JP2018513215A - 抗菌化合物 - Google Patents

抗菌化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2018513215A
JP2018513215A JP2018505542A JP2018505542A JP2018513215A JP 2018513215 A JP2018513215 A JP 2018513215A JP 2018505542 A JP2018505542 A JP 2018505542A JP 2018505542 A JP2018505542 A JP 2018505542A JP 2018513215 A JP2018513215 A JP 2018513215A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
alkenyl
branched alkyl
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018505542A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018513215A5 (ja
JP6776330B2 (ja
Inventor
スチュアート・コッカリル
ジョナサン・ハルバーン
Original Assignee
ザ・ユニバーシティ・オブ・ダラム
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ・ユニバーシティ・オブ・ダラム filed Critical ザ・ユニバーシティ・オブ・ダラム
Publication of JP2018513215A publication Critical patent/JP2018513215A/ja
Publication of JP2018513215A5 publication Critical patent/JP2018513215A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6776330B2 publication Critical patent/JP6776330B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的使用に関する。本発明の特定の態様は、本化合物の合成方法及び微生物感染症の治療、改善、または予防におけるこれらの化合物の使用に関する。

Description

本発明は、微生物感染症の治療に使用する抗菌化合物に関する。本発明は、本化合物自体、薬学的組成物、及び微生物感染症の治療方法まで広がっている。
この４０年間にわたって、フッ素含有化合物は、新規の医薬品、作物保護剤及び殺虫剤の開発において重要な役割を果たしてきており２，３、これらの製品のかなりの数が、１つ以上のフッ素原子を含有する１。医薬品化学において、設計構成成分としてのフッ素使用への関心は、フッ素が組み込まれた化合物の物理化学的及び生物学的特性に影響を及ぼす能力によるためが大きかった。フッ素の高電気陰性度に加えて小さいファンデルワールス比の低立体構造衝突、水素結合に関与する能力、及び代謝変換への固有の炭素−フッ素結合安定性は、周知の機能である。加えて、例えば親油性に関しては、フッ素原子の組み込み及びこの置換基の効果範囲は多くの例が存在する４。しかし、これにもかかわらず、フッ化ピリジン及びピリミジン核は、比較的研究中のままであり、薬剤特性に関するそれらの効果は比較的記録に記載されていない。
したがって、フッ素を組み込む新規の抗菌化合物を提供する必要がある。本発明は、フッ化ピリジン及びピリミジン核を、新規のスクリーニング収集の開発の基礎として作用する強力な起源を有する薬剤構造に組み込む方法の開発における発明者の関心によって生まれた。
本発明者らは、特定した化合物群それ自体が新規であると確信している。
よって、本発明の第１の態様において、式（Ｉ）の化合物が提供される。
Figure 2018513215
 式中、ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
Ｙ１は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
Ｙ２は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
Ｙ３は、Ｆ、Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１´、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＳＯ２Ｒ１であり、
Ｙ４は、Ｆ、Ｒ２、ＮＲ２Ｒ２´、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＳＯ２Ｒ２であり、
Ｙ５は、Ｆ、Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３´、ＯＲ３、ＳＲ３、またはＳＯ２Ｒ３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＹ６であり、
Ｙ６は、Ｆ、Ｒ４、ＮＲ４Ｒ４´、ＯＲ４、ＳＲ４、またはＳＯ２Ｒ４であり、
Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、及びＲ４´は独立して、水素、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、Ｃ３〜６のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、Ｃ３〜６のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、Ｃ２〜４のメタンスルホニルアルキル、及びＣ２〜４のジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、かつ／またはＲ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ２及びＲ２´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ３及びＲ３´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、ならびにＲ４及びＲ４´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）は独立して、３〜７員環を形成し、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５のうちの少なくとも１つはＦであり、かつ／またはＺはＣＦである、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物は、治療においてまたは薬剤として有用であり得ることを見出した。
よって、第２の態様において、式（Ｉ）の化合物が提供される。
Figure 2018513215
 式中、ｍは０、１、２、３、４または５であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
Ｙ１は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
Ｙ２は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
Ｙ３は、Ｆ、Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１´、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＳＯ２Ｒ１であり、
Ｙ４は、Ｆ、Ｒ２、ＮＲ２Ｒ２´、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＳＯ２Ｒ２であり、
Ｙ５は、Ｆ、Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３´、ＯＲ３、ＳＲ３、またはＳＯ２Ｒ３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＹ６であり、
Ｙ６は、Ｆ、Ｒ４、ＮＲ４Ｒ４´、ＯＲ４、ＳＲ４、またはＳＯ２Ｒ４であり、
Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、及びＲ４´は独立して、水素、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、Ｃ３〜６のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、Ｃ３〜６のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、Ｃ２〜４のメタンスルホニルアルキル、及びＣ２〜４のジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、かつ／またはＲ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ２及びＲ２´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ３及びＲ３´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、ならびにＲ４及びＲ４´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）は独立して、３〜７員環を形成し、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５のうちの少なくとも１つはＦであり、かつ／またはＺはＣＦである、
治療に使用される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物は、微生物感染症の治療に有用であることも見出した。
よって、第３の態様において、式（Ｉ）の化合物が提供される。
Figure 2018513215
 式中、ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
Ｙ１は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
Ｙ２は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
Ｙ３は、Ｆ、Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１´、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＳＯ２Ｒ１であり、
Ｙ４は、Ｆ、Ｒ２、ＮＲ２Ｒ２´、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＳＯ２Ｒ２であり、
Ｙ５は、Ｆ、Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３´、ＯＲ３、ＳＲ３、またはＳＯ２Ｒ３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＹ６であり、
Ｙ６は、Ｆ、Ｒ４、ＮＲ４Ｒ４´、ＯＲ４、ＳＲ４、またはＳＯ２Ｒ４であり、
Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、及びＲ４´は独立して、水素、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、Ｃ３〜６のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、Ｃ３〜６のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、Ｃ２〜４のメタンスルホニルアルキル、及びＣ２〜４のジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、かつ／またはＲ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ２及びＲ２´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ３及びＲ３´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、ならびにＲ４及びＲ４´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）は独立して、３〜７員環を形成し、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５のうちの少なくとも１つはＦであり、かつ／またはＺはＣＦであり、
または微生物感染症の治療、改善、もしくは予防に使用するための、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
第４の態様において、微生物感染症の治療、改善、もしくは予防方法が提供され、その方法は、対象がこのような治療が必要な場合に、すでに定義されたように治療上効果的な量の化合物、または機能的類似品、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること含む。
微生物感染症は、真菌感染症を含んでよい。
あるいは、微生物感染症は、ウイルス感染症を含んでよい。本発明の化合物で治療されてよいウイルス感染症の例としては、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デングウイルス、エボラウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びインフルエンザウイルスが挙げられる。
あるいは、微生物感染症は、細菌感染症を含んでよい。細菌感染症は、グラム陽性細菌感染症を含んでよい。本発明の化合物で治療されてよいグラム陽性細菌感染症の例は、好ましくはブドウ球菌種、及び連鎖球菌種からなる群から選択される。治療されてよい好ましい細菌の種としては、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、及び化膿連鎖球菌が挙げられる。
あるいは、細菌感染症は、グラム陰性細菌感染症を含んでよい。
Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４及び／またはＲ４´が、Ｃ３〜６のシクロアルキルまたはシクロアルケニルを含む場合、前記またはそれぞれのＣ３〜６のシクロアルキルまたはシクロアルケニルは独立して、シクロヘキシルまたはフェニルを含んでよい。
Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４及び／またはＲ４´が、Ｃ３〜６のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含む場合、前記またはそれぞれのＣ３〜６のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは独立して、ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルＳ，Ｓジオキシドを含んでよい。
Ｒ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ２及びＲ２´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ３及びＲ３´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、ならびに／またはＲ４及びＲ４´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）が独立して、３〜７員環を形成する場合、前記またはそれぞれの３〜７員環は、５員環または６員環を含んでよい。５員環は、ピロリジンを含んでよい。６員環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはチオモルホリンＳ，Ｓジオキドを含んでよい。好ましくは、６員環は、モルホリンを含む。
好ましい一実施形態において、ＺはＮであり、化合物は式（Ｉａ）を有する。
Figure 2018513215
好ましい別の一実施形態において、ＺはＣＹ６であり、化合物は式（Ｉｂ）を有する。
Figure 2018513215
さらにより好ましい実施形態において、Ｙ６はＦであり、化合物は式（Ｉｃ）を有する。
Figure 2018513215
好ましい実施形態において、Ｙ３はＦである。
別の好ましい実施形態において、Ｙ４はＦである。
別の好ましい実施形態において、Ｙ５はＦである。
好ましい実施形態において、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＹ６であり、Ｙ６はＦである。
Ｙ３は、ＯＲ１を含んでよい。Ｒ１は、Ｃ１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルを含んでよい。Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを含んでよい。好ましくは、Ｒ１はエチルを含む。
Ｙ３は、ＳＲ１を含んでよい。Ｒ１は、Ｃ１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルを含んでよい。Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを含んでよい。好ましくは、Ｒ１はメチルを含む。
Ｙ３は、ＳＯ２Ｒ１を含んでよい。Ｒ１は、Ｃ１〜５の直鎖または分岐鎖アルキルまたはアルケニルを含んでよい。Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを含んでよい。好ましくは、Ｒ１はメチルを含む。
Ｙ３は、ＮＲ１Ｒ１´を含んでよい。Ｒ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）は独立して、３〜７員環を形成してよい。３〜７員環は、好ましくはモルホリニルを含む。
さらにより好ましい実施形態において、Ｙ３はＦであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＹ６であり、Ｙ６はＦであり、化合物は式（Ｉｄ）を有する。
Figure 2018513215
好ましい実施形態において、ｎは０である。したがって、ベンゾジアゼピン環状構造の６、７、８及び９位の炭素のそれぞれに、水素が結合されることが理解されるであろう。
