CN101547906A - 抗菌喹啉衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(Ia)或式(Ib)的新的取代的喹啉衍生物，包括其任何立体化学异构体形式；其可药用盐、N－氧化物或溶剂化物。本发明化合物可用于治疗细菌感染。本发明还涉及包含可药用载体以及作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物的组合物，以及本发明化合物或组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，和制备本发明化合物的方法。

Description

抗菌喹啉衍生物
本发明涉及用于治疗细菌性疾病的新的取代的喹啉衍生物，所述细菌性疾病包括但不限于由以下细菌引起的疾病：病原性分枝杆菌(mycobacteria)例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牛分枝杆菌(M.bovis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鸟分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.marinum)，或病原性葡萄球菌(Staphylococci)或链球菌(Streptococci)。
发明背景
结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)是肺结核(TB)病原体，肺结核是全世界范围分布的严重且可能致命的感染。据世界卫生组织估计，每年有超过八百万人感染TB，且每年有两百万人死于肺结核。在最近十年中，TB病例在全球范围内增加了20％，给大多数贫穷国家带来了极大的负担。如果这些趋势继续下去，在接下去的20年，TB发病率将增加41％。自引入有效化疗的50年以来，TB仍然是位于AIDS之后的世界上成人死亡的主要感染原因。使TB传染复杂化的原因是多重耐药性菌株增多趋势，以及致死性的与HIV的共生。HIV阳性并感染TB的人群发展成活性TB的可能性是HIV阴性人群的30倍，在世界范围内，TB是每三名HIV/AIDS患者就有一名死亡的原因。
现有治疗肺结核的方法均涉及多种药物的联合。例如，由U.S.Public Health Service推荐的给药方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺联用2个月，然后再仅用异烟肼和利福平治疗4个月。感染HIV的患者需再继续用这些药物治疗7个月。对于感染结核分枝杆菌(M.tuberculosis)多重耐药性菌株的患者，将例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星和氧氟沙星的药物加入联合疗法。临床上尚无有效治疗肺结核的单一药物，也无任何药物组合可以提供持续时间小于6个月的治疗可能性。
医疗上迫切需要通过确保便利患者和提供依从性的给药方案来改善目前治疗的新药。疗程较短的方案和需要较少监督的那些方案是实现该目标的最佳途径。在一起给予4种药物时，大多数治疗益处在最初2个月出现，这是增强或杀菌期；细菌负担大大减轻，患者变得不再有传染性。需要4至6个月的连续或灭菌期来消除顽固杆菌和使复发的危险减至最小。使治疗缩短至2个月或更短时间的高效灭菌药将极其有利。也需要通过要求较少密切监督而提高依从性的药物。显然，既缩短总治疗时间又降低给药频率的化合物将提供最大益处。
使TB流行复杂化的是出现越来越多的多重抗药菌株或MDR-TB。全球所有病例中多达4％被认为是MDR-TB——其对标准四药中最有效的药物异烟肼和利福平具有耐药性。MDR-TB不加治疗时会致命，而通过标准疗法也不能得以充分治疗，因此其治疗需要“二线”药物最长达2年。这些药物通常有毒、昂贵和效力较低。在缺乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者持续传播疾病，通过MDR-TB菌株产生新的感染。医疗上迫切需要具有新的作用机理的新药物，这种药物很可能显示对耐药性、特别是MDR菌株的活性。
上下文中使用的术语“耐药性”是微生物学技术人员所熟知的术语。耐药性分枝杆菌属(Mycobacterium)是对至少一种先前有效药物不再敏感的分枝杆菌属；其产生耐受至少一种先前有效药物的抗菌攻击的能力。耐药性菌株可将这种能力传至其后代。所述耐药性可能由于细菌细胞中的随机性基因突变所致，该突变改变其对单一药物或不同药物的敏感性。
由于细菌至少对目前最有效的两种抗TB药物异烟肼和利福平耐药(对其他药物耐药或不耐药)，所以MDR肺结核是特殊形式的耐药性肺结核。因此，每当在上下文使用时，“耐药性”包括多重耐药性。
另一种控制TB流行的因素是潜伏TB的问题。虽然进行了数十年的结核病(TB)控制项目，但是，尽管无症状仍约20亿人感染了结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。这些个体中约10％在其寿命期间有发展为活性TB的风险。全球TB流行是因HIV病人被TB感染而引发以及多重耐药性TB菌株(MDR-TB)的增加。潜伏TB的再活化是疾病发展的高危险因素，并造成32％的HIV感染个人死亡。为控制TB的流行，需要发现能杀死潜在或潜伏细菌的新药物。潜在TB可被再活化，通过几种因素引起疾病，例如用诸如抗肿瘤坏死因子-α或干扰素-γ的抗体等免疫抑制剂来抑制宿主免疫性。在HIV阳性患者的情况下，对潜在TB有用的唯一预防性治疗是2-3个月的利福平、吡嗪酰胺治疗方案。该治疗方案的功效尚不明确，此外，在财力有限条件下治疗的时间长度是重要限制。因此，强烈需要发现新药物，其对潜伏有TB菌的个体可作为化学预防剂发挥作用。
结核分枝杆菌通过吸入进入健康个体；其被肺泡巨噬细胞吞噬。这导致有效的免疫反应和肉芽肿的形成，肉芽肿由被T细胞环绕的结核分枝杆菌(M.tuberculosis)感染的巨噬细胞组成。在6-8周，然后宿主免疫反应通过被巨噬细胞环绕的某些细胞外菌体、上皮细胞和周围淋巴组织层的坏疽和干酪样物质的累积导致被感染细胞死亡。在健康个体情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，认为其以非复制、低代谢(hypometabolic)状态存在，并对抗TB药物如异烟肼有耐药力。这些细菌可在改变了的生理环境下维持甚至到一个人的终生，而不显示疾病的任何临床症状。然而，在10％的这种情况中，这些潜伏的细菌可再活化而导致疾病。这些顽固细菌生长的条件之一是人类受损的病理生理环境，也就是降低氧张力(oxygentension)、营养受限和酸性pH。假定这些因素使得这些细菌表现出对主要的抗分枝杆菌药物有耐药性。
除了控制TB流行之外，还存在对一线抗菌药物耐药性的急迫问题。某些重要实例包括抗青霉素的肺炎双球菌(Streptococcuspneumoniae)、耐万古霉素的肠球菌(enterococci)、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、多重抗药的沙门氏菌(salmonellae)。
抗菌药物的耐药性后果很严重。由耐药性微生物引起的感染对治疗失去反应，造成疾病的延长和更大的死亡危险。治疗失败也导致更长期的传染性，其增加生活在社区中的感染人数，因此使一般人群暴露于接触耐药性菌株感染的危险中。医院是全球抗菌药物耐药性问题的关键因素。高度易感染的患者、广泛以及长时间使用抗菌药物和交互感染组合在一起，已造成高度抗药的细菌病原体感染。
用抗菌药物自行治疗是另一种引起耐药性的主要因素。自行治疗的抗菌药物可能是不必要的，通常是不适当地给药，或不包含适当量的活性药物。
患者对被推荐的治疗的依从性是另一主要问题。患者忘记吃药，当其开始感觉变好时中断其治疗，或不能负担整个疗程，由此创造了微生物适应而不是被杀灭的理想环境。
因为对多种抗生素出现耐药性，医师遭遇无法有效治疗的感染。这类感染的发病率、死亡率和财务成本增加了全球卫生保健系统的负担。
因此，非常需要治疗细菌感染的新化合物，尤其是治疗分枝杆菌感染，包括耐药性和潜伏的分枝杆菌感染，还有其他细菌感染，尤其是由耐药性细菌菌株所引起的感染。
WO 2004/011436、WO 2005/070924、WO 2005/070430和WO2005/075428公开了某些具有抗分枝杆菌(Mycobacteria)，尤其是抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)活性的取代的喹啉衍生物。WO2005/117875描述了具有抗耐药性分枝杆菌菌株的活性的取代的喹啉衍生物。WO2006/067048描述了具有抗潜伏肺结核的活性的取代的喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生物中的一种具体化合物描述于Science(2005)，307，223-227中，并且其作用模式描述于WO2006/035051中。
其他取代的喹啉类化合物公开于US 5,965,572(美国)中，其用于治疗耐抗生素感染，并公开于WO 00/34265中，其抑制细菌性微生物的生长。
本发明的目的是提供新化合物，特别是取代的喹啉衍生物，其具有抑制细菌生长，特别是分枝杆菌，以及其他细菌例如葡萄球菌(Staphylococci)和链球菌(Streptococci)生长的特性，因此所述化合物可用于治疗细菌疾病，特别是由病原性细菌引起的疾病，所述病原性细菌是例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(包括潜伏疾病并包括耐药性结核分枝杆菌(M.tuberculosis)菌株)、牛分枝杆菌(M.bovis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、鸟分枝杆菌(M.avium)和海分枝杆菌(M.mariusm)。
发明概述
本发明涉及式(Ia)或(Ib)的新的取代的喹啉衍生物
Figure A200780045128D00171
包括其任何立体化学异构体形式，其中
p是等于1、2、3或4的整数；
q是等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；R2为氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A200780045128D00172
其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3为烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
Figure A200780045128D00173
苯基；
R4为氢或烷基；
R5为-C(＝NH)-NH2；芳基烷基；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；二环[2.2.1]庚基；Het；或芳基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂革基；六氢-1H-1，4-二氮杂革基；六氢-1，4-氧氮杂革基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、单-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、任选被烷基取代的哌啶基、任选被芳基烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、烷基羰基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧氮杂革基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基与三嗪基，每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6为aryl1或Het；
R7为氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8为氢或烷基；
R9为氧代基；或者
R8与R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11为氢或烷基；
芳基为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、任选被苯基取代的C2-6链烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二烷基氨基羰基；
aryl1为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单-或二烷基氨基羰基；
Het为选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一所述单环杂环和二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：卤素、羟基、烷基或烷氧基；
条件是：R5不是苄基；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
在使用时，术语“式(Ia)或式(Ib)化合物”或“本发明化合物”是指还包括其可药用盐或其N-氧化物形式或其溶剂化物。
式(Ia)和(Ib)化合物互相有关联，例如，R9等于氧代基，并且R8等于氢的式(Ib)化合物是R2等于羟基的式(Ia)化合物的互变异构体等同物(酮-烯醇互变异构体)。
在Het的定义中，其旨在包括所述杂环所有可能的异构形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
除非另外指出，否则上文或下文所述式(Ia)或(Ib)化合物的取代基的定义中所列的芳基、aryl1或Het(参见例如R3或R6)，如合适可通过任何环碳或杂原子连接于式(Ia)或(Ib)分子的其余部分。因此，例如当Het为咪唑基时，其可为1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等等。
从取代基画向环系的线表示该键可连接任一适合的环原子。
上下文中提及的可药用盐是指包括式(Ia)或式(Ib)化合物能够形成的治疗活性无毒酸加成盐形式。可通过用合适的酸处理式(Ia)或式(Ib)化合物的碱形式得到所述酸加成盐，所述酸例如为无机酸如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸，硫酸、硝酸和磷酸；有机酸如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。
通过用合适的有机和无机碱处理，也可将含酸性质子的式(Ia)或(Ib)化合物转化成它们的治疗活性无毒金属或胺加成盐形式。上下文中提及的可药用盐是指还包括式(Ia)或式(Ib)化合物能够形成的治疗活性无毒金属或胺加成盐形式(碱加成盐形式)。合适的碱加成盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；与有机碱形成的盐，例如：伯、仲和叔脂族与芳族胺，例如甲基胺、乙基胺、丙基胺、异丙基胺、四种丁基胺异构体、二甲基胺、二乙基胺、二乙醇胺、二丙基胺、二异丙基胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺、奎宁环、吡啶、喹啉与异喹啉、苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇、哈胺(hybramine)盐、以及与氨基酸例如精胺酸、赖氨酸等形成的盐。
反过来，可通过用适当的碱或酸处理，将所述酸或碱加成盐形式转化为游离形式。
术语可药用盐还包括式(Ia)或式(Ib)化合物能形成的季铵盐(季胺)，其通过式(Ia)或式(Ib)化合物的碱性氮与适当的季铵化试剂之间的反应来形成，所述季铵化试剂是例如任选被取代的C1-6烷基卤、芳基C1-6烷基卤、C1-6烷基羰基卤、芳基羰基卤、HetC1-6烷基卤或Het羰基卤，例如甲基碘或苄基碘。优选Het代表选自呋喃基或噻吩基的单环杂环；或选自苯并呋喃基或苯并噻吩基的双环杂环；各单环和双环杂环可任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自卤素、烷基和芳基。优选地，季铵化试剂为C1-6烷基卤。也可使用具良好离去基团的其他反应物，例如三氟甲磺酸C1-6烷基酯、甲磺酸C1-6烷基酯和对甲苯磺酸C1-6烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。可药用抗衡离子包括：氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、乙酸根、三氟甲磺酸根、硫酸根、磺酸根。抗衡离子优选为碘离子。可使用离子交换树脂引入所选抗衡离子。
术语溶剂化物包括式(Ia)或式(Ib)化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。溶剂化物形式的实例为例如水合物、醇合物等。
在本申请的框架中，本发明化合物固有地包括其所有立体化学异构体形式。如上下文所使用的术语“立体化学异构体形式”定义为式(Ia)与(Ib)化合物及其N-氧化物、可药用盐、溶剂化物或生理功能衍生物可能具有的所有可能立体异构体形式。除非本文中另有说明或指示，否则化合物的化学式是指所有可能立体化学异构体形式的混合物。
具体而言，立构中心可具有R-或S-构型；在二价环状(部份)饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。包含双键的化合物可在所述双键上具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。术语顺式、反式、R、S、E和Z是本领域技术人员众所周知的。
式(Ia)和(Ib)化合物的立体化学异构形式显然意欲包括在本发明范围内。
值得特别关注的是立体化学纯的式(Ia)或式(Ib)化合物。
采用CAS命名惯例，当分子中存在两个已知绝对构型的立构中心时，指定编号最小的手性中心(参比中心)为R或S标示符号(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)。使用相对标示符号[R*，R*]或[R*，S*]表示第二立构中心的构型，其中R*总是指定参比中心，[R*，R*]表示具有相同手性的中心，[R*，S*]表示具有不同手性的中心。例如如果分子中编号最小的手性中心具有S构型，并且第二中心是R，则立体标示符号指定为S-[R*，S*]。如果使用“α”和“β”，则在具有最少环数的环系中的不对称碳原子上最优先取代基的位置总是在由环系决定的中间平面(mean plane)的“α”位。在环系中的其他不对称碳原子上的最高优先取代基的位置相对参比原子上的最高优先取代基的位置，如果在由环系决定的中间平面的同侧，则命名为“α”，或者如果在由环系决定的中间平面的另一侧，则命名为“β”。
当指明特定的立体异构体形式时，此意为所述形式是基本上无其他异构体，即包含低于50％，优选低于20％，更优选低于10％，甚至更优选低于5％，再优选低于2％，最优选低于1％的其他异构体。因此，例如当式(I)化合物例如指定为(R，S)时，此意为该化合物基本上无(S，R)异构体。
式(Ia)和(Ib)化合物以及某些中间体化合物在其结构中总是具有至少两个立构中心，这可导致至少4种立体化学不同的结构。
式(Ia)或(Ib)化合物可以对映体的混合物，特别是外消旋混合物形式合成，所述对映体可按本领域公知的拆分方法相互分离。式(Ia)或(Ib)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性结晶或分级结晶分离，然后用碱从中释放出对映体。分离式(Ia)或(Ib)化合物的对映体形式的另一种方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。假如反应立体特异性地发生，则所述纯立体化学异构体形式也可从适当原料的相应纯立体化学异构体形式衍生。优选地，如果希望得到特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯原料。
式(Ia)或(Ib)化合物的互变异构形式意欲包括其中例如烯醇基被转化为酮基(酮-烯醇互变异构现象)的式(Ia)或(Ib)化合物。本发明式(Ia)和(Ib)化合物和中间体的互变异构形式意欲包括在本发明范围内。
本发明化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个叔氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(Ia)或(Ib)化合物。
可按照本领域已知的用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，将式(Ia)和(Ib)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(Ia)或(Ib)原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属过氧化物或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。适当溶剂为例如水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，和这类溶剂的混合物。
在本申请框架中，本发明化合物固有地意欲包括其化学元素的所有同位素组合。在本申请框架中，特别当提及式(Ia)或(Ib)化合物时，化学元素包括该元素的所有同位素与同位素混合物，包括自然发生或合成产生、天然丰富或富含同位素型。特别是，当提及氢时，应当理解是指1H、2H、3H及其混合物；当提及碳时，应当理解是指11C、12C、13C、14C及其混合物；当提及氮时，应当理解是指13N、14N、15N及其混合物；当提及氧时，应当理解是指14O、15O、16O、17O、18O及其混合物；及当提及氟时，应当理解是指18F、19F及其混合物。
因此，本发明化合物固有包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素及其混合物的化合物，包括放射活性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一个或多个非放射性原子已被一个其放射性同位素置换。术语“放射性标记化合物”是指包含至少一个放射活性原子的任何式(Ia)或(Ib)化合物、其可药用盐或其N-氧化物形式或溶剂化物。例如，化合物可用正电子或发射迦玛射线的放射性同位素标记。对于放射性配体结合技术(膜受体分析)，可选用3H-原子或125I-原子作为置换原子。用于造影时，最常用的正电子发射(PET)放射性同位素为11C、18F、15O和13N，其均可由加速器产生且半衰期分别为20、100、2与10分钟。由于这些放射性同位素的半衰期很短，因此仅适用于在定点设有加速器以供产生这些同位素的机构，因而限制其用途。其最常用的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的操作、其产生、分离及引进分子中的方法均是本领域技术人员已知的。
特别是，放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧与卤素。优选地，放射性原子选自氢、碳与卤素。
特别是，该放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br与82Br。优选地，放射性同位素选自3H、11C与18F。
在本申请框架中，烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接在具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被下列基团取代：氰基、羟基、C1-6烷氧基或氧代基。优选地，烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被羟基或C1-6烷氧基取代。
优选地，烷基为甲基、乙基或环己基甲基，更优选为甲基或乙基。上文或下文所采用所有定义中烷基的值得关注的具体实施方案为C1-6烷基，其代表具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基、戊基、己基等。C1-6烷基的优选亚组为C1-4烷基，其代表具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-甲基-乙基等。
在本申请框架中，C2-6链烯基为具有2至6个碳原子，且包含双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基为具有2至6个碳原子，且包含三键的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；C3-6环烷基为具有3至6个碳原子的环状饱和烃基，且通常是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本申请框架中，卤素为选自下列的取代基：氟、氯、溴与碘，卤代烷基为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状饱和烃基或连接在具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基上的具有3至6个碳原子的环状饱和烃基；其中一个或多个碳原子被一个或多个卤原子取代。优选地，卤素为溴、氟或氯；特别是氯或溴。优选地，卤代烷基为多卤代C1-6烷基，其定义为单或多卤代取代的C1-6烷基，例如被一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基、1，1-二氟-乙基等。在卤代烷基或多卤代C1-6烷基的定义中，如果有超过一个卤素原子连接在烷基或C1-6烷基上时，其可相同或不同。
第一个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中
p为等于1、2、3或4的整数；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；R2为氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A200780045128D00241
，其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3为烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
