CN103764648B - 吡咯烷-3-基乙酸衍生物 - Google Patents

吡咯烷-3-基乙酸衍生物 Download PDF

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Abstract

一种由式(1)代表的化合物或一种其药学上可接受的盐，在fractalkine-CX3CR1路径中具有抑制作用：其中R代表未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C1-6烷基、未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C3-8环烷基或未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C3-8环烯基，X代表一个C1-6烷基，Y和Z彼此相同或不同并且各自代表一个卤素原子或未被取代或具有1到3个选自取代基组B的取代基的一个C1-6烷基，n代表0或1，取代基组A由卤素原子组成，并且取代基组B由卤素原子组成。

Description

吡咯烷-3-基乙酸衍生物
技术领域
发明领域
本发明涉及一种吡咯烷-3-基乙酸衍生物。更具体地说，本发明涉及一种吡咯烷-3-基乙酸衍生物，该吡咯烷-3-基乙酸衍生物具有作为一种用于发炎性肠病的治疗剂的可供使用性。
背景技术
趋化因子是主要的细胞迁移因子，并且通过增强细胞运动和活化粘附分子对淋巴细胞向组织中的渗入进行调节。趋化因子基于其前两个半胱氨酸残基的序列而分类为CC、CXC、C以及CX3C四个亚族。
Fractalkine是唯一的CX3C趋化因子成员，而且在其结构和功能方面具有并未在其他趋化因子中发现的独特的特征。Fractalkine结合到一个受体CX3CR1上，由此即使在存在生理性血流的情况下，也可以在无选择素或整合素的介导的情况下介导强粘附作用。这意味着fractalkine-CX3CR1系统仅通过一阶段反应来介导通过选择素或整合素进行的多阶段渗入机制。
Fractalkine在血管内皮细胞上的表达由发炎性细胞因子TNF和IL-1诱导。另一方面，CX3CR1表达于单核细胞、几乎所有NK细胞以及一些T细胞上，但不表达于嗜中性白细胞上。因此，fractalkine-CX3CR1系统被认为是可将免疫细胞动员到受损组织的内皮细胞上或动员到这些组织中的一种极其有效的机制。
关于fractalkine-CX3CR1系统与病理学之间的关系，有人提出fractalkine-CX3CR1系统涉及自体免疫疾病（如类风湿性关节炎、发炎性肠病、狼疮肾炎以及多发性硬化）的发展和病理学（非专利文献1）。具体来说，关于发炎性肠病，据报导，fractalkine的表达在患者结肠组织的发炎部位处增强，而且CX3CR1在免疫细胞向结肠组织中渗入方面扮演重要角色（非专利文献2）。
专利文献1中所述的抗体和专利文献2到6中所述的低分子量化合物先前曾称为fractalkine抑制剂。
另外，专利文献7中所述的化合物被描述为可用作趋化因子CCR2受体拮抗剂，但目标趋化因子家族与此种抑制剂不同。
引用列表
专利文献
专利文献1：日本专利申请特许公开号2002-345454
专利文献2：WO2006/107257
专利文献3：WO2006/107258
专利文献4：WO2008/039138
专利文献5：WO2008/039139
专利文献6：WO2009/120140
专利文献7：美国专利申请特许公开号2010/0210633
非专利文献
非专利文献1：梅原（Umehara）等人,“血管生物学中的趋化因子（Fractalkine in Vascular Biology）”,动脉粥样硬化、血栓以及血管生物学（Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.）,第24卷,第34-40页,2004
非专利文献2：小林（Kobayashi）等人,“CX3CR1_CD28_CD4_T细胞在发炎性肠病中的排他性增加和其作为上皮内淋巴细胞的募集（Exclusive Increase ofCX3CR1_CD28_CD4_T Cells in Inflammatory Bowel Disease and TheirRecruitment as Intraepithelial Lymphocytes）”,发炎性肠病（Inflamm.Bowel.Dis.）,第13卷,第837-846页,2007
发明概述
技术问题
本发明的一个目的在于提供一种化合物，该化合物在fractalkine-CX3CR1路径中具有抑制作用。
问题解决方案
作为深入研究的结果，诸位发明人发现了本发明。具体地说，本发明涉及
[1]一种由式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中R代表未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C1-6烷基、未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C3-8环烷基或未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C3-8环烯基；
X代表一个C1-6烷基；
Y和Z彼此相同或不同并且各自代表一个卤素原子或未被取代或具有1到3个选自取代基组B的取代基的一个C1-6烷基；
n代表0或1；
取代基组A由卤素原子组成；并且
取代基组B由卤素原子组成；
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是一个氟丁基、戊基、环己基、二氟环己基、环戊烯基或环己烯基；
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是一个甲基；
[4]根据[1]到[3]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是一个氯原子；
[5]根据[1]到[4]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是一个氯原子、甲基、二氟甲基或三氟甲基；
[6]根据[1]到[5]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1；
[7]一种化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-({1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨甲酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[(1-环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-(3-{[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-3-{[(1-环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸以及
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸；
或一种其药学上可接受的盐；
[8]一种药物，包含根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为一种活性成分；
[9]一种用于发炎性肠病的治疗剂，包含根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为一种活性成分；
[10]根据[9]所述的治疗剂，其中该发炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；
[11]一种fractalkine-CX3CR1路径抑制剂，包含根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为一种活性成分；
[12]一种fractalkine抑制剂，包含根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
[13]一种CX3CR1抑制剂，包含根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分；
[14]一种用于治疗发炎性肠病的方法，包括给予一个患者根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
[15]根据[14]所述的方法，其中该发炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；
[16]一种用于抑制fractalkine-CX3CR1路径的方法，包括给予一个患者根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
[17]一种用于抑制fractalkine的方法，包括给予一个患者根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
[18]一种用于抑制CX3CR1的方法，包括给予一个患者根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；
[19]根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗发炎性肠病；
[20]根据[19]所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该发炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；
[21]根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制fractalkine-CX3CR1路径；
[22]根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制fractalkine；
[23]根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制CX3CR1；
[24]一种根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造一种用于发炎性肠病的治疗剂；
[25]根据[24]所述的用途，其中该发炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病；
[26]一种根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造一种fractalkine-CX3CR1路径抑制剂；
[27]一种根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造一种fractalkine抑制剂；以及
[28]一种根据[1]到[7]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造一种CX3CR1抑制剂。
本发明的有利作用
根据以下所述的测试的结果，根据本发明的化合物在fractalkine-CX3CR1路径中具有抑制作用。因此，根据本发明的化合物具有作为用于发炎性肠病的治疗剂的可供使用性。
附图简要说明
图1示出了一个图表，示出了关于实例3、6以及11的化合物的测试实例2的结果；
图2示出了一个图表，示出了关于实例2、7以及8的化合物的测试实例2的结果；
图3示出了一个图表，示出了关于实例1、9以及10的化合物的测试实例2的结果；
图4示出了一个图表，示出了关于实例12、13以及14的化合物的测试实例2的结果。
实施方案的说明
以下将详细描述本发明。
在本说明书中，本发明不限于一种具体的晶形，而是可包括任一种晶形或其混合物，但可能存在晶体多形体。本发明还包括非晶形式，并且根据本发明的化合物包括酸酐、水合物以及溶剂化物。
在下文中，将描述本说明书中所述的术语、符号等的含义，并且将详细描述本发明。
本说明书中“C1-6烷基”的意思是具有1到6个碳原子的直链或支链烷基，并且实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基以及3-己基。
本说明书中“C3-8环烷基”的意思是具有3到8个碳原子的单环饱和脂肪族烃基，并且实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
本说明书中“C3-8环烯基”的意思是具有3到8个碳原子并且在环中包含1到4个双键的单环脂肪族烃基，并且实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基以及环辛烯基。
本说明书中“卤素原子”的意思是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在式(1)所代表的化合物中，R代表未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C1-6烷基、未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C3-8环烷基或未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C3-8环烯基。R优选代表一个氟丁基、戊基、环己基、二氟环己基、环戊烯基或环己烯基。
在式(1)所代表的化合物中，X代表一个C1-6烷基。X优选代表一个甲基。
在由式(1)所代表的化合物中，Y和Z彼此相同或不同，并且各自代表一个卤素原子或未被取代或具有1到3个选自取代基组B的取代基的一个C1-6烷基。Y优选代表一个氯原子。Z优选代表一个氯原子、甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在式(1)所代表的化合物中，n代表0或1，并且优选代表1。
取代基组A由卤素原子组成，并且优选为氟原子。
取代基组B由卤素原子组成，并且优选为氟原子、氯原子或溴原子，更优选为氟原子。
在本说明书中，“药学上可接受的盐”不受特别限制，只要它与式(1)所代表的化合物形成盐并且在药学上可接受即可，并且实例包括无机酸盐、有机酸盐、无机碱盐、有机碱盐以及酸性或碱性氨基酸盐。
无机酸盐的优选实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐以及磷酸盐，并且有机酸盐的优选实例包括乙酸盐、丁二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及苯磺酸盐。
无机碱盐的优选实例包括碱金属盐（如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（如钙盐和镁盐）、铝盐和铵盐，并且有机碱盐的优选实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐以及N,N'-二苯甲基乙二胺盐。
酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐，并且碱性氨基酸盐的优选实例包括精氨酸盐、赖氨酸盐以及鸟氨酸盐。
式(1)所代表的化合物可以通过以下所述的方法来制造，并且还可以通过本领域的普通技术人员基于公知常识对以下所述的方法进行的改进来制造。然而，用于制造式(1)所代表的化合物的方法不限于这些方法。
式(1)所代表的化合物（在下文中也称为化合物(1)）可以通过以下详细描述的工艺A、工艺B以及工艺C，使用式(2)所代表的中间物作为起始物质来制造。
[化学式2]
[在该方案中，R、X、Y、Z以及n如上文所定义。]
可基于本领域的普通技术人员的公知常识在适当时改变对应工艺的顺序。在各工艺之后可进行本领域的普通技术人员已知的纯化方法，或可不进行分离和纯化即前往下一个工艺。
(工艺A)酰胺化
[化学式3]
工艺A
[其中X、R以及n如上文所定义。]
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在缩合剂和碱的情况下使化合物(2)的羧基与化合物(3)的氨基进行脱水缩合以形成酰胺键来制造化合物(4)的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括酰胺（如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺以及1-甲基吡咯烷酮）、醚（如四氢呋喃）以及亚砜（如二甲基亚砜），其中优选N,N-二甲基甲酰胺。
所用缩合剂的实例包括六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻（在下文中称为PyBOP）、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯（在下文中称为BOP-Cl）、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻、六氟磷酸2-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲以及氰基磷酸二乙酯，其中优选PyBOP或BOP-Cl，并且最优选PyBOP。
所用碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺，其中优选三乙胺。
反应温度取决于起始物质、溶剂、缩合剂以及碱而变化，但通常为-20℃到100℃，优选0℃到60℃。
反应时间取决于起始物质、溶剂、缩合剂以及碱而变化，但通常为30分钟到五天，优选一小时到三天。
(工艺B)芳基甲基化
[化学式4]
工艺B
[其中R、X、Y、Z以及n如上文所定义，并且W1代表卤素原子、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基。]
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在碱的情况下使化合物(4)与化合物(5)反应来制造化合物(6)的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括酰胺（如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺以及1-甲基吡咯烷酮）和亚砜（如二甲基亚砜），其中优选N,N-二甲基甲酰胺。
所用碱的实例包括无机碱，如碳酸钠和碳酸钾，其中优选碳酸钾。
反应温度取决于起始物质、溶剂以及碱而变化，但通常为-20℃到100℃，优选0℃到60℃。
反应时间取决于起始物质、溶剂以及碱而变化，但通常为30分钟到五天，优选1到24小时。
(工艺C)消除叔丁基
[化学式5]
工艺C
[其中R、X、Y、Z以及n如上文所定义。]
这种工艺是通过在不存在溶剂的情况下或在惰性溶剂中使化合物(6)与酸反应来制造化合物(1)的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括卤代烃（如二氯甲烷和氯仿）、甲苯、二噁烷、水以及二噁烷与水的混合溶剂，其中优选二氯甲烷。
所用酸的实例包括羧酸（如三氟乙酸）和无机酸（如盐酸），其中优选三氟乙酸。
反应温度取决于起始物质、溶剂以及酸而变化，但通常为-20℃到100℃，优选0℃到40℃。
反应时间取决于起始物质、溶剂以及酸而变化，但通常为30分钟到一天，优选1到12小时。
通过工艺D和工艺F进行的一种制造方法也可以用作用于制造化合物(1)的另一种方法。
(工艺D)还原胺化
[化学式6]
工艺D
[其中X、Y以及Z如上文所定义。]
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在或不存在酸的情况下使化合物(2)与化合物(7)以及还原剂反应来制造化合物(8)的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括醚（如四氢呋喃）和醇（如甲醇和乙醇），其中优选四氢呋喃或甲醇。
所用还原剂的实例包括硼氢化物化合物，如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠以及硼氢化钠，其中优选三乙酰氧基硼氢化钠。
这种工艺中可以使用或可以不使用酸，并且如果使用，那么所用酸不受特别限制，只要它不抑制该反应即可，并且优选为乙酸。
反应温度取决于起始物质、溶剂、还原剂以及酸而变化，但通常为-20℃到100℃，优选0℃到60℃。
反应时间取决于起始物质、溶剂、还原剂以及酸而变化，但通常为30分钟到五天，优选1到48小时。
即使在作为起始物质的化合物(2)形成一种盐时，也可以通过加入一种有机胺（如三乙胺）来允许该反应进行，该有机胺的量为形成该盐的羧酸的量的一个或多个当量。
(工艺E)氢化
消除芳基甲基的化合物(4)可通过使以上工艺B中所获得的化合物(6)进行氢化反应来获得。化合物(4)可以通过工艺B进一步转化成化合物(6)，具有一个不同的取代基的一个芳基甲基被添加到该化合物(6)上。
[化学式7]
[其中R、Z以及n如上文所定义，Y1和Y2具有与在以上Y中相同的含义，并且Z1和Z2具有与在以上Z中相同的含义。]
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在还原催化剂的情况下使化合物(6)与氢气反应以除去芳基甲基来制造化合物(4)的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括醇（如甲醇和乙醇）、醚（如四氢呋喃、二噁烷以及二甲氧基乙烷）以及有机酸酯（如乙酸乙酯），其中优选醚、醇、有机酸酯或其混合溶剂，并且最优选甲醇或乙醇。
所用还原催化剂的实例包括Pd/C、氢氧化钯、拉内镍、氧化铂以及铂黑，其中优选Pd/C或氢氧化钯。
反应温度取决于起始物质和溶剂而变化，但通常为0℃到70℃，优选10℃到50℃。
反应时间取决于起始物质、溶剂以及反应温度而变化，但通常为30分钟到五天，优选一到三天。
在使用还原催化剂的情况下，反应过程中的氢气压力通常为0.5到10个大气压，优选1到5个大气压。
典型地，这种工艺中所获得的化合物可通过仅滤出催化剂即用于下一个工艺。
(工艺F)
还可以通过工艺F获得化合物(1)。
[化学式8]
工艺F
[其中R、X、Y、Z以及n如上文所定义。]
(工艺F-1)酰胺化
这种工艺是通过使化合物(8)的羧基与化合物(10)的氨基进行脱水缩合来制造化合物(11)的一种工艺，并且可以通过与工艺A的方法类似的一种方法来进行。
(工艺F-2)消除叔丁基和叔丁氧基羰基
这种工艺是通过使化合物(11)与一种酸反应来制造化合物(12)的一种工艺，并且可以通过与工艺C的方法类似的一种方法来进行。
(工艺F-3)还原胺化
这种工艺是通过在存在还原剂的情况下使化合物(12)与醛化合物(13)反应来制造化合物(1)的一种工艺，并且可以通过与工艺D的方法类似的一种方法来进行。
化合物(10)和(13)可作为可商购的化合物而获得，或可通过本领域的普通技术人员通常进行的方法由可商购的化合物容易地制造。
(工艺G)
化合物(2)还可以通过以下工艺G来制造。
[化学式9]
工艺G
[其中X如上文所定义，V代表一个氢原子或甲氧基，并且W2代表一个卤素原子。]
(工艺G-1)酯化
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在碱的情况下使化合物(14)与化合物(15)反应来制造化合物(16)的一种工艺。这种工艺可以根据工艺B来进行。
(工艺G-2)环加成
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在酸的情况下使化合物(16)与N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苯甲胺反应来制造化合物(17)的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括醚（如四氢呋喃）、卤代烃（如二氯甲烷和氯仿）以及芳香族烃（如苯和甲苯），其中优选二氯甲烷和甲苯以及其混合溶剂。
所用酸可为本领域的普通技术人员通常使用的任何酸，并且优选为三氟乙酸。
反应温度取决于起始物质、溶剂、还原剂以及酸而变化，但通常为-20℃到60℃，优选10℃到40℃。
反应时间取决于起始物质、溶剂、还原剂以及酸而变化，但通常为30分钟到五天，优选1到24小时。