別の実施形態において、ｎは４である。したがって、ベンゾジアゼピン環状構造の６、７、８及び９位の炭素のそれぞれに、Ｘ２基が存在するであろう。
一実施形態において、ｎが１である場合、Ｘ２基はベンゾジアゼピン環状構造の６、７、８及び９位の炭素のうちの１つに結合されてよく、３つの残りの炭素のそれぞれに水素が結合されるであろう。一実施形態において、ｎが２である場合、Ｘ２基はベンゾジアゼピン環状構造の６、７、８及び９位の炭素の２つに結合されてよく、２つの残りの炭素のそれぞれに水素が結合されるであろう。一実施形態において、ｎが３である場合、Ｘ２基はベンゾジアゼピン環状構造の６、７、８及び９位の炭素の３つに結合されてよく、残りの炭素に水素が結合されるであろう。
別の好ましい実施形態において、ｎは１であり、Ｘ２基は７位の炭素に結合され、化合物は式（Ｉｅ）を有する。
Figure 2018513215
 Ｘ２は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの任意のハロゲンでよい。好ましくは、Ｘ２は塩素である。あるいは、Ｘ２は好ましくはフッ素である。あるいは、Ｘ２は好ましくは臭素である。
好ましい実施形態において、ｎは１であり、Ｘ２は７位の炭素に結合する塩素である。
好ましい実施形態において、ｍは０である。同様に、フェニル環状構造の２、３、４、５及び６位の炭素のそれぞれに水素が結合されることが理解されるであろう。
あるいは、一実施形態において、ｍが５である場合、フェニル環状構造の２、３、４、５及び６位の炭素のそれぞれにＸ１基が存在するであろう。
あるいは、一実施形態において、ｍが１である場合、Ｘ１基はフェニル環状構造の２、３、４、５及び６位の炭素のうちの１つに結合されてよく、４つの残りの炭素のそれぞれに水素が結合されるであろう。一実施形態において、ｍが２である場合、Ｘ１基はフェニル環状構造の２、３、４、５及び６位の炭素の２つに結合されてもよく、３つの残りの炭素のそれぞれに水素が結合されるであろう。一実施形態において、ｍが３である場合、Ｘ１基はフェニル環状構造の２、３、４、５及び６位の炭素の３つに結合されてよく、２つの残りの炭素に水素が結合されるであろう。一実施形態において、ｍが４である場合、Ｘ１基はフェニル環状構造の２、３、４、５及び６位の炭素の４つに結合されてよく、残りの炭素に水素が結合されるであろう。
別の好ましい実施形態において、ｍは１であり、Ｘ１基は４位の炭素に結合される。
Ｘ１は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素などの、任意のハロゲンでよい。好ましくは、Ｘ１は塩素である。あるいは、Ｘ１は、好ましくはフッ素である。あるいは、Ｘ１は、好ましくは臭素である。
好ましい実施形態において、ｍは１であり、Ｘ１は４位の炭素に結合される臭素である。
Ｙ１は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基を含んでよいことが理解されるであろう。同様に、Ｙ２は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはペンチル基を含んでよいことが理解されるであろう。
好ましい一実施形態において、Ｙ１はメチル基である。好ましい一実施形態において、Ｙ２はメチル基である。
しかし、より好ましい実施形態において、Ｙ１は水素である。より好ましい実施形態において、Ｙ２は水素である。
さらに好ましい実施形態において、Ｙ１及びＹ２の両方は水素であり、化合物は式（Ｉｆ）を有する。
Figure 2018513215
本明細書に記載される化合物は、ベンゾジアゼピン環状構造の３位の炭素にキラル中心を持っていることが理解されるであろう。したがって、好ましい一実施形態において、化合物はＳキラル中心及び式（Ｉｇ）を有してよい。
Figure 2018513215
別の好ましい実施形態において、化合物はＲキラル中心及び式（Ｉｈ）を有してよい。
Figure 2018513215
本発明者らは、（Ｓ）化合物はより活性であり、そのため好ましいということを実施例において示した。
好ましい実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＨであり、Ｙ３はＦであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＦであり、化合物は式（Ｉｊ）を有する。
Figure 2018513215
より好ましくは、式（Ｉｊ）の化合物はＳキラル中心を有し、式（Ｉｋ）の化合物である。
Figure 2018513215
あるいは、式（Ｉｊ）の化合物はＲキラル中心を有し、式（Ｉｌ）の化合物である。
Figure 2018513215
好ましい実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＨであり、Ｙ３はＯＲ１であり、Ｒ１はエチルであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＦであり、化合物は式（Ｉｍ）を有する。
Figure 2018513215
式（Ｉｍ）の化合物が、（３）−５−フェニル−３−［（２−エトキシ−３，５，６−トリフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであることが理解されるであろう。
より好ましくは、式（Ｉｍ）の化合物はＳキラル中心を有し、（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２−エトキシ−３，５，６−トリフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである。
好ましい実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＨであり、Ｙ３はＳＲ１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＦであり、化合物は式（Ｉｎ）を有する。
Figure 2018513215
式（Ｉｎ）の化合物が、（３）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−（メチルスルスルファニル）ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであることが理解されるであろう。
より好ましくは、式（Ｉｎ）の化合物は、Ｓキラル中心を有し、（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−（メチルスルスルファニル）ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである。
好ましい実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＨであり、Ｙ３はＳＯ２Ｒ１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＦであり、化合物は式（Ｉｏ）を有する。
Figure 2018513215
式（Ｉｏ）の化合物は、（３）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−メチルスルホニルピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであることが理解されるであろう。
より好ましくは、式（Ｉｏ）の化合物は、Ｓキラル中心を有し、（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−メチルスルスルホニルピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである。
好ましい実施形態において、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＨであり、Ｙ３はＮＲ１Ｒ１´であり、Ｒ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）は独立して、モルホリニルを含む６員環を形成し、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＦであり、化合物は式（Ｉｐ）を有する。
Figure 2018513215
式（Ｉｐ）の化合物は、（３）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンであることが理解されるであろう。
より好ましくは、式（Ｉｐ）の化合物は、Ｓキラル中心を有し、（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである。
好ましい実施形態において、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｘ２は７位の炭素に結合する塩素であり、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＨであり、Ｙ３はＦであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＦであり、化合物は式（Ｉｑ）を有する。
Figure 2018513215
好ましい実施形態において、ｍは１であり、Ｘ１は４位の炭素に結合する臭素であり、ｎは０であり、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＨであり、Ｙ３はＦであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＦであり、化合物は式（Ｉｒ）を有する。
Figure 2018513215
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、微生物感染症を治療、改善、または予防するための単独療法（すなわち、化合物単独の使用）において使用されてよい薬剤に使用されてよいことが理解されるであろう。あるいは、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、微生物感染症を治療、改善、もしくは予防するために既知の療法に補助として、または組み合わせて使用されてよい。
特に組成物が使用される方法に応じて、化合物を多くの異なる形状を有する組成物と組み合わせてよい。このように、例えば組成物は、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアゾール、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁液の形状または治療を必要とするヒトまたは動物に投与されてよい任意の他の適切な形状でよい。本発明による薬剤の賦形剤は、それが付与される対象によって良好な忍容性が示されるものでなければならないことが理解されるであろう。
本明細書に記載される化合物を含む薬剤は、多くの方法で使用されてよい。例えば、経口投与が必要とされる場合には、化合物は組成物内に含有されてよく、例えば、錠剤、カプセルまたは液体の形状で経口摂取されてよい。本発明の化合物を含む組成物は、吸入（例えば、鼻腔内）によって投与されてよい。組成物は、局所使用のために配合されてもよい。例えば、クリームまたは軟膏は、皮膚に適用されてよい。
本発明による化合物は、徐放または遅延放出デバイス内に組み込まれてもよい。例えば、このようなデバイスは、皮膚上または皮下に挿入され、薬剤が数週間または数か月にもわたって放出されてよい。デバイスは、少なくとも治療部位に隣接して設置されてよい。このようなデバイスは、本発明によって使用される化合物を用いる長期間の治療が必要とされ、通常頻繁な投与（例えば、少なくとも連日注射）が必要となる場合に特に有利であってよい。
好ましい実施形態において、本発明による化合物及び組成物は、血流にまたは直接治療が必要な部位への注射によって対象に投与されてよい。注射は、静脈内（ボーラスもしくは注入）または皮下（ボーラスもしくは注入）、または皮内（ボーラスもしくは注入）でよい。
必要とされる化合物の量は、その生物活性及び生体利用効率によって決定され、次に投与方法、化合物の生理化学的特性、及びそれが単独療法として、または併用療法に使用されるかどうかによって決まることが理解されるであろう。投与回数は、対象が治療される範囲内での化合物の半減期によっても影響されるであろう。投与される最適用量は、当業者によって決定されてよく、使用時に特定の化合物、薬学的組成物の強さ、投与方法、及び微生物感染症の進行によって変化するであろう。治療される特定の対象によっては、対象の年齢、体重、性別、食事、及び投与時間を含む付加的な要素により、用量を調整することが必要になるであろう。
一般に、どの化合物または類似品が使用されるかに応じて、体重の０．０１μｇ／ｋｇ〜体重の５００ｍｇ／ｋｇの本発明による化合物の１日量が、生物感染症を治療、改善、または予防するために使用されてよい。より好ましくは１日量が体重の０．０１ｍｇ／ｋｇ〜体重の４００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは体重の０．１ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇであり、最も好ましくは体重の約１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。
化合物は、治療される微生物感染症の発症前、発症中または発症後に投与されてよい。１日量は、単一投与（例えば、単独連日注射）として付与されてよい。あるいは、微生物感染症は、１日に２回以上の投与を必要としてよい。一例として、本発明による化合物を、２５ｍｇ〜７０００ｍｇ（すなわち、７０ｋｇの体重と仮定）の１日量を２回（または治療される微生物感染症の重症度によってはそれ以上）投与してよい。治療を受ける患者は、（２回投与量の治療方式の場合）起きてすぐに初回投与を、次に２回目の投与を夜に受け、またはその後、３または４時間毎の間隔で受けてよい。あるいは、徐放デバイスは、反復投与を投与する必要なしで、本発明による化合物の最適用量を患者に提供するために使用されてよい。
製薬業界によって従来用いられるもの（例えば、インビボ実験、治験等）などの既知の手順は、本発明による化合物及び（化合物の１日量及び投与回数などの）厳密な治療方式を含む具体的な配合物を形成するために使用されてよい。本発明者らは、本発明の化合物の使用に基づき、微生物感染症を治療するための薬学的組成物について説明する最初の者であると確信している。
したがって、本発明の第５の態様において、第１の態様による化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される賦形剤含む薬学的組成物が提供される。
薬学的組成物は、微生物感染症の対象の治療改善、予防または治療に使用されることができる。よって、組成物は、好ましくは抗菌薬学的組成物である。
本発明は、第６の態様において、第５の態様による組成物を作製するためのプロセスであって、第１の態様の薬学的に効果的な量の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを接触させることを含むプロセスも提供する。
好ましくは、化合物は、式Ｉ、Ｉａ〜Ｉｒとして示される式のいずれかを有する。
「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、または家畜でよい。よって、本発明による化合物、組成物及び薬剤は、例えば家畜（例えば、馬）、ペット、または他の獣医学の適用に使用されてよい任意の哺乳動物を治療するために使用されてよい。しかし最も好ましくは、対象はヒトである。
化合物の「治療上有効な量」は、対象に投与される際の任意量であり、標的疾患を治療するために、または所望の効果を生む（すなわち、微生物感染症を抑制する）ために必要とされる薬剤量である。
例えば、使用される化合物の治療上有効な量は、約０．０１ｍｇ〜約８００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇでよい。化合物の量は約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇの量であることが好ましく、最も好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。
本明細書でいう「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的組成物を配合するのに有用な、当業者に知られている任意の既知の化合物または既知の化合物の組み合わせである。
一実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は固体であってよく、組成物は粉末または錠剤の形状であってよい。固体の薬学的に許容される賦形剤は、着香剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、染料、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味料、防腐剤、染料、被覆、または錠剤崩壊剤としても機能してよい１つ以上の物質を含んでよい。賦形剤は、カプセル化材料でもよい。粉末の場合、賦形剤は、本発明による微粉化した活性剤（すなわち、第１、第２及び第３の態様による化合物）との混合体中の、微粉化した固体である。錠剤の場合、活性化合物は、適切な割合で必要な圧縮特性を有する賦形剤と混合され、所望の形及びサイズに固められてよい。粉末及び錠剤は、好ましくは最大で９９％の活性化合物を含有する。適切な固体賦形剤としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス及びイオン交換樹脂が挙げられる。別の実施形態において、薬学的賦形剤はゲルでよく、組成物はクリーム等の形状であってよい。
