KR20160098426A - 가바펜티노이드들 및 시그마 리셉터 리간드들 조합 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반 화학식 (I)의 시그마 리간드, 및 가바펜티노이드를 포함하는 상승적 조합, 상기 활성 물질 조합을 포함하는 의약, 상기 활성 물질 조합의 특히 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 활성 물질 조합, 그를 포함하는 약학적 조성물들 및 특히 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
통증 상태들의 치료는 의약에 있어서 매우 중요하다. 현재 추가의 통증 치료법에 대한 전세계적 필요성이 존재한다. 통증 상태들의 특별한 치료의 긴급한 요구는 응용된 진통제들의 분야에서 최근 나타난 많은 수의 학술 저작물들에서 입증된다.
통증은 국제 통증 연구 연합(IASP)에 의해 "실제의 또는 잠재적 조직 손상과 관련된, 또는 그러한 손상의 면에서 설명된 고통스러운 감각의 및 감정의 경험"으로 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210). 비록 생리적 및 정신적 인자들 모두에 의해 영향받는 복잡한 과정이라 할지라도 항상 주관적이며, 그의 원인 또는 증상들은 분류될 수 있다. 통증은 일시적, 병인학적 또는 생리적 범위에 기초하여 분류될 수 있다. 통증이 시간으로 분류되는 때, 만성의 또는 급성일 수 있다. 통증의 병인학적 분류는 악성의 또는 비-악성이다. 세번째 분류는 생리적이며, 이는 아픈자극에 반응하는 통증(A-델타 및 C-파이버(fibres)에 부착된 조직들에서 전문적인 변환기들에 의해 감지된 결과인)을 포함하며, 신체의 및 내장의 통증 유형들 및 신경병증 통증(신경계에 대한 자극 또는 손상으로부터 결과인)으로 나뉘며, 이는 말초의 및 중심의 신경병증 통증으로 나뉠 수 있다. 통증은 개체에 실제의 또는 잠재적 조직 손상을 경보하는 감각 신경계의 유해한 자극에 대한 일반적 생리적 반응이다. 이는 우리에게 상처 또는 질병을 알리는 방어적 작용을 하며, 치유가 완료된 때 또는 환경이 치료된 때 보통 면제한다. 그러나, 통증은 하기의 하나 이상에 의해 특징되는 병리학적 상태로부터 생길 수 있다: 유해한 자극이 없는 통증(자연발생적 통증), 간단한 자극에 대한 증가된 기간의 반응(진행중인 통증 또는 통각과민), 감소된 동통역치(이질통증), 임계값이상(suprathreshold) 자극에 대한 증가된 민감성(통각 과민증), 부상입지 않은 조직에 대한 통증의 확산 및 통각과민증(관련통 및 이차적 통각과민증), 및 비정상의 감각들 (예로서, 감각장애, 감각이상증).
가바펜틴 및 프레가발린과 같은 가바펜티노이드들은 상이한 의학적 상황들에서 통증 제어를 위하여 널리 사용되고 있는 항경련제들이다. 이들의 아마노부티르산 유사물질들은 진통제 통증억제 효과들을 나타내었다. 가바펜티노이드들의 작용의 진통제 메카니즘에 대하여 몇가지 가설들이 제안되었다. 가바펜딘 및 프레가발린 둘다 전위- 의존성 칼슘 채널의 α2δ-1 서브유닛에 결합하고 그 결과 신경 터미널에서 칼슘의 유입에서 환원을 야기한다.(Field et al., 2006; Davies et al., 2007). 결국, 이는 글루타메이트, 노르아드레날린, 및 물질을 포함하는 몇몇 신경전달물질들의 방출을 감소시킨다. 이 메커니즘은 광범위한 연구를 거쳐 지속적으로 관찰되었고 아마도 이들 화합물들을 사용하여 보여지는 진통제 활성의 다수를 차지할 것이다(Taylor et al., 2009).
프레가발린은 가바펜틴에 대하여 더욱 강력한 계승자로서 설계되었다. 그것은 구조적으로 가바펜틴과 관련되어 있고 두가지 약물들은 그들의 약리적 프로필의 면에서 대체로 구분하기 어렵다. 프레가발린은 신경병성 통증에 대해서 및성인에게 이차성 전신발작(secondary generalization)이 있거나 없는 부분발작(partial seizures)에 대한 부가적 치료요법으로서 사용되는 경련방지제 약물이다. 그것은 또한 범불안장애에 대하여 효과적이라 발견되었고 유럽연합 및 러시아에서 이러한 이용에 대하여 승인되었다. 프레가발린은 상표이름 리카(Lyrica)로 화이자에 의해 팔린다. 화이자는 이 약물은 간질, 대상포진 후 신경통( post-herpetic neuralgia), 말포신경병증(diabetic peripheral neuropathy) 및 섬유근육통(fibromyalgia)의치료에 사용될 수 있다고 설명하였다.
프레가발린 및 가바펜틴의 가장 공통적인 부작용은 현기증, 졸림, 구갈, 부종(accumulation of fluid), 시야의 흐려짐, 체중 증가, 및 집중 곤란이다. 다른 부작용들은 감소된 혈소판수, 및 증가된 혈액 크레아틴 키나아제 수준들을 포함한다. 증가된 크레아틴 키나아제는 근육 손상의 신호가 될 수 있고, 그리고 임상 시험에서 세명의 환자들이 횐문근융해(rhabdomyolysis)를 경험하였다. 따라서, 환자들은 설명되지 않은 근육 통증, 유연함, 또는 약함을, 특히 열 및 불안감(malaise)과 관련된 경우(감소된 웰빙) 그들의 의사들에게 보고해야 한다. 또한, 항간질성 의약들은 증가된 자살 생각 및 행동의 위험과 관련되어 왔다. 항간질 약물들의 이용을 생각하는 누구든지 이러한 자살 위험과 임상 치료 요구 사이의 균형을 맞추어야 한다. 치료를 시작하는 환자들은 임상적 악화, 자살 생각들, 또는 행동의 비정상적 변화들에 대하여 밀접하게 관찰되어야 한다. 따라서 가바펜티노이드들의 치료적 유용성은 그들의 바람직하지 않은 부작용들에 의해 제한된다(Perret et al., 2009).
2가지 아형의 시그마 리셉터들(시그마-1 및 시그마-2 리셉터들)이 확인되었다(Cobos et al., 2008). 오피오이드 리셉터들은 몇몇 리간드들의 교차반응성으로 인한 것으로 오랜동안 혼동되었고, 상기 시그마-1 리셉터는 소포체 및 원형질 막들에 고정된 23 아미노산의 24-kDa 분자량의 단백질이다(Cobos et al., 2008; Maurice and Su, 2009). 시그마-1 리셉터는 유니크한 리간드-조절된 분자 샤프론(chaperone)이며 이는 스트레스 또는 병리학적 상태 하에서 활성화되고 그들의 기능을 조절하기 위하여 몇몇 신경전달물질 리셉터들과 이온 채널들과 상호작용한다. 시그마-1 리셉터 리간드들과 함께 임상전으로 보고된 효과들은 중추감작(central sensitization) 및 통증 과민증에서의 시그마-1 에 대한 역할과 일치하며 단일요법으로서 신경병증 통증의 관리를 위하여 시그마-1 리셉터 안타고니스트의 잠재적 치료적 이용을 제안한다(Romero et al., 2012).
본 발명에 따른 화학식(I)의 피라졸 유도체들이 WO 2006/021462 에서 시그마 (σ) 리셉터를 향하여, 그중에서도, 통증의 예방 및/또는 치료에서, 유용한 약리학적 활성을 가지는 화합물들로서 설명된다.
