ES2564454T3 - Compuesto de piperazina que puede inhibir la prostaglandina D sintasa - Google Patents

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ES2564454T3 ES10750777.4T ES10750777T ES2564454T3 ES 2564454 T3 ES2564454 T3 ES 2564454T3 ES 10750777 T ES10750777 T ES 10750777T ES 2564454 T3 ES2564454 T3 ES 2564454T3
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alkoxy
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Yoshihiro Urade
Makoto Kitade
Kazuhiko Shigeno
Keiko Yamane
Katsunao Tanaka
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Taiho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuesto de piperazina representado por la Fórmula (I),**Fórmula** en el que R1 es alquilo de C1-6; R2 es hidroxi, alquilo de C1-6 que puede presentar uno o más sustituyentes, -(C>=O)-N(R3) (R4), o -(C>=O)-OR5; R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar uno o más sustituyentes, o R3 y R4, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado; R5 es hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar uno o más sustituyentes; y n es 1 o 2; o una sal del mismo, y en el que el término "sustituyentes" significa sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquil-25 alcoxi, aralquiloxi, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, mono- o dialquilamino, cicloalquil-alquilamino, acilo, aciloxi, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoilo, grupos heterocíclicos saturados o insaturados, hidrocarburo aromático y grupo heterocicloxi saturado; y en estos sustituyentes: alquilo o halogenoalquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado o un grupo en el que uno a todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por halógeno; cicloalquilo es un grupo cicloalquilo de C3-7; cicloalquil-alquilo es un grupo alquilo de C1-6 sustituido con cicloalquilo de C3-7; aralquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado sustituido con un grupo hidrocarburo aromático de C6-14; alquenilo es un grupo alquenilo de C2-6 que contiene un doble enlace carbono-carbono; alquinilo es un grupo alquinilo de C2-6 que contiene un triple enlace carbono-carbono; alcoxi o halogenoalcoxi es un grupo alcoxi de C1-6 lineal o ramificado o el grupo alcoxi sustituido con halógeno descrito anteriormente; cicloalcoxi es un grupo cicloalcoxi de C3-7; cicloalquil-alcoxi es un grupo alcoxi de C1-6 sustituido con cicloalquilo de C3-7; alquiltio es un grupo alquil C1-6-tio lineal o ramificado; cicloalquil-alquiltio es un grupo alquil C1-6-tio sustituido con cicloalquilo de C3-7; aralquiloxi es un grupo oxi que presenta el grupo aralquilo mencionado anteriormente; mono- o dialquilamino es un grupo amino mono- o disustituido con un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado; cicloalquil-alquilamino es un grupo alquilamino sustituido con el grupo cicloalquilo mencionado anteriormente; acilo es un grupo acilo de C1-6 lineal o ramificado o un grupo benzoílo; aciloxi es un grupo aciloxi de C1-6 lineal o ramificado o un grupo benzoiloxi; alcoxicarbonilo es un grupo carbonilo sustituido con el grupo alcoxi mencionado anteriormente; aralquiloxicarbonilo es un grupo carbonilo sustituido con el grupo aralquiloxi mencionado anteriormente; carbamoílo es CONH2, (mono- o dialquil)carbamoílo, (mono- o diaril)carbamoílo, (N-alquil-N-aril)carbamoílo, pirrolidinocarbamoílo, piperidinocarbamoílo, piperazinocarbamoílo o morfolinocarbamoílo; y los sustituyentes del "alquilo de C1-6 que puede presentar uno o más sustituyentes" representado por R2 incluyen adicionalmente los grupos heterocíclicos insaturados que pueden presentar 1 o 2 sustituyentes.

Description

imagen1
PTL 3: WO2008-122787 PTL 4: WO2007-054623 5 PTL 5: WO99/007672 PTL 6: WO2008-023720 Bibliografía no de patente
10 NPL 1: J. Immunol., 129, 1627-1631 (1982) NPL 2: N. Eng. J. Med., 315, 800-804 (1986)
15 NPL 3: N. Eng. J. Med., 311, 209-213 (1984) NPL 4: Arch. Otolaryngol Head Neck Surg., 133, 693-700 (2007) NPL 5: Acta Neuropathol., 104, 377-384 (2002)
20 NPL 6: Am J Pathol., 174(5), 1735-1744 (2009)
Sumario de la invención
25 Problema técnico
El objetivo principal de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto que exhibe, a una dosis baja, un efecto inhibidor elevado sobre prostaglandina D sintasas, y en particular sobre H-PGDS.