该反应可能为放热的，优选在将化合物(16)、溶剂以及酸混合后，在留心热产生的同时逐滴加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苯甲胺。
(工艺G-3)烷基化
这种工艺是通过在惰性溶剂中使碱作用于化合物(17)并且然后与溴乙酸叔丁酯反应来制造化合物(18)的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括醚（如四氢呋喃和二乙醚）、脂肪族烃（如己烷）、芳香族烃（如甲苯）以及其混合溶剂，其中优选四氢呋喃和四氢呋喃与己烷的混合溶剂。
所用碱的优选实例包括有机胺的锂盐，如二异丙基氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基锂，其中更优选二异丙基氨基锂和双(三甲基硅烷基)氨基锂。
反应温度取决于起始物质、溶剂以及碱而变化，但通常为-100℃到50℃，优选-80℃到-40℃，最优选-80℃到-70℃。
反应时间取决于起始物质、溶剂以及碱而变化，但通常为30分钟到五天，优选1到24小时，最优选2到5小时。
(工艺G-4)氢化反应
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在还原催化剂的情况下使化合物(18)与氢气反应以除去苯甲基的一种工艺。
这种工艺可以根据以上工艺E来进行。
(工艺G-5)手性拆分
这种工艺是通过对化合物(2)的外消旋物进行手性拆分来获得化合物(2)的一种工艺。
在拆分中用于流动相或样品装载的溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且对柱或样品不具有不良作用即可，并且实例包括水、盐水溶液、醇（如甲醇、乙醇以及2-丙醇）、己烷、乙腈、四氢呋喃、三氟乙酸、二乙胺或其混合溶剂，其中优选乙腈、乙醇或乙醇与己烷的混合溶剂。
用于拆分的柱的实例包括用于光学拆分的不同的可商购的柱，其中优选由大赛璐化学工业有限公司（Daicel Chemical Industries,Ltd.）制造的CHIRALPAK AD-H、CHIRALPAK IA以及CHIRALCEL OZ-H。
拆分过程中的柱温优选为10℃到45℃。
(工艺H)
在工艺A等中所用的化合物(3)还可以通过以下工艺H来制造。
[化学式10]
工艺H
[其中R和n如上文所定义。]
(工艺H-1)还原胺化
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在或不存在酸的情况下使化合物(19)与化合物(13)在还原剂存在下进行反应来制造化合物(20)的一种工艺，并且可以根据工艺D来进行。
(工艺H-2)消除叔丁氧基羰基
这种工艺是通过在不存在溶剂的情况下或在惰性溶剂中使化合物(20)与酸反应以除去叔丁氧基羰基来制造化合物(3)的一种工艺，并且可以根据工艺C来进行。
(工艺I)
化合物(2)还可以通过以下工艺I，使用化合物(2)的外消旋物作为起始物质来制造。
[化学式11]
工艺I
[其中X和V如上文所定义。]
(工艺I-1)引入苯甲氧基羰基
这种工艺是在惰性溶剂中在存在碱的情况下使化合物(2)的外消旋物与氯甲酸苯甲酯反应以引入苯甲氧基羰基的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括醚（如四氢呋喃和1,4-二噁烷）、水、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、丙酮以及其混合溶剂，其中优选水与丙酮的混合溶剂。
所用碱的实例包括无机碱（如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠以及碳酸钾）和有机胺（如三乙胺和二异丙基乙胺），其中优选氢氧化钠。
反应温度取决于起始物质、溶剂以及碱而变化，但通常为-30℃到20℃，优选-10℃到15℃。
反应时间取决于起始物质、溶剂以及碱而变化，但通常为30分钟到五天，优选1到24小时。
(工艺I-2)酯化反应
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在碱的情况下使化合物(21)与卤苄反应来制造化合物(22)的一种工艺。这种工艺可以根据工艺B来进行。
(工艺I-3)手性拆分
这种工艺是通过对化合物(22)进行手性拆分来获得化合物(22)的手性形式的一种工艺。这种工艺可以根据工艺G-5来进行。
(工艺I-4)氢化反应
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在还原催化剂的情况下使化合物(22)的手性形式与氢气反应来获得化合物(2)的一种工艺。这种工艺可以根据工艺E来进行。
(工艺J)
化合物(2)还可以通过以下工艺J，使用化合物(18)作为起始物质来制造。
[化学式12]
工艺J
[其中X和V具有与以上相同的含义。]
(工艺J-1)引入苯甲氧基羰基
这种工艺是通过在惰性溶剂中使化合物(18)与氯甲酸苯甲酯反应以便用苯甲氧基羰基置换苯甲基来获得化合物(22)的一种工艺。
所用溶剂不受特别限制，只要它在一定程度上溶解起始物质并且不抑制该反应即可，并且实例包括四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿以及其混合溶剂，其中优选二氯甲烷。
反应温度取决于起始物质和溶剂而变化，但通常为-20℃到60℃，优选0℃到40℃。
反应时间取决于起始物质和溶剂而变化，但通常为30分钟到五天，优选1到24小时。
(工艺J-2)手性拆分
这种工艺是通过对化合物(22)进行手性拆分来获得化合物(22)的手性形式的一种工艺。这种工艺可以根据工艺G-5来进行。
(工艺J-3)氢化反应
这种工艺是通过在惰性溶剂中在存在还原催化剂的情况下使化合物(22)的手性形式与氢气反应来获得化合物(2)的一种工艺。这种工艺可以根据工艺E来进行。
在上述各方法的各工艺中的反应完成后，可以根据常规方法从反应混合物中收集各工艺中的目标化合物。
例如，当整个反应混合物为液体时，如所希望将反应混合物冷却到室温或用冰冷却，并且在适当时用酸、碱、氧化剂或还原剂进行中和，加入不与水混溶并且不与目标化合物反应的有机溶剂（如乙酸乙酯），并且分离包含目标化合物的层。然后，加入不与所得层混溶并且不与目标化合物反应的溶剂，对包含目标化合物的层进行洗涤，并且分离该层。此外，当该层为有机层时，可以通过用干燥剂（如无水硫酸镁或无水硫酸钠）进行干燥并且蒸馏出溶剂来收集目标化合物。当该层为水层时，可以通过对该层电学上脱矿质并且然后进行冻干来收集目标化合物。
另外，当整个反应混合物为液体并且如果可能的话，仅通过在常压或减压下蒸馏出除目标化合物以外的物质（如溶剂或试剂）即可收集目标化合物。
此外，当仅目标化合物沉淀为固体时，或当上述整个反应混合物为液体并且仅目标化合物在收集过程中沉淀时，可以通过利用以下方式收集目标化合物来进一步收集目标化合物：首先过滤，用适当有机或无机溶剂洗涤借助于过滤收集的目标化合物，并且干燥，以便用与上述整个反应混合物为液体的情况类似的方式处理母液。
更进一步，当仅试剂或催化剂呈固体形式存在，或上述整个反应混合物为液体并且仅试剂或催化剂在收集过程中以固体形式沉淀，并且目标化合物溶解于溶液中时，可通过以下方式收集目标化合物：首先滤出试剂或催化剂，用适当有机或无机溶剂洗涤所滤出的试剂或催化剂，合并所得洗涤物与母液，并且用与上述整个反应混合物为液体的情况类似的方式处理所得混合物。
具体来说，当反应混合物中所包含的除目标化合物以外的物质不抑制下一个步骤中的反应时，反应混合物也可以在不特别分离目标化合物的情况下用于下一个步骤。
可以在适当时进行再结晶、不同的色谱法以及蒸馏，以便提高通过上述方法收集的目标化合物的纯度。
典型地，当所收集的目标化合物是固体时，可以通过再结晶来提高目标化合物的纯度。在再结晶中，可使用不与目标化合物反应的单一溶剂或多种溶剂的混合物。具体地说，首先将目标化合物溶解于在室温下或在加热下不与该目标化合物反应的一种或多种溶剂中。用冰水等冷却所得混合物，或者在室温下搅拌或静置，以使得目标化合物可以从该混合物中结晶。
可通过不同的色谱法提高所收集的目标化合物的纯度。总体而言，有可能使用弱酸性硅胶，如由默克公司（Merck KGaA）制造的硅胶（Silica gel）60（70-230目或340-400目）和由富士硅化学有限公司（Fuji Silysia ChemicalLtd.）制造的BW-300（300目）。当目标化合物为碱性并且过强地吸附于以上硅胶上时，也可能使用NH硅胶，如由富士硅化学有限公司制造的经过丙胺涂布的硅胶（200-350目）和由山善公司（Yamazen Corporation）制造的一次性中压制备型填充柱（Hi-Flash Amino）。当目标化合物为双极的或必须用极性更大的溶剂（如甲醇）进行洗脱时，例如，也可能使用由NAM实验室（NAM Laboratory）制造的NAM-200H或NAM-300H或者由YMC有限公司（YMC Co.Ltd.）制造的YMC GEL ODS-A。也可能使用如以上所述的一次性中压制备型填充柱，这些填充柱预先用填充剂装满并且由山善公司、和光纯药化学工业有限公司（Wako Pure Chemical Industries,Ltd.）、百特吉（Biotage AB）或格雷斯公司（W.R.Grace&Co.）（Hi-Flash Amino）制造。可通过使用这些硅胶，用不与目标化合物反应的一种或多种溶剂洗脱目标化合物并且蒸馏出溶剂来获得提高纯度的目标化合物。
当所收集的目标化合物是液体时，还可以通过蒸馏来提高目标化合物的纯度。在蒸馏中，可以通过在室温下或在加热下使目标化合物经历减压而蒸馏出目标化合物。
以上已描述用于制造化合物(1)的方法的代表性实例。在化合物(1)的制造中，原料化合物和不同的试剂可能形成盐或溶剂化物，如水合物，完全取决于起始物质、所用溶剂等而变化，并且不受特别限制，只要它们不抑制该反应即可。并且，明显地是，所用溶剂取决于起始物质、试剂等而变化，并且不受特别限制，只要它不抑制反应并且在一定程度上溶解起始物质即可。当化合物(1)是作为游离形式获得时，它们可以通过常规方法被转化成可由化合物(1)形成的盐或这些化合物或盐的溶剂化物。
当化合物(1)是作为盐或溶剂化物形式获得时，它们可通过常规方法被转化成化合物(1)的游离形式。
关于化合物(1)所获得的不同的异构体（如几何异构体、光学异构体、旋转异构体、立体异构体以及互变异构体）可以使用常用分离手段进行纯化和分离，例如，再结晶、非对映异构体盐形成、酶拆分以及不同的色谱法（如薄层色谱法、柱色谱法以及气相色谱法）。
化合物(1)或其药学上可接受的盐可以通过常规方法来配制，并且剂型的实例包括口服配制品（如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂以及糖浆）、注射液（用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药以及腹膜内给药）以及外用配制品（如经皮吸收配制品（如软膏和贴片）、眼用制剂、鼻用制剂以及栓剂）。
这些固体配制品（如片剂、胶囊剂、颗粒剂以及粉剂）通常可包含0.001wt%到99.5wt%、优选0.01wt%到90wt%等的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
当制造口服固体配制品时，可通过根据需要向化合物(1)或其药学上可接受的盐中加入稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等并且通过常规方法进行处理来制备片剂、颗粒剂、粉剂以及胶囊剂。还可以根据需要将片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等涂膜。
稀释剂的实例包括乳糖、玉米淀粉以及微晶纤维素，粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，而崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲纤维素钠。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙，并且着色剂的实例包括二氧化钛。
涂膜剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及甲基纤维素。
明显地，上述任何赋形剂都不限于这些实例。
当制造注射液（用于静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药以及腹膜内给药）时，它们可以通过根据需要向化合物(1)或其药学上可接受的盐中加入pH值调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂（消毒剂）、张力调节剂等并且通过常规方法进行处理来制造。还可以通过冻干法制备有待在使用前溶解的冻干配制品。例如，这些注射液可以通过静脉内、皮下以及肌肉内给予。
pH值调节剂和缓冲剂的实例包括有机酸或无机酸和/或其盐，悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80和羧甲基纤维素钠，增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，抗氧化剂的实例包括α-生育酚，防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，而张力调节剂的实例包括葡萄糖、氯化钠以及甘露醇；然而，明显的是，赋形剂不限于这些实例。
这些注射液通常可包含0.000001wt%到99.5wt%、优选0.00001wt%到90wt%等的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
当制造外用配制品时，可以通过向化合物(1)或其药学上可接受的盐中加入基础材料以及根据需要的上述乳化剂、防腐剂、pH值调节剂、着色剂等并且通过常规方法进行处理来制造经皮吸收配制品（如软膏和贴片）、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂等。
常规用于药物、准药物、化妆品等的不同的原材料可以用作基础材料，并且实例包括以下原材料：如动物和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇以及净化水。
这些外用配制品通常可包含0.000001wt%到99.5wt%、优选0.00001wt%到90wt%等的化合物(1)或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药物的剂量典型地取决于症状、年龄、性别、体重等而变化，但如果剂量足以产生所希望的作用，就是可接受的。例如，对于成年人来说，以一天或多天期间一个剂量的方式或以一天2到6个分次剂量的方式使用每天约0.1到5000mg（优选0.5到1000mg，更优选1到600mg）的剂量。
本发明还包括经过同位素标记的化合物(1)，并且这类化合物与化合物(1)相同，除了一个或多个原子被置换为具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子。可以合并到化合物(1)中的同位素为例如氢、碳、氮、氧、磷、氟（fluoride）、碘以及氯的同位素，并且包括2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、32P、35S、123I以及125I。
包含上述同位素和/或其他同位素的化合物(1)或其药学上可接受的衍生物（如盐）属于本说明书的权利要求范围内。本发明的经过同位素标记的化合物，例如其中结合了如3H和/或14C的放射性同位素的化合物，可用于进行药物和/或底物的组织分布分析。3H和14C因为它们容易制备和检测而被认为可用。同位素11C和18F被认为可用于PET（正电子发射断层扫描），同位素125I被认为可用于SPECT（单光子发射计算机化断层扫描），并且所有这些同位素都可用于脑成像。用较重同位素（如2H）进行置换可产生某些治疗优点，如由于较高的新陈代谢稳定性而使得活体内半衰期增加或所要求的剂量的降低，并且因此被认为在某些情况下有用。经过同位素标记的化合物(1)可以通过进行在以下方案和/或实例中披露的程序，使用可容易获得的经过同位素标记的试剂代替未经过同位素标记的试剂而均一地制备。
化合物(1)可用作化学探针以便将靶蛋白截留于生物活性低分子量化合物中。具体地说，可利用日本质谱学报（J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.）,第51卷,第5期,2003,第492-498页或WO2007/139149等中所述的技术，通过将标记基团、连接物等引入与表达该化合物的活性所必需的结构部分不同的部分中而将化合物(1)转化成亲和力色谱法探针、光亲和力探针等。
用于化学探针的标记基团、连接物等的实例包括由以下(1)到(5)组成的组中所显示的基团：
(1)蛋白质标记基团，如光亲和力标记基团（如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基）以及化学亲和力基团（如酮基，其中一个α-碳原子被替换为一个卤素原子，氨基甲酰基，酯基，烷硫基，迈克尔受体，如α,β-不饱和酮和酯，以及环氧乙烷基）；
(2)可裂解连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖（如葡萄糖基和半乳糖基）或二糖（如乳糖）以及可通过酶促反应裂解的寡肽连接物；
(3)采捕（fishing）标志基团，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯（indacen）-3-基)丙酰基；
(4)可检测标记，如放射性同位素标记基团，如125I、32P、3H以及14C；荧光标记基团，如荧光素、若丹明、丹磺酰基、伞形酮、7-硝基呋咱基以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯-3-基)丙酰基；化学发光基团，如荧光素和鲁米诺；以及重金属离子，如镧系金属离子和镭离子；或
(5)与固相载体结合的基团，如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床。
根据以上文献中所述的方法等，通过将选自以上(1)到(5)组成的组的标记基团等引入化合物(1)中而制备的探针可以用作化学探针来识别经过标记的蛋白质，例如，这些经过标记的蛋白质可用于寻找新颖药物标靶。
实例
例如，可以通过以下实例中所述的方法来制造化合物(1)，并且可以通过以下测试实例中所述的方法来证实化合物(1)的作用。然而，这些方法是说明性的，并且本发明在任何情况下都不限于以下具体实例。
当在用于证实化合物的结构的1H-NMR中使用氧化氘作为测量溶剂时，各化合物的光谱的化学位移显示为用氧化氘的溶剂残余峰的化学位移（4.79）修正过的值。
(实例1)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的手性形式
(实例1a)4-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
在冰冷却下将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯（10g，49.9mmol）、N,N-二异丙基乙胺（26ml，149mmol）、氯甲酸苯甲酯（8.5ml，59.5mmol）以及二氯甲烷（经过脱水）（300ml）混合。在室温下将所得混合物搅拌一小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷将其萃取三次。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸钠干燥，并且蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物，得到标题化合物（13.1g，产率78.5%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.24-1.38(2H,m),1.45(9H,s),1.88-2.00(2H,br),2.80-2.94(2H,br),3.60-3.72(1H,br),3.92-4.10(2H,br),4.63-4.75(1H,m),5.09(2H,s),7.26-7.40(5H,m)。
(实例1b)N-(哌啶-4-基)氨基甲酸苯甲酯
在室温下将实例1a中所获得的4-{[(苯甲氧基)羰基]胺基}哌啶-1-甲酸叔丁酯（13.1g，39.2mmol）、5N盐酸水溶液（40ml，200mmol）与甲醇（40ml）的混合物搅拌23小时。在冰冷却下向该反应混合物中加入5N氢氧化钠水溶液（40ml）。在将该混合物与乙醇一起进行共沸蒸馏的同时从该反应混合物中蒸馏出水和溶剂。向残余物中加入乙醇，借助于过滤除去不溶物质，并且浓缩滤液，从而得到标题化合物（9.10g，产率99.1%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.31-1.42(2H,m),1.92-2.04(2H,br),2.70(2H,d,J=12Hz),3.10(2H,d,J=12Hz),3.56-3.68(1H,br),4.72-4.81(1H,br),5.09(2H,s),7.26-7.40(5H,m)。
(实例1c)N-[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨基甲酸苯甲酯的手性形式
在室温下将(5S)-(-)-2,2,3-三甲基-5-苯甲基-4-咪唑烷酮二氯乙酸（90mg，0.259mmol）、N-氟苯磺酰亚胺（484mg，1.53mmol）、2-丙醇（0.4ml）以及四氢呋喃（经过脱水）（3.6ml）混合。将该反应混合物冷却到-10℃，并且然后加入戊醛（0.175ml，1.67mmol），接着搅拌三小时20分钟，同时从-10℃自然升温到室温。向该反应混合物中加入实例1b中所获得的N-(哌啶-4-基)氨基甲酸苯甲酯（304mg，1.3mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（600mg，2.83mmol），在室温下将其搅拌15小时40分钟。向该反应混合物中加入水和碳酸氢钠水溶液，通过过滤除去不溶物质，并且用乙酸乙酯将所得滤液萃取两次。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸钠干燥，并且蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物，从而得到标题化合物的一种手性形式混合物（44mg，产率10.5%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.94(3H,t,J=7Hz),1.38-1.70(6H,m),1.85-2.00(2H,br),2.14-2.24(2H,m),2.35-2.48(1H,m),2.55-2.64(1H,m),2.80-3.00(2H,m),3.48-3.60(1H,m),4.59-4.72(2H,m),5.09(2H,s),7.26-7.37(5H,m)。
通过HPLC进行光学拆分
（分析条件）柱：CHIRALPAK AD-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；洗脱剂：己烷/乙醇=9/1（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）在以上分析条件下对该所得手性形式混合物进行分析，并且观察到滞留时间为7.30分钟的峰（对映异构体过量：80%ee）和滞留时间为8.28分钟的峰。
通过与以上方法类似的方法获得另外两批手性形式混合物。将总计三批该手性形式混合物（451mg，1.4mmol）溶解于乙醇（18ml）中，并且在以下分馏条件下重复进行光学拆分，并且对具有较短滞留时间的峰进行分馏，从而得到标题化合物（318mg）。
（分馏条件）柱：CHIRALPAK AD-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（2cm直径×25cm）；洗脱剂：己烷/乙醇=9/1（v/v）；流速：10ml/min.；检测：UV（220nm）
