃、較佳為20℃~120℃，使0.01~10莫耳、較佳為0.03~5莫耳之還原鐵、氯化錫、氯化鐵等還原催化劑作用的方法。
(B)在醇類、醚類、醋酸乙酯等酯類、甲酸、醋酸等有機酸或該等之混合溶媒中，相對於以式(3g)表示的硝化合物1莫耳，在0.001~1莫耳、較佳為0.01~0.3莫耳之碳受載鈀、氧化鉑、雷氏鎳等還原催化劑存在下，以0℃~120℃、較佳為20℃~100℃使氫氣於常壓乃至加壓下作用，或者是相對於以式(3g)表示的硝化合物1莫耳，利用0.5~20莫耳、較佳為1~10莫耳之甲酸或甲酸銨、環己烯等作為氫源以取代氫氣的方法。
又，在Z1為保護胺基的情況時，可與化學反應式1＜第二步驟＞採同樣做法，進行脫保護而得到胺化合物(3h)。
又，於化學反應式3中所使用的化合物(3a)、(3b)、(3d)及(3f)係可為週知之物或者依據週知方法製造。
進一步，前述化學反應式1或化學反應式2的胺化合物(1c)亦即以下述式(4f)表示的胺化合物，也可以藉由下述化學反應式4所示之方法來製造。
[化6] 化學反應式4
上述化學反應式4中，X1、Z1、R3、R4係與前述同義，R8係與前述R5同義或可舉三級丁基二甲矽基等矽基保護基，1係表示0~3，n係表示1或2。
上述化學反應式4中所示之製造法，係一具備下述第一步驟至第三步驟之方法，該第一步驟係於具有脫離性官能基X1之化合物(4a)，使以式(4b)表示之具有胺基之酯化合物反應，作成以式(4c)表示的具有酯基之化合物之步驟，第二步驟係對具有酯基之化合物(4c)進行酯基脫保護之後，藉由常法使其與以式(4d)表示的胺化合物縮合，藉此獲得以式(4e)表示的醯胺化合物之步驟，第三步驟係依據常法將化合物(4e)進行硝基還原或胺基保護基之脫保護，藉以得到胺化合物(4f)之步驟。
＜第一步驟＞
本步驟中，可採用與化學反應式3＜第一步驟＞同樣做法，得到以式(4c)表示的具有酯基之化合物。
＜第二步驟＞
本步驟中，係藉由通常週知之方法，將以式(4c)表示的具有酯基之化合物之酯基脫保護之後，與化學反應式1＜第一步驟＞同樣地與以式(4d)表示的胺化合物或其鹽進行縮合反應，藉此可得到以通式(4e)表示的醯胺化合物。
＜第三步驟＞
本步驟中，可採用與化學反應式3＜第四步驟＞同樣做法，將Z1導入胺基。
又，在化學反應式4中所使用的化合物(4a)、(4b)及(4d)，係可為週知或者依據週知方法製造。
又，本發明之化合物當中，具有某種官能基之物，係如下述化學反應式5所示，可藉由將其官能基進行化學修飾，變換為其他的本發明化合物。
[化7] 化學反應式5
上述化學反應式5中，R1、R3、R4、R8、及n、1係與前述同義。
上述化學反應式5所示之製造法中，係可採用與化學反應式1<第一步驟>同樣做法，使該以式(5a)表示的酯化合物脫保護而得之羧酸化合物或其活性種，與以式(5b)表示的胺化合物進行縮合，藉此而得到醯胺化合物(5c)。
又，本發明之作為醫藥有效成分而屬有用之化合物(I)中，若存在有1個或多數個不對稱碳時，有時會有來自不對稱碳的光學異構物(鏡像異構物、非鏡像異構物)、及其他異構物的存在，而本發明也包含將該等異構物分割之物或該等之混合物。
又，本發明之作為醫藥有效成分而屬有用之化合物(I)中，也包含藥理學上可容許之前驅藥物。所謂藥理學上可容許之前驅藥物，係指具有符合下述官能基的化合物，即該官能基係可在溶劑分解作用等化學性條件下或生理學性條件下，變換為本發明之醫藥有效成分之化合物(I)的胺基、羥基、羧基、羰基等官能基者。形成前驅藥物的代表性官能基方面，可舉「醫藥品之開發」(廣川書店、1990年)第7卷163-198中所記載之基等。
再者，本發明之作為醫藥有效成分而屬有用之化合物(I)也可能形成酸添加鹽或與鹼之鹽，該鹽只要是製藥學上可容許之鹽則不設限，可包含於本發明。具體而言，可舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸或與甲酸、醋酸、丙酸、草酸、柰酸、琥珀酸、延胡索酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸添加鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼、或與甲胺、乙胺、美洛明(Meglumine)、乙醇胺等有機鹼、或與離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸的鹽或銨鹽。
再者，本發明亦包含本發明之作為醫藥有效成分而屬有用之化合物(I)以及其製藥學上可容許之鹽的各種水合物或溶媒合物、以及同質多晶形性物質。
在使本發明之哌化合物或其鹽含於醫藥組成物中時，可因應需要，與藥學性載體摻混，因應預防或治療目的而採用各種投藥形態，該形態方面，例如可舉經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等，而以經口劑為佳。該等投藥形態可利用各種該技術領域中具有通常知識者所週知慣用的製劑方法來製造。
藥學性載體係使用慣用作為製劑素材的各種有機或無機載體物質，作為在固形製劑中的賦形劑、結合劑、崩解劑、滑澤劑、著色劑；在液狀製劑中的溶劑、溶解輔劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等加以摻混。又，亦可因應需要，採用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甘味劑、穩定化劑等製劑添加物。
在調製經口用固形製劑的情況方面，可於本發明化合物中加入賦形劑，並因應需要加入結合劑、崩解劑、滑澤劑、著色劑、矯味.矯臭劑等之後，依據常法製造錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
作為賦形劑者，可舉乳糖、白糖、右旋甘露醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高領土、微結晶纖維素、無水矽酸等。
作為結合劑者，可舉乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿(simple syrup)、葡萄糖液、α-澱粉液、明膠液、右旋甘露醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基化纖維素、乙基化纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等。
作為崩解劑者，可舉乾燥澱粉、藻酸鈉、洋菜末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。
作為滑澤劑者，可舉精製滑石、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。
作為著色劑者，可舉氧化鈦、氧化鐵等。
作為矯味‧矯臭劑者可舉白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
在調製經口用液體製劑的情況方面，可於本發明化合物中加入矯味劑、緩衝劑、穩定化劑、矯臭劑等，依據常法製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。此時，作為矯味‧矯臭劑者，可以是前述業已例舉之物，作為緩衝劑者，可舉檸檬酸鈉等，作為穩定劑者，可舉黃蓍膠、金合歡膠、明膠等。依據需要，可施以腸溶性被覆，或基於效果持續之目的，藉週知方法於經口製劑施以被覆。這種被覆劑方面，可舉羥丙基甲基化纖維素、乙基化纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇、Tween80(註冊商標)等。
在調製注射劑的情況方面，可於本發明化合物中添加pH調節劑、緩衝劑、穩定化劑、等張化劑、局部麻醉劑等，依據常法製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。此時作為pH調節劑及緩衝劑者，可舉檸檬酸鈉、醋酸鈉、磷酸鈉等。作為穩定化劑者，可舉偏二亞硫酸鈉、乙烯二胺四乙酸(EDTA)、硫乙醇酸、硫代乳酸等。作為局部麻醉劑者，可舉鹽酸普魯卡因、鹽酸木卡因等。作為等張化劑者，可舉氯化鈉、葡萄糖、右旋甘露醇、丙三醇等。
在調製栓劑的情况方面，可於本發明化合物中加入如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、三酸甘油脂肪酸酯等本業界週知的製劑用載體，進一步因應需要於加入Tween80(註冊商標)這類界面活性劑等之後，依據常法製造。
在調製軟膏劑的情況方面，可於本發明化合物中因應需要摻混通常所使用的基劑、穩定劑、濕潤劑、保存劑等，依據常法混合、製劑化。作為基劑者，可舉流動石蠟、白色凡士林、白色蜜蠟(white beeswax)、月桂醇辛酯(2-octyl-1-dodecanol)、石蠟等。作為保存劑者，可舉對氧安息香酸甲酯、對氧安息香酸乙酯、對氧安息香酸丙酯等。
在調製貼附劑的情況方面，只要於通常的支持體上，依據常法塗布前述軟膏、乳油、凝膠、糊劑等即可。作為支持體方面，適當者為綿、嫘縈、化學纖維構成的織布、不織布或軟質聚氯乙烯、聚乙烯、聚胺甲酸酯等薄膜或發泡體薄片。
前述各投藥單位形態中所應摻混之本發明化合物的量，係依其所適用的患者之症狀、或其劑形等而未加以固定，不過一般而言，每個投藥單位形態方面，於經口劑為約0.05~1000mg，於注射劑為約0.01~500mg，於栓劑為約1~1000mg左右。
又，具有前述投藥形態之藥劑的每1日的投藥量，係依患者的症狀、體重、年齡、性別等而異，並無法一概而論，不過，通常成人(體重50kg)係每1日約0.05~5000mg左右，較佳為0.1~1000mg，將之以1日1回或分為2~3回左右進行投藥為宜。
藉由將含有本發明化合物之藥劑進行投藥，例如哺乳動物尤其在人類身上，因具有H-PGDS抑制作用，故在用於預防或改善因源自本酶之PGD2或其代謝物所引起的疾病上極為有用。本發明化合物可進行投藥的哺乳動物方面，例如可舉人類、猿猴、鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、羊等。對哺乳動物的投藥，可由經口或非經口路徑依據常法進行。
可利用含有本發明化合物之藥劑加以治療、預防或改善的疾病，可舉過敏性疾病、發炎性疾病、或者肌肉變性疾病等。
過敏性疾病方面，可例舉支氣管氣喘、花粉症、過敏性鼻炎、副鼻腔炎、中耳炎、過敏性結膜炎、春季多泌炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、食物過敏等，較適合者為支氣管氣喘、花粉症、過敏性鼻炎、副鼻腔炎。
又，發炎性疾病方面，可例舉慢性阻塞性肺病、間質性肺炎、過敏性肺炎、嗜酸性球性肺炎、類風濕性關節炎、非炎性骨關節症、多發性硬化症、發炎性腸疾、皮膚障礙(牛皮癬、濕疹、紅斑、搔癢症、及痤瘡等)、PTCA(經皮冠狀動脈血管成形術：percutaneous transluminal coronary angioplasty)治療後再次狹窄、慢性阻塞性動脈性疾病、重複灌流傷害、移植排斥反應等。
肌肉變性疾病方面，可例舉屬肌病變的裘馨氏肌營養性萎縮症、貝克氏肌營養性萎縮症(Becker muscular dystrophy：BMD)、肢帶型肌營養性萎縮症(Limb-Girdle muscular dystrophy)、先天肌營養性萎縮症(congenital muscular dystrophy)等的肌營養性萎縮症、先天性肌病變(congenital myopathy)等各種肌病變(myopathy)，以及屬於神經原性肌肉萎縮(neurogenic muscular atrophies)的肌萎縮性偏側硬化症、甚至肌肉扭傷、心肌症(心肌梗塞)、糖尿病性末梢動脈障礙(peripheral arterial disease:PAD)(血管平滑肌障礙)等。可利用含有本發明化合物之藥劑加以治療、預防或改善的肌肉變性疾病，較適合者為裘馨氏肌營養性萎縮症、貝克氏肌營養性萎縮症、肌萎縮性偏側硬化症。
再者，含有本發明化合物之藥劑，由於亦可期待它的黏液分泌障礙、生殖障礙、凝血障礙、睡眠障礙、疼痛、視覺問題、肥胖及免疫疾病、以及自體免疫疾病的治療、預防或改善作用；阿茲海默症或腦損傷之惡化的預防作用；及/或腦損傷之預後改善作用，並可抑制細胞惡性轉化及轉移腫瘤增殖，故而可利用在癌症治療上。
