CN101328155B

CN101328155B - 噁唑烷衍生物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN101328155B
Application number: CN2007100422291A
Authority: CN
Inventors: 周伟澄; 俞林良
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2007-06-20
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2010-11-03
Anticipated expiration: 2027-06-20
Also published as: CN101328155A

Abstract

本发明公开了一类如A、B或C式所示的噁唑烷衍生物，及其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和药用组合物；其中，R₀代表H或C₁～C₄的烷基；R₁代表H、卤素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基或吗啉基；R₂代表H或卤素；R₃代表H或C₁～C₄的烷基；X代表CH或N。本发明还公开了其制备方法，以及其在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。本发明的化合物具有优于现有药物LBM-415的抗菌作用，在医药领域有较高的应用价值。

Description

噁唑烷衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和应用，具体的涉及一类新的噁唑烷衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

随着抗生素的广泛使用甚至滥用，以及致病菌的耐药机制的不断演化，细菌耐药性已经成为临床面临的一大难题。其中，革兰阳性菌的耐药问题尤为严重，例如耐甲氧西林的金葡菌、耐万古霉素的肠球菌等。肽脱甲酰基酶是抗菌作用的新靶点，其抑制剂很有可能成为一类新型抗感染药物。如式7所示的候选药物(2R)-2-正丁基-N-甲酰基-N-羟基-β-丙氨酰-N-(5-氟-1-氧化-2-吡啶基)-L-脯酰胺(LBM-415)已经进入临床II/III期，用于治疗由革兰阳性菌引起的社区获得性肺炎(于慧杰，周伟澄，肽脱甲酰基酶抑制剂的构效关系研究进展，中国新药杂志，2005，14(9)：1102—1108)。

发明内容

本发明的目的是为了提供一类新的具有有效抗菌作用的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其结构式如A、B或C所示：

其中，R₀代表H或C₁～C₄的烷基；

R₁代表H、卤素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基或吗啉基；

R₂代表H或卤素；

R₃代表H或C₁～C₄的烷基；

X代表CH或N。

本发明中，C₁～C₄的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基。同样，C₁～C₄的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基。本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I，优选F或Cl。

本发明中，所述的噁唑烷衍生物较佳的为：

(4S)-N-苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S)-N-对甲苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S)-N-对甲氧苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S)-N-(3-氯-4-吗啉基)苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S，5R)-N-(3-氯-4-吗啉基)苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S)-N-苄基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S)-N-[(αR)α-甲基苄基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S，5R)-N-(5-氟吡啶-N-氧化物-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺、

(4S)-N-[(αR)-α-甲基苄基]-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺钙盐或

(4S)-N-苄基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺钙盐。

本发明中，所述的药学上可接受的盐较佳的为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。其中，所述的碱金属较佳的为钠或钾；所述的碱土金属为较佳的钙或镁；所述的酸较佳的为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸。本发明中，所述的药学上可接受的溶剂化物较佳的为水合物、C₁～C₄的醇或其它有机溶媒的溶剂化物。

本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述噁唑烷衍生物或其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。

本发明的药物组合物，可以通过静脉注射、皮下注射或口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1％～99.5％(重量比)。制剂中，本发明的化合物的重量含量为0.1～99.9％，优选的含量为0.5～90％。

上述药物组合物施加于需要治疗的患者的一般剂量为活性成分1000～100mg/公斤体重/天，具体可根据患者的年龄和病情等变化。

本发明的进一步目的是提供了本发明的噁唑烷衍生物的制备方法，该方法以药物设计的重要方法之一——生物电子等排原理(以相似的原子取代先导化合物中的某些结构单元，以提高其活性及选择性、降低毒性)为设计思路，以LBM-415为先导化合物，用氧原子取代LBM-415结构中四氢吡咯中的亚甲基，具体包括如下步骤：

其中，

R为

或；R₀代表H或C₁～C₄的烷基；R₁代表H、卤素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基或吗啉基；R₂代表H或卤素；R₃代表H或C₁～C₄的烷氧基；X代表CH或N。本发明中，Ph指苯基。