30 Otro objetivo secundario de la presente invención es proporcionar un medicamento con pocos efectos secundarios y elevada seguridad, siendo el medicamento eficaz, debido a su acción inhibidora de H-PGDS, en la prevención y/o tratamiento de enfermedades mediadas por PGD2, que es generada por una sintasa o metabolito de la misma.
Solución al problema
35 Los presentes inventores realizaron una investigación exhaustiva sobre compuestos que tienen acción inhibidora de H-PGDS, y encontraron que un nuevo compuesto de piperazina representado por la Fórmula I tiene una acción inhibidora extremadamente excelente sobre H-PGDS. Los inventores realizaron una investigación adicional y han logrado la presente invención.
40 La presente invención proporciona un compuesto de piperazina, una composición farmacéutica, un inhibidor de prostaglandina D sintasa, y un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad en la que participa prostaglandina D2
o un metabolito de la misma como se describe a continuación.
45 1. Un compuesto de piperazina representado por la Fórmula (I),
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Efectos ventajosos de la invención
50 La presente invención proporciona un nuevo compuesto de piperazina representado por la Fórmula (I) anterior o una sal del mismo, que es útil como un inhibidor de prostaglandina D sintasa, y en particular un inhibidor de H-PGDS.
El compuesto de piperazina o una sal del mismo según la presente invención tiene excelente actividad inhibidora de
55 H-PGDS in vitro. Además, puesto que los cobayas con rinitis inducida por antígeno muestran acción inhibidora de la producción de H-PGDS en un líquido de lavado de la cavidad nasal y acción inhibidora de la infiltración eosinófila, se revela que el compuesto de piperazina o una sal del mismo tiene una excelente acción mejoradora de la congestión
3
nasal y excelente acción inhibidora de la inflamación eosinófila. Además, en un ensayo de fuerza de agarre de las extremidades delanteras usando ratones mdx, se mejora notablemente la pérdida de fuerza muscular, lo que indica que el compuesto de piperazina o una sal del mismo de la presente invención es útil para tratar enfermedad miodegenerativa, tal como distrofia muscular.
5 De este modo, en base a su excelente actividad inhibidora de H-PGDS, el compuesto de piperazina o una sal del mismo según la presente invención es útil como agente para prevenir y/o tratar una enfermedad en la que participa PGD2 o un metabolito de la misma, tal como una enfermedad alérgica, enfermedad inflamatoria, y enfermedad miodegenerativa, y se espera que tenga otros efectos útiles.
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Descripción de las formas de realización
Un compuesto de piperazina representado por la Fórmula (I)
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en la que
R1 es alquilo de C1-6; 20 R2 es hidroxi, alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, -(C=O)-N(R3)(R4), o -(C=O)-OR5;
R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes, o
25 R3 y R4, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado;
R5 es hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes; y 30 n es 1o 2;
o una sal del mismo.
35 El compuesto de piperazina de la presente invención, que está representado por la Fórmula (I), es un compuesto que tiene (N-alquilpirrol-2-il)carbonilo y fenilaminocarbonilo, y es un nuevo compuesto no descrito específicamente en la bibliografía mencionada anteriormente.
Por ejemplo, la bibliografía de patente 3 (documento WO2008/122787) describe un amplio intervalo de compuestos
40 de piperazina que inhiben H-PGDS; sin embargo, no dice absolutamente nada sobre un compuesto de piperazina que tiene (N-alquilpirrol-2-il)carbonilo, que está contenido en el compuesto de la presente invención. Además, como se muestra en los ejemplos de ensayo descritos a continuación, los compuestos demostrados en los ejemplos (ejemplos de referencia 13 a 18) de la bibliografía de patente 3 no exhiben acción inhibidora de la producción de PGD2 en un líquido de lavado de la cavidad nasal en cobayas con rinitis inducida por antígeno.
