NO341984B1 - Antibakterielle kinolin-derivater - Google Patents

Antibakterielle kinolin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO341984B1
NO341984B1 NO20092541A NO20092541A NO341984B1 NO 341984 B1 NO341984 B1 NO 341984B1 NO 20092541 A NO20092541 A NO 20092541A NO 20092541 A NO20092541 A NO 20092541A NO 341984 B1 NO341984 B1 NO 341984B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
aryl
compound
optionally substituted
6alkyl
Prior art date
Application number
NO20092541A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
NO20092541L (no
Inventor
Jérôme Emile Georges Guillemont
Koenraad Jozef Lodewijk Marcel Andries
Anil Koul
Magali Madeleine Simone Motte
Ismet Dorange
David Francis Alain Lanceois
José Manuel Villalgordo-Soto
Yvan René Ferdinand Simonnet
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38048032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO341984(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO20092541L publication Critical patent/NO20092541L/no
Publication of NO341984B1 publication Critical patent/NO341984B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater ifølge den generelle Formel (Ia) eller Formel (Ib): inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en N-oksidform derav eller et solvat derav. De krevde forbindelsene er nyttige i behandlingen av en bakteriell infeksjon. Også krevet er en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av de krevde forbindelsene, anvendelsen av de krevde forbindelsene eller sammensetninger for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon og en fremgangsmåte for å fremstille de krevde forbindelsene.

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater som angitt i krav 1 og som er nyttige i behandlingen av bakterielle sykdommer, inkludert sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så somså som Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium og M. marinum, eller patogene Staphylococci eller Streptococci.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Mycobacterium tuberculosis er årsaken til tuberkulose (TB), en alvorlig og potensielt dødelig infeksjon med en verdensomspennende spredning. Estimater fra Verdens Helseorganisasjon indikerer at mer enn 8 millioner mennesker pådrar TB hvert år, og 2 millioner mennesker dør fra tuberkulose årlig. I det siste tiåret, har antallet TB-tilfeller vokst 20% på verdensbasis med de fleste tilfellene i de fattigste samfunnene. Hvis disse trendene fortsetter vil TB-tilfeller øke med 41% i de neste tjue årene. Femti år etter introduksjonen av en effektiv kjemoterapi er fortsatt TB, etter AIDS, den ledende smittsomme årsaken til dødelighet hos voksne i verden. Med på å vanskeliggjøre TB-epidemien er den økende mengden av multilegemiddel-resistente bakteriestammer, og den dødelige symbiosen med HIV.
Mennesker som er HIV-positive og infisert med TB er 30 ganger mer utsatt for å utvikle aktiv TB enn mennesker som er HIV-negative og TB er ansvarlig for døden til en av tre mennesker med HIV/AIDS på verdensbasis
Eksisterende tilnærminger for å behandle tuberkulose involverer alle kombinasjoner av flere midler. For eksempel er regimet anbefalt av the U.S. Public Health Service en kombinasjon av isoniazid, rifampicin og pyrazinamid i to måneder, fulgt av isoniazid og rifampicin alene i ytterligere fire måneder. Disse legemidler er brukt videre i ytterligere syv måneder i pasienter infisert med HIV. For pasienter infisert med multi-legemiddelresistente bakteriestammer av M. tuberculosis blir midler så som ethambutol, streptomycin, kanamycin, amikacin, capreomycin, etionamid, sykloserin, ciprofoksacin og ofloksacin tilsatt til kombinasjonsterapiene. Det eksisterer intet enkeltstående middel som er effektivt i den kliniske behandlingen av tuberkulose, eller kombinasjon av midler som tilbyr muligheten for terapi på mindre enn seks måneders varighet.
Det er et stort medisinsk behov for nye legemidler som forbedrer nåværende behandling ved å muliggjøre regimer som forenkler etterfølgelse for pasient og tilveiebringer. Kortere regimer og de som krever mindre overvåking er den beste måten for å oppnå dette. Mest av nytten fra behandling kommer i de første 2 måneder, under den intensive, eller baktericide, fasen når fire legemidler blir gitt sammen; den bakterielle belastningen blir kraftig redusert, og pasienter blir ikkesmittsomme. Den 4- til 6-måneds fortsettelses- eller steriliseringsfasen er nødvendig for å eliminere gjenværende bakterier og for å minimere risikoen for tilbakefall. Et kraftig steriliserende legemiddel som forkorter behandlingen til 2 måneder eller mindre ville være ekstremt nyttig. Legemidler som forenkler etterfølgelse ved å kreve mindre intensiv overvåking er det også behov for. En forbindelse som reduserer både den totale lengden av behandling og hyppigheten av legemiddeladministrasjonen vil selvfølgelig tilveiebringe den største nytten.
Med på å vanskeliggjøre TB-epidemien er den økende forekomsten av multilegemiddel-resistente bakteriestammer eller MDR-TB. Opp til fire prosent av alle tilfeller på verdensbasis er ansett som MDR-TB - de resistente overfor de mest effektive legemidlene av de fire standardlegemidlene, isoniazid og rifampin. MDR-TB er dødelig når ubehandlet og kan ikke bli godt nok behandlet gjennom standardterapien, slik at behandlingen krever opp til 2 år av "andre-linje" legemidler. Disse legemidlene er ofte toksiske, dyre og marginalt effektive. I fraværet av en effektiv terapi, fortsetter smittsomme MDR-TB pasienter å spre sykdommen, noe som produserer nye infeksjoner med MDR-TB stammer. Det er et stort medisinsk behov for et nytt legemiddel med en ny virkningsmekanisme, som sannsynligvis vil demonstrere aktivitet mot legemiddelresistent, spesielt MDR stammer.
Uttrykket “legemiddelresistent” som anvendt i det foregående eller i det følgende er et uttrykk godt forstått av fagmannen i mikrobiologi. En legemiddelresistent mykobakterie er en mykobakterie som ikke lengre er mottakelig ovenfor minst ett tidligere effektivt legemiddel; som har utviklet evnen til å motstå antibiotisk angrep av minst ett tidligere effektivt legemiddel. En legemiddelresistent stamme kan overføre denne evnen til å motstå til dens etterkommere. Nevnte resistens kan oppstå på grunn av tilfeldige genetiske mutasjoner i bakteriecellen som forandrer dens følsomhet overfor et enkelt legemiddel eller overfor forskjellige legemidler.
MDR tuberkulose er en spesifikk type av legemiddelresistent tuberkulose grunnet en bakterie resistent overfor ihvertfall isoniazid og rifampicin (med eller uten resistens overfor andre legemidler), som for tiden er de to mest kraftige anti-TB-legemidlene. Følgelig, når anvendt i det foregående eller i det følgende inkluderer “legemiddelresistent” multi-legemiddelresistent.
En annen faktor i kontrollen av TB-epidemien er problemet med latent TB. Til tross for tiår med tuberkulose (TB) kontrollprogrammer, er omtrent 2 milliarder mennesker smittet av M. tuberculosis, selv om det er asymptomatisk. Omtrent 10% av disse individene er i fare for å utvikle aktiv TB i løpet av sin levetid. Den globale TB-epidemien blir drevet fremover ved smitte av HIV-pasienter med TB og økningen av multi-legemiddelresistente TB-stammer (MDR-TB). Reaktiveringen av latent TB er en høy-risikofaktor for sykdomsutvikling og står for 32% av dødsfallene hos HIV-smittede individer. For å kontrollere TB-epidemien, må det oppdages nye legemidler som kan drepe inaktive eller latente bakterier. Den inaktive TB kan bli reaktivert for å forårsake sykdom av flere faktorer som undertrykking av vertsimmunitet ved bruk av immundempende midler som antistoffer mot tumor nekrosefaktor α eller interferon-γ. I tilfellet av HIV-positive pasienter er den eneste profylaktiske behandlingen tilgjengelig for latent TB to-tre måneders behandlingsregimer med rifampicin, pyrazinamid. Effektiviteten til behandlingsregimet er fortsatt ikke avklart og videre er lengden av behandlingene en viktig begrensning i miljøer med begrensede ressurser. Følgelig er det et svært stort behov for å identifisere nye legemidler, som kan virke som kjemoprofylaktiske midler for individer som bærer på latente TB-bakterier.