(1)非质子性有机溶剂中，缩合剂的作用下，通式1的化合物与通式2的化合物进行缩合反应，制得通式3的化合物。

其中，所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比较佳的为2：1～0.5：1，更佳的为1.5：1；所述的缩合剂可选自一般的脱水剂，较佳的为N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、丙膦酸环酸酐(T3P)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)和N-甲基吗啉中的一种或多种，更佳的为丙膦酸环酸酐(T3P)，缩合剂的用量为本领域常规用量；所述的缩合反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为0～20℃；所述的缩合反应的时间为本领域常规条件，可过夜；所述的非质子性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、吡啶、乙腈和乙酸乙酯中的一种或多种，更佳的为乙酸乙酯。

(2)非质子性有机溶剂中，通式3的化合物，其中R为X代表N，经氧化剂氧化后制得通式4的化合物。

其中，所述的氧化剂较佳的为过氧化脲(UHP)、过氧化脲和邻苯二甲酸酐的混合物、双氧水和间氯过氧苯甲酸(mCPBA)中的一个或多个，更佳的为过氧化脲(UHP)或过氧化脲和邻苯二甲酸酐的混合物；所述的非质子性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，更佳的为乙酸乙酯；氧化剂与上述通式3的化合物的摩尔比例较佳的为1:1～4:1，更佳的为3:1；反应的温度较佳的为0～50℃，更佳的为0～20℃；反应的时间为本领域常规条件，可过夜。

(3)极性有机溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，通式3的化合物经氢化脱苄反应即可制得如A或B式所示的噁唑烷衍生物，通式4的化合物经氢化脱苄反应即可制得如C式所示的噁唑烷衍生物。

其中，所述的催化剂较佳的为5～10％Pd/C，催化剂用量为本领域常规用量；所述的氢源较佳的为氢气或甲酸铵，更佳的为甲酸铵，氢源用量为本领域常规用量；所述的氢化脱苄反应的温度较佳的为0～100℃；更佳的为0～40℃(室温条件)，反应的时间为本领域常规；所述的极性有机溶剂较佳的为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种，更佳的为乙醇。

本发明中，溶剂的用量为本领域常规用量。

本发明的进一步目的是提供本发明的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物在制备治疗细菌感染性疾病药物，尤其是耐药菌引起的感染性疾病药物中的应用。

本发明中，通式1的化合物采用如下方法制备：

其中，R₀和R同前述。

1.通式5的化合物(按文献Tetrahedron：Asymm1995，6(1):287制备)与胺类化合物在有机溶剂，缩合剂的作用下进行缩合反应。优选的溶剂有四氢呋喃、吡啶、乙腈、乙酸乙酯等或者多种的混合溶剂，最优选的为乙酸乙酯。优选的缩合剂包括N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)、丙膦酸环酸酐(T3P)和N-甲基吗啉、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(CDMT)和N-甲基吗啉，最优选CDMT和N-甲基吗啉。反应的工艺条件为：反应温度为0～50℃，优选的反应温度为0～20℃；投料摩尔比为5:胺＝1:1～2:1，优选的摩尔比为1.3:1。

2.将步骤1所得的6在溶剂中，在氯化氢和苯甲硫醚的作用下，脱去Boc保护基。所说的溶剂如四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯等，优选乙酸乙酯。反应温度为-10～50℃，优选的温度为0～30℃。本发明所制得的1可不经精制，直接用于下步反应。

本发明中，通式2的化合物按文献(Org Proc Res Develop，2006，10：78)的方法制备；其他所用试剂及原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的如A、B或C式所示的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有优于现有候选药物LBM-415的抗菌作用。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

化合物实施例

表1列出了本发明所制备的化合物A、B和C的部分例子，表2列出了这些化合物的¹HNMR数据。

表1化合物A，B，C

a：柱层析纯化(CH₂Cl₂/CH₃OH)

b：C＝1.0CH₃OH

表2化合物的¹HNMR数据

^*：加重水信号消失

方法实施例

下述方法实施例中，化合物的熔点用毛细管熔点测定仪测定，温度计未校正；¹HNMR由Varian AM-400型核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以δ(ppm)表示；质谱用Q-TOF型质谱仪测定；比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光仪测定。

部分目标化合物的¹HNMR数据见表2。

柱层析所用硅胶为青岛海洋化工厂生产(薄层层析H型)，薄层层析板为烟台芝罘实验化工厂生产的HSGF254型。

方法实施例1 (S)-3-叔丁氧羰基-N-对氯苯基-噁唑烷-4-甲酰胺(6a)