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.94(3H,t,J=7Hz),1.38-1.70(6H,m),1.85-2.00(2H,br),2.14-2.24(2H,m),2.35-2.48(1H,m),2.55-2.64(1H,m),2.80-3.00(2H,m),3.48-3.60(1H,m),4.59-4.72(2H,m),5.09(2H,s),7.26-7.37(5H,m)。
在以上分析条件下对所得标题化合物进行分析，从而发现滞留时间为7.41分钟并且对映异构体过量为>99%ee。
(实例1d)1-(2-氟戊基)哌啶-4-胺的手性形式
在室温下，在氢气氛围下将实例1c中所获得的N-[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨基甲酸苯甲酯的手性形式（具有较短滞留时间）（318mg，0.986mmol）、10%Pd/C（100mg）以及甲醇（7ml）的混合物搅拌两小时。将反应容器中的氛围替换为氮气，滤出10%Pd/C，并且蒸馏出溶剂，从而得到标题化合物（249mg）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.95(3H,t,J=7Hz),1.35-1.70(4H,m),1.92-2.10(2H,br),2.20-2.32(2H,br),2.48-2.62(2H,br),2.65-2.91(2H,m),3.18-3.30(2H,br),3.31-3.42(1H,br),4.72-4.93(1H,m)。
(实例1e)(2E)-丁-2-烯酸苯甲酯
将巴豆酸（70g，812mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（467ml）中，在氮气下在冰浴中将其冷却，并且加入碳酸钾（61.6g，447mmol）。经20分钟向该反应混合物中逐滴加入溴苄（91.7ml，772mmol）。在室温下将该反应混合物搅拌18小时。向该反应混合物中加入乙酸乙酯，使其通过Celite过滤。用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤滤过的乙酸乙酯溶液。使有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在减压下浓缩，从而得到标题化合物（142g，产率：99.4%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.87-1.90(3H,m),5.17(2H,s),5.87-5.92(1H,m),6.98-7.07(1H,m),7.26-7.39(5H,m)。
(实例1f)(3RS,4SR)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸苯甲酯
将实例1e中所获得的(2E)-丁-2-烯酸苯甲酯（20.5g，116mmol）溶解于二氯甲烷（5ml）中，并且在搅拌下在冰浴中对该混合物进行冷却。加入三氟乙酸（257μl，3.47mmol），并且经15分钟向反应液体中逐滴加入N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基硅烷基甲基)苯甲胺（33.1g，139mmol），以便在用二氯甲烷（25ml）洗涤的同时，内部温度不超过62℃。将反应液体静置直到它达到室温为止，并且搅拌15小时。将反应液体浓缩并且通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）进行纯化，从而得到标题化合物（38g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.14(3H,d,J=6Hz),2.18-2.22(1H,m),2.48-2.65(2H,m),2.75-2.85(2H,m),2.90-2.94(1H,m),3.54-3.66(2H,m),5.13(2H,s),7.20-7.40(10H,m)。
(实例1g)(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸苯甲酯
将实例1f中所获得的(3RS,4SR)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸苯甲酯（30g，97.4mmol）溶解于四氢呋喃（300ml）中，在氮气下在搅拌下将其冷却到-70℃。经20分钟逐滴加入1.11M二异丙基氨基锂/正己烷-四氢呋喃溶液（105ml，116mmol），以使得内部温度不超过-64.3℃。在-70℃下将该混合物搅拌1小时，并且然后经10分钟逐滴加入四氢呋喃（30ml）和溴乙酸叔丁酯（26.6g，136mmol），以使得内部温度不超过-60℃。在-70℃下将该反应混合物再搅拌一小时，并且然后向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液。此后立即用水稀释该反应混合物并且加入乙酸乙酯。用盐水和5N盐酸水溶液洗涤有机层，并且然后经硫酸镁进行干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物。通过NH硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯=98/2）进一步纯化残余物，从而得到标题化合物（6g，产率：14.5%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.86(3H,d,J=6Hz),1.34(9H,s),2.05-2.15(2H,m),2.53(1H,d,J=17Hz),2.91-3.00(3H,m),3.28(1H,d,J=10Hz),3.59-3.72(2H,m),5.08-5.16(2H,m),7.19-7.39(10H,m)。
通过一种类似的方法，获得18.1g标题化合物。
(实例1h)(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1,3-二苯甲酯
将用与实例1g中类似的方式获得的(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸苯甲酯（11.7g，27.6mmol）溶解于二氯甲烷（117ml）中，并且经20分钟向该反应液体中逐滴加入氯甲酸苯甲酯（23.7ml，166mmol），以使得内部温度不超过22℃。在室温下将该混合物搅拌12小时，并且然后蒸馏出溶剂。通过NH硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物，从而得到标题化合物（9.1g，产率：70.5%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.84-0.90(3H,m),1.32-1.46(9H,m),2.09-2.16(1H,m),2.21-2.27(1H,m),3.04-3.14(2H,m),3.33-3.38(1H,m),3.60-3.68(1H,m),4.32(1H,t,J=12Hz),5.07-5.20(4H,m),7.26-7.36(10H,m)。
通过HPLC进行分析；
（分析条件1）柱：CHIRALPAK AD-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；洗脱剂：己烷/乙醇=95/5（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）在以上分析条件1下对所得标题化合物进行分析，并且观察到滞留时间为8.56分钟的峰和滞留时间为10.85分钟的峰。
在与以上柱不同的手性柱中对分开地获得的标题化合物进行分析。
（分析条件2）柱：CHIRALPAK IA（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；洗脱剂：己烷/乙醇=95/5（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）在以上分析条件2下对所得标题化合物进行分析，并且观察到滞留时间为6.78分钟的峰和滞留时间为8.20分钟的峰。
(实例1i)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在以下两种类型的条件A或B下，对实例1h中所获得的(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1,3-二苯甲酯（9.1g）重复进行光学拆分。
通过HPLC进行光学拆分；
（分馏条件A）柱：CHIRALPAK AD-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（2cm直径×25cm）；洗脱剂：己烷/乙醇=85/15（v/v）；流速：8-10ml/min.
（分馏条件B）柱：CHIRALPAK IA（由大赛璐化学工业有限公司制造）（3cm直径×25cm）；洗脱剂：己烷/乙醇=95/5（v/v）；流速：22ml/min.
对具有较短滞留时间的峰进行分馏，并且然后在以下分析条件下对所得的三个批次进行分析。
通过HPLC进行分析；
（分析条件）柱：CHIRALPAK AD-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；洗脱剂：己烷/乙醇=95/5（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）对于所有批次而言，滞留时间是9.0分钟到9.3分钟，并且对映异构体过量是>99%ee。
合并三个批次，将所得手性形式（4.04g）溶解于甲醇（121ml）中，加入10%Pd/C（0.77g），并且将氛围替换为氢气。在室温下将混合物搅拌13小时，并且然后在加入温水（30℃到40℃，122ml）的情况下进行搅拌，并且使沉淀的固体溶解。将Pd/C滤出后，浓缩溶剂并且干燥，从而得到标题化合物（2.1g）。
1H-NMR(400MHz,D2O)δppm;0.97(3H,d,J=7Hz),1.42(9H,s),2.15-2.22(1H,m),2.30(1H,d,J=17Hz),2.93(1H,d,J=17Hz),3.04(1H,t,J=12Hz),3.18(1H,d,J=12Hz),3.49(1H,dd,J=8,12Hz),4.03(1H,d,J=12Hz)。
(实例1j)(3S,4R)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在40℃下将实例1i中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（1.8g，7.4mmol）、苯甲醛（1.51ml，14.8mmol）、乙酸（0.635ml，11.1mmol）、三乙酰氧基硼氢化钠（3.14g，14.8mmol）以及甲醇（35ml）的混合物加热38小时30分钟。浓缩该反应混合物，并且通过硅胶柱色谱法（ODS硅胶，洗脱溶剂：水/甲醇）纯化所得残余物，从而得到标题化合物，如批次A（584mg）和批次B（708mg）。
批次A的1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.02(3H,d,J=7Hz),1.38(9H,s),2.14(1H,d,J=17Hz),2.15-2.28(1H,br),2.97(1H,d,J=17Hz),3.10-3.42(3H,m),4.00-4.10(1H,m),4.30-4.40(1H,br),4.46(1H,d,J=12Hz),7.45-7.53(5H,m)。
批次B的1H-NMR：与批次A的NMR相同。
(实例1k)2-[(3S,4R)-1-苯甲基-3-{[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯的手性形式
在室温下，将实例1j中所获得的(3S,4R)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（300mg，0.9mmol）、实例1d中所获得的1-(2-氟戊基)哌啶-4-胺的手性形式（182mg，0.967mmol）、三乙胺（0.376ml，2.7mmol）、PyBOP（656mg，1.26mmol）以及N,N-二甲基甲酰胺（4.5ml）的混合物搅拌61小时30分钟。进一步加入三乙胺（0.207ml，1.49mmol）和PyBOP（360mg，0.69mmol），接着搅拌四小时30分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯将其萃取两次。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层并且经无水硫酸镁干燥，并且蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法（NH硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物，从而得到标题化合物（161mg，产率35.5%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.92(3H,d,J=7Hz),0.96(3H,t,J=7Hz),1.40(9H,s),1.40-1.60(6H,m),1.82-2.09(4H,m),2.16-2.28(2H,m),2.36(1H,d,J=10Hz),2.35-2.50(1H,m),2.56-2.67(3H,m),2.80-2.90(2H,br),3.09(1H,d,J=16Hz),3.58-3.79(4H,m),4.59-4.80(1H,m),7.25-7.40(5H,m),8.58(1H,d,J=8Hz)。
(实例1l)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯的手性形式
在室温下，在氢气氛围下，将实例1k中所获得的2-[(3S,4R)-1-苯甲基-3-{[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯的手性形式（161mg，0.32mmol）、20%氢氧化钯（135mg）以及甲醇（5ml）的混合物搅拌15小时。将反应容器中的氛围替换为氮气，滤出20%氢氧化钯，并且蒸馏出溶剂。向所得残余物中加入2-(溴甲基)-1-氯-3-(三氟甲基)苯（159mg，0.581mmol）、碳酸钾（97mg，0.702mmol）以及N,N-二甲基甲酰胺（2ml），在45℃下将其加热三小时15分钟。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯将其萃取两次。用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层并且经无水硫酸镁干燥，并且蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法（NH硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物，从而得到标题化合物（153mg，产率78.9%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.91(3H,d,J=7Hz),0.95(3H,t,J=7Hz),1.38-1.70(7H,m),1.39(9H,s),1.82-1.90(1H,br),1.97(1H,d,J=16Hz),2.00-2.20(3H,m),2.31-2.45(1H,m),2.50-2.68(3H,m),2.80-2.92(3H,m),3.12(1H,d,J=16Hz),3.57(1H,d,J=10Hz),3.60-3.72(1H,m),3.92(1H,d,J=13Hz),3.98(1H,d,J=13Hz),4.56-4.74(1H,m),7.37(1H,t,J=8Hz),7.61-7.68(2H,m),7.85(1H,d,J=8Hz)。
(实例1m)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸的手性形式
在室温下将实例1l中所获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯的手性形式（153mg，0.252mmol）、三氟乙酸（2ml，26.9mmol）以及二氯甲烷（经过脱水）（2ml）的混合物搅拌两小时35分钟。浓缩该反应混合物，并且通过硅胶柱色谱法（ODS硅胶，洗脱溶剂：水/甲醇）纯化所得残余物，从而得到标题化合物（122mg，产率88%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.94-1.02(6H,m),1.32-1.70(5H,m),1.82-1.90(1H,br),2.07-2.20(3H,m),2.35-2.75(8H,m),2.81-3.05(3H,m),3.19(1H,d,J=10Hz),3.63-3.75(1H,m),3.89(1H,d,J=13Hz),4.00(1H,d,J=13Hz),4.56-4.76(1H,m),7.40(1H,t,J=8Hz),7.62-7.70(2H,m),8.52(1H,d,J=7Hz)。
(实例2)2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-({1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨甲酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例2a)4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-
将4,4-二氟环己烷-1-甲酸乙酯（1.9g，9.88mmol）与四氢呋喃（60ml）的混合物冷却到-70℃，并且加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐（1.44g，14.8mmol）。此外，在-55℃下，经五分钟向该反应混合物中逐滴加入1.05M正丙基溴化镁（24.2ml，25.2mmol）以使得内部温度不超过-35℃，并且在0℃下将反应混合物搅拌30分钟。向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯对其进行萃取。使有机层经硫酸镁干燥，并且蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物，从而得到标题化合物（1.7g，产率83%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.65-1.95(6H,br),2.13-2.30(2H,br),2.70-2.82(1H,br),3.20(3H,s),3.70(3H,s)。
(实例2b)4,4-二氟环己烷-1-甲醛
将实例2a中所获得的4,4-二氟-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-（1.7g，8.21mmol）与四氢呋喃（60ml）的混合物冷却到-70℃，加入1.0M二异丁基氢化铝/甲苯溶液（9.85ml，9.85mmol），并且在-60℃下将该反应混合物搅拌35分钟。在-65℃下，进一步加入1.0M二异丁基氢化铝/甲苯溶液（5ml，5mmol），并且在-70℃下将该反应混合物搅拌两小时。向该反应混合物中加入2N盐酸水溶液，用乙酸乙酯对其进行萃取。使有机层经硫酸镁干燥，并且蒸馏出溶剂，从而得到标题化合物的粗产物（1.4g）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.72-1.92(4H,br),1.95-2.18(4H,br),2.30-2.40(1H,br),9.68(1H,s)。
(实例2c)N-{1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯
将实例2b中所获得的4,4-二氟环己烷-1-甲醛的粗产物（1.4g）与四氢呋喃（100ml）的混合物冷却到0℃，向其中加入N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯（2.27g，11.3mmol），接着搅拌20分钟。然后向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠（2.2g，10.4mmol），在室温下将其搅拌八小时。向该反应混合物中加入盐水，用乙酸乙酯对其进行萃取。使有机层经硫酸镁干燥，并且蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物。将所得残余物溶解于乙酸乙酯中并且用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，并且然后蒸馏出溶剂，从而得到标题化合物（650mg，产率20.7%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.15-2.20(17H,m),1.44(9H,s),2.70-2.85(2H,br),3.38-3.53(1H,br),4.37-4.50(1H,br)。
(实例2d)1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-胺
将4N氯化氢/1,4-二噁烷溶液（11ml，43mmol）加入到实例2c中所获得的N-{1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯（650mg，1.96mmol）与甲醇（11ml）的混合物中，接着在室温下搅拌三小时。将该反应液体浓缩后，将残余物溶解于乙酸乙酯中，加入1N氢氧化钠水溶液，并且分离有机层。用乙酸乙酯将水层进一步萃取两次，使有机层经硫酸钠干燥，并且然后蒸馏出溶剂，从而得到标题化合物（419mg，产率92%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.16-1.42(7H,m),1.59-2.16(12H,m),2.58-2.68(1H,m),2.74-2.82(2H,m)。
(实例2e)(2E)-丁-2-烯酸(4-甲氧苯基)甲酯
在氮气下，在冰浴中进行冷却的情况下，将巴豆酸（17.2g，200mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（100ml）中，并且加入粉末状碳酸钾（15.2g，110mmol）。将混合物搅拌30分钟，并且然后经15分钟逐滴加入4-甲氧基氯苄（29.8g，190mmol）。在室温下将反应混合物搅拌四小时并且在45℃下搅拌14小时。向该反应液体中加入乙酸乙酯（500ml）和水（200ml）。用水（100ml×2）和盐水（100ml）对分开的有机层进行洗涤。用乙酸乙酯（100ml）萃取水层。合并有机层，经硫酸镁干燥、过滤并且在减压下浓缩，从而得到标题化合物的粗产物（40.51g，产率：98.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.87(3H,dd,J=2,7Hz),3.81(3H,s),5.10(2H,s),5.87(1H,dq,J=2,16Hz),6.86-6.92(2H,m),7.00(1H,dq,J=7,16Hz),7.28-7.34(2H,m)。
(实例2f)(3RS,4SR)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯
通过与实例1f中所述的方法类似的方法，由实例2e中所获得的(2E)-丁-2-烯酸(4-甲氧苯基)甲酯（40.6g，197mmol）获得标题化合物（57.86g，产率：86.5%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.12(3H,d,J=7Hz),2.17-2.24(1H,m),2.46-2.62(2H,m),2.73-2.86(2H,m),2.87-2.93(1H,m),3.55(1H,d,J=13Hz),3.63(1H,d,J=13Hz),3.81(3H,s),5.03-5.10(2H,m),6.86-6.92(2H,m),7.21-7.35(7H,m)。
(实例2g)(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯
通过与实例1g中所述的方法类似的方法，由实例2f中所获得的(3RS,4SR)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯（56.7g，166mmol）获得标题化合物（60.3g，产率：80.1%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.83(3H,d,J=7Hz),1.35(9H,s),2.05-2.14(2H,m),2.51(1H,d,J=17Hz),2.90-2.98(2H,m),3.60(1H,d,J=13Hz),3.70(1H,d,J=13Hz),3.81(3H,s),5.04(1H,d,J=12Hz),5.07(1H,d,J=12Hz),6.85-6.91(2H,m),7.19-7.34(7H,m)。
(实例2h)(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯
通过与实例1h中所述的方法类似的方法，由实例2g中所获得的(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯（21g，46.3mmol）获得标题化合物（15g，产率：65.1%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.80-0.88(3H,m),1.38(9H,d,J=5Hz),2.04-2.15(1H,m),2.22(1H,dd,J=3,7Hz),3.00-3.12(2H,m),3.30-3.36(1H,m),3.57-3.67(1H,m),3.79(3H,d,J=4Hz),4.30(1H,t,J=12Hz),5.00-5.16(4H,m),6.82-6.86(2H,m),7.23-7.39(7H,m)。
通过HPLC进行分析；
（分析条件）柱：CHIRALPAK AD-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；40℃；洗脱剂：己烷/乙醇=9/1（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）在以上分析条件下对所得标题化合物进行分析，并且观察到滞留时间为7.14分钟的峰和滞留时间为9.06分钟的峰。
(实例2i)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯
通过HPLC（CHIRALPAK AD-H（2cm直径×25cm）；洗脱溶剂：己烷/乙醇=85/15；流速：8-10ml/min.）对实例2h中所获得的(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯（7.2g，14.5mmol）重复进行光学拆分，从而得到对应于具有较短滞留时间的峰的手性形式（2.92g，产率：40.5%）。
通过HPLC进行分析；
（分析条件）柱：CHIRALPAK AD-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；40℃；洗脱剂：己烷/乙醇=9/1（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）在以上分析条件下对所得手性形式进行分析，发现滞留时间是7.18分钟并且对映异构体过量是>99%ee。
(实例2j)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在氢气氛围下，将乙醇（50ml）和10%Pd/C（500mg）加入到实例2i中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯（2.92g，5.87mmol）中，接着在室温下搅拌38小时五分钟。将水（100ml）加入到该反应液体中，对其进行搅拌并且过滤。浓缩滤液，从而得到标题化合物（1.37g，产率：95.9%）。
1H-NMR(400MHz,D2O)δppm;1.00(3H,d,J=7Hz),1.45(9H,s),2.16-2.37(1H,m),2.33(1H,d,J=17Hz),2.96(1H,d,J=17Hz),3.05-3.11(1H,m),3.22(1H,d,J=12Hz),3.50-3.56(1H,m),4.07(1H,d,J=12Hz)。
(实例2k)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
将2,6-二氯苯甲醛（646mg，3.7mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（782mg，3.7mmol）加入到通过实例2j的方法获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（600mg，2.47mmol）、乙酸（0.14ml，2.47mmol）以及甲醇（10ml）的混合物中，并且在室温下将该反应混合物搅拌两小时。进一步加入2,6-二氯苯甲醛（430mg，2.5mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（522mg，2.5mmol），接着在40℃的外部温度下搅拌10.5小时。向该反应混合物中加入水，用二氯甲烷将其萃取五次，并且浓缩有机层。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：乙酸乙酯/甲醇）纯化残余物，从而得到标题化合物的批次A（32mg）和批次B（551mg）。
以下示出批次A的化学位移。批次B是进行柱纯化后的三个部份的组合，并且是在证实各部份的化学位移与批次A的化学位移类似之后将它们合并。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.01(3H,d,J=7Hz),1.42(9H,s),2.05-2.11(1H,m),2.16-2.22(1H,m),2.65-2.69(2H,m),2.97-3.04(2H,m),3.70(1H,d,J=10Hz),4.07-4.15(2H,m),7.22(1H,dd,J=8,9Hz),7.35(2H,d,J=8Hz)。
(实例2l)2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-({1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨甲酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
通过与实例1k中所述的方法类似的方法，由实例2d中所获得的1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-胺（201mg，0.87mmol）和实例2k中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（290mg，0.72mmol）来获得标题化合物（409mg，产率：92%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.85-0.93(3H,m),1.15-2.14(19H,m),1.41(9H,s),2.57-2.71(4H,m),2.92(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,d,J=16Hz),3.59-3.72(2H,m),3.96(2H,s),7.18(1H,t,J=8Hz),7.33(2H,d,J=8Hz),8.11(1H,d,J=8Hz)。
(实例2m)2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-({1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨甲酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
通过与实例1m中所述的方法类似的方法，由实例2l中所获得的2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-({1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨甲酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（409mg，0.66mmol）来获得标题化合物（242mg，产率：66%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.87-0.93(3H,m),1.20-2.38(19H,m),2.62-2.71(2H,m),2.86-3.12(4H,m),3.61-3.73(2H,m),4.01-4.09(2H,m),7.29(1H,dd,J=8,9Hz),7.43(2H,d,J=8Hz)。
(实例3)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例3a)4-[(3S,4R)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯（849mg，4.24mmol）、三乙胺（1.18ml，8.48mmol）以及PyBOP（2.21g，4.24mmol）加入到通过与实例1j的方法类似的方法获得的(3S,4R)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（942mg，2.83mmol）于N,N-二甲基甲酰胺（20ml）中的溶液中，接着在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到该反应液体中，用1N氢氧化钠水溶液和盐水对其进行洗涤。使其经无水硫酸镁干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯）纯化残余物，从而得到标题化合物（1.33g，产率：91.1%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.92(3H,d,J=7Hz),1.20-1.40(2H,m),1.40(9H,s),1.48(9H,s),1.78-1.88(1H,m),1.92-1.98(1H,br),1.96(1H,d,J=16Hz),2.03-2.09(1H,m),2.36(1H,d,J=10Hz),2.58-2.68(2H,m),2.89-2.95(2H,m),3.10(1H,d,J=16Hz),3.59(1H,d,J=10Hz),3.66(2H,s),3.83-4.00(3H,m),7.23-7.35(5H,m),8.65(1H,d,J=7Hz)。
MS(ESI)m/z:538.2(M+Na)+。
(实例3b)4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将20%氢氧化钯（724mg）加入到实例3a中所获得的4-[(3S,4R)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（1.33g，2.58mmol）于甲醇（30ml）中的溶液中，在氢气氛围下将其搅拌过夜。对该反应液体进行过滤并且在减压下浓缩，从而得到标题化合物（1.04g，产率：94.7%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.92(3H,d,J=7Hz),1.20-1.52(2H,m),1.41(9H,s),1.43(9H,s),1.80-2.10(5H,m),2.00(1H,d,J=16Hz),2.55-2.61(1H,m),2.80-3.06(2H,m),2.92(1H,d,J=10Hz),3.12(1H,d,J=16Hz),3.35(1H,d,J=9Hz),3.70(1H,d,J=10Hz),3.80-4.00(3H,m),8.30(1H,d,J=7Hz)。
MS(ESI)m/z:426.1(M+H)+。
(实例3c)4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-(溴甲基)-1-氯-3-(三氟甲基)苯（443mg，1.62mmol）和碳酸钾（244mg）加入到实例3b中所获得的4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（345mg，0.811mmol）于N,N-二甲基甲酰胺（经过脱水）（10mL）中的溶液中，在45℃下将其搅拌六小时并且在40℃下搅拌两天。将乙酸乙酯加入到该反应液体中，用1N氢氧化钠水溶液和盐水对其进行洗涤。使其经无水硫酸镁干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物（320mg，产率：63.8%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.92(3H,d,J=7Hz),1.13-1.18(2H,m),1.39(9H,s),1.49(9H,s),1.53-1.65(1H,m),1.76-1.86(1H,m),1.98(1H,d,J=16Hz),2.02-2.10(1H,m),2.51(1H,d,J=10Hz),2.60-2.80(3H,m),2.88(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,d,J=16Hz),3.53(1H,d,J=10Hz),4.09-4.25(5H,m),7.38(1H,t,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz)。
MS(ESI)m/z:640.2(M+Na)+。
(实例3d)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-3-[(哌啶-4-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸
在冰冷却下将三氟乙酸（8mL）加入到实例3c中所获得的4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（320mg，0.518mmol）于二氯甲烷（经过脱水）（8mL）中的溶液中，接着在室温下搅拌2.5小时。在减压下浓缩该反应液体，并且通过ODS柱色谱法（洗脱溶剂：水/甲醇）纯化残余物，从而得到包含标题化合物的混合物（344mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.83(3H,d,J=5Hz),1.43-1.63(2H,m),1.76-1.89(1H,m),1.92-2.00(1H,m),2.03-2.19(2H,m),2.55-2.68(2H,m),2.91-3.10(4H,m),3.25-3.36(2H,m),3.45-3.59(1H,m),3.75-4.18(3H,m),7.41-7.76(3H,m)。
MS(ESI)m/z:462.3(M+H)+。
(实例3e)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
将环己-1-烯-1-甲醛（423μl，3.73mmol）、乙酸（300μl）以及三乙酰氧基硼氢化钠（789mg，3.73mmol）加入到通过实例3d的方法获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-3-[(哌啶-4-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸的混合物（344mg，0.745mmol）于四氢呋喃（经过脱水）（10mL）中的溶液中，接着搅拌过夜。向该反应液体中加入水和甲醇，在减压下将其浓缩，并且通过ODS柱色谱法（洗脱溶剂：水/甲醇）纯化残余物。将经过纯化的产物溶解于二氯甲烷中，通过加入己烷使其悬浮并且进行浓缩，从而得到标题化合物（180mg，产率：43.4%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.89(3H,d,J=7Hz),1.23-1.38(2H,m),1.44-1.82(6H,m),1.82-1.96(1H,m),1.96-2.25(5H,m),2.30-2.45(2H,m),2.55-2.68(2H,m),2.92-3.20(5H,m),3.54(1H,d,J=10Hz),3.64-3.78(1H,m),3.95(1H,d,J=10Hz),4.05(1H,d,J=10Hz),5.76(1H,s),7.47-7.52(1H,m),7.72(1H,d,J=7Hz),7.77(1H,d,J=8Hz)。
MS(ESI)m/z:578.3(M+Na)+。
(实例4：用于实例3的化合物的另一种方法)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例4a)N-[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯（5.3g，26.5mmol）、1-环己烯-1-甲醛（3.5g，31.8mmol）、三乙酰氧基硼氢化钠（7.29g，34.4mmol）、乙酸（0.5ml）以及四氢呋喃（经过脱水）（80ml）的混合物搅拌85小时30分钟。向该反应混合物中加入水和碳酸氢钠，对其进行搅拌，并且然后用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤有机层并且经无水硫酸钠干燥，并且蒸馏出溶剂。通过硅胶柱色谱法（NH硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物，从而得到标题化合物（7.47g，产率：95.7%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.35-1.50(2H,m),1.44(9H,s),1.51-1.65(4H,m),1.84-2.03(8H,m),2.68-2.80(4H,m),3.39-3.50(1H,m),4.38-4.48(1H,m),5.54(1H,s)。
(实例4b)1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-胺
在70℃下，将实例4a中所获得的N-[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯（7.47g，25.4mmol）、5N盐酸水溶液（25ml，125mmol）以及甲醇（100ml）的混合物搅拌1.5小时。对该反应混合物进行冰冷却，加入5N氢氧化钠水溶液（25ml，125mmol），并且蒸馏出溶剂。向残余物中加入水，用乙酸乙酯将其萃取两次。将有机层用盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，并且蒸馏出溶剂，从而得到标题化合物（4.73g，产率：95.8%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.30-1.50(4H,m),1.51-1.70(4H,m),1.75-2.08(8H,m),2.59-2.68(1H,m),2.72-2.88(4H,m),5.55(1H,s)。
(实例4c)(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯
将实例2g中所获得的(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯（18g，39.7mmol）于二氯甲烷（85.7ml）中的溶液调节到内部温度为10到20℃，并且向其中加入氯甲酸苯甲酯（11.9ml，79.4mmol）。在回到室温并且搅拌0.5小时之后，直接浓缩反应混合物。通过柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化所得粗产物，从而得到标题化合物（12.89g，产率：65.3%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.80-0.88(3H,m),1.38(9H,d,J=5Hz),2.04-2.15(1H,m),2.22(1H,dd,J=3,17Hz),3.00-3.12(2H,m),3.62(1H,m),3.79(3H,d,J=4Hz),4.30(1H,t,J=12Hz),5.00-5.16(4H,m),6.82-6.86(2H,m),7.23-7.39(8H,m)。
(实例4d)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯
通过HPLC（CHIRALPAK AD-H（2cm直径×25cm）；洗脱溶剂：己烷/乙醇=85/15；流速：8-10ml/min.）对实例4c中所获得的(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯（12.7g，26mmol）重复进行光学拆分，从而得到对应于具有较短滞留时间的峰的手性形式（5.7g，产率：44.9%）。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂；庚烷/乙酸乙酯）将所得手性形式（5.3g）分两部分进行进一步纯化，从而得到5.2g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.81-0.88(3H,m),3.37-3.38(9H,m),2.04-2.16(1H,m),2.19-2.25(1H,m),3.00-3.12(2H,m),3.30-3.36(1H,m),3.56-3.67(1H,m),3.75-3.79(3H,m),4.26-4.33(1H,m),5.00-5.16(4H,m),6.82-6.86(2H,m),7.27-7.37(7H,m)。
通过HPLC进行分析；
（分析条件）柱：CHIRALPAK AD-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；40℃；洗脱剂：己烷/乙醇=9/1（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）在以上分析条件下对经过纯化的手性形式进行分析，发现滞留时间是7.15分钟并且对映异构体过量是>99%ee。
(实例4e)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯
通过HPLC（CHIRALPAK AD-H，洗脱溶剂：己烷/乙醇=85/15）对通过与实例4c的方法类似的方法获得的(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯（7.8g，16.5mmol）重复进行光学拆分，得到具有较短滞留时间的手性形式（3.3g，产率：42.3%）。
(实例4f)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在氢气氛围下，将甲醇（70ml）和10%Pd/C（600mg）加入到通过实例4e的方法所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯（3.3g，6.63mmol）中，接着在室温下搅拌三天。将水（70ml）加入到该反应液体中，对其进行搅拌并且过滤。浓缩滤液，从而得到标题化合物（1.15g，产率：71.3%）。
1H-NMR(400MHz,D2O)与实例2j中所获得的化合物的1H-NMR相同。
(实例4g)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在氢气氛围下，将甲醇（3ml）和10%Pd/C（30mg）加入到在实例4d中获得并且未进行硅胶柱色谱法纯化的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯（104mg，0.21mmol）中，接着在室温下搅拌过夜。将水加入到该反应液体中，对其进行搅拌并且过滤。浓缩滤液，从而得到标题化合物（48.7mg，产率：95.3%）。
1H-NMR(400MHz,D2O)与实例2j中所获得的化合物的1H-NMR相同。