45 La bibliografía de patente 4 (documento WO2007/054623) describe, como inhibidor de la señalización de hedgehog, un compuesto de piperazina que tiene una estructura de furil carbonil piperazina; sin embargo, la bibliografía de patente 4 es distinta de la presente invención por cuanto (N-alquilpirrol-2-il)carbonilo usado en el compuesto de la presente invención está limitado a furil carbonilo. Además, la bibliografía de patente 4 no dice absolutamente nada
50 sobre la acción inhibidora de H-PGDS.
La bibliografía de patente 5 (documento WO99/007672) describe un compuesto de furil carbonil piperazina, un compuesto de benzoilpiperazina, etc., como compuesto que interacciona con un canal de potasio. Sin embargo, la bibliografía de patente 5 no describe un compuesto que tenga (N-alquilpirrol-2-il)carbonilo como en el presente
55 compuesto, y no dice absolutamente nada sobre la acción inhibidora de H-PGDS.
La bibliografía de patente 6 (documento WO2008/023720) describe, como compuesto útil para tratar una
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De los compuestos de la presente invención, los compuestos que tienen grupos funcionales particulares se pueden convertir en otros compuestos de la invención modificando químicamente estos grupos, como se muestra en el siguiente esquema de reacción 5.
Esquema de reacción 5
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En el esquema de reacción 5, R1, R3, R4, R8, n, y l son los mismos que anteriormente.
En el método de producción mostrado en el esquema de reacción 5, el compuesto de ácido carboxílico obtenido desprotegiendo el compuesto de éster mostrado en la Fórmula (5a), o una especie activa del mismo, se condensa de la misma manera como en la primera etapa del esquema de reacción 1 con el compuesto de amina representado por la Fórmula (5b), para formar el compuesto de amida (5c).
Si uno o más carbonos asimétricos están presentes en el compuesto (I), que es útil como principio activo del medicamento de la presente invención, pueden estar presentes isómeros ópticos debido a átomos de carbono asimétricos (enantiómeros y diastereómeros) y otros isómeros. La presente invención comprende isómeros que se han aislado y mezclas de los mismos.
El compuesto (I), que es útil como principio activo del medicamento de la presente invención, engloba profármacos farmacéuticamente aceptables. Los profármacos farmacéuticamente aceptables son compuestos que tienen grupos funcionales que se pueden convertir, en condiciones químicas, tales como solvolisis, o en condiciones fisiológicas, en grupos funcionales amino, hidroxi, carboxi, carbonilo, o similar, del compuesto (I), que es un principio activo del medicamento de la presente invención. Los grupos funcionales representativos de profármacos incluyen los grupos mencionados en “Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)”, Vol. 7, p. 163-198, Hirokawa Publishing (1990).
El compuesto (I), que es útil como principio activo del medicamento de la presente invención, puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base. Tales sales se incluyen en la presente invención en tanto que sean farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos de las mismas incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc., o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido glutámico, etc.; sales con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, etc., bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, meglumina, etanolamina, etc., o aminoácidos básicos tales como lisina, arginina, ornitina, etc.; y sales de amonio.
La presente invención engloba además los hidratos, solvatos, y polimorfos cristalinos, del compuesto (I), que es útil como principio activo del medicamento de la presente invención, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Cuando una composición farmacéutica contiene el compuesto de piperazina o una sal del mismo según la presente invención, se puede añadir un vehículo farmacéutico, si es necesario, formando de ese modo una forma de dosificación adecuada según los fines de tratamiento y prevención. Los ejemplos de la forma de dosificación incluyen preparaciones orales, inyecciones, supositorios, ungüentos, parches, etc. De éstos, resultan preferidas las preparaciones orales. Tales formas de dosificación se pueden formar mediante un método conocido convencionalmente por las personas expertas en la técnica.
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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(3), se usó la 4-morfolinoetil-N-(4-aminofenil)piperidina obtenida en el Ejemplo 6(4) en vez de 4-hidroxi-N-(4-aminofenil)piperidina, obteniendo de ese modo 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)N-(4-(4-morfolinoetilpiperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida (88%) como un sólido blanco lechoso.