Tuberkelbakteriene kommer inn i friske individer ved inhalering; de blir fagocytosert av de alveolære makrofagene i lungene. Dette leder til en kraftig immunrespons og dannelse av granulomer, som består av makrofager infisert med M. tuberculosis omringet av T-celler. Etter en periode på 6-8 uker forårsaker vertens immunrespons døden hos infiserte T-celler ved nekrose og akkumulering av kaseøst materiale med visse ekstracellulære bakterier, omringet av makrofager, epitelceller og lag med lymfevev i utkanten. Ved friske individer, blir flesteparten av mykobakteriene drept i disse omgivelsene, men en liten andel av bakterier overlever fortsatt og er antatt å eksistere i en ikke-reproduserende, hypometabolisk tilstand og er motstandsdyktige overfor å bli drept av anti-TB legemidler som isoniazid. Disse bakterier kan forbli i de forandrede fysiologiske omgivelsene til og med gjennom individers levetid uten å vise noen kliniske symptomer på sykdom. Imidlertid, i 10% av tilfellene kan disse latente bakteriene reaktivere seg og forårsake sykdom. En av hypotesene om utviklingen av disse motstandsdyktige bakteriene er patofysiologiske omgivelser i menneskelige lesjoner, nemlig redusert oksygentrykk, næringsbegrensning, og sur pH. Disse faktorene har blitt postulert å gjøre disse bakteriene fenotypisk tolerante overfor viktige anti-mykobakterielle legemidler.
I tillegg til håndteringen av TB-epidemien, er det det økende problemet med resistans ovenfor første-linje antibiotiske midler. Noen viktige eksempler inkluderer penicillin-resistent Streptococcus pneumoniae, vancomycin-resistent enterococci, meticillin-resistent Staphylococcus aureus, multi-resistent salmonellae.
Konsekvensene av resistens overfor antibiotiske midler er alvorlige. Infeksjoner forårsaket av resistente mikrober responderer ikke på behandling, resulterende i forlenget sykdom og større risiko for død. Mislykkede behandlinger leder også til lengre perioder av infisering, som øker antallet av infiserte mennesker som beveger seg i samfunnet og følgelig utsetter den generelle befolkningen for risikoen å pådra seg en infeksjon fra en resistent stamme.
Sykehus er en kritisk del av problemet med antimikrobiell resistens på verdensbasis. Kombinasjonen av høyt mottakelige pasienter, intensiv og forlenget antimikrobiell bruk, og kryssinfeksjon har resultert i infeksjoner med høyt resistente bakterielle patogener.
Selvmedisinering med antimikrobiotika er en annen viktig faktor som bidrar til resistens. Selvmedisinert antimikrobiotika kan være unødvendig, blir ofte utilstrekkelig dosert, eller inneholder ikke tilstrekkelige mengder med aktivt legemiddel.
Pasientetterfølgelse med anbefalt behandling er et annet stort problem. Pasienter glemmer å ta medisinen, stopper behandlingen sin når de begynner å føle seg bedre, eller har ikke råd til en full behandling, for derved å skape et ideelt miljø for mikrober å tilpasse seg i stedet for å bli drept.
På grunn av den økende resistensen overfor flere antibiotika, blir leger konfrontert med infeksjoner for hvilke det ikke er noen effektiv terapi. Morbiditeten, dødeligheten, og de økonomiske kostnader av slike infeksjoner pålegger en økende byrde for helsemyndigheter på verdensbasis.
Det er derfor et stort behov for nye forbindelser for å behandle bakterielle infeksjoner, spesielt mykobakterielle infeksjoner inkludert legemiddelresistente og latente mykobakterielle infeksjoner, og også andre bakterielle infeksjoner spesielt de forårsaket av resistente bakterielle stammer.
WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 og WO2005/075428 viser visse substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot Mykobakterier, spesielt mot Mycobacterium tuberculosis. WO2005/117875 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot resistente Mykobakterielle stammer.
WO2006/067048 beskriver substituerte kinolinderivater som har aktivitet mot latent tuberkulose. En spesifikk forbindelse av disse substituerte kinolinderivater er beskrevet i Science (2005), 307, 223-227 og dens virkningsmåte er beskrevet i WO2006/035051.
Andre substituerte kinoliner er vist i US 5.965.572 (De Amerikanske forente stater) for å behandle antibiotisk resistente infeksjoner og i WO00/34265 for å inhibere veksten av bakterielle mikroorganismer.
Formålet ifølge den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe nye forbindelser, spesielt substituerte kinolinderivater, av den art som er angitt i krav 1 og som har evnen til å inhibere bakteriell vekst spesielt av mykobakterier men også av andre bakterier så som Streptococci og Staphylococci og forbindelsene er derfor nyttige i behandlingen av bakterielle sykdommer, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene bakterier så som Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus eller Mycobacterium tuberculosis (inkludert den latente sykdommen og inkludert legemiddelresistente M. tuberculosis stammer), M. bovis, M. leprae, M. avium og M. marinum.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen angår nye substituerte kinolinderivater ifølge formel (Ia) eller (Ib):
inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav, hvori
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R<1>er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, alkyl, C2-6alkenyl,
C2-6alkynyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyltioalkyl, -C=N-OR<11>, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono eller di(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylalkyl, arylkarbonyl, R<5a>R<4a>Nalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, R<5a>R<4a>N-, R<5a>R<4a>N-C(=O)-, eller Het;
R<2>er hydrogen, alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyrrolidino
eller et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S, NH eller N-alkyl;
R<3>er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, aryl-aryl, Het,
Het-alkyl, Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller ; R<4>er hydrogen eller alkyl;
R<5>er -C(=NH)-NH2; arylalkyl; Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl;
bisyklo[2.2.1]heptyl; Het; eller aryl; eller
R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl; 2,3-dihydroisoindol-1-yl; tiazolidin-3-yl; 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; heksahydro-1,4-oksazepinyl; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl; 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; 1,1-dioksid-tiomorfolinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, mono- eller dialkylaminoalkyl, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, aryl, piperidinyl valgfritt substituert med alkyl, pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl, pyridyl eller pyrimidinyl; eller<R4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl;
R<4a>og R<5a>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-1-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1H-azepinyl, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
<R6>er aryl<1>eller Het;
R<7>er hydrogen, halo, alkyl, aryl eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R<8>og R<9>danner sammen radikalet –CH=CH-N=;
R<11>er hydrogen eller alkyl;
Alkyl er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har 1 til 6 karbonatomer;
aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller monoeller dialkylaminokarbonyl;
aryl<1>er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, alkyltio, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- eller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra N-fenoksypiperidinyl,
piperidinyl, piperazin, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksinyl eller benzo[1,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy; forutsatt at R<5>er noe annet enn benzyl;
N-oksidene derav, de farmasøytisk akseptable salter derav eller solvatene derav.
Når anvendt heri er uttrykket "forbindelser med formel (Ia) eller (Ib)" eller “forbindelser ifølge oppfinnelsen” også ment å inkludere deres farmasøytisk akseptable salter eller deres N-oksidformer eller deres solvater.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er relatert ved at f.eks. en forbindelse ifølge formel (Ib), med R<9>lik okso og R<8>lik hydrogen, er den tautomere ekvivalenten av en forbindelse ifølge formel (Ia) med R<2>lik hydroksy (keto-enol tautomerisme).
I definisjonen av Het, er det ment å inkludere alle de mulige isomere formene av heterosyklene, for eksempel, pyrrolyl omfatter 1H-pyrrolyl og 2H-pyrrolyl.
Aryl, aryl<1>eller Het listet opp i definisjonene av substituentene til forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) (se for eksempel R<3>eller R<6>) som nevnt i det foregående eller i det følgende kan være bundet til resten av molekylet med formel (Ia) eller (Ib) gjennom ethvert passende ringkarbon eller heteroatom, hvis ikke annet er spesifisert. Følgelig, når for eksempel Het er imidazolyl kan den være 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl og lignende.
Linjer tegnet fra substituenter inn til ringsystemer indikerer at bindingen kan være bundet til ethvert av de egnede ringatomene.
