JP5894086B2 - 4−[−2−[[5−メチル−1−(2−ナフタレニル)−1h−ピラゾール−3−イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩多形体および溶媒和物 - Google Patents
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Description
-P027第1相形態、これは、約5.9、8.1、11.3、11.7、14.2、15.1、15.8、16.3、16.8、17.8、18.1、18.6、19.8、20.9、21.9、22.8、23.0、23.2、23.6、23.9、24.3、25.0、25.1、28.0、28.3、28.6、29.0、29.2、30.7、および30.9の反射角[2θ]で特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンをそれが有することにより特徴づけすることができ、該2θ値は、銅放射線を使用して得られる(CuKα1 1.54060Å)。
-P027第2相形態、これは、下記表1に表示されている値辺りの反射角[2θ]で特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンをそれが有することにより特徴づけすることができる。
a=29.4(3)Å
b=11.7(11)Å
c=11.0(10)Å
α=90°
β=91.3(2)
γ=90°
-2つの速度にて室温での溶媒蒸発
-異なる温度-21℃、4℃および60℃での溶媒蒸発
-2つの冷却速度で熱飽和溶液から結晶化
-水和物の調製を目指す結晶化
-貧溶媒の添加による結晶化
-貧溶媒の拡散による結晶化
-粉砕実験
-圧力実験
-スラリー実験(懸濁液)
-室温での溶媒蒸発
-熱飽和溶液からの結晶化
-貧溶媒添加による結晶化
-粉砕実験
a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を、適当な溶媒または溶媒の混合物中に、触媒量のポリマーの存在下で溶解するステップ、および
b)溶媒または複数の溶媒を蒸発させるステップ、または貧溶媒を添加するステップのいずれか
を含む4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩の多形形態を調製するための方法に言及する。
i)以下:
a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を、触媒量の適当な溶媒と一緒に、ボールミル容器に投入するステップ、および
b)粉砕するステップ
を含む溶媒滴粉砕、
ii)適当な溶媒の熱飽和溶液からの結晶化、または
iii)以下:
a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を、適当な溶媒中に、触媒量のポリマーの存在下で溶解するステップ、および
b)溶媒を蒸発させるステップ、または溶媒の熱飽和溶液中で結晶化するステップのいずれか
を含むポリマー誘起結晶化。
i)以下:
a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を、触媒量のジオキサンと一緒に、ボールミル容器に投入するステップ、および
b)粉砕するステップ
を含む溶媒滴粉砕、または
ii)ジオキサンの熱飽和溶液からの結晶化
によって調製される。
a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を、クロロホルム中に、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(アクリル酸)、ナイロン6/6、ポリプロピレン、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミドおよびポリスルホンからなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で溶解するステップ、および
b)クロロホルムを蒸発させるステップ、またはクロロホルムの熱飽和溶液中で結晶化するステップのいずれか
によって調製される。
a)粉末X線回折分析(PXRD)
操作されていない試料およそ20mgを、2個のポリアセテート箔を使用する標準試料ホルダー内で調製した。
プロトン核磁気共鳴分析は、ATMおよび自動BACS-120オートサンプラー付きのz勾配5mm BBO(Broadband Observe)プローブを備えたBruker Avance 400 Ultrashield NMR分光計内の重水素化クロロホルム(CDCI3)において記録した。スペクトルは、試料2〜10mgを重水素化溶媒0.6mLに溶かして獲得した。
標準DSC分析は、Mettler Toledo DSC822eにおいて記録した。試料を1〜2mg秤量してピンホール蓋付きの40μLアルミニウムるつぼに入れ、10℃/分で30℃から300℃、窒素下(50mL/分)で加熱した。データの収集および評価は、ソフトウェアSTAReで行った。
熱重量分析は、Mettler Toledo SDTA851eにおいて記録した。試料を3〜4mg秤量して(マイクロスケールMX5、Mettlerを使用)、ピンホール蓋付きの開口40μLアルミニウムるつぼに入れ、10℃/分で30℃から500℃の間、窒素下(80mL/分)で加熱した。データの収集および評価は、ソフトウェアSTAReで行った。