화학식 (I)의 상기 시그마 리간들드의 약학 조성물들 (WO 2011/064296 A1), 염들 (WO 2011/064315 A1), 다형체들 및 용매화합물들 (WO 2011/095579 A1), 및 다른 고체 형태들(WO 2012/019984 A1) 뿐만 아니라 오피오이드들 또는 오피에이트들 (WO 2009/130310 A1, WO 2012/016980 A2, WO 2012/072782 A1) 또는 화학요법 약제들 (WO 2011/018487 A1, WO 2011/144721 A1)과 같은 다른 활성 물질들과 결합하여 기재되어 있다.
상기 언급한 바와 같이, 가바펜티노이드들의 치료적 유용성은 심혈관의 및 위장의 독성효과를 포함하는 원치않는 부작용들에 의해 제한된다. 따라서, 그들의 치료의 창(therapeutic window)을 향상시키고 의료에서 그들의 용도를 확장시키기 위하여 가바펜티노이드들 징후들(indications), 특히 통각상실에 필요한 용량을 줄이기 위한 전략들이 바람직하다.
본 발명의 목적은 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 적합한 의약을 제공하는 것으로, 이는 바람직하게는 통증의 예방 및/또는 치료를 위하여 사용된 때에 가바펜티노이드의 원하지 않는 또는 적어도 덜 빈번한 및/또는 덜 표명된 부작용을 나타내지 않는다.
본 발명의 발명자들은 가바펜티노이드 과 결합된 몇몇 특이적 시그마 리셉터 리간드들이 놀랍게도 상승적으로 상기 통각상실증을 강화시키는 것을 발견하고 증명하였다.
특별히, 상기 본 발명의 발명자들은 가바펜티노이드 과 결합된 몇몇 특이적 시그마 리셉터 리간드들이 후자의 통각상실 효과를 상승적으로 강화시키며, 몇몇 특이적인 시그마 리셉터 리간드들과 가바펜티노이드의 결합이 효과적인 통각상실증을 얻는데 필요로 하는 후자의 투여량을 감소시킨다는 것을 발견하거 증명하였다.
또한, 본 발명의 발명자들은 가바펜티노이드 과 결합한 몇몇 특이적인 시그마 리셉터 리간드들은 시그마 리간드들의 통각상실 효과를 상승적으로 강화시킨다는 것을 발견하고 증명하였다.
따라서, 본 발명의 한 측면은 1000 nM 이하의 저해 상수 (Ki) 를 가지는 α2δ 서브유닛 칼슘 채널 리간드로부터 선택된 적어도 하나의 가바펜티노이드 및 적어도 하나의 일반 화학식 (I)의 시그마 리간드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 상승적 조합에 관한 것이다.
(I)
식중,
R 1 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R 2 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R 3 및 R 4 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 페닐과 함께 선택적으로 치환된 붙은 고리계를 형성하며;
R 5 및 R 6 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 그들이 부착된 질소원자와 함께, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴 기를 형성하며;
n 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 로부터 선택되며;
t 는 0, 1 또는 2 이고;
R 8 및 R 9 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로 부터 각각 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 시그마 리간드들은 상기 정의된 일반 화학식(I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물의 선택적 시그마-1 안타고니스트 리셉터 리간드들이다.
본 발명의 또하나의 측면은 상기 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 상기 정의된 가바펜티노이드를 포함하는 의약으로서 이용을 위한 상승적 조합에 관한 것이다.
본 발명의 또하나의 측면은 상기 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 상기 정의된 가바펜티노이드를 포함하는 상승적 조합의 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
상기 발명의 또하나의 측면은 통증을 겪고 있거나 통증을 겪을 수 있는 환자의 치료 및/또는 예방 방법이며, 상기 방법은 포함한다
상기 그러한 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 상기 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 상기 정의된 가바펜티노이드를 포함하는 약학적으로 유효한 양의 상승적 조합을 투여하는 것이다.
이러한 발명의 또하나의 측면은 상기 정의된 가바펜티노이드의 통각상실 효과를 강화시킴으로써 통증의 예방 및/또는 치료에 있어서의 용도의 상기 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 상기 정의된 가바펜티노이드를 포함하는 상승적 조합에 관한 것이다.
이러한 발명의 또하나의 측면은 상기 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 상기 정의된 가바펜티노이드를 포함하는 상승적 조합의 SNRI의 통각상실 효과를 강화시킴으로써 통증의 예방 및/또는 치료를 위한 의약을 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
이러한 발명의 또하나의 측면은 화학식 (I)의 시그마 리간드들의 가바펜티노이드 의 통각상실 효과를 강화시키는 용도에 관한 것이다.
상기 발명의 약학적 상승적 조합은 그의 동시, 분리된 또는 순차적 투여를 위하여 제형화될(formulated) 수 있다.
이들 측면들 및 그의 바람직한 실시예들은 이후의 청구항에서 뿐만 아니라 상세한 설명에서 추가적으로 이후 내용에서 또한 정의된다.
도 1: 쥐에서의 수술후 통증 모델의 기계적 이질통에서 화합물 63·HCl (5, 10, 20, 40 및 80 mg/kg)에 의한 프레가발린(0.04 mg/kg) 통각상실증의 강화. n=10, *: p < 0.05; ns: p > 0.05 Dunnett, 화합물 63·HCl + 프레가발린 vs. 프레가발린
도 2: 쥐에서의 수술후 통증 모델의 기계적 이질통에서 화합물 63·HCl(10, 20, 40 및 80 mg/kg)에 의한 준활성적 투여량의 가바펜틴(10 mg/kg)의 강화. n=10, *: p < 0.05; ns: p > 0.05 Dunnett, 화합물 63·HCl + 가바펜틴 vs. 가바펜틴.
도 2: 쥐에서의 수술후 통증 모델의 기계적 이질통에서 화합물 63·HCl(10, 20, 40 및 80 mg/kg)에 의한 준활성적 투여량의 가바펜틴(10 mg/kg)의 강화. n=10, *: p < 0.05; ns: p > 0.05 Dunnett, 화합물 63·HCl + 가바펜틴 vs. 가바펜틴.
상기 활성 구성성분들의 효능은 때로는 다른 (활성의) 구성요소들을 첨가함으로써 향상될 수 있다. 더욱 드물게는, 상기 관찰된 구성요소들의 조합의 효능은 개별의 구성성분들의 양들로부터 예상될 수 있는 것보다 상당히 더 높으며, 따라서 상기 조합의 구성성분들의 활성의 상승작용을 나타낸다.
본 발명의 발명자들은 일반 화학식(I)의 시그마 리셉터 리간드들이 SNRIs 의 진통 효과를 상승시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 내용 중에서, 다음의 용어들은 하기에서 설명된 의미를 가진다.
"알킬" 은 직쇄형 또는 가지형 탄화수소 사슬 라디칼 불포화를 포함하지 않고, 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착된 직쇄형 또는 가지형 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 대표적인 알킬기들은 1 내지 약 12, 1 내지 약 8, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자들을 가지며, 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 등.
알킬 라디칼들은 아릴, 할로, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 아미노, 니트로, 메르캅토, 알킬티오, 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환된다면, 벤질, 벤즈히드릴 또는 페네틸과 같은 "아릴알킬" 라디칼에 해당한다. 만일, 헤테로시클릴에 의해 치환된다면, "헤테로시클릴알킬" 라디칼에 해당한다.
"알케닐"은 적어도 두개의 탄소 원자들 및 적어도 하나의 불포화를 포함하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소 사슬 라디칼을 나타내며, 단일 결합에 의해 나머지 분자에 부착된다. 일반적인 알케닐 라디칼들은 2 내지 약 12, 2 내지 약 8, 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 가진다. 특별한 실시형태에서, 상기 알케닐 기는 비닐, 1-메틸-에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 또는 부테닐이다.