甚且，在因纖維原母細胞增殖、糖尿病性視網膜症、及腫瘤血管生成所產生之物等PGD2或其代謝物媒介性之增殖障礙的治療及/或預防方面也很有用，也可抑制PGD2誘發平滑肌收縮，故而可用在不孕症、痛經、早產及嗜酸性球關聯障礙之治療及/或預防上。
[實施例]
以下，顯示參考例、實施例及試驗例，進一步詳細說明本發明，然而本發明並不因此而受限。
還有，1H-NMR光譜係以TMS(四甲矽烷)作為內部標準進行測定，以δ值(ppm)顯示化學位移。化學位移係於括號內顯示吸收圖案、耦合常數(J值)、質子數。
又，關於吸收圖案，係使用下列記號。s=單線，d=雙線，t=三重線，q=四重線，dd=雙偶線(double doublet)，m=多重譜線、br=增寬(Broad)，brs=寬單重峰(broad singlet)。
再者，關於化合物的結構式，係使用下列記號。Me=甲基，Et=乙基。
實施例1 N-(4-(4-羥基哌啶-1-基)-苯基)-4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌甲醯胺 實施例1(1) 4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶
將4-氯硝基苯(31.5 g,200 mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(80ml)，添加碳酸鉀(35.9g,260mmol)、4-羥基哌啶(22.3g,220mmol)，於130℃加熱攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由加入水而析出固體，將已析出之固體過濾取出。將所得之固體進行減壓下乾燥，藉此以黃色固體獲得4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶(41.3g,93%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.52-1.74(m,2H),1.92-2.04(m,2H),3.14-3.35(m,2H),3.73-4.08(m,3H),6.82(d,J=9.6 Hz,2H),8.11(d,J=9.6 Hz,2H)
實施例1(2) 4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶
將實施例1(1)中所得之4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶(11.1g,50mmol)溶解於甲醇(100ml)、四氫呋喃(50ml)，添加10%鈀-碳(8.0g)，在氫氣環境氣體下，於室溫攪拌7小時。利用矽鈣石將不溶物過濾分離後，將濾液進行減壓下濃縮，於所獲得之殘留物中添加二乙基醚，將析出之固體過濾取出，藉此以紫紅色固體獲得4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶(9.25 g,94%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.65-1.77(m,2H),1.94-2.11(m,2H),2.71-2.85(m,2H),3.23-3.92(m,5H),6.64(d,J=8.9 Hz,2H),6.83(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例1(3) N-(4-(4-羥基哌啶-1-基)-苯基)-4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌甲醯胺
將氯甲酸4-硝苯基(242mg,1.2mmol)溶解於四氫呋喃(3ml)，在-30℃下，將實施例1(2)中所獲得之4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶(211mg,1.0mmol)之四氫呋喃(4ml)溶液進行滴落。以同溫攪拌3分鐘後，添加1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]哌氯酸鹽(252mg,1.1mmol)、三乙胺(0.49ml,3.5mmol)，於室溫攪拌17小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水洗淨有機層之後，以無水硫酸鈉將之乾燥。將乾燥劑過濾除去之後，進行減壓下溶媒餾去，所獲得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(silica gel flash column chromatography)(NH二氧化矽凝膠，甲醇：氯仿=0:1~1:50)進行精煉，藉此以乳白色固體獲得N-(4-(4-羥基哌啶-1-基)-苯基)-4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌甲醯胺(256mg,62%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.60-1.78(m,2H),1.93-2.08(m,2H),2.80-2.95(m,2H),3.40-3.63(m,6H),3.75-3.90(m,5H),3.80(s,3H),6.08-6.15(m,1H),6.25(brs,1H),6.32-6.40(m,1H),6.70-6.77(m,1H),6.90(d,J=8.9 Hz,2H),7.21(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例2 4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸 實施例2(1) 1-(4-硝苯基)哌啶-4-羧酸乙酯
準照實施例1(1)，使用異六氫菸鹼酸乙酯(ethyl isonipecotate)取代4-羥基哌啶，藉此以黃色固體獲得1-(4-硝苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(95%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.27(t,J=7.2 Hz,3H),1.80-1.90(m,2H),2.00-2.08(m,2H),2.54-2.62(m,1H),3.01-3.14(m,2H),3.84-3.92(m,2H),4.17(q,J=7.2 Hz,2H),6.83(d,J=7.2 Hz,2H),8.11(d,J=7.2 Hz,2H)
實施例2(2) 1-(4-胺基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯
準照實施例1(2)，使用以實施例2(1)所獲得之1-(4-硝苯基)哌啶-4-羧酸乙酯取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以褐色油狀物獲得1-(4-胺基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(quant.)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.27(t,J=7.1 Hz,3H),1.78-2.13(m,4H),2.30-2.47(m,1H),2.55-2.75(m,2H),3.20-3.64(m,4H),4.15(q,J=7.1 Hz,2H),6.64(d,J=8.9 Hz,2H),6.82(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例2(3) 4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯
準照實施例1(3)，使用以實施例2(2)所獲得之1-(4-胺基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯(80%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.27(t,J=7.1 Hz,3H),1.75-2.12(m,4H),2.33-2.48(m,1H),2.67-2.84(m,2H),3.42-3.65(m,6H),3.70-3.93(m,4H),3.79(s,3H),4.15(q,J=7.1 Hz,2H),6.06-6.15(m 1H),6.30-6.40(m,1H),6.41(brs,1H),6.69-6.76(m,1H),6.88(d,J=9.0 Hz,2H),7.22(d,J=9.0 Hz,2H)
實施例2(4) 4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸
將實施例2(3)中所獲得之4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯(234mg,0.5mmol)溶解於四氫呋喃(1.5 ml)、乙醇(1.5 ml)，添加2當量濃度氫氧化鈉水溶液(1.4ml 2.8mmol)，攪拌5小時。將反應液冷卻至0℃後，於反應液中添加2當量濃度鹽酸(1.4ml,2.8mmol)，以甲醇：氯仿(1:10)之混合溶媒進行萃取，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，之後以無水硫酸鈉將之乾燥。過濾除去乾燥劑之後，進行減壓下溶媒餾去獲得殘留物，將該殘留物以二乙基醚洗淨，藉此以乳白色固體獲得4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸(167mg,75%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.79-2.13(m,4H),2.38-2.54(m,1H),2.65-2.87(m,2H),3.45-3.67(m,6H),3.71-3.94(m,4H),3.80(s,3H),6.05-6.14(m,1H),6.28-6.46(m,2H),6.68-6.77(m,1H),6.90(d,J=8.9 Hz,2H),7.21(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例3 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例3(1) 1-(4-硝苯基)哌啶-4-羧酸
將實施例2(1)中所獲得之1-(4-硝苯基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.78g,10mmol)溶解於乙醇(10ml)，添加4當量濃度氫氧化鈉水溶液(5ml,20mmol)，進行1小時加熱回流。冷卻至室溫後，加入水(30ml)、2當量濃度鹽酸(10ml)，並將析出之固體過濾取出，藉此以黃色固體獲得1-(4-硝苯基)哌啶-4-羧酸(2.47g,97%)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm) 1.49-1.68(m,2H),1.84-2.00(m,2H),2.50-2.66(m,1H),3.01-3.19(m,2H),3.90-4.05(m,2H),7.02(d,J=9.4 Hz,2H),8.03(d,J=9.4 Hz,2H),12.28(br,1H)
實施例3(2) 1-(4-硝苯基)哌啶-4-啉甲醯胺
將實施例3(1)中所獲得之1-(4-硝苯基)哌啶-4-羧酸(10.1g,40mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(25ml)，添加啉(5.2g,60mmol)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺氯酸鹽(9.2g,48mmol)、1-羥基苯并三唑1水合物(6.7g,44mmol)，於70℃加熱攪拌一夜。冷卻至室溫後，加入水中將已析出之固體過濾取出，進行減壓下加熱乾燥，藉此以黃色固體獲得1-(4-硝苯基)哌啶-4-啉甲醯胺(12.1g,95%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.80-2.08(m,4H),2.68-2.81(m,1H),2.95-3.13(m,2H),3.46-3.78(m,8H),3.89-4.07(m,2H),6.81(d,J=8.4 Hz,2H),8.11(d,J=8.4 Hz,2H)