对氯苯胺2.0g(15.6mmol)，(S)-3-叔丁氧羰基-噁唑烷-4-甲酸4.4g(20.3mmol)，乙酸乙酯50ml置于100ml四颈瓶中，0℃下，加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪3.3g(1.88mol)、2.4g(2.4mmol)N-甲基吗啉，升至室温搅拌过夜。有机层用20ml乙酸乙酯稀释，加入20ml水，分层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，乙酸乙酯和石油醚重结晶，得3.6g，收率70％，mp：130-131℃。

6b-j，6o的合成仅是改变胺类化合物，方法同方法实施例1，化合物的理化常数见表3。

方法实施例2(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-N-(3-氯-4-吗啉苯基)-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(6k)

3-氯-4-吗啉苯胺3.3g(15.6mmol)，(4S，5R)-3-叔丁氧羰基-5-甲基噁唑烷-4-甲酸4.9g(20.3mmol)，乙酸乙酯50ml置于100ml四颈瓶中，0℃下，加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪3.3g(1.88mol)、2.4g(2.4mmol)N-甲基吗啉，升至室温搅拌过夜。有机层用20ml乙酸乙酯稀释，加入20ml水，分层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，乙酸乙酯和石油醚重结晶，得4.1g，收率62.2％，mp：132-134℃。

61-n，6p的合成仅是改变胺类化合物，方法同方法实施例2，化合物的理化常数见表3。

表3通式6所示的化合物的部分例子

方法实施例3(S)-N-对氯苯基-噁唑烷-4-甲酰胺的盐酸盐(1a)

6a2.6g(8mmol)，20ml乙酸乙酯，0.4ml苯甲硫醚，置于100ml三颈瓶中，0℃下，加入20ml3.4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液，保持0-5℃，反应6h，析出固体，过滤，滤饼用乙醚洗，干燥，所得粗品直接用于下步反应。

所用通式1的化合物合成方法同方法实施例3。

方法实施例4(4S)-N-对氯苯基-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3a)

取方法实施例3的1a1.4g(4.8mmol)、化合物20.9g(3.2mmol)、20ml乙酸乙酯置于50ml三颈瓶中，0℃下，滴加N-甲基吗啉2.6g(25.6mmol)，然后滴加3gT3P(50％，4.8mmol)的乙酸乙酯溶液，升至室温，搅拌过夜。有机层用水洗，20％柠檬酸水溶液洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:5)，得0.6g，油状物，收率40.4％。

方法实施例5(4S)-N-对甲基苯基-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3b)

按方法实施例4的方法制备，产物为油状物，收率49.3％。

方法实施例6(4S)-N-[(αR)-α-甲基苄基]-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3c)

按方法实施例4的方法制备，产物为油状物，收率21.3％。

方法实施例7(4S)-N-对氟苯基-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3d)

按方法实施例4的方法制备，产物为油状物，收率42.8％。

方法实施例8(4S)-N-(3，4-二氟苯基)-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3e)

按方法实施例4的方法制备，产物为油状物，收率35.3％。

方法实施例9(4S)-N-(对甲氧基苯基)-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3f)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率36.2％。

方法实施例10(4S)-N-苄基-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3g)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率40.4％。

方法实施例11(4S)-N-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3h)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率30.6％。

方法实施例12(4S)-N-[(3-氯-4-吗啉基)苯基]-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3i)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率33.3％。

方法实施例13(4S)-N-[(4-吗啉基)苯基]-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3j)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率37.5％。

方法实施例14(4S，5R)-N-[(3-氯-4-吗啉基)苯基]-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(3k)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率24.2％。

方法实施例15(4S，5R)-N-对甲基苯基-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(31)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率26.7％。

方法实施例16(4S，5R)-N-对氟苯基-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(3m)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率23.3％。

方法实施例17(4S，5R)-N-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(3n)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率29.4％。

方法实施例18(4S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(3o)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率34.1％。

方法实施例19(4S，5R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(3p)

按方法实施例4的方法制备，得油状物，收率20％。

方法实施例20(4S)-N-(5-氟吡啶氧化物-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(4a)