5 RMN 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,30-1,55 (m, 5H), 1,70-1,89 (m, 2H), 2,34-2,75 (m, 8H), 3,47-3,90 (m, 14H), 3,80 (s, 3H), 6,05-6,13 (m, 1H), 6,27 (brs, 1H), 6,32-6,40 (m, 1H), 6,68-6,75 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,9 Hz, 2H)
10 Ejemplo 7
4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)piperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida
Ejemplo 7(1)
15 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil]-N-(4-nitrofenil)piperidina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6(3), se usó 1,2,3-triazol en vez de morfolina, obteniendo de ese modo 4-[2(1,2,3-triazol-1-il)-etil]-N-(4-nitrofenil)piperidina (39%) como un sólido amarillo.
20 RMN 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,25-1,72 (m, 3H), 1,77-2,05 (m, 4H), 2,84-3,05 (m, 2H), 3,87-4,04 (m, 2H), 4,49 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 9,5 Hz, 2H)
Ejemplo 7(2)
25 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil]-N-(4-aminofenil)piperidina
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(2), se usó la 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil]-N-(4-nitrofenil)piperidina obtenida en el Ejemplo 7(1) en vez de 4-hidroxi-N-(4-nitrofenil)piperidina, obteniendo de ese modo 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil]30 N-(4-aminofenil)piperidina (91%) como un sólido púrpura rojizo.
RMN 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,23-1,60 (m, 3H), 1,65-2,10 (m, 4H), 2,44-2,73 (m, 2H), 3,10-3,75 (m, 4H), 4,46 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,71 (s, 1H)
35 Ejemplo 7(3)
4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)piperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1(3), se usó la 4-[2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil]-N-(4-aminofenil)piperidina obtenida
40 en el Ejemplo 7(2) en vez de 4-hidroxi-N-(4-aminofenil)piperidina, obteniendo de ese modo 4-((1-metilpirrol-2-il)carbonil)-N-(4-(4-(2-(1,2,3-triazol-1-il)-etil)piperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida (50%) como un sólido blanco lechoso.
RMN 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,31-1,53 (m, 3H), 1,72-2,00 (m, 4H), 2,55-2,78 (m, 2H), 3,46-3,66 (m, 6H), 3,73-3,92 (m, 45 4H), 3,80 (s, 3H), 4,47 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,05-6,14 (m, 1H), 6,32 (brs, 1H), 6,28-6,43 (m, 1H), 6,69-6,76 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 0,7 Hz, 1H)
Ejemplo 8
50 4-((1-metilpirrol-2-il)-carbonil)-N-(4-(4-(2-(1,2,4-triazol-1-il)-etil)piperidin-1-il)-fenil)-1-piperazincarboxamida
Ejemplo 8(1)
4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-etil]-N-(4-nitrofenil)piperidina
55 Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 6(3), se usó 1,2,4-triazol en vez de morfolina, obteniendo de ese modo 4-[2(1,2,4-triazol-1-il)-etil]-N-(4-nitrofenil)piperidina (78%) como un sólido amarillo.