實施例3(3) 1-(4-胺基苯基)哌啶-4-啉甲醯胺
準照實施例1(2)，使用以實施例3(2)所獲得之1-(4-硝苯基)哌啶-4-啉甲醯胺取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得1-(4-胺基苯基)哌啶-4-啉甲醯胺(90%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.72-1.89(m,2H),1.92-2.15(m,2H),2.45-2.74(m,3H),3.28-3.80(m,12H),6.65(d,J=8.9 Hz,2H),6.82(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例3(4) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例3(3)所獲得之1-(4-胺基苯基)哌啶-4-啉甲醯胺取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(82%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.72-2.12(m,4H),2.47-2.78(m,3H),3.43-3.90(m,18H),3.80(s,3H),6.07-6.16(m,1H),6.33-6.39(m,1H),6.44(brs,1H),6.69-6.78(m,1H),6.88(d,J=8.9 Hz,2H),7.22(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例4 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并甲基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例4(1) 4-羥基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例1(1)，使用4-羥基甲基哌啶取代4-羥基哌啶，藉此以黃色固體獲得4-羥基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶(97%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.23-1.48(m,3H),1.70-1.97(m,3H),2.90-3.07(m,2H),3.56(t,J=5.7 Hz,2H),3.93-4.07(m,2H),6.81(d,J=9.4 Hz,2H),8.11(d,J=9.4 Hz,2H)
實施例4(2) 4-甲苯磺醯基氧基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶
將實施例4(1)中所獲得之4-羥基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶(47.3g,200mmol)溶解於吡啶(300ml)，在冰冷下，添加對甲苯磺醯氯化物(45.8g,240mmol)攪拌4小時。於反應液中加水並將藉此析出之固體過濾取出。將所獲得之固體進行減壓下乾燥，藉此以黃色固體獲得4-甲苯磺醯基氧基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶(72.7g,93%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.20-1.40(m,2H),1.75-1.90(m,2H),1.90-2.12(m,1H),2.46(s,3H),2.87-3.03(m,2H),3.90(d,J=6.4 Hz,2H),3.90-4.02(m,2H),6.78(d,J=9.4 Hz,2H),7.36(d,J=8.4 Hz,2H),7.79(d,J=8.4 Hz,2H),8.09(d,J=9.4 Hz,2H)
實施例4(3) 4-啉并甲基-N-(4-硝苯基)哌啶
將實施例4(2)中所得之4-甲苯磺醯基氧基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶(39.0g,100mmol)溶解於甲基乙基酮(150ml)，添加碘化鈉(45.0g,300mmol)，於室溫攪拌4日。於反應液中添加醋酸乙酯，利用矽鈣石過濾分離不溶物後，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，之後以無水硫酸鈉將之乾燥。過濾除去乾燥劑後，進行減壓下溶媒餾去，於獲得之殘留物中添加二異丙基醚，將析出之固體過濾取出，藉此得到粗碘體。將所得到之粗碘體溶解於乙腈(150ml)，添加碳酸鉀(19.7g,143mmol)、啉(12.4ml,143mmol)，於室溫攪拌2日。於反應液中加水，以醋酸乙酯萃取後，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，之後以無水硫酸鈉將之乾燥。將乾燥劑過濾除去後，進行減壓下溶媒餾去，將所得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(甲醇：氯仿=0:1~1:30)精煉，藉此以黃色固體獲得4-啉并甲基-N-(4-硝苯基)哌啶(16.2g,2步驟53%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.17-1.38(m,2H),1.70-2.00(m,3H),2.21(d,J=7.1 Hz,2H),2.32-2.53(m,4H),2.86-3.05(m,2H),3.62-3.78(m,4H),3.86-4.05(m,2H),6.80(d,J=9.6 Hz,2H),8.10(d,J=9.6 Hz,2H)
實施例4(4) 4-啉并甲基-N-(4-胺基苯基)哌啶
準照實施例1(2)，使用以實施例4(3)所獲得之4-啉并甲基-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得4-啉并甲基-N-(4-胺基苯基)哌啶(97%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.25-1.73(m,3H),1.80-1.95(m,2H),2.16-2.70(m,8H),3.27-3.85(m,8H),6.64(d,J=8.6 Hz,2H),6.84(d,J=8.6 Hz,2H)
實施例4(5) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并甲基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例4(4)所獲得之4-啉并甲基-N-(4-胺基苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并甲基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(72%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.22-1.46(m,2H),1.53-1.75(m,1H),1.81-1.98(m,2H),2.22(d,J=7.1 Hz,2H),2.33-2.51(m,4H),2.57-2.74(m,2H),3.45-3.93(m,14H),3.80(s,3H),6.08-6.14(m,1H),6.32(brs,1H),6.30-6.41(m,1H),6.70-6.75(m,1H),6.89(d,J=9.1 Hz,2H),7.20(d,J=9.1 Hz,2H)
實施例5 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)吡咯啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例5(1) 3-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)吡咯啶
將實施例4(2)中所獲得之4-甲苯磺醯基氧基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶(39.0g,100mmol)溶解於甲基乙基酮(150ml)，添加碘化鈉(45.0g,300mmol)，於室溫攪拌5日。於反應液中添加醋酸乙酯，利用矽鈣石將不溶物過濾分離後，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，之後以無水硫酸鈉將之乾燥。過濾除去乾燥劑後，進行減壓下溶媒餾去，於獲得之殘留物中添加二異丙基醚，將析出之固體過濾取出，藉此得到粗碘體。將所得到之粗碘體溶解於乙腈(160ml)、水(40ml)，添加碳酸鉀(24.9g,180mmol)、1,2,4-三唑(9.32g,134mmol)，於80℃攪拌6小時。將反應液放冷至室溫後加水，將析出之固體過濾取出，將之乾燥。將所獲得之固體以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(甲醇：氯仿=0:1~1:30)精煉，藉此以黃色固體獲得3-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)吡咯啶(16.4g,2步驟63%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.55-1.80(m,1H),2.00-2.35(m,4H),2.97-3.14(m,1H),3.31-3.64(m,3H),4.30(t,J=7.0 Hz,2H),6.44(d,J=9.4 Hz,2H),7.97(s,1H),8.11(d,J=9.4 Hz,2H),8.12(s,1H)
實施例5(2) 3-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)吡咯啶
準照實施例1(2),使用以實施例5(1)所獲得之3-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)吡咯啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶,藉此以紫紅色固體獲得3-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)吡咯啶(96%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.65-1.87(m,1H),2.00-2.43(m,4H),2.75-3.70(m,6H),4.25(t,J=7.1 Hz,2H),6.44(d,J=8.4 Hz,2H),6.68(d,J=8.4 Hz,2H),8.00(s,1H),8.08(s,1H)
實施例5(3) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)吡咯啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3),使用以實施例5(2)所獲得之3-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)吡咯啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶,藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)吡咯啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(62%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.62-1.78(m,1H),2.02-2.38(m,4H),2.89-3.03(m,1H),3.22-3.67(m,7H),3.77-3.94(m,4H),3.80(s,3H),4.26(t,J=7.1 Hz,2H),6.07-6.15(m,1H),6.19(brs,1H),6.33-6.41(m,1H),6.48(d,J=8.9 Hz,2H),6.70-6.78(m,1H),7.16(d,J=8.9 Hz,2H),7.96(s,1H),8.09(s,1H)