De farmasøytisk akseptable salter som nevnt i det foregående eller i det følgende, er ment å omfatte de terapeutisk aktive, ikke-toksiske, syretilsetningssaltformene som forbindelsene ifølge formel (Ia) eller formel (Ib) er i stand til å danne. Nevnte syretilsetningssalter kan bli oppnådd ved å behandle baseformen av forbindelsene ifølge formel (Ia) eller formel (Ib) med passende syrer, for eksempel uorganiske syrer, for eksempel hydrogenhalid, spesielt saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre og fosforsyre; organiske syrer, for eksempel eddiksyre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyruvsyre, oksalsyre, malonsyre, suksinsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salisylsyre, paminosalisylsyre og embonsyre.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) inneholdende sure protoner kan bli konvertert til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller amintilsetningssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. De farmasøytisk akseptable salter som nevnt i det foregående eller i det følgende er også ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske metall- eller amintilsetningssaltformer (basetilsetningssaltformer) som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne. Passende basetilsetningssaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkalie- og jordalkaliemetallsaltene, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium, kalsium saltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylamin-isomerene, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-nbutylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin, N-metyl-D-glukamin, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-1,3-propandiol, hydrabamin salter, og salter med aminosyrer så som, for eksempel, arginin, lysin og lignende.
Motsvarende kan nevnte syre eller basetilsetningssaltformer bli konvertert til de frie formene ved behandling med en egnet base eller syre.
Uttrykket farmasøytisk akseptabelt salt omfatter også de kvaternære ammoniumsaltene (kvaternære aminer) som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) og et egnet kvaterniserende middel, så som, for eksempel, et valgfritt substituert
<C>1-6alkylhalid, arylC1-6alkylhalid, C1-6alkylkarbonylhalid, arylkarbonylhalid, HetC1-
6alkylhalid eller Hetkarbonylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Fortrinnsvis representerer Het en monosyklisk heterosykel valgt fra furanyl eller tienyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monosykliske og bisykliske heterosykel kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, alkyl og aryl. Det kvaterniserende midlet er fortrinnsvis C1-6alkylhalid. Andre reaktanter med gode utgående grupper kan også bli anvendt, så som C1-6alkyl trifluormetansulfonater, C1-6alkyl metansulfonater, og C1-6alkyl p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable mot-ioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat, acetat, triflat, sulfat, sulfonat. Fortrinnsvis er mot-ionet jod. Det valgte mot-ionet kan bli introdusert ved å bruke ionebytte-materiale.
Uttrykket solvat omfatter hydratene og løsemiddeltilsetningsformene som forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er i stand til å danne, så vel som saltene derav. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Innenfor rammen av denne søknaden er en forbindelse ifølge oppfinnelsen ment å omfatte alle stereokjemisk isomere former derav. Uttrykket “stereokjemisk isomere former” som anvendt i det foregående eller i det følgende definerer alle de mulige stereoisomere formene som forbindelsene med formel (Ia) og (Ib), og deres N-oksider, farmasøytisk akseptable salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert betyr den kjemiske betegnelsen av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former. Spesielt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjonen; substituenter på bivalente sykliske (delvis) mettede radikaler kan ha enten cis- eller transkonfigurasjonen. Forbindelser omfattende dobbeltbindinger kan ha en E (entgegen) eller Z (zusammen) -stereokjemi ved nevnte dobbeltbinding. Uttrykkene cis, trans, R, S, E og Z er velkjent for en fagmann. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) er åpenbart ment å være innen omfanget av denne oppfinnelsen.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som er stereokjemisk rene.
Ved å følge CAS-nomenklaturkonvensjoner, når to stereogene sentre av kjent absolutt konfigurasjon er tilstede i et molekyl, blir en R eller S beskrivelse tilordnet (basert på Cahn-Ingold-Prelog sekvensregel) det lavest tallsatte kirale senteret, referansesenteret. Konfigurasjonen av det andre stereogene senteret er indikert ved å bruke relative beskrivelser [R*,R* ] eller [R*,S*], hvor R* alltid er spesifisert som referansesenteret og [R*,R*] indikerer sentre med den samme kiralitet og [R*,S*] indikerer sentre av ulik kiralitet. For eksempel, hvis det lavest tallsatte kirale senteret i molekylet har en S konfigurasjon og det andre senteret er R, ville stereo-beskrivelsen være spesifisert som S-[R*,S*]. Hvis “α” og “β” er anvendt: posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på det asymmetriske karbonatomet i ringsystemet som har det laveste ring-nummeret, er vilkårlig alltid i “α”-posisjonen til gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet. Posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på det andre asymmetriske karbonatomet i ringsystemet relativ til posisjonen med den høyest prioriterte substituenten på referanseatomet blir betegnet “α”, hvis det er på den samme side av gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet, eller “β”, hvis det er på den andre siden av gjennomsnittsplanet bestemt ved ringsystemet.
Når en spesifikk stereoisomer form er indikert, betyr dette at nevnte form er hovedsaklig fri, dvs. assosiert med mindre enn 50 %, fortrinnsvis mindre enn 20 %, mer fortrinnsvis mindre enn 10 %, enda mer fortrinnsvis mindre enn 5 %, videre fortrinnsvis mindre enn 2 % og mest fortrinnsvis mindre enn 1 % av den/de andre isomeren(e). Følgelig, når en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) er for eksempel spesifisert som (R,S), betyr dette at forbindelsen er hovedsaklig fri for (S,R)-isomeren.
Forbindelser ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) og noen av mellomproduktene har alltid minst to stereogene sentre i deres struktur som kan lede til minst 4 stereokjemisk forskjellig strukturer.
Forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) kan bli syntetisert i form av blandinger, spesielt rasemiske blandinger, av enantiomere som kan bli separert fra hverandre ved å følge spaltningsprosedyrer kjent i teknikken. De rasemiske forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende diastereomere saltformene ved reaksjon med en egnet kiral syre. Nevnte diastereomere saltformer er deretter separert, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonert krystallisering og enantiomerene blir frigjort derfra ved alkali. En alternativ metode for å separere de enantiomere formene til forbindelsene ifølge hvilken som helst av formel (Ia) og (Ib) involverer væskekromatografi ved å bruke en kiral stasjonærfase. Nevnte rene stereokjemiske isomere former kan også bli avledet fra de tilsvarende rene stereokjemiske isomere former av egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen foregår stereospesifikt. Fortrinnsvis hvis en spesifikk stereoisomer er ønsket vil nevnte forbindelse bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metodene vil fordelaktig benytte enantiomert rene utgangsstoffer.
De tautomere formene av forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er ment å omfatte de forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori f.eks. en enol-gruppe blir konvertert til en keto-gruppe (keto-enol tautomerisme). Tautomere former av forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) eller av intermediater ifølge den foreliggende oppfinnelsen er ment å være innen omfanget av denne oppfinnelsen.
N-oksidformene av de foreliggende forbindelser er ment å omfatte forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) hvori en eller flere tertiære nitrogenatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.
Forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende
N-oksidformene ved å følge prosedyrer kjent i teknikken for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte N-oksideringsreaksjon kan generelt bli utført ved å reagere utgangsstoffet med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butyl hydro-peroksid. Egnede løsemidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Innenfor rammen av denne søknaden er en forbindelse ifølge oppfinnelsen ment å omfatte alle isotope kombinasjoner av dens kjemiske elementer. Innenfor rammen av denne søknaden omfatter et kjemisk element, spesielt når nevnt i forbindelse med en forbindelse ifølge formel (Ia) eller (Ib), alle isotoper og isotopblandinger av dette elementet, enten naturlig forekommende eller syntetisk produsert, enten med naturlig overvekt eller i en isotopberiket form. Spesielt, når hydrogen er nevnt, er<det forstått å referere til 1>H,<2>H,<3>H og blandinger derav; når karbon er nevnt, er det forstått å referere til<11>C,<12>C,<13>C,<14>C og blandinger derav; når nitrogen er nevnt, er det forstått å referere til<13>N,<14>N,<15>N og blandinger derav; når oksygen er nevnt, er det forstått å referere til<14>O,<15>O,<16>O,<17>O,<18>O og blandinger derav; og når fluor er nevnt, er det forstått å referere til<18>F,<19>F og blandinger derav.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen omfatter derfor i grunnen en forbindelse med en eller flere isotoper av et eller flere elementer, og blandinger derav, inkludert en radioaktiv forbindelse, også kalt radiomerket forbindelse, hvori en eller flere ikkeradioaktivatomer har blitt byttet ut med en av dets radioaktive isotoper. Med utrykket "radiomerket forbindelse" er ment enhver forbindelse ifølge formel (Ia) eller (Ib), et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller en N-oksidform derav eller et solvat derav, som inneholder minst ett radioaktivt atom. For eksempel kan en forbindelse bli merket med positron- eller gammaemitterende radioaktive isotoper. For radioligand-bindingsteknikker (membranreseptor assayer), the<3>H-atom eller the<125>I-atom er the atom av choice for å bli byttet ut. For billeddiagnostikk er de mest vanlig anvendte positron emitterende (PET) radioaktive isotopene<11>C,<18>F,<15>O og<13>N, hvorav alle er akseleratorprodusert og har halveringstider på henholdsvis 20, 100, 2 og 10 minutter. Siden halveringstidene på disse radioaktive isotopene er så korte, er det bare mulig å bruke dem ved institusjoner som har en akselerator til stedet for deres produksjon, noe som dermed begrenser deres anvendelse. De mest vanlig anvendte av disse er<18>F,<99m>Tc,<201>Tl og<123>I. Håndteringen av disse radioaktive isotoper, deres produksjon, isolering og inkorporering i et molekyl er kjent for fagmannen.