(实例4h)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在氢气氛围下，将甲醇（100ml）和10%Pd/C（559mg）加入到实例4d中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-苯甲酯3-(4-甲氧苯基)甲酯（5.2g，10.5mmol）中，接着在室温下搅拌八小时15分钟。将水（100ml）加入到该反应液体中，将其搅拌一小时并且过滤。浓缩滤液。通过加入甲醇（25ml）使该残余物与实例2j、4f以及4g中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸的组合（3.2g，13.2mmol）悬浮并且在室温下搅拌30分钟，并且利用过滤进行收集，得到3.02g标题化合物。
1H-NMR(400MHz,D2O)δppm;0.98(3H,d,J=7Hz),1.43(9H,s),2.14-2.24(1H,m),2.31(1H,d,J=17Hz),2.94(1H,d,J=17Hz),3.06(1H,t,J=11Hz),3.20(1H,d,J=12Hz),3.51(1H,dd,J=8,12Hz),4.05(1H,d,J=12Hz)。
(实例4i)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
将实例4b中所获得的1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-胺（240mg，1.24mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（3ml）、三乙胺（344μl，2.47mmol）以及PyBOP（856mg，1.64mmol）加入到实例4h中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（200mg，0.822mmol）中，接着在45℃油浴中在加热下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯对其进行萃取。使有机层经硫酸镁干燥并且浓缩。向其中加入2-(溴甲基)-1-氯-3-(三氟甲基)苯（247mg，0.903mmol）、碳酸钾（170mg，1.23mmol）以及N,N-二甲基甲酰胺（1ml），接着在45℃油浴中在搅拌下加热三小时。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯对其进行萃取。用水和盐水洗涤有机层，并且然后经硫酸镁干燥。通过柱色谱法将所得粗产物纯化两次（NH硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷；以及硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷），从而得到标题化合物（353mg，产率70.1%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.91(3H,d,J=7Hz),1.31-1.42(2H,m),1.39(9H,s),1.54-1.66(5H,m),1.81-2.09(9H,m),2.53(1H,d,J=10Hz),2.63-2.77(5H,m),2.88(1H,t,J=10Hz),3.11(1H,d,J=16Hz),3.56(1H,d,J=10Hz),3.61-3.72(1H,m),3.92(1H,d,J=13Hz),3.98(1H,d,J=13Hz),5.54(1H,s),7.36(1H,t,J=8Hz),7.62(1H,d,J=4Hz),7.64(1H,d,J=4Hz),7.83(1H,d,J=8Hz)。
(实例4j)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
将三氟乙酸（1.5ml，20.3mmol）加入到实例4i中所获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（353mg，0.577mmol）于二氯甲烷（400μl）中的溶液中，在室温下将其搅拌两小时。在减压下浓缩该反应混合物，并且通过ODS柱色谱法（洗脱溶剂：甲醇/水）进行纯化，从而得到标题化合物（215mg，产率67%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.01(3H,d,J=7Hz),1.22-1.34(2H,m),1.42-1.68(7H,m),1.79-2.07(6H,m),2.38-2.46(1H,m),2.49(1H,d,J=10Hz),2.56(1H,d,J=14Hz),2.67-2.82(6H,m),3.00(1H,t,J=10Hz),3.16(1H,d,J=10Hz),3.63-3.76(1H,m),3.88(1H,d,J=14Hz),4.01(1H,d,J=14Hz),5.55(1H,s),7.40(1H,t,J=8Hz),7.64(1H,d,J=4Hz),7.66(1H,d,J=4Hz),8.56(1H,d,J=8Hz)。
比旋光度：[α]D 29+37.1(c0.11,MeOH)。
(实例5：用于实例3的化合物的另一种方法)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例5a)4-[(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氢气氛围下，将20%氢氧化钯（300mg）加入到通过与实例1g的方法类似的方法获得的(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸苯甲酯（3g，7.08mmol）于甲醇（200ml）中的溶液中，接着在室温下搅拌过夜。对该反应液体进行过滤并且用甲醇进行洗涤。将约40℃的温水加入到利用过滤收集的产物中以溶解固体，接着过滤。将该滤液与第一批滤液一起浓缩，从而得到去保护的形式（1.7g）。
将甲醇（44ml）、2,6-二氯苯甲醛（4.83g，27.6mmol）以及乙酸（1.1ml，18.4mmol）加入到通过与以上方法类似的方法获得的去保护的形式（4.47g，18.4mmol）中，接着在室温下搅拌15分钟，并且加入三乙酰氧基硼氢化钠（6.16g，27.6mmol），接着在40℃下在搅拌下加热过夜。向该反应液体中加入中性缓冲液[由磷酸二氢钾（13.65g）、十二水合磷酸氢二钠（71.6g）以及水（1.5l）制备]，加入乙酸乙酯和庚烷，并且对该混合物进行过滤。用乙酸乙酯萃取滤液，使有机层经硫酸钠干燥并且浓缩，并且然后通过柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯）对所得粗产物进行纯化，并且与利用过滤收集的产物合并，从而得到(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（3.9g）。将4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯（974mg，4.89mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（10ml）、三乙胺（1.14ml，8.13mmol）以及PyBOP（2.54g，4.89mmol）加入到这种化合物（1.64g，4.07mmol）中，接着在室温下搅拌过夜。向该反应液体中加入水，用乙酸乙酯对其进行萃取，并且然后用水和盐水洗涤有机层，并且经硫酸镁干燥。通过柱色谱法（NH硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）对利用浓缩获得的粗产物进行纯化，从而得到标题化合物（2.10g，产率：88.1%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.91(3H,d,J=7Hz),1.15-1.34(2H,m),1.40(9H,s),1.49(9H,s),1.58-1.70(2H,m),1.76-1.84(1H,br),1.98(1H,d,J=16Hz),2.03-2.13(1H,m),2.54-2.65(2H,m),2.66-2.88(2H,br),2.92(1H,t,J=10Hz),3.11(1H,d,J=16Hz),3.59(1H,d,J=10Hz),3.81-3.90(1H,m),3.95(2H,s),3.90-4.07(2H,br),7.18(1H,dd,J=7,8Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),8.23(1H,d,J=8Hz)。
通过HPLC进行分析；
（分析条件）柱：CHIRALPAK IA（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；40℃；洗脱剂：己烷/乙醇=95/5（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）在以上分析条件下对所得标题化合物进行分析，并且观察到滞留时间为3.46分钟的峰和滞留时间为6.04分钟的峰。
(实例5b)4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过HPLC（CHIRALPAK IA（3cm直径×25cm）；洗脱溶剂：己烷/乙醇=94/6；流速：22ml/min.）对实例5a中所获得的4-[(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（2.04g，3.49mmol）重复进行光学拆分，从而对应地得到标题化合物（对应于具有较短滞留时间的峰的手性形式）（859mg，42.1%）和光学异构体（对应于具有较长滞留时间的峰的手性形式）（817mg，40%）。
对应于具有较短滞留时间的峰的手性形式；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.91(3H,d,J=7Hz),1.15-1.33(2H,m),1.40(9H,s),1.49(9H,s),1.76-1.84(1H,m),1.98(1H,d,J=16Hz),2.01-2.11(1H,m),2.57(1H,d,J=10Hz),2.57-2.64(1H,m),2.69-2.82(2H,m),2.92(1H,t,J=10Hz),3.11(1H,d,J=16Hz),3.59(1H,d,J=10Hz),3.80-4.09(2H,m),3.95(2H,s),7.18(1H,t,J=8Hz),7.33(2H,d,J=8Hz),8.23(1H,d,J=8Hz)。
通过HPLC进行分析；
（分析条件）柱：CHIRALPAK IA（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；40℃；洗脱剂：己烷/乙醇=95/5（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）
（分析结果）在以上分析条件下分析对应于具有较短滞留时间的峰的所得手性形式，发现滞留时间是3.44分钟并且对映异构体过量是>99%ee。
(实例5c)4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氢气氛围下，将20%氢氧化钯（75.8mg）加入到实例5b中所获得的4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（758mg，1.29mmol）于甲醇（20ml）中的溶液中，接着在40℃下搅拌三小时。过滤该反应液体，并且浓缩滤液，得到粗产物（501mg）。将2-(溴甲基)-1-氯-3-(三氟甲基)苯（145mg，0.532mmol）和碳酸钾（53.2mg）加入到这种粗产物（174mg）于N,N-二甲基甲酰胺（经过脱水）（6mL）中的溶液中，接着搅拌过夜。进一步加入2-(溴甲基)-1-氯-3-(三氟甲基)苯（145mg，0.532mmol）和碳酸钾（106mg），接着搅拌四小时。将乙酸乙酯加入到该反应液体中，用1N氢氧化钠水溶液和盐水对其进行洗涤。使其经无水硫酸镁干燥并且浓缩。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物（82mg，产率：32.4%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.92(3H,d,J=7Hz),1.12-1.18(2H,m),1.39(9H,s),1.49(9H,s),1.53-1.65(1H,m),1.76-1.86(1H,m),1.98(1H,d,J=16Hz),2.02-2.10(1H,m),2.51(1H,d,J=10Hz),2.61-2.81(3H,m),2.89(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,d,J=16Hz),3.53(1H,d,J=10Hz),3.80-4.10(5H,m),7.38(1H,t,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.96(1H,d,J=8Hz)。
MS(ESI)m/z:618.1(M+H)+。
(实例5d)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-3-[(哌啶-4-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸
在冰冷却下将三氟乙酸（3mL）加入到实例5c中所获得的4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（82mg，0.133mmol）于二氯甲烷（经过脱水）（3mL）中的溶液中，接着在室温下搅拌2.5小时。在减压下浓缩该反应液体，并且通过ODS柱色谱法（洗脱溶剂：水/甲醇）纯化残余物，得到标题化合物（72mg，产率：定量）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.90(3H,d,J=5Hz),1.51-1.70(2H,m),1.82-1.91(1H,m),1.99-2.08(1H,m),2.12-2.23(2H,m),2.61(1H,d,J=9Hz),2.60-2.70(2H,m),2.95-3.12(4H,m),3.25-3.36(2H,m),3.53(1H,d,J=9Hz),3.83-3.92(1H,m),3.97(1H,d,J=13Hz),4.07(1H,d,J=13Hz),7.51(1H,t,J=8Hz),7.73(1H,d,J=8Hz),7.78(1H,d,J=8Hz)。
MS(ESI)m/z:462.2(M+H)+。
(实例5e)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
将环己-1-烯-1-甲醛（25.9μl，0.227mmol）、乙酸（30μl）以及三乙酰氧基硼氢化钠（68.8mg，0.325mmol）加入到通过实例5d的方法获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-3-[(哌啶-4-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸（15mg，0.0325mmol）于四氢呋喃（经过脱水）（2mL）中的溶液中，接着搅拌过夜。将水和甲醇加入到该反应液体中，在减压下对其进行浓缩，并且通过ODS柱色谱法（洗脱溶剂：水/甲醇）纯化残余物，得到标题化合物（12.8mg，产率：70.8%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.89(3H,d,J=7Hz),1.50-1.90(2H,m),1.83-1.95(1H,m),2.00-2.22(5H,m),2.30-2.45(2H,m),2.57-2.68(2H,m),2.92-3.14(5H,m),3.54(1H,d,J=10Hz),3.64-3.78(1H,m),3.95(1H,d,J=13Hz),4.05(1H,d,J=13Hz),5.76(1H,s),7.49(1H,t,J=8Hz),7.72(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,d,J=8Hz)。
MS(ESI)m/z:556.3(M+H)+。
(实例6)2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例6a)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
通过与实例1j中所述的方法类似的方法，由通过与实例1i的方法类似的方法获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（360mg，1.48mmol）和2-氯-6-甲基苯甲醛（416mg，2.69mmol）获得标题化合物（154mg，产率27.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.01(3H,d,J=7Hz),1.41(9H,s),2.10(1H,d,J=17Hz),2.15-2.23(1H,m),2.42(3H,s),2.63-2.69(2H,m),2.97(1H,t,J=10Hz),3.01(1H,d,J=17Hz),3.68(1H,d,J=9Hz),4.00(2H,s),7.09-7.26(3H,m)。
(实例6b)2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
通过与实例1k中所述的方法类似的方法，由实例6a中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（154mg，0.403mmol）和实例4b中所获得的1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-胺（110mg，0.564mmol）来获得标题化合物（212mg，产率94.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.92(3H,d,J=7Hz),1.21-1.39(3H,m),1.40(9H,s),1.52-1.69(5H,m),1.81-2.12(8H,m),1.99(1H,d,J=16Hz),2.44(3H,s),2.52(1H,d,J=10Hz),2.61(1H,dd,J=6,9Hz),2.68(2H,br d,J=9Hz),2.75(2H,s),2.86(1H,t,J=10Hz),3.10(1H,d,J=16Hz),3.58(1H,d,J=10Hz),3.60-3.70(1H,m),3.79(1H,d,J=13Hz),3.84(1H,d,J=13Hz),5.54(1H,s),7.08-7.14(2H,m),7.23-7.26(1H,m),8.00(1H,d,J=8Hz)。
(实例6c)2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
通过与实例1m中所述的方法类似的方法，由实例6b中所获得的2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（212mg，0.38mmol）来获得标题化合物（140mg，产率73.4%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.93(3H,d,J=7Hz),1.57-1.80(6H,m),1.90-2.39(8H,m),2.49(3H,s),2.61-3.38(8H,m),3.59-4.20(4H,m),5.95(1H,s),7.18-7.39(3H,m)。
(实例7)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例7a)环戊-1-烯-1-甲醛
将高碘酸钠（28.6g，134mmol）与水（250ml）的混合物加入到1,2-环己二醇（12g，103mmol）与二乙醚（150ml）的混合物中，在室温下将其搅拌35分钟。向该反应混合物中加入20%氢氧化钾水溶液（40ml，206mmol），在室温下将其搅拌两小时。用二乙醚将该反应混合物萃取两次。使有机层经无水硫酸镁干燥，并且蒸馏出溶剂，从而得到标题化合物（6.1g，产率61.6%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.96-2.04(2H,m),2.50-2.57(2H,m),2.58-2.66(2H,m),6.87-6.90(1H,m),9.80(1H,s)。
(实例7b)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
通过与实例3e中所述的方法类似的方法，由实例3d中所获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-3-[(哌啶-4-基)氨甲酰基]吡咯烷-3-基]乙酸（334mg，0.723mmol）、实例7a中所获得的环戊-1-烯-1-甲醛（209mg，2.17mmol）、乙酸（300μl）以及三乙酰氧基硼氢化钠（460mg，2.17mmol）来获得标题化合物（288mg，产率：73.5%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.89(3H,d,J=7Hz),1.24-1.35(2H,m),1.50-1.66(2H,m),1.70-1.78(1H,m),1.85-1.99(3H,m),2.11-2.22(2H,m),2.29-2.42(4H,m),2.61(1H,d,J=10Hz),2.60-2.68(1H,m),2.91-3.02(2H,m),3.07(1H,d,J=16Hz),3.54(1H,d,J=10Hz),3.64-3.78(1H,m),3.95(1H,d,J=14Hz),4.05(1H,d,J=14Hz),5.74(1H,s),7.50(1H,t,J=8Hz),7.71(1H,d,J=8Hz),7.78(1H,d,J=8Hz)。
MS(ESI)m/z:564.3(M+Na)+。
(实例8)2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[(1-环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例8a)4-[(3S,4R)-3-[(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过与实例1k中所述的方法类似的方法，由通过与实例6a中所述的方法类似的方法获得的(3S,4R)-3-[(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（175mg，0.458mmol）和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯（137mg，0.684mmol）来获得标题化合物（237mg，产率91.7%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.92(3H,d,J=8Hz),1.15-1.30(2H,m),1.40(9H,s),1.49(9H,s),1.58-1.68(2H,m),1.78-1.88(1H,br),1.99(1H,d,J=8Hz),2.05-2.11(1H,m),2.42(3H,s),2.50(1H,d,J=10Hz),2.60-2.66(1H,m),2.70-2.81(2H,br),2.85(1H,t,J=10Hz),3.10(1H,d,J=16Hz),3.55(1H,d,J=10Hz),3.74-4.10(4H,m),7.07-7.15(2H,m),7.22-7.27(1H,m),8.14(1H,d,J=8Hz)。
(实例8b)2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[(1-环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