實施例6 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并乙基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例6(1) 4-羥基乙基-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例1(1)，使用4-羥基乙基哌啶取代4-羥基哌啶，藉此以黃色固體獲得4-羥基乙基-N-(4-硝苯基)哌啶(100%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.18-1.40(m,3H),1.47-1.92(m,5H),2.85-3.03(m,2H),3.63-3.78(m,2H),3.85-4.02(m,2H),6.77(d,J=9.4 Hz,2H),8.07(d,J=9.4 Hz,2H)
實施例6(2) 4-甲苯磺醯基氧基乙基-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例4(2)，使用以實施例6(1)所獲得之4-羥基乙基-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以黃色固體獲得4-甲苯磺醯基氧基乙基-N-(4-硝苯基)哌啶(93%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.13-1.35(m,2H),1.55-1.84(m,5H),2.46(s,3H),2.82-3.01(m,2H),3.84-4.00(m,2H),4.10(t,J=6.1 Hz,2H),6.78(d,J=9.4 Hz,2H),7.36(d,J=8.4 Hz,2H),7.80(d,J=8.4 Hz,2H),8.10(d,J=9.4 Hz,2H)
實施例6(3) 4-啉并乙基-N-(4-硝苯基)哌啶
將實施例6(2)中所獲得之4-甲苯磺醯基氧基乙基-N-(4-硝苯基)哌啶(2.02g,5.0mmol)溶解於乙腈(20ml)，添加碳酸鉀(1.38g,10mmol)、啉(0.65ml,7.5mmol)，於80℃攪拌15小時。將反應液放冷至室溫後，於反應液中添加醋酸乙酯，以水、飽和食鹽水洗淨有機層之後，以無水硫酸鈉將之乾燥。過濾除去乾燥劑後，進行減壓下溶媒餾去而將獲得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(甲醇：氯仿=1:50~1:20)精煉，藉此以黃色固體獲得4-啉并乙基-N-(4-硝苯基)哌啶(1.23g,77%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.17-1.70(m,5H),1.73-1.88(m,2H),2.29-2.52(m,6H),2.84-3.03(m,2H),3.60-3.78(m,4H),3.85-4.03(m,2H),6.77(d,J=9.4 Hz,2H),8.08(d,J=9.4 Hz,2H)
實施例6(4) 4-啉并乙基-N-(4-胺基苯基)哌啶
準照實施例1(2)，使用以實施例6(3)所獲得之4-啉并乙基-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得4-啉并乙基-N-(4-胺基苯基)哌啶(83%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.28-1.98(m,7H),2.32-2.73(m,8H),3.20-3.90(m,8H),6.62(d,J=8.8 Hz,2H),6.80(d,J=8.8 Hz,2H)
實施例6(5) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并乙基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例6(4)所獲得之4-啉并乙基-N-(4-胺基苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并乙基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(88%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.30-1.55(m,5H),1.70-1.89(m,2H),2.34-2.75(m,8H),3.47-3.90(m,14H),3.80(s,3H),6.05-6.13(m,1H),6.27(brs,1H),6.32-6.40(m,1H),6.68-6.75(m,1H),6.89(d,J=8.9 Hz,2H),7.20(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例7 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例7(1) 4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例6(3)，利用1,2,3-三唑取代啉，藉此以黃色固體獲得4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶(39%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.25-1.72(m,3H),1.77-2.05(m,4H),2.84-3.05(m,2H),3.87-4.04(m,2H),4.49(t,J=7.1 Hz,2H),6.80(d,J=9.5 Hz,2H),7.56(d,J=0.8 Hz,1H),7.73(d,J=0.8 Hz,1H),8.10(d,J=9.5 Hz,2H)
實施例7(2) 4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶
準照實施例1(2)，使用以實施例7(1)所獲得之4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶(91%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.23-1.60(m,3H),1.65-2.10(m,4H),2.44-2.73(m,2H),3.10-3.75(m,4H),4.46(t,J=7.4 Hz,2H),6.63(d,J=8.7 Hz,2H),6.81(d,J=8.7 Hz,2H),7.55(s,1H),7.71(s,1H)
實施例7(3) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例7(2)所獲得之4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(50%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.31-1.53(m,3H),1.72-2.00(m,4H),2.55-2.78(m,2H),3.46-3.66(m,6H),3.73-3.92(m,4H),3.80(s,3H),4.47(t,J=7.4 Hz,2H),6.05-6.14(m,1H),6.32(brs,1H),6.28-6.43(m,1H),6.69-6.76(m,1H),6.88(d,J=9.0 Hz,2H),7.21(d,J=9.0 Hz,2H),7.56(d,J=0.7 Hz,1H),7.72(d,J=0.7 Hz,1H)
實施例8 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例8(1) 4-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例6(3)，利用1,2,4-三唑取代啉，藉此以黃色固體獲得4-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶(78%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.23-1.65(m,3H),1.74-2.03(m,4H),2.82-3.09(m,2H),3.85-4.08(m,2H),4.26(t,J=7.1 Hz,2H),6.80(d,J=9.4 Hz,2H),7.95(s,1H),8.08(s,1H),8.10(d,J=9.4 Hz,2H)
實施例8(2) 4-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶
準照實施例1(2)，使用以實施例8(1)所獲得之4-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得4-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶(99%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.20-1.55(m,3H),1.66-1.90(m,4H),2.43-2.64(m,2H),3.27-3.44(m,2H),3.45-4.05(br,2H),4.16(t,J=7.3 Hz,2H),6.55(d,J=8.6 Hz,2H),6.77(d,J=8.6 Hz,2H),7.85(s,1H),8.01(s,1H)
實施例8(3) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例8(2)所獲得之4-[2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(45%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.30-1.98(m,7H),2.53-2.75(m,2H),3.43-3.67(m,6H),3.71-3.92(m,4H),3.80(s,3H),4.25(t,J=7.3 Hz,2H),6.07-6.15(m,1H),6.27(brs,1H),6.29-6.42(m,1H),6.67-6.74(m,1H),6.88(d,J=9.0 Hz,2H),7.21(d,J=9.0 Hz,2H),7.95(s,1H),8.07(s,1H)
實施例9 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例9(1) 4-[2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶
依據實施例6(3)，利用3,5-二甲基-1,2,4-三唑取代啉，藉此以黃色固體獲得4-[2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶(84%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.25-1.90(m,7H),2.33(s,3H),2.41(s,3H),2.86-3.05(m,2H),3.88-4.10(m,4H),6.80(d,J=9.4 Hz,2H),8.10(d,J=9.4 Hz,2H)
實施例9(2) 4-[2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶
準照實施例1(2)，使用以實施例9(1)所獲得之4-[2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得4-[2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶(97%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.28-1.55(m,3H),1.62-1.89(m,4H),2.33(s,3H),2.40(s,3H),2.47-2.66(m,2H),3.10-3.60(m,4H),3.98-4.10(m,2H),6.64(d,J=8.7 Hz,2H),6.81(d,J=8.7 Hz,2H)