Spesielt er det radioaktive atomet valgt fra gruppen av hydrogen, karbon, nitrogen, svovel, oksygen og halogen. Fortrinnsvis er det radioaktive atomet valgt fra gruppen av hydrogen, karbon og halogen.
Spesielt er den radioaktive isotopen valgt fra gruppen av<3>H,<11>C,<18>F,<122>I,<123>I,<125>I,<131>I,<75>Br,<76>Br,<77>Br og<82>Br. Fortrinnsvis er den radioaktive isotopen valgt fra gruppen av<3>H,<11>C og<18>F.
Innenfor rammen av denne søknaden er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med cyano, hydroksy, C1-6alkyloksy eller okso.
Fortrinnsvis er alkyl et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori hvert karbonatom kan være valgfritt substituert med hydroksyl eller C1-6alkyloksy.
Fortrinnsvis er alkyl metyl eller etyl.
En interessant utførelsesform av alkyl i alle definisjoner anvendt i det foregående eller i det følgende er C1-6alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer så som for eksempel metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl, pentyl, heksyl og lignende. En foretrukket undergruppe av C1-6alkyl er C1-4alkyl som representerer et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 4 karbonatomer så som for eksempel metyl, etyl, propyl, 2-metyl-etyl og lignende.
Innenfor rammen av denne søknaden C2-6alkenyl er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en dobbeltbinding så som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2-6alkynyl er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonradikal som har fra 2 til 6 karbonatomer inneholdende en trippelbinding så som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende; C3-6sykloalkyl er et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer og er generisk for syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl
Innenfor rammen av denne søknaden er halo en substituent valgt fra gruppen av fluor, klor, brom og jod og haloalkyl er et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer eller et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer eller et syklisk mettet hydrokarbonradikal som har fra 3 til 6 karbonatomer knyttet til et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbonradikal som har fra 1 til 6 karbonatomer; hvori en eller flere karbonatomer er substituert med en eller flere haloatomer. Fortrinnsvis er halo brom, fluor eller klor; spesielt klor eller brom. Fortrinnsvis er haloalkyl<polyhaloC>1-6alkyl som er definert som mono- eller polyhalosubstituert C1-6alkyl, for eksempel, metyl med en eller flere fluoratomer, for eksempel, difluormetyl eller trifluormetyl, 1,1-difluor-etyl og lignende. I tilfelle mer enn ett haloatom er knyttet til en alkyl eller C1-6alkyl-gruppe innenfor definisjonen av haloalkyl eller polyhaloC1-
6alkyl, kan de være den samme eller forskjellig.
En første interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R<1>er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyltioalkyl, -C=N-OR<11>, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono eller di(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylalkyl, arylkarbonyl, R<5a>R<4a>Nalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, R<5a>R<4a>N-, R<5a>R<4a>N-C(=O)-, eller Het;
R<2>er hydrogen, alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
alkyloksyalkyloksy, alkyltio, mono eller di(alkyl)amino, pyrrolidino
eller et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S, NH eller
N-alkyl;
R<3>er alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, aryl, Het, Het-
alkyl, Het-O-alkyl, Het-alkyl-O-alkyl eller ; R<4>er hydrogen eller alkyl;
R<5>er -C(=NH)-NH2; arylalkyl; Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; Het; eller aryl; eller
R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av 2,3-dihydroisoindol-1-yl; tiazolidin-3-yl; 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; heksahydro-1,4-oksazepinyl; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl eller 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl; eller<R4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl;
R<4a>og R<5a>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-1-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1H-azepinyl, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, mono- eller dialkylamino, alkyltio, alkyltioalkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;<R6>er aryl<1>eller Het;
R<7>er hydrogen, halo, alkyl, aryl eller Het;
R<8>er hydrogen eller alkyl;
R<9>er okso; eller
R<8>og R<9>danner sammen radikalet –CH=CH-N=;
R<11>er hydrogen eller alkyl;
aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller dialkylaminokarbonyl; aryl<1>er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller dialkylamino, alkyl, haloalkyl, alkyloksy, alkyltio, haloalkyloksy, karboksyl, alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller monoeller dialkylaminokarbonyl;
Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra N-fenoksypiperidinyl, piperidinyl, piperazin, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksinyl eller benzo[1,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, alkyl eller alkyloksy;
<forutsatt at R5>er noe annet enn benzyl.
En andre interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R<1>er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, haloC1-6alkyl, hydroksy, C1-6alkyloksy, C1-6alkyltio, C1-6alkyltioC1-6alkyl, -C=N-OR<11>, amino, mono eller di(C1-
6alkyl)amino, aminoC1-6alkyl, mono eller di(C1-6alkyl)aminoC1-6alkyl, C1-6alkylkarbonylaminoC1-6alkyl, aminokarbonyl, mono eller di(C1-6alkyl)aminokarbonyl, arylC1-6alkyl, arylkarbonyl, R<5a>R<4a>NC1-6alkyl, di(aryl)C1-6alkyl, aryl, R<5a>R<4a>N-, R<5a>R<4a>N-C(=O)-, eller Het;
R<2>er hydrogen, C1-6alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
C1-6alkyloksyC1-6alkyloksy, C1-6alkyltio, mono eller di(C1-6alkyl)amino, pyrrolidino eller et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S, NH eller N-C1-6alkyl;
R<3>er C1-6alkyl, arylC1-6alkyl, aryl-O-C1-6alkyl, aryl-alkyl-O-C1-6alkyl, aryl, aryl-aryl, Het, Het-C1-6alkyl, Het-O-C1-6alkyl, Het-C1-6alkyl-O-C1-6alkyl
eller ;
R<4>er hydrogen eller C1-6alkyl;
R<5>er -C(=NH)-NH2; arylC1-6alkyl; Het-C1-6alkyl; mono- eller
diC1-6alkylaminoC1-6alkyl; bisyklo[2.2.1]heptyl; Het; eller aryl; eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl;
2,3-dihydroisoindol-1-yl; tiazolidin-3-yl; 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; heksahydro-1,4-oksazepinyl; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl;
2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; eller 1,1-dioksid-tiomorfolinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, halo, arylC1-6alkyl, hydroksy, C1-6alkyloksy, amino, mono- eller diC1-6alkylamino, mono- eller diC1-6alkylaminoC1-6alkyl, C1-6alkyltio, C1-6alkyloksyC1-6alkyl, C1-6alkyltioC1-6alkyl, aryl, piperidinyl valgfritt substituert med C1-6alkyl, pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylC1-6alkyl, pyridyl eller pyrimidinyl; eller
R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, C1-6alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylC1-6alkyl;
R<4a>og R<5a>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-1-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1H-azepinyl, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, halo, arylC1-6alkyl, hydroksy, C1-6alkyloksy, amino, mono- eller diC1-
6alkylamino, C1-6alkyltio, C1-6alkyltioC1-6alkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R<6>er aryl<1>eller Het;
R<7>er hydrogen, halo, C1-6alkyl, aryl eller Het;
R<8>er hydrogen eller C1-6alkyl;
R<9>er okso; eller
R<8>og R<9>danner sammen radikalet –CH=CH-N=;
R<11>er hydrogen eller C1-6alkyl;
aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller diC1-6alkylamino, C1-6alkyl, C2-
6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, haloC1-6alkyl, C1-6alkyloksy, haloC1-6alkyloksy, karboksyl, C1-6alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller diC1-6alkylaminokarbonyl;
aryl<1>er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller diC1-6alkylamino, C1-6alkyl, haloC1-
6alkyl, C1-6alkyloksy, C1-6alkyltio, haloC1-6alkyloksy, karboksyl, C1-
6alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- eller diC1-6alkylaminokarbonyl;
Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra N-fenoksypiperidinyl,
piperidinyl, piperazin, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksinyl eller benzo[1,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, C1-6alkyl eller C1-
6alkyloksy;
forutsatt at R<5>er noe annet enn benzyl.