在室温下，将实例8a中所获得的4-[(3S,4R)-3-[(2-叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基}哌啶-1-甲酸叔丁酯（237mg，0.42mmol）、三氟乙酸（2.3ml，31mmol）以及二氯甲烷（经过脱水）（2.3ml）的混合物搅拌三小时30分钟。浓缩该反应混合物，并且向所得残余物中加入实例7a中所获得的环戊-1-烯-1-甲醛（121mg，1.26mmol）、三乙胺（0.176ml，1.26mmol）以及四氢呋喃（5ml），接着搅拌35分钟。向该反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠（267mg，1.26mmol），在室温下将其搅拌13小时。浓缩该反应混合物，并且通过硅胶柱色谱法（ODS硅胶，洗脱溶剂：水/甲醇）将所得残余物纯化两次，得到标题化合物（88mg，产率42.9%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.92(3H,d,J=7Hz),1.50-1.68(2H,br),1.74-1.83(1H,br),1.88-2.00(3H,m),2.19-2.30(2H,m),2.31-2.43(6H,m),2.48(3H,s),2.62-2.72(2H,m),2.90-3.09(4H,m),3.25-3.40(2H,m),3.61(1H,d,J=10Hz),3.66-3.78(1H,m),3.89-4.06(2H,m),5.73(1H,s),7.14-7.20(2H,m),7.25-7.30(1H,m)。
(实例9)2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例9a)N-[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将1-环己烯-1-甲醛（1.48ml，13mmol）加入到(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷（2.0g，10.8mmol）、乙酸（1.24ml，21.6mmol）以及四氢呋喃（经过脱水）（27ml）的混合物中，接着在室温下搅拌15分钟，并且然后加入三乙酰氧基硼氢化钠（4.58g，21.6mmol），并且在室温下将该反应混合物搅拌17小时45分钟。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯对其进行萃取。使有机层经硫酸钠干燥，并且蒸馏出溶剂。通过NH硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化残余物，从而得到标题化合物（1.3g，产率：42.9%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.44(9H,s),1.50-1.65(5H,m),1.95-2.03(4H,br),2.17-2.29(2H,m),2.40-2.55(2H,m),2.65-2.74(1H,m),2.84-2.94(2H,m),4.10-4.19(1H,br),4.77-4.87(1H,br),5.56(1H,br s)。
(实例9b)(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-胺
在冰冷却下，对实例9a中所获得的N-[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯（1.3g，4.64mmol）与乙醇（9.2ml）的混合物进行搅拌，加入5N盐酸水溶液（9.28ml，46.4mmol），并且在室温下将该反应混合物搅拌14小时30分钟。在冰冷却下搅拌该反应混合物，加入5N氢氧化钠水溶液（9.28ml，46.4mmol），并且蒸馏出溶剂。向残余物中加入乙醇，将沉淀的固体滤出，并且蒸馏出滤液中的溶剂。再向残余物中加入乙醇，将沉淀的固体滤出，并且蒸馏出滤液中的溶剂，得到标题化合物（0.8g，产率95.6%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;1.50-1.68(6H,m),1.90-2.05(3H,m),2.14-2.23(1H,m),2.28-2.32(1H,m),2.43-2.49(1H,m),2.63-2.73(2H,m),2.91-2.98(2H,m),3.44-3.50(1H,m),5.62(1H,br s)。
(实例9c)2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
通过与实例1k中所述的方法类似的方法，由实例9b中所获得的(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-胺（169mg，0.94mmol）和实例2k中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（290mg，0.72mmol）来获得标题化合物（236mg，产率58%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.91(3H,d,J=7Hz),1.41(9H,s),1.50-1.63(6H,m),1.87-2.14(6H,m),2.20-2.25(1H,m),2.33-2.40(1H,m),2.51-2.67(4H,m),2.79-2.94(3H,m),3.11(1H,d,J=16Hz),3.62(1H,d,J=10Hz),3.92-4.02(2H,m),4.28-4.38(1H,m),5.74(1H,br s),7.17(1H,dd,J=7,8Hz),7.32(2H,d,J=8Hz),8.30(1H,d,J=7Hz)。
(实例9d)2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
通过与实例1m中所述的方法类似的方法，由实例9c中所获得的2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（236mg，0.42mmol）获得标题化合物（173mg，产率81%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.89(3H,d,J=7Hz),1.55-1.67(4H,m),1.73-1.84(1H,m),1.92-2.32(7H,m),2.58-2.68(2H,m),2.74-2.85(2H,m),2.96-3.15(4H,m),3.20-3.34(2H,m),3.61(1H,d,J=10Hz),4.00-4.08(2H,m),4.18-4.27(1H,m),5.74(1H,br s),7.29(1H,dd,J=7,9Hz),7.40-7.44(2H,m)。
(实例10)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例10a)1-己基哌啶-4-胺
通过与US2005/0222175A1以及实例4a和4b中所述的方法类似的方法来获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.80(3H,t,J=7Hz),1.05-1.45(12H,m),1.73(2H,d,J=6Hz),1.88(2H,t,J=6Hz),2.21(2H,dd,J=6,8Hz),2.52-2.62(1H,m),2.79(2H,d,J=12Hz)。
(实例10b)3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
将碘甲烷（1.96ml，31.5mmol）加入到3-氯-2-甲基苯甲酸（3.58g，21mmol）、碳酸钾（5.8g，42mmol）以及N,N-二甲基甲酰胺（35.9ml）的混合物中，接着在室温下搅拌18小时30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应液体中，并且对有机层进行萃取。用饱和氯化铵水溶液以及盐水按顺序洗涤有机层，并且然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯）纯化残余物，从而得到标题化合物（3.67g，产率：97%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;2.60(3H,s),3.91(3H,s),7.13-7.21(1H,m),7.50(1H,dd,J=1,8Hz),7.70(1H,dd,J=1,8Hz)。
(实例10c)2-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯
在氮气流下，在90℃油浴中对实例10b中所获得的3-氯-2-甲基苯甲酸甲酯（1g，5.42mmol）、四氯化碳（13.3ml）、N-溴丁二酰亚胺（1.06g，5.96mmol）以及过氧苯甲酰（3.5mg，0.0108mmol）的悬浮液进行加热。三小时45分钟后，加热完毕，并且用水、乙酸乙酯以及饱和碳酸氢钠水溶液稀释该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，从而得到标题化合物（1.43g，产率：100%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;4.00(3H,s),5.12(2H,s),7.32(1H,t,J=8Hz),7.58(1H,dd,J=2,8Hz),7.86(1H,dd,J=2,8Hz)。
(实例10d)[2-(溴甲基)-3-氯苯基]甲醇
在氮气氛围下，将二氯甲烷（10ml）加入到实例10c中所获得的2-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯（500mg，1.9mmol）中，在-78℃下加入1.04M二异丁基氢化铝/正己烷溶液（4.57ml，4.75mmol），接着搅拌一小时。加入饱和罗谢尔盐水溶液以及叔丁基甲基醚，接着用叔丁基甲基醚进行萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并且然后允许穿过硅胶垫。浓缩洗脱液，得到标题化合物（440mg，产率98.3%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.82(1H,t,J=6Hz),4.78(2H,s),4.85(2H,d,J=5Hz),7.25-7.28(1H,m),7.31-7.40(2H,m)。
(实例10e)2-(溴甲基)-3-氯苯甲醛
将二氯甲烷（15ml）和二氧化锰（1.69g，19.4mmol）加入到实例10d中所获得的[2-(溴甲基)-3-氯苯基]甲醇（440mg，1.87mmol）中，接着在室温下搅拌过夜。另外加入二氧化锰（1.2g，13.8mmol），接着在40℃下在搅拌下加热2.5小时。使该反应混合物滤过Celite并且用乙酸乙酯进行洗涤。在减压下浓缩滤液，并且通过柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯=99/1→>90/10）纯化所得粗产物，从而得到标题化合物（289mg，产率66.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;5.13(2H,s),7.48(1H,t,J=8Hz),7.66(1H,dd,J=1,8Hz),7.77(1H,dd,J=1,8Hz),10.23(1H,s)。
(实例10f)2-(溴甲基)-1-氯-3-(二氟甲基)苯
在氮气氛围下，将二氯甲烷（10ml）加入到实例10e中所获得的2-(溴甲基)-3-氯苯甲醛（289mg，1.24mmol）中，在0℃下加入[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫（457μl，2.48mmol），接着在室温下搅拌1.5小时。在0℃下向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙醚对其进行萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并且然后浓缩。通过柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯=99/1→>95/5）纯化所得粗产物，从而得到标题化合物（238.3mg，产率75.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;4.74(2H,s),6.93(1H,t,J=55Hz),7.37(1H,t,J=8Hz),7.53(2H,t,J=8Hz)。
(实例10g)(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在氢气氛围下，将20%氢氧化钯（500mg）加入到通过与实例1g的方法类似的方法获得的(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸苯甲酯（8.35g，19.7mmol）于甲醇（200ml）中的溶液中，接着在室温下搅拌过夜。对该反应混合物进行过滤，并且在50℃下用热水充分洗涤滤纸上的钯。将滤液浓缩，并且与甲醇和甲苯一起充分进行共沸蒸馏，从而得到白色固体（3.92g）。向其中加入甲醇（20ml）、2,6-二氯苯甲醛（5.64g，32.2mmol）、乙酸（966μl，16.1mmol）以及三乙酰氧基硼氢化钠（6.82g，32.2mmol），接着在室温下搅拌过夜。在50℃热水浴中，在搅拌下将该反应混合物再加热三小时。向该反应混合物中加入中性缓冲液[由磷酸二氢钾（13.65g）、十二水合磷酸氢二钠（71.6g）以及水（1.5L）制备]和乙酸乙酯，并且滤出固体。用乙酸乙酯洗涤滤纸上的固体，从而得到呈白色固体状的标题化合物。用乙酸乙酯萃取滤液，并且然后使有机层经硫酸钠干燥，浓缩，通过柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯）进行纯化，并且与滤纸上的固体合并，从而得到标题化合物（3.77g，产率58.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.01(3H,d,J=7Hz),1.42(9H,s),2.09(1H,d,J=16Hz),2.14-2.24(1H,m),2.62-2.69(2H,m),2.99(1H,t,J=10Hz),3.02(1H,d,J=10Hz),3.71(1H,d,J=10Hz),4.08(1H,d,J=12Hz),4.12(1H,d,J=12Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),7.23(1H,d,J=8Hz),7.37(1H,d,J=8Hz)。
(实例10h)2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
将实例10a中所获得的1-己基哌啶-4-胺（894mg，4.85mmol）、三乙胺（1.04ml，7.46mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（10ml）以及PyBOP（2.52g，4.85mmol）加入到实例10g中所获得的(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（1.5g，3.73mmol）中，接着在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入水，用乙酸乙酯对其进行萃取。用水和盐水洗涤有机层，并且经硫酸钠干燥。将其浓缩，并且通过柱色谱法（NH硅胶，洗脱溶剂：乙酸乙酯/庚烷）纯化粗产物，得到白色固体（1.85g）。通过HPLC（CHIRALPAK IA（3cm直径×25cm）；洗脱溶剂：乙醇/己烷=6/94；流速：20ml/min.）对其进行光学拆分，得到对应于具有较短滞留时间的峰的手性形式（875mg）。
通过HPLC进行分析；
（分析条件）柱：CHIRALPAK IA（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×15cm）；40℃；洗脱剂：己烷/乙醇=9/1（v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（210nm）。
（分析结果）在以上分析条件下对所得手性形式进行分析，发现滞留时间是4.85分钟并且对映异构体过量是>99%ee。
(实例10i)2-[(3S,4R)-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
在氢气氛围下，将甲醇（10ml）和20%氢氧化钯（50mg）加入到实例10h中所获得的250mg的2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯中，接着在室温下搅拌两小时。过滤该反应混合物，并且浓缩滤液，从而得到标题化合物（180mg）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.85-0.90(3H,m),1.04(3H,d,J=6Hz),1.25-1.35(5H,m),1.42(9H,s),1.78-2.10(6H,m),2.26-2.50(4H,m),2.88-3.05(3H,m),3.23(1H,d,J=13Hz),3.29-3.54(5H,m),3.55-3.67(1H,m),4.17(1H,d,J=13Hz),4.27-4.40(1H,br),7.82-7.92(1H,br)。
(实例10j)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
将N,N-二甲基甲酰胺（400μl）、实例10f中所获得的2-(溴甲基)-1-氯-3-(二氟甲基)苯（24.9mg，0.0976mmol）和碳酸钾（20.2mg，0.146mmol）加入到实例10i中所获得的2-[(3S,4R)-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（20mg，0.0488mmol）中，接着在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯对其进行萃取。用盐水洗涤有机层，并且经硫酸镁干燥。将其浓缩，并且通过柱色谱法（NH硅胶，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯=98/2→>80/20）纯化所得粗产物，从而得到标题化合物（14.4mg，产率50.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.87-0.94(6H,m),1.22-1.35(6H,m),1.40(9H,s),1.40-1.49(2H,m),1.68-1.76(1H,m),1.77-2.12(7H,m),2.24-2.28(2H,m),2.54(1H,d,J=10Hz),2.59-2.63(1H,m),2.74-2.88(3H,m),3.13(1H,d,J=16Hz),3.61(1H,d,J=10Hz),3.61-3.72(1H,m),3.91(1H,d,J=13Hz),3.95(1H,d,J=13Hz),6.96(1H,t,J=55Hz),7.35(1H,t,J=8Hz),7.54(2H,d,J=8Hz),7.65(1H,d,J=8Hz)。
(实例10k)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
通过与实例1m中所述的方法类似的方法，由通过与实例10j的方法类似的方法获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（25mg，0.0428mmol）来获得标题化合物（13.9mg，产率61.5%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.82-0.90(3H,m),0.93(3H,d,J=7Hz),1.23-1.34(6H,m),1.52-1.64(2H,m),1.76-1.98(4H,m),2.22-2.44(4H,m),2.50-2.78(5H,m),2.91(1H,t,J=8Hz),3.22-3.35(1H,br),3.36-3.43(1H,m),3.70-3.82(1H,m),3.92(1H,d,J=14Hz),3.96(1H,d,J=14Hz),7.21(1H,t,J=55Hz),7.30(1H,t,J=8Hz),7.48(1H,d,J=8Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),8.92-9.08(1H,br)。
(实例11)2-[(3S,4R)-3-{[(1-环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例11a)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
将甲醇（3ml）、2,6-二氯苯甲醛（431mg，2.46mmol）、乙酸（73.8μl，1.23mmol）以及三乙酰氧基硼氢化钠（521mg，2.46mmol）加入到通过与实例1i的方法类似的方法获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（300mg，1.23mmol）中，接着在室温下搅拌两天。向该系统中加入水，用乙酸乙酯对其进行萃取，并且使有机层经硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯）纯化所得粗产物，从而得到标题化合物（180mg）。另一方面，在分层后将水层浓缩，并且通过ODS柱色谱法（洗脱溶剂，甲醇/水）进行纯化来回收(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（120mg）。通过使用回收的原料再次进行类似的反应来获得标题化合物（42.7mg），并且与第一批标题化合物（180mg）合并。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)被证实与实例10g中所获得的化合物的1H-NMR相同。
(实例11b)2-[(3S,4R)-{3-[(1-环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
通过与实例1k中所述的方法类似的方法，由实例11a中所获得的(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（222mg，0.55mmol）和实例4b中所获得的1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-胺（150mg，0.772mmol）来获得标题化合物（274mg，产率85.8%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.91(3H,d,J=8Hz),1.31-1.50(2H,m),1.42(9H,s),1.52-1.72(5H,m),1.81-2.12(9H,m),2.55-2.70(4H,m),2.75(2H,s),2.92(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,d,J=16Hz),3.60-3.72(2H,m),3.96(2H,s),5.54(1H,s),7.18(1H,t,J=8Hz),7.33(2H,d,J=8Hz),8.09(1H,d,J=8Hz)。
(实例11c)2-[(3S,4R)-3-{[(1-环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