"알키닐"은 적어도 2개의 탄소 원자들 및 적어도 하나의 탄소-탄소삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 가지형 탄화수소 사슬 라디칼을 나타내며, 그리고 이는 단일 결합에 의해 나머지 분자들에 부착된다. 일반적 알키닐 라디칼들은 2 내지 약 12, 2 내지 약 8 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 가진다. 특별한 실시예에서, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐 (예를들면. 1-프로피닐, 2-프로피닐), 또는 부티닐 (예를들면. 1-부티닐, 2- 부티닐, 3- 부티닐) 이다.
"시클로알킬"은 알리시클릭 탄화수소를 나타낸다. 일반적 시클로알킬 라디칼들은 1 내지 4개의 분리된 및/또는 축합된 고리들 및 3 내지 약 18 개의 탄소 원자들, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로헥실 또는 아다만틸과 같은 3 내지 10 탄소 원자들을 포함한다. 특별한 실시형태에서, 상기 시클로알킬 라디칼은 3 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 포함한다.
"아릴"은 분리된 및/또는 축합된 아릴기들을 포함하는 복수의 라디칼들을 포함하는 단일의 및 복수의 고리 라디칼들을 나타낸다. 일반적 아릴기들은 페닐, 나프틸(예를들면 2-나프틸), 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼과 같은 1 내지 3의 분리된 및/또는 축합된 고리들 및 6 내지 약 18의 탄소 고리 원자들을 포함한다.
"헤테로시클릴"은 방향성 및 비방향성 헤테로시클릭 기를 모두 포함한다.
"방향성 헤테로시클릴" 또는 "헤테로아릴"은 1 내지 3의 분리된 및/또는 축합된 고리들 및 3 내지 약 18 고리 원자들을 포함하는 헤테로방향성 기들에 관한 것이다. 바람직하게는 헤테로방향성 기들은 5 내지 10개의 고리 원자들을 포함한다.
본 발명의 화합물들에서의 적합한 헤테로방향성 기들은 N, O 또는 S 원자들로부터 선택되는 하나, 둘 또는 세개의 헤테로원자들을 포함하며, 예로서, 8-쿠마리닐을 포함하는 쿠마리닐, 8-퀴놀릴을 포함하는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, ㅌ티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지니리, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥시디아졸릴, 티아디아졸릴, 퓨라자닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 시놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐을 포함한다.
"비-방향성 헤테로시클릴"은 1 내지 3 분리된 및/또는 축합된 고리들및 3 내지 약 18 고리 원자들을 포함하는 헤테로시클릴기를 나타낸다. 바람직하게는 헤테로시클릴기는 5 내지 약 10 고리 원자들을 포함한다. 본 발명의 화합물들에서 적합한 헤테로시클릴기는 N, O 또는 S 원자들로부터 선택된 1, 2 또는 3 헤테로원자들을 포함하며 예로서, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐(thioxanyl), 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 2-피롤리닐, 3- 피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3-아자비시클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴, 및 퀴놀리지닐을 포함한다.
"알콕시"는, 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 산소 연결 및 전형적으로 1 내지 약 12, 1 내지 약 8 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 갖는 화학식 -ORa [식 중, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼]의 라디칼을 지칭한다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-아릴의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 아릴은 앞서 정의된 바와 같다. 아릴옥시 화합물의 일부 예로는 -O-페닐, -O-p-톨릴, -O-m-톨릴, -O-o-톨릴 또는 -O-나프틸이 있다.
"아미노"는 임의로 4차화된, 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 실시형태에서, 각 Ra 및 Rb는 수소 및 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼로부터 독립적으로 선택되며, 따라서, 아미노 기들의 예는, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 프로필아미노, 등이다.
"할로겐", "할로" 또는 "할(hal)"은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 지칭한다.
"축합 고리계"는 축합 고리를 함유하는 폴리시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 전형적으로, 축합 고리 시스템은 2 또는 3 개의 고리 및/또는 18 개 이하의 고리 원자를 함유한다. 상기 정의된 바와 같이, 시클로알킬 라디칼, 아릴 라디칼 및 헤테로시클릴 라디칼은 축합 고리계를 형성할 수 있다. 따라서, 축합 고리 시스템은 방향족, 부분적으로 방향족 또는 방향족이 아닐 수 있고, 헤테로원자를 함유할 수 있다. 스피로(spiro) 고리계는 이 정의에 의한 축합-폴리시클릭은 아니지만, 본 발명의 축합된 폴리시클릭 고리 시스템 자체는 시스템의 단일 고리 원자를 통하여 그에 부착된 스피로 고리를 가질 수 있다. 축합 고리 시스템의 예로는, 이에 제한되지 않지만, 아다만틸, 나프틸 (예로서, 2-나프틸), 인데닐, 페난트릴, 안트라실, 파이레닐, 벤지미다졸, 벤조티아졸 등이 있다.
본 명세서에서 특정적으로 달리 언급되지 않는 한, 적용가능한 경우, 모든 기는 임의 치환될 수 있다. 본 발명의 화합물 중 치환된 기에 대한 본 명세서에서의 참조는 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 가능한 위치에 다음의 하나 이상의 적합한 기에 의해 치환될 수 있는 특정 부분(moiety)이다: 예로서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 하이드록실; 니트로; 아지도; 알카노일 예로서 C1-6 알카노일 기 등과 같은 아실; 카르복스아미도; 1 내지 약 12 개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 기들을 포함하는 알킬 기; 하나 이상의 (예로서, 1, 2, 3, 또는 4) 불포화된 결합 및 2 내지 약 12 개의 탄소 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐 기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 산소 연결 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 티오에테르 연결 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬티오 기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 술피닐 연결 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬술피닐 기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 술포닐 연결 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬술포닐 기; 하나 이상 (예로서, 1, 2, 3 또는 4)의 N 원자 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는 기와 같은 아미노알킬 기; 6 개 이상의 탄소를 갖는 카보시클릭 아릴, 구체적으로 페닐 또는 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬.
용어 "염"은 본 발명에 따라서 사용된 화합물의 어떠한 형태로 이해되어야 하며, 상기 화합물은 이온 형태 내에 있거나 또는 대전되거나 반대이온(양이온 또는 음이온)과 결합되거나 또는 용액에 있다. 이 정의는 또한 제4(급) 암모늄 염들 및 분자의 다른 분자들 및 이온들과의 복합체들을 포함한다. 특별히, 복합체들은 이온 상호작용들을 통하여 형성되었다. 상기 정의는 특히 생리학적으로 하용가능한 염들을 포함하며; 이 용어는 "약물학적으로 허용가능한 염들" 또는 "약학적으로 허용가능한 염들"과 동등하게 이해되어야 한다.
본 발명의 내용에서 상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염들"은 치료에 적합한 방식으로 사용된 때 특별히, 인간 및/또는 포유동물들에서 적용되거나 또는 사용된 때 생리학적으로 내성인 임의의 염을 의미한다(보통 의미로 특별히, 상대이온의 결과로서 유독성이지 않음을 의미함). 이러한 생리학적으로 허용가능한 염들은 양이온들 또는 염기들과 함께 형성될 수 있고, 본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따라서 사용된 적어도 하나의 화합물에 의해 형성된 염-보통 (탈양자화된)산-인것으로 이해되며, 특히 인간들 및/또는 포유동물들에 사용된 경우, 음이온 및 적어도 하나의 생리학적으로 내성인 양이온으로 바람직하게는 무기물이다. 알칼리 및 알칼리 토금속과의 염들 및 특히 암모늄 양이온들(NH4 +)과 함께 형성된 것들이 특히 바람직하다. 바람직한 염들은 (모노) 또는 (디)나트륨, (모노) 또는 (디)칼륨, 마그네슘 또는 칼슘과 함께 형성된 것들이다. 이러한 생리학적으로 허용가능한 염들은 또한 음이온들 또는 산들과 함께 형성될 수 있고, 본 발명의 맥락에서, 본 발명에 따라 사용된 적어도 하나의 화합물에 의해 형성된 -예로서 질소내에서 보통 탈양성자화된- 염들로서 이해되며, 특히 인간들 및/또는 포유동물들에서 사용된 경우, 예컨대 양이온 및 적어도 하나의 생리학적으로 내성인 음이온이다. 이 정의는 특별히 본 발명의 내용에서 생리학적으로 용인된 산에 의해 형성된 염, 즉, 특히 인간들 및/또는 포유동물들에 사용된때 생리학적으로 용인된 유기 또는 무기산들과의 특정 활성의 화합물의 염을 포함한다. 이 형태의 염들의 예는 하기의 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 젖산 또는 시트르산과 함께 형성된 염들이다.