En tredje interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori
p er et heltall lik 1, 2, 3 eller 4;
q er et heltall lik null, 1, 2, 3 eller 4;
R<1>er hydrogen, cyano, formyl, karboksyl, halo, C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, polyhaloC1-6alkyl, hydroksy, C1-6alkyloksy, C1-6alkyltio, C1-6alkyloksyC1-6alkyl, C1-6alkyltioC1-6alkyl, hydroksyC1-6alkyl, -C=N-OR<11>, amino, mono eller di(C1-6alkyl)amino, aminoC1-6alkyl, mono eller di(C1-6alkyl)aminoC1-6alkyl, C1-6alkylkarbonylaminoC1-
6alkyl, aminokarbonyl, mono eller di(C1-6alkyl)aminokarbonyl, arylC1-
6alkyl, arylkarbonyl, R<5a>R<4a>NC1-6alkyl, di(aryl)C1-6alkyl, aryl, R<5a>R<4a>N-, R<5a>R<4a>N-C(=O)-, eller Het;
R<2>er hydrogen, C1-6alkyloksy, aryl, aryloksy, hydroksy, merkapto,
C1-6alkyloksyC1-6alkyloksy, C1-6alkyltio, mono eller di(C1-6alkyl)amino,
pyrrolidino eller et radikal med formel hvori Y er CH2, O, S, NH eller N-C1-6alkyl;
R<3>er C1-6alkyl, C3-6sykloalkyl, arylC1-6alkyl, aryl-O-C1-6alkyl,
arylC1-6alkyl-O-C1-6alkyl, aryl, Het, Het-C1-6alkyl, Het-O-C1-6alkyl eller
HetC1-6alkyl-O-C1-6alkyl, eller ;
R<3a>er hydrogen, cyano, C1-6alkyl, C3-6sykloalkyl, arylC1-6alkyl,
aryl-O-C1-6alkyl, arylC1-6alkyl-O-C1-6alkyl, aryl, Het, Het-C1-6alkyl, Het-O-C1-6alkyl eller HetC1-6alkyl-O-C1-6alkyl;
R<4>er hydrogen eller C1-6alkyl;
R<5>er -C(=NH)-NH2; arylC1-6alkyl; Het-C1-6alkyl; mono- eller
diC1-6alkylaminoC1-6alkyl; Het; eller aryl; eller
R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av 2,3-dihydroisoindol-1-yl; tiazolidin-3-yl; 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; heksahydro-1,4-oksazepinyl; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl eller 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, C1-
6alkylkarbonyl, halo, arylC1-6alkyl, hydroksy, C1-6alkyloksy, amino, mono- eller diC1-6alkylamino, C1-6alkyltio, C1-6alkyloksyC1-6alkyl, C1-
6alkyltioC1-6alkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl; eller
R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, C1-6alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylC1-6alkyl;
R<4a>og R<5a>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, 4-tiomorfolino, 2,3-dihydroisoindol-1-yl, tiazolidin-3-yl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, heksahydro-1H-azepinyl, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl, heksahydro-1,4-oksazepinyl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl, pyrrolinyl, pyrrolyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, 2-imidazolinyl, 2-pyrazolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og triazinyl, hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra C1-6alkyl, polyhaloC1-6alkyl, halo, arylC1-6alkyl, hydroksy, C1-6alkyloksy, C1-6alkyloksyC1-6alkyl, amino, mono- eller di(C1-6alkyl)amino, C1-6alkyltio, C1-6alkyloksyC1-6alkyl, C1-
6alkyltioC1-6alkyl, aryl, pyridyl eller pyrimidinyl;
R<6>er aryl<1>eller Het;
R<7>er hydrogen, halo, C1-6alkyl, aryl eller Het;
R<8>er hydrogen eller C1-6alkyl;
R<9>er okso; eller
R<8>og R<9>danner sammen radikalet –CH=CH-N=;
R<11>er hydrogen eller C1-6alkyl;
aryl er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller di(C1-6alkyl)amino, C1-6alkyl, polyhaloC1-6alkyl, C1-6alkyloksy, haloC1-6alkyloksy, karboksyl, C1-
6alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl eller mono- eller di(C1-6alkyl)aminokarbonyl;
aryl<1>er en homosykel valgt fra fenyl, naftyl, acenaftyl eller tetrahydronaftyl, hver er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent er uavhengig valgt fra hydroksy, halo, cyano, nitro, amino, mono- eller di(C1-6alkyl)amino, C1-6alkyl, polyhaloC1-6alkyl, C1-6alkyloksy, C1-6alkyltio, haloC1-6alkyloksy, karboksyl, C1-6alkyloksykarbonyl, aminokarbonyl, morfolinyl, Het eller mono- eller di(C1-6alkyl)aminokarbonyl;
Het er en monosyklisk heterosykel valgt fra N-fenoksypiperidinyl,
piperidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra kinolinyl, kinoksalinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksinyl eller benzo[1,3]dioksolyl; hver monosykliske eller bisykliske heterosykel er valgfritt substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra halo, hydroksy, C1-6alkyl eller C1-6alkyloksy;
forutsatt at R<5>er noe annet enn benzyl.
En fjerde interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<1>er hydrogen, cyano, halo, alkyl, haloalkyl, hydroksy, alkyloksy, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, arylalkyl, di(aryl)alkyl, aryl, eller Het; spesielt R<1>er hydrogen, halo, aryl, Het, alkyl eller alkyloksy; mer spesielt er R<1>er hydrogen eller halo. Mest fortrinnsvis, R<1>er halo, spesielt brom. Eller R<1>representerer formyl, karboksyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, -C=N-OR<11>, amino, mono eller di(alkyl)amino, aminoalkyl, mono eller di(alkyl)aminoalkyl, alkylkarbonylaminoalkyl, aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl, arylkarbonyl, R<5a>R<4a>Nalkyl, R<5a>R<4a>N-, R<5a>R<4a>N-C(=O)-.
En femte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori p er lik 1.
En sjette interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<2>er hydrogen, alkyloksy eller alkyltio, spesielt hydrogen, C1-
6alkyloksy eller C1-6alkyltio. Mer spesielt er R<2>er C1-6alkyloksy, fortrinnsvis metyloksy.
En sjuende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<3>er alkyl, arylalkyl, aryl, eller Het; spesielt C1-6alkyl, arylC1-
6alkyl, aryl, eller Het; mer spesielt C1-6alkyl, valgfritt substituert fenyl, valgfritt substituert naftyl, arylC1-6alkyl hvori aryl representerer valgfritt substituert fenyl eller valgfritt substituert naftyl, eller Het; enda mer spesielt fenyl, naftyl, arylC1-
6alkyl hvori aryl representerer fenyl eller naftyl.
En åttende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori q er lik 3.
En niende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<4>er hydrogen eller alkyl; spesielt hydrogen eller C1-6alkyl; mer spesielt hydrogen eller metyl; enda mer spesielt metyl.
En tiende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<5>er -C(=NH)-NH2; Het-alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; Het; bisyklo[2.2.1]heptyl eller aryl; spesielt R<5>er -C(=NH)-NH2; Het-alkyl; Het; mono- eller dialkylaminoalkyl; eller bisyklo[2.2.1]heptyl; mer spesielt er R<5>er -C(=NH)-NH2; Het-alkyl; Het; eller bisyklo[2.2.1]heptyl.