方法实施例18的产物0.4g(0.9mmol)，20ml乙酸乙酯置于50ml三颈瓶中，0℃下，加入过氧化脲0.25g(2.7mmol)、邻苯二甲酸酐0.39g(2.7mmol)。升至室温搅拌过夜。0℃下，滴加亚硫酸氢钠0.5g(10mmol，92％)的水溶液20ml，有机层用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得0.5g油状物，粗品不纯化直接用于下步反应。

方法实施例21(4S，5R)-N-(5-氟吡啶氧化物-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-苯甲氧基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(4b)

以方法实施例19的产物为原料，按方法实施例20的方法，产物为油状物，直接用于下步反应。

方法实施例22(4S)-N-苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A1)

方法实施例4的3a0.6g(1.3mmol)，Pd/C(10％)0.06g，0.4g甲酸胺(6.5mmol)，20ml乙醇置于50ml单颈瓶中，室温搅拌过夜，柱层析(洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得淡红色固体A10.3g，收率64.4％，mp:100-102℃。

方法实施例23(4S)-N-对甲基苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A2)

方法实施例5的3b为原料，按方法实施例22的方法，得A2，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例24(4S)-N-对氟苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A3)

方法实施例7的3d为原料，按方法实施例22的方法，得A3，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例25(4S)-N-3，4-二氟苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A4)

方法实施例8的3e为原料，按方法实施例22的方法，得A4，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例26(4S)-N-对甲氧基苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A5)

方法实施例9的3f为原料，按方法实施例22的方法，得A5，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例27(4S)-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A6)

方法实施例11的3h为原料，按方法实施例22的方法，得A6，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例28(4S)-N-(3-氟-4-吗啉基苯基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A7)

方法实施例12的3i为原料，按方法实施例22的方法，得A7，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例29(4S)-N-(4-吗啉基苯基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A8)

方法实施例13的3j为原料，按方法实施例22的方法，得A8，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例30(4S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(A9)

方法实施例18的3o为原料，按方法实施例22的方法，得A9，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例31(4S，5R)-N-对甲基苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(A10)

方法实施例15的31为原料，按方法实施例22的方法，得A10，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例32(4S，5R)-N-对氟苯基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(A11)

方法实施例16的3m为原料，按方法实施例22的方法，得A11，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例33(4S，5R)-N-[(3-氟-4-吗啉基)苯基]-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(A12)

方法实施例17的3n为原料，按方法实施例22的方法，得A12，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例34(4S，5R)-N-[(3-氯-4-吗啉基)苯基]-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(A13)

方法实施例14的3k为原料，按方法实施例22的方法，得A13，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例35(4S，5R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(A14)

方法实施例19的3p为原料，按方法实施例22的方法，得A14，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例36(4S)-N-[(αR)-α-甲基苄基]-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(B1)

方法实施例6的3c为原料，按方法实施例22的方法，得B1，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例37(4S)-N-苄基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(B2)

方法实施例10的3g为原料，按方法实施例22的方法，得B2，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例38(4S)-N-(5-氟吡啶氧化物-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺(C1)

方法实施例20的4a为原料，按方法实施例22的方法，得C1，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例39(4S，5R)-N-(5-氟吡啶氧化物-2-基)-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-5-甲基噁唑烷-4-甲酰胺(C2)

方法实施例21的4b为原料，按方法实施例22的方法，得C2，收率和理化常数见表1和表2。

方法实施例40(4S)-N-[(αR)-α-甲基苄基]-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺钙盐(2:1)

方法实施例36的B1 200mg(0.5mmol)，溶于2ml乙醇中，室温加入含氢氧化钠19mg(0.5mmol)的水溶液1.5ml，调节pH8-10，加入氯化钙28mg(0.25mmol)的水溶液1.5ml，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤，烘干，得160mg，收率76％。Mp168-171℃，[α]_D-97.8，c＝1，氯仿。¹HNMR(CDCl₃+H₂O)δppm7.47(s，2H)，7.28-7.19(m，10H)，5.34(b，2H)，5.03-4.98(m，2H)，4.58-4.53(m，4H)，4.32-4.29(m，2H)，4.12-4.08(m，2H)，3.68(t，2H)，3.36(d，2H)，2.88(b，2H)，1.49-1.12(m，20H)，0.76(b6H)。MS(TOF ES⁺)821(M+1)。