實施例9(3) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例9(2)所獲得之4-[2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(76%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.30-1.55(m,3H),1.72-1.95(m,4H),2.33(s,3H),2.40(s,3H),2.57-2.75(m,2H),3.48-3.65(m,6H),3.73-3.90(m,4H),3.80(s,3H),4.03(t,J=7.5 Hz,2H),6.06-6.13(m,1H),6.31-6.38(m,1H),6.40(brs,1H),6.68-6.74(m,1H),6.88(d,J=9.1 Hz,2H),7.21(d,J=9.1 Hz,2H)
實施例10 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(吡唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例10(1) 4-[2-(吡唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例6(3)，利用吡唑取代啉，藉此以黃色固體獲得4-[2-(吡唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶(72%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.23-1.67(m,3H),1.76-1.98(m,4H),2.84-3.05(m,2H),3.85-4.03(m,2H),4.21(t,J=7.1 Hz,2H),6.21-6.34(m,1H),6.79(d,J=9.4 Hz,2H),7.36-7.45(m 1H),7.48-7.57(m,1H),8.10(d,J=9.4 Hz,2H)
實施例10(2) 4-[2-(吡唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶
準照實施例1(2)，使用以實施例10(1)所獲得之4-[2-(吡唑-1-基)乙基]-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得4-[2-(吡唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶(83%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.25-1.64(m,3H),1.73-1.96(m,4H),2.51-2.70(m,2H),3.38-3.53(m,2H),4.10-2.70(br,2H),4.20(t,J=7.3 Hz,2H),6.25(t,J=1.8 Hz,1H),6.64(d,J=8.7 Hz,2H),6.86(d,J=8.7 Hz,2H),7.39(d,J=1.8 Hz,1H),7.50(d,J=1.8Hz,1H)
實施例10(3) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(吡唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例10(2)所獲得之4-[2-(吡唑-1-基)乙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(吡唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(56%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.30-1.52(m,3H),1.70-1.97(m,4H),2.53-2.74(m,2H),3.45-3.67(m,6H),3.71-3.93(m,4H),3.80(s,3H),4.20(t,J=7.3 Hz,2H),6.06-6.18(m,1H),6.22-6.40(m,3H),6.67-6.78(m,1H),6.88(d,J=9.0 Hz,2H),7.20(d,J=9.0 Hz,2H),7.39(d,J=2.3 Hz,1H),7.51(d,J=1.6 Hz,1H)
實施例11 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例11(1) 4-羥基丙基-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例1(1)，利用4-羥基丙基哌啶取代4-羥基哌啶，藉此以黃色固體獲得4-羥基丙基-N-(4-硝苯基)哌啶(46%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.19-1.97(m,10H),2.85-3.08(m,2H),3.57-3.76(m,2H),3.88-4.05(m,2H),6.79(d,J=9.6 Hz,2H),8.10(d,J=9.6 Hz,2H)
實施例11(2) 4-甲苯磺醯基氧基丙基-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例4(2)，使用以實施例11(1)所獲得之4-羥基丙基-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基甲基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以黃色固體獲得4-甲苯磺醯基氧基丙基-N-(4-硝苯基)哌啶(97%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.15-1.84(m,9H),2.45(s,3H),2.82-3.03(m,2H),3.84-4.00(m,2H),4.04(t,J=6.3 Hz,2H),6.78(d,J=9.6 Hz,2H),7.35(d,J=7.9 Hz,2H),7.79(d,J=7.9 Hz,2H),8.10(d,J=9.6 Hz,2H)
實施例11(3) 4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-(4-硝苯基)哌啶
將實施例11(2)中所獲得之4-甲苯磺醯基氧基丙基-N-(4-硝苯基)哌啶(4.19g,10.0mmol)溶解於乙腈(40ml)，添加碳酸鉀(2.76g,20mmol)、1,2,4-三唑(1.04g,15.0mmol)，於80℃攪拌18小時。將反應液放冷至室溫後，於反應液添加醋酸乙酯，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，之後以無水硫酸鈉將之乾燥。過濾除去乾燥劑後，進行減壓下溶媒餾去，將所獲得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(甲醇：氯仿=1:100~1:30)精煉，藉此以黃色固體獲得4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-(4-硝苯基)哌唑(2.47g,78%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.17-1.39(m,4H),1.45-1.65(m,1H),1.70-2.05(m,4H),2.83-3.05(m,2H),3.84-4.02(m,2H),4.18(t,J=7.1 Hz,2H),6.79(d,J=9.6 Hz,2H),7.95(s,1H),8.05(s,1H),8.10(d,J=9.6 Hz,2H)
實施例11(4) 4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶
準照實施例1(2)，使用以實施例11(3)所獲得之4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶(95%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.20-1.48(m,5H),1.65-2.07(m,4H),2.43-2.68(m,2H),3.06-3.77(m,4H),4.17(t,J=7.1 Hz,2H),6.63(d,J=8.9 Hz,2H),6.82(d,J=8.9 Hz,2H),7.94(s,1H),8.05(s,1H)
實施例11(5) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例11(4)所獲得之4-[3-(1,2,4-三唑-1-基)丙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-哌甲醯胺(67%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.20-1.48(m,5H),1.66-2.05(m,4H),2.52-2.74(m,2H),3.44-3.65(m,6H),3.80(s,3H),3.75-3.92(m,4H),4.17(t,J=7.1 Hz,2H),6.05-6.14(m,1H),6.31(brs,1H),6.30-6.44(m,1H),6.67-6.79(m,1H),6.88,(d,J=9.1 Hz,2H),7.20(d,J=9.1 Hz,2H),7.95(s,1H),8.05(s,1H)
實施例12 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例12(1) 4-[3-(1,2,3-三唑-1-基)丙基]-N-(4-硝苯基)哌啶
準照實施例7(1)，使用以實施例11(2)所獲得之4-甲苯磺醯基氧基丙基-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-甲苯磺醯基氧基乙基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以黃色固體獲得4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)丙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶(69%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.16-1.40(m,4H),1.48-1.67(m,1H),1.70-2.09(m,4H),2.83-3.05(m,2H),3.85-4.03(m,2H),4.40(t,J=7.1 Hz,2H),6.79(d,J=9.6 Hz,2H),7.54(d,J=0.9 Hz,1H),7.71(d,J=0.9 Hz,1H),8.10(d,J=9.6 Hz,2H)
實施例12(2) 4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)丙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶
準照實施例1(2)，使用以實施例12(1)所獲得之4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)丙基]-N-(4-硝苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-硝苯基)哌啶，藉此以紫紅色固體獲得4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)丙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶(94%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.23-1.46(m,5H),1.59-1.87(m,2H),1.90-2.05(m,2H),2.45-2.63(m,2H),3.30-3.52(m,4H),4.40(t,J=7.2 Hz,2H),6.64(d,J=8.8 Hz,2H),6.81(d,J=8.8 Hz,2H),7.53(d,J=0.7 Hz,1H),7.71(d,J=0.7 Hz,1H)