しかし、薬学的賦形剤は液体でよく、薬学的組成物は溶液の形状である。液体賦形剤は、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル剤及び加圧組成物の調製において使用される。本発明による化合物は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪などの薬学的に許容される液体賦形剤に溶解または懸濁されてよい。液体賦形剤は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味料、着香剤、懸濁剤、増粘剤、顔料、粘性調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他の適切な薬学的添加剤を含むことができる。経口及び非経口投与用液体賦形剤の適切な例としては、（上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する）水、（一価アルコール及び多価アルコール、例えば、グリコールを含む）アルコール及びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ココナッツオイル及び落花生オイル）が挙げられる。非経口投与のために、賦形剤は、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルでもあり得る。滅菌した液体賦形剤は、非経口投与用に滅菌した液状組成物において有用である。加圧組成物用液体賦形剤は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤があり得る。
滅菌した溶液または懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば筋肉内、髄腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内及び特に皮下の注射によって利用されることができる。化合物は、投与時に滅菌水、生理食塩水、または他の適切な滅菌した注射可能媒質を使用して溶解または懸濁されてよい滅菌した固体組成物として調製されてよい。
本発明の化合物及び組成物は、他の溶質または懸濁剤（例えば、等張液を作製するのに十分な生理食塩水またはグルコース）、胆汁塩、アカシア、ゼラチン、モンオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０（エチレンオキシドで共重合したソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル）等を含有する滅菌した溶液または懸濁液の形状で投与されてよい。本発明により使用される化合物は、液体かあるいは固体組成物の形状で経口投与もされ得る。経口投与に適した組成物としては、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末などの固体形状、ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁液などの液体形状が挙げられる。非経口投与に有用な形状としては、滅菌した溶液、エマルション、及び懸濁液が挙げられる。
本発明者らは、第１の態様の化合物を製造する方法も新規であると確信している。
よって、第７の態様によれば、第１の態様の化合物を製造する方法であり、アミドとフッ化ピリジン及びフッ化１，３−ジアジンからなる群から選択されるフッ化ヘテロ芳香族化合物とを接触させることを含み、３：１未満のアミド：フッ化ヘテロ芳香族化合物の比で使用することを特徴とする方法が提供される。
好ましくはアミド：フッ化ヘテロ芳香族化合物の比は、２：１未満であり、より好ましくは約１：１である。１：２及び１：３のアミド：フッ化ヘテロ芳香族化合物の比も、使用されてよい。
好ましくは、アミドは、３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである。アミドは、ラセミ３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンでよい。あるいは、アミドは、Ｒ−３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンまたはＳ−３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンでよい。
好ましくは、フッ化ヘテロ芳香族化合物は、フッ化ピリジンを含む。好ましくは、フッ化ピリジンはペンタフルオロピリジンを含む。
あるいは、フッ化ヘテロ芳香族化合物は、フッ化１，３−ジアジンを含んでよい。好ましくは、フッ化１，３−ジアジンは、テトラフルオロ−１，３−ジアジンを含む。
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及び／またはアセトニトリルを含む溶液中で、反応が実施されてよい。好ましくは、反応はジメチルホルムアミドを含む溶液中で実施される。
好ましくは、溶液は少なくとも１時間攪拌される。より好ましくは、溶液は少なくとも２、３、４または５時間撹拌される。最も好ましくは、溶液は少なくとも１０または１５時間撹拌される。
好ましくは、本方法は、溶液からＮ−置換フルオロピリジンまたはＮ−置換フッ化１，３−ジアジンを抽出することを含む。好ましくは、本方法は、溶液からＮ−置換テトラフルオロピリジンを抽出することを含む。
本方法は、その後、Ｎ−置換フルオロピリジンまたはＮ−置換フッ化１，３−ジアジンと求核試薬とを接触させることを含んでよい。求核試薬は、アルコール、チオール、チオレートまたはアミンを含んでよい。アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールを含んでよい。チオールは、メタノチオール、エタンチオール、プロパンチオール、ブタンチオールまたはペンタンチオールを含んでよい。チオレートは、メタンチオレート、エタンチオレート、プロパンチオレート、ブタンチオレートまたはペンタンチオレートを含んでよい。アミンは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、またはチオモルホリンＳ，Ｓジオキドを含んでよい。
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物が提供される。
Figure 2018513215
 式中、ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
Ｙ１は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
Ｙ２は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
Ｙ３は、Ｆ、Ｒ１、ＮＲ１、ＯＲ１、またはＳＯ２Ｒ１であり、
Ｙ４は、Ｆ、Ｒ２、ＮＲ２、ＯＲ２、またはＳＯ２Ｒ２であり、
Ｙ５は、Ｆ、Ｒ３、ＮＲ３、ＯＲ３、またはＳＯ２Ｒ３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＹ６であり、
Ｙ６は、Ｆ、Ｒ４、ＮＲ４、ＯＲ４、またはＳＯ２Ｒ４であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、Ｃ３〜６のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、Ｃ３〜６のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、Ｃ２〜４のメタンスルホニルアルキル、及びＣ２〜４のジアルキルアミノアルキルからなる群から選択される、
Ｙ３、Ｙ４及びＹ５うちの少なくとも１つはＦであり、かつ／またはＺはＣＦであり、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
さらなる態様の化合物は、治療に使用されてよい。より好ましくは、さらなる態様の化合物は、微生物感染症の治療、改善、または予防に使用されてよい。
本明細書に記載される（添付されているあらゆる特許請求の範囲、要約及び図面を含む）全ての特徴、及び／またはそのように開示されるいずれかの方法または工程のステップの全ては、そのような特徴及び／またはステップの少なくともいくつかの互いに排他的な組み合わせを除き、任意の組み合わせで、上記の態様のいずれかと組み合わせもよい。
本発明のより良い理解のため、及び本発明の実施形態がどのように実施され得るのかを示すために、今ここで、例として、添付の図面を参照する。
グリシンメチルエステル（１）とペンタフルオロピリジン（２）との反応を示す。 １，４−ベンゾジアゼピン（４）とペンタフルオロピリジンとの反応の生じ得る生成物を示す。 図２に示される生成物のうちの１つである、ビステトラフルオロピリジンベンゾジアゼピン（６）の１９Ｆ ＮＭＲスペクトルである。 図２に示される生成物のうちの１つである、ビステトラフルオロピリジン置換ベンゾジアゼピン（６）のＸ線構造を示す。 図２に示される反応の生成物である、モノ−テトラフルオロピリニレート付加物（５）のＸ線構造を示す。 標準反応条件に供されたアミドを示す。 環状尿素（９）の反応生成物（１１）及びペンタフルオロピリジンを示す。 図６ａの分子（１１）の結晶構造を示す。 イサチン（１０）の反応生成物（１２）及びペンタフルオロピリジンを示す。 図７ａの分子（１２）の結晶構造を示す。 ６つの化合物の化学構造、ならびにアミノ及びアミノ置換テトラフルオロピリジン系の１９Ｆ ＮＭＲシフトを示した表を示す。 １，４−ベンゾジアゼピン（１３）及びロラゼパム（１４）の化学構造を示す。 合成化合物の抗菌活性を示した表である。 ２５４ｎｍでの、化合物（５）の分離Ｒ鏡像異性体のクロマトグラムである。 ２５４ｎｍでの、化合物（５）の分離Ｓ鏡像異性体のクロマトグラムである。 化合物（５）の分離Ｒ及びＳ鏡像異性体の抗菌活性を示した表である。 化合物（５）がウイルス前に加えられた場合の、化合物（５）の抗菌活性を示した表である。 化合物（５）がウイルス後に加えられた場合の、化合物（５）の抗菌活性を示した表である。
実施例１：フッ化ピリジン及びピリミジン基を含有する化合物の合成
本発明者らの設計原理は、全体的に立体構造機能及び生物学的効率の潜在性を維持しながら、薬剤テンプレートの物理化学的及び生物学的特性へのフッ化ピリジン及びピリミジン基の寄与に基づいている。これらのフルオロヘテロ環に結合する既知の薬剤断片を組み込むこの概念の一部として、本発明者らは、図２の反応において出発物質として示されるベンゾジアゼピンアミン（４）を含む薬剤テンプレートのアミンの範囲に注目した。
実験
解放毛細管において、Ｓｔｕａｒｔ ＳＭＰ３０デジタル融点装置を使用して、融点が決定され、それは補正されていない。周囲プローブ温度（公称２９５Ｋ）で、溶媒として重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）かあるいはヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用し、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ−ＩＩＩ−４００（１Ｈ＝４００．０６ＭＨｚ；１９Ｆ＝３７６．４ＭＨｚ；１３Ｃ＝１００．６ＭＨｚ）にＮＭＲスペクトルが記録された。化学シフト（δ）は、内部基準としてｐｐｍ対ＴＭＳ（１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ）で示される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示される。ＬＣ ＥＳ ＭＳ（陽イオン）は、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．）を装備したＱＴｏＦ Ｐｒｅｍｉｅｒ質量分析計で実施された。ＬＣ分離は、０．６ｍＬ／分で、１００％水性（水中０．１％ギ酸）〜１００％有機（アセトニトリル中０．１％ギ酸）の逆相勾配を使用して、Ｃ１８ ＢＥＨクロマトグラフィーカラム（２．１ｍｍ×１００ｍｍ及び１．７ｕｍ粒度）で達成された。Ｓｕｐｅｌｃｏ．Ｓ−Ａ（２５４ｎＭでの蛍光指示薬）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ Ｒｉｅｄｓｔｒ． ２Ｄ−８９５５Ｔ， Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ ４９７３２９−９７０， Ｇｅｒｍａｎｙ）のシリカゲルプレートを、ＴＬＣ試験に使用した。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｔｈｅ Ｏｌｄ Ｂｒｉｃｋｙａｒｄ， Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ， ＳＰ８ ４ＪＬ． ＵＫ）のシリカゲル（７０〜２３０メッシュ）を使用して、カラムクロマトグラフィーを実施した。試薬もＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手し、さらに精製することなく使用した。ベンゾジアゼピン（４）及び（７）は、文献の手順に従って調整された５、１０、１６。
Ｎ−置換テトラフルオロピリジン（３、６、１１及び１２）合成の基本手順
５ｍｌの試料バイアル中のアミド（０、５ｍモル）及びトリエチルアミン（１．０ｍモル、０．１２８ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、ペンタフルオロピリジン（１．５ｍモル、０．１４４ｍｌ）を加え、バイアルを密閉した。得られた溶液を、一晩（１８時間）撹拌した。酢酸エチル層を水（×５）、ブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる前に、混合物を酢酸エチルと水（それぞれ２５ｍｌ容量）との間で分画した。シリカクロマトグラフィー（２００／８／１のジクロロメタン／エタノール／アンモニア）によって、所望のテトラフルオロピリジンの分離が提供された。
メチル２−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］アセテート（３）７
収率：０．２２１ｇ（８７％）；白色固体；融点６７．８〜６８．７℃（文献値６７〜６９℃７）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝５．２２（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．３２（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２．１Ｈｚ、ＣＨ２）、３．８５（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）：１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１７０．０３、１４５．２７、１４５．３３、１４２．９１、１４２．８３、１３６．８０、１３２．８０、１３０．２８、５２．８２、４５．４８。１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−９３．６１（ｍ、２Ｆ、２及び６Ｆ）、−１６３．９７（ｍ、２Ｆ、３及び５Ｆ）：Ｃ８Ｈ６Ｆ４Ｎ２Ｏ２を計算した元素分析：Ｃ、４０．３５；Ｈ、２．５４；Ｎ、１１．７６。判明：Ｃ、４０．１６；Ｈ、２．５６：Ｎ、１１．７５。
フェニル−１−（テトラフルオロピリジン−４−イル）−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（６）
収率：０．２３２ｇ（８４％）；白色固体；融点２５１．２〜２１５．９℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６７〜７．５４（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．５０〜７．５４（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、ＡｒＨ）、６．５２５（ｄ、１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、ＣＨＮＨ）、５．７６５（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、１Ｈｚ、ＣＨＮＨ）：１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１６８．５２、１６５．１３、１４５．３３、１４５．０９、１４２．９７、１４２．８３、１３８、６３、１３７．４０、１３５．５５、１３３．０５、１３２．９１、１３１．６０、１３１．０３、１３０．４５、１３０．１２、１２９．５１、１２８．７０、１２７．２３、１２３．００、７０．５６。１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−８６．９８（ｍ、２Ｆ、２’及び６’Ｆ）、−９３．０８（ｍ、２Ｆ、２及び６Ｆ）、−１４０．７４（ｍ、１Ｆ、５’Ｆ）、−１４６．１５（ｍ、１Ｆ、３’Ｆ）、−１６１．８３（ｍ、２Ｆ、３及び５Ｆ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５０．０９［Ｍ＋１］＋；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ２５Ｈ１２Ｎ５ＯＦ８について計算した［Ｍ＋Ｈ］＋、５５０．０９１４；５５０．０９２４と判明。Ｃ２５Ｈ１２Ｆ８Ｎ５Ｏについて計算した元素分析。０．５Ｈ２０：Ｃ、５３．７７；Ｈ、２．１７；Ｎ、１２．５４。判明：Ｃ、５３．８０；Ｈ、２．０４；Ｎ、１２．４１。
１，３−ビス（テトラフルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（１１）
収率：０．１３８ｇ（６４％）；白色固体；融点１５４．９〜１５６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４０００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、７．３１（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１４７．７０、１４５．２６、１４２．８２、１３９．８２、１３７．４４、１２７．６６、１２４．５６、１１０．０９：１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−８６．３４（ｍ、２Ｆ、２及び６ Ｆ）−１４１．４２（ｍ、２Ｆ、３及び５Ｆ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４３３．０３［Ｍ＋１］＋；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ５Ｆ８Ｎ４Ｏについて計算した［Ｍ＋Ｈ］＋、４３３．０３３６；４３３．０３２０と判明。Ｃ１７Ｈ５Ｆ８Ｎ４Ｏについて計算した元素分析：Ｃ、４７．２４；Ｈ、０．９３；Ｎ、１２．９６。判明：Ｃ、４７．６５；Ｈ、１．２７；Ｎ、１２．６０。
１−（テトラフルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１２）