Figure A200780045128D00242
苯基；
R4为氢或烷基；
R5为-C(＝NH)-NH2；芳基烷基；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；Het；或芳基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂基；六氢-1H-1，4-二氮杂革基；六氢-1，4-氧氮杂革基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、烷基羰基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂革基、六氢-1H-1，4-二氮杂革基、六氢-1，4-氧氮杂革基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基与三嗪基，每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6为aryl1或Het；
R7为氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8为氢或烷基；
R9为氧代基；或者
R8与R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11为氢或烷基；
芳基为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二烷基氨基羰基；
aryl1为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单-或二烷基氨基羰基；
Het为选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环与二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：卤素、羟基、烷基或烷氧基；
条件是：R5不是苄基。
第二个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中
p为等于1、2、3或4的整数；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R5aR4aNC1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、R5aR4aN-、5aR4aN-C(＝O)-或Het；R2为氢、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A200780045128D00261
，其中Y为CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；
R3为C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基-烷基-O-C1-6烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基、Het-C1-6烷基-O-C1-6烷基或
苯基；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为-C(＝NH)-NH2；芳基C1-6烷基；Het-C1-6烷基；单-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基；二环[2.2.1]庚基；Het；或芳基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂基；六氢-1H-1，4-二氮杂基；六氢-1，4-氧氮杂革基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；或1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、单-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、任选被C1-6烷基取代的哌啶基、任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂革基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、六氢-1，4-氧氮杂革基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基与三嗪基，每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6为aryl1或Het；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、芳基或Het；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为氧代基；或者
R8与R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11为氢或C1-6烷基；
芳基为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、任选被苯基取代的C2-6链烯基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二C1-6烷基氨基羰基；aryl1为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单-或二C1-6烷基氨基羰基；
Het为选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环与二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
条件是：R5不是苄基。
第三个值得关注的实施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中
p为等于1、2、3或4的整数；
q为等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(C1-6烷基)氨基、氨基C1-6烷基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基C1-6烷基、氨基羰基、单或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、R5aR4aNC1-6烷基、二(芳基)C1-6烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2为氢、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单或二(C1-6烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A200780045128D00291
，其中Y为CH2、O、S、NH或N-C1-6烷基；
R3为C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基或
苯基；
R3a为氢、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、芳基C1-6烷基、芳基-O-C1-6烷基、芳基C1-6烷基-O-C1-6烷基、芳基、Het、Het-C1-6烷基、Het-O-C1-6烷基或HetC1-6烷基-O-C1-6烷基；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为-C(＝NH)-NH2；芳基C1-6烷基；Het-C1-6烷基；单-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基；Het；或芳基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂基；六氢-1H-1，4-二氮杂基；六氢-1，4-氧氮杂基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂基、六氢-1H-1，4-二氮杂革基、六氢-1，4-氧氮杂基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基与三嗪基，每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6为aryl1或Het；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、芳基或Het；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为氧代基；或者
R8与R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11为氢或C1-6烷基；
芳基为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
aryl1为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单-或二(C1-6烷基)氨基羰基；
Het为选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；各单环与二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
条件是：R5不是苄基。
第四个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R1为氢、氰基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基、二(芳基)烷基、芳基或Het；特别是R1为氢、卤素、芳基、Het、烷基或烷氧基；更特别是R1为氢或卤素。最优选地，R1为卤素，特别是溴。或者R1代表甲酰基、羧基、C2-6链烯基、C2-6炔基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-。
第五个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中p等于1。
第六个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R2为氢、烷氧基或烷硫基，特别是氢、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。更特别是，R2为C1-6烷氧基，优选为甲氧基。
第七个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R3为烷基、芳基烷基、芳基或Het；特别是C1-6烷基、芳基C1-6烷基、芳基或Het；更特别是C1-6烷基、任选被取代的苯基、任选被取代的萘基、芳基C1-6烷基，其中芳基代表任选被取代的苯基或任选被取代的萘基，或Het；甚至更特别是苯基、萘基、芳基C1-6烷基，其中芳基代表苯基或萘基。
第八个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中q等于3。
第九个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R4为氢或烷基；特别是氢或C1-6烷基；更特别是氢或甲基；甚至更特别是甲基。
第十个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R5为-C(＝NH)-NH2；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；Het；二环[2.2.1]庚基或芳基；特别是R5为-C(＝NH)-NH2；Het-烷基；Het；单-或二烷基氨基烷基；或二环[2.2.1]庚基；更特别是R5为-C(＝NH)-NH2；Het-烷基；Het；或二环[2.2.1]庚基。
第十一个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂基；六氢-1H-1，4-二氮杂基；六氢-1，4-氧氮杂基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、单-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、任选被烷基取代的哌啶基、任选被芳基烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、烷基羰基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；特别是R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基或六氢-1H-氮杂革基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基或芳基烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、烷基羰基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；更特别是R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基或六氢-1H-氮杂革基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基或芳基C1-6烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基。
第十二个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂基；六氢-1H-1，4-二氮杂基；六氢-1，4-氧氮杂基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、单-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、任选被烷基取代的哌啶基、任选被芳基烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；特别是R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂基；六氢-1H-1，4-二氮杂基；六氢-1，4-氧氮杂基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、单-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、任选被C1-6烷基取代的哌啶基、任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；更特别是R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基、六氢-1H-1，4-二氮杂基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基或六氢-1H-氮杂基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自烷基或芳基烷基；甚至更特别是R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基、六氢-1H-1，4-二氮杂革基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基或六氢-1H-氮杂基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自C1-6烷基或芳基C1-6烷基。
第十三个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R6为aryl1；特别是苯基，其任选被卤素、氰基或C1-6烷氧基取代；更特别是苯基，其任选被卤素取代；甚至更特别是苯基。
第十四个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R7为氢。
第十五个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中所述化合物为式(Ib)化合物，其中R8为氢，并且R9为氧代基。
第十六个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中所述化合物为式(Ia)化合物。
第十七个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中所述化合物为式(Ib)化合物，特别是其中R8为烷基，更优选为C1-6烷基，例如甲基。
第十八个值得关注的实施方案为上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中芳基为萘基或苯基，更优选为苯基，其分别任选被1或2个选自下列的取代基取代：卤素、例如氯；氰基；烷基，例如甲基；或烷氧基、例如甲氧基。
第十九个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组，其中R1位于喹啉环的6-位。
在本申请框架中，式(Ia)或(Ib)化合物的喹啉环编号如下：
Figure A200780045128D00341
第二十个值得关注的实施方案为在上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备用于治疗革兰氏阳性与/或革兰氏阴性细菌感染，优选革兰氏阳性细菌感染的药物中的用途。
第二十一个值得关注的实施方案为在上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，其中式(Ia)或(Ib)化合物对至少一种细菌，特别是革兰氏阳性细菌的IC90<15μl/ml；优选地，IC90<10μl/ml；更优选地，IC90<5μl/ml；其中IC90值是如下文所述测定的。
第二十二个值得关注的实施方案涉及上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)化合物或其任何亚组，其中适用下列一个或多个，优选所有下列定义：
R1为氢或卤素；特别是氢或溴；
R2为烷氧基，特别是C1-6烷氧基；优选为甲氧基；
R3为芳基烷基或芳基；特别是芳基C1-6烷基或芳基；更特别是苯基、萘基或苯基C1-6烷基；
R4为氢或烷基；特别是氢或C1-6烷基；更特别是氢或甲基；
R5为-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；单-或二烷基氨基烷基；二环[2.2.1]庚基；或Het；特别是-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二环[2.2.1]庚基；或Het；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；六氢-1H-氮杂基；六氢-1H-1，4-二氮杂基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；或1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、芳基烷基、任选被烷基取代的哌啶基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、烷基羰基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；特别是R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；六氢-1H-氮杂基；六氢-1H-1，4-二氮杂基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；或1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基、芳基C1-6烷基、任选被C1-6烷基取代的哌啶基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基；
R6为苯基，其任选被卤素例如氯取代；
R7为氢；
q为3或4；
p为1。
优选地，在上文作为值得关注的实施方案提及的式(Ia)或(Ib)化合物或其任何亚组中，术语“烷基”代表C1-6烷基，更优选为C1-4烷基，并且术语卤代烷基代表多卤代C1-6烷基。
优选地，式(Ia)或(Ib)化合物为对映体的特定混合物(下文中称为特定A或B非对映异构体)，因此基本上不含其它非对映异构体。当式(Ia)或(Ib)化合物具有2个手性中心时，这表示该化合物为混合物，特别是(R，S)与(S，R)对映体或混合物的外消旋混合物，特别是(R，R)与(S，S)对映体的外消旋混合物。下文中，2种对映体的混合物，特别是外消旋混合物是以非对映异构体A或B表示。外消旋混合物是以A还是B表示，取决于其在合成方案中是首先分离出来的(即A)还是其次分离出来的(即B)。更优选地，式(Ia)或(Ib)化合物为特定的对映体(基本上不含其它对映体)。当式(Ia)或(Ib)化合物具有2个手性中心时，这表示该化合物为(R，S)、(S，R)、(R，R)或(S，S)对映体。在下文中，所述特定对映体是以A1、A2、B1或B2表示。所述对映体是以A1、A2、B1还是B2表示，取决于其在合成方案中是首先还是其次(1或2)分离出来的，以及是从A(A1，A2)还是从B(B1，B2)非对映异构体分离出来的。
优选的本发明化合物选自：
Figure A200780045128D00371
Figure A200780045128D00381
包括其任何立体化学异构体形式；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
特别是，优选的本发明化合物为化合物53、40、47、2、33、18和34d(参见下文表)；其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
药理学
本发明化合物出乎意料地显示适于治疗细菌感染，特别包括分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)(包括潜伏的和其耐药性形式)、牛分枝杆菌(M.bovis)、鸟分枝杆菌(M.avium)、麻风分枝杆菌(M.leprae)和海分枝杆菌(M.marinum)引起的疾病。因此，本发明还涉及用作药物，特别是用作用于治疗包括分枝杆菌感染在内的细菌感染的药物的如上文所定义的式(Ia)或式(Ib)化合物、其可药用盐或其N-氧化物或其溶剂化物。
此外，本发明还涉及式(Ia)或式(Ib)化合物、其可药用盐或其N-氧化物或其溶剂化物以及下文描述的其任何药物组合物在制备用于治疗包括分枝杆菌感染在内的细菌感染的药物中的应用。
因此，本发明在另一个方面提供了治疗患有包括分枝杆菌感染在内的细菌感染或处于其危险中的患者的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。
除了其抗分枝杆菌的活性之外，本发明化合物也具有抗其他细菌的活性。一般而言，细菌病原体可分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原菌体。具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性两种病原体的抗生素化合物通常被认为具有广谱活性。本发明化合物被认为对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌病原体都有活性。具体而言，本发明化合物具有抗至少一种革兰氏阳性细菌，优选抗几种革兰氏阳性细菌，最优选抗一种或多种革兰氏阳性细菌和/或一种或多种革兰氏阴性细菌的活性。
本发明化合物具有杀菌或抑菌活性。
革兰氏阳性和革兰氏阴性好氧和厌氧细菌的实例包括葡萄球菌(Staphylococci)，例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)；肠球菌(Enterococci)，例如粪肠球菌(E.faecalis)；链球菌(Streptococci)，例如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、变形链球菌(S.mutans)、化脓性链球菌(S.pyogens)；杆菌(Bacilli)，例如枯草杆菌(Bacillus subtilis)；李斯特菌属(Listeria)，例如单核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes)；嗜血菌属(Haemophilus)，例如流感嗜血菌(H.influenza)；莫拉氏菌属(Moraxella)，例如卡他莫拉菌(M.catarrhalis)；假单胞菌属(Pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；和埃希氏菌属(Esherichia)，例如大肠杆菌(E.coli)。革兰氏阳性病原例如葡萄球菌、肠球菌和链球菌特别重要，因为其发展出耐药性菌株，这些耐药性菌株很难治疗，并且一旦建立，就难以从例如医院环境根除。这类菌株的实例是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的凝固酶阴性的链球菌(MRCNS)、耐青霉素的肺炎链球菌(Streptococcus.pneumoniae)和多重耐药性的屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
本发明化合物也显示抗耐药性细菌菌株的活性。
本发明化合物特别具有抗肺炎葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，包括耐药性金黄色葡萄球菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的活性。
因此，本发明还涉及式(Ia)或式(Ib)化合物、其可药用盐或其N-氧化物或其溶剂化物以及下文描述的其任何药物组合物在制备用于治疗包括由葡萄球菌和/或链球菌引起的感染在内的细菌感染的药物中的应用。