方法实施例41(4S)-N-苄基-3-{[(2R)-2-(N-羟基甲酰胺)甲基]-1-氧代己基}-噁唑烷-4-甲酰胺钙盐(2:1)

方法实施例37的B2为原料，按方法实施例40的方法，制得产品，收率72％。Mp154-157℃，[α]_D-131.4，c＝1，氯仿。MS(TOF ES⁺)793(M+1)。

应用实施例1

片剂：(重量份)

方法实施例28的A7 1份，聚乙烯吡咯烷酮1份，淀粉5份，碳酸钙0.5份，按照本领域常规的方法制备成为片剂。

应用实施例2

注射剂：(重量份)

方法实施例40的化合物1份，注射用水10份，按照本领域常规的方法制备成为注射剂。

效果方法实施例

本发明部分目标化合物的体外抗菌活性试验结构如下：

1.试验方法：用文献(刘庆，周伟澄，余爱珍等，7-[4-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹诺酮化合物的合成和抗菌活性，中国医药工业杂志，1996，27：104)报道的琼脂对倍稀释法对受试菌株的最低抑菌浓度(MIC)进行测定。受试化合物用二甲亚砜助溶后，用灭菌蒸馏水配成溶液使用。

2.试验菌株：共20种实验室标准菌(前6种为革兰阳性菌(G⁺菌)，后14种为革兰阴性菌(G^-菌))。金葡菌26003(Staphylococcus aureus)，肺炎双球菌31002(Streptococcus pneuminiae)，白葡菌260101(Staphylococcus albus)，肠球菌32220(Enterococcus faecium)，丙型链球菌32206(Gamma streptococcus)，表皮葡萄球菌26069(Streptococcus epidermidis)，大肠杆菌44102(Escherichia coli)，宋氏志贺氏菌51081(Shigella sonnei)，鲍氏志贺氏菌51313(Shigella boydii)，奇异变形杆菌49005(Proteus mirabilis)，普通变形杆菌49085(Proteus vulgaris)，摩尔根变形杆菌49086(Proteus morganii)，绿脓杆菌10124(Pseudomonas aeruginosa)，肺炎杆菌46101(Klebsiella pneumoniae)，肠炎沙门氏菌50041(Salmonellaenteridis)，伤寒杆菌50097(Salmonella typhi)，枸橼酸杆菌48017(Salmonellacitrobacter)，产气杆菌9221(Enterobacter aerogenes)，粘质沙雷氏杆菌41002(Serratia marcescens)和福氏志贺氏杆菌92475(Shigella flexneri)。

3.阳性对照药为LBM-415。

部分化合物对部分细菌的MIC值列于表4中。由表4可见，本发明的化合物具有明显的抗革兰阳性菌活性。

表4部分化合物对部分细菌的MIC(μg/ml)

编号	金葡菌	肺炎双球菌	白葡菌	肠球菌	丙型链球菌
编号	金葡菌	肺炎双球菌	白葡菌	肠球菌	丙型链球菌	LBM-415	0.195	0.195	0.195	0.39	0.78
A1	0.39	0.195	0.39	0.39	3.13	LBM-415	0.195	0.195	0.195	0.39	0.78
A1	0.39	0.195	0.39	0.39	3.13	A2	0.78	0.195	0.78	0.195	6.25
A3	0.39	0.195	0.39	6.25	6.25	A2	0.78	0.195	0.78	0.195	6.25
A3	0.39	0.195	0.39	6.25	6.25	A4	0.39	0.195	0.39	3.13	6.25