収率：０．０７８ｇ（５２％）；有機固体；融点１６０．３〜１６２．６℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．８４（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３６（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．８２（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１７９．２３、１５５．２９、１４７．７８、１４５．２７、１４２．８３、１３９．６４、１３８．９９、１３７．００、１２６．４７、１２５．８２、１２４．０７、１１８．１９、１１１．４８：１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−８６．２２（ｍ、２Ｆ、２及び６Ｆ）、−１４０．５７（ｍ、２Ｆ、３及び５Ｆ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０１．１０［Ｍ＋１］＋；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ１３Ｈ５Ｆ４Ｎ２Ｏ２について計算した［Ｍ＋Ｈ］＋、２９７．０２８７；２９７．０２８９と判明。Ｃ１３Ｈ５Ｆ４Ｎ２Ｏ２について計算した元素分析：Ｃ、５２．７２；Ｈ、１．３６；Ｎ、９．４６。判明：Ｃ、５２．４３；Ｈ、１．３９；Ｎ、９．４５。
５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）合成の手順
５ｍｌの試料バイアル中のラセミ３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４）（０．５ｍモル、１２６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．０ｍモル、０．１２８ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、ペンタフルオロピリジン（０．５ｍモル、０．０４８ｍｌ）を加え、バイアルを密閉した。得られた溶液を、一晩（１８時間）撹拌した。酢酸エチル層を水（×５）、ブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる前に、混合物を酢酸エチルと水（それぞれ２５ｍｌ容量）との間で分画した。シリカクロマトグラフィー（２００／８／１のジクロロメタン／エタノール／アンモニア）によって、所望のテトラフルオロピリジンの分離が提供された。
収率：０．１０７ｇ（５４％）；白色固体；融点２２１．５〜２２２．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．６４（ｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、７．７１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５４〜７．３２（ｍ、５Ｈ，ＡｒＨ）、７．３２（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、ＣＨＮＨ）、５．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４３Ｈｚ、ＣＨＮＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１６８．３３、１６８．２２、１４５．３９、１４３．０２、１３８．３１、１３６．９７、１３５．９１、１３３．００、１３２．７１、１３１．４３、１３１．０４、１３０．４７、１２９．８０、１２８．４３、１２７．５１、１２４．７２、１２１．６７：１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−９３．６０（ｍ、２Ｆ、２及び６Ｆ）、−１６１．８６（ｍ、２Ｆ、３及び５Ｆ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０１．１０［Ｍ＋１］＋；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ４Ｏについて計算した［Ｍ＋Ｈ］＋、４０１．１０２５；４０１．１０２１と判明。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ４Ｏについて計算した元素分析。０．５Ｈ２０：Ｃ、５８．６８；Ｈ、３．２０；Ｎ、１３．６９。判明：Ｃ、５８．５５；Ｈ、３．０１；Ｎ、１３．９４。
５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−（３−クロロベンゾ）−ジアゼピン−２−オン合成の手順
Figure 2018513215
 既知の手順に従って、２−アミノ−５−クロロベンゾフェノンから３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−（３−クロロベンゾ）−ジアゼピン−２−オンを調製した。
５ｍｌの試料バイアル中の３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−（３−クロロベンゾ）−ジアゼピン−２−オン（０．５ｍモル、１２６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．０ｍモル、０．１２８ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、ペンタフルオロピリジン（０．５ｍモル、０．０４８ｍｌ）を加え、バイアルを密閉した。得られた溶液を、一晩（１８時間）撹拌した。酢酸エチル層を水（×５）、ブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる前に、混合物を酢酸エチルと水（それぞれ２５ｍｌ容量）との間で分画した。シリカクロマトグラフィー（２００／８／１のジクロロメタン／エタノール／アンモニア）によって、５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−（３−クロロベンゾ）−ジアゼピン−２−オンの分離が提供された。
５−（４−ブロモフェニル）−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン合成の手順
Figure 2018513215
 既知の手順に従って、２−アミノ−４´−ブロモベンゾフェノンから３−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンが調製された。
５ｍｌの試料バイアル中の３−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．５ｍモル、１２６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．０ｍモル、０．１２８ｍモル）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、ペンタフルオロピリジン（０．５ｍモル、０．０４８ｍｌ）を加え、バイアルを密閉した。得られた溶液を、一晩（１８時間）撹拌した。酢酸エチル層を水（×５）、ブラインで続けて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる前に、混合物を酢酸エチルと水（それぞれ２５ｍｌ容量）との間で分画した。シリカクロマトグラフィー（２００／８／１のジクロロメタン／エタノール／アンモニア）によって、５−（４−ブロムフェニル）−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの分離が提供された。
単結晶Ｘ線結晶構造解析
単結晶Ｘ線回折に適した結晶が選択され、ペルフルオロポリエーテル油で覆われ、ＭｉＴｅＧｅｎ試料ホルダ上に取り付けられた。５０ｋＶ及び１ｍＡで動作し、ＰＨＯＴＯＮ領域検出器を装備したＩμＳ微焦点密封Ｘ線管（Ｉｎｃｏａｔｅｃ， Ｇｅｒｍａｎｙ）からミラーモノクロメーターのＭｏ Ｋ α方射（λ＝０．７１０７３Å）を利用したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ三軸回折計に、回折データが収集された。器具は、オープンフローＮ２ Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ装置に装着され、１２０Ｋで測定を実施した。データ縮小のため、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｐｅｘ２ソフトウェアスイート（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ）が使用された。その後、Ｏｌｅｘ２解析チャージフリッピングアルゴリズムを使用して構造を解析し、続いて、Ｏｌｅｘ２で実行されるように、Ｇａｕｓｓ−Ｎｅｗｔｏｎの最小化を使用してＯｌｅｘ２精製で精製した１７。全ての非水素原子の位置を、フーリエ合成図から特定し、異方性精製した。幾何学的位置において、ライディングモデルを使用して水素原子の位置を計算し、等方的に精製した。
フェニル−１−（テトラフルオロピリジン−４−イル）−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（６）の結晶構造
Ｃ２６Ｈ１２Ｆ８Ｎ４Ｏ、Ｍｒ＝５４９．３９、単斜晶系、Ｐ２１／ｃ、ａ＝１１．０８３０（１２）Å、ｂ＝１５．０７３９（１６）Å、ｃ＝１３．７４０７（１４）Å、β＝１０３．２７３（３）°、α＝γ＝９０°、Ｖ＝２２３４．３（４）Å３、Ｔ＝１２０Ｋ、Ｚ＝４、Ｚ’＝１、μ（Ｍｏ Ｋａ）＝０．１５０、測定された反射５２７９１、全ての計算において使用された４３８９一意（Ｒｉｎｔ＝０．１８７４）。最終ｗＲ２は０．１０４８（全データ）であり、Ｒ１は０．０５１１（Ｉ≧２σ（Ｉ））であった。
５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）の結晶構造
Ｃ２０Ｈ１２Ｆ４Ｎ４Ｏ、Ｍｒ＝４００．３４、三斜晶系、Ｐ−１、ａ＝７．７４２０（６）Å、ｂ＝８．９１３５（６）Å、ｃ＝１３．２２０９（１０）Å、α＝８７．７８８（２）°、β＝７６．２４８（２）°、γ＝７５．３２９（２）°、Ｖ＝８５７．０８（１１）Å３、Ｔ＝１２０Ｋ、Ｚ＝２、Ｚ’＝１．０００、μ（Ｍｏ Ｋａ）＝０．１２９、測定された反射２０７２５、全ての計算において使用された３３６２一意（Ｒｉｎｔ＝０．０７８３）。最終ｗＲ２は０．１５６７（全データ）であり、Ｒ１は０．０５４０（Ｉ≧２σ（Ｉ））であった。
１，３−ビス（テトラフルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−オン（１１）の結晶構造
Ｃ１７Ｈ４Ｎ４ＯＦ８、Ｍｒ＝４３２．２３、単斜晶系、Ｐ２１／ｃ、ａ＝８．８９２１（６）Å、ｂ＝１７．０８０７（１１）Å、ｃ＝１０．７７６１（６）Å、β＝１０４．６９６（２）°、α＝γ＝９０°、Ｖ＝１５８３．１７（１７）Å３、Ｔ＝１２０Ｋ、Ｚ＝４、Ｚ’＝１、μ（Ｍｏ Ｋα）＝０．１８２、測定された反射３５７６４、全ての計算において使用された３１０８一意（Ｒｉｎｔ＝０．０８９５）。最終ｗＲ２は０．１３２５（全データ）であり、Ｒ１は０．０４７０（Ｉ≧２σ（Ｉ））であった。
１−（テトラフルオロピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１２）の結晶構造
Ｃ１３Ｈ４Ｆ４Ｎ２Ｏ２、Ｍｒ＝２９６．１８、単斜晶系、Ｐ２１／ｎ、ａ＝１１．１３７（１）Å、ｂ＝８．７３１４（９）Å、ｃ＝１１．８３２（１）Å、β＝９８．４９５（３）°、Ｖ＝１１３８．０（２）Å３、Ｚ＝４、Ｔ＝１２０Ｋ、μ（Ｍｏ Ｋα）＝０．１６２ｍｍ−１、測定された反射２１２１２、全ての計算において使用された２２３５一意（Ｒｉｎｔ＝０．０６９５）。最終ｗＲ２は０．１８１３（全データ）であり、Ｒ１は０．０７３０（Ｉ≧２σ（Ｉ））であった。
結果と考察
ペンタフルオロ−ピリジンの反応は、良好に記録され６、本発明者らは、反応が選択的で高収率の両方であった場合、窒素及び酸素求核剤を含有する標的構造にこの情報を使用することを決定した。図１に示されるように、この反応の一例が、グリシンメチルエステル（１）とペンタフルオロ−ピリジン（Ｆ５Ｐｙｒ）（２）との反応に示されている。
上で定義された実験手順に従って、アミノ酸（１）とＦ５Ｐｙｒ（２）とを反応させた。Ｆ５Ｐｙｒ（２）の揮発性の効果を最小にするために、この試薬の３倍過剰を用いた。この手順は、１８時間の反応時間を用い、それに続く精製作業に複数回の水洗浄を用いて溶媒を除去した。この手順は、収率及び条件の両方に関して以前報告されたものを超える、収率での著しい改善があり、良好に作用した（収率８２％）。構造を、生成物（３）の１Ｈ ＮＭＲ及び１９Ｆ ＮＭＲ分析の両方によって確認することができた。これは、−９３．８及び−１６６．７ｐｐｍで、この化合物用に発行されたものとの比較によって、−９３．６ｐｐｍ及び−１６３．９８ｐｐｍで、２，６及び３，５位のフッ素原子のシグナルを示した７。
この手法の明確な成功により、本発明者らは、この方法をベンゾジアゼピンアミン（４）に適用した。このアミン（４）を、良好な薬剤由来の化学テンプレートの一例として選択した。
上記に記載された条件を使用して、図２に示される、ベンゾジアゼピンアミン（４）の反応により、モノ−テトラフルオロピリジン生成物（５）を提供するであろうことが予期された。しかし、驚くべきことにベンゾジアゼピンアミンは、非選択性の方法で反応し、図２でも示されるように、ビス−テトラフルオロピリジン誘導体（６）は単独生成物として単離した。これらの条件下で、反応により、ビス−テトラフルオロピリジン誘導体（６）が単独生成物として８４％収率で生成された。
ビス−テトラフルオロピリジン誘導体（６）の最初の分光特性は、ＮＭＲによって提供された。１Ｈ ＮＭＲにおいて、ベンゾジアゼピンアミド（４）ＮＨシグナルの喪失が明らかとなり、ピリジン炭素シグナルの倍増が１３Ｃにおいて観察された。加えて、特異的なパターンが、１９Ｆ ＮＭＲにおいて観察された（図３ａ参照）。
このパターンは、２つのテトラフルオロピリジン環を含有する系の強力な示唆であった。２つのフッ素として統合されたシグナルが、−９３．０８及び−１６１．８３ｐｐｍで観察された。図１に示される反応から得た生成物などの、以前報告した一置換テトラフルオロピリジン（３）の類似品へのシフトにおいて近似の存在があり、ピリジン環の２及び３位それぞれでフッ素に付与された可能性がある。加えて、−８７．０３ｐｐｍでシグナルが観察され、２つのフッ素及び１つのフッ素シグナルが−１４０．７４及び−１４６．４４ｐｐｍで対応している。非対称環境を経ているテトラフルオロピリジン環系が、この第２環の論理的提案であった。この分析の確認は、ビス−テトラフルオロピリジン誘導体（６）のＸ線構造によって提供された（図３ｂ参照）。この構造において、２つのテトラフルオロピリジン環が観察され、一級アミン官能価及びジアゼピン環アミド窒素の両方を置換する。
これらの条件下での、ペンタ−フルオロピリジンとジアゼピン環アミド窒素との反応は、驚くべきことである。この点についての文献で、これらの穏やかな条件下で反応するアミドの例の記載はない。通常、より強制的条件が必要であり、反応を促進するために高温及び求核性アミドまたはイミドアニオン性種の形成を利用する６、８、９。
このビス−テトラフルオロピリジン付加物（Ｆ４Ｐｙｒ）２ＢＺＤ（６）の驚くべき形成を、さらに詳細に調べた。
最初に、一当量のみのペンタフルオロピリジンが使用されたことを除き、以前利用したものと同じ条件にベンゾジアゼピンアミン（４）が供された。これらの条件下では、予想通りにモノ−テトラフルオロピリジン生成物（５）が観察され、予想通りにより求核性のアミン中心が優先的に求電子剤と反応した。モノ−テトラフルオロピリジン生成物（５）の結晶構造は、図４に示されている。
反応の最終評価として、本発明者らは、一般にアミドのアリール化に対するこれらの反応条件の適用性を詳細に調べた。単純アミドの範囲（図５参照）を、上記に記載された標準条件下で、ペンタフルオロピリジンで処理した。環状尿素（９）及びイサチン（１０）を除いて、これらの単純アミドのほとんどは、１９Ｆ ＮＭＲによる分析でほとんど反応性を示さなかった。環状尿素（９）及びイサチン（１０）とペンタフルオロピリジンとの反応の生成物（１１）及び（１２）の化学構造は、それぞれ図９ａ及び１０ａに示されている。収率は、ベンゾジアゼピン系において観察された（環状尿素の反応の場合は５２％、イサチンの場合は６４％）よりも低かったが、ＮＭＲ分析は図９ｂ及び１０ｂに示される生成物のＸ線結晶構造によって立証された。環状尿素（９）の場合には、これらの条件下で一晩撹拌後に観察されたビス−付加物（１１）と出発尿素（９）の５０：５０の混合物を有する１つのペンタフルオロピリジン等価物が使用されても単独付加物は観察されなかった。
これらの生成物の全てにおいて、テトラフルオロピリジン環系の観察されたパターン及びシフトの両方に関して、４位を介してアミドまたはアミン窒素に結合していようとなかろうと、１９Ｆ ＮＭＲデータは一致していた。環のフッ素が感じた異なる環境は、１９Ｆ ＮＭＲにおいて観察され、結晶構造によって立証された。これは、ビス−テトラフルオロピリジン誘導体（６）における環Ｂを置換するアミドに最も顕著である。３及び５位窒素は、−１４０．７８ｐｐｍ及び−１４６．１５ｐｐｍで共鳴を示し、結晶構造において、ベンゾジアゼピン系におけるピリジンアミド窒素結合周りの束縛回転がもたらした影響で、環境は完全に異なって現れる。様々に置換された過フッ素化最終生成物のシフト相関が、図８にまとめられている。
結論
使用した穏やかな条件下での、ペンタフルオロピリジンと上記のアミドとの驚くべき反応性の考えられる説明は、この文書で調査したアミドのｐＫａにより見出されうる。確かに、水性溶媒中のベンゾジアゼピンの記録された１１ｐＫａ値は、図９に示される単純１，４−ベンゾジアゼピン（１３）の１２．４９の範囲内の数字を示し、ロラゼパム１２（１４）の１３．０も図９に示される。９．２５でジメチルホルムアミド１３におけるトリエチルアミンの測定値と結合したこれらの値は、本明細書で用いた条件が、ベンゾジアゼピンアミドの十分な脱プロトン化の発生を可能にし、それによってゆっくりではあるがペンタフルオロピリジンに対するＳＮＡＲ反応の発生を可能にすることを示唆していた。