因此，本发明在另一个方面提供了治疗患有包括由葡萄球菌和/或链球菌引起的感染在内的细菌感染或处于其危险中的患者的方法，所述方法包括给患者施用治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。
尽管不希望受任何理论的束缚，但是据教导本发明化合物的活性在于抑制F1F0 ATP合成酶，特别是抑制F1F0 ATP合成酶的F0复合物，更特别是抑制F1F0 ATP合成酶的F0复合物的亚基c，导致通过耗尽细菌细胞的ATP水平来杀死该细菌。因此，特别是，本发明化合物对依赖F1F0 ATP合成酶的适当功能而存活的细胞具有活性。
可通过本发明化合物治疗的细菌感染包括例如中枢神经系统感染，外耳感染，中耳感染例如急性耳炎，颅窦感染，眼睛感染，口腔感染例如牙齿、牙龈和粘膜感染，上呼吸道感染，下呼吸道感染，泌尿生殖器感染，肠胃感染，妇科感染，败血症，骨头和关节感染，皮肤和皮肤结构感染，细菌性心内膜炎，烧伤，手术的抗菌预防和免疫抑制患者例如接受癌症化疗的患者或器官移植患者的抗菌预防。
当在上文或在下文中使用时，可治疗细菌性感染的化合物意为该化合物可治疗一种或多种细菌菌株的感染。
本发明还涉及组合物，所述组合物包含可药用载体和作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物可被配制成用于给药目的的不同药物形式。作为适当组合物，可提及的是全身给药药物通常所采用的所有组合物。为制备本发明药物组合物，将有效量的特定化合物(任选以盐形式)作为活性成分与可药用载体充分组合，根据给药所需的制剂形式，所述载体可呈多种形式。这些药物组合物宜为特别是适合口服给药或胃肠外注射的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况下，可以采用任何常用的药物介质，如水、乙二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药方便，片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药物载体。对于胃肠外用组合物，载体通常包括至少占大部分的无菌水，尽管可包括其他成分，例如以帮助溶解。例如可制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在这种情况下可采用适当的液体载体、悬浮剂等。也包括设计成在使用之前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。
根据给药方式，所述药物组合物优选包含0.05-99％重量，更优选0.1-70％重量，甚至更优选0.1-50％重量的活性成分，以及1-99.95％重量，更优选30-99.9％重量，甚至更优选50-99.9％重量的可药用载体，所有百分比均基于组合物总重量计。
所述药物组合物可另外包含各种本领域公知的其他组分，例如润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂或着色剂。
为了便于给药和剂量的均匀性，特别优选将上述药物组合物配制为单位剂型。用于本文的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位包含与所需药用载体混合的经计算可产生所需治疗效应的预定量活性成分。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、散剂包(powder packets)、糯米纸囊剂、栓剂、注射溶液或悬浮液等，及其分隔的多剂量形式(segregated multilples)。本发明化合物的日剂量当然随所用的化合物、给药方式、所需治疗和所确证的分枝杆菌疾病而变化。不过一般来说，当以不超过1克的日剂量给予本发明化合物，例如在10-50mg/kg体重范围内时，会获得满意的结果。
因为式(Ia)或式(Ib)化合物是抗细菌感染的活性成分，所以本发明化合物可与其他抗菌剂组合，以有效对抗细菌感染。
因此，本发明还涉及(a)本发明化合物与(b)一种或多种其他抗菌剂的组合。
本发明也涉及用做药物的(a)本发明化合物与(b)一种或多种其他抗菌剂的组合。
本发明还涉及如上面所定义的组合或药物组合物在治疗细菌感染中的用途。
本发明还包括包含可药用载体和作为活性成分的治疗有效量的(a)本发明化合物和(b)一种或多种其他抗菌剂的药物组合物。
当联合给予时，(a)本发明化合物与(b)其他抗菌剂的重量比可由本领域技术人员确定。所述比率和精确的给药剂量以及给药频率取决于特定的本发明化合物和所用的其他抗菌剂、待治疗的具体病症、待治疗病症的严重性、特定患者的年龄、体重、性别、饮食、给药时间和一般体格状况、给药方式以及个体可采用的其他治疗，其为本领域技术人员所熟知。此外，显然有效日剂量可视待治疗个体的反应和/或视处分医师对本发明化合物的评估来减少或增加。本发明式(Ia)或(Ib)化合物与另一种抗菌剂的特定重量比可在1/10至10/1，更特别是1/5至5/1，甚至更特别是1/3至3/1的范围内。
本发明化合物和一种或多种其他抗菌剂可组合成单一制剂，或其可调配成分开的制剂，以便其可同时、分别或顺序给药。因此，本发明还涉及作为组合制剂用于同时、分别或顺序用于治疗细菌感染的产品，所述产品含有(a)本发明化合物和(b)一种或多种其他抗菌剂。
可与式(Ia)或式(Ib)化合物联合使用的其他抗菌剂为本领域已知的抗菌剂。其他抗菌剂包括β-内酰氨类的抗生素，例如天然青霉素类、半合成青霉素类、天然头孢菌素类、半合成头孢菌素类、头霉素类、1-氧杂头孢烯类、克拉维酸类、青霉烯类、碳青霉烯类、诺卡杀菌素类、单菌霉素类；四环素类、脱水四环素类、蒽环霉素类；氨基葡糖苷类；核苷类，例如N-核苷类、C-核苷类、碳环核苷类、杀稻瘟菌素S；大环内酯类，例如12元环大环内酯类、14元环大环内酯类、16元环大环内酯类；安莎霉素类；肽类，例如博来霉素类、短杆菌肽类、多粘菌素类、杆菌肽类、含有内酯键的大环肽抗生素、抗霉素类(antinomycins)、安福霉素、卷曲霉素、司他霉素、恩拉霉素类、米卡霉素、新制癌菌素、涂链霉素、紫霉素、维吉霉素；环己酰亚胺；环丝氨酸；变曲霉素；肉瘤霉素A；新生霉素；灰黄霉素；氯霉素；丝裂霉素类；夫马洁林；莫能菌素类(monensins)；吡咯尼群；磷霉素；夫西地酸；D-(对羟基苯基)甘氨酸；D-苯基甘氨酸；烯二炔类。
可与本发明式(Ia)或式(Ib)化合物联合使用的特定抗生素为例如苄基青霉素(钾、普鲁卡因、苄星)、苯氧基甲基青霉素(钾)、苯乙基青霉素钾、丙匹西林、羧苄青霉素(二钠、苯基钠、茚满基钠)、磺苄西林、替卡西林二钠、甲氧西林钠、苯唑西林钠、邻氯唑西林钠、双氯西林、氟氯西林、氨苄西林、美洛西林、哌拉西林钠、阿莫西林、环己西林、海他西林(hectacillin)、舒巴坦钠、盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、匹美西林、头孢氨苄、头孢克洛、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢沙定、头孢匹林钠、头孢噻吩钠、头孢乙腈(cephacetrile)钠、头孢磺啶钠、头孢噻啶、头孢曲秦、头孢哌酮钠、头孢孟多、盐酸头孢替安、头孢唑啉钠、头孢唑肟钠、头孢噻肟钠、盐酸头孢甲肟、头孢呋辛、头孢曲松钠、头孢他啶、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦(cefatetan)、拉氧头孢、克拉维酸、亚胺培南、氨曲南、四环素、盐酸金霉素、地美环素、土霉素、美他环素、多西环素、罗利环素、米诺环素、盐酸柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、硫酸卡那霉素、卡那霉素B、妥布霉素、硫酸庆大霉素、地贝卡星、阿米卡星、小诺米星、核糖霉素、硫酸新霉素、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、二氢链霉素(dihydrostrepomycin)、越霉素A、潮霉素B、安普霉素、西索米星、硫酸奈替米星、盐酸大观霉素、硫酸阿司米星、有效霉素(validamycin)、春雷霉素、多氧菌素、保米霉素S、红霉素、依托红霉素、磷酸竹桃霉素、醋竹桃霉素、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、泰洛星、伊维菌素、麦迪霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、短杆菌肽S、多粘菌素B、枯草菌素类、硫酸多粘菌素、粘杆菌素甲磺酸钠、恩拉毒素、米卡霉素、维吉尼霉素、硫酸卷曲霉素、紫霉素、恩维霉素、万古霉素、放线菌素D、新制癌菌素、倍司他汀、胃酶抑素、莫能霉素、拉沙洛西、沙利霉素、两性霉素B、制霉菌素、那他霉素、曲古霉素、普卡霉素、林可霉素、克林霉素、棕榈酸盐酸克林霉素、黄霉素(flavophospholipol)、环丝氨酸、培西洛星、灰黄霉素、氯霉素、棕榈酸氯霉素、丝裂霉素类C、硝吡咯菌素、磷霉素、夫西地酸、二环霉素、硫姆林、西卡宁。
可与本发明式(Ia)或(Ib)化合物联合使用的其他分枝杆菌药物为例如利福平(＝利肺宁)；异烟肼；吡嗪酰胺；阿米卡星；乙硫异烟胺；乙胺丁醇；链霉素；对氨基水杨酸；环丝氨酸；卷曲霉素；卡那霉素；氨硫脲；PA-824；喹啉类/氟喹啉类例如莫氟沙星(moxifloxacin)、格氟沙星(gatifloxacin)、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星；大环内酯类例如克拉霉素、氯法齐明、阿莫西林与克拉维酸；利福霉素类；利福布汀、利福喷丁；WO2004/011436中所公开的化合物。
一般方法
本发明化合物通常可通过连续步骤制备，每一所述步骤是本领域技术人员已知的。
其中R5代表-C(＝NH)-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物，所述化合物以式(Ia-1)或(Ib-1)代表，可通过下述方法制得：将式(II-a)或(II-b)的中间体与1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺，在合适的碱例如N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，与合适的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应。
Figure A200780045128D00441
式(I-a)或(Ib)化合物还可以通过将式(III-a)或(III-b)的中间体与式(IV)的中间体依据下列反应方案反应而制得：
Figure A200780045128D00442
所述反应在合适的碱例如二异丙基胺与合适的溶剂例如四氢呋喃的混合物中使用nBuLi来进行，其中所有变量均如式(Ia)或(Ib)中所定义。可以搅拌以提高反应速率。该反应在-20至-70℃的温度范围内适宜地进行。
其中q等于2、3或4的式(Ia)或(b)化合物，所述化合物以式(Ia-2)或(Ib-2)代表，也可以通过下述方法制得：将其中q’为0、1或2的式(V-a)或(V-b)中间体与伯或仲胺HNR4R5在合适催化剂例如Rh(cod)2BF4存在下，任选在第二催化剂(用于还原)例如Ir(cod)2BF4存在下，于合适配体例如Xantphos存在下，在合适的溶剂例如四氢呋喃和醇例如甲醇中，于CO与H2(加压下)存在下，在高温下反应。该反应优选用于其中q’为1的式(V)中间体。
Figure A200780045128D00451
式(Ia)或(Ib)化合物也可以通过下述方法制得：将式(VI-a)或(VI-b)的中间体，其中W2代表合适离去基团例如卤素如氯或溴，与合适的伯或仲胺HNR4R5，任选于合适溶剂例如乙腈存在下反应。
Figure A200780045128D00452
本领域技术人员已知可尝试使用适当温度、稀释以及反应时间，以最优化上述反应，得到所需化合物。
式(Ia)或(Ib)化合物还可以通过依据本领域已知的基团转化反应将式(Ia)或(Ib)化合物彼此转化来制得。
可通过本领域已知用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，将式(Ia)与(Ib)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常是通过将式(Ia)或(Ib)原料与适当有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸类，例如过氧苯甲酸或被卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。合适溶剂为例如水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
可通过以下方法将其中R1代表卤素例如溴的式(Ia)或(Ib)化合物转化成其中R1代表Het的式(Ia)或(Ib)化合物：在合适的催化剂例如Pd(OAc)2或Pd(PPh3)4存在下，于合适碱例如K3PO4或Na2CO3以及合适溶剂例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)存在下，与Het-B(OH)2反应。类似地，可通过以下方法将其中R1是卤素例如溴的式(Ia)或(Ib)化合物转化成其中R1为烷基例如甲基的式(Ia)或(Ib)化合物：在合适的催化剂例如Pd(PPh3)4存在下，在合适的溶剂例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)中，与适当烷化剂例如CH3B(OH)2或(CH3)4Sn反应。
可通过以下方法将其中R1为卤素，特别是溴，或芳基烷基的式(Ia)或(Ib)化合物转化成其中R1为氢的式(Ia)或(Ib)化合物：与HCOONH4在合适的催化剂例如披钯碳存在下以及在合适的溶剂例如醇如甲醇存在下反应。
也可通过以下方法将其中R1为卤素，特别是溴的式(Ia)或(Ib)化合物转化成其中R1为甲酰基的化合物：与N，N-二甲基甲酰胺在nBuLi与合适溶剂例如四氢呋喃存在下反应。之后可通过与合适的还原剂例如NaBH4在合适溶剂例如醇如甲醇和四氢呋喃存在下反应来将这些化合物进一步转化成其中R1为-CH2-OH的式(Ia)或(Ib)化合物。
其中R1代表C2-6链烯基的式(Ia)或(Ib)化合物制法可通过以下方法制得：将其中R1为卤素例如溴等的式(Ia)或(Ib)化合物与三丁基(C2-6链烯基)锡例如三丁基(乙烯基)锡，在合适的催化剂例如Pd(PPh3)4存在下，于合适溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反应。该反应优选在高温下进行。
其中R1代表R5aR4aN-的式(Ia)或(Ib)化合物制法可这样制得：将其中R1为卤素例如溴等的式(Ia)或(Ib)化合物与R5aR4aNH，在合适的催化剂例如三(二亚苄基丙酮)钯，合适配体例如2-(二-叔丁基膦基)联苯，合适碱例如叔丁醇钠，以及合适溶剂例如甲苯存在下反应。
其中R1代表-C＝N-OR11的式(Ia)或(Ib)化合物可由其中R1为甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物，通过与羟基胺盐酸盐或C1-6烷氧基胺盐酸盐在合适溶剂例如吡啶存在下反应而制得。
其中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物可由其中R1为甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物，通过在H2，合适的催化剂例如披钯碳以及合适溶剂例如NH3/醇如NH3/甲醇存在下还原而制得。可通过以下方法将其中R1代表-CH2-NH2的式(Ia)或(Ib)化合物转化成其中R1代表-CH2-N(C1-6烷基)2的式(Ia)或(Ib)化合物：与合适醛或酮试剂例如多聚甲醛或甲醛，在氰基硼氢化钠、乙酸与合适溶剂例如乙腈存在下反应。
其中R1代表R5aR4aN-CH2-的式(Ia)或(Ib)化合物可通过以下方法制得：将其中R1为甲酰基的式(Ia)或(Ib)化合物与式R5aR4aN-H的合适试剂，在合适还原剂例如BH3CN，合适溶剂例如乙腈和四氢呋喃、以及合适酸例如乙酸存在下反应。
其中R1代表氨基的式(Ia)或(Ib)化合物可通过以下方法制得：将其中R1为羧基的式(Ia)或(Ib)化合物与合适叠氮化物例如二苯基磷酰叠氮(DPPA)以及合适碱例如三乙基胺，在合适溶剂例如甲苯中反应。所得产物经历库迪斯反应(Curtius reaction)，并且通过加入三甲基甲硅烷基乙醇，形成氨基甲酸酯中间体。在下一个步骤中，将该中间体与四丁基溴化铵(TBAB)在合适溶剂例如四氢呋喃中反应，得到氨基衍生物。
其中R1代表氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基或R5aR4aN-C(＝O)-的式(Ia)或(Ib)化合物可通过以下方法制得：将其中R1为羧基的式(Ia)或(Ib)化合物与合适胺，合适偶联试剂例如羟基苯并三唑，合适活化剂例如1，1’-羰基二咪唑或N，N’-二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，合适碱例如三乙基胺，以及合适溶剂例如四氢呋喃和二氯甲烷反应。
其中R1代表芳基羰基的式(Ia)或(Ib)化合物可通过以下方法制得：在第一个步骤(a)中，将其中R1为卤素例如溴等的式(Ia)或(Ib)化合物与合适的芳基醛，在nBuLi与合适溶剂例如四氢呋喃存在下反应。该反应优选在低温下例如-70℃进行。下一个步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的产物用合适的氧化剂例如氧化锰在合适溶剂例如二氯甲烷存在下氧化。
其中R4和R5代表被烷基羰基取代的环部分的式(Ia)或(Ib)化合物可由其中该环部分是未取代的相应化合物，通过与适当酰基氯例如乙酰氯，在合适碱例如三乙基胺以及合适溶剂例如二氯甲烷存在下反应而制得。
其中R4和R5代表未取代的环部分的式(Ia)或(Ib)化合物可由其中该环部分是被芳基烷基取代的相应化合物，通过与甲酸铵在合适的催化剂例如披钯碳以及合适溶剂例如醇如甲醇存在下反应而制得。
可通过以下方法将其中R6代表被卤素取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物转化成其中R6代表被Het取代的苯基的式(Ia)或(Ib)化合物：在合适的催化剂例如Pd(PPh3)4存在下，于合适的碱例如Na2CO3以及合适溶剂例如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷(DME)和醇例如甲醇存在下，与Het-B(OH)2反应。
通过在合适的酸例如盐酸与合适的溶剂例如二氧杂环己烷存在下水解，可将其中R2代表甲氧基的式(Ia)化合物转化成其中R8为氢，并且R9为氧代基的相应式(Ib)化合物。
其中R4和R5与其所连接的氮一起形成1，1-二氧化-硫代吗啉基的式(Ia)或(Ib)化合物可由相应的硫代吗啉衍生物通过与适当有机或无机过氧化物反应而制得。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属过氧化物或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧链烷酸例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物例如叔丁基过氧化氢。适当溶剂为例如水，低级醇例如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，和这些溶剂的混合物。
可通过以下方法将式(Ia)或(Ib)化合物转化成季胺：与合适的季铵化剂在合适的溶剂例如丙酮存在下反应，所述季铵化剂是例如任选被取代的C1-6烷基卤化物、芳基C1-6烷基卤化物、C1-6烷基羰基卤化物、芳基羰基卤化物、Het1C1-6烷基卤化物或Het1羰基卤化物，例如甲基碘或苄基碘，其中Het1代表呋喃基或噻吩基；或选自下列的二环杂环：苯并呋喃基或苯并噻吩基；各单环与二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自卤素、C1-6烷基和芳基。所述季胺由下式代表，其中R10代表C1-6烷基、C1-6烷基羰基、芳基C1-6烷基、芳基羰基、Het1C1-6烷基或Het1羰基，并且其中A-代表可药用抗衡离子，例如碘离子。
Figure A200780045128D00491
显然，在前述和下述反应中，可将反应产物从反应介质中分离出来，并且如果必要的话，进一步依据本领域一般已知方法例如萃取、结晶和色谱法进行纯化。也显然，出现一种以上对映体形式的反应产物可通过已知技术，特别是制备色谱法，例如制备HPLC、手性色谱法从其混合物中分离出来。个别的非对映异构体或个别的对映体也可利用超临界流体色谱法(SCF)获得。
原料与中间体是可商购获得或者可根据本领域通常已知的常规反应方法制备的化合物。例如，式(II-a)或(II b)或(III-a)或(III-b)的中间体可通过WO 2004/011436、WO2005/070924、WO2005/070430或WO2005/075428中描述的方法制备，其公开内容已以引用方式并入本文中以供参考。
特别是，式(II-a)和(II-b)中间体可通过将式(III-a)或(III-b)的中间体与式(VIII)的中间体依据下列反应方案(1)反应而制得：
反应方案1
Figure A200780045128D00501
所述反应在二异丙基胺与四氢呋喃的混合物中使用nBuLi来进行，其中所有变量均如式(Ia)或(Ib)中所定义。可以搅拌以提高反应速率。该反应在-20至-70℃的温度范围内适宜地进行。
式(II-a)或(II-b)中间体也可由其中R5为苄基的相应中间体，通过与氯甲酸1-氯乙酯在合适的溶剂例如二氯乙烷存在下反应而制得。
式(III-a)中间体可根据下列反应方案(2)制备：
反应方案2
Figure A200780045128D00511
其中所有变量都如式(Ia)中所定义。反应方案(2)包括步骤(a)，其中将适当取代的苯胺与适当酰基氯例如3-苯基丙酰氯、3-氟苯丙酰氯或对氯苯丙酰氯，在合适碱例如三乙基胺与合适反应惰性溶剂例如二氯甲烷或二氯化乙烯存在下反应。该反应可在室温至回流温度下适宜地进行。在下一个步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的加合物与磷酰氯(POCl3)，在N，N-二甲基甲酰胺存在下反应(威斯迈-哈克(Vilsmeier-Haack)甲酰化，之后环合)。该反应可在室温至回流温度下适宜地进行。在下一个步骤(c-1)中，通过将在步骤(b)中获得的中间化合物与-O-C1-6烷基在合适溶剂例如HO-C1-6烷基存在下反应，来引入特定的R2-基团，其中R2是例如C1-6烷氧基。还可以通过以下方法将在步骤(b)中获得的中间体转化成其中R2为例如C1-6烷硫基的中间体：在合适的溶剂例如醇如乙醇或醇/水混合物存在下，任选在合适碱例如KOH存在下与S＝C(NH2)2反应(参见步骤(c-2))，然后与C1-6烷基-I，在合适碱例如K2CO3与合适溶剂例如2-丙酮存在下反应(参见步骤(d))。还可以通过以下方法将在步骤(b)中获得的中间体转化成其中R2为-N(R2a)(烷基)，其中R2a为氢或烷基的中间体：在合适碱例如碳酸钾与合适溶剂例如乙腈存在下与NH(R2a)(烷基)的合适盐反应(步骤(c-3))。还可以通过以下方法将在步骤(b)中获得的中间体转化成其中R2为任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷氧基的中间体，所述R2由R2b代表：与任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基OH，在NaH与合适溶剂例如四氢呋喃存在下反应(步骤(c-4))。
其中R2与R7代表氢的式(III-a)中间体，所述中间体以式(III-a-5)代表，可依据下列反应方案(3)制备，其中在第一个步骤(a)中，将取代的吲哚-2，3-二酮与任选被取代的3-苯基丙醛，在合适碱例如氢氧化钠存在下反应(菲金格反应(Pfitzinger reaction))，然后将该羧酸化合物在下一个步骤(b)中，于高温下，在合适反应惰性溶剂例如二苯基醚存在下脱羧。
反应方案3
其中R6代表Het的式(III-a)中间体，所述中间体以式(III-a-6)代表，可依据下列反应方案3a制备。
反应方案3a
Figure A200780045128D00531
反应方案(3a)包括步骤(a)，其中将适当喹啉部分与Het-C(＝O)-H，使用nBuLi，在合适碱例如2，2，6，6-四甲基哌啶与合适溶剂例如四氢呋喃的混合物中反应。可进行搅拌以提高反应速率。该反应可在-20至-70℃的温度范围内适宜地进行。在下一个步骤(b)中，通过与合适酸例如三氟乙酸，和三异丙基甲硅烷，在合适溶剂例如二氯甲烷存在下反应，将在步骤(a)中获得的产物转化成式(III-a-6)中间体。
式(III-b)中间体，特别是式(III-b-1)或(III-b-2)中间体可根据下列反应方案(4)制备。
反应方案4
Figure A200780045128D00532
反应方案(4)包括步骤(a)，其中将喹啉部分通过与合适酸例如盐酸反应，而转化成喹啉酮部分。在下一个步骤(b)中，通过将在步骤(a)中获得的中间体与合适的烷化剂例如烷基碘化物如甲基碘，在合适碱例如NaOH或氯化苄基三乙基铵，合适溶剂例如四氢呋喃存在下反应，来引入代表烷基的R8a取代基。
其中R8与R9一起形成基团-CH＝CH-N＝的式(III-b)中间体，所述中间体以式(III-b-3)代表，可根据下列反应方案(5)制备。
反应方案5
反应方案(5)包括步骤(a)，其中将中间体与NH2-CH2-CH(OCH3)2反应。在下一个步骤(b)中，通过与乙酸在合适溶剂例如二甲苯存在下反应，来形成稠合的咪唑基部分。
式(IV)中间体是可商购获得或者可根据本领域通常已知的常规反应方法制备的化合物。例如，式(IV)中间体可依据下列反应方案(6)制备：
反应方案6
Figure A200780045128D00542