FTIRスペクトルは、MKII Golden Gate単一反射ATRシステム、励起光源として中赤外光源、およびDTGS検出器を備えたBruker Tensor 27を使用して記録した。該スペクトルは、4cm-1の分解能にて32回の走査で獲得した。該分析を行うのに試料調製は必要なかった。
測定された結晶は、偏光を使用するZeiss立体顕微鏡を使用して選択し、操作用保護油としてペルフルオロポリエーテル中に浸漬して不活性条件下で調製した。結晶構造の決定は、APPEX 2 4K CCD面積検出器、MoKα放射線を用いるFR591回転陽極、モノクロメーターとしてMontelミラー、およびKryoflex低温装置(T=100K)を備えたBruker-Nonius回折計を使用して実施した。全球データ収集オメガ走査およびフィー走査。使用したプログラム:データ収集Apex2 V.1.0-22(Bruker-Nonius 2004)、データ整理Saint+Version 6.22(Bruker-Nonius 2001)、および吸収補正SADABS V. 2.10(2003)。結晶構造の解明は、SHELXTLバージョン6.10(Sheldrick、Universtitat Gottingen(ドイツ)、2000)で実行される直接的方法を使用して達成し、XPプログラムを使用して可視化した。引き続いて欠けている原子を差フーリエ合成から位置決定し、原子リストに加えた。全ての測定された強度を使用してF0 2に対する最小二乗精密化を、プログラムSHELXTLバージョン6.10(Sheldrick、Universtitat Gottingen(ドイツ)、2000)を使用して実施した。異方性変位パラメータを含めて、全ての非水素原子を精密化した。
4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩を、以下のプロトコールに従って得た。
1)6N塩酸/プロパン-2-オール溶液50.8リットルを、エタノール(290l)中の4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン(85kg)の溶液に、T>35℃で添加した。次いで、メチルtert-ブチルエーテル213リットルを、該懸濁液に添加した。混合物を後に0〜5℃で冷却した。生じた固体を遠心分離によって単離することで、P027化合物90kgを得た。
2)6N塩酸/プロパン-2-オール溶液27mlを、エタノール(120mL)およびメチルtert-ブチルエーテル(112mL)中の4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン(44.5g)の溶液に、T>35℃で添加した。次に、懸濁液を0〜5℃で冷却した。生じた固体を濾過によって単離することで、P027化合物47gを得た。
4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩第1相結晶形の調製および特徴づけ
(実施例1.1)
2つの速度にて室温での溶媒蒸発
10mgから20mgの間のP027化合物を、最小量の関連溶媒中に、室温(rt)、60℃および80℃で溶解した。生じた溶液を放置することで、開口バイアル中で急速に、または針で穴を開けた閉口チューブ内でゆっくりと、室温で蒸発させた(表9および10を参照のこと)。3カ月後に完全に蒸発していない溶液を、室温にて開口バイアル中で蒸発させた。得られた固体試料をPXRDによって分析した。試料は、標準PXRD第1相パターンと一致するパターンを示した。
異なる温度での溶媒蒸発
10mgから20mgの間のP027化合物を、最小量の関連溶媒中に、室温(rt)、60℃または80℃で溶解した。生じた溶液を放置することで、開口バイアル中にて3つの異なる温度:60℃、4℃および-21℃で蒸発させた(表11、12および13を参照のこと)。3カ月後に完全に蒸発していない溶液を、室温にて開口バイアル中で蒸発させた。得られた固体試料をPXRDによって分析した。試料は、標準PXRD第1相パターンと一致するパターンを示した。図14は、本プロトコールに従って-21℃でn-ブタノール溶液の蒸発によって得られた第1相形態のPXRDパターンを例示している。
熱飽和溶液からの結晶化
20mgから30mgの間のP027化合物を、最小量の関連溶媒中に高温で溶解することで、飽和溶液が得られた。次いで、溶液を以下の2つの異なる方法によって冷却した。
1)室温で遅い冷却(遅い結晶化)[表14を参照のこと]。
2)氷浴浸漬による急速な冷却(速い結晶化)[表15を参照のこと]。
貧溶媒の添加による小スケールの結晶化
10mgから20mgの間のP027化合物を、最小量の関連溶解剤中に、高温または室温で溶解した。ジイソプロピルエーテル(DIE)およびn-ヘプタン(HEP)を貧溶媒として使用した。以下のプロトコールを行った。
1)貧溶媒をP027溶液に、激しい撹拌下にて室温または高温で滴下により添加した(表16および17を参照のこと)。
2)P027溶液を貧溶媒4mLに、激しい撹拌下にて室温または高温で滴下により添加した(表18および19を参照のこと)。
貧溶媒の添加による大スケールの結晶化
メチルtert-ブチルエーテル133リットルを、エタノール(265l)溶液中のP027化合物(45kg)に、T>35℃で添加した。次に、懸濁液を0〜5℃で冷却した。生じた固体を遠心分離によって単離することで、4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩40.2kgを得た。
貧溶媒拡散による結晶化