實施例12(3) 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例1(3)，使用以實施例12(2)所獲得之4-[2-(1,2,3-三唑-1-基)丙基]-N-(4-胺基苯基)哌啶取代4-羥基-N-(4-胺基苯基)哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(57%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.22-1.48(m,5H),1.68-2.08(m,4H),2.50-2.72(m,2H),3.45-3.66(m,6H),3.80(s,3H),3.73-3.90(m,4H),4.39(t,J=7.1 Hz,2H),6.07-6.14(m,1H),6.30-6.45(m,2H),6.68-6.77(m,1H),6.87,(d,J=8.9 Hz,2H),7.21(d,J=8.9 Hz,2H),7.55(d,J=0.8 Hz,1H),7.71(d,J=0.8 Hz,1H)
實施例13 4-((1-乙基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 實施例13(1) 4-(芐基氧基羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
將氯甲酸-4-硝苯基(7.26g,36.0mmol)溶解於四氫呋喃(100ml)，於-30℃下，將實施例3(3)中所獲得之1-(4-胺基苯基)哌啶-4-啉甲醯胺(8.68g,30.0mmol)之四氫呋喃(50ml)溶液進行滴落。以同溫攪拌30分鐘後，添加N-芐基氧基羰基哌(7.27g,33.0mmol)之四氫呋喃(30ml)溶液、三乙胺(14.0ml,100mmol)，於室溫攪拌13小時，再於60℃攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫後，添加稀氫氧化鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取。以水、飽和食鹽水洗淨有機層之後，以無水硫酸鈉將之乾燥。將乾燥劑過濾除去之後，進行減壓下溶媒餾去，將所獲得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(二氧化矽凝膠，甲醇：氯仿=0:1~1:30)精煉，藉此以乳白色固體獲得4-(芐基氧基羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(9.02g,56%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.72-1.87(m,2H),1.90-2.12(m,2H),2.47-2.78(m,3H),3.38-3.77(m,18H),5.16(s,2H),6.24(s,1H),6.88(d,J=8.9 Hz,2H),7.20(d,J=8.9 Hz,2H),7.29-7.44(m,5H)
實施例13(2) N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
將實施例13(1)中所獲得之4-(芐基氧基羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(5.89g,11.0mmol)懸浮於四氫呋喃(80ml)、甲醇(80ml)，添加10%鈀-碳(1.5g)，在氫氣環境氣體下，於室溫攪拌18小時。利用矽鈣石將不溶物過濾分離後，將濾液進行減壓下濃縮，將所獲得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(NH二氧化矽凝膠，甲醇：氯仿=1:50~1:15)精煉，藉此以乳白色固體獲得N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(3.62g,82%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.73-1.86(m,2H),1.90-2.10(m,2H),2.48-2.76(m,3H),2.83-3.00(m,4H),3.35-3.78(m,15H),6.22(s,1H),6.88(d,J=9.1 Hz,2H),7.22(d,J=9.1 Hz,2H)
實施例13(3) 4-((1-乙基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
將1-乙基吡咯-2-羧酸(153mg,1.1mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml)，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺氯酸鹽(253mg,1.3mmol)、1-羥苯并三唑1水合物(185mg,1.2mmol)、及以實施例13(2)所獲得之N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(201mg,0.5mmol)，於60℃加熱攪拌15小時。將反應液放冷至室溫後，於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，之後以無水硫酸鈉將之乾燥。過濾除去乾燥劑後，進行減壓下溶媒餾去，將獲得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(甲醇：氯仿=1:50~1:30)精煉，藉此以乳白色固體獲得4-((1-乙基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺(228 mg,44%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.38(t,J=7.3 Hz,3H),1.72-2.10(m,4H),2.48-2.80(m,3H),3.40-3.92(m,18H),4.18(q,J=7.3 Hz,2H),6.08-6.17(m,1H),6.28-6.40(m,1H),6.37(brs,1H),6.75-6.83(m,1H),6.89(d,J=8.9 Hz,2H),7.22(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例14 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-哌啶-1-基-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺
將實施例2(4)中所獲得之4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸(440 mg,1.0 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3ml)，添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺氯酸鹽(230mg,1.2mmol)、1-羥苯并三唑1水合物(168mg,1.1 mmol)、哌啶(0.12ml,1.2 mmol)，於60℃加熱撹拌6小時。將反應液放冷至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯進行萃取，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，之後以無水硫酸鈉將之乾燥。過濾除去乾燥劑後，進行減壓下溶媒餾去，將獲得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法(甲醇：氯仿=1：50~1：20)精煉，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-哌啶-1-基-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺(226 mg,45%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.58-1.67(m,6H),1.77-2.00(m,4H),2.54-2.74(m,3H),3.34-3.93(m,17H),6.05-6.15(m,1H),6.32-6.50(m,2H),6.68-6.77(m,1H),6.89(d,J=8.9 Hz,2H),7.21(d,J=8.9 Hz,2H)
實施例15 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(4-甲基哌-1-基-羰基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例14，利用1-甲基哌取代哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(4-甲基哌-1-基-羰基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺(14%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.63-2.15(m,4H),2.30-2.77(m,10H),3.52-3.93(m,17H),6.08-6.15(m,1H),6.30-6.45(m,2H),6.68-6.75(m,1H),6.88(d,J=8.7 Hz,2H),7.22(d,J=8.7 Hz,2H)
實施例16 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-啉并乙基羰基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例14，利用2-胺基乙基啉取代哌啶，藉此以淡黃色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-啉并乙基羰基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺(38%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.75-2.03(m,4H),2.14-2.29(m,1H),2.34-2.55(m,6H),2.62-2.78(m,2H),3.28-3.41(m,2H),3.49-3.87(m,17H),6.02-6.18(m,2H),6.31-6.40(m,1H),6.43(s,1H),6.67-6.75(m,1H),6.88(d,J=8.8 Hz,2H),7.22(d,J=8.8 Hz,2H)
實施例17 4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺
準照實施例14，利用3-胺基甲基吡啶取代哌啶，藉此以乳白色固體獲得4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺(33%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.76-1.99(m,4H),2.13-2.34(m,1H),2.55-2.74(m,2H),3.44-3.88(m,13H),4.44(d,J=5.9 Hz,2H),6.10(dd,J=2.7,3.8 Hz,1H),6.25-6.40(m,2H),6.56(s,1H),6.69-6.76(m,1H),6.84(d,J=8.9 Hz,2H),7.13-7.34(m,3H),7.55-7.67(m,1H),8.45-8.60(m,2H)
[參考例] [方法A(Method A)]
準照實施例13(3)，利用對應之羧酸取代1-乙基吡咯-2-羧酸，藉此獲得標記化合物。