反応に失敗した図４に示される他のアミドと比較して、環状尿素（９）及びイサチン（１０）の反応性を考察した場合、このｐＫａ依存仮説にかなりの支持がある。環状尿素（９）及びイサチン（１０）の報告された１４水性ｐＫａは、それぞれ１１．９及び１１．９５であり、何らかの脱プロトン化が起きた可能性を示唆するだろう。しかし、図４に示される残りのアミドは、著しく酸性度が低い。例えばアセトアニリドは、ジメチルホルムアミドにおいて２２．３の記録されたｐＫａ値を有する１５。
１９Ｆ ＮＭＲのシフトは、Ｘ線結晶構造解析によって推測される構造と一致する。その特定の関心は、ベンゾジアゼピン１−窒素に存在するテトラ−フッ素環に観察されたフッ素のパターン変化である。以前説明したように、ビス−テトラフルオロピリジン誘導体（６）の３及び５位フッ素は、−１４０．７８及び−１４６．１５ｐｐｍで共鳴を示す。これら化合物の結晶構造において、２つのフッ素の環境は完全に異なって現れる。ピリジンアミド窒素結合周りの束縛回転が発生することも、予期されていた。それは興味深いことで、おそらく驚くべきことではなく、この効果は、環状尿素（９）及びイサチン（１０）の反応から得られた生成物（１１）及び（１２）の５員系を置換するピリジン環では観察されないことに留意する。
実施例２：抗菌活性の決定
実験
それぞれの推定される抗菌に対して、抗菌感受性の決定が、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙの勧告に従って厳密に実施された。Ｉｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）を、製造元の指示に従って調製し、１１６℃で、２０分間オートクレービングで滅菌した。次にこれを水浴中で、５０℃まで冷却した。それぞれの抗菌剤の試料１０ｍｇを、１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させた。２５６μＬのアリコートを、５０℃で、１９．７４４ｍＬの溶融したＩｓｏｓｅｎｓｉｔｅｓｔ寒天に加え、十分に混合した。これをペトリプレート内へと注ぎ、１２８μｇ／ｍＬの最終濃度を含有する培養プレートを生成した。より小さい容量の溶液（１２８〜２μＬの範囲）も、同様の方法で寒天プレートに組み込まれ、１２８〜１μｇ／ｍＬの範囲の最終濃度を生成した。抗菌剤なしの同一の濃度範囲で、ＤＭＳＯを含有する１組の対照プレートを調製した。
微生物のパネルを、Ｃｏｌｉｎｄａｌｅ， ＵＫのｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＮＣＴＣ）、Ｃｏｌｉｎｄａｌｅ， ＵＫのｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｆｕｎｇｉ（ＮＣＰＦ）及びＭａｎａｓｓａｓ， Ｖｉｒｇｉｎｉａ ＵＳＡのｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から得た。パネルには、病原性種の範囲が含まれ、枯草菌、リステリアモノサイトゲネス、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及び化膿連鎖球菌が含まれ、その全てがグラム陽性菌である。それぞれの株をＣｏｌｕｍｂｉａ寒天（Ｏｘｏｉｄ）に播種し、３７℃で一晩インキュベートした。次にコロニーを滅菌した蒸留水（ＳＤＷ）中に懸濁させ、濃度計を使用して１．５×１０８のコロニー形成単位ＣＦＵ／ｍＬの懸濁液を生成した。この懸濁液を、次にＳＤＷで１／１５に希釈し、１μＬを、半自動多播種器を使用して全試験培地に播種した（最終播種：スポット毎に１００００ＣＦＵ）。全ての培地を３７℃で２４時間インキュベートし、増殖の存在を調査した。それぞれの化合物の最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、目に見える増殖を完全に抑制する最低濃度として記録された。再現性を確実にするために、全ての試験を別の時機に繰り返した。
結果と考察
化合物（５）の最小阻害濃度が、図１０に示されている。
リステリアモノサイトゲネス、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及び枯草菌ではない化膿連鎖球菌に対して抗菌活性を示す５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）が観察されるであろう。
実施例３：５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）の２つの鏡像異性体の抗菌活性の決定
抗菌活性が示された５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）のそれぞれの鏡像異性体の活性を試験することが決定された。
実験
５−フェニル−Ｓ−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ−］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
ジメチルホルムアミド（１．９５ｍｌ）中の５−フェニル−Ｓ−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）（１００ｍｇ）を、ペンタフルオロピリジン（０．０４１ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍｌ）で処理した。酢酸エチルと水との間で分画する前に、混合物を一晩撹拌した。次に酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる前に分割した水で連続して洗浄し、デカントし、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（４０／６０ペトロール中４０％酢酸エチル）に続いて、ヘキサンを用いる粉砕によって所望の生成物が白色固体として生じた。
収率：０．０３９ｇ（２８％）；白色固体；融点１０８．５〜１１１．４℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３５〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１６８．２７、１６８．０５、１４５．３９、１４３．０３、１３８．３０、１３６．９６、１３５．９５、１３３．００、１３２．６７、１３１．４３、１３１．０１、１３０．４７、１２９．７９、１２８．４１、１２７．５１、１２４．６９、１２１．６１。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−９３．５９（ｍ、２Ｆ）、−１６１．８３（ｍ、２Ｆ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０１．１０［Ｍ＋１］＋；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ４Ｏについて計算した［Ｍ＋Ｈ］＋、４０１．１０２５；４０１．１０２８と判明。
５−フェニル−Ｒ−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
ジメチルホルムアミド（１．７ｍｌ）中の５−フェニル−Ｒ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）（８６ｍｇ）を、ペンタフルオロピリジン（０．０３６ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０８７ｍｌ）で処理した。酢酸エチルと水との間で分画する前に、混合物を一晩撹拌した。次に酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる前に分割した水で連続して洗浄し、デカントし、減圧下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（４０／６０ガゾリン中４０％酢酸エチル）に続いて、ヘキサンを用いる粉砕によって所望の生成物が白色固体として生じた。
収率：０．０３ｇ（２２％）；白色固体；融点１０９．４〜１１１．５℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．０７（ｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、７．６５（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５５〜７．３５（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．３４〜７．３２（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、５．４４（ｄ、ｍ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１６８．２２、１６７．８９、１４５．３９、１４３．０２、１３８．３１、１３６．９１、１３５．９１、１３３．００、１３２．６６、１３１．４５、１３１．０２、１３０．４７、１２９．７８、１２８．４１、１２７．５２、１２４．７２、１２１．６９。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−９３．５９（ｍ、２Ｆ）、−１６１．８４（ｍ、２Ｆ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４０１．１０［Ｍ＋１］＋；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ４Ｏについて計算した［Ｍ＋Ｈ］＋、４０１．１０２５；４０１．１０１４と判明。
ＨＰＬＣ−キラル分析
５−フェニル−Ｒ−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び５−フェニル−Ｓ−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ−］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの試料を、約０．５ｍｇ／ｍｌの濃度でメタノール中に溶解させた。
それぞれの試料を、２５４ｎｍで分析するダイオードアレイ検出器を装備したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｓｅｒｉｅｓ ２００ ＨＰＬＣを使用して分析した。
Figure 2018513215
 ＨＰＬＣ法が使用された。
Figure 2018513215
 注入と注入の間に、注入器ポートをメタノールで洗浄した。
汚染及び持ち越しをチェックするための試料間で、メタノールの試料を分析した。
試料を３回分析した。
２５４ｎｍで記録された分離Ｒ鏡像異性体試料を含有する試料のクロマトグラムが図１１に示され、２５４ｎｍで記録された分離Ｓ鏡像異性体試料を含有する試料のクロマトグラムが図１２に示されている。
Ｒ鏡像異性体の保持時間は５．０３分であり、Ｓ鏡像異性体の保持時間は５．７２分であることに留意されたい。分離Ｒ鏡像異性体を含有する試料は７３％の鏡像異性体過剰率を有し、分離Ｓ鏡像異性体を含有する試料は８１％の鏡像異性体過剰率を有したと算出された。
抗菌感受性の決定
分離Ｒ及びＳ鏡像異性体を含有する試料の抗菌感受性の決定を、実施例２に示したように実施した。
結果と考察
２つの鏡像異性体及びラセミ化合物の最小阻害濃度が、図１３に示されている。
Ｒ鏡像異性体が、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌及び黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対して効果的であったことに留意されたい。一方、Ｓ鏡像異性体は、すなわち、リステリアモノサイトゲネス、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及び化膿連鎖球菌に対して効果的であったラセミ化合物の全ての化合物に対して効果的であった。加えて、Ｓ鏡像異性体は、驚くべきことに枯草菌に対しても効果的である。
実施例４：抗ウイルス活性の決定
抗菌特性が示された５−フェニル−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの化合物の抗ウイルス特性を決定するために化合物を試験することを決定された。したがって、５−フェニル−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンが、ヒトＲＳＶ（呼吸器合胞体ウイルス）に対して効果的であるかどうかをみるために試験した。
実験
ＡＴＣＣ及びウイルス調製から得られた細胞は、４０％（Ｖ／Ｖ）のグリセリンを通した遠心分離を１回供され、感染細胞から生成されたあらゆるインターフェロンを除去した。増殖した培地は、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を有するＤｕｌｂｅｃｃｏ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）であり、ウイルス維持培地は、ＤＭＥＭ＋２％（ｖ／ｖ）ＦＣＳであったことに留意する。
細胞毒性−ＣＣ５０（５０％細胞毒性が観察される濃度）
５０％コンフルエントまで増殖した１組の９６ウェルプレートに播種するためにＡ５４９細胞及びＨｅＬａ細胞が使用され、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）の２倍段階希釈を、１００μＭの５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）から始まる対照としてＤＭＳＯ（のみ）を用いてそれぞれの細胞株で実施した。使用した培地は、ＤＭＥＭ＋２％ＦＣＳ（ウイルス増殖にとって標準的培地）。
細胞を６〜８日間増殖させ、細胞生存率がＡｌｍａｒブラ―（ＸＴＴに類似）を加えること、及び６００ｎｍ（励起５４０ｎｍ）での表示によって決定された後、ＴＣＩＤ５０アッセイを模倣した。５−フェニル−Ｓ−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）で処理した細胞とＤＭＳＯ対照との間に有意差は観察されなかった。ＨｅＬａ細胞とＡ５４９細胞との間に、有意差は観察されなかった。
したがって、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）のＣＣ５０は、１００μＭ以上であった。これは、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）が、最高で１００μＭｍまでの濃度で有毒ではないことを示している。
感染細胞生存率アッセイ（Ａ５４９のみ）
以前説明したように、９６ウェルプレートを設定した。以前と同様に、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）の２倍段階希釈を、ウイルスの添加前に、プラークアッセイによって決定された０．１の多数の感染（ｍｏｉ）で、５０μｌの容量（出発濃度１００μＭ）に加えた。４時間インキュベートした後、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）の濃度を維持する０．１のｍｏｉで、ＲＳＶ Ａ２株を加えた。以前と同様に、ＤＭＳＯは対照であった。最終株は、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）のない感染した模造品であり、８日間のインキュベーション後に細胞の生存率を示した。
８日まで２日毎に薬剤を加えた培地を替えることを繰り返して活性を維持し、８日後にメチレンブルー細胞を染色することによって細胞生存率をアッセイした。それぞれの実験を２度実施し、同様の結果をともなった（図１４参照）。
Ｒｅｅｄ及びＭｅｕｎｃｈの統計法を使用する迅速な計算では、２．４μＭの５０％効果濃度（ＥＣ５０）を示唆している。
以前と同様に、０．１のｍｏｉで、ウイルスを除く代替実験を設定し、薬剤を加える前に４時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を吸引し、上記のように５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）と替えた。アッセイする前に、再度プレートを８日間インキュベートした。結果は図１５に示されている。
再度、Ｒｅｅｄ及びＭｅｕｎｃｈを使用して、約３．０μＭのＥＣ５０を得た。
プラーク低減アッセイ
Ａ５４９細胞をＴ２５フラスコ中に播種し、６０〜７０％コンフルエントまで増殖した。１組のフラスコ（ｎ＝３）に、１０μＭの濃度で、ＤＭＳＯ中の５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）を加え、１．０のｍｏｉでＲＳＶを加える前に３〜４時間インキュベートし、幅広い細胞変成効果（ｃｐｅ）が明らかになるまで、通常は３日間インキュベートした。５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）の濃度を、培地を毎日置き換えることによって一定に保った（ＲＳＶは細胞に大きく関連している）。その後、１ｍｌの最終容量中に細胞を均質化することによって、ウイルスを採取した。プラークアッセイ及び８日後の染色によって、ウイルス力価を決定した。５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）のＤＭＳＯ溶液の代わりにＤＭＳＯを使用して、対照アッセイを実施した。
５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）の溶液１０μＭに曝露された対照力価の比較で、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）に曝露すると、４．５×１０５のウイルス感染性単位から２．３×１０３への減少を示した。
類似アッセイにおいて、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）よりＸ時間前にＲＳＶを加え、同様の減少が観察された。
ＴＣＩＤ５０も実施され、同様のデータを示した。
結果と考察
この結果は、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）が、最高で１００μＭまでの濃度で有毒ではないことを示している。
５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）が、観察された約２．４μＭ及び３．０μＭのＥＣ５０値を有し、１００μＭよりもはるかに低い濃度で効果的な抗ウイルス剤であることを見出した。