10mgから50mgの間のP027化合物を、最小量の関連溶媒中に高温または室温で溶解した。様々な溶解剤を利用した。以下のプロトコールを行った。
1)液-液拡散。貧溶媒をP027溶液上に慎重に添加し、2つの分離相を形成した。相の拡散により固体が結晶化した(表20を参照のこと)。
2)気-液拡散。P027溶液が入った第1容器を、貧溶媒を含有する第2のより大きい受入器に挿入した。貧溶媒をP027溶液上に気体拡散したことで、第1相の結晶化を誘起した(表21を参照のこと)。
水および溶媒の混合物からの結晶化
10mgから20mgの間のP027化合物を、水で飽和された最小量の関連溶媒中に溶解した。溶媒を、それらの混和性によって様々な比率で水と混合した(表22を参照のこと)。
粉砕
およそ40mgのP027第1相をボールミル容器に、触媒量の関連溶媒と一緒に(3滴剤)移した。P027第1相および溶媒を、30s-1の最大周波数で30分間粉砕した(表23を参照のこと)。
圧力
P027第1相の錠剤を、水圧中で3つの異なる圧力にて(5トン、7.5トンおよび10トン)3つの異なる時間で(5分、30分および90分)調製した[表24を参照のこと]。
懸濁液の調製
30mgから400mgの間のP027化合物を、関連溶媒4mL中で、i)室温で48時間、またはii)80℃で24時間の間撹拌した(表25を参照のこと)。
P027第1相形態は、2θ値が銅放射線(CuKα1 1.54060Å)を使用して得られる約5.9、8.1、11.3、11.7、14.2、15.1、15.8、16.3、16.8、17.8、18.1、18.6、19.8、20.9、21.9、22.8、23.0、23.2、23.6、23.9、24.3、25.0、25.1、28.0、28.3、28.6、29.0、29.2、30.7、および30.9の反射角[2θ]で特徴的なピークを有するPXRDパターンを示す。
P027化合物第1相の同一性および結晶構造を、単結晶X線構造決定によって試験した。適当な結晶を、n-ヘプタンをアセトン中の該生成物の濃縮溶液にゆっくり拡散することによって得た。選択された結晶はほぼ双晶であったので、小さい断片のプレート(0.30x0.30x0.07mm3)をマイクロメスで分離し、単結晶X線構造決定のために使用した。表26は、利用した測定条件、セル定数、および単結晶X線構造回折解析で得られた結果を示している。表27は、100Kで行われたX線構造決定に関する第1相選択結合距離および角度を表している。
4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩第2相結晶形の調製および特徴づけ
初期のスクリーニングにおいて、第1相および第2相の混合物を、いくつかの溶媒(メタノール、水、ジイソプロピルエーテル-水、ニトロメタンジオキサン-水およびヘプタン-水)中での溶媒蒸発によって得た。この新たな第2相は、水中のP027の溶液を蒸発することによる、および触媒量のポリ(ビニルアルコール)の存在下での、ポリマーを使用して行われるスクリーニングにおいて純粋に再生することができる。
4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩第3相結晶形の調製および特徴づけ
第3相形態をポリマー誘起結晶化によって生成した。この固体は、常にポリ(エチレングリコール)の存在下における4つの実験で得た。3つの場合において、それは水またはアセトンの蒸発によって得られ、1つの場合において、それは、貧溶媒としてジイソプロピルエーテルを水中の溶液に添加することによって得られた。
4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩第4相結晶形の調製および特徴づけ
第4相形態をポリマー誘起結晶化だけによって生成した。この相は、溶媒としてクロロホルムおよび貧溶媒としてジイソプロピルエーテルを使用して行われた実験で形成された。第4相固体を、以下のポリマーを用いて得た。ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ(アクリル酸)(PAA)、ポリプロピレン(PPL)、ポリ(スチレン-co-ジビニルベンゼン)(PSV)、ポリ(テトラフルオロエチレン)(PTF)、ポリ(ビニルアルコール)(PVH)、ポリアクリルアミド(PAD)およびポリ(メタクリル酸メチル)(PMM)。ポリマーPVP、PAA、PSV、PVH、PADおよびPMMは非晶質であり、ポリマーPPLおよびPTFは結晶質である。結晶質PTFを用いて得られた第4相の試料にだけ、該ポリマーの弱いピークをPXRDパターンで検出することができる。
ジオキサンを用いる4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩溶媒和物の調製および特徴づけ
標識ジオキサン溶媒和物である新たな結晶質の溶媒和相を、ジオキサン中の溶媒滴粉砕実験において、およびジオキサン中の熱飽和溶液からの結晶化によって得た。ジオキサン溶媒和物は小さい粘性の結晶子の形態で結晶化する。溶媒和物の代表的なPXRDパターンを図38に示す。1H NMR、DSC、TGAおよびFTIRによる特徴づけを図39から41に示す。
クロロホルムを用いる4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩溶媒和物の調製および特徴づけ