A5	0.39	0.195	0.78	0.78	6.25
A5	0.39	0.195	0.78	0.78	6.25	A6	0.78	0.098	0.78	3.13	6.25
A7	0.39	0.098	0.39	3.13	6.25	A6	0.78	0.098	0.78	3.13	6.25
A7	0.39	0.098	0.39	3.13	6.25	A8	1.56	0.39	0.78	6.25	6.25
A9	0.78	0.098	0.39	6.25	3.13	A8	1.56	0.39	0.78	6.25	6.25
A9	0.78	0.098	0.39	6.25	3.13	A10	1.56	0.098	0.78	3.13	3.13
A11	1.56	0.195	0.78	>6.25	>6.25	A10	1.56	0.098	0.78	3.13	3.13
A11	1.56	0.195	0.78	>6.25	>6.25	A12	0.78	0.195	0.78	3.13	>6.25
A13	0.78	0.098	0.39	3.13	>6.25	A12	0.78	0.195	0.78	3.13	>6.25
A13	0.78	0.098	0.39	3.13	>6.25	A14	1.56	0.39	0.39	6.25	>6.25
B1	1.56	0.195	1.56	1.56	3.13	A14	1.56	0.39	0.39	6.25	>6.25
B1	1.56	0.195	1.56	1.56	3.13	B2	0.78	0.78	1.56	0.39	>6.25
C1	0.78	0.195	0.78	3.13	6.25	B2	0.78	0.78	1.56	0.39	>6.25
C1	0.78	0.195	0.78	3.13	6.25	C2	1.56	0.195	0.78	6.25	6.25

Claims

1.一类如A、B或C式所示的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐或光学异构体；

其中，R₀代表H或C₁～C₄的烷基；R₁代表H、卤素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基或吗啉基；R₂代表H或卤素；R₃代表H或C₁～C₄的烷基；X代表CH或N。

2.如权利要求1所述的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐或光学异构体，其特征在于：所述的卤素为F或Cl。

3.如权利要求1所述的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐或光学异构体，其特征在于：所述的噁唑烷衍生物为

4.如权利要求1所述的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐或光学异构体，其特征在于：所述的药学上可接受的盐为碱金属、碱土金属的盐或与酸形成的盐。

5.如权利要求1所述的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐或光学异构体，其特征在于：所述的碱金属为钠或钾；所述的碱土金属为钙或镁；所述的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、天冬氨酸或谷氨酸。

6.含有治疗有效量的如权利要求1～5中任一项所述的噁唑烷衍生物或其在药学上可接受的盐或光学异构体的药物用组合物。

7.如权利要求1所述的噁唑烷衍生物的制备方法，其特征在于：所述的A或B式所示的噁唑烷衍生物的制备方法包括如下步骤：

(1)非质子性有机溶剂中，缩合剂的作用下，通式1的化合物与通式2的化合物进行缩合反应，制得通式3的化合物；

(2)极性有机溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，通式3的化合物经氢化脱苄反应即可制得如A或B式所示的噁唑烷衍生物；

所述的C式所示的噁唑烷衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(2)非质子性有机溶剂中，通式3的化合物，其中R为

X代表N，经氧化剂氧化后制得通式4的化合物；

(3)极性有机溶剂中，在氢源和催化剂的作用下，通式4的化合物经氢化脱苄反应即可制得如C式所示的噁唑烷衍生物；

上述结构式中，R为R₀代表H或C₁～C₄的烷基；R₁代表H、卤素、C₁～C₄的烷基、C₁～C₄的烷氧基或吗啉基；R₂代表H或卤素；R₃代表H或C₁～C₄的烷氧基；X代表CH或N。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比为2∶1～0.5∶1。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的通式1的化合物与通式2的化合物的摩尔比为1.5∶1。

10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的缩合剂为N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、丙膦酸环酸酐、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉中的一种或多种。

11.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的缩合反应的温度为0～50℃。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应的温度为0～20℃。

13.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、吡啶、乙腈和乙酸乙酯中的一种或多种。

14.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的C式所示的噁唑烷衍生物的制备方法步骤(2)中，所述的氧化剂为过氧化脲、过氧化脲和邻苯二甲酸酐的混合物、双氧水和间氯过氧苯甲酸中的一个或多个。

15.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的C式所示的噁唑烷衍生物的制备方法步骤(2)中，所述的非质子性有机溶剂为四氢呋喃、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种。

16.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为质量百分比5～10％Pd/C。

17.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的氢源为氢气或甲酸铵。

18.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的氢化脱苄反应的温度为0～100℃。

19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于：所述的氢化脱苄反应的温度为0～40℃。

20.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的极性有机溶剂为四氢呋喃、甲醇和乙醇中的一种或多种。

21.如权利要求1～5中任一项所述的噁唑烷衍生物及其在药学上可接受的盐或光学异构体在制备治疗细菌感染性疾病药物中的应用。