본 발명에 따른 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 화합물들의 어떠한 형태로서 이해되어야 할 것이며 여기서, 상기 화합물은 다른 분자(보통 극성 용매)와 비공유결합에 의해 결합되며, 특히 수화물들 및 예를들면 메탄올레이트(methanolate)같은 알코올레이트들을 포함한다. 바람직한 용매화물은 수화물이다.
여기서 언급된 화합물의 전구약물인 어떠한 화합물 또한 본 발명의 범위내에 있다. 용어 "전구약물" 이 넓은 의미로서 사용되며 생체내에서 (in vivo) 본 발명의 화합물들로 전환되는 유도체들을 포함한다.
전구약물들의 예들은, 생가수분해가능한 아미드들, 생가수분해가능한 에스테르들, 생가수분해가능한 카바메이트들, 생가수분해가능한 카보네이트들, 생가수분해가능한 우레이드들, 및 생가수분해가능한 인산염 유사물질들과 같은 생가수분해가능한 일부분들(moieties)을 포함하는 화학식(I) 의 화합물들의 유도체들 및 대사산물들을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 카복실 작용기들을 가지는 화합물들의 전구약물들은 카복실산의 저급 알킬 에스테르들이다. 카복실레이트 에스테르들은 분자에 존재하는 어떠한 카복실산 일부분들(moieties)를 에스테르화함으로써 편리하게 형성된다. 전구약물은 일반적으로 "Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development" 7th ed. (Donald J. Abraham ed., 2010, Wiley), "Design of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Elsevier), "A Textbook of Drug Design and Development" (P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard eds., 1991, Harwood Academic Publishers; Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs", p.113-191) and "Textbook of Drug Design and Discovery" 4th ed. (P. Krogsgaard-Larsen et al. ed., 2010, Taylor & Francis) 에서 설명된 것과 같이 잘 알려진 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
여기서 언급된 화합물은 그러한 특정의 화합물 뿐만이 아니라 특정의 변형들 또는 형태들을 나타내기 위함이다. 특히, 여기서 언급된 화합물들은 비대칭의 중심들을 가질수 있으며 따라서 다른 거울상 이성질체의 또는 부분입체이성질체의 형태들로서 존재한다. 따라서 여기서 언급된 어떤 화합물은 어떤 하나의 라세미화합물, 하나 이상의 거울상이성질체의 형태들, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 및 그의 혼합물들을 나타내고자 한다. 또한, 이중 결합에 대한 입체 이성(stereoisomerism) 또는 기하 이성(geometric isomerism) 역시 가능하며, 따라서 일부 경우들에서 상기 분자는 E)-이성질체 또는 (Z)- 이성질체(트랜스 및 시스 이성질체들)로서 존재할 수 있다. 만일 상기 분자가 몇 개의 이중결합들을 포함한다면, 각 이중결합은 그 자신의 입체이성을 가질 것이며, 상기 분자의 다른 이중 결합들의 입체이성과 동일하거나 또는 다를 수 있다. 또한 여기서 언급된 화합물들은 아트로프 이성질체(atropisomers)로서 존재할 수 있다. 여기서 언급된 화합물들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 아트로프 이성질체를 포함하는 모든 입체 이성질체 및 그의 혼합물들은 본 발명의 범위 내인 것으로 생각된다.
또한, 여기서 언급된 어떠한 화합물은 호변체(tautomers)로서 존재할 수 있다. 특별히, 상기 용어 호변체(tautomers)는 균형이 이뤄져 존재하는 화합물의 하나 또는 둘 또는 그 이상의 구조적 이성질체들을 나타내며, 하나의 이성질체 형태에서 다른 하나로 손쉽게 전환된다. 공통의 호변체 쌍들은 에나민-이민, 아미드-이미드산, 케토-에놀, 락탐-락팀, 등이다.
다른 명시가 없다면, 본 발명의 화합물들은 또한 동위원소-표지된 형태들 즉 오직 하나 이상의 동위원소-풍부한 원자들의 존재에 있어서 다른 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 듀테륨 또는 트리튬에 의한 적어도 하나의 수소 원자의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 적어도 하나의 탄소의 대체 또는 15N-풍부한 질소에 의한 적어도 하나의 질소의 대체를 제외한 본 구조들을 갖는 화합물들은 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명에서 사용된 화합물들 또는 그들의 염들 또는 용매화물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태에 의하여는 그 중에서도, 희석제 및 캐리어들과 같은 보통의 약학적 첨가물들을 제외한 약학적으로 혀용가능한 수준의 순도를 가지며, 보통의 투여량 수준에서 독성으로 생각되는 물질을 포함하지 않는 것을 의미한다. 약물 물질에 대한 순도 수준은 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다. 바람직한 실시형태에서 화학식(I) 의 화합물, 또는 그의 염들, 용매 화합물들 또는 전구약물들의 95% 이상이다.
여기 사용된, 용어 "치료하다" 또는 "치료하는" 및 "치료" 는, 그 발병 이후 통증의 소멸, 제거, 회귀, 경감, 변경, 또는 조절을 포함한다.
여기 사용된 용어 "예방(prevention)", "예방하는", "예방의", "예방하다", 및 "예방(prophylaxis)"은 이 경우 통증의, 발병 또는 발병 전 질병 또는 증상의 발달을 회피, 최소화 또는 어렵게 하기 위한 치료능에 관한 것이다.
따라서, "치료하는" 또는 "치료" 및/또는 "예방하는" 또는 "예방" 에 의함은, 전체로서, 적어도 환자를 괴롭히는 질환과 관련된 증상들의 억제 또는 경감을 의미하며, 억제 및 경감은 넓은 의미로 적어도 파라미터의 규모, 예로서, 치료될 질환들과 관련된 증상, 즉 통증에 있어서의 감소로서 사용된다. 그로서, 본 발명의 방법은 또한 상기 질환이 완전히 저해된, 예를들면, 발병으로부터 예방된, 또는 정지된, 예를 들면 종결된, 따라서 환자는 더 이상 질환을 경험하지 않는 상태들을 포함한다. 그와 같이, 본 방법은 통증, 특히, 말초 신경병성 통증, 이질통증, 작열통, 통각과민증(hyperalgesia), 지각과민, 과통증(Hyperpathia), 신경통, 신경염 또는 신경병증을 예방 및 관리하는 것을 둘다 포함한다.
여기서 사용된 바와 같이, 용어 "가바펜티노이드의 진통 효과를 강화시키는" 은 시그마 리간드에 의해 생산된 상기 가바펜티노이드의 진통 효과의 유효성에서의 증가를 나타낸다. 상기 발명의 실시형태에서, 상기 상승작용은 별개로 투여된 때의 가바펜티노이드와 비교하였을때 1.2, 1.5, 2, 3, 4 또는 그 이상의 인자에 의하여 가바펜티노이드의 진통 효과에 있어서 증가를 유도한다. 상기 측정은 해당 기술 분야에서 알려진 어떠한 방법에 따라 행해질 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 일반 화학식(I)의 시그마 리간드들은 놀랍게도 가바펜티노이드의 진통 효과를 강화시키며, 따라서 후자의 효과적인 진통제를 얻는데 필요한 용량들을 감소시킨다.