標識クロロホルム溶媒和物である新たな結晶質の溶媒和相を、ポリマー誘起結晶体で得た。P027のクロロホルム溶媒和物を、以下のポリマーを使用してクロロホルム溶液の蒸発または熱飽和クロロホルム溶液の結晶化によって得た。ポリ(エチレングリコール)(PGY)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ(アクリル酸)(PAA)、ナイロン6/6(NYL)、ポリプロピレン(PPL)、ポリ(テトラフルオロエチレン)(PTF)、ポリ(酢酸ビニル)(PVA)、ポリ(ビニルアルコール)(PVH)、ポリアクリルアミド(PAD)およびポリスルホン(PLS)。ポリマーPGY、PPLおよびPTFは結晶質であり、残りは非晶質である。結晶質ポリマーのシグナルは、PXRDパターンにおいて観察することができなかった。クロロホルム溶媒和物は、その大部分の場合、ポリマーの存在によって大方安定化する大きい結晶の形態で結晶化する。溶媒和物の代表的なPXRDパターンを図42に示す。DSCおよびTGAによる特徴づけを図43に示す。
Claims (18)
- 4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩の固体多形形態または溶媒和形態。
- 2θ値が銅放射線(CuKα1 1.54060Å)を使用して得られる、
a)5.9、8.1、11.3、11.7、14.2、15.1、15.8、16.3、16.8、17.8、18.1、18.6、19.8、20.9、21.9、22.8、23.0、23.2、23.6、23.9、24.3、25.0、25.1、28.0、28.3、28.6、29.0、29.2、30.7、および30.9の反射角[2θ(度)]で特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンを有する多形性第1相形態、
b)5.776、11.629、14.558、15.737、15.891、16.420、16.740、17.441、17.635、18.056、18.219、19.232、19.712、20.140、20.685、21.135、21.889、22.108、22.478、22.763、23.219、23.454、23.782、24.689、25.065、および25.671の反射角[2θ(度)]で特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンを有する多形性第2相形態、
c)5.437、5.714、10.918、11.546、12.704、13.344、13.984、14.505、15.606、15.824、16.164、16.646、17.333、17.837、18.719、18.878、19.236、19.533、20.142、20.689、21.337、22.008、22.929、23.596、24.748、25.064、25.207、25.737、および26.148の反射角[2θ(度)]で特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンを有する多形性第3相形態、
d)5.805、11.685、15.559、15.804、16.397、16.879、17.357、17.465、17.621、19.112、19.435、19.923、21.224、21.987、22.167、22.412、2.852、23.059、23.359、23.855、24.092、25.722、26.054、26.649、および27.780の反射角[2θ(度)]で特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンを有する多形性第4相形態、
e)4.734、9.317、11.390、13.614、14.290、14.815、16.211、16.432、16.782、17.741、18.056、18.329、18.724、19.070、19.494、20.436、20.762、21.587、22.000、22.935、23.084、23.551、23.891、24.721、および25.078の反射角[2θ(度)]で特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンを有するジオキサン溶媒和物、および
f)11.370、13.396、14.048、15.010、15.303、16.117、16.804、17.040、17.830、18.029、18.661、18.859、19.190、20.150、20.434、21.424、22.279、22.871、23.449、23.918、24.343、24.709、24.820、25.459、および26.199の反射角[2θ(度)]で特徴的なピークを示すX線粉末回折パターンを有するクロロホルム溶媒和物
からなる群から選択される、請求項1に記載の固体形態。 - a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩を適当な溶媒中に溶解するステップ、および
b)前記溶媒を蒸発させるステップ
を含む、請求項2で定義した通りの多形性第1相形態を調製するための方法であって、
前記適当な溶媒は、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ブチルアミン、水、N,N-ジメチルアセトアミド、ニトロメタン、ピリジン、エタノール、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、n-ブタノール、アセトン、イソプロパノール、2-ブタノール、メチルエチルケトン、3-ペンタノン、ジオキサンおよび炭酸ジメチルからなる群から選択される、方法。 - 4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩が室温から120℃の範囲の温度で溶解され、および/または溶媒が-21℃から60℃の範囲の温度で蒸発される、請求項3に記載の方法。