加えて、ＲＳＶに感染した細胞を５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）に曝露することで、ウイルス感染価単位で著しい減少を引き起こした。
したがって、５−フェニル−Ｓ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（５）は、抗ウイルス化合物としてかなり見込みがある。
実施例５：さらなる化合物の合成
下記に示すように、本発明者らは、本発明の範囲内に入るさらなる化合物を合成した。
（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２−エトキシ−３，５，６−トリフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2018513215
 （３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１４５ｍｇ、０．３６ｍモル）を、エタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、ナトリウムエトキシド（２．８Ｍ溶液の０．２６ｍｌ、０．７２ｍモル）で処理した。混合物を、６．５時間７５℃に加熱した。エタノールを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル中ですくい上げ、水で洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２００／８／１のジクロロメタン、エタノール、アンモニアでのシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物が白色固体として生じた。
収率：０．１０５ｇ（０．２４ｍモル、６７％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．６１（ｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、７．６４〜７．２５（ｍ、９Ｈ、ＡｒＨ）、６．４７（ｂｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、４．３８（２Ｈ、ｑ、ＣＨ３ＣＨ２）、１．４１（３Ｈ、ｔ、ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１６８．６４、１６７．９１、１４５．７７、１４３．５、１３８．５２、１３７．１６、１３４．１、１３３．９７、１３２．４７、１３１．８４、１３１．３５、１３０．７９、１２９．８５、１２８．３０、１２７．５４、１２４．４３、１２１．６０、７０．３６、６２．９２、１４．５５：１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−９６．１８（ｍ、１Ｆ）、−１６２．３９（ｍ、１Ｆ）、−１６８．６０（１Ｆ、ｍ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２８．９［Ｍ＋１］＋；保持時間３．８４分。
（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−（メチルスルスルファニル）ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2018513215
 （３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（７５ｍｇ、０．１９ｍモル）を、ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中に溶解させ、チオメトキシドナトリウム（５２ｍｇ、０．８ｍモル）で処理した。混合物を、６．５時間８０℃に加熱した。残留物を酢酸エチル中ですくい上げ、水で洗浄した（×５）。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２００／８／１のジクロロメタン、エタノール、アンモニアのシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物が白色固体として生じた。
収率：０．０７８ｇ（０．１８２ｍモル、９６％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．００（ｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．３０（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．３３〜７．２５（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．４７（ｂｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、２．５４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓ）：１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−９２．１２（ｍ、１Ｆ）、−１４２．２（ｍ、１Ｆ）、−１６４．２０（１Ｆ、ｍ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４２９［Ｍ＋１］＋；保持時間３．８７分。
（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−メチルスルホニルピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2018513215
 （３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−（メチルスルスルファニル）ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（７８ｍｇ、０．１８２ｍモル）を、メタノール／水（４ｍｌ、３：１）中に溶解させ、オキソン（２４０ｍｇ）で処理した。室温で５日後、残留物を酢酸エチル中ですくい上げ、水で洗浄した（×５）。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２００／８／１のジクロロメタン、エタノール、アンモニアのシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物が白色固体として生じた。
収率：０．０４５ｇ（０．０９７ｍモル、５４％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．８８（ｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、７．４１〜７．１５（ｍ、９Ｈ、ＡｒＨ）、６．８５（ｂｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、３．１４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＳＯ２）：１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−８８．４８（ｍ、１Ｆ）、−１３７．５０（ｍ、１Ｆ）、−１５０．８７（１Ｆ、ｍ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４５９．７［Ｍ−１］−；保持時間２．６４分。
（３Ｓ）−５−フェニル−３−［（２，３，６−トリフルオロ−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
Figure 2018513215
 （３Ｓ）−５−フェニル−３−［（テトラフルオロピリジン−４−イル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（９０ｍｇ、０．２２ｍモル）を、ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中に溶解させ、モルホリン（８７ｍｇ、０．２４ｍモル）及び炭酸カリウム（６８ｍｇ、０．４９ｍモル）で処理した。混合物を、１２時間１００℃に加熱した。残留物を酢酸エチル中ですくい上げ、水で洗浄した（×５）。酢酸エチル層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２５〜５０％の酢酸エチルのシリカクロマトグラフィーにより、表題化合物が淡黄色固体として生じた。
収率：０．０４ｇ（０．０８５ｍモル、３９％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝９．００（ｓ、１Ｈ、ＣＯＮＨ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１〜７．３０（ｍ、５Ｈ、ＡｒＨ）、７．３３〜７．２５（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、６．４７（ｂｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、ＣＨＮＨ）、２．５４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３Ｓ）：１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）−９２．１２（ｍ、１Ｆ）、−１４２．２（ｍ、１Ｆ）、−１６４．２０（１Ｆ、ｍ）：ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４６６［Ｍ−１］−；保持時間３．１８分。
まとめ
本発明者らは、１つ以上のフッ化ピリジン断片及びベンゾジアゼピンアミン断片を含む、多数の新規化合物を合成した。
本化合物を合成中に、本発明者らは、当初２つのフッ化ピリジン断片を有する生成物を得たことに驚いた。しかし、本発明者らは、その後１つのフッ化ピリジン断片のみを含有する化合物を成功裏に合成することができた。本発明者らは、単一置換生成物が、抗菌及び抗ウイルス活性の両方を示し、抗菌剤として驚くほど効果的であることを観察して驚いた。
したがって、単一置換化合物、及びその誘導体は、効果的な抗菌剤として使用することができる。
参考文献
１．Ｐ．Ｊｅｓｃｈｋｅ，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ．，２００４，５，５７０
２．Ｐ．Ｍａｉｅｎｆｉｓｃｈ，Ｒ．Ｇ．Ｈａｌｌ，Ｃｈｉｍｉｃａ．，２００４，５８，９３．
３．Ｗ．Ｋ．Ｈａｇｍａｎｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，４３５９．
４．Ｊ．Ｗａｎｇ，Ｍ．Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｒｏｓｅｌｌｏ´，Ｊ．Ｌ．Ａｃｅｎ´ａ，Ｃ．ｄｅｌ Ｐｏｚｏ，．Ｅ．Ｓｏｒｏｃｈｉｎｓｋｙ，Ｓ．Ｆｕｓｔｅｒｏ，Ｖ．Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋ ａｎｄ Ｈ．Ｌｉｕ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１３，１１４，２４３２．
５．Ｅ．Ａ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｄ．Ｇ．Ａｌｂｅｒ，Ｒ．Ｃ．Ｂａｘｔｅｒ，Ｓ．Ｋ．Ｂｉｔｈｅｌｌ，Ｊ．Ｂｕｄｗｏｒｔｈ，Ｍ．Ｃ．Ｃａｒｔｅｒ，Ａ．Ｃｈｕｂｂ，Ｇ．Ｓ．Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ，Ｖ．Ｃ．Ｌ．Ｄｏｗｄｅｌｌ，Ｉ．Ｊ．Ｆｒａｓｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｓ．Ｊ．Ｋｅｅｇａｎ，Ｒ．Ｄ．Ｋｅｌｓｅｙ，Ｊ．Ａ．Ｌｕｍｌｅｙ，Ｊ．Ｎ．Ｓｔａｂｌｅｓ，Ｎ．Ｗｅｅｒａｓｅｋｅｒａ，Ｌ．Ｊ．Ｗｉｌｓｏｎ，Ｋ．Ｌ．Ｐｏｗｅｌｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，５０，１６８５．
Ｊ．Ｃｈａｐｍａｎ，Ｅ．Ａｂｂｏｔｔ，Ｄ．Ｇ．Ａｌｂｅｒ，Ｒ．Ｃ．Ｂａｘｔｅｒ，Ｓ．Ｋ．Ｂｉｔｈｅｌｌ，Ｅ．Ａ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｃ．Ｃａｒｔｅｒ，Ａ．Ｃｈｕｂｂ，Ｇ．Ｓ．Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ，，Ｐ．Ｌ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｖ．Ｃ．Ｌ．Ｄｏｗｄｅｌｌ，Ｓ．Ｊ．Ｋｅｅｇａｎ，Ｒ．Ｄ．Ｋｅｌｓｅｙ，Ｍ．Ｊ．Ｌｏｃｋｙｅｒ，Ｃ．Ｌｕｏｎｇｏ，Ｐ．Ｎａｊａｒｒｏ，Ｒ．Ｊ．Ｐｉｃｋｌｅｓ，Ｍ．Ｓｉｍｍｏｎｄｓ，Ｄ．Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ，Ｔｉｍｓ，Ｌ．Ｊ．Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｋ．Ｌ．Ｐｏｗｅｌｌ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（２００７），５１（９），３３４６−３３５３．
Ｈ．Ｄｅｎｎｉｓｏｎ，Ｊ．Ｗａｒｎｅ，Ｋ．Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｇ．Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ，ａｎｄ Ｊ．Ｌｕｍｌｅｙ．ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．２００７，ＷＯ ２００７０３４１２７ Ａ１ ２００７０３２９
６．Ｇ．Ｍ．Ｂｒｏｏｋｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９７，８６，１
Ａ．Ｓ．Ｈｕｄｓｏｎ ＡＳ，Ａ．Ｈｏｏｓｅ，Ｃ．Ｒ Ｃｏｘｏｎ，Ｇ．Ｓａｎｄｆｏｒｄ ａｎｄ Ｓ．Ｌ．Ｃｏｂｂ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１３，５４，４８６５
７．Ｊ．Ｗｉｅｌｇａｔ ａｎｄ Ｚ．Ｄｏｍａｇａｌａ．Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１９７８，５３，２３４９−２３５４
８．Ｗ．Ｒａｓｓｈｏｆｆｅｒ ａｎｄ Ｆ．Ｖｏｇｔｌｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．１９７９，１４ ，１２１７
９．Ｖ．Ｖ Ｌｉｔｖａｋ，Ｉ．Ｙ Ｍａｉｎａｇａｓｈｅｖ ａｎｄ Ｏ．Ｇ．Ｂｕｋｈａｎｅｔｓ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，２００５，２４，１３７３
１０．Ｍ．Ｃ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｄ．Ｇ．Ａｌｂｅｒ，Ｒ．Ｃ．Ｂａｘｔｅｒ，Ｓ．Ｋ．Ｂｉｔｈｅｌｌ，Ｊ．Ｂｕｄｗｏｒｔｈ，Ａ．Ｃｈｕｂｂ，Ｇ．Ｓ．Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ，Ｖ．Ｃ．Ｌ．Ｄｏｗｄｅｌｌ，Ｅ．Ａ．Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．Ｋｅｅｇａｎ，Ｒ．Ｄ．Ｋｅｌｓｅｙ，Ｍ．Ｊ．Ｌｏｃｋｙｅｒ，Ｊ．Ｎ．Ｓｔａｂｌｅｓ，Ｌ．Ｊ．Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｋ．Ｌ．Ｐｏｗｅｌｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４９，２３１１．
１１．Ｐ．Ｓｅｌｌｅｒ ａｎｄ Ｉ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１９８３，３３，１５１９
１２．Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｂｒｏｃｈｕｒｅ ７Ｎ１７，Ｓｅａｒｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，（Ａｕｇ．） １９７７．
１３．Ｉ．Ｍ．Ｋｏｌｔｈｏｆｆ，Ｍ．Ｋ．Ｃｈａｎｔｏｏｎｉ，Ｈ．Ｓｍａｇｏｗｓｋｉ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７０，４２，１６２２．Ｋ．Ｉｚｕｔｓｕ，Ｔ．Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｋ．Ｔａｋｉｚａｗａ，Ａ．Ｔａｋｅｄａ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，１９８５，５８，４５５．Ｅ．Ｒｏｌｅｔｔｏ，Ａ．Ｖａｎｎｉ，Ｔａｌａｎｔａ，１９７７，２４，７３．
１４．Ｄ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５８，１９７４．Ｌ．Ａ．Ｃａｓｅｙ，Ｒ．Ｇａｌｔ ａｎｄ Ｍ．Ａ．Ｐａｇｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２，Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，１，２３．
１５．Ｆ．Ｍａｒａｎ，Ｄ．Ｃｅｌａｄｏｎ，Ｍ．Ｇ．Ｓｅｖｅｒｉｎ，Ｅ．Ｖｉａｎｅｌｌｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９１，１１３，９３２０．
１６．Ｋ．Ｅ．Ｓｃｈｗｉｅｂｅｒｔ，Ｄ．Ｎ．Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｃ．ＭａｃＤｏｎａｌｄ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９６，１１８，４０１８
１７．Ｏ．Ｖ．Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｌ．Ｊ．Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｒ．Ｊ．Ｇｉｌｄｅａ，Ｊ．Ａ．Ｋ．Ｈｏｗａｒｄ，Ｈ．Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．２００９，４２，３３９−３４１．