바람직한 변형예들에서, 본 발명의 상승적 조합은 적어도 하나의 가바펜티노이드 및 적어도 하나의 일반 화학식(I)의 시그마 리간드를 포함하며, 상기 가바펜티노이드는 상기 조합에서 준활동적 투여량(subactive dose) 또는 효과없는 용량(non-effective amount)으로(즉, 단독으로 사용되었을 때 원하는 효과를 제공하기에 활성적이거나 효과적이지 않은 투여량 또는 용량) 존재한다.
"시너지"는 다르거나 또는 그들 각각의 효과들의 총합보다 더 큰 효과를 생성하기 위한 시스템에서의 복수의 구성요소들 간의 상호작용으로서 정의될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합들은 상승적이다.
바람직한 실시형태에서, 일반 화학식(I)의 화합물들에서 R1 은 수소, -COR8, 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R1은 H, 메틸, 및 아세틸로부터 선택된다. 더욱 바람직한 실시형태에서 R1은 H이다.
또하나의 바람직한 실시형태에서, 일반 화학식(I)의 화합물들에서 R2 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 특별한 실시형태에서, 일반 화학식(I)의 화합물들에서 R3 및 R4 은 상기 페닐기의 메타 및 파라 위치들에서 있고, 바람직하게는 그들은 할로겐 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 특별히 바람직한 실시형태에서, 상기 화학식(I)의 화합물들에서 R3 및 R4 는 둘다 페닐기와 함께 선택적으로 치환된 축합 고리계를 형성한다. 더욱 바람직하게는, 상기 축합고리계는 치환된 또는 비치환된 축합 아릴기 및 치환된 또는 비치환된 방향족 또는 부분적 방향족 축합 헤테로시클릴기로부터 선택된다,
상기 축합 고리계는 바람직하게는 2개의 고리들 및/또는 9 내지 약 18개의 고리 원자들, 더욱 바람직하게는 9 또는 10 고리 원자들을 포함한다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 축합 고리계는 나프틸, 특히 2-나프틸 고리계, 치환된 또는 비치환된 것이다.
또한 화학식(I)의 화합물들에서, n 이 2, 3 또는 4 로부터 선택되는 실시예들이 본 발명의 내용 중 바람직하고, 더욱 바람직하게는 n 이 2 이다.
또하나의 실시형태에서 화학식(I)의 화합물들에서, R5 및 R6 은 각각 독립적으로, C1-6 알킬이고, 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 특히, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐기로부터 선택되는 기를 형성하는 것이 바람직하다.
추가적인 바람직한 실시예들에서, 다른 치환기들에 대한 상기 기재된 바람직한 것들(preferences)은 결합되었다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (I) 에서 바람직한 치환들의 그러한 결합들을 향하고 있다.
본 발명의 바람직한 변형예들에서, 상기 화학식 (I)의 시그마 리간드는 하기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 전구약물로부터 선택된다:
[1] 4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸} 모르폴린,
[2] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[3] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[4] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[5] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[6] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
[8] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진,
[9] 에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페라진 카복실레이트,
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
[11] 4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[12] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[13] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[14] 1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘,
[15] 1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[16] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린,
[17] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[18] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[19] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[20] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[21]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
[22] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸} 모르폴린,
[23] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸,
[24] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘,
[25] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진,
[26] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸,
[27] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
[28] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘,
[29] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디하이드로-1H-인돌-4(5H)-온,
[30] 2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
[31] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[32] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[33] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[34] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[35] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페리딘,
[36] 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소 퀴놀린,
[37] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[38] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-디에틸에탄아민,
[39] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[40] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[41] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[42] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진,
[43] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민,
[44] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린,
[46] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[47] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[48] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[49] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페리딘,
[50] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린,
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린,
[52] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘,
[53] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸,
[55] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
[56] N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민,
[57]4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민,
[58] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린,
[59] 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에탄온,
[60] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[61] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[62] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[63] 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[64] N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시] 에탄아민,
[65] 1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[66] 5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸.
본 발명의 바람직한 변형에서, 일반 화학식 (I)의 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린 또는 그의 염이다.
바람직하게는, 사용된 일반 화학식 (I)의 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드이다.
이들 특별한 화합물들은 본 발명의 실시예들에서 화합물 63 및 화합물 63·HCl 로서 지정되었다.
일반 화학식(I)의 화합물들 및 그들의 염들 또는 용매화물들은 이전의 출원 WO2006/021462에서 기재된 대로 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 변형에서, 일반 화학식 (I)의 시그마 리간드는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린 또는 그의 염이다.
바람직하게는, 사용된 일반 화학식 (I)의 화합물은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드이다.
이들 특별한 화합물들은 본 발명의 실시예들에서 화합물 63 및 화합물 63·HCl 로서 지정되었다.
일반 화학식(I)의 화합물들 및 그들의 염들 또는 용매화물들은 이전의 출원 WO2006/021462에서 기재된 대로 제조될 수 있다.
"가바펜티노이드" 에 의함은 (i)은 α2δ 서브유닛 칼슘 채널 리간드들이고, (ii) 은 1000 nM 이하의, 바람직하게는 100 nM 이하의 저해 상수(Ki)를 가지는 상기 클래스의 화합물들의 어떠한 멤버를 의미한다. 용어 "가바펜티노이드들" 또한 가바펜틴과 동일한 위치에 결합하거나 또는 가바펜틴 또는 그대신 프레가발린 처럼 작용하는 화합물들을 나타낸다.
하나의 실시형태에서, 가바펜티노이드들은 감마-아미노부티르산(GABA)으로부터 유래되거나 근거의 화합물들, 또한 GABA 유사물질로서 알려진 화합물들이다. 이들 화합물들은 이용하기에 편리하거나 또는 알려진 방법들을 이용하여 손쉽게 할성될 수 있다. 바람직한 가바펜틴 유사물질들 뿐만 아니라 그들의 각각의 합성들이 J.S. Bryans et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2329-2334; J.S. Bryans, D.J. Wustrow, Med. Res. Rev. 1999, 19, 149-177; J.S. Bryans et al., J. Org. Chem. 1998, 41, 1838-1845; US 4024175, WO 92/09560, WO 93/23383, WO 99/61424, WO 99/31057, WO 99/31074, WO 99/31075, WO 99/21824, WO 00/73259, WO 00/73300, WO 00/73296, WO 00/31020, US 6,166,072 and WO 02/085839 에 기재되어 있다.
본 출원에서 사용된 용어 "유사물질들" 은 여기에서 그 화합물에 관하여 유사한 생화학적 활성을 가지는 화합물의 유도체인 화학적 화합물의 의미로서 정의된다. 용어 "유도체"는 바람직하게는 주어진 화합물 말하자면, 용해도 또는 생체이용률과 같은 그의 어느 물리-화학적 특성들을 변화시키는 추가의 화학적 기의 치환 또는 부가와 같은 화학적 유도체화를 격는 화학적 화합물로부터 구조적으로 유도된 전체를 포함한다. 유도체들은 소위 전구약물들을 포함한다.
본 발명의 특별한 실시형태에서, 가바펜티노이드는 가바펜틴, 프레가발린, 아타가발린, 이마가발린, DS-5565 (Daiichi Snkyo 로부터의) 및 가바펜틴 에나카르빌 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 가바펜티노이드는 가바펜틴 및 프레가발린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시형태는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물 및 가바펜틴 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 본 발명의 상승적 조합을 나타낸다.
더욱 바람직한 실시형태는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드 및 가바펜틴을 포함하는 본 발명의 상승적 조합을 나타낸다.