反应方案(6)包括步骤(a)，其中将R3，特别是适当取代的芳基，更特别是适当取代的苯基，与适当酰基氯例如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯，在合适的路易斯酸例如AlCl3、FeCl3、SnCl4、TiCl4或ZnCl2与合适反应惰性溶剂例如二氯甲烷或二氯化乙烯存在下进行弗立德-克拉弗特(Friedel-Craft)反应。该反应可在室温至回流温度的范围内适宜地进行。在下一个步骤(b)中，通过将在步骤(a)中获得的中间体与伯或仲胺(HNR4R5)，在合适溶剂例如乙腈与合适碱例如K2CO3存在下反应，来引入氨基(-NR4R5)。根据在步骤(b)中使用的胺，可能宜首先将步骤(a)中获得的中间体与胺的保护形式例如2，5-二氮杂二环[2.2，1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(1S，4S)反应，然后再将所得产物在合适酸例如三氟乙酸与合适溶剂例如CH2Cl2存在下脱保护。本领域技术人员应当理解何时需要保护胺，且应当知道最适合该特定胺的保护基。
式(IV)中间体也可依据下列反应方案(6a)制备：
反应方案6a
Figure A200780045128D00551
反应方案(6a)包括步骤(a)，其中将R3-W4，其中W4代表合适离去基团例如卤素如氯或溴，特别是适当取代的芳基，更特别是适当取代的萘基，例如2-溴-萘，与适当酰基氯例如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯或5-溴-戊酰氯，在Mg、I2与合适溶剂例如四氢呋喃存在下反应。该反应可在室温至回流温度的范围内适宜地进行。在下一个步骤(b)中，通过将在步骤(a)中获得的中间体与伯或仲胺(HNR4R5)，在合适溶剂例如乙腈与合适碱例如K2CO3存在下反应，来引入氨基(-NR4R5)。根据在步骤(b)中使用的胺，可能宜首先将步骤(a)中获得的中间体与胺的保护形式例如2，5-二氮杂二环[2.2，1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(1S，4S)反应，然后再将所得产物在合适酸例如三氟乙酸与合适溶剂例如CH2Cl2存在下脱保护。本领域技术人员应当理解何时需要保护胺，且应当知道最适合该特定胺的保护基。
式(IV)中间体也可依据下列反应方案(7)制备：
反应方案7
反应方案(7)包括步骤(a)，其中将R3-C(＝O)-H，例如适当取代的芳基甲醛，更特别是适当取代的苯基或萘基甲醛，与适当中间化合物例如1-溴-4-氯丁烷，在格氏试剂与合适溶剂例如乙醚、四氢呋喃存在下反应。该反应可在低温，例如5℃下适宜地进行。在下一个步骤(b)中，在琼斯试剂(Jones’reagent)存在下，在合适溶剂例如丙酮中进行氧化反应。在下一个步骤(c)中，通过将在步骤(b)中获得的中间化合物与伯或仲胺HNR4R5，在合适溶剂例如乙腈与合适碱例如K2CO3存在下反应，来引入氨基(-NR4R5)。
或者，式(IV)中间体可根据下列反应方案(8)制备：
反应方案8
Figure A200780045128D00561
反应方案(8)包括步骤(a)，其中例如将合适的酸与NH(CH3)(OCH3)，在1，1’-羰基二咪唑与合适溶剂例如CH2Cl2存在下反应。在下一个步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的产物与合适的格氏试剂例如4-氯丁基溴化镁，在合适溶剂例如四氢呋喃存在下反应。在下一个步骤(c)，通过将在步骤(b)中获得的中间体与伯或仲胺HNR4R5，在合适溶剂例如乙腈与合适碱例如K2CO3存在下反应，来引入氨基(-NR4R5)。
或者，其中q为1的式(IV)中间体，所述中间体以式(IV-a)代表，可依据下列反应方案(9)制备：
反应方案9
Figure A200780045128D00562
反应方案(9)包括步骤，其中将R3的合适乙酰基衍生物例如乙酰基环己烷与多聚甲醛和合适伯或仲胺HNR4R5，优选为其盐形式，在合适的酸例如盐酸等，以及合适溶剂例如醇如乙醇存在下反应。
其中R3代表R3a’-CH2-CH2-的式(IV)中间体(其可为其中R3代表烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、Het-烷基、Het-O-烷基或Het-烷基-O-烷基，且R3a’与R3的定义相同，但与分子其余部分连接的烷基链中少两个碳原子，且其中q代表1的式(VI)中间体，该中间体以式(IV-b)代表)，可根据下列反应方案(10)制备：
反应方案10
Figure A200780045128D00571
反应方案(10)包括步骤(a)，其中将合适醛与丙酮，于合适碱例如氢氧化钠存在下反应。在下一个步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的产物与伯或仲胺HNR4R5，在CH2(＝O)，合适酸例如盐酸等，以及合适溶剂例如醇如乙醇存在下反应。在下一个步骤(c)中，将在步骤(b)中获得的产物在合适催化剂例如披钯碳，与合适溶剂例如水与醇如乙醇存在下进行氢化(H2)。
可通过以下方法将其中R3代表被卤素取代的苯基的式(IV)中间体转化成其中R3代表被芳基取代的苯基的式(IV)中间体：在合适碱例如磷酸钾，合适催化剂例如乙酸钯与合适配体例如2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯存在下，在适当溶剂例如甲苯中与芳基硼酸反应。
还可以通过以下方法将其中R3代表被卤素取代的苯基的式(IV)中间体转化成其中R3代表被任选被苯基取代的C2-6链烯基取代的苯基的式(IV)中间体：在合适碱如例如三乙基胺，合适催化剂例如乙酸钯与合适配体例如三-邻甲苯基膦存在下，在适当溶剂例如DMF中与适当C2-6烯烃例如苯乙烯反应。
在上述反应方案中，合适的胺HNR4R5代表取代的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，所述胺可依据下列反应方案(11)制备：
反应方案11
Figure A200780045128D00581
反应方案(11)包括步骤，其中将适当保护的2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基，其中P代表例如叔丁氧基羰基，与式W-R’的适当试剂，其中W代表合适的离去基团，例如卤素如溴等，且其中R’代表待引入的取代基，在合适碱例如K2CO3、NaHCO3或三乙基胺，合适相转移试剂例如四-正丁基氯化铵，合适溶剂例如乙腈，与任选选用于提高反应速率的KI存在下反应。在下一个步骤(b)中，通过与合适酸例如三氟乙酸，在合适溶剂例如二氯甲烷中反应来除去保护基。
式(V-a)中间体可依据下列反应方案(12)制备：
反应方案12
Figure A200780045128D00582
反应方案(12)包括步骤，其中将适当取代的喹啉，其中W3代表合适的离去基团例如卤素如溴，与适当取代的脱氧苯偶姻，在合适催化剂例如二乙酸钯，合适配体例如X-PHOS，合适碱例如碳酸铯，合适溶剂例如二甲苯存在下，于N2气流下反应。在下一个步骤(b)中，将在步骤(a)中获得的产物与合适的格氏试剂(例如CH2＝CH-(CH2)q-Mg-Br，例如烯丙基溴化镁，在合适溶剂例如四氢呋喃中反应。
由此可制得式(V-b)中间体。
式(VI-a)中间体可依据下列反应方案(13)制备：
反应方案13
Figure A200780045128D00591
在反应方案(13)中，将式(III-a)中间体与式(VII)中间体(其合成可参见反应方案6、7与8)，在n-BuLi存在下，在合适溶剂例如四氢呋喃，以及合适碱例如二异丙基胺中反应。可加进行搅拌以提高反应速率。该反应可在-20至-70℃的温度范围内适宜地进行。
由此可制得式(VI-b)中间体。
下列实施例举例说明本发明，而不是限制本发明范围。
实验部分
有些化合物或中间体的立构碳原子的绝对立体化学构型或双键的构型并未经实验确定。在那些情况下，首先分离出来的立体化学异构体形式定为“A”，第二个则为“B”，并未参照真正的立体化学构型。然而，所述“A”与“B”异构形式可由本领域技术人员，通过本领域已知方法，例如NMR明确地确定。本领域技术人员应当理解最适合确定真正立体化学构型的方法。
当“A”与“B”为立体异构体混合物，特别是对映体的混合物时，其可进一步分离，由此将第一个分离出的级份分别称为“A1”和“B1”，第二个分别称为“A2”和“B2”，不参照其真正的立体化学构型。然而，所述“A1”、“A2”和“B1”、“B2”异构体形式，特别是“A1”、“A2”和“B1”、“B2”对映体形式也可由本领域技术人员，通过本领域已知方法，例如X-射线衍射明确地确定。如果直接将4种对映体的混合物分离成4种分开的对映体(没有首先分离成两种非对映异构体的中间步骤)，首先得到的对映体称为“A”，第二个对映体称为“B”，第三个对映体称为“C”，第四个对映体称为“D”。
在某些情况下，当最终化合物或中间体以特定的非对映异构体或对映体表示时，其可转化成另一种最终化合物/中间体，后者可以继承前者的非对映异构体(A，B)或对映体(A1，A2，B1，B2)指定。
在下文中，“THF”是指四氢呋喃，“DCE”是指二氯乙烷，“DIPEA”是指N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，“DIPE”是指二异丙基醚，“DCM”是指二氯甲烷，“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺，并且“SFC”是指超临界流体色谱法。
A.中间化合物制备
实施例A1
a-1.中间体1的制备
将5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.50g，0.00762mol)、N-甲基苯甲胺(1.96mL，0.015mol；[103-67-3])与K2CO3(3.16g，0.023mol)在烧瓶中混合。加入CH3CN(22.86ml)，将反应混合物于80℃下加热48小时。然后过滤以除去K2CO3。将将产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc5/1)。收集产物级份，并且将溶剂蒸发。产量：1.79g中间体1(83％；黄色油状物)。
a-2.中间体9的制备
Figure A200780045128D00602
将5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.02g，0.0052mol，[942-93-8])、1-甲基-4-(N-甲基氨基)哌啶(1.33g，0.01mol，[73579-08-5])与K2CO3(2.15g，0.015mol)在CH3CN(15ml)中混合，并在80℃加热48小时。然后过滤以除去K2CO3，将粗将产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH10:1)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.48g中间体9(32％)。
a-3.中间体10的制备
Figure A200780045128D00611
将5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.5g，0.00762mol)、N-甲基-2-吡啶乙胺二盐酸盐(3.19g，0.015mol)与K2CO3(3.16g，0.023mol)在CH3CN(22.88ml)中混合，将反应混合物于80℃下回流一个周末。然后过滤以除去K2CO3，将产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc；从5/1开始，在1/1时得到产物)。产量：1.77g中间体10(78％)。
b.中间体2与3的制备
Figure A200780045128D00612
中间体2(非对映异构体A)
中间体3(非对映异构体B)
将二异丙基氨基锂([4111-54-0])(3.81ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00763mol)溶于THF(25.44ml；无水)中，在-70℃的冰浴中冷却。滴加6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(2.09g，0.00636mol)在THF(19.08ml；无水)中的溶液，于-70℃下搅拌混合物2小时。滴加中间体1(1.79g，0.00636mol)在THF(19.08ml；无水)中的溶液，于-70℃下搅拌反应混合物3小时。然后于-70℃下加入H2O(中止反应)，然后之后加入EtOAc。分离各层，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，获得黄色油状物。将残余物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc)。收集所需级份，并将溶剂蒸发。产量：0.381g中间体2(非对映异构体A)与0.166g中间体3(非对映异构体B)。
c.中间体4的制备
Figure A200780045128D00621
中间体4(非对映异构体A)
中间体5(非对映异构体B)
将氯甲酸1-氯乙酯(0.001mol)加到中间体2(0.0009mol)在DCE(10ml)内的溶液中。于80℃下搅拌混合物1小时，然后将溶剂蒸发至干。将残余物溶于CH3OH(10ml)中。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后将溶剂蒸发。将残余物(0.7g)通过Kromasil柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5至85/15/1.5；5μm)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。产量：0.21g中间体4(45％)(m.p.：121℃)。
中间体5是根据与中间体4相同的方法，但是以中间体3为原料制备的。产量：0.31g中间体5(52％)(m.p.：203℃)。
实施例A2
a.中间体6的制备
将5-氯-1-苯基-1-戊酮(0.0102mol)、1-(苯基甲基)哌嗪(0.0122mol)与K2CO3(0.0122mol)在CH3CN(40ml)中的混合物于80℃下搅拌18小时。然后将混合物倒入H2O中，用HCl 1.5N萃取，在5℃用NaOH3N碱化，用乙醚萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：2.6g中间体6(78％)。
b.中间体7的制备
中间体7(非对映异构体A)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(0.0036mol；2.3ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二异丙胺盐酸盐(0.0036mol；[819-79-4])在THF(8ml)内的溶液中。将混合物在-20℃搅拌20分钟，然后冷却至-70℃。加入6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.003mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时。加入中间体6(0.003mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物2小时。加入H2O，用EtOAc萃取混合物。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物(5.5g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1，然后是环己烷/EtOAc/NH4OH 65/35/0.2；15-40μm)。收集四个级份。将所需产物级份的溶剂蒸发。产量：0.18g中间体7(非对映异构体A)。(也在该流程中分离出B型非对映异构体，但未在上下文中进一步使用)。
c.中间体8的制备
Figure A200780045128D00641
中间体8(非对映异构体A)
将氯甲酸1-氯乙酯(0.0004mol)滴加到中间体7(0.0004mol)在DCE(3ml)内的溶液中。在80℃下搅拌混合物1小时，然后将溶剂蒸发至干。将残余物溶解在CH3OH中。在50℃下搅拌混合物30分钟。再将溶剂蒸发，将残余物(0.29g)用Kromasil柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4至88/12/1.2；3.5μm)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。产量：0.096g中间体8(36％；非对映异构体A)。
实施例A3
a.中间体16的制备
Figure A200780045128D00642
在5℃将N，N′-羰基二咪唑(0.102mol)分批加到苯戊酸(0.068mol)在DCM(10ml)内的溶液中。在5℃下搅拌混合物1小时。分批加入N-甲氧基甲胺盐酸盐(0.102mol)。将混合物回升至室温。搅拌一个周末，倒入1N HCl中，用CH2Cl2萃取。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2；15-40μm)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。产量：9.66g中间体16(65％)。
b-1.中间体11的制备
Figure A200780045128D00651
在氮气下，将几滴1-溴-4-氯丁烷加到Mg(0.071mol)在乙醚(10ml)内的溶液中。搅拌混合物并回流。滴加1-溴-4-氯丁烷(0.071mol)在乙醚(20ml)中的溶液。搅拌混合物15分钟，然后冷却至5℃。加入含N-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺(0.0595mol)的THF溶液(35ml)。在5℃下搅拌混合物2小时，然后在室温下搅拌2小时。混合物倒入NH4Cl中，用EtOAc萃取产物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：13.2g中间体11。
b-2.中间体14的制备
Figure A200780045128D00652
在室温下将几滴1-溴-4-氯丁烷加到Mg(0.0697mol)在乙醚(12ml)内的溶液中。搅拌混合物30分钟。加入1-溴-4-氯丁烷(0.0697mol)在乙醚(35ml)中的溶液，搅拌混合物，回流30分钟，然后冷却至0℃。滴加N-甲氧基-N-甲基苯丁酰胺(0.0465mol；[177756-65-9])在THF(35ml)中的溶液。搅拌混合物15分钟，然后在50℃下搅拌4小时，倒入NH4Cl和EtOAc中。将有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：11.2g中间体14(100％)。
b-3.中间体17的制备
Figure A200780045128D00653
在氮气流下将几滴1-溴-4-氯丁烷加到Mg(0.065mol)在THF(10ml)内的溶液中。搅拌混合物并回流。加入1-溴-4-氯丁烷(0.065mol)在乙醚(15ml)与THF(15ml)中的溶液。搅拌混合物30分钟，然后冷却至5℃。加入中间体16(0.0437mol)在THF(30ml)中的溶液。搅拌混合物30分钟，然后在55℃下搅拌3小时，回升至室温，倒入NH4Cl中，用EtOAc萃取3次。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：11g中间体17(100％)。
c-1.中间体12的制备
Figure A200780045128D00661
将中间体11(0.082mol)、1，4′-联哌啶(0.082mol)与K2CO3(0.09mol)在CH3CN(180ml)中的混合物在80℃下搅拌过夜。然后使混合物回升至室温，倒入H2O中。加入乙醚。用1N HCl酸化混合物。水层用NaOH3N碱化，用乙醚萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：8g中间体12(28％)。
c-2.中间体13的制备
将中间体11(0.0089mol)、2-(苯基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2，1]庚烷二氢溴酸盐(1S，4S)(0.0089mol)与K2CO3(0.0267mol)在CH3CN(23ml)中的混合物在80℃下搅拌48小时，然后回升至室温，倒入H2O中。将有机层用1N HCl酸化。将水层用NaOH 3N碱化，用乙醚萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：1.23g中间体13。
c-3.中间体15的制备
Figure A200780045128D00671
中间体15是根据有关中间体13(A3.c-2)描述的方法，但是以中间体14为原料制备。产生：中间体15。
c-4.中间体18的制备
Figure A200780045128D00672
将中间体17(0.0059mol)、2-(苯基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(1S，4S)(0.0059mol)与K2CO3(0.0179mol)在CH3CN(15ml)中的混合物在80℃下搅拌48小时，然后回升至室温，倒入H2O中，用乙醚萃取，用3N HCl酸化。水层用浓NaOH碱化，用乙醚萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：1.967g中间体18(81％)。
实施例A4
a.中间体19的制备
Figure A200780045128D00673
将1-溴-4-氯丁烷(22.25mL，0.19mol)在乙醚(100ml)中的溶液(在氮气下)滴加到活化Mg旋屑(4.67g，0.19mol)在乙醚(100ml)内的悬浮液中。也加入几滴碘晶体。提高烧瓶温度，并由橙色转呈白色。一旦1-溴-4-氯丁烷加入完毕时，即在冰浴中冷却反应，滴加2-萘甲醛(20.00g，0.13mol)在THF(200mL，无水)中的溶液。在冰浴中搅拌反应混合物4小时。然后用1N NH4Cl中止混合物反应。分成两相。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc 20:1)。收集所需级份，将溶剂蒸发，产生中间体19。
b.中间体20的制备
Figure A200780045128D00681
将中间体19(9.97g，0.04mol)溶解在CH2Cl2(120ml)中，烧瓶在冰浴中冷却。加入MnO2(34.85g，0.40mol)，在冰浴中搅拌反应混合物1小时，然后在室温下过夜。次晨，再加入MnO2(10当量)，下午再加入一份MnO2(10当量)。在室温下搅拌混合物过夜。然后经由硅藻土过滤以除去MnO2。将产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc 40:1)。产量：6.91g中间体20(70％)。
c-1.中间体22的制备
Figure A200780045128D00682
将(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2，1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(0.2g，0.001mol)、(2-溴乙基)苯(0.224g，0.0012mol)、K2CO3(0.279g，0.002mol)、KI(0.167g，0.001mol)与N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.02g)在CH3CN(5ml)中的混合物在80℃下加热过夜。然后冷却混合物至室温，滤出沉淀，用EtOAc洗涤。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将产物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH，从50/1至40/1)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。残余物干燥(真空，室温)。产量：0.23g中间体22(浅黄色油状物；74％)。
中间体55
Figure A200780045128D00691
按照类似于中间体22的制备，但是以1-溴-2-甲基丙烷替代(2-溴乙基)苯作为原料制备。产量：65％(无色油状物)。
c-2.中间体23的制备
Figure A200780045128D00692
将中间体22(1g，0.0033mol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，冷却溶液至0℃。然后在0℃下滴加三氟乙酸(7.54g，0.0066mol)。加入完毕，然后使反应混合物高温至室温，搅拌2小时。将溶剂蒸发，干燥残余物。得到无色油状产物，未进一步纯化即用在下一个步骤。产生：中间体23。
中间体54
Figure A200780045128D00693
按照类似于中间体23的方法，但是以中间体55为原料制备。得到中间体54的褐色油状物，即用在下一个反应步骤。
d-1.中间体21的制备
Figure A200780045128D00701
将中间体20(0.00571mol)、2-(苯基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐(1S，4S)(0.00571mol)与K2CO3(0.0171mol)在CH3CN(150ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。然后冷却混合物至室温，倒入水中，用乙醚萃取。有机层用1N HCl萃取。所得水层用3N NaOH碱化，用乙醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：1.7g中间体21(75％)。
d-2.中间体24的制备
Figure A200780045128D00702
将中间体23(0.669g，0.0033mol)溶解在CH3CN(10ml)中。向该溶液中加入中间体20(0.98g，0.004mol)、K2CO3(1.14g，0.0083mol)、KI(0.55g，0.0033mol)与N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.067g，10％w/w)，在80℃下搅拌混合物15小时。然后滤出K2CO3，用EtOAc洗涤。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH；从50/1至40/1至30/1至20/1至10/1)。收集产物级份，将溶剂蒸发。残余物干燥(真空，室温)，产量0.8g中间体24(浅绿色；产量：2个步骤59％)。