通过与实例1m中所述的方法类似的方法，由实例11b中所获得的2-[(3S,4R)-{3-[(1-环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（274mg，0.474mmol）获得标题化合物（169mg，产率68.2%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.89(3H,d,J=7Hz),1.56-1.75(6H,m),1.78-1.94(2H,m),2.00-2.26(6H,m),2.36-2.48(2H,m),2.60-2.64(1H,m),2.68(1H,d,J=10Hz),2.95-3.19(6H,m),3.62(1H,d,J=10Hz),3.68-3.80(1H,br),3.99-4.07(2H,m),5.76(1H,s),7.29(1H,t,J=8Hz),7.43(2H,d,J=8Hz)。
(实例12)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例12a)4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将实例3b中所获得的4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（375mg，0.881mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（7ml）中。向其中加入碳酸钾（304mg，2.2mmol）和通过与实例10f的方法类似的方法获得的2-(溴甲基)-1-氯-3-(二氟甲基)苯（450mg，1.76mmol），并且在45℃油浴中将该混合物加热两小时。使该反应混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间分层。用饱和氯化铵水溶液将分开的有机层洗涤三次，经无水硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过硅胶柱色谱法（硅胶，洗脱溶剂：庚烷/乙酸乙酯）纯化残余物，从而得到标题化合物（332mg，产率：62.8%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.92(3H,d,J=7Hz),1.13-1.74(3H,m),1.39(9H,s),1.49(9H,s),1.75-1.87(1H,m),2.00(1H,d,J=16Hz),2.04-2.15(1H,m),2.52(1H,d,J=10Hz),2.56-2.83(3H,m),2.86(1H,t,J=10Hz),3.12(1H,d,J=10Hz),3.57(1H,d,J=10Hz),3.80-4.16(3H,m),3.90(1H,d,J=13Hz),3.96(1H,d,J=13Hz),6.93(1H,t,J=55Hz),7.37(1H,t,J=8Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.77(1H,d,J=8Hz)。
(实例12b)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
将实例12a中所获得的4-[(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-酰胺基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（332mg，0.553mmol）溶解于二氯甲烷（3.0mL）中，向其中加入三氟乙酸（3.0ml），并且然后将该混合物留置于室温下。在两小时30分钟之后，将该反应液体浓缩并且与二氯甲烷一起共沸蒸馏两次，从而得到中间物。将186mg所得中间物（372mg）溶解于四氢呋喃（5ml）中，加入三乙胺（116μl，0.831mmol）和环己-1-烯-1-甲醛（91.5mg，0.831mmol），并且将该混合物留置于室温下。30分钟之后，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠（176mg，0.831mmol），并且在室温下搅拌该混合物。10小时50分钟之后，将该混合物浓缩。通过硅胶柱色谱法（ODS，洗脱溶剂：水/甲醇）纯化残余物，从而得到标题化合物（80mg），为一种白色固体。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.90(3H,d,J=7Hz),1.57-1.75(6H,m),1.83-1.96(2H,m),2.02-2.13(4H,m),2.15-2.27(1H,m),2.27(1H,d,J=16Hz),2.46-2.65(3H,m),2.61(1H,d,J=10Hz),2.95(1H,t,J=9Hz),2.97(1H,d,J=16Hz),3.03-3.16(2H,m),3.20-3.27(2H,m),3.50(1H,d,J=10Hz),3.74-3.83(1H,m),3.98(1H,d,J=13Hz),4.02(1H,d,J=13Hz),5.78-5.86(1H,br),7.26(1H,t,J=55Hz),7.42(1H,t,J=8Hz),7.60(2H,d,J=8Hz)。
(实例13)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
通过与实例12b中所述的方法类似的方法，使用实例12b中所获得的中间物（186mg）和实例7a中所获得的环戊-1-烯-1-甲醛（79.9mg，0.831mmol）来获得标题化合物（76mg）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.90(3H,d,J=7Hz),1.58-1.75(2H,m),1.80-2.00(4H,m),2.15-2.27(1H,m),2.47(1H,d,J=16Hz),2.32-2.42(4H,m),2.46-2.65(3H,m),2.62(1H,d,J=10Hz),2.95(1H,t,J=9Hz),2.99(1H,d,J=16Hz),3.03-3.16(2H,m),3.36-3.43(2H,m),3.51(1H,d,J=10Hz),3.73-3.82(1H,m),3.98(1H,d,J=13Hz),4.03(1H,d,J=13Hz),5.78-5.83(1H,br),7.25(1H,t,J=55Hz),7.43(1H,t,J=8Hz),7.61(2H,d,J=8Hz)。
(实例14)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
(实例14a)1-(环己基甲基)哌啶-4-胺
通过与US2005/0222175A1以及实例4a和4b中所述的方法类似的方法来获得标题化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.77-0.87(2H,m),1.11-1.49(8H,m),1.61-1.80(5H,m),1.97(2H,t,J=12Hz),2.14(2H,d,J=7Hz),2.50-2.64(1H,m),2.96(2H,d,J=12Hz)。
(实例14b)2-[(3S,4R)-1-苯甲基-3-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
通过与实例1k中所述的方法类似的方法，由实例1j中所获得的(3S,4R)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（200mg，0.6mmol）和实例14a中所获得的1-(环己基甲基)哌啶-4-胺（141mg，0.72mmol）来获得标题化合物（250mg，产率：81.4%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.80-0.98(2H,m),0.92(3H,d,J=7Hz),1.07-2.15(17H,m),1,58(9H,s),1.95(1H,d,J=16Hz),2.10(1H,d,J=7Hz),2.36(1H,d,J=10Hz),2.55-2.83(4H,m),3.08(1H,d,J=16Hz),3.59(1H,d,J=10Hz),3.63-3.77(1H,m),3.64(1H,d,J=13Hz),3.69(1H,d,J=13Hz),7.21-7.36(5H,m),8.56(1H,d,J=8Hz)。
(实例14c)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯
通过与实例1l中所述的方法类似的方法，由实例14b中所获得的2-[(3S,4R)-1-苯甲基-3-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（250mg，0.489mmol）和通过与实例10f的方法类似的方法获得的2-(溴甲基)-1-氯-3-(二氟甲基)苯（250mg，0.978mmol）来获得标题化合物（198mg，产率：67.9%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.78-0.97(2H,m),0.91(3H,d,J=7Hz),1.08-2.13(18H,m),1.40(9H,s),2.00(1H,d,J=17Hz),2.05(1H,d,J=7Hz),2.54(1H,d,J=10Hz),2.61(1H,dd,J=6,10Hz),2.66-2.77(2H,m),2.85(1H,t,J=10Hz),3.60(1H,d,J=17Hz),3.58-3.72(1H,m),3.92(1H,d,J=13Hz),3.96(1H,d,J=13Hz),6.97(1H,t,J=55Hz),7.36(1H,t,J=8Hz),7.51-7.58(2H,m),7.62(1H,d,J=8Hz)。
(实例14d)2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸
通过与实例1m中所述的方法类似的方法，由实例14c中所获得的2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸叔丁酯（194mg，0.325mmol）来获得标题化合物（140mg，产率：79.8%）。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm;0.90(3H,d,J=7Hz),0.93-1.06(2H,m),1.16-1.40(4H,m),1.62-1.83(8H,m),1.85-1.98(2H,m),2.17-2.28(1H,m),2.29(1H,d,J=16Hz),2.41-2.50(1H,m),2.56-2.80(4H,m),2.90-2.99(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.49(1H,d,J=10Hz),3.76-3.86(1H,m),3.97(1H,d,J=13Hz),4.01(1H,d,J=13Hz),7.28(1H,t,J=55Hz),7.42(1H,t,J=8Hz),7.56-7.63(2H,m)。
(参考实例1)(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1,3-二苯甲酯
(参考实例1a)(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
通过与实例2e到2g中所述的方法类似的方法获得44.7g(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯。将这种化合物的一部分（20g，44.1mmol）溶解于甲醇（316ml）中，加入10%Pd/C（3.93g），并且将氛围替换为氢气。在室温下将该混合物搅拌过夜，并且然后在加入温水（36℃，160ml）的情况下搅拌30分钟，并且使沉淀的固体溶解。滤出Pd/C，然后浓缩滤液以使得剩余约20到40ml水，并且向包含水的浑浊残余物中加入甲醇（80ml），将其搅拌30分钟。将沉淀的固体滤出（批次A）。以下示出批次A的1H-NMR。
通过一种类似的方法，使用(3RS,4SR)-1-苯甲基-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯（21g，46.3mmol）获得批次B。在证实批次B的1H-NMR与批次A的1H-NMR相同之后，合并批次A与批次B，并且干燥，从而得到标题化合物（9.91g）。
1H-NMR(400MHz,D2O)δppm;0.97(3H,d,J=6Hz),1.42(9H,s),2.12-2.24(1H,m),2.29(1H,d,J=17Hz),2.93(1H,d,J=17Hz),3.04(1H,t,J=12Hz),3.18(1H,d,J=12Hz),3.49(1H,dd,J=8,12Hz),4.03(1H,d,J=12Hz)。
(参考实例1b)(3RS,4SR)-1-[(苯甲氧基)羰基]-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
在冰冷却（0到1℃）下，在搅拌下将2N氢氧化钠水溶液（20.2ml）加入到参考实例1a中所获得的(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（9.84g，40.5mmol）、丙酮（39ml）以及水（49ml）的混合物中，并且通过搅拌45分钟来溶解该反应混合物。在冰冷却（0到1℃）下，在搅拌下经20分钟将氯甲酸苯甲酯（6.35ml，44.5mmol）和2N氢氧化钠水溶液（22.3ml）同时逐滴加入到内部温度为3.5℃或更低的该反应混合物中。在冰浴中搅拌该反应液体并且逐渐回到室温。在室温下将其搅拌过夜。在冰冷却（内部温度：约15℃）下，在搅拌下将1N氢氧化钠水溶液（10ml）加入到该反应液体中，并且将该混合物调节到pH12。使这种反应液体回到室温并且通过加入乙醚而洗涤三次。通过在冰冷却（内部温度：5℃或更低）下，在搅拌下按顺序加入2N盐酸水溶液（20.2ml）和1N盐酸水溶液（13ml）将水层调节到pH2到3。使水层回到室温，并且用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，并且然后经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤四次并且然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，从而得到标题化合物（14.53g，产率：95.1%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.02(3H,t,J=8Hz),1.42(9H,s),2.14-2.22(1H,m),2.27(1H,d,J=17Hz),3.04(1H,d,J=5,17Hz),3.12-3.19(1H,m),3.35(1H,dd,J=7,12Hz),3.65-3.72(1H,m),4.29(1H,dd,J=7,12Hz),5.09-5.19(2H,m),7.26-7.38(5H,m)。
(参考实例1c)(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1,3-二苯甲酯
在冰冷却（内部温度：3到7℃）下，在搅拌下将苄溴（4.48ml，37.7mmol）加入到参考实例1b中所获得的(3RS,4SR)-1-[(苯甲氧基)羰基]-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（14.5g，38.5mmol）、碳酸钾（10.6g，77mmol）以及N,N-二甲基甲酰胺（50ml）的混合物中，并且将该混合物搅拌一小时，回到室温并且搅拌过夜。将水加入到该反应液体中，用乙酸乙酯将其萃取三次。合并这些有机层，按顺序用饱和氯化铵水溶液（五次）、水（两次）以及盐水进行洗涤，并且然后经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩，从而得到标题化合物（17.67g，产率：98.2%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;0.84-0.89(3H,m),1.36-1.39(9H,m),2.09-2.18(1H,m),2.24(1H,dd,J=3,17Hz),3.04-3.13(2H,m),3.35(1H,dd,J=8,12Hz),3.59-3.68(1H,m),4.32(1H,t,J=12Hz),5.06-5.20(4H,m),7.29-7.36(10H,m)。
(参考实例2)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
(参考实例2a)(3R,4R)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯的(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐
将通过与实例2f中所述的方法类似的方法分开地获得的(3RS,4RS)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯（1000mg，2.946mmol）溶解于甲基异丁基酮（4ml）中，并且加入(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸（1055mg）并且溶解。将由通过与实例2f的方法类似的方法分开地获得的(3RS,4RS)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯和(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸获得的晶体加入到所得溶液中作为晶种，并且滤出所得沉淀物，从而得到标题化合物（757mg，产率：36.8%）。将乙醇（3.02mL）加入到755mg所得固体中，将其加热并且溶解，并且然后加入叔丁基甲基醚（6.04mL）。滤出所得沉淀物，得到呈晶体状的标题化合物（658mg，产率：87.2%）。
将通过与实例2f中所述的方法类似的方法分开地获得的(3RS,4RS)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯（150.0g，441mmol）溶解于甲基异丁基酮（600ml）中，并且加入(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸（157.0g）并且在搅拌下溶解。将通过前一段中所述的方法获得的(3R,4R)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐加入到所得溶液中作为晶种（7.5mg），接着搅拌18小时18分钟。滤出沉淀的固体并且用甲基异丁基酮（150ml）洗涤。在50℃下，在减压下干燥所得固体，得到标题化合物（152.07g，产率：49.4%）。将乙醇（600ml）加入到150.00g所得固体中，在搅拌下将其加热到80℃，并且证实固体溶解，此后停止加热。停止加热后五十九分钟，经九分钟加入叔丁基甲基醚（300ml）；再过六分钟后，加入晶种（5mg）。12分钟后，经两小时38分钟加入叔丁基甲基醚（900ml），接着再搅拌10小时43分钟。滤出沉淀的固体并且用乙醇与叔丁基甲基醚的混合物（75ml+150ml）进行洗涤。在50℃下，在减压下干燥所得固体，得到标题化合物（106.40g，产率：70.9%）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm;1.05(3H,d,J=6Hz),2.32-2.45(2H,m),2.64-2.78(1H,m),2.92-3.12(3H,m),3.75(3H,s),3.80-3.94(2H,m),5.04(2H,dd,J=12,16Hz),5.77(2H,s),6.90-6.96(2H,m),7.26-7.38(7H,m),7.52-7.58(4H,m),7.66-7.72(2H,m),7.95-8.05(2H,m)。
通过HPLC进行分析；
（分析条件）柱：CHIRALCEL OJ-H（由大赛璐化学工业有限公司制造）（0.46cm直径×25cm）；洗提剂：己烷/乙醇/二乙胺=850/150/1（v/v/v）；流速：1ml/min.；检测：UV（226nm）
（分析结果）在以上分析条件下对所得标题化合物进行分析，并且观察到滞留时间为8.62分钟的峰（对映异构过量：98.0%ee）和滞留时间为10.9分钟的峰。
(参考实例2b)(3R,4R)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯
将乙酸乙酯（900ml）加入到参考实例2a中所获得的(3R,4R)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯的(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸盐（104.0g）中，并且在搅拌下加入1N氢氧化钠水溶液（600ml）。丢弃水层，并且用水将有机层洗涤两次（100ml，50ml）。在50℃下，在减压下浓缩所得有机层，从而得到标题化合物（49.8g，产率：98.5%）。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm;1.12(3H,d,J=7Hz),2.19(1H,dd,J=6,9Hz),2.44-2.62(2H,m),2.73-2.84(2H,m),2.85-2.92(1H,m),3.55(1H,d,J=13Hz),3.63(1H,d,J=13Hz),3.81(3H,s),5.02-5.10(2H,m),6.85-6.90(2H,m),7.21-7.33(7H,m)。
(参考实例2c)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
将四氢呋喃（200ml）加入到参考实例2b中所获得的(3R,4R)-1-苯甲基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(4-甲氧苯基)甲酯（29.50g，87mmol）中，接着进行共沸脱水。再加入四氢呋喃（200ml），接着进行共沸脱水。将四氢呋喃（400ml）加入到这个产物中，在干冰-乙醇浴中将其冷却，并且经27分钟加入二异丙基氨基锂/正己烷-四氢呋喃溶液（129ml，1.11M，144mmol）。30分钟后，经七分钟加入溴乙酸叔丁酯（21.20g，144mmol）于四氢呋喃（30ml）中的溶液。39分钟后，加入20%氯化铵水溶液（440ml），并且再加入乙酸乙酯（440ml）以进行萃取。用水将所得有机层洗涤两次（60ml，60ml）并且在30℃下在减压下浓缩。将甲醇（150ml）和氢氧化钯（885mg）加入到所得浓缩物中，接着在氢气压力（0.35MPa）下搅拌七小时20分钟。将水（200ml）和四氢呋喃（100ml）加入到该反应液体中，接着过滤，并且按顺序用甲醇（50ml）和水（50ml×2）洗涤催化剂。在50℃下，在减压下浓缩洗滤物，用叔丁基甲基醚（100ml）洗涤所得水层，并且在50℃下，在减压下浓缩洗涤后的水层。将甲醇（150ml）加入到所得残余物中，并且对该混合物进行超声波处理，并且然后过滤。在50℃下，在减压下干燥所得固体，从而得到标题化合物（8.16g，产率：38.5%）。
1H-NMR(400MHz,D2O)δppm;1.00(3H,d,J=7Hz),1.45(9H,s),2.16-2.28(1H,m),2.33(1H,d,J=17Hz),2.97(1H,d,J=17Hz),3.08(1H,t,J=12Hz),3.22(1H,d,J=12Hz),3.50-3.58(1H,m),4.07(1H,d,J=12Hz)。
(参考实例3)(3S,4R)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸磷酸氢(R)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酯乙醇溶剂化物