RMN 1H (CDCl3): δ (ppm) 1,23-1,65 (m, 3H), 1,74-2,03 (m, 4H), 2,82-3,09 (m, 2H), 3,85-4,08 (m, 2H), 4,26 (t, J = 7,1 60 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,4 Hz, 2H)
Ejemplo 8(2)
4-[2-(1,2,4-triazol-1-il)-etil]-N-(4-aminofenil)piperidina 65
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5
Me 1 imagen27 55,5 67
6
Me 2 imagen28 68,3 43
7
Me 2 66,7 71
8
Me 2 58,9 62
9
Me 2 54,8 85
10
Me 2 74,3 40
11
Me 2 71,3 46
12
Me 2 72,7 37
13
Et 2 imagen29 51,8 91
14
Me 2 73,6 32
15
Me 2 61,3 60
16
Me 2 61,1 59
17
Me 2 imagen30 61,7 60
29
Tabla 1 (continuación)
imagen31
Compuesto número
Ra Rb Tasa de inhibición de H-PGDS (%) IC50 (nM)
Ejemplo 1 de referencia
imagen32 imagen33 2,4 > 1000
Ejemplo 2 de referencia
imagen34 imagen35 3,9 > 1000
Ejemplo 3 de referencia
imagen36 imagen37 -4,8 > 1000
Ejemplo 4 de referencia
imagen38 imagen39 18,0 340
Ejemplo 5 de referencia
imagen40 imagen41 9,4 732
Ejemplo 6 de referencia
imagen42 imagen43 -2,7 > 1000
Ejemplo 7 de referencia
imagen44 imagen45 -4,2 > 1000
Ejemplo 8 de referencia
imagen46 imagen47 -6,6 > 1000
Ejemplo 9 de referencia
imagen48 imagen49 -2,8 > 1000
30
Ejemplo 10 de referencia
imagen50 imagen51 -2,2 > 1000
Ejemplo 11 de referencia
imagen52 imagen53 15,8 437
Ejemplo 12 de referencia
imagen54 imagen55 -0,4 > 1000
Ejemplo 13 de referencia
imagen56 imagen57 45,1 106
Ejemplo 14 de referencia
imagen58 31,6 222
Ejemplo 15 de referencia
imagen59 27,9 260
Ejemplo 16 de referencia
imagen60 20,9 318
Ejemplo 17 de referencia
imagen61 33,8 204
Ejemplo 18 de referencia
imagen62 1,8 > 1000
Los ejemplos 1 a 12 de referencia son compuestos en los que el grupo (N-alquilpirrol-2-il)-carbonilo, que caracteriza a los compuestos de la presente invención, se sustituye por otro sustituyente tal como un anillo heterocíclico. Como se muestra en la Tabla 1, el compuesto de piperazina que tiene un grupo (N-alquilpirrol-2-il)-carbonilo como en los
5 compuestos de la presente invención mostró un fuerte efecto inhibidor de H-PGDS, mientras que los ejemplos 1 a 12 de referencia mostraron poco efecto inhibidor.
Además, los ejemplos 13 a 17 de referencia son compuestos que tienen una estructura similar a la de los compuestos de la presente invención, es decir, una estructura que comprende un grupo fluorobenzoílo y un grupo
10 aminocarbonilo, y que tienen una actividad inhibidora de GST2 elevada (Intervalo A). El ejemplo 18 de referencia es un compuesto que comprende un grupo fluoropiridincarbonilo y un grupo aminocarbonilo, y es eficaz frente a síndrome metabólico en ratones. Todos estos compuestos se describen en la bibliografía de patente 3.
Está claro que los compuestos de la presente invención muestran un efecto inhibidor de H-PGDS más fuerte que los 15 ejemplos 13 a 18 de referencia.
Ejemplo 2 de ensayo
Acción inhibidora de la producción de PGD2 en cavidades nasales de cobayas con rinitis inducida por antígeno 20
31
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imagen64
imagen65

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de piperazina representado por la Fórmula (I),
    imagen1
    en el que
    R1 es alquilo de C1-6; 10 R2 es hidroxi, alquilo de C1-6 que puede presentar uno o más sustituyentes, -(C=O)-N(R3) (R4), o -(C=O)-OR5;
    R3 y R4 son iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar uno o más sustituyentes, o
    15 R3 y R4, tomados junto con un átomo de nitrógeno al que R3 y R4 están unidos, pueden formar un grupo heterocíclico saturado;
    R5 es hidrógeno o alquilo de C1-6 que puede presentar uno o más sustituyentes; y 20 n es 1o 2;
    o una sal del mismo, y en el que el término “sustituyentes” significa sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo, halogenoalquilo,
    25 cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogenoalcoxi, cicloalcoxi, cicloalquil-alcoxi, aralquiloxi, alquiltio, cicloalquil-alquiltio, amino, mono-o dialquilamino, cicloalquil-alquilamino, acilo, aciloxi, oxo, carboxi, alcoxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, carbamoilo, grupos heterocíclicos saturados o insaturados, hidrocarburo aromático y grupo heterocicloxi saturado;