바람직한 실시형태는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물 및 프레가발린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 본 발명의 상승적 조합을 나타낸다.
더욱 바람직한 실시형태는 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드 및 프레가발린을 포함하는 본 발명의 상승적 조합을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 일반 화학식(I)의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 그리고 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 공동으로 또는 별도로 조합된 적어도 하나의 SNRI 를 포함하는 의약, 또는 약학 조성물들에 관한 것이다.
용어 "부형제"는 활성 성분 외의 약물 화합물의 성분을 지칭한다 (미국 의약국(European Medicines Agency-EMA)으로부터 수득된 정의). 이들은 바람직하게는 "담체, 보조제 및/또는 비히클"을 포함한다. 담체는 약물의 전달 및 효능을 개선시키기 위하여 성분이 그에 통합되는 형태이다. 약물 담체는 생체 내 약물 작용 연장, 약물 대사 감소, 및 약물 독성 감소를 위하여 제어된 방출 기술과 같은 약물-전달계에서 사용된다. 담체는 또한 약리학적 작용의 타겟(target) 자리로 약물 전달의 효능을 증가시키기 위한 설계에서 사용된다 (미국 국립 의학 도서관. 미국 국립 보건원). 보조제는 활성 성분의 작용에 예측가능한 방식으로 영향을 미치는 약품 제형에 첨가되는 성분이다. 비히클은 바람직하게는 치료 작용이 없고, 약물의 투여를 위한 부피(bulk)를 제공하기 위해 매질로서 사용되는, 부형제 또는 성분이다(Stedman's Medical Spellchecker, ⓒ2006 Lippincott Williams & Wilkins). 그러한 약학 담체, 보조제 또는 비히클은 땅콩유, 대두유, 광유, 참깨유 등과 같은, 석유, 동물, 채소 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 물 및 오일과 같은 멸균 액체, 부형제, 분산제(disgregant), 습윤제 또는 희석제일 수 있다. 적합한 약학적 담체는 E.W. Martin에 의해 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 에 기재되어 있다. 이들 부형제 및 사용되는 양의 선택은 약학 조성물의 적용 형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따라 사용되는 약학 조성물은, 이를 경구적으로 또는 비경구적으로, 예로서 폐, 코, 직장 및/또는 혈관내 투여를 위한 임의의 형태로 조절될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 제형은 국소 또는 전신 적용, 특히 피부, 피하, 근육내, 관절내, 복강내, 폐, 구강, 설하, 코, 경피, 질, 경구 또는 비경구 적용을 위해 조절될 수 있다. 직장 적용의 바람직한 형태는 좌약을 이용한다.
경구 적용에 적합한 제조는 정제, 알약, 검, 캡슐, 과립, 드롭(drop) 또는 시럽이다. 비경구 적용에 적합한 제조는 용액, 현탁액, 재구성 가능한 (reconstitutable) 건조 제제 또는 스프레이(spray)이다.
본 발명의 약학 조성물은 경피 적용을 위하여, 용해된 형태 또는 패치 내의 저장물(deposits)로서 제형화될 수 있다. 피부 적용은 연고, 젤, 크림, 로션, 서스펜션, 또는 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 조합은 동시에, 분리되어 또는 순차적으로 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 투여될 수 있다. 이는 일반 화학식(I)의 시그마 리간드, 및 SNRI 와 같은 상기 시그마 리간드의 조합이 투여될 수 있다는 의미를 가진다:
a) 조합으로서 동일한 의약 제제의 일부가 되어, 둘다 항상 동시에 투여되었다.
b) 2 유닛들의 조합으로서, 각각은 그둘 중 하나와 동시에, 순차적, 또는 분리된 투여 가능성을 야기한다. 특별한 실시형태에서, 일반 화학식 (I)의 시그마 리간드는 SNRI 로부터 독립적으로 투여되지만(예를들면 2개의 유닛들에서) 동시에 투여된다. 다른 구체적인 실시형태에서, 상기 일반 화학식 (I)의 시그마 리간드는 첫번째 투여되고, 그리고나서 SNRI 가 분리되어 또는 순차적으로 투여되었다. 또 다른 특별한 실시형태에서, 상기 SNRI 가 첫번째 투여되고, 그리고나서 상기 일반 화학식 (I)의 시그마 리간드가 정의된 바와 같이 분리되어 또는 순차적으로 투여되었다.
본 발명의 실시형태에서, 통증은 중추 및 말초 신경병증 통증, 이질통, 작열통, 통각과민, 감각과민, 과통증, 신경통, 신경염 또는 신경병증으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 상기 통증은 말초 신경병증 통증, 통각과민 또는 이질통이다.
"신경병증 통증" IASP에 의해 "신경계에서의 1차 병소 또는 기능이상에 의해 개시 또는 유발된 통증" (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210)으로서 정의된다. 본 발명의 목적에 있어서, 이 용어는, IASP에 의해 "말초 또는 중추 신경계에서의 1차 병소, 기능이상 또는 일시적 동요에 의해 개시 또는 유발된 통증"으로서 정의되는 "신경성 통증"과 동의어로서 취급된다.
IASP에 의하면, "말초 신경병증 통증"은 "말초 신경계에서의 1차 병소 또는 기능이상에 의해 개시 또는 유발된 통증"으로서 정의되고, "말초 신경성 통증"은 "말초 신경계에서 1차 병소, 기능이상 또는 일시적 동요에 의해 개시 또는 유발된 통증"으로서 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 213).
IASP에 의하면, "이질통"은 "정상적으로는 통증으로 야기하지 않는 자극으로 인한 통증"으로서 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 210).
IASP에 의하면, "작열통"은 "외상성 신경 병소, 종종 혈관운동신경 및 한선(sudomotor dysfunction) 기능이상 및 이후의 영양 (trophic) 변화와 결합된, 지속된 타는듯한 통증, 이질통 및 과통증의 증후군"으로서 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 210).
IASP에 의하면, "통각과민"은 "정상적으로 고통스러운 자극에 대해 증가된 반응"으로서 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 211).
IASP에 의하면, "감각과민"은 "감각을 제외하고, 자극에 대한 증가된 민감도"로서 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 211).
ASP에 의하면, "과통증"은 "자극, 특히 반복적 자극에 대해 비정상적으로 고통스러운 반응, 및 증가된 최저한계에 의해 특징되는 통증성 증후군"으로서 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 211).
IASP는 "이질통", "통각과민", "과통증" 간의 하기 차이점을 도출하였다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 211):
IASP에 의하면, "신경통"은 "신경 또는 신경들의 분포에서의 통증"으로서 정의된다 (IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 212).
IASP에 의하면, "신경염"은 "신경 또는 신경(들)의 염증"으로서 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 212).
IASP에 의하면, "신경병증/신경염"은 "신경에서 기능의 장애 또는 병리학적 변화로: 하나의 신경에서 단발신경병증, 수 개의 신경에서 단발신경병증 다중성, 분산 또는 양쪽성인 경우, 다발신경병증"으로서 정의된다(IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (1994), 212).
본 발명의 또다른 측면은, 통증으로 고통받는 환자, 또는 통증으로 고통받을 가능성이 있는 환자의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기에서 정의된 적어도 하나의 시그마 리간드, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 가바펜티노이드의 상승적 조합을 투여하는 것을 포함한다.