[方法B(Method B)]
將實施例13(2)中所獲得之N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺懸浮於四氫呋喃與氯仿，添加三乙胺、對應之酸氯化物，於室溫攪拌。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取，以水、飽和食鹽水洗淨有機層，之後以無水硫酸鈉將之乾燥。過濾除去乾燥劑後，進行減壓下溶媒餾去，將獲得之殘留物以中壓二氧化矽凝膠急驟管柱層析法精煉，藉此獲得標記化合物。
參考例1 4-((吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法A獲率：53%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.72-2.13(m,4H),2.49-2.80(m,3H),3.46-4.08(m,18H),6.23-6.32(m,1H),6.33(brs,1H),6.50-6.63(m,1H),6.89(d,J=8.9 Hz,2H),6.90-7.05(m,1H),7.23(d,J=8.9 Hz,2H),9.50(brs,1H)
參考例2 4-((3,5-二甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法A獲率：25%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.60-2.15(m,4H),2.11(s,3H),2.23(s,3H),2.47-2.79(m,3H),3.40-3.82(m,18H),5.74(d,J=2.6 Hz,1H),6.37-6.54(m,1H),6.88(d,J=8.9 Hz,2H),7.21(d,J=8.9 Hz,2H),8.63(brs,1H)
參考例3 4-((1-甲基吡咯-3-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法A獲率：42%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm)1.65-2.12(m,4H),2.47-2.80(m,3H),3.45-3.87(m,18H),3.67(s,3H),6.24-6.32(m,1H),6.47(brs,1H),6.53-6.62(m,1H),6.88(d,J=8.9 Hz,2H),6.98-7.05(m,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,2H)
參考例4 4-((噻吩-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法A獲率：54%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.70-2.10(m,4H),2.45-2.80(m,3H),3.43-3.91(m,18H),6.37(brs,1H),6.89(d,J=8.9 Hz,2H),7.02-7.13(m,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,2H),7.25-7.37(m,1H),7.40-7.54(m,1H)
參考例5 4-((噻吩-3-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法B獲率：70%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.72-2.10(m,4H),2.48-2.80(m,3H),3.38-3.89(m,18H),6.44(brs,1H),6.88(d,J=8.9 Hz,2H),7.15-7.27(m,3H),7.37(dd,J=4.9,3.0 Hz,1H),7.55(dd,J=3.0,1.3 Hz,1H)
參考例6 4-((呋喃-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法B獲率：76%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.71-2.10(m,4H),2.48-2.81(m,3H),3.45-4.00(m,18H),6.34-6.46(m,1H),6.51(dd,J=3.5,1.8 Hz,1H),6.89(d,J=8.9 Hz,2H),7.06(dd,J=3.5,0.8 Hz,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,2H),7.51(dd,J=1.8,0.8 Hz,1H)
參考例7 4-((呋喃-3-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法A獲率：58%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.73-2.07(m,4H),2.50-2.84(m,3H),3.47-3.85(m,18H),6.53-6.62(m,1H),6.87(d,J=8.9 Hz,2H),7.29(d,J=8.9 Hz,2H),7.45-7.53(m,1H),7.70-7.78(m,1H),7.85(brs,1H)
參考例8 4-((異唑-5-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法B獲率：56%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.72-2.09(m,4H),2.49-2.78(m,3H),3.48-3.90(m,18H),6.37(brs,1H),6.84(d,J=1.8 Hz,1H),6.89(d,J=9.1 Hz,2H),7.21(d,J=9.1 Hz,2H),8.34(d,J=1.8 Hz,1H)
參考例9 4-((1-甲基咪唑-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法A獲率：27%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.73-2.10(m,4H),2.47-2.80(m,3H),3.47-3.88(m,16H),3.91(s,3H),4.14-4.34(m,2H),6.27(brs,1H),6.89(d,J=8.9 Hz,2H),6.96(d,J=1.2 Hz,1H),7.05(d,J=1.2 Hz,1H),7.22(d,J=8.9 Hz,2H)
參考例10 4-(環戊基羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法B獲率：84%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.50-2.11(m,12H),2.47-2.98(m,4H),3.34-3.80(m,18H),6.44(brs,1H),6.88(d,J=8.9 Hz,2H),7.21(d,J=8.9 Hz,2H)
參考例11 4-(苯甲醯基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法B獲率：69%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.70-2.10(m,4H),2.47-2.77(m,3H),3.30-3.95(m,18H),6.49(brs,1H),6.87(d,J=9.1 Hz,2H),7.20(d,J=9.1 Hz,2H),7.32-7.50(m,5H)
參考例12 4-((1-甲基吲哚-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺
方法A獲率：59%
1H-NMR(CDCl3)：δ(ppm) 1.72-2.10(m,4H),2.47-2.79(m,3H),3.47-3.95(m,21H),6.30(s,1H),6.63(d,J=0.5 Hz,1H),6.89(d,J=8.9 Hz,2H),7.11-7.43(m,5H),7.64(d,J=7.9 Hz,1H)
參考例13 4-(3-氟苯甲醯基)-哌-1-羧酸-(6-溴苯并噻唑-2-基)-醯胺 參考例14 4-(3-氟苯甲醯基)-哌-1-羧酸-(5,6-二甲基苯并噻唑-2-基)-醯胺 參考例15 4-(3-氟苯甲醯基)-哌-1-羧酸-(6-甲基苯并噻唑-2-基)-醯胺 參考例16 4-(3-氟苯甲醯基)-哌-1-羧酸-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基)-醯胺 參考例17 4-(3-氟苯甲醯基)-哌-1-羧酸-(6-氯苯并噻唑-2-基)-醯胺 參考例18 4-(6-氟吡啶-2-羰基)-哌-1-羧酸-(4-三氟甲基苯基)-醯胺
參考例13~18係準照國際公開WO2008-122787號公報之方法而合成。
參考例19 N-甲氧基-N-甲基-4-(5-苯甲醯基苯并咪唑-2-基-3,5-二甲基吡咯-2-甲醯胺
準照國際公開WO2007-007778號公報之方法而合成。
[試驗例] 試驗例1造血器官型酶(H-PGDS)抑制作用
準照Urade、Y.等人之方法(J.Biol. Chem. 262,3820-3825(1987))實施。亦即，將反應液(49μL)；100mM三(羥甲基)胺基甲烷氯酸鹽(Tris-HCl)(pH8.0)、1mM還原型麩胱甘肽、0.1mg/mLγ-球蛋白、人類H-PGDS(適量)及化合物(終濃度：0.01~100μM)，於25℃進行5分鐘預培養。又，於溶媒對照群(控制(Control)群)添加終濃度1%二甲基亞碸(DMSO)溶液。接著，藉由添加[14C]前列腺素H2(終濃度：10μM) 1μL而使反應開始。反應開始1分後添加-20℃的反應停止液(reaction stopper)(二乙基醚/甲醇/1M檸檬酸(30/4/1)250μL，使反應停止。將反應停止後的上層部(有機溶媒相)50μL適用於薄層層析(TLC)板，於-20℃顯像45分鐘(顯像劑：二乙基醚/甲醇/醋酸(90/2/1))。將薄層層析板乾燥後，於成像板(imaging plate)進行曝光1小時至一晝夜，以成像分析器(image analyzer)(富士薄膜)解析相當於前列腺素D2(PGD2)的放射活性。算出PGD2之譜帶的每1線道(lane)所佔的比例(%)，算出實施例化合物0.1μM中對各實驗所設之控制群的抑制率(%)、及對H-PGDS的50%抑制濃度(IC50值、nM)，將該結果顯示於第1表。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
參考例1~12係本發明化合物之特徵所在的(N-烷基吡咯-2-基)羰基經變換為其他雜環等取代基之化合物。一如第1表所示，如本發明化合物之具有(N-烷基吡咯-2-基)羰基的哌化合物，顯現出很強的H-PGDS抑制效果，相對於此，參考例1~12幾乎未顯現出抑制效果。
又，參考例13~17係結構類似本發明化合物亦即兼具氟苯甲醯基及胺基羰基，且具有高GST2抑制活性(Range A)的化合物，參考例18係兼具氟吡啶羰基及胺基羰基，且於老鼠身上對新陳代謝症候群(metabolic syndrome;MS)具備有用性之化合物，皆是專利文獻3所揭示之化合物。
很清楚地，本發明化合物較該等參考例13~18顯現出更強的H-PGDS抑制效果。
試驗例2 抗原誘發鼻炎天竺鼠之鼻腔內PGD2產生抑制作用
將1mg/mL之卵白蛋白生理食鹽溶液1mL/body，對5週齡雄性Std:Hartley系天竺鼠進行背部皮下注射而主動敏化(active sensitization)(初次敏化)。初次敏化1週後及2週後，利用微吸管將10mg/mL卵白蛋白生理食鹽溶液各20μL投藥於兩側鼻腔內(點鼻敏化)。初次敏化3週後，利用微吸管將10mg/mL卵白蛋白生理食鹽溶液各20μL投藥於兩側鼻腔內惹起鼻炎反應。
供試化合物(30mg/kg)係在鼻炎反應惹起1小時前進行經口投藥。於對照群之動物則僅將媒體經口投藥。