En ellevte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl; 2,3-dihydroisoindol-1-yl; tiazolidin-3-yl; 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; heksahydro-1,4-oksazepinyl; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl; 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; 1,1-dioksid-tiomorfolinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, monoeller dialkylamino, mono- eller dialkylaminoalkyl, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, aryl, piperidinyl valgfritt substituert med alkyl, pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl, pyridyl eller pyrimidinyl; eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl; spesielt R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl eller heksahydro-1H-azepinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl eller arylalkyl; eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl; mer spesielt er R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl eller heksahydro-1H-azepinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra C1-6alkyl eller arylC1-6alkyl; eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, C1-
6alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylC1-6alkyl.
En tolvte interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl; 2,3-dihydroisoindol-1-yl; tiazolidin-3-yl; 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; heksahydro-1,4-oksazepinyl; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl; 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; 1,1-dioksid-tiomorfolinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkylkarbonyl, halo, arylalkyl, hydroksy, alkyloksy, amino, monoeller dialkylamino, mono- eller dialkylaminoalkyl, alkyltio, alkyloksyalkyl, alkyltioalkyl, aryl, piperidinyl valgfritt substituert med alkyl, pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl, pyridyl eller pyrimidinyl; spesielt R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl; 2,3-dihydroisoindol-1-yl; tiazolidin-3-yl; 1,2,3,6-tetrahydropyridyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; heksahydro-1,4-oksazepinyl; 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yl; 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; 1,1-dioksid-tiomorfolinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra C1-6alkyl, haloC1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, halo, arylC1-6alkyl, hydroksy, C1-
6alkyloksy, amino, mono- eller diC1-6alkylamino, mono- eller diC1-6alkylaminoC1-
6alkyl, C1-6alkyltio, C1-6alkyloksyC1-6alkyl, C1-6alkyltioC1-6alkyl, aryl, piperidinyl valgfritt substituert med C1-6alkyl, pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylC1-6alkyl, pyridyl eller pyrimidinyl; mer spesielt er R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl, 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl eller heksahydro-1H-azepinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl eller arylalkyl; enda mer spesielt er R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl, heksahydro-1H-1,4-diazepinyl, 2,5diazabisyklo[2.2.1]heptyl eller heksahydro-1H-azepinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra C1-6alkyl eller arylC1-6alkyl.
En trettende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<6>er aryl<1>; spesielt fenyl valgfritt substituert med halo, cyano eller C1-6alkyloksy; mer spesielt fenyl valgfritt substituert med halo; enda mer spesielt fenyl.
En fjortende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<7>er hydrogen.
En femtende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ib) og hvori R<8>er hydrogen og R<9>er okso.
En sekstende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ia).
En syttende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori forbindelsen er en forbindelse med formel (Ib), spesielt hvori<R8>er alkyl, mer foretrukket C1-6alkyl, f.eks. metyl.
En attende interessant utførelsesform er en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori aryl er naftyl eller fenyl, mer fortrinnsvis fenyl, hver valgfritt substituert med en eller to substituenter valgt fra halo, for eksempel klor; cyano; alkyl for eksempel metyl; eller alkyloksy, for eksempel metyloksy.
En nittende interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori R<1>er plassert i posisjon 6 på kinolinringen.
Innenfor rammen av denne søknaden er kinolinringen til forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) nummerert som følgende:
En tjuende interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon med en gram-positiv og/eller en gram-negativ bakterie, fortrinnsvis en bakteriell infeksjon med en gram-positiv bakterie.
En tjueførste interessant utførelsesform er anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon hvori forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib)<har en IC>90< 15 µl/ml mot minst en bakterie, spesielt en gram-positiv bakterie; fortrinnsvis en IC90< 10 µl/ml; mer fortrinnsvis en IC90< 5 µl/ml; IC90-verdien blir bestemt som beskrevet i det følgende.
En tjueandre interessant utførelsesform angår en forbindelse med formel (Ia) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform hvori en eller flere, fortrinnsvis alle, av følgende definisjoner gjelder: R<1>er hydrogen eller halo; spesielt hydrogen eller brom;
R<2>er alkyloksy, spesielt C1-6alkyloksy; fortrinnsvis metyloksy;
R<3>er arylalkyl eller aryl; spesielt arylC1-6alkyl eller aryl; mer spesielt fenyl, naftyl eller fenylC1-6alkyl;
R<4>er hydrogen eller alkyl; spesielt hydrogen eller C1-6alkyl; mer spesielt hydrogen eller metyl;
R<5>er -C(=NH)-NH2; Het-C1-6alkyl; mono- eller dialkylaminoalkyl; bisyklo[2.2.1]heptyl; eller Het; spesielt -C(=NH)-NH2; Het-C1-6alkyl; mono- eller di(C1-6alkyl)aminoC1-6alkyl; bisyklo[2.2.1]heptyl;eller Het; eller
R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; eller 1,1-dioksid-tiomorfolinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra alkyl, arylalkyl, piperidinyl valgfritt substituert med alkyl; eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylalkyl; spesielt R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av azetidinyl; heksahydro-1H-azepinyl; heksahydro-1H-1,4-diazepinyl; 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl; eller 1,1-dioksidtiomorfolinyl; hvert radikal valgfritt substituert med 1, 2, 3 eller 4 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra C1-6alkyl, arylC1-6alkyl, piperidinyl valgfritt substituert med C1-6alky; eller R<4>og R<5>sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner et radikal valgt fra gruppen bestående av piperidinyl eller piperazinyl, hver substituert med aryl, C1-6alkylkarbonyl, piperidinyl eller pyrrolidinyl valgfritt substituert med arylC1-6alkyl;
R<6>er fenyl valgfritt substituert med halo, f.eks. klor;
R<7>er hydrogen;
q er 3 eller 4;
p er 1.
Fortrinnsvis, i forbindelsene med formel (Ia) og (Ib) eller enhver undergruppe derav som nevnt i det foregående som en interessant utførelsesform, representerer uttrykket “alkyl” C1-6alkyl, mer fortrinnsvis C1-4alkyl, og uttrykket haloalkyl representerer
polyhaloC1-6alkyl.
Fortrinnsvis er forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) en spesiell blanding av enantiomere (i det følgende indikert som en spesiell A eller B diastereoisomer) og er følgelig hovedsaklig fri for den/de andre diastereoisomeren(e)). I tilfelle forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har to kirale sentre, betyr dette at forbindelsen er en blanding, spesielt en rasemisk blanding, av (R,S) og (S,R) enantiomerene eller en blanding, spesielt en rasemisk blanding, av (R,R) og (S,S) enantiomerene. I det følgende er blandingene, spesielt de rasemiske blandingene, av 2 enantiomere indikert som diastereoisomer A eller B. Hvorvidt den rasemiske blandingen er indikert som A eller B er avhengig av om den er isolert først i synteseprotokollen (dvs. A) eller som nummer to (dvs. B). Mer fortrinnsvis er forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) en spesiell enantiomer (hovedsaklig fri for de andre enantiomerene). I tilfelle forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) har to kirale sentre betyr dette at forbindelsen er (R,S), (S,R), (R,R) eller (S,S) enantiomeren. I det følgende er nevnte spesielle enantiomere indikert som A1, A2, B1 eller B2. Hvorvidt enantiomeren er indikert som A1, A2, B1 eller B2 er avhengig av om den er isolert først eller som nummer to (1 eller 2) i synteseprotokollen og om den er separert fra A (A1, A2) eller B (B1, B2) diastereoisomeren.
Foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er valgt fra
,
inkludert enhver stereokjemisk isomerform derav;
et N-oksid derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er forbindelsene 53, 40, 47, 2, 33, 18, og 34d (se tabeller i det følgende); et N-oksid derav, et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav.
FARMAKOLOGI
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har overraskende blitt vist å være egnet for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon, spesielt de sykdommer forårsaket av patogene mykobakterier så som Mycobacterium tuberculosis (inkludert den latente og legemiddelresistente formen derav), M. bovis, M. avium, M. leprae og M. marinum. Den foreliggende oppfinnelsen angår følgelig også forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) som definert heri over, de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav eller solvatene derav, for anvendelse som en medisin, spesielt for anvendelse som en medisin for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
Videre angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav eller solvatene derav, så vel som enhver av de farmasøytiske sammensetningene derav som beskrevet i det følgende for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en mykobakteriell infeksjon.