약물 또는 약리학적으로 활성인 물질의 "유효한" 량 또는 "치료적으로 유효량" 은 비독성이나 원하는 효과를 제공할 수 있게 하는 상기 약물 또는 물질의 충분한 양을 의미한다. 본 발명의 조합 치료에서, 상기 조합의 하나의 구성성분(예를들면. 일반 화학식(I)의 시그마 리간드 또는 SNRI)의 "유효량" 은 상기 조합의 다른 구성성분(예를들면 가바펜티노이드 또는 일반 화학식(I)의 시그마 리간드)과 조합하여 사용되었을 때에 원하는 효과를 제공하기에 효과적인 그 화합물의 양이다. "유효한" 양은 개인의 나이 및 일반 환경, 특히 활성물질 또는 활성제들 및 기타등등에 따라서 대상마다 다양하다. 따라서, 정확한 "유효량"을 명확히 하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 어떠한 개인에서의 적절한 "유효"량은 일반적인 실험들을 이용하여 해당 기술분야의 당업자에 의해 결정될 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면 가바펜티노이드의 투여량은 일반 화학식(I)의 시그마 리간드와 조합된때 감소될 수 있고, 따라서 감소된 투여량으로 동일한 진통 효과를 이루고, 따라서 부작용들을 희석시킨다.
예를들면, 상기 환자들에게 투여되어야 할 투여량 체제(regime)는 환자들의 체중, 적용 종류, 질병의 상태 및 심각도에 따를 것이다. 바람직한 투여량 체제는 0.5 내지 100 mg/kg 범위의 일반화학식(I)의 시그마 화합물 0.15 내지 100 mg/kg의 SNRI 의 투여를 포함한다. 상기 투여는 경우에 일회 또는 몇회로 수행될 수 있을 것이다.
이상 본 발명을 일반적인 용어들으로 기재하였으며, 이는 하기 실시예를 참조하여 더욱 용이하게 이해될 것이며, 실시예들은 예시로서 제시된 것이지 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
1. 4-{2-[5-
메틸
-1-(나프탈렌-2-일)-1H-
피라졸
-3-
일옥시
]에틸}모르폴린 (화합물 63) 및 그의 하이드로클로라이드 염의 합성
화합물 63 은 이전의 출원 WO2006/021462 에서 기재된 대로 제조될 수 있다. 그의 하이드로클로라이드는 다음의 절차에 따라 얻을 수 있다: 화합물 63 (6.39 g)은 HCl로 포화된 에탄올에 용해되었다. 상기 혼합물은 몇분 동안 교반되고 증발되어 건조되었다. 잔여물은 이소프로판올로부터 결정화되었다. 첫번째 결정화로부터의 모액은 농축에 의해 두번째 결정화를 할 수 있다. 두가지 결정화는 함께 5.24 g (63 %)의 해당 염산염(m.p. = 197-199℃)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 10,85 (bs, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,7 (dd, J=2,2, 8,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,55-3,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
HPLC 순도: 99.8%
실시예 2: 수술 후 통증의 치료에서 통각상실증의 평가
2.1 일반 프로토콜
.
가축용 3% 이소푸란으로 쥐에서 마취의 유도가 기화 증발기(Ohmeda vaporizer) 및 마취 챔버를 적용하여 행해졌다. 마취는 동물의 코에 대해 이소푸란 증발을 보내는 튜브에 의하여 외과 수술 동안 유지되었다. 일단 상기 쥐들이 마취되고, 그들은 엎드린 자세로 놓여지고 그들의 오른쪽 발뒤쪽은 알코올로 소독되었다.
그리고나서, 오른쪽 발뒤쪽에 약 10 mm 의 피부 절개가 메스에 의해 만들어지고, 발꿈치로부터 약 5 mm 에서 시작하여 발가락까지 연장되었다. 근막이 위치되고 곡선 가위에 의해 근육이 제거되었으며 약 5 mm 세로 절개가 만들어지고, 따라서 상기 근육 기원 및 삽입이 손상되지 않게 유지되었다. 발의 피부는 브레디드(breaded) 실크(3.0)로 봉합 스티치로 봉합되었고 상기 상처는 포비돈으로 소독되었다.
평가는 생산물의 투여 이후 30분 동안 및 항상 발바닥 절개 이후 4 시간 우에 실행되었다. 분석은 기계적 이질통을 평가하여 실행되었다. 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 테스트되었다: 동물들은 상기 필라멘트들을 적용하기 위하여 구멍이 뚫린 금속망 플로어(metallic mesh floor)를 가지는 상승된 표면 상에서 메타크릴산염 실린더들에 위치되었다. 상기 실리더들 내에서 약 30 분의 순응기간 이후, 양 발뒤쪽 모두가 자극되었고(상처입은 및 상처입지 않은 발, 후자는 대조군으로 작용함), 가장 낮은 힘 필라멘트(0.4 g)로 시작하여 15 g 필라멘트에 도달하였다. 상기 동물의 통증에 대한 반응은 필라멘트에 의해 유발된 통증성 자극의 결과로서 발의 움츠림으로 나타났다.
2.2
화합물 63·HCl 및
프레가발린의
조합
프레가발린 및 화합물 63·HCl 의 조합된 용도의 효능은 63·HCl 의 다른 투여량(10, 20, 40 및 80 mg/kg)에서 테스트되었고, 반면 프레가발린 투여량은 일정하게 되었다(0.04 mg/kg). 상기 투여들은 수술 후 3.5 시간에 실행되었다. 상기 치료된 대상들은 상기기계적 이질통 프로토콜에 따라 테스트되었다.(도 1)
2.3
화합물 63·HCl 및
가바펜틴의
조합
가바펜틴 및 화합물 63·HCl 의 조합된 용도의 효능은 63·HCl 의 다른 투여량(10, 20, 40 및 80 mg/kg)에서 테스트되었고, 반면 가바펜틴 투여량은 일정하게 되었다(10 mg/kg). 상기 투여들은 수술 후 3.5 시간에 실행되었다. 상기 치료된 대상들은 상기기계적 이질통 프로토콜에 따라 테스트되었다.(도 2)
결론
:
도1 에서 나타낸 바와 같이, 화합물 63·HCl 는 43% 의 최대 효과를 가지는 투여량 의존적 효과를 생산하였다. 상기 도면은 또한 준활동적 투여량(0.04 mg/kg)에서 프레가발린을 나타내며, 이는 무의미한 효과를 생산하였다. 마지막으로, 프레가발린(준활동적 투여량으로)과 화합물 63·HCl의 조합은 ED50=7.3 mg/kg 의 투여량 의족적 효과를 생산한 것을 알 수 있다. 따라서, 화합물 63·HCl 및 프레가발린은 수술 후 통증의 치료에서 통각상실(analgesia)을 생산하기 위하여 상승적으로 작용한다.
도 2에서 나타낸 바와 같이, 화합물 63·HCl 은 ED50 40 mg/kg 인 투여량 의존적 효과를 생산하였다. 가바펜틴은 10 mg/kg (0±2%)의 투여량에서 무의미한 효과를 생산하였다. 상기 조합 가바펜틴 + 화합물 63·HCl 은 화합물 63·HCl 단독(ED50=30 mg/kg) 보다 더 높은 효능을 가지는 투여량 의존적 효과를 생산하였다.
참조들:
Cobos, E.J., Entrena, J.M., Nieto, F.R., Cendan, C.M., Del Pozo, E. Pharmacology and therapeutic potential of Sigma(1) receptor ligands. Curr.Neuropharmacol. 2008; 6, 344-366.
Maurice, T., Su, T.P., The pharmacology of Sigma-1 receptors. Pharmacol.Ther. 2009; 124, 195-206.
Merskey et al.; "Part III: Pain Terms, A Current List with Definitions and Notes on Usage" (pp 209-214) Classification of Chronic Pain, Second Edition, IASP Task Force on Taxonomy, edited by H. Merskey and N. Bogduk, IASP Press, Seattle, ⓒ1994.