在鼻炎反應惹起30分後，在戊巴比妥鈉麻醉下進行鼻腔洗淨。利用蠕動泵(GILSON社)以流速1mL/min從氣管往上呼吸道方向灌流鼻腔洗淨用液(含3mM EDTA及10μM吲哚美洒辛(indomethacin)之磷酸鹽緩衝鹽水phosphate buffered saline)，將從鼻腔流出之液進行1分鐘回收。將業經回收之液進行離心分離，以其上部清澄液作為鼻腔洗淨液。利用研究用試劑EIA kit(Prostaglandin D2-MOX EIA kit，Cayman Chemical)測定鼻腔洗淨液中的PGD2濃度。
利用以下計算式算出鼻腔洗淨液中PGD2低下率，其結果顯示於第2表。
鼻腔洗淨液中PGD2低下率(%)=
{(對照群之PGD2濃度-化合物投藥群之PGD2濃度)÷(對照群之PGD2濃度-正常群之PGD2濃度)}×100
針對PGD2產生抑制作用之有無展現係確保各群8例以上，比較對照群的鼻腔洗淨液中之PGD2濃度、與各化合物投藥群之該濃度。又，有意義水準小於0.05之情況係當作有作用而在表中以(*)表示，作為陽性對照物質者係利用眾所週知作為H-PGDS抑制劑之參考例19。
[表6]
從第2表之結果，本發明化合物係與屬陽性對照物質之參考例19顯示出同等的PGD2濃度之低下率(一起具有作用)。另一方面，在專利文獻3所揭示之參考例13~18方面，並未顯示出有意義之PGD2濃度低下。
試驗例3 抗原誘發鼻炎天竺鼠之嗜酸性球浸潤抑制作用
將1mg/mL之卵白蛋白生理食鹽溶液1mL/body，對5週齡雄性Std:Hartley系天竺鼠進行背部皮下注射而主動敏化(初次敏化)。初次敏化1週後及2週後，利用微吸管將10mg/mL卵白蛋白生理食鹽溶液各20μL投藥於兩側鼻腔內(點鼻敏化)。初次敏化3週後，利用微吸管將10mg/mL卵白蛋白生理食鹽溶液各20μL投藥於兩側鼻腔內惹起鼻炎反應。
供試化合物(30mg/kg)係在2次點鼻敏化及鼻炎反應惹起時之計3次，在各操作1小時前進行經口投藥。於對照群之動物則僅將媒體經口投藥。
在鼻炎反應惹起6小時後，在戊巴比妥鈉麻醉下進行鼻腔洗淨。利用蠕動泵(GILSON社)以流速1mL/min從氣管往上呼吸道方向灌流鼻腔洗淨用液(含3mM EDTA及10μM吲哚美洒辛(indomethacin)之磷酸鹽緩衝鹽水phosphate buffered saline)，將從鼻腔流出之液進行3分鐘回收。將業經回收之液以40μm之細胞篩濾器(Cell strainer)過濾，進行4℃、300×g、10分鐘離心之後，吸引除去上部清澄液。於細胞沉澱粒(cell pellets)添加250μL之鼻腔洗淨溶液進行懸浮。利用自動血球計數裝置(F-820、Sysmex社)測定該細胞懸浮液中的總細胞數(×105 cells)。
利用集細胞離心裝置(cytocentrifuge)(Cytospin-3、Shandon)，製作細胞塗抹標本，利用細胞染色液染色後，在顯微鏡觀察下(倍率200倍)以使總數合計成為300個來計算單核球(mononuclear cell)數、嗜酸性球數、嗜中性球數。計算各細胞之構成比率，依據以下計算式算出鼻腔洗淨液中的嗜酸性球。
嗜酸性球數(×105 cells)=
(嗜酸性球之計數÷總數之計數(300))×總細胞數
取鼻腔洗淨液中之嗜酸性球數相關減少率作為嗜酸性球浸潤抑制率，依據以下計算式算出，其結果顯示於第3表。
抑制率(%)=
{(對照群之嗜酸性球數-化合物投藥群之嗜酸性球數)÷(對照群之嗜酸性球數-正常群之嗜酸性球數)}×100
確保各群16例，比較對照群之鼻腔洗淨液中之嗜酸性球數、與各化合物投藥群之該數。又，有意義水準小於0.05之情況係當作有嗜酸性球浸潤抑制作用而在表中以(*)表示。
[表7]
從第3表之結果，本發明化合物很明顯地具有有意義之嗜酸性球浸潤抑制作用。另一方面，專利文獻3中，作為具有高GST2抑制活性(Range A)化合物而揭示的參考例13~17，係使嗜酸性球浸潤亢進，或者未顯示出有意義的嗜酸性球浸潤抑制作用。
試驗例4 老鼠前肢握力試驗
以4週齡雄性C57BL/10-mdx(mdx)老鼠作為病態群，以4週齡雄性C57BL/10Sn(wild)作為正常群供試驗之用。於購入後設置馴服期間，於5週齡時測定各個體的前值，分配10隻個體於各群。自翌日起，將供試化合物(30mg/kg)以1日1回、4週連續進行經口投藥。於對照群之動物僅將媒體經口投藥。從投藥開始起4週後測定前肢握力。利用小動物握力測定裝置(GPM-100M、Melquest社)測定，以測定5次之前肢握力測定值(kg)的平均值除以體重(kg)所得之值，而採用該所得之值為評價指標(參考文獻：Muscle Nerve.,35,43-48(2007))。
針對前肢握力改善作用之有無展現，係確保各群9例以上，首先，確認對照群之值較正常群之值有意義地低下後，比較對照群之值與化合物群之值。有意義水準小於0.05之情況係判斷為有作用而在表中以(#)及(*)表示。其結果顯示於第4表。
[表8]
從第4表之結果，在對照群係相較於正常群，可看出有意義的肌力低下。很明顯地，本發明化合物係相對於對照群，具有在前肢握力上的改善作用。另一方面，參考例13~17看不出有意義的改善作用。

Claims (11)

  1. 一種哌化合物或其鹽，該哌化合物係以下述通式(I)所表示者： (I)[式中，R1係表示碳數1~6烷基，R2係表示羥基、可具有鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵化烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或二烷胺基、環烷基-烷胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基或飽和雜環氧基作為取代基之碳數1~6烷基、-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基之任一者，R3、R4係相同或相異，表示氫原子、或可具有鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵化烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或二烷胺基、環烷基-烷胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、胺甲醯基、飽和或不飽 和雜環基、芳香族烴基或飽和雜環氧基作為取代基之碳數1~6烷基，或R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一起而形成飽和雜環基，R5係表示氫原子、或可具有鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵化烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或二烷胺基、環烷基-烷胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基或飽和雜環氧基作為取代基之碳數1~6烷基，n係表示1或2。]
  2. 如申請專利範圍第1項之哌化合物或其鹽，其中R1係表示甲基、或乙基，R2係表示羥基、亦可具有飽和雜環基或不飽和雜環基作為取代基之碳數1~6烷基、-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基，R3、R4係相同或相異，表示氫原子、可具有飽和雜環基或不飽和雜環基作為取代基之碳數1~6烷基，或者R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一起而形成吡咯啶基、哌啶基、哌基、啉基，R5係表示氫原子、甲基、乙基、三級丁基、或芐基，n係表示1或2。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之哌化合物或其鹽，其中R1係表示甲基，R2係表示亦可具有啉基、吡唑基、或三唑基之任一者作為取代基之碳數1~3烷基、-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基，該三唑基可具有1~2個取代基，R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一 起而形成啉基，R5係表示氫原子、甲基、或乙基，n係表示2。
  4. 如申請專利範圍第1項之哌化合物或其鹽，其中R1係表示甲基，R2係表示可具有1,2,3-三唑基、3,5-二甲基-1,2,4-三唑基、或啉基之任一者作為取代基之直鏈狀碳數1~3烷基，或表示-(C=O)-N(R3)(R4)基、或-(C=O)-OR5基，R3與R4亦可與其等所鍵結之氮原子一起而形成啉基，R5係表示氫原子、或乙基，n係表示2。
  5. 如申請專利範圍第1項之哌化合物或其鹽，其係選自於下述群組：．N-(4-(4-羥基哌啶-1-基)-苯基)-4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌甲醯胺．4-((((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-1-哌基)羰基)胺基-4-苯基哌啶-4-羧酸．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并甲基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(3-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)吡咯啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉并乙基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺 ．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(3,5-二甲基-1,2,4-三唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-(吡唑-1-基)-乙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(3-(1,2,3-三唑-1-基)-丙基)哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-乙基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-哌啶-1-基-羰基哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(4-甲基哌-1-基-羰基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(2-啉并乙基羰基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺．4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-(吡啶-3-基甲基胺甲醯基)哌啶-1-基)苯基)-1-哌甲醯胺。
  6. 一種醫藥組成物，係含有如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物之至少1種或其藥學上可容許之鹽之有效量與藥學性載體。
  7. 一種前列腺素D合成酶抑制劑，係含有如申請專利範圍 第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽之有效量與藥學性載體。
  8. 一種前列腺素D2或其代謝物參與之疾病的治療劑，係含有如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可容許之鹽之有效量與藥學性載體。
  9. 如申請專利範圍第8項之治療劑，前述前列腺素D2或其代謝物參與之疾病係過敏性疾病、發炎性疾病、或肌肉變性疾病。
  10. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物的用途，係用以製造前列腺素D2或其代謝物參與之疾病的治療劑。
  11. 如申請專利範圍第1項之哌化合物或其鹽，其係使用於前列腺素D2或其代謝物參與之疾病的治療方法。
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