    30 y en estos sustituyentes:
    alquilo o halogenoalquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado o un grupo en el que uno a todos los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por halógeno;
    35 cicloalquilo es un grupo cicloalquilo de C3-7;
    cicloalquil-alquilo es un grupo alquilo de C1-6 sustituido con cicloalquilo de C3-7;
    aralquilo es un grupo alquilo de C1-6 lineal o ramificado sustituido con un grupo hidrocarburo aromático de C6-14; 40 alquenilo es un grupo alquenilo de C2-6 que contiene un doble enlace carbono-carbono;
    alquinilo es un grupo alquinilo de C2-6 que contiene un triple enlace carbono-carbono;
    45 alcoxi o halogenoalcoxi es un grupo alcoxi de C1-6 lineal o ramificado o el grupo alcoxi sustituido con halógeno descrito anteriormente;
    cicloalcoxi es un grupo cicloalcoxi de C3-7;
    50 cicloalquil-alcoxi es un grupo alcoxi de C1-6 sustituido con cicloalquilo de C3-7;
    alquiltio es un grupo alquil C1-6-tio lineal o ramificado;
    cicloalquil-alquiltio es un grupo alquil C1-6-tio sustituido con cicloalquilo de C3-7; 55 aralquiloxi es un grupo oxi que presenta el grupo aralquilo mencionado anteriormente;
    35
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5111657B2 (ja) * 2009-03-09 2013-01-09 大鵬薬品工業株式会社 プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するピペラジン化合物
MY183976A (en) 2012-09-19 2021-03-17 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition for oral administration with improved dissolution and/or absorption
WO2015000921A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Fondazione Centro San Raffaele Ptgds pathway activators and use in pathologies characterized by altered myelination in the cns
TWI707851B (zh) * 2015-09-17 2020-10-21 日商大鵬藥品工業股份有限公司 哌嗪化合物的新穎結晶
WO2017103851A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Astex Therapeutics Limited Quinoline-3-carboxamides as h-pgds inhibitors
JOP20190072A1 (ar) 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
EP3638672A1 (en) 2017-06-13 2020-04-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as h-pgds inhibitors
WO2019203296A1 (ja) 2018-04-19 2019-10-24 国立大学法人東京農工大学 サルコペニアの予防剤及び治療剤
BR112021008976A2 (pt) 2018-11-08 2021-08-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited compostos químicos
CN110105286B (zh) * 2019-05-21 2022-08-09 中国药科大学 一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
JPWO2021256569A1 (es) 2020-06-19 2021-12-23
WO2023113023A1 (ja) * 2021-12-17 2023-06-22 佐藤製薬株式会社 Ｈ－ｐｇｄｓを阻害するアザインドール誘導体
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW275621B (es) * 1992-10-27 1996-05-11 Merck & Co Inc
JP3701878B2 (ja) 1995-06-21 2005-10-05 塩野義製薬株式会社 ビシクロ環系アミノ誘導体およびそれを含有するｐｇｄ２拮抗剤
DK0837052T3 (da) 1995-06-21 2007-01-02 Shionogi & Co Bicykliske aminoderivater og PGD2-antagonist indeholdende disse
JP2003524574A (ja) 1997-08-05 2003-08-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ２，５−及び３，５−二置換アニリン誘導体、その調製及び使用
NZ514711A (en) * 1999-03-12 2004-02-27 Boehringer Ingelheim Pharma Compounds useful as anti-inflammatory agents
US7504508B2 (en) 2002-10-04 2009-03-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
US20090181966A1 (en) 2002-10-04 2009-07-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
EP1556047A4 (en) 2002-10-04 2009-09-30 Millennium Pharm Inc ANTAGONISTS AGAINST THE PGD2 RECEPTOR FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
TW200720255A (en) 2005-07-13 2007-06-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase
PE20110118A1 (es) 2005-10-04 2011-03-08 Aventis Pharma Inc Compuestos de pirimidina amida como inhibidores de pgds
WO2007054623A2 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Licentia Oy Mammalian hedgehog signaling inhiabitors
CA2665804A1 (en) 2006-08-23 2008-02-28 Astellas Pharma Inc. Urea compound or salt thereof
GB0706793D0 (en) * 2007-04-05 2007-05-16 Evotec Ag Compounds
JP5111657B2 (ja) * 2009-03-09 2013-01-09 大鵬薬品工業株式会社 プロスタグランジンｄ合成酵素を阻害するピペラジン化合物

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