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2018513215
     式中、ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    Ｘ１は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
    Ｘ２は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
    Ｙ１は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
    Ｙ２は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
    Ｙ３は、Ｆ、Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１´、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＳＯ２Ｒ１であり、
    Ｙ４は、Ｆ、Ｒ２、ＮＲ２Ｒ２´、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＳＯ２Ｒ２であり、
    Ｙ５は、Ｆ、Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３´、ＯＲ３、ＳＲ３、またはＳＯ２Ｒ３であり、
    Ｚは、ＮまたはＣＹ６であり、
    Ｙ６は、Ｆ、Ｒ４、ＮＲ４Ｒ４´、ＯＲ４、ＳＲ４、またはＳＯ２Ｒ４であり、
    Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、及びＲ４´は独立して、水素、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、Ｃ３〜６のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、Ｃ３〜６のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、Ｃ２〜４のメタンスルホニルアルキル、及びＣ２〜４のジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、かつ／またはＲ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ２及びＲ２´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ３及びＲ３´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、ならびにＲ４及びＲ４´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）は独立して、３〜７員環を形成し、
    Ｙ３、Ｙ４及びＹ５のうちの少なくとも１つはＦであり、かつ／またはＺはＣＦである、
    化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2018513215
     式中、ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、；
    Ｘ１は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
    Ｘ２は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
    Ｙ１は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
    Ｙ２は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
    Ｙ３は、Ｆ、Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１´、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＳＯ２Ｒ１であり、
    Ｙ４は、Ｆ、Ｒ２、ＮＲ２Ｒ２´、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＳＯ２Ｒ２であり、
    Ｙ５は、Ｆ、Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３´、ＯＲ３、ＳＲ３、またはＳＯ２Ｒ３であり、
    Ｚは、ＮまたはＣＹ６であり、
    Ｙ６は、Ｆ、Ｒ４、ＮＲ４Ｒ４´、ＯＲ４、ＳＲ４、またはＳＯ２Ｒ４であり、
    Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、及びＲ４´は独立して、水素、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、Ｃ３〜６のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、Ｃ３〜６のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、Ｃ２〜４のメタンスルホニルアルキル、及びＣ２〜４のジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、かつ／またはＲ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ２及びＲ２´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ３及びＲ３´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、ならびにＲ４及びＲ４´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）は独立して、３〜７員環を形成し、
    Ｙ３、Ｙ４及びＹ５のうちの少なくとも１つはＦであり、かつ／またはＺはＣＦである、
    治療に使用される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2018513215
     式中、ｍは、０、１、２、３、４または５であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    Ｘ１は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
    Ｘ２は、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、またはハロゲンであり、
    Ｙ１は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
    Ｙ２は、ＨまたはＣ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニルであり、
    Ｙ３は、Ｆ、Ｒ１、ＮＲ１Ｒ１´、ＯＲ１、ＳＲ１、またはＳＯ２Ｒ１であり、
    Ｙ４は、Ｆ、Ｒ２、ＮＲ２Ｒ２´、ＯＲ２、ＳＲ２、またはＳＯ２Ｒ２であり、
    Ｙ５は、Ｆ、Ｒ３、ＮＲ３Ｒ３´、ＯＲ３、ＳＲ３、またはＳＯ２Ｒ３であり、
    Ｚは、ＮまたはＣＹ６であり、
    Ｙ６は、Ｆ、Ｒ４、ＮＲ４Ｒ４´、ＯＲ４、ＳＲ４、またはＳＯ２Ｒ４であり、
    Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４、及びＲ４´は独立して、水素、Ｃ１〜５の直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルケニル、Ｃ３〜６のシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、Ｃ３〜６のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール、Ｃ２〜４のメタンスルホニルアルキル、及びＣ２〜４のジアルキルアミノアルキルからなる群から選択され、かつ／またはＲ１及びＲ１´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ２及びＲ２´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、Ｒ３及びＲ３´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）、ならびにＲ４及びＲ４´（それらが結合している窒素原子と一緒になって）は独立して、３〜７員環を形成し、
    Ｙ３、Ｙ４及びＹ５のうちの少なくとも１つはＦであり、かつ／またはＺはＣＦである、
    微生物感染症の治療、改善、もしくは予防で使用するための、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 前記微生物感染症は、真菌感染症を含む、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記微生物感染症は、ウイルス感染症を含む、請求項３に記載の化合物。
  6. 前記微生物感染症は、細菌感染症を含む、請求項３に記載の化合物。
  7. 前記細菌感染症は、グラム陽性細菌感染症を含む、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記グラム陽性細菌感染症は、ブドウ球菌種、及び連鎖球菌種からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４及び／またはＲ４´は、Ｃ３〜６のシクロアルキルまたはシクロアルケニルを含み、前記またはそれぞれのＣ３〜６のシクロアルキルまたはシクロアルケニルは独立して、シクロヘキシルまたはフェニルを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１、Ｒ１´、Ｒ２、Ｒ２´、Ｒ３、Ｒ３´、Ｒ４及び／またはＲ４´は、Ｃ３〜６のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを含み、前記またはそれぞれのＣ３〜６のヘテロシクリルまたはヘテロアリールは独立して、ピリジル、ピリミジル、フラニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはチオモルホリニルＳ，Ｓジオキシドを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ＺはＣＹ６であり、前記化合物は式（Ｉｂ）を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018513215
  12. Ｙ３はＦであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＹ６であり、Ｙ６はＦであり、前記化合物は式（Ｉｄ）を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018513215
  13. Ｙ１及びＹ２の両方は水素であり、前記化合物は式（Ｉｆ）を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018513215
  14. 前記化合物は、Ｓキラル中心及び式（Ｉｇ）を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018513215
  15. 前記化合物は、Ｒキラル中心及び式（Ｉｈ）を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018513215
  16. ｍは０であり、ｎは０であり、Ｙ１はＨであり、Ｙ２はＨであり、Ｙ３はＦであり、Ｙ４はＦであり、Ｙ５はＦであり、ＺはＣＦであり、前記化合物は式（Ｉｊ）を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018513215
  17. 前記化合物は、Ｓキラル中心を有し、式（Ｉｋ）の化合物である、請求項１６に記載の化合物。
    Figure 2018513215
  18. 前記化合物は、Ｒキラル中心を有し、式（Ｉｌ）の化合物である、請求項１６に記載の化合物。
    Figure 2018513215
  19. 前記化合物は、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、式（Ｉｐ）、式（Ｉｑ）または式（Ｉｒ）の化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
    Figure 2018513215
    Figure 2018513215
    Figure 2018513215
  20. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  21. 請求項２０に記載の組成物の製造方法であって、治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを接触させることを含む、方法。
  22. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、前記方法は、アミドと、フッ化ピリジン及びフッ化１，３−ジアジンからなる群から選択されるフッ化ヘテロ芳香族化合物とを接触させることを含み、前記方法は、アミド：フッ化ヘテロ芳香族化合物を３未満：１の比で使用することを特徴とする、方法。
  23. アミド：フッ化ヘテロ芳香族化合物の前記比は、約１：１である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記アミドは、３−アミノ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである、請求項２２または請求項２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記フッ化ヘテロ芳香族化合物はフッ化ピリジンを含み、前記フッ化ピリジンはペンタフルオロピリジンを含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の方法。
JP2018505542A 2015-04-16 2016-04-15 抗菌化合物 Active JP6776330B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1506448.8 2015-04-16
GBGB1506448.8A GB201506448D0 (en) 2015-04-16 2015-04-16 An antimicrobial compound
PCT/GB2016/051053 WO2016166546A1 (en) 2015-04-16 2016-04-15 An antimicrobial compound