- 4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩を含む溶液と適当な貧溶媒とが混合され、
前記適当な貧溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸イソブチル、酢酸プロピル、キシレン、酢酸イソプロピル、トルエン、酢酸エチル、1,1,1-トリクロロエタン、メチルイソブチルケトン、メチルtert-ブチルエーテル、ジメトキシメタン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、n-ヘプタン、n-ヘキサン、ジイソプロピルエーテル、トリエチルアミンおよびジエトキシメタンからなる群から選択される、請求項2に規定する多形性第1相形態を調製するための方法。 - 前記混合が室温から90℃の範囲の温度で行われる、請求項5に記載の方法。
- 前記混合が液-液拡散または気-液拡散によって行われる、請求項5に記載の方法。
- 水が溶液に添加される、請求項3に記載の方法。
- 4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリン塩酸塩を含む懸濁液が調製される、請求項2に規定する多形性第1相形態を調製するための方法。
- 前記懸濁液が室温から80℃の範囲の温度で保持される、請求項9に記載の方法。
- a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を水中に、触媒量のポリ(ビニルアルコール)の存在下で溶解するステップ、および
b)水を蒸発させるステップ
を含む、請求項2に規定する多形性第2相形態を調製するための方法。 - a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を水またはアセトン中に、触媒量のポリ(エチレングリコール)の存在下で溶解するステップ、および
b)水またはアセトンを蒸発させるステップ
を含むか、
または
a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を水中に、触媒量のポリ(エチレングリコール)の存在下で溶解するステップ、および
b)ジイソプロピルエーテルを貧溶媒として添加するステップ
を含む、請求項2に規定する多形性第3相形態を調製するための方法。 - a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩をクロロホルム中に、ポリビニルピロリドン、ポリ(アクリル酸)、ポリプロピレン、ポリ(スチレン-co-ジビニルベンゼン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミドおよびポリ(メタクリル酸メチル)からなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で溶解するステップ、および
b)ジイソプロピルエーテルを貧溶媒として添加するステップ
を含む、請求項2に規定する多形性第4相形態を調製するための方法。 - a)以下:
a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩を触媒量のジオキサンと一緒に、ボールミル容器に投入するステップ、および
b)粉砕するステップ
を含む溶媒滴粉砕、ならびに
b)ジオキサンの熱飽和溶液からの結晶化
から選択される方法を含む、請求項2に規定するジオキサン溶媒和物を調製するための方法。 - a)4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩をクロロホルム中に、ポリ(エチレングリコール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(アクリル酸)、ナイロン6/6、ポリプロピレン、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリアクリルアミドおよびポリスルホンからなる群から選択される触媒量のポリマーの存在下で溶解するステップ、および
b)クロロホルムを蒸発させるステップまたはクロロホルムの熱飽和溶液中で結晶化するステップのいずれか
を含む、請求項2に規定するクロロホルム溶媒和物を調製するための方法。 - 請求項2に規定する4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩の第1相形態を加熱によって得るための、請求項2に規定する多形性第2相形態、多形性第3相形態、多形性第4相形態、ジオキサン溶媒和物またはクロロホルム溶媒和物の使用。
- 請求項2に規定する4-[2-[[5-メチル-1-(2-ナフタレニル)-1H-ピラゾール-3-イル]オキシ]エチル]モルホリンの塩酸塩の第1相形態を調製するための方法であって、請求項2に規定するこの化合物の第2相、第3相および/または第4相の結晶形を、140℃から170℃の間の温度で加熱するステップを含む方法。
- 請求項1または2に記載の固体形態を含む医薬組成物。
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