d-3.中间体25的制备
Figure A200780045128D00711
将中间体20(0.5g，0.00202mol)、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(0.00405mol)与K2CO3(0.84g，0.00608mol)在CH3CN(6.06ml)中的混合物在80℃下回流2天。然后过滤以除去无机盐，通过快速色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc；初始条件：5/1，在1/1得到产物)。收集产物级份，并将溶剂蒸发。产量：0.5g中间体25(61％)。
d-4.中间体26的制备
Figure A200780045128D00712
中间体26是根据中间体21(A4.d-1)的方法，但是以1，4’-联哌啶与中间体20为原料制备。产量：0.92g中间体26(30％)。
d-5.中间体33的制备
Figure A200780045128D00713
将中间体20(5g，0.02mol)、高哌嗪(0.06mol)与K2CO3(0.06mol)在CH3CN(60ml)中的混合物在回流下搅拌18小时，然后冷却至室温，倒入水中。用EtOAc萃取有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1，15-40μm，90g)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。产量：2.3g中间体33(37％)。
中间体53
Figure A200780045128D00721
是根据中间体33的相同方法，但是以六氢-1H-氮杂替代高哌嗪制备。粗产物化合物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.6)。产量：81％。
d-6.中间体34的制备
Figure A200780045128D00722
将中间体20(1.00g，0.00405mol)、1-甲基高哌嗪(1.01mL，0.0081mol)与K2CO3(1.68g，0.0081mol)在CH3CN(12.16ml)中的混合物在80℃下搅拌一个周末。过滤以除去无机盐，粗将产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.26g中间体34(20％)。
d-7.中间体44的制备
将中间体54((1S，4S)-2-(2-甲基丙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷)(0.49g，0.0032mol)、中间体20(0.95g，0.0038mol)、K2CO3(1.1g，0.008mol)、KI(0.53g，0.0032mol)与N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.049g)在CH3CN(5ml)中的混合物在80℃下搅拌15小时。然后冷却混合物至室温，滤出沉淀，用EtOAc洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将产物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH，从50/1至40/1至30/1至20/1至10/1)。收集所需级份，将溶剂蒸发。残余物干燥(真空，室温)。产量：1.04g中间体44(无色油状物；87％)。
d-8.中间体45的制备
Figure A200780045128D00731
将2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸1，1-二甲基乙酯(1S，4S)(1g，0.0050mol)、中间体20(1.49g，0.0060mol)、K2CO3(1.38g，0.01mol)、KI(0.83g，0.005mol)与N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.1g)在CH3CN(15ml)中的混合物在80℃下加热15小时。然后冷却混合物至室温，滤出沉淀，用EtOAc洗涤。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将产物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH，从50/1至20/1)。收集所需级份，将溶剂蒸发。残余物干燥(真空，室温)。产量：1.62g中间体45(无色油状物；79％)。
d-9.中间体49的制备
Figure A200780045128D00732
将中间体20(5g，20.26mmol)与硫代吗啉(10.5g，101.2mmol)在100℃下搅拌2小时。以H2O稀释混合物，以CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化(15-40μm/90g/洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH4OH，从97/3/0.1至95/5/0.5)。收集所需级份，将溶剂蒸发，产生6.1g残余物，从DIPE中结晶。产量：5.8g中间体49(91％；mp＝68℃)。
e.中间体46的制备
Figure A200780045128D00741
将中间体45(0.83g，0.002mol)溶解在CH2Cl2(10ml)中，冷却混合物至0℃。然后在0℃下滴加三氟乙酸(3.1ml；0.041mol)。加入完毕，然后使反应混合物回升至室温，搅拌2小时。将溶剂蒸发，残余物在室温下真空干燥。残余物溶解在THF，加入K2CO3。在室温下搅拌混合物20分钟，然后滤出K2CO3，以THF洗涤。将溶剂蒸发，残余物在室温下真空干燥。产量：0.627g中间体46(100％)。产物未进一步纯化即用在下一个步骤。
f.中间体51与52的制备
Figure A200780045128D00742
中间体51(非对映异构体A)
中间体52(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下。将nBuLi(6.9ml 1.6M在己烷中的溶液；0.011mol)加到二异丙基胺(1.5mL，0.011mol)在THF(10ml)内的溶液中。在-20℃下搅拌混合物30分钟。在-70℃下滴加6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436的中间化合物3)(1.5g，0.0044mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时。在-70℃下加入中间体49(1.8g，0.0054mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时，倒入H2O，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化2次(洗脱剂：环己烷/EtOAc 90/10；400g，15-40μm)。收集两种不同级份，将溶剂蒸发。将第一个级份的残余物(0.8g)在DIPE/CH3CN中结晶，过滤并干燥，产生141mg中间体51(非对映异构体A，m.p.：164℃)。将第二个级份的残余物(0.40g)从DIPE/CH3CN中结晶，过滤并干燥，产生141mg中间体52(非对映异构体B，m.p.：207℃)。
实施例A5
a.中间体27与28的制备
Figure A200780045128D00751
中间体27(在*上为R构型)
中间体28(在*上为S构型)
将1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(0.25mol)与1-(苯基甲基)-3-吡咯烷酮(0.25mol)在CH3OH(400ml)中的混合物在50℃下，使用Pd/C10％(5g)作为催化剂，在噻吩溶液(3ml)存在下氢化18小时。吸收H2(1当量)，然后滤出催化剂，蒸发滤液。残余物从己烷中结晶，滤出所得沉淀，及干燥。将此级份用对手性分离法(Chiralpak AD；洗脱剂：CH3OH)分离其成对映体。收集两种产物级份，将溶剂蒸发。级份1产量：30g中间体27(R)。级份2产量：26g中间体28(S)。
b.中间体29与30的制备
Figure A200780045128D00761
中间体29(在*上为R构型)
中间体30(在*上为S构型)
将中间体27(0.0868mol)、HCl/2-丙醇(85ml)与CH3OH(350ml)的混合物搅拌与回流1小时，然后反应混合物冷却。滤出沉淀，溶解在H2O。混合物用50％NaOH溶液碱化，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，滤出并将溶剂蒸发。产生：16.5g中间体29(78％，R)。
中间体30是根据中间体29(A5.b)的方法，但是以中间体28为原料制备。产生：中间体30(78％，S)。
c.中间体31与32的制备
Figure A200780045128D00762
中间体31(在*上为R构型)
中间体32(在*上为S构型)
将中间体20(0.004mol)、中间体29(0.0044mol)与K2CO3(0.01mol)在CH3CN(20ml)中的混合物在80℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，倒入H2O，用EtOAc萃取。有机层用1N HCl萃取，以3N NaOH，在0℃下碱化，用乙醚萃取。有机层用H2O洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产量：0.7g中间体31(38％；R)。
中间体32是根据中间体31(A5.c)的方法，但是以中间体30为原料制备。产量：44％(S)
实施例A6
a.中间体35的制备
Figure A200780045128D00771
将(1S，4S)-2-(苯基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐(1:2)(CAS[116258-17-4])(4.00g，0.011mol)与K2CO3(4.56g，0.033mol)在CH3CN(19ml)中混合，在室温下搅拌混合物5分钟。然后加入中间体20(1.56g，0.00634mol)，反应混合物在80℃回流48小时。然后过滤以除去K2CO3，将产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH30/1)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：2.17g中间体35(86％；S，S)。
实施例A7
a.中间体36的制备
Figure A200780045128D00772
将(1S，4S)-2-(苯基甲基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷氢溴酸盐(1:2)(0.45g，0.00128mol)与K2CO3(0.266g，0.00193mol)在CH3CN(2.00ml)中混合，搅拌混合物5分钟。加入5-氯-1-苯基-1-戊酮(0.14g，0.00071mol)，反应混合物在80℃下回流48小时。然后过滤以除去K2CO3，将产物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH，始从20/1，在10/1得到产物)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.24g中间体36(全产量)。
实施例A8
a.中间体37的制备
Figure A200780045128D00781
将2-溴-萘(4.141g；0.02mol)在THF(20ml)中的溶液慢慢加至用I2活化的Mg(0.583g；0.024mol)中，反应混合物回流2小时。在室温下加入此溶液至含5-溴-戊酰氯(4.38g；0.022mol)的THF溶液(25ml)中。搅拌反应混合物2小时，然后倒入冰上，以Na2CO3中和。水层用CH2Cl2萃取2次。合并的有机层用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发至干。粗产物在Et2O中结晶，滤出沉淀与干燥。产量：3g中间体37(52％)。
b-1.中间体38的制备
Figure A200780045128D00782
中间体38(内型)
将中间体37(1g；0.003mol)、2-降冰片胺盐酸盐(0.9g；0.006g)与碳酸钾(1.24g；0.009mol)在乙腈(15ml)中的混合物回流2.5小时。反应混合物冷却至室温，滤出固相，以CH2Cl2洗涤。有机溶液蒸发至干。粗产物通过硅胶色谱法纯化(洗脱剂：己烷/Et2O/Et3N，从1.5/3.5/0至1/4/0.04)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.7g中间体38(72％；内型)。(桥环系的内型或外型是本领域技术人员应当理解的)。
b-2.中间体48的制备
Figure A200780045128D00791
中间体48(非对映异构体混合物)
在-78℃与氩气下，将二异丙基氨基锂(0.5ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00103mol)慢慢加到6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.33g，0.00103mol)在THF(3ml；无水)内的溶液中。在-78℃下搅拌混合物30分钟。然后滴加中间体37(0.20g，0.00068mol)的THF溶液(3ml；无水)，在-70℃下搅拌反应混合物1小时。然后在-70℃加入H2O(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(石油醚/Et3N 5:0.1)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.2g中间体48(非对映异构体混合物；47％)。
实施例A9
a.中间体39的制备
中间体48(非对映异构体混合物)
在室温将THF(2ml)与5-溴-1-苯基-1-戊酮(0.100g，0.00042mol)加到无水氯化铈中。搅拌白色悬浮液至形成凝胶状混合物为止。将6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.20g，0.00063mol)溶解在5ml THF，冷却反应混合物至-78℃。随后加入二异丙基氨基锂(0.3ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00063mol)。在-78℃下搅拌半小时，然后慢慢加入第一份酮与氯化铈的溶液，在-78℃下搅拌反应混合物15分钟。然后以水水解混合物，用硅藻土(Celite)过滤，以CH2Cl2萃取。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发至干，产生中间粗产物39(非对映异构体混合物)，直接用在下一个反应步骤。
实施例A10
a.中间体40的制备
Figure A200780045128D00801
在密封容器中，将5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.2g，0.006mol)、六氢-1，4-二氮杂
Figure A200780045128D00802
(2.4g，0.024mol)与碳酸钾(4.1g)在CH3CN(15ml)中的混合物在90℃下搅拌过夜，然后倒入H2O中，以CH2Cl2萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，将溶剂蒸发，产生中间体40(71％)。
实施例A11
a.中间体41的制备
将4-氯苯丙酰氯(0.466mol)，在5℃下慢慢加到4-溴苯胺(0.388mol)在Et3N(70ml)与CH2Cl2(700ml)内的溶液中。在室温下搅拌混合物1小时。加入H2O。滤出沉淀，以H2O洗涤与干燥。残余物从乙醚中再结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：110g中间体41(83％)(m.p.194℃)。
b.中间体42的制备
在5℃下将POCl3(192.6ml)缓慢地加到DMF(35.4ml)中。加入中间体41(依据A11.a制备)(0.296mol)。在80℃下搅拌混合物12小时，慢慢倒入冰上，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。产物未进一步纯化即使用。产量：150g中间体42。
c.中间体43的制备
Figure A200780045128D00812
将在CH3ONa的30％CH3OH溶液(300ml)中的中间体42(依据A11.b制备)(0.409mol)与CH3OH(300ml)的混合物搅拌与回流15小时。混合物倒入冰上，以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物(150g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：环己烷/CH2Cl2 90/10；35-70μm)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。残余物从乙醚中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：27g中间体43(18％)(m.p.100℃)。
实施例A12
a.中间体47的制备
将含5-氯-1-苯基-1-戊酮(1.12g，0.0057mol)、N1，N1，N2-三甲基-1，2-乙二胺(2.0g，0.011mol)与K2CO3(2.36g，0.017mol)的DMF(30ml)混合物在80℃下搅拌48小时。滤出K2CO3，并将溶剂蒸发。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH 30/1)。产量：0.40g中间体47(27％)。
实施例A13
a.中间体50的制备
Figure A200780045128D00822
中间体50是根据中间体21(实施例A4.d-1)描述的方法，但是以6-氯-1-(2-萘基)-1-己酮(依据WO2007/000435的方法制备)替代中间体20为原料，及使用六氢-1甲基-1，4-二氮杂制备。产量：3.5g中间体50(55％)。
B.最终化合物制备
实施例B1
化合物1与2的制备
Figure A200780045128D00823
化合物1(非对映异构体A)
化合物2(非对映异构体B)
将1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺单盐酸盐(0.0005mol)(E+Z)加到中间体4(0.0002mol)与DIPEA(0.0005mol)的DMF(2ml)混合物中。在室温下搅拌混合物24小时。加H2O，用EtOAc萃取混合物。有机层用H2O洗涤，然后以饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物从乙醚中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.019g化合物1(12％；非对映异构体A)。
化合物2系依化合物1的相同方法，但是以中间体5为原料制备。残余物从乙醚/DIPE中结晶。产量：0.027g化合物2(17％；非对映异构体B)。
实施例B2
化合物3的制备
Figure A200780045128D00831
化合物3(非对映异构体A)
将中间体8(0.0001mol)、乙酰氯(0.0001mol)与Et3N(0.0001mol)在DCM(3ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。加入H2O。以CH2Cl2萃取混合物。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物(0.08g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2至93/7/0.7；5μm)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。产量：0.033g化合物3(41％；非对映异构体A)。
实施例B3
a.化合物4与5的制备
Figure A200780045128D00851
化合物4(非对映异构体A)
化合物5(非对映异构体B)
将二异丙基氨基锂([4111-54-0])(1.00ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.002mol)溶解在THF(6.65ml；无水)，在-70℃冰浴中冷却。在-70℃滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.55g，0.00166mol；[654655-69-3])的THF溶液(5.00ml；无水)并搅拌混合物2小时。然后滴加中间体9(0.48g，0.00166mol)的THF溶液(5.00ml；无水)，在-70℃搅拌反应混合物3小时。然后在-70℃下加入H2O(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：DCM/CH3OH 50:1)。收集所需级份，将溶剂蒸发。粗产物残余物(非对映异构体混合物)用柱色谱法(正相，Kromasil Si 10μm，洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH：95/5/0.5)分离成非对映异构体。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.025g化合物4(非对映异构体A，2.6％)与0.023g化合物5(非对映异构体B，2.5％)。
b.化合物10与11的制备
Figure A200780045128D00852
化合物10(非对映异构体A)
化合物11(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下，将nBu Li(0.007mol，4.4ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二异丙基胺(0.007mol)在THF(12ml)内的溶液中。拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.0058mol)的THF溶液(20ml)。-70℃下搅拌混合物分钟。加入中间体12(0.007mol)在THF(25ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物3小时。在-30℃下加水。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物(1.09g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)，然后用Kromasil纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3至88/12/1.2；5μm)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：0.42g级份1与0.23g级份2。将级份1从DIPE/乙醚中结晶。出沉淀，干燥。产量：0.31g化合物10(8％；非对映异构体A)。将级份2从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.195g化合物11(5％)(m.p.：164℃；非对映异构体B)。
c.化合物12与13的制备
Figure A200780045128D00861
化合物12(非对映异构体A)
化合物13(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(0.0033mol，2.1ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二异丙基胺(0.0033mol)在THF(5ml)内的溶液中。搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.0027mol)的THF溶液(9ml)。在-70℃下搅拌混合物90分钟。加入中间体13(0.0033mol)的THF溶液(12ml)。在-70℃下搅拌混合物90分钟，然后倒入-30℃的冰上。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：0.16g级份1与0.1g级份2。将级份2用超临界液相色谱法纯化(洗脱剂：CO2/CH3OH/异丙基胺88/12/0.5)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。残余物从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.145g化合物12(7.6％；非对映异构体A)与0.057g化合物13(3.1％；非对映异构体B)。
d.化合物14与15的制备
Figure A200780045128D00871
化合物14(非对映异构体A)
化合物15(非对映异构体B)
化合物14与化合物15是根据化合物12与13(B3.c)的方法，但是以中间体15为原料制备。但其中改变操作过程，也即通过硅胶柱色谱法纯化，仅得到1个级份，将此级份再用来从Waters公司的SunfireTMC18柱(5μm 19 x 150mm)，采用流速20ml/min的2种流动相纯化(流动相A：100％乙腈；流动相B：100％63mM碳酸氢铵pH＝8(含在超纯水中))，梯度条件为在14分钟内从90％A，10％B至100％A且在初始条件下再平衡6分钟。收集两个级份，并将溶剂蒸发。两种残余物均从DIPE中结晶。滤出沉淀与干燥。产量：0.139g化合物14(6.6％)。产量：0.06g化合物15(2.9％)。
e.化合物16与17的制备
Figure A200780045128D00881
化合物16(非对映异构体A)