将通过与参考实例1a的方法类似的方法获得的(3RS,4SR)-3-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]-4-甲基吡咯烷-3-甲酸（500mg）、磷酸氢(R)-(-)-1,1'-联萘-2,2'-二酯（359mg）、乙醇（10.0mL）以及水（10.0mL）按顺序加入到50mL圆底烧瓶中，接着在室温下搅拌约22小时。利用过滤收集沉淀的固体，并且用1:1乙醇-水混合物（2mL）进行洗涤。在40℃下，在减压下将湿产物干燥约一小时，从而得到标题化合物（269mg，产率：20.5%）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:0.88(3H,d,J=7Hz),1.06(3H,t,J=7Hz),1.38(9H,s),2.09-2.16(1H,m),2.44(1H,d,J=18Hz),2.74(1H,t,J=12Hz),2.87(1H,d,J=18Hz),3.11(1H,d,J=12Hz),3.41-3.47(2H,m),3.81(1H,d,J=12Hz),4.36(1H,t,J=5Hz),7.21(2H,d,J=9Hz),7.28-7.31(2H,t,J=8Hz),7.38-7.45(4H,m),8.02(4H,t,J=8Hz)。
称出8.85mg上述白色固体放在螺旋式玻璃容器中。向其中加入0.2mLMilliQ水和0.8mL99.5%乙醇。此后，将其等分成三部分放在1.5mL LCMS小瓶中，并且将小瓶宽松地盖上并且留置于室温下。九天后，观察到晶体在小瓶中沉淀。利用R-AXIS RAPID II（理学有限公司（RigakuCorporation）），使用所得单晶（0.40×0.40×0.06mm）进行X射线衍射实验。结晶数据和结构分析结果示出于表1中，而原子坐标数据示出于表2到4中。由这些结果指明标题化合物的绝对结构。
[表1]
[表2]
x z y U(eq)
P1 -0.30549(7) 0.02152(8) 0.50227(4) 3.88(2)
P2 0.27020(8) 0.29225(8) 0.07402(5) 4.25(2)
01 -0.3526(2) 0.1284(2) 0.52810(1) 4.36(6)
02 -0.3275(2) -0.1009(2) 0.5232(2) 4.78(6)
03 -0.1819(2) 0.0485(3) 0.5071(1) 4.17(5)
04 -0.3345(2) 0.0201(3) 0.4358(1) 4.33(5)
05 0.3291(3) 0.3968(3) 0.0554(2) 5.68(7)
06 0.3241(3) 0.1735(3) 0.0789(2) 5.81(7)
07 0.1636(2) 0.2859(3) 0.0336(1) 4.07(5)
08 0.2280(2) 0.3167(3) 0.1343(1) 4.30(5)
09 0.4552(3) -0.0428(3) 0.0300(2) 5.31(7)
010 0.3598(3) -0.0464(3) 0.1033(1) 4.86(6)
011 0.5908(3) -0.1764(4) 0.1547(2) 7.02(9)
012 0.5024(3) -0.2371(3) 0.2258(2) 5.75(7)
013 0.2710(3) -0.1574(3) 0.4519(2) 5.39(7)
014 0.4273(2) -0.0998(3) 0.4927(2) 5.64(7)
015 0.3547(3) -0.0085(4) 0.3501(2) 7.00(9)
016 0.1998(2) 0.0539(3) 0.3086(1) 5.14(6)
017 0.5245(4) -0.5826(4) 0.1062(2) 8.6(1)
018 0.417(1) 0.432(1) 0.3597(7) 27.9(7)
N1 0.4848(4) -0.2939(4) -0.0160(2) 5.49(9)
N2 0.4327(4) 0.1896(4) 0.5073(2) 4.89(8)
C1 -0.1225(3) -0.0260(4) 0.4752(2) 4.06(8)
C2 -0.1255(3) -0.0052(4) 0.4183(2) 4.19(8)
C3 -0.0719(3) -0.0909(4) 0.3854(2) 4.69(9)
C4 -0.0791(4) -0.0875(5) 0.3263(2) 5.8(1)
C5 -0.0310(5) -0.1735(6) 0.2967(3) 7.8(2)
C6 0.0283(6) -0.2649(6) 0.3240(4) 8.6(2)
C7 0.0370(4) -0.2729(5) 0.3811(3) 7.3(2)
C8 -0.0124(3) -0.1871(4) 0.4143(3) 5.2(1)
C9 -0.0085(4) -0.1966(5) 0.4725(3) 5.6(1)
C10 -0.0627(3) -0.1192(4) 0.5031(2) 5.00(9)
C11 -0.2906(3) 0.1083(4) 0.4029(2) 4.33(8)
C12 -0.1878(3) 0.0971(4) 0.3927(2) 4.21(8)
C13 -0.1444(3) 0.1916(4) 0.3603(2) 4.43(8)
C14 -0.0375(4) 0.1966(4) 0.3516(2) 5.27(9)
C15 0.0028(4) 0.2881(5) 0.3224(3) 6.5(2)
C16 -0.0635(5) 0.3792(5) 0.2969(3) 6.9(2)
C17 -0.1655(5) 0.3780(5) 0.3048(3) 6.7(2)
C18 -0.2101(4) 0.2867(5) 0.3367(2) 5.21(9)
C19 -0.3152(4) 0.2885(5) 0.3465(2) 6.1(1)
C20 -0.3559(4) 0.2021(5) 0.3796(2) 5.7(1)
C21 0.0837(3) 0.2113(4) 0.0497(2) 3.85(7)
C22 0.0252(3) 0.2484(3) 0.0923(2) 3.49(7)
C23 -0.0515(3) 0.1662(3) 0.1095(2) 3.81(7)
C24 -0.1043(3) 0.1861(4) 0.1576(2) 4.44(8)
C25 -0.1780(4) 0.1049(5) 0.1724(2) 5.8(1)
C26 -0.2030(5) 0.0004(5) 0.1398(3) 6.9(2)
C27 -0.1507(4) -0.0222(5) 0.0945(3) 6.4(2)
C28 -0.0720(4) 0.0561(4) 0.0784(2) 4.68(9)
C29 -0.0149(4) 0.0295(4) 0.0330(2) 5.6(1)
C30 0.0637(4) 0.1038(4) 0.0199(2) 5.28(9)
[表3]
C31 0.1477(3) 0.4005(4) 0.1378(2) 3.83(7)
C32 0.0475(3) 0.3697(3) 0.1190(2) 3.36(7)
C33 -0.0330(3) 0.4594(4) 0.1223(2) 3.65(7)
C34 -0.1383(3) 0.4398(4) 0.1003(2) 4.30(8)
C35 -0.2124(4) 0.5278(5) 0.1034(2) 5.5(1)
C36 -0.1866(5) 0.6406(5) 0.1268(3) 6.4(2)
C37 -0.0872(5) 0.6641(4) 0.1475(3) 6.3(2)
C38 -0.0064(4) 0.5749(4) 0.1465(2) 4.69(8)
C39 0.0979(4) 0.5978(4) 0.1669(2) 5.5(1)
C40 0.1740(4) 0.5145(4) 0.1631(2) 5.02(9)
C41 0.5212(4) -0.2809(4) 0.0451(2) 4.50(8)
C42 0.4249(3) -0.2360(3) 0.0731(2) 3.50(7)
C43 0.3342(4) -0.2979(4) 0.0362(2) 4.49(8)
C44 0.3695(4) -0.2987(6) -0.0228(2) 6.5(2)
C45 0.4161(3) -0.0981(4) 0.0671(2) 3.91(7)
C46 0.4261(3) -0.2755(4) 0.1337(2) 3.94(7)
C47 0.5158(4) -0.2244(4) 0.1718(2) 4.42(8)
C48 0.2262(4) -0.2444(5) 0.0384(2) 6.1(1)
C49 0.5829(4) -0.1967(7) 0.2712(2) 6.9(2)
C50 0.6778(5) -0.2758(8) 0.2683(4) 11.6(3)
C51 0.5293(6) -0.2179(9) 0.3237(3) 11.8(3)
C52 0.6039(6) -0.0633(8) 0.2658(3) 10.2(2)
C53 0.4024(3) 0.1337(4) 0.4509(2) 4.17(8)
C54 0.3066(3) 0.0503(3) 0.4574(2) 3.28(6)
C55 0.2645(3) 0.1071(4) 0.5115(2) 4.11(7)
C56 0.3633(4) 0.1414(5) 0.5485(2) 5.27(9)
C57 0.3424(3) -0.0754(3) 0.4684(2) 3.97(7)
C58 0.2247(3) 0.0656(4) 0.4074(2) 3.86(7)
C59 0.2682(4) 0.0315(4) 0.3529(2) 4.59(8)
C60 0.1912(4) 0.0265(5) 0.5417(2) 6.3(1)
C61 0.2251(4) 0.0340(5) 0.2506(2) 5.5(1)
C62 0.3176(5) 0.1142(6) 0.2394(3) 8.1(2)
C63 0.2454(5) -0.1016(6) 0.2416(2) 7.2(2)
C64 0.1280(5) 0.0737(7) 0.2156(2) 8.6(2)
C65 0.528(1) -0.615(1) 0.1682(6) 15.5(4)
C66 0.566(2) -0.715(2) 0.1763(6) 18.6(5)
C67 0.294(2) 0.503(2) 0.3239(6) 20.9(6)
C68 0.285(2) 0.370(2) 0.3574(6) 19.7(6)
H1 0.5162 -0.2306 -0.0325 8.23
H2A 0.4928 0.1800 0.5194 7.43
H2B 0.4204 0.2798 0.5013 8.18
H4 -0.1173 -0.0257 0.3071 6.91
H5 0.4183 0.3988 0.0833 9.66
H5A -0.0381 -0.1706 0.2575 9.35
H6 0.0623 -0.3213 0.3030 10.32
H7 0.0762 -0.3357 0.3988 8.73
H9 0.0372 -0.2466 0.4886 6.92
H10 -0.0604 -0.1277 0.5420 6.00
H13 0.2937 -0.2206 0.4609 5.92
H14 0.0067 0.1351 0.3665 6.33
H15 0.0742 0.2910 0.3191 7.77
H16 -0.0369 0.4395 0.2749 8.32
H17 -0.2082 0.4395 0.2887 8.08
[表4]
H19 -0.3584 0.3496 0.3303 7.37
H20 -0.4257 0.2053 0.3865 6.80
H24 -0.0892 0.2550 0.1796 5.33
H25 -0.2118 0.1192 0.2045 7.00
H26 -0.2550 -0.0525 0.1493 8.25
H27 -0.1672 -0.0919 0.0732 7.65
H29 -0.0309 -0.0400 0.0115 6.67
H30 0.1039 0.0826 -0.0090 6.34
H34 -0.1572 0.3655 0.0834 5.16
H35 -0.2811 0.5119 0.0896 6.63
H36 -0.2378 0.7001 0.1283 7.71
H37 -0.0708 0.7405 0.1628 7.58
H39 0.1150 0.6728 0.1835 6.60
H40 0.2425 0.5317 0.1769 6.02
H41A 0.5777 -0.2223 0.0506 5.40
H41B 0.5455 -0.3586 0.0609 5.40
H43 0.3313 -0.3830 0.0486 5.38
H44A 0.3457 -0.3723 -0.0427 7.84
H44B 0.3413 -0.2287 -0.0441 7.84
H46A 0.3612 -0.2504 0.1478 4.73
H46B 0.4292 -0.3638 0.1354 4.73
H48A 0.1754 -0.2967 0.0184 7.27
H48B 0.2233 -0.1651 0.0211 7.27
H48C 0.2114 -0.2372 0.0770 7.27
H50A 0.6611 -0.3584 0.2771 13.90
H50B 0.7332 -0.2470 0.2950 13.90
H50C 0.6998 -0.2722 0.2310 13.90
H51A 0.5307 -0.1442 0.3454 14.10
H51B 0.5649 -0.2814 0.3457 14.10
H51C 0.4582 -0.2417 0.3134 14.10
H52A 0.6571 -0.0513 0.2408 12.22
H52B 0.6270 -0.0302 0.3022 12.22
H52C 0.5411 -0.0226 0.2509 12.22
H53A 0.4591 0.0845 0.4392 5.00
H53B 0.3857 0.1966 0.4228 5.00
H55 0.2271 0.1828 0.5009 4.93
H56A 0.3491 0.2033 0.5759 6.32
H56B 0.3940 0.0708 0.5683 6.32
H58A 0.1662 0.0127 0.4131 4.64
H58B 0.1992 0.1488 0.4048 4.64
H60A 0.1278 0.0136 0.5177 7.56
H60B 0.1754 0.0656 0.5759 7.56
H60C 0.2241 -0.0506 0.5505 7.56
H62A 0.3110 0.1922 0.2570 9.71
H62B 0.3190 0.1250 0.1995 9.71
H62C 0.3813 0.0759 0.2548 9.71
H63A 0.2688 -0.1136 0.2050 8.68
H63B 0.1821 -0.1466 0.2443 8.68
H63C 0.2981 -0.1297 0.2700 8.68
H64A 0.1146 0.1581 0.2229 10.35
H64B 0.0701 0.0253 0.2250 10.35
H64C 0.1370 0.0633 0.1764 10.35
基于参考实例3中获得的信息来指明并且确定实例1到14的化合物的绝对结构。
实例化合物1到8的结构式如下。
[化学式13]
＊未测定手性立体化学
实例化合物9到14的结构式如下。
[化学式14]
(测试实例1)在fractalkine诱导的趋化性测定中对细胞迁移的抑制
(1)方法
使用转染CX3CR1的B300细胞研究实例化合物对趋化因子诱导的细胞迁移的抑制作用
在使Transwell板（24孔丛集板（cluster），孔隙大小：5μm，由康宁公司（Corning Incorporated）制造）平衡之后，向下层孔中加入fractalkine溶液（0.3nM，由安迪生物科技有限公司（R&D Systems,Inc.）制造）。将与测试化合物（0.001、0.003、0.01或0.03μM）一起预孵育30分钟的表达CX3CR1的B300细胞放在上层孔中，接着在37℃下，在5%CO2的条件下孵育3.5小时。使用CellTiter（由普洛麦格公司（Promega Corporation）制造）来评估迁移到下层孔中的细胞数目。
通过以下公式计算测试化合物对fractalkine诱导的细胞迁移的抑制率，其中[A]是存在fractalkine和测试化合物的情况下迁移的细胞的数目，[B]是存在fractalkine并且不存在测试化合物的情况下迁移的细胞的数目，并且[C]是不存在fractalkine和测试化合物的情况下迁移的细胞的数目；基于该抑制率计算50%抑制浓度（IC50）。
抑制率（%）=[1-{(A-C)/(B-C)}]×100
(2)结果
这个测试实例的结果示出于以下表格中。
[表5]
测试化合物 IC50(nM)
实例1 13
实例2 21
实例3 4
实例6 11
实例7 5
实例8 31
实例9 16
实例10 14
实例11 6
实例12 6
实例13 16
实例14 12
(测试实例2)T细胞转移诱导的结肠炎模型中体重损失的改善
(1)方法
通过使用结肠炎诱导的SCID小鼠，其中注入从BALB/c小鼠脾细胞中分离的CD4阳性、CD45RB高的细胞，通过体重变化评估实例化合物的功效。经31天进行该实验。在第1天，将从BALB/c小鼠的脾脏中分离的CD4-阳性、CD45RB-高的细胞（5×105个细胞/小鼠）静脉内给予SCID小鼠。从第16到31天，每天一次将实例化合物经口给予SCID小鼠，接着在第19、22、24、26、29和31天测量所有动物的体重。
通过第19、22、24、26、29或31天的体重变化来评估功效。通过以下示出的公式来确定体重变化（%），其中[A]是第16天的体重，而[B]是每个体重测量日（第19、22、24、26、29或31天）的体重。
体重变化（%）=B/A×100
(2)结果
结果示出于图1到4中。图中的横坐标表示过去的天数，其中将从BALB/c小鼠的脾脏中分离的CD4-阳性、CD45RB-高的细胞（5×105个细胞/小鼠）静脉内给予SCID小鼠的当天是第0天。

Claims (20)

1.一种由式(1)代表的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R代表未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C1-6烷基、未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C3-8环烷基或未被取代或具有1到3个选自取代基组A的取代基的一个C3-8环烯基；
X代表一个C1-6烷基；
Y和Z彼此相同或不同并且各自代表一个卤素原子或未被取代或具有1到3个选自取代基组B的取代基的一个C1-6烷基；
n代表0或1；
取代基组A由卤素原子组成；并且
取代基组B由卤素原子组成。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是一个氟丁基、戊基、环己基、二氟环己基、环戊烯基或环己烯基的基团。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是一个甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是一个氯原子。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是一个氯原子、甲基、二氟甲基或三氟甲基的基团。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
7.一种化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(2-氟戊基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，
2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-({1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨甲酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，
2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，
2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[(1-环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，
2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-[(1-己基哌啶-4-基)氨甲酰基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，2-[(3S,4R)-3-{[(1-环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，
2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸以及2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(二氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸，或其一种药学上可接受的盐。
8.一种药物，包含根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为一种活性成分。
9.一种用于发炎性肠病的治疗剂，包含根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为一种活性成分。
10.根据权利要求9所述的治疗剂，其中该发炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
11.一种fractalkine-CX3CR1路径抑制剂，包含根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，作为一种活性成分。
12.一种fractalkine抑制剂，包含根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，作为一种活性成分。
13.一种CX3CR1抑制剂，包含根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，作为一种活性成分。
14.2-[(3S,4R)-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-3-({1-[(4,4-二氟环己基)甲基]哌啶-4-基}氨甲酰基)-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸或其药学上可接受的盐，
15.2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸或其药学上可接受的盐，
16.2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[1-(环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸或其药学上可接受的盐，
17.2-[(3S,4R)-1-{[2-氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-3-{[1-(环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸或其药学上可接受的盐，
18.2-[(3S,4R)-1-[(2-氯-6-甲基苯基)甲基]-3-{[(1-环戊-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸或其药学上可接受的盐，
19.2-[(3S,4R)-3-{[(3S)-1-(环己-1-烯-1-基甲基)吡咯烷-3-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸或其药学上可接受的盐，
20.2-[(3S,4R)-3-{[(1-环己-1-烯-1-基甲基)哌啶-4-基]氨甲酰基}-1-[(2,6-二氯苯基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基]乙酸或其药学上可接受的盐，
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