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018513215A true JP2018513215A (ja) 2018-05-24
JP2018513215A5 JP2018513215A5 (ja) 2019-05-23
JP6776330B2 JP6776330B2 (ja) 2020-10-28

Family

ID=53298672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018505542A Active JP6776330B2 (ja) 2015-04-16 2016-04-15 抗菌化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10406166B2 (ja)
EP (1) EP3283170A1 (ja)
JP (1) JP6776330B2 (ja)
GB (1) GB201506448D0 (ja)
WO (1) WO2016166546A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018524386A (ja) * 2015-07-22 2018-08-30 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108699077B (zh) 2016-01-15 2021-03-02 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的杂环化合物
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound
IL268737B2 (en) 2017-02-16 2024-02-01 Enanta Pharm Inc Processes for the preparation of benzodiapine derivatives
US10752598B2 (en) 2017-06-07 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
AU2018339068B2 (en) 2017-09-29 2022-12-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Combination pharmaceutical agents as RSV inhibitors
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
WO2019222538A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Aminopyrimidines and aminopyridines as mertk inhibitors and their application in cancer treatment
MX2021011144A (es) 2019-03-18 2022-01-18 Enanta Pharm Inc Derivados de las benzodiazepinas como inhibidores del vsr.
WO2020210246A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
GB201911944D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
IL291834A (en) 2019-10-04 2022-06-01 Enanta Pharm Inc Heterocyclic antiviral compounds
GB201915273D0 (en) 2019-10-22 2019-12-04 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB201915932D0 (en) 2019-11-01 2019-12-18 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB202010408D0 (en) 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
GB202010409D0 (en) 2020-07-07 2020-08-19 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
GB202102602D0 (en) 2021-02-24 2021-04-07 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503054A (ja) * 2002-09-20 2006-01-26 アロー セラピューティクス リミテッド ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2009508830A (ja) * 2005-09-19 2009-03-05 アロー セラピューティクス リミテッド Ｃ型肝炎感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9117852D0 (en) 1991-08-19 1991-10-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0312365D0 (en) * 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
GB0406282D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503054A (ja) * 2002-09-20 2006-01-26 アロー セラピューティクス リミテッド ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2009508830A (ja) * 2005-09-19 2009-03-05 アロー セラピューティクス リミテッド Ｃ型肝炎感染症を治療するためのベンゾジアゼピン誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018524386A (ja) * 2015-07-22 2018-08-30 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体
JP7112324B2 (ja) 2015-07-22 2022-08-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
GB201506448D0 (en) 2015-06-03
US20180085378A1 (en) 2018-03-29
WO2016166546A1 (en) 2016-10-20
JP6776330B2 (ja) 2020-10-28
EP3283170A1 (en) 2018-02-21
US10406166B2 (en) 2019-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6776330B2 (ja) 抗菌化合物
WO2021078285A1 (zh) 环烷基类和杂环烷基类抑制剂及其制备方法和应用
WO2021228161A1 (zh) 烷氧基烷基取代杂环基类抑制剂及其制备方法和应用
EP3677584A1 (en) Compound having bruton's tyrosine kinase (btk)-inhibition and degradation activity
CN109516989B (zh) 一类抑制并降解cdk的化合物
US9242941B2 (en) Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
CN109422733A (zh) 一类抑制并降解酪氨酸蛋白激酶alk的化合物
RU2467012C2 (ru) Способ очистки стауроспорина и способ получения n-бензоилстауроспорина
EA021538B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
CN107001378A (zh) 吡咯并嘧啶化合物
CA2962431A1 (en) Non-beta lactam antibiotics
WO2022166592A1 (zh) 取代嘧啶并吡啶酮类抑制剂及其制备方法和应用
EP4110781B1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
CN103183682B (zh) C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途
EP3204374B1 (en) Isoindoline derivatives
CN104610168B (zh) 巴比妥酸手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途
WO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
JP5330377B2 (ja) ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体
CN109422751B (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
CN113045494B (zh) 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途
TW201922690A (zh) 環－amp反應元素結合蛋白的抑制劑
WO2018068357A1 (zh) 一类新型sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途
US20240083844A1 (en) Kinase inhibitors and uses thereof
CN104926804B (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
WO2022143695A1 (zh) 磺酰胺类抑制剂及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190412

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190412

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200227

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200309

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200609

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20200907

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20201007

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6776330

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250