化合物17(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(0.0024mol，1.54ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二异丙基胺(0.0024mol)在THF(4.8ml)内的溶液中。搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.002mol)的THF溶液(6.8ml)。在-70℃下搅拌混合物90分钟。加入含中间体18(0.0024mol)在THF(10ml)中的溶液。搅拌混合物90分钟，回升至-20℃，倒入H2O，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。残余物(0.473g；非对映异构体混合物)进一步在来从Waters公司的SunfireTMC18柱上进行逆相色谱法纯化(5μm 19 x150mm)，流速20ml/min，采用2种流动相(流动相A：100％甲醇；流动相B：100％63mM碳酸氢铵pH＝8(含在超纯水中))，梯度条件为14分钟内从90％A，10％B至100％A，并在初始条件下再平衡6分钟。收集3个级份，并将溶剂蒸发。产量：0.134g化合物16(8.9％；级份1；非对映异构体A)与0.1g化合物17(6.6％；级份3；非对映异构体B)。
实施例B4
化合物6、7、8与9的制备
Figure A200780045128D00891
化合物6(D)
化合物7(C)
化合物8(A)
化合物9(B)
将二异丙基氨基锂([4111-54-0])(3.03ml2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00607mol)溶解在THF(20.24ml；无水)，冷却至-70℃。滴加6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(1.66g，0.00506mol)的THF溶液(15.18ml；无水)，在-70℃下搅拌混合物2小时。然后滴加中间体10(1.50g，0.00506mol)的THF溶液(15.18ml；无水)，在-70℃下搅拌反应混合物3小时。然后在-70℃下加水(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，产生黄色油状物。将残余物通过快速色谱法纯化。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.41g粗产物残余物(非对映异构体混合物)。将一部分此非对映异构体混合物利用超临界液相色谱法(SFC)，用Chiralpak AD-H柱(20 x 250mm)(洗脱剂梯度：CO2/(含0.1％异丙基胺的2-丙醇)，18.75分钟内从90/10至60/40，保持60/404.5分钟；流速50ml/min；柱加热器设定在40℃；喷嘴压力：100巴)分离成其对映体。收集4份产物级份，将溶剂蒸发。产量：0.053g化合物8(A；第1个级份)、0.051g化合物9(B，第2个级份)，0.077g化合物7(C，第3个级份)与0.082g化合物6(D，第4个级份)。
实施例B5
a.化合物20、21、22与23的制备
化合物20(非对映异构体A)
化合物21(非对映异构体B)
化合物22(B1)
化合物23(B2)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(0.00465mol，2.9ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二异丙基胺(0.00465mol)在THF(10ml)内的溶液中。在-20℃下搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.00388mol)的THF溶液(13ml)。混合物在-70℃下搅拌1小时。加入含中间体21(0.00427mol)的THF溶液(17ml)。混合物在-70℃下搅拌2小时，然后加水。用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物(3.3g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1；15-40μm)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：0.45g化合物20(非对映异构体A，16％，级份1)与0.7g化合物21(非对映异构体B，25％，级份2)。为了得到相应对映体，由非对映异构体B通过硅胶对手性色谱法纯化(超临界液相色谱法)(chiralpack AD-H，CO2/MeOH：65/35)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。将级份1的残余物从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.13g化合物22(5％，对映体B1，m.p.：171℃)。将级份2的残余物从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.08g化合物23(3％，对映体B2，m.p.：156℃)。
b.化合物18与19的制备
Figure A200780045128D00911
化合物18(非对映异构体A)
化合物19(非对映异构体B)
将含化合物20(0.0006mol)、甲酸铵(0.0031mol)与Pd/C10％(0.45g)的CH3OH(10ml)混合物搅拌与回流2小时，然后冷却至室温，经由硅藻土过滤。以CH2Cl2洗涤硅藻土，加水。有机层用H2O洗涤，以饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物(0.16g)用Kromasil柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1至78/22/2.2；5μm)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。产量：0.085g化合物18(25％，非对映异构体A)。
化合物19是根据化合物18(B5.b)的方法，但是以中间体21为原料制备。产量：53％(非对映异构体B)。
c.化合物24与25的制备
Figure A200780045128D00912
化合物24(非对映异构体A)
化合物25(非对映异构体B)
将N-(1-甲基乙基)-2-丙胺锂盐(1.26ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.0025mol)溶解在THF(8ml；无水)中，冷却至-70℃。滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.636g，0.0019mol)的THF溶液(6ml；无水)，在-70℃下搅拌混合物2小时。然后滴加含中间体24(0.8g，0.0019mol)的THF溶液(6ml)，在-70℃下搅拌反应混合物3小时。然后在-70℃下加水(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水(2 x 10ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH，从50/1至40/1至30/1至20/1至10/1)。收集所需级份，将溶剂蒸发。残余物干燥(真空，室温)。产量：0.244g浅绿色产物(17％)。将产物从乙醚中结晶，干燥(真空，室温)。产量：0.142g非对映异构体混合物(10％)。此产物用柱色谱法分离(正相，Kromasil Si10μm，洗脱剂CH2Cl2/MeOH/NH4OH：95/5/0.5)。将级份从DIPE中结晶。产量：0.030g化合物24(非对映异构体A，泡沫状物，2.1％)与0.055g化合物25(非对映异构体B，m.p.＝137℃，3.9％)。
d.化合物26与27的制备
Figure A200780045128D00921
化合物26(非对映异构体A)
化合物27(非对映异构体B)
将二异丙基氨基锂(0.74ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00149mol)溶解在THF(4.97ml；无水)，在-70℃冰浴中冷却。滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.41g，0.00124mol)的THF溶液(3.72ml；无水)，在-70℃下搅拌混合物2小时。然后滴加含中间体25(0.50g，0.00124mol)的THF溶液(3.72ml；无水)，反应在-70℃下搅拌混合物3小时。然后在-70℃下加水(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，产生黄色油状物。将残余物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：正己烷/EtOAc)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.081g化合物26(非对映异构体A)与0.040g化合物27(非对映异构体B)。
e.化合物28与29的制备
Figure A200780045128D00931
化合物28(非对映异构体A)
化合物29(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(0.0024mol，1.53ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二异丙基胺(0.0024mol)的THF(5ml)内的溶液中。在-20℃下搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.002mol)的THF溶液(7ml)。在-70℃下搅拌混合物1小时。在-70℃下加入含中间体26(0.0022mol)的THF溶液(9ml)。混合物在-70℃下搅拌1小时。加水。用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物用Kromasil柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5；15-40μm)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：0.25g化合物28(17％；非对映异构体A)与0.27g化合物29(19％；非对映异构体B)(m.p.：177℃)。
f.化合物52与53的制备
化合物52(50/50非对映异构体A/B混合物)
化合物53(非对映异构体B)
在-78℃与氩气下，将二异丙基氨基锂(1.9ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.0028mol)慢慢加到6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.94g，0.0028mol)在THF(8ml；无水)内的溶液中。在-78℃下搅拌混合物2小时。然后滴加含中间体44(1.04g，0.0028mol)的THF溶液(8ml；无水)，在-70℃下搅拌反应混合物3小时。然后在-70℃下加水(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，及干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，从50/1至10/1)。收集所需级份，将溶剂蒸发，从DIPE中结晶。产量：0.24g非对映异构体A与非对映异构体B的混合物。将此混合物用Kromasil柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.4)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.076g化合物52(50/50非对映异构体A/B混合物；3.8％)与0.0.023g化合物53(非对映异构体B；1.2％)。
实施例B6
a.化合物30的制备
Figure A200780045128D00951
化合物30(非对映异构体A)
化合物30b(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下，将nBu Li(0.0019mol，1.2ml 1.6M在己烷中的溶液)滴加到二异丙基胺(0.0019mol)在THF(4ml)内的溶液中。在-20℃下搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.0016mol)的THF溶液(5ml)。在-70℃下搅拌混合物1小时。加入含中间体32(0.0017mol)的THF溶液(8ml)。混合物在-70℃下搅拌2小时。在-20℃下加水。用EtOAc萃取混合物。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.215-40μm)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产生级份1:0.14g化合物30(11％；非对映异构体A)与0.2g化合物30b粗产物。此化合物30b粗产物从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.12g化合物30b(10％；m.p.150℃)。
b.化合物31与32的制备
Figure A200780045128D00952
化合物31(非对映异构体A)
化合物32(非对映异构体B)
化合物31与化合物32是根据化合物30(B6.a)的方法，但是以中间体31为原料制备。由操作过程产生级份1：化合物31(12％)。将第二级份从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：化合物32(9％；非对映异构体B；m.p.：150℃)。
实施例B7
a.化合物33的制备
Figure A200780045128D00961
化合物33(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(3.8mL，0.0061mol)滴加到二异丙基胺(0.86mL，0.0061mol)在THF(4ml)内的溶液中。在-20℃下搅拌混合物20分钟，然后冷却至-70℃。加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(1g，0.00305mol)的THF溶液(5ml)。混合物在-70℃下搅拌1小时，然后加入含中间体33(1.22g，0.00396mol)的THF溶液(5ml)。混合物在-70℃下搅拌90分钟。加水，用EtOAc萃取混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物(0.9g)通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.1；15-40μm，300g)。收集纯级份，并且将溶剂蒸发。残余物从DIPE中结晶。产量：0.242g化合物33(非对映异构体B，13％，m.p.＝119℃)。
b.化合物34与35的制备
Figure A200780045128D00971
化合物34(非对映异构体A)
化合物34a(A1；游离碱)
化合物34b(A1；(E)-2-丁烯二酸盐)
化合物34c(A2；游离碱)
化合物34d(A2；(E)-2-丁烯二酸盐)
化合物35(非对映异构体B)
化合物35a(B1；游离碱)
化合物35b(B2；游离碱)
化合物35c(B2；(E)-2-丁烯二酸盐)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(65.8ml 1.6M在己烷中的溶液，0.105mol)滴加到二异丙基胺(14.7mL，0.105mol)在THF(8ml)内的溶液中。在-20℃下搅拌混合物30分钟。在-70℃下滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436的中间化合物3)(14g，0.042mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时。在-70℃下加入含中间体34(17.9g，0.0553mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物(40g)通过硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/5/1；15-40μm)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：5g化合物34(非对映异构体A；17％)，6.8g化合物35(非对映异构体B；36％)。化合物34用SFC纯化(Chiralpak AD-H：CO2/EtOH/异丙基胺，从70/30/0.3至50/50/0.3)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：1.45g化合物34a(级份1；游离碱；A1对映体)与1.5g化合物34c(级份2；游离碱；A2对映体)。将化合物34a用2-丙酮稀释，加入1当量富马酸，在EtOH/2-丙酮中转化成(E)-2-丁烯二酸盐。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.802g化合物34b(A1对映体的富马酸盐)。将化合物34c用2-丙酮稀释，加入1当量富马酸，在EtOH/2-丙酮中，转化成(E)-2-丁烯二酸盐。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.822g化合物34d(A2对映体的富马酸盐)。也将化合物35用SFC纯化(Chiralpak AD-H：CO2/CH3OH/2-丙醇/异丙基胺70/15/15/0.3)。收集两个级份，将溶剂蒸发。产量：1g化合物35a(游离碱；B1对映体)与1.3g化合物35b(游离碱；B2对映体)。将化合物35b用2-丙酮/乙醇稀释，加入1当量富马酸，在EtOH中转化成(E)-2-丁烯二酸盐。过滤出沉淀，并且干燥。产量：化合物35c(B2对映体的富马酸盐)。
c.化合物45与50的制备
Figure A200780045128D00981
化合物50(非对映异构体A)
化合物45(非对映异构体B)
将化合物35与化合物34(0.375g；0.0005mol)在HCl(10ml；3N溶液)与二氧杂环己烷(10ml)中的混合物在60℃下搅拌2小时。然后以K2CO3(10％)碱化混合物，以CH2Cl2萃取。有机层用H2O洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物用Kromasil柱色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1；10μm)。收集所需级份，将溶剂蒸发。将0.074g第一个级份的残余物从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.043g化合物50(非对映异构体A；m.p.：210℃；收率20％)。收集非对映异构体B的级份，将溶剂蒸发。产量：0.035g化合物45(非对映异构体B，10％)。
实施例B8
a.化合物36与37的制备
Figure A200780045128D00991
化合物36(非对映异构体A)
化合物37(非对映异构体B)
将二异丙基氨基锂(2.0M在THF/庚烷中的溶液)(0.78mL，0.00156mol)溶解在THF(5.22ml；无水)，使溶液冷却至-70℃。滴加含中间体43(6-溴-3-[(4-氯苯基)甲基]-2-甲氧基喹啉)(0.47g，0.00130mol)的THF溶液(3.91ml；无水)，并在-70℃下搅拌混合物2小时。然后滴加含中间体35(0.52g，0.00130mol)的THF溶液(3.91ml；无水)，在-70℃下搅拌反应混合物3小时。然后加入水至-70℃的混合物中(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4，无水)，过滤并将溶剂蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化(洗脱剂：DCM/MeOH 50/1)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产生0.638g非对映异构体A与非对映异构体B的混合物。此残余物再用超临界液相色谱法(SFC)纯化(二苯基varian；20 x 150mm)(洗脱剂梯度：CO2/(含0.5％异丙基胺的甲醇)80/20)。最后得到0.097g化合物36(非对映异构体A)与0.065g化合物37(非对映异构体B)。
b.化合物48与49的制备
Figure A200780045128D01001
化合物48(非对映异构体A)
化合物49(非对映异构体B)
将二异丙基氨基锂(2.0M在THF/庚烷中的溶液)(0.41mL，0.00082mol)溶解在THF(2.75ml；无水)，冷却溶液至-70℃。然后滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436的中间化合物3)(0.22g，0.00069mol)的THF溶液(2.07ml；无水)，在-70℃下搅拌反应混合物2小时。滴加含中间体36(0.24g，0.00069mol)的THF溶液(2.07ml)，在-70℃下搅拌混合物3小时。然后加水至-70℃的混合物中(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4，无水)，过滤，将溶剂蒸发，产生0.243g非对映异构体A与非对映异构体B的混合物。此残余物再用Kromasil Si 10μm柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：0.042g化合物48(非对映异构体A)与0.055g化合物49(非对映异构体B)。
实施例B9
a.化合物38、39与40的制备
Figure A200780045128D01002
化合物38(非对映异构体A；内型)
化合物39(B1；内型)
化合物40(B2；内型)
将二异丙基氨基锂(1.24ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.00249mol)慢慢加至-78℃与氩气下的含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.817g，0.00249mol)的THF溶液(13ml；无水)中。在-78℃下搅拌混合物0.5小时。然后滴加含中间体38(0.4g，0.00124mol)的THF溶液(5ml；无水)，在-70℃下搅拌反应混合物0.5小时。然后在-70℃下加水(中止反应)，然后加入CH2Cl2。分离各层，有机层干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(从石油醚/己烷/EtOAc3.5/0.5/1至石油醚/己烷/EtOAc/Et3N 3.5/0.5/1/0.04)。收集不同产物级份，将溶剂蒸发。将第1个级份(0.056g)从石油醚中结晶，产生0.055g化合物38(非对映异构体A，内型；6.9％)。将第2个级份(0.080g)从Et2O中结晶，产生0.021g化合物39(B1，内型，2.5％)。将第3个级份(0.120g)从Et2O中结晶，产生0.028g化合物40(B2，内型，3.4％)。
实施例B10
a.化合物41与42的制备
Figure A200780045128D01011
化合物41(非对映异构体B)
化合物42(非对映异构体A)
将含中间体39(0.204g；0.00035mol)与氮杂环丁烷(0.12ml；0.0013mol)的混合物在50℃下加热20分钟。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(Et2O/石油醚/Et3N 4/2/0.1)，然后再用Kromasil柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：35mg化合物42(非对映异构体A；18％)与25mg化合物41(非对映异构体B；13％)。
b.化合物65与66的制备
Figure A200780045128D01021
化合物65(非对映异构体A)
化合物66(非对映异构体B)
将中间体39(0.092g，0.00016mol)与N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.3mL，0.00275mol)的混合物在65℃下加热20分钟。粗产物溶解在CH2Cl2，以H2O洗涤，然后通过硅胶柱色谱法纯化(石油醚/EtOAc4.5/0.5)。随后将产物用Kromasil柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：21mg化合物65(非对映异构体A；22％)与20mg化合物66(非对映异构体B；22％)。
c.化合物60的制备
Figure A200780045128D01022
化合物60(非对映异构体混合物；内型)
将含中间体39(0.15g，0.00026mol)、2-降冰片胺盐酸盐(0.083g，0.00053mol)与碳酸钾(0.16g，0.00118mol)的CH3CN混合物回流4.5小时。反应混合物冷却至室温，滤出固相，以CH2Cl2洗涤。蒸发有机溶液至干。粗产物通过硅胶色谱法纯化(从石油醚/EtOAc 4.5/0.5至石油醚/EtOAc/Et3N 4.5/0.5/0.025)。收集所需级份，将溶剂蒸发。产量：22mg化合物60(非对映异构体混合物；内型)。
实施例B11
a.化合物47的制备
Figure A200780045128D01031
化合物47(非对映异构体B)