I tillegg til deres aktivitet mot mykobakterier er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også aktive mot andre bakterier. Generelt kan bakterielle patogener bli klassifisert som enten gram-positive eller gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med aktivitet mot både gram-positive og gram-negative patogener er generelt ansett å ha et bredt aktivitetsspektrum. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er ansett som aktive mot gram-positive og/eller gram-negative bakterielle patogener, spesielt mot gram-positive bakterielle patogener. Spesielt er de foreliggende forbindelsene aktive mot minst en gram-positiv bakterie, fortrinnsvis mot flere gram-positive bakterier, mer fortrinnsvis mot en eller flere gram-positive bakterier og/eller en eller flere gram-negative bakterier.
De foreliggende forbindelsene har baktericid eller bakteriostatisk aktivitet.
Eksempler på gram-positive og gram-negative aerobe og anaerobe bakterier, inkluderer Staphylococci, for eksempel S. aureus; Enterococci, for eksempel E. faecalis; Streptococci, for eksempel S. pneumoniae, S. mutans, S. pyogens;
Bakterier, for eksempel Bacillus subtilis; Listeria, for eksempel Listeria monocytogenes; Haemophilus, for eksempel H. influenza; Moraxella, for eksempel M. catarrhalis; Pseudomonas, for eksempel Pseudomonas aeruginosa; og Escherichia, for eksempel E. coli.
Gram-positive patogener, for eksempel Staphylococci, Enterococci og Streptococci er spesielt viktige på grunn av utviklingen av resistente bakteriestammer som er både vanskelige å behandle og vanskelige å utslette fra for eksempel et sykehusmiljø når de har blitt etablert der. Eksempler på slike stammer er meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA), meticillin-resistent koagulasenegative staphylococci (MRCNS), penicillin-resistent Streptococcus pneumoniae og multippel-resistent Enterococcus faecium.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen viser også aktivitet mot resistente bakterielle stammer.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen er spesielt aktive mot Streptococcus pneumoniae og Staphylococcus aureus, inkludert resistent Staphylococcus aureus så som for eksempel meticillin-resistent Staphylococcus aureus (MRSA).
Derfor angår den foreliggende oppfinnelsen også anvendelsen av en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib), de farmasøytisk akseptable salter derav eller N-oksidformene derav eller solvatene derav, så vel som enhver av de farmasøytiske sammensetningene derav som beskrevet i det følgende for fremstillingen av et medikament for behandlingen av en bakteriell infeksjon inkludert en infeksjon forårsaket av Staphylococci og/eller Streptococci.
Uten å være bundet til noen teori, er det lært at aktiviteten til de foreliggende forbindelsene ligger i inhiberingen av F1F0 ATP-syntasen, spesielt inhiberingen av F0-komplekset til F1F0 ATP-syntasen, mer spesielt inhiberingen av underenhet c av F0-komplekset til F1F0 ATP-syntasen, noe som leder til drap av bakteriene ved tømming av de cellulære ATP-nivåene til bakteriene. Derfor er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen spesielt aktive på de bakterier hvor levedyktigheten er avhengig av korrekt funksjon av F1F0 ATP-syntase.
Bakterielle infeksjoner som kan bli behandlet ved de foreliggende forbindelsene inkluderer, for eksempel, infeksjoner i det sentrale nervesystemet, eksterne øreinfeksjoner, infeksjoner i mellomøret, så som akutt otitis media, infeksjoner i de kraniale sinusene, øyeinfeksjoner, infeksjoner i den orale munnhule, så som infeksjoner i tennene, gommer og slimhinner, infeksjoner i øvre del av pusterøret, infeksjoner i nedre del av pusterøret, genitourinære infeksjoner, gastrointestinale infeksjoner, gynekologiske infeksjoner, septicemi, ben- og leddinfeksjoner, hud- og hudstruktursinfeksjoner, bakteriell endokarditt, forbrenninger, antibakteriell profylakse ved kirurgi, og antibakteriell profylakse i immundempede pasienter, så som pasienter som mottar kjemoterapi mot kreft, eller organtransplantasjonspasienter.
Når anvendt i det foregående eller i det følgende, at forbindelsene kan behandle en bakteriell infeksjon er det ment at forbindelsene kan behandle en infeksjon med en eller flere bakterielle stammer.
Oppfinnelsen angår også en sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan bli formulert til forskjellige farmasøytisk former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis benyttet for systemisk å administrere legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen blir en effektiv mengde av den spesifikke forbindelse, valgfritt i tillegg salt form, som den aktive ingrediensen kombinert i nær sammenblanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en rekke forskjellige former avhengig av typen preparat som er ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i form av enhetsdoser, egnet spesielt for oral administrasjon eller ved parenteral injisering. For eksempel, ved fremstilling av sammensetningene i oral doseform kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske media bli benyttet så som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet med orale flytende preparater så som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere så som stivelser, sukkere, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfellet med pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseenhetsformene. I noen tilfeller blir selvfølgelig faste farmasøytiske bærere benyttet. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte minst for en stor del sterilt vann, selvom andre ingredienser, for eksempel, for å hjelpe løselighet, kan bli inkludert. Injiserbare løsninger kan for eksempel bli fremstilt hvori bæreren omfatter salt-løsning, glukose-løsning eller en blanding av salt- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også bli fremstilt i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan bli benyttet. Inkludert er også preparater i fast form som er ment å bli konvertert, kort tid før bruk, til flytende preparater.
Avhengig av typen administrasjon vil den farmasøytiske sammensetningen omfatte fortrinnsvis fra 0,05 til 99 vekt%, mer fortrinnsvis fra 0,1 til 70 vekt%, enda mer fortrinnsvis fra 0,1 til 50 vekt% av den aktive ingrediensen(e), og, fra 1 til 99,95 vekt%, mer fortrinnsvis fra 30 til 99,9 vekt%, enda mer fortrinnsvis fra 50 til 99,9 vekt% av en farmasøytisk akseptabel bærer, alle prosenter er basert på den totale vekten til sammensetningen.
Den farmasøytiske sammensetningen kan i tillegg inneholde forskjellige andre ingredienser kjent i teknikken, for eksempel, et smøremiddel, stabiliseringsmiddel, buffermiddel, emulsjonsmiddel, viskositetsregulerende middel, surfaktant, konserveringsmiddel, smaksstoff eller fargemiddel.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de førnevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseform for enkel administrasjon og doseenhetlighet. Enhetsdoseform som anvendt heri refererer til fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser, hver enhet inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv ingrediens beregnet å gi den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den nødvendige farmasøytiske bærer. Eksempler på slike typer av enhetsdoser er tabletter (inkludert skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, stikkpiller, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og adskilte multipler derav.
Den daglige dosen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen vil, selvfølgelig, variere med forbindelsen benyttet, typen administrasjon, ønsket behandling og den indikerte mykobakterielle sykdom. Imidlertid vil tilfredsstillende resultater generelt bli oppnådd når forbindelsen ifølge oppfinnelsen er administrert ved en daglig dose som ikke overstiger 1 gram, f.eks. i området fra 10 til 50 mg/kg kroppsvekt.
Gitt det faktum at forbindelsene med formel (Ia) eller Formel (Ib) er aktive mot bakterielle infeksjoner, kan de foreliggende forbindelsene bli kombinert med andre antibakterielle midler for effektivt å bekjempe bakterielle infeksjoner.
Derfor angår den foreliggende oppfinnelsen også en kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en kombinasjon av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, for anvendelse som en medisin.
En farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en terapeutisk effektiv mengde av (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, er også omfattet av den foreliggende oppfinnelsen.
Vektforholdet av (a) forbindelsen ifølge oppfinnelsen og (b) det/de andre antibakterielle middelet/midlene når gitt som en kombinasjon kan bli bestemt av fagmannen i teknikken. Nevnte vektforhold og den nøyaktige dosen og hyppigheten av administrasjon er avhengig av den spesifikke forbindelsen ifølge oppfinnelsen og det/de andre antibakterielle middelet/midlene anvendt, den spesifikke tilstanden som blir behandlet, alvorlighetsgraden av tilstanden som blir behandlet, alderen, vekt, kjønn, diett, tidspunkt for administrasjon og generell fysisk tilstand til den spesifikke pasient, typen administrasjon så vel som andre medikamenter individet kan ta, som kjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengden kan bli senket eller økt avhengig av responsen til den behandlede pasient og/eller avhengig av vurderingen til legen som foreskriver forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Et spesifikt vektforhold for den foreliggende forbindelsen med formel (Ia) eller (Ib) og et annet antibakterielt middel kan variere fra 1/10 til 10/1, mer spesielt fra 1/5 til 5/1, enda mer spesielt fra 1/3 til 3/1.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og det en eller flere andre antibakterielle middel/midler kan bli kombinert i et enkelt preparat eller de kan bli formulert i separate preparater slik at de kan bli administrert samtidig, separat eller sekvensielt. Følgelig angår den foreliggende oppfinnelsen også et produkt inneholdende (a) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, og (b) en eller flere andre antibakterielle midler, som en kombinert fremstilling for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av en bakteriell infeksjon.