Romero, L., Zamanillo, D., Nadal, X., Sanchez-Arroyos, R., Rivera-Arconada, I., Dordal, A., Montero, A., Muro, A., Bura, A., Segales, C., Laloya, M., Hernandez, E., Portillo-Salido, E., Escriche, M., Codony, X., Encina, G., Burgueno, J., Merlos, M., Baeyens, J., Giraldo, J., Lopez-Garcia, J., Maldonado, R., Plata-Salaman, C., Vela, J. Pharmacological properties of S1RA, a new Sigma-1 receptor antagonist that inhibits neuropathic pain and activity-induced spinal sensitization. Br.J. Pharmacol. 2012; doi: 10.1111/j.1476-5381.
Mark J. Field, Peter J. Cox, Emma Stott, Heather Melrose, James Offord, Ti-Zhi Su, Steve Bramwell, Laura Corradini, Steven England, Joanna Winks, Ross A. Kinloch, Jan Hendrich, Annette C. Dolphin, Tony Webb, and Dic Williams. Identification of the α2-δ-1 subunit of voltage dependent calcium channels as a molecular target for pain mediating the analgesic actions of pregabalin. PNAS; November 14, 2006; vol. 103 _ no. 46; 17537-17542
Anthony Davies, Jan Hendrich, Alexandra Tran Van Minh, Jack Wratten, Leon Douglas and Annette C. Dolphin. Functional biology of the α2δsubunits of voltage-gated calcium channels; TRENDS in Pharmacological Sciences; 2007; Vol 28 n。 5; 220-228.
Charles P. Taylor. Mechanisms of analgesia by gabapentin and pregabalin - Calcium channel α2-δ[Cavα2-δ] ligands. Pain 142 (2009) 13-16
Danielle Perret and Z. David Luo. Targeting Voltage-Gated Calcium Channels for Neuropathic Pain Management; Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics; Vol. 6, 679-692, October 2009
Claims (16)
1000 nM 이하의 저해 상수 (Ki) 를 가지는 α2δ 서브유닛 칼슘 채널 리간드로부터 선택된 적어도 하나의 가바펜티노이드 및 적어도 하나의 일반 화학식 (I) 시그마 리간드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 상승적 조합.
식중,
R 1 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R 2 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R 3 및 R 4 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 페닐과 함께 선택적으로 치환된 축합 고리계를 형성하며;
R 5 및 R 6 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 그들이 부착된 질소원자와 함께, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴 기를 형성하며;
n 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 로부터 선택되며;
t 는 0, 1 또는 2 이고;
R 8 및 R 9 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로 부터 각각 독립적으로 선택됨.
식중,
R 1 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R 2 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R 3 및 R 4 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 페닐과 함께 선택적으로 치환된 축합 고리계를 형성하며;
R 5 및 R 6 은 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 아릴알킬, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 그들이 부착된 질소원자와 함께, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴 기를 형성하며;
n 은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8 로부터 선택되며;
t 는 0, 1 또는 2 이고;
R 8 및 R 9 는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 시클로알킬, 치환된 또는 비치환된 알케닐, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴옥시, 및 할로겐으로 부터 각각 독립적으로 선택됨.
제1항에 있어서, 식중 R1 은 H, -COR8, 및 치환된 또는 비치환된 알킬로부터 선택되는 상승적 조합.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식중 R2 는 H 또는 치환된 또는 비치환된 알킬인 상승적 조합.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 식중 R3 및 R4 는 페닐기와 함께 나프틸 고리계를 형성하는 것을 특징으로 하는 상승적 조합.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식중 n 은 2, 3, 및 4로부터 선택되는 상승적 조합.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 식중 R5 및 R6 는 함께 모르폴린-4-일 기를 형성하는 상승적 조합.
제1항에 있어서, 식중 상기 일반 화학식(I)의 시그마 리간드는 하기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 또는 전구약물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 상승적 조합:
[1] 4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸} 모르폴린,
[2] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[3] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[4] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[5] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[6] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
[8] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진,
[9] 에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페라진 카복실레이트,
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
[11] 4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[12] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[13] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[14] 1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘,
[15]1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[16] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린,
[17] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[18] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[19] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[20] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[21]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
[22] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸} 모르폴린,
[23] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸,
[24] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘,
[25]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진,
[26] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸,
[27] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
[28]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘,
[29] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디하이드로-1H-인돌-4(5H)-온,
[30] 2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
[31] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[32]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[33] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[34] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[35] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페리딘,
[36] 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소 퀴놀린,
[37] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[38] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-디에틸에탄아민,
[39] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[40] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[41] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[42]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진,
[43] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민,
[44]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린,
[46] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[47] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[48] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[49] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페리딘,
[50] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린,
[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린,
[52] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘,
[53] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸,
[55] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
[56] N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민,
[57] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민,
[58] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린,
[59] 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에탄온,
[60] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[61] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[62] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[63] 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[64] N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시] 에탄아민,
[65] 1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[66] 5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸.
[1] 4-{2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H 피라졸-3-일옥시)에틸} 모르폴린,
[2] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[3] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[4] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[5] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[6] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[7] 3-{1-[2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘-4-일}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘,
[8] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-4-메틸피페라진,
[9] 에틸 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페라진 카복실레이트,
[10] 1-(4-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
[11] 4-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[12] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[13] 1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[14] 1-[2-(1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시)에틸]피페리딘,
[15]1-{2-[1-(4-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[16] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린,
[17] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[18] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[19] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[20] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1H-이미다졸,
[21]2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
[22] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸} 모르폴린,
[23] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸,
[24] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘,
[25]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-메틸피페라진,
[26] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1H-이미다졸,
[27] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
[28]1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-4-페닐피페리딘,
[29] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-6,7-디하이드로-1H-인돌-4(5H)-온,
[30] 2-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
[31] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[32]2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[33] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[34] 1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[35] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페리딘,
[36] 2-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소 퀴놀린,
[37] 4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[38] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시] N,N-디에틸에탄아민,
[39] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[40] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[41] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[42]1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페라진,
[43] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피롤리딘-3-아민,
[44]4-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린,
[46] 2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸에탄아민,
[47] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸,
[48] 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-피라졸,
[49] 1-{2-[1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 피페리딘,
[50] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}모르폴린,
[51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}-2,6-디메틸모르폴린,
[52] 1-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}피페리딘,
[53] 1-(3,4-디클로로페닐)-3-[4-(피롤리딘-1-일)부톡시]-1H-피라졸,
[55] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N,N-디에틸부탄-1-아민,
[56] N-벤질-4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-메틸부탄-1-아민,
[57] 4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸부탄-1-아민,
[58] 4-{4-[1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일옥시]부틸}티오모르폴린,
[59] 1-[1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-(2-모르폴리노에톡시)-1H-피라졸-4-일]에탄온,
[60] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[61] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[62] 1-{1-(3,4-디클로로페닐)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸-1H-피라졸-4-일}에탄온,
[63] 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린,
[64] N,N-디에틸-2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시] 에탄아민,
[65] 1-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}피페리딘,
[66] 5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-피라졸.
제7항에 있어서, 식중 상기 조합은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물을 포함하는 상승적 조합.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식중 상기 조합은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸}모르폴린 하이드로클로라이드를 포함하는 상승적 조합.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 식중 가바펜티노이드는 가바펜틴, 프레가발린, 아타가발린, 이마가발린, DS-5565 및 가바펜틴 에나카르빌(Gabapentin enacarbil) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 상승적 조합.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린 하이드로클로라이드 및 프레가발린을 포함하는 상승적 조합.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 4-{2-[5-메틸-1-(나프탈렌-2-일)-1H-피라졸-3-일옥시]에틸} 모르폴린 하이드로클로라이드 및 가바펜틴을 포함하는 상승적 조합.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 용도의 상승적 조합.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 예방 및/또는 치료 용도의 상승적 조합.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 가바펜티노이드의 통각상실 효과를 증가시킴으로써 통증의 예방 및/또는 치료 용도의 상승적 조합.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 신경병성 통증인 통증의 예방 및/또는 치료 용도의 상승적 조합.
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