化合物47a(非对映异构体A)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(4.2ml 1.6M在己烷中的溶液；0.0067mol)滴加到二异丙基胺(0.94mL，0.0067mol)在THF(6ml)内的溶液中。在-20℃下搅拌混合物30分钟。在-70℃下滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(1.1g，0.0033mol)的THF溶液(7ml)。在-70℃下搅拌混合物1小时。在-70℃下加入含中间体40(0.0043mol)的THF溶液(7ml)。在-70℃下搅拌混合物1小时，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物用Kromasil柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1至95/5/0.1；10μm)，然后用Sunfire C-18纯化(5μm；19×150mm；流速20ml/min，2种流动相(流动相A：100％甲醇；流动相B：100％63mM碳酸氢铵pH＝8(含在超纯水中))。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：0.022g化合物47a(级份1；非对映异构体A)与0.18g化合物47(级份2；非对映异构体B)。
实施例B12
a.化合物58的制备
Figure A200780045128D01041
化合物58(非对映异构体混合物)
在-78℃与氩气下，将二异丙基氨基锂(1.3ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.0026mol)慢慢加到6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.67g，0.0020mol)的THF溶液(6ml；无水)中。在-78℃下搅拌混合物2小时。然后滴加中间体46(0.63g，0.0020mol)的THF溶液(6ml；无水)，在-70℃下搅拌反应混合物3小时。然后在-70℃下加水(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH，从50/1至4/1)。收集所需级份，将溶剂蒸发，在DIPE中结晶。产量：0.26g化合物58(非对映异构体A与非对映异构体B的混合物，浅黄色固体)。
b.化合物61与62的制备
化合物61(非对映异构体A)
化合物62(非对映异构体B)
将含化合物58(1.61g，0.0025mol)、2-氯-N，N-二甲基-乙胺盐酸盐(0.474g，0.0033mol)、Et3N(1.05mL，0.0076mol)，KI(0.42g，0.0025mol)与N，N，N-三丁基-1-丁胺鎓氯化物(0.161g)的CH3CN(10ml)的混合物在80℃下加热20小时。然后冷却混合物至室温，将溶剂蒸发。将产物通过快速柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH，从20/1至4/1)。产物再用Kromasil纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90/10/1)，收集2个级份，将溶剂蒸发。产量：32mg化合物61(非对映异构体A；1.8％)与33mg化合物62(非对映异构体B；1.8％)。
c.化合物56与57的制备
化合物56(非对映异构体A)
化合物57(非对映异构体B)
将化合物58(0.6g，0.0009mol)与多聚甲醛(0.057g，0.0019mol)溶解在MeOH(10ml)。然慢慢分批加入NaBH3CN(0.09g，0.0014mol)。当加入完毕时，在室温下搅拌反应48小时。将溶剂蒸发，将产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH，从50/1至4/1)，然后用Kromasil纯化(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，90/10/1)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：60mg化合物56(非对映异构体A，9.8％)与53mg化合物57(非对映异构体B，8.6％)。
d.化合物63与64的制备
化合物63(非对映异构体A)
化合物64(非对映异构体B)
将化合物58(1.13g，0.0018mol)与1-甲基-4-哌啶酮(0.41mL，0.0035mol)溶解在MeOH(18ml)。然后慢慢分批加入NaBH3CN(0.17g，0.0027mol)。当加入完毕时，在室温下搅拌反应过夜。将溶剂蒸发，将产物通过快速色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH，从20/1至4/1)，然后用逆相纯化(来从Waters公司的XbridgeTM C18柱(5μm；19 x 150mm)，流速20ml/min)。采用2种流动相(流动相A：100％乙腈；流动相B：100％63mM碳酸氢铵pH＝10.2(含在超纯水中))进行操作，梯度条件为14分钟内从95％A，5％B至100％A，且在初使始条件下再平衡6分钟。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：34mg化合物63(非对映异构体A；2.6％)与97mg化合物64(非对映异构体B；7.4％)。
实施例B13
a.化合物51的制备
Figure A200780045128D01071
化合物51(非对映异构体B)
在-78℃与氩气下，将二异丙基氨基锂(0.91ml 2.0M在THF/庚烷中的溶液；0.0018mol)慢慢加到6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(0.5g，0.0015mol)的THF溶液(4.5ml；无水)中。在-78℃下搅拌混合物2小时。然后滴加含中间体47(0.40g，0.0015mol)的THF溶液(4.5ml；无水)，在-70℃下搅拌反应混合物3小时。然后在-70℃下加入H2O(中止反应)，然后加入EtOAc。分离各层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物先通过硅胶快速色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH：50/1)，然后再用Kromasil(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)纯化。收集所需级份，将溶剂蒸发。所需级份的产量：23mg化合物51(2.5％；非对映异构体B)。
实施例B14
化合物54与55的制备
化合物54(非对映异构体A)
化合物55(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(6.4ml 1.6M在己烷中的溶液；0.01mol)滴加到二异丙基胺(1.4ml；0.01mol)在THF(10ml)内的溶液中。在-20℃下搅拌混合物30分钟。在-70℃下滴加含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉(WO2004/011436的中间化合物3(实施例A3))(1.3g，0.0041mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时。在-70℃下加入含中间体50(1.8g，0.0054mol)在THF(10ml)中的溶液。在-70℃下搅拌混合物1小时，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2/CH3OH 94/6；15-40μm)。然后在来从Waters公司的SunfireTM C18柱(5μm 19 x 150mm)上纯化，流速20ml/min。采用两种流动相(流动相A：100％乙腈；流动相B：100％63mM碳酸氢铵pH＝8(含在超纯水中))进行操作，梯度条件为在14分钟内从90％A，10％B至100％A，且在初始条件下再平衡6分钟。收集两个级份，并将溶剂蒸发至干。然后将0.47g来从级份1的残余物从2-丙酮中结晶。滤出沉淀及干燥，产生0.34g化合物54(非对映异构体A；13％)。也将来从级份2的残余物(0.41g)从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.199g化合物55(非对映异构体B；7％)。
实施例B15
化合物46与59的制备
Figure A200780045128D01081
化合物46(非对映异构体B)
化合物59(非对映异构体混合物)
在0℃下，加入3-氯-过氧苯甲酸(0.54g，3.11mmol)至含中间体52(0.5g，0.78mmol)的CH2Cl2(适量)中。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温下过夜。以H2O(适量)稀释混合物。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤并将溶剂蒸发。粗产物通过硅胶色谱法纯化(15-40μm，30g；洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH4OH，从95/5/0.5至93/7/0.7至88/12/1)。收集两个级份，并将溶剂蒸发。产量：340mg第1个级份(m.p.：170℃，非对映异构体B；目标化合物的N-氧化物)与77mg第2级份，从Et2O中结晶，产生51mg化合物46(10％；m.p.：172℃；非对映异构体B)。
化合物59是根据下列方法制备：
将含中间体48(2.1mmol)与硫代吗啉-1，1-二氧化物(10.5mmol)的混合物在85℃-90℃下加热1小时，然后进行操作。粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(15-40μm，石油醚/Et2O 4/1至石油醚/Et2O/Et3N1.3/3.7/0.05)。蒸发，然后得到化合物59。产量：0.101g(77％)。
实施例B16
化合物43与44的制备
化合物44(非对映异构体A；(E)-2-丁烯二酸盐)
化合物43(非对映异构体B)
在-20℃于氮气流下，将nBuLi(0.0060mol；3.8ml 1.6M在己烷中的溶液)加到二异丙基胺(0.15mL，0.0060mol)的THF溶液(8ml；无水)中。在-20℃下搅拌混合物30分钟。然后在-70℃下加入含6-溴-2-甲氧基-3-(苯基甲基)-喹啉[654655-69-3](WO 2004/011436的中间化合物3)(1g，0.0030mol)的THF溶液(10mL，无水)。在-70℃下搅拌混合物1小时。然后在-70℃下加入含中间体53(1.21g，0.0040mol)的THF溶液(12mL，无水)。在-70℃下搅拌混合物1小时，倒入H2O中，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发。残余物用Kromasil柱色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，从98/2/0.1至95/5/0.1；10μm)。先从柱中溶离出粗产物化合物44(0.088g)，其次从柱中溶离出粗产物化合物43(0.177g)。将粗产物化合物43从DIPE中结晶。过滤出沉淀，并且干燥。产量：0.107g化合物43(m.p.：167℃，非对映异构体B)。将粗产物化合物44溶解在2-丙酮，转化成(E)-2-丁烯二酸盐(在EtOH/2-丙酮中，加入富马酸)。过滤出沉淀，并且干燥。此级份用2-丙酮洗涤。蒸发滤液。产量：0.036g化合物44(m.p.：155℃，非对映异构体A；(E)-2-丁烯二酸盐)。
表1a、1b、1c与1d列出依据上述实施例编号(Ex.No.)制备的根据本发明式(Ia)化合物。
许多化合物的熔点是采用Kofler加热板测得，其包括一具有线性温梯度的加热盘、滑动式指标及以摄氏表示的温度计。
表1a：
Figure A200780045128D01101
Figure A200780045128D01102
Figure A200780045128D01111
Figure A200780045128D01121
Figure A200780045128D01131
Figure A200780045128D01141
Figure A200780045128D01151
Figure A200780045128D01161
Figure A200780045128D01171
Figure A200780045128D01181
表1b：
Figure A200780045128D01182
表1c：
Figure A200780045128D01192
Figure A200780045128D01193
表1d：
Figure A200780045128D01201
Figure A200780045128D01202
C.分析法
LCMS
有些化合物的质量是以LCMS(液相色谱法质谱仪)记录。所采用方法如下。
一般方法A
HPLC测定法是采用Alliance HT 2795(Waters)系统进行，其包括附脱气装置的四元泵、自动取样器、二极排列检测器(DAD)与下列各方法所指定的柱。该柱保持在30℃的温度下。流出柱的流体则分流至MS分光光度计。MS检测器附有电喷雾离子化源。毛细针头电压3kV，源头温度保持在LCT(方法1、3与8采用Waters公司的Time of FlightZsprayTM质谱仪)的100℃，与ZQTM(方法2、4与5采用Waters公司的单纯四极ZsprayTM质谱仪)的3.15kV与110°。采用氮气作为喷雾气体。以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。
一般方法B
HPLC测定法是采用Agilent 1100系列的液相色谱系统，其包括一附脱气装置的二元泵、自动取样器、柱加热箱、UV检测器与下列各方法指定的柱。流出柱的流体则分流至MS分光光度计。MS检测器附有电喷雾离子化源。毛细针头电压3kV，四极温度保持在100℃，脱溶剂化温度为300℃。采用氮气作为喷雾气体。以Agilent Chemstation数据系统获取数据。
一般方法C
LC测定法是采用UPLC(超级液相色谱法(Ultra Performance LiquidChromatography)Acquity(Waters)系统进行，其包括一附脱气装置的二元泵、自动取样器、二极排列检测器(DAD)与下列各方法指定的柱。柱保持在40℃的温度。流出柱的流体则分流至MS检测器。MS检测器附有电喷雾离子化源。毛细针头电压3kV，源头温度保持在Quattro(Waters公司的三重四极质谱仪)的130℃。采用氮气作为喷雾气体。以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。
方法1
除了一般方法A外：于Kromasil C18柱(5μm，4.6×150mm)上进行逆相HPLC，流速1.0ml/min。3种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)进行操作，梯度条件为于4分钟内从30％A、40％B与30％C(保持1分钟)至100％B，100％B下5分钟，且于初始条件下再平衡3分钟。注射体积为5μl。阳离子化模式的锥电压为20V。于0.8秒内，从100扫瞄至900，扫瞄之间停留0.08秒，取得质谱。
方法2
除了一般方法A外：于Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上进行逆相HPLC，初流速为0.8ml/min。采用两种流动相(流动相A：25％7mM乙酸铵+50％乙腈+25％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于4分钟内从100％A(保持1分钟)至100％B，在流速1.2ml/min下保持100％B下4分钟，且于初始条件下再平衡3分钟)。注射体积为10μl。阳离子与阴离子化模式的锥电压为20V。于0.4秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.3秒，取得质谱。
方法3
除了一般方法A外：于Xterra-MS C18柱(5μm，4.6 x 150mm)上进行逆相HPLC，流速1.0ml/min。采用两种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；进行操作，梯度条件为于5分钟内从85％A与15％B(保持3分钟)至20％A与80％B，保持20％A与80％B6分钟，且于初始条件下再平衡3分钟。注射体积为20μl。阳离子化模式的锥电压为20V且阴离子化模式的锥电压为与20V。于0.8秒内，从100扫瞄至900，扫瞄之间停留0.08秒，取得质谱。
方法4
除了一般方法A外：于Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上进行逆相HPLC，初流速为0.8ml/min。采用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为在4分钟内从100％A(保持1分钟)至100％B，在流速1.2ml/min下保持100％B 4分钟，且于初始条件下再平衡3分钟。注射体积为10μl。阳离子与阴离子化模式的锥电压为20V。于0.4秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.3秒，取得质谱。
方法5
除了一般方法A外：于Sunfire C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上进行逆相HPLC，初流速为0.8ml/min。采用两种流动相(流动相A：35％6.5mM乙酸铵+30％乙腈+35％甲酸(2ml/l)；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于4分钟内从100％A(保持1分钟)至100％B，在流速1.2ml/min下保持100％B4分钟，且于初始条件下再平衡3分钟。注射体积为10μl。阳离子化模式采用四种不同锥电压(20、40、50、55V)。于0.4秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法6
除了一般方法A外：于Kromasil C18柱(5μm，4.6 x 150mm)上进行逆相HPLC，流速1.0ml/min。3种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)进行操作，梯度条件为从30％A、40％B与30％C(保持1分钟)，于4分钟内至100％B，100％B5分钟，且于初始条件下再平衡3分钟。注射体积为5μl。阳离子化模式的锥电压为20、40、50、55V。于0.3秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.05秒，取得质谱。
方法7
除了一般方法B外：于YMC-Pack ODS-AQ C18柱(4.6 x 50mm)上进行逆相HPLC，流速2.6ml/min。所采用的梯度为于7.30分钟内，从95％水与5％乙腈至95％乙腈，保持1.20分钟。从100扫瞄至1000，取得质谱。注射体积为10μl。柱温度为35℃。
方法8
化合物(6)、(7)、(8)与(9)仅记录质谱(没有R(t))。MS检测器附有电喷雾离子化源。于1秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄保留时间0.1秒，取得质谱。毛细针头电压3kV，源头温度保持140℃。采用氮气作为喷雾气体。以Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统获取数据。阳离子化模式的锥电压为10V。
方法9
除了一般方法C外：于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1x100mm)上进行逆相UPLC，流速0.40ml/min。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于3.5分钟内从72％A与28％B(保持0.5分钟)至8％A与92％B，保持2分钟，再于0.5分钟内回到初始条件，保持1.5分钟。注射体积为2μl。阳离子化模式的锥电压为20、30、45、60V。于0.2秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法10
除了一般方法C外：于Waters Acquity BEH(桥联乙基硅氧烷/硅石杂合体)C18柱(1.7μm，2.1 x 100mm)上进行逆相UPLC，流速0.35ml/min。采用两种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于3.5分钟内从75％A与25％B(保持0.5分钟)至8％A与92％B，保持2分钟，且于初始条件下再平衡2分钟。注射体积为2μl。阳离子化模式的锥电压为20、30、45、60V。于0.2秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法11
除了一般方法C外：于Waters Acquity桥联乙基硅氧烷/硅石杂合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 100mm)上进行逆相UPLC，流速0.33ml/min。采用两种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于2.75分钟内从80％A与20％B(保持0.75分钟)至10％A与90％B，保持3分钟，且于初始条件下再平衡2分钟。注射体积为2μl。阳离子与阴离子化模式的锥电压为20V。于0.2秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法12
除了一般方法C外：于Waters Acquity桥联乙基硅氧烷/硅石杂合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1 x 100mm)上进行逆相UPLC，流速0.4ml/min。采用两种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于3.5分钟内从80％A与20％B(保持0.5分钟)至10％A与90％B，保持2分钟，且于初始条件下再平衡2分钟。注射体积为2μl。阳离子化模式的锥电压为20、30、45、60V。于0.2秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法13
除了一般方法C外：于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1 x100mm)上进行逆相UPLC，流速0.50ml/min。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于3.5分钟内从40％A与60％B(保持0.5分钟)至5％A与95％B，保持2分钟，再于0.5分钟内回到初始条件，保持1.5分钟。注射体积为2μl。阳离子与阴离子化模式的锥电压为20V。于0.2秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法14
除了一般方法C外：于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1 x100mm)上进行逆相UPLC，流速0.50ml/min。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于3.5分钟内从40％A与60％B(保持0.5分钟)至5％A与95％B，保持2分钟，再于0.5分钟内回到初始条件，保持1.5分钟。注射体积为2μl。阳离子化模式的锥电压为20、30、45、60V。于0.2秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法15
除了一般方法A外：于Xterra-MS C18柱(5μm，4.6 x 150mm)上进行逆相HPLC，流速1.0ml/min。采用两种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；进行操作，梯度条件为于5分钟内从85％A与15％B(保持3分钟)至20％A与80％B，保持20％A与80％B6分钟，且于初始条件下再平衡3分钟。注射体积为20μl。阳离子化模式的锥电压为20、40、50、55V。于0.3秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.05秒，取得质谱。
方法16
除了一般方法C外：于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1 x100mm)上进行逆相UPLC，流速0.35ml/min。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于3.5分钟内从90％A与10％B(保持0.5分钟)至8％A与92％B，保持2分钟，再于0.5分钟内回到初始条件，保持1.5分钟。注射体积为2μl。阳离子化模式的锥电压为20、30、45、60V。于0.2秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法17
除了一般方法C外：于Thermo Hypersil Gold C18柱(1.9μm，2.1 x100mm)上进行逆相UPLC，流速0.40ml/min。采用两种流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)进行操作，梯度条件为于3.5分钟内从72％A与28％B(保持0.5分钟)至8％A与92％B，保持2分钟。再于0.5分钟内回到初始条件，保持1.5分钟。注射体积为2μl。阳离子与阴离子化模式的锥电压为20V。于0.2秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.1秒，取得质谱。
方法18
除了一般方法A外：于Kromasil C18柱(3.5μm，4.6 x 100mm)上进行逆相HPLC，流速0.85ml/min。采用3种流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈；流动相C：0.2％甲酸+99.8％超纯水)进行操作，梯度条件为于3分钟内从35％A、30％B与35％C(保持1分钟)至100％B。100％B 4.5分钟，且于初始条件下再平衡3分钟。注射体积为5μl。阳离子与阴离子化模式的锥电压为20V。于0.4秒内，从100扫瞄至1000，扫瞄之间停留0.3秒，取得质谱。