De andre antibakterielle midlene som kan bli kombinert med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er for eksempel antibakterielle midler kjent i teknikken. De andre antibakterielle midlene omfatter antibiotika av β-laktam-gruppen så som naturlig penicilliner, semisyntetisk penicilliner, naturlig cephalosporiner, semisyntetisk cephalosporiner, cephamyciner, 1-oksacephems, clavulansyrer, penems, karbapenemer, nocardiciner, monobactamer; tetrasykliner, anhydrotetrasykliner, antrasykliner; aminoglykosider; nukleosider så som N-nukleosider, C-nukleosider, karbosyklisk nukleosider, blasticidin S; makrolider så som 12-leddete ringmakrolider,
14-leddete ringmakrolider, 16-leddete ringmakrolider; ansamyciner; peptider så som bleomyciner, gramicidiner, polymyksiner, bacitraciner, storringede peptidantibiotika inneholdende laktonbindinger, actinomyciner, amphomycin, capreomycin, distamycin, enduracidiner, mikamycin, neocarzinostatin, stendomycin, viomycin, virginiamycin; sykloheksimid; sykloserin; variotin; sarkomycin A; novobiocin; griseofulvin; kloramfenikol; mitomyciner; fumagillin; monensiner; pyrrolnitrin; fosfomycin; fusidinsyre; D-(p-hydroksyfenyl)glysin; D-fenylglysin; endiyner.
Spesifikk antibiotika som kan bli kombinert med de foreliggende forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er for eksempel benzylpenicillin (kalium, prokain, benzatin), fenoksymetylpenicillin (kalium), fenethicillin kalium, propicillin, carbenicillin (dinatrium, fenyl natrium, indanyl natrium), sulbenicillin, ticarcillin dinatrium, meticillin natrium, oksacillin natrium, cloksacillin natrium, dicloksacillin, flucloksacillin, ampicillin, mezlocillin, piperacillin natrium, amoksicillin, ciclacillin, hectacillin, sulbactam natrium, talampicillin hydroklorid, bacampicillin hydroklorid, pivmecillinam, cephalexin, cefaclor, cephaloglysin, cefadroksil, cephradin, cefroksadin, cephapirin natrium, cephalothin natrium, cephacetril natrium, cefsulodin natrium, cephaloridin, cefatrizin, cefoperazon natrium, cefamandol, vefotiam hydroklorid, cefazolin natrium, ceftizoksim natrium, cefotaxim natrium, cefmenoksim hydroklorid, cefuroksim, ceftriaxon natrium, ceftazidim, cefoksitin, cefmetazol, cefotetan, latamoksef, klavulansyre, imipenem, aztreonam, tetrasyklin, klortetrasyklin hydroklorid, demetylklortetrasyklin, oksytetrasyklin, metasyklin, doksysyklin, rolitetrasyklin, minosyklin, daunorubicin hydroklorid, doksorubicin, aclarubicin, kanamycinerulfat, bekanamycin, tobramycin, gentamycinerulfat, dibekacin, amikacin, mikronomicin, ribostamycin, neomycinerulfat, paromomycinerulfat, streptomycinerulfat, dihydrostreptomycin, destomycin A, hygromycin B, apramycin, sisomicin, netilmicinsulfat, spectinomycin hydroklorid, astromicinsulfat, validamycin, kasugamycin, polyoksin, blasticidin S, erythromycin, erythromycin estolat, oleandomycinfosfat, tracetyloleandomycin, kitasamycin, josamycin, spiramycin, tylosin, ivermectin, midecamycin, bleomycinerulfat, peplomycinerulfat, gramicidin S, polymyxin B, bacitracin, colistinsulfat, colistinmetansulfonat natrium, enramycin, mikamycin, virginiamycin, capreomycinerulfat, viomycin, enviomycin, vancomycin, actinomycin D, neocarzinostatin, bestatin, pepstatin, monensin, lasalocid, salinomycin, amphotericin B, nystatin, natamycin, trichomycin, mithramycin, lincomycin, clindamycin, clindamycin palmitat hydroklorid, flavofosfolipol, sykloserin, pecilocin, griseofulvin, kloramfenikol, kloramfenikol palmitat, mitomycin C, pyrrolnitrin, fosfomycin, fusidinsyre, bicozamycin, tiamulin, siccanin.
Andre mykobakterielle midler som kan bli kombinert med forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) er for eksempel rifampicin (=rifampin); isoniazid; pyrazinamid; amikacin; etionamid; ethambutol; streptomycin; para-aminosalisylsyre; sykloserin; capreomycin; kanamycin; tioacetazon; PA-824; kinoloner/fluorkinoloner så som for eksempel moksifloksacin, gatifloksacin, ofloksacin, ciprofloksacin, sparfloksacin; makrolider så som for eksempel clarithromycin, clofazimin, amoksycillin med klavulansyre; rifamyciner; rifabutin; rifapentin; forbindelsene beskrevet i
WO2004/011436.
GENERELL FREMSTILLING
Forbindelsene ifølge oppfinnelse kan generelt bli fremstilt ved en etterfølgende rekke av trinn, hver av som er kjent for fagmannen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<5>representerer -C(=NH)-NH2, nevnte forbindelser er representert ved formel (Ia-1) eller (Ib-1), kan bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (II-a) eller (II-b) med 1H-pyrazol-1-karboksimidamid i nærvær av en egnet base, så som for eksempel N-etyl-N-(1-metyletyl)- 2-propanamin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel N,N-dimetylformamid.
Forbindelser med formel (I-a) eller (Ib) kan også bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (III-a) eller (III-b) med et intermediat med formel (IV) ifølge følgende reaksjonsskjema:
(III-b)
ved å bruke nBuLi i en blanding av en egnet base, så som for eksempel diisopropylamin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran, hvori alle variabler er definert som i formel (Ia) eller (Ib). Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom –20 og –70 °C.
Forbindelser med formel (Ia) eller (b) hvori q er lik 2, 3 eller 4, nevnte forbindelser er representert ved formel (Ia-2) eller (Ib-2), kan også bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (V-a) eller (V-b) hvori q’ er 0, 1 eller 2, med et primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel Rh(cod)2BF4, valgfritt i nærvær av en andre katalysator (for reduksjonen), så som for eksempel Ir(cod)2BF4, i nærvær av en egnet ligand, så som for eksempel Xantphos, i et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran og en alkohol, f.eks. metanol, i nærvær av CO og H2(under trykk) ved forhøyet temperatur. Denne reaksjonen blir fortrinnsvis gjort for intermediater med formel (V) hvori q’ er 1.
(V-b) (Ib-2)
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) kan også bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (VI-a) eller (VI-b) hvori W2representerer en egnet utgående gruppe, så som for eksempel halo, f.eks. klor eller brom, med et egnet primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>, valgfritt i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril.
(VI-b) (Ib)
Det er ansett innenfor kunnskapen til fagmannen å utforske de passende temperaturene, fortynningene og reaksjonstidene for å optimalisere reaksjonene over for å oppnå en ønsket forbindelse.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan videre bli fremstilt ved å konvertere forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) til hver andre ifølge gruppetransformeringsreaksjoner kjent i teknikken.
Forbindelsene med formel (Ia) eller (Ib) kan bli konvertert til de tilsvarende N-oksidformene ved å følge prosedyrer kjent i teknikken for å konvertere et trivalent nitrogen til dets N-oksidform. Nevnte N-oksideringsreaksjon kan generelt bli utført ved å reagere utgangsstoffet med formel (Ia) eller (Ib) med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert.butyl hydro-peroksid. Egnede løsemidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer halo, f.eks. brom, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer Het, ved reaksjon med Het-B(OH)2i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel Pd(OAc)2eller Pd(PPh3)4, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel K3PO4eller