当化合物为异构体混合物时，会于LCMS方法中出现不同波峰，因此LCMS表中仅出示主成份的保留时间。
表2：LCMS数据：(MH+)，质子化分子态离子(游离碱)，保留时间(Rt，分钟)
 
化合物编号 LCMS方法 (MH+) Rt(分钟)
20 2 726 4.70
21 2 726 4.64
26 7 730 4.94
27 7 730 4.86
10 1 684 4.74
11 1 684 4.80
3 1 616 5.81
8 8 624 -
9 8 624 -
7 8 624 -
6 8 624 -
 
化合物编号 LCMS方法 (MH+) Rt(分钟)
28 3 706 11.67
29 3 706 11.34
2 4 561 5.05
1 4 561 5.18
22 4 726 5.55
23 4 726 5.40
30 4 783 4.35
30b 4 783 4.33
31 4 783 4.36
32 4 783 4.35
14 4 718 5.55
15 4 718 5.57
12 4 704 5.42
18 3 558 9.28
19 3 558 9.16
13 4 704 5.44
16 5 732 5.58
17 5 732 5.32
33 6 638 4.50
24 5 740 5.53
25 5 740 5.43
4 6 616 4.01
5 6 616 3.94
34 9 652 4.68
34b 6 652 3.47
34d 6 652 3.55
35 9 652 4.61
35a 10 652 4.68
35c 6 652 3.48
36 11 760 5.48
37 11 760 5.67
 
化合物编号 LCMS方法 (MH+) Rt(分钟)
38 12 649 4.84
41 12 545 4.07
42 12 545 4.09
43 12 637 4.71
44 12 637 4.82
45 13 638 1.59
46 14 673 1.57
47 6 588 2.39
48 6 676 5.11
49 6 676 4.99
50 3 638 9.45
51 10 590 4.40
52 10 692 4.87
53 10 692 4.91
54 15 666 12.22
55 10 666 4.88
56 10 650 4.41
57 16 650 4.49
58 7 636 3.19
59 17 673 4.48
60 9 599 4.19
61 18 707 4.24
62 18 707 4.21
63 15 733 10.64
64 15 733 10.52
65 9 576 4.34
66 9 576 4.38
旋光度
旋光度是采用旋光计测定。[α]D 20是指在钠的D-光波长(589nm)与20℃温度下测定的旋光度。测光管宽度为1dm。在确实数据之后则提及用于测定旋光度的溶液浓度与溶剂。
表3：旋光度数据
 
化合物编号   [α]D 20 浓度 溶剂
34b +63.94° 0.5005w/v％ DMF
34d -63.48° 0.5120w/v％ DMF
35a +46.81° 0.4700w/v％ DMF
35c -43.95° 0.5120w/v％ DMF
D.药理实施例
D.1.测试化合物抗结核分枝杆菌的活体外方法
在无菌的塑料平底96孔微量滴定板中添加100μl Middlebrook(1x)肉汤培养基。随后，将化合物贮液(10×试验终浓度)以25μl的体积加入到微量滴定板第2列的一系列重复试验孔中，以便评估化合物对细菌生长的作用。用定做的机器人系统(Zymark Corp.Hopkinton，美国麻萨诸塞州)直接在微量滴定板的第2列至第11列进行连续五倍稀释。每进行3次稀释后更换移液管头，以使对高疏水性化合物的移液误差减至最低。每块微量滴定板中包括含接种物(第1列)和不含接种物(第12列)的未处理对照样品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的结核分枝杆菌(H37RV株)(在Middlebrook(1x)肉汤培养基中)，每孔约5000CFU。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到第12列的A排至H排。在加湿气氛中(培养箱空气阀打开，连续通风)37℃下将培养物培养7天。培养结束前一天即接种后第6天，将刃天青(1:5)以20μl的体积加入到所有各孔中，在37℃下再温育微量滴定板24小时。第7天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。
于计算机控制的荧光计上(Spectramax Gemini EM，MolecularDevices)，在激发波长530nm与发散波长590nm下读取荧光。依据标准方法计算化合物抑制生长的百分比，并以IC90(μg/ml)表示，其定义为抑制90％细菌生长的浓度。其结果示于表4。
D.2.测试化合物抗耻垢分枝杆菌(M.Smegmatis)ATCC607菌株的抗细 菌活性的活体外方法
在无菌的塑料平底96孔微量滴定板中添加180μl补充有0.25％BSA的无菌去离子水。随后，将化合物贮液(7.8×试验终浓度)以45μl的体积加入到微量滴定板第2列的一系列重复试验孔中，以便评估化合物对细菌生长的作用。用定做的机器人系统(Zymark Corp.Hopkinton，美国麻萨诸塞州)直接在微量滴定板的第2列至第11列进行连续五倍稀释(45μl于180μl中)。每进行3次稀释后更换移液管头，以使对高疏水性化合物的移液误差减至最低。每块微量滴定板中包括含接种物(第1列)和不含接种物(第12列)的未处理对照样品。除第12列外，向每列的A排至H排中加入100μl的细菌接种物(在2.8×Mueller-Hinton肉汤培养基中)，每孔约250CFU。将相同体积的不加接种物的肉汤培养基加入到第12列的A排至H排。在加湿的5％CO2气氛中(培养箱空气阀打开，连续通风)37℃下温育培养物48小时。温育结束时即接种后两天，用荧光测定法对细菌生长进行定量。因此将Alamar Blue(10×)以20μl的体积加入到所有各孔中，在50℃下再温育微量滴定板2小时。
于计算机控制的荧光计上(Cytofluor Biosearch)，在激发波长530nm与发散波长590nm(放大(gain)30)下读取荧光。依据标准方法计算化合物抑制生长的百分比，并以IC90(μg/ml)表示，其定义为抑制90％细菌生长的浓度。其结果示于表4。
D.3.测试化合物抗非分枝杆菌菌株的抗细菌活性的活体外方法
用于测试敏感性试验的细菌悬浮液制备
取本试验所采用的细菌于含100毫升Mueller-Hinton营养液(Becton Dickinson-目录编号275730)的无菌去离子水的烧瓶中，于37℃下振荡培养过夜。母液(0.5毫升/支试管)保存在-70℃下直到使用为止。细菌效价系于微滴定板中进行，以检测TCID50，其中TCID50代表使细菌生长达到接种培养物的50％时的稀释度。
通常，采用约100 TCID50的接种菌进行敏感性试验。
抗细菌敏感性试验：IC90测定法
微滴定板分析法
在平底的无菌96孔塑料微滴定板中填充180微升补充0.25％BSA的无菌去离子水。随后加入45微升化合物母液(7.8x最终试验浓度)至第2行的孔中。直接在微滴定板上，从第2行至第11行进行一系列5倍稀释(45微升加至180微升)。各微滴定板均包括含(第1行)与不含(第12行)接种菌的无处理的对照组样本。依据细菌种类而定，每孔加入100微升含于2.8xMueller-Hinton营养液培养基中约10至60CFU细菌菌种(100TCID50)至A至H列孔中，但第12行除外。在A至H列第12行孔中加入同体积的无菌种营养液培养基。于37℃与常压下培养24小时(培养箱附有通气口且持续通气)。培养结束时，接种后一天，以荧光定量细菌生长。因此，在接种后3小时，于所有孔中加入20微升刃天青(resazurin)(0.6毫克/毫升)，分析板再培养过夜。当颜色由蓝转粉红色时，表示有细菌生长。于计算机控制的荧光计上(Cytofluor Biosearch)，在激发波长530nm与发散波长590nm下读取荧光。依据标准方法计算化合物抑制生长的％。IC90(以μg/ml表示)的定义为抑制90％细菌生长的浓度。其结果示于表3。
琼脂稀释法
MIC99值(抑制99％细菌生长时的最低浓度)可依NCCLS标准法*进行标准的琼脂稀释法测定，其中所采用的培养基包括Mueller-Hinton琼脂。
*临床实验标准研究所(Clinicallaboratory standard institute)，2005，好氧性生长细菌的抗微生物敏感性试验稀释法：核定标准法(Methodsfor dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that growsAerobically：approved standard)-第6版
消灭时间分析法
化合物的杀细菌或制细菌活性可依消灭时间分析法(time killassay)，采用营养液微稀释法测定*。以金黄色葡萄球菌与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)进行的消灭时间分析法中，金黄色葡萄球菌与MRSA的起始菌种为106CFU/毫升Muller Hinton营养液。抗细菌化合物的使用浓度为MIC(也即微滴定板分析法所测得的IC90)的0.1至10倍。不加入抗细菌剂的孔即为培养物生长对照组。取包含微生物与试验化合物的分析板于37℃下培养。培养0、4、24与48小时，然后取样于无菌PBS中进行一系列稀释(10-1至10-6)并涂覆(200微升)至Mueller Hinton琼脂上，测定活菌数。分析板于37℃下培养24小时，测定菌落数。由每毫升log10CFU对时间作图，制作消灭曲线。杀细菌效应的一般定义为3-log10每毫升CFU下降数(相较于未处理的接种菌组)。药物的滞留效应将因一系列稀释而排除，在涂覆时所采用最高稀释度下计算菌落数。
*Zurenko，G.E.等人的新颖的噁唑烷酮抗细菌剂U-100592与U-100766的活体外活性(In vitro activities of U-100592 and U-100766，novel oxazolidinone antibacterial agents)Antimicrob.Agents Chemother.40，839-845(1996)。
细胞ATP含量测定法
为了分析细胞ATP总浓度变化(采用ATP生物性发光套组，Roche药厂)，以金黄色葡萄球菌(ATCC29213)母液于100毫升Mueller Hinton烧瓶中，于振荡器-培养器上，于37℃下培养24小时(300rpm)，分析培养物的生长。测定OD405nm，计算CFU/毫升。稀释至1 x 106CFU/毫升(ATP测定法的终浓度：每孔1×105CFU/100微升)，加入试验化合物，浓度为MIC(也即微滴定板分析所测定的IC90)的0.1至10倍。这些试管于300rpm与37℃下培养0、30与60分钟。从附弹开盖的试管中取出0.6毫升细菌悬浮液，加至新的2毫升离心试管中。加入0.6毫升溶胞试剂(Roche药厂套组)，于最高速下涡转，于室温下培养5分钟。于冰上冷却。使光度计热机至30℃(附注射器的Luminoskan AscentLabsystems)。在一行(＝6个孔)中填充100微升相同样本。采用注射器系统加入100微升虫荧光素酶试剂至各孔中。测定发光度1秒钟。
表4：IC90值(μg/ml)
Figure A200780045128D01321
Figure A200780045128D01331
Figure A200780045128D01341
STA B29213是指金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(ATCC29213)；SPN 6305是指肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(ATCC6305)；MSM 607是指耻垢分枝杆菌(M.Smegmatis)(ATCC607)；MTB H37RV是指肺结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(菌株H37RV)；ATCC指美国典型培养物中心(American type tissue culture)。

Claims (32)

1.式(Ia)或(Ib)化合物
包括其任何立体化学异构体形式，其中
p是等于1、2、3或4的整数；
q是等于0、1、2、3或4的整数；
R1为氢、氰基、甲酰基、羧基、卤素、烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、-C＝N-OR11、氨基、单或二(烷基)氨基、氨基烷基、单或二(烷基)氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基、单或二(烷基)氨基羰基、芳基烷基、芳基羰基、R5aR4aN烷基、二(芳基)烷基、芳基、R5aR4aN-、R5aR4aN-C(＝O)-或Het；
R2为氢、烷氧基、芳基、芳氧基、羟基、巯基、烷氧基烷氧基、烷硫基、单或二(烷基)氨基、吡咯烷子基或下式所示基团
Figure A200780045128C00022
其中Y为CH2、O、S、NH或N-烷基；
R3为烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、芳基-芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
苯基；
R4为氢或烷基；
R5为-C(＝NH)-NH2；芳基烷基；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；二环[2.2.1]庚基；Het；或芳基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；六氢-1H-1，4-二氮杂革基；六氢-1，4-氧氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、单-或二烷基氨基烷基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、任选被烷基取代的哌啶基、任选被芳基烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、烷基羰基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；
R4a和R5a与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代、4-硫代吗啉代、2，3-二氢异吲哚-1-基、噻唑烷-3-基、1，2，3，6-四氢吡啶基、六氢-1H-氮杂革基、六氢-1H-1，4-二氮杂革基、六氢-1，4-氧氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基与三嗪基，每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；
R6为aryl1或Het；
R7为氢、卤素、烷基、芳基或Het；
R8为氢或烷基；
R9为氧代基；或者
R8与R9一起形成基团-CH＝CH-N＝；
R11为氢或烷基；
芳基为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、任选被苯基取代的C2-6链烯基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二烷基氨基羰基；
aryl1为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基、Het或单-或二烷基氨基羰基；
Het为选自下列的单环杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或选自下列的二环杂环：喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯基或苯并[1，3]二氧杂环戊烯基；每一所述单环杂环和二环杂环任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：卤素、羟基、烷基或烷氧基；
条件是：R5不是苄基；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R3为烷基、芳基烷基、芳基-O-烷基、芳基-烷基-O-烷基、芳基、Het、Het-烷基、Het-O-烷基、Het-烷基-O-烷基或
苯基；
R4为氢或烷基；
R5为-C(＝NH)-NH2；芳基烷基；Het-烷基；单-或二烷基氨基烷基；Het；或芳基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂革基；六氢-1H-1，4-二氮杂革基；六氢-1，4-氧氮杂革基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基或2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：烷基、卤代烷基、烷基羰基、卤素、芳基烷基、羟基、烷氧基、氨基、单-或二烷基氨基、烷硫基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基；或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、烷基羰基、哌啶基或任选被芳基烷基取代的吡咯烷基；
芳基为选自下列的碳环：苯基、萘基、苊基或四氢萘基，其分别任选被1、2或3个取代基取代，每一取代基独立地选自：羟基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二烷基氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、吗啉基或单-或二烷基氨基羰基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中烷基代表C1-6烷基。
4.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R1为氢或卤素。
5.根据前述权利要求任一项的化合物，其中p等于1。
6.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R2为C1-6烷氧基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2为甲氧基。
8.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R3为芳基C1-6烷基或芳基。
9.根据前述权利要求任一项的化合物，其中q等于3或4。
10.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R4为氢或C1-6烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R4为C1-6烷基。
12.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R5为-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二环[2.2.1]庚基；或Het。
13.根据权利要求12的化合物，其中R5为-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；二环[2.2.1]庚基；或Het。
14.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；2，3-二氢异吲哚-1-基；噻唑烷-3-基；1，2，3，6-四氢吡啶基；六氢-1H-氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；六氢-1，4-氧氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤素、芳基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、单-或二C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、芳基、任选被C1-6烷基取代的哌啶基、任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基、吡啶基或嘧啶基。
15.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基或六氢-1H-氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基或芳基C1-6烷基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基。
16.根据权利要求15的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基、六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基或六氢-1H-氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基或芳基C1-6烷基。
17.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R6为任选被卤素取代的苯基。
18.根据前述权利要求任一项的化合物，其中R7为氢。
19.根据前述权利要求任一项的化合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物。
20.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其中所述化合物为式(Ib)化合物，并且其中R8为氢，且R9为氧代基。
21.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(Ia)化合物，并且其中R1为氢或卤素；R2为C1-6烷氧基；R3为芳基C1-6烷基或芳基；R4为氢或C1-6烷基；R5为-C(＝NH)-NH2；Het-C1-6烷基；单-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；二环[2.2.1]庚基；或Het；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：氮杂环丁烷基；六氢-1H-氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A200780045128C0003100518QIETU
基；2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚基；或1，1-二氧化-硫代吗啉基；每一所述基团任选被1、2、3或4个取代基取代，每一取代基独立地选自：C1-6烷基、芳基C1-6烷基、任选被C1-6烷基取代的哌啶基；或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成选自下列的基团：哌啶基或哌嗪基，其分别被下列基团取代：芳基、C1-6烷基羰基、哌啶基或任选被芳基C1-6烷基取代的吡咯烷基；R6为任选被卤素取代的苯基；R7为氢；q为3或4；p为1。
22.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A200780045128C00071
Figure A200780045128C00091
包括其任何立体化学异构体形式；
其N-氧化物、其可药用盐或其溶剂化物。
23.用作药物的根据前述权利要求任一项的化合物。
24.用作用于治疗细菌感染的药物的根据权利要求1至22中任一项的化合物。
25.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体以及作为活性组分的治疗有效量的根据权利要求1至22中任一项的化合物。
26.根据权利要求1至22中任一项的化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
27.根据权利要求26的用途，其中所述细菌感染为革兰氏阳性细菌感染。
28.根据权利要求27的用途，其中所述革兰氏阳性细菌为肺炎链球菌。
29.根据权利要求第27的用途，其中所述革兰氏阳性细菌为金黄色葡萄球菌。
30.制备根据权利要求1的化合物的方法，其特征在于
a)将式(II-a)或(II-b)中间体与1H-吡唑-1-甲亚胺酰胺，在合适的碱与合适的溶剂存在下反应
Figure A200780045128C00101
其中所有变量均如权利要求1中所定义；
b)将式(III-a)或(III-b)中间体与式(IV)中间体根据以下反应方案反应：
Figure A200780045128C00102
所述反应使用hBuLi，在合适的碱与合适的溶剂的混合物中进行，其中所有变量均如权利要求1中所定义；
c)将其中q’为0、1或2的式(V-a)或(V-b)中间体与伯或仲胺HNR4R5，在合适催化剂存在下，任选在第二催化剂(用于还原)存在下，于合适配体存在下，在合适溶剂中，于CO和H2(加压下)存在下反应，
Figure A200780045128C00111
其中所有变量均如权利要求1中所定义；
d)将其中W2代表合适离去基团的式(VI-a)或(VI-b)中间体与合适的伯或仲胺HNR4R5，任选在合适溶剂存在下反应
Figure A200780045128C00112
其中所有变量均如权利要求1中所定义；
或者，如果需要的话，根据本领域已知的转化将式(Ia)或(Ib)化合物彼此转化，以及如果需要的话，通过用酸处理将式(Ia)或(Ib)化合物进一步转化成治疗活性的无毒酸加成盐，或者通过用碱处理将式(Ia)或(Ib)化合物进一步转化成治疗活性的无毒碱加成盐，或者相反地，通过用碱处理将酸加成盐形式转化成游离碱，或者通过用酸处理将碱加成盐转化成游离酸；以及如果需要的话，制备其立体化学异构体形式、季胺或N-氧化物形式。
31.(a)根据权利要求1至22中任一项的化合物与(b)一种或多种其他抗菌剂的组合。
32.一种产品，所述产品包含(a)根据权利要求1至22中任一项的化合物，与(b)一种或多种其他抗菌剂，所述产品作为组合制剂供同时、分开或顺序用于治疗细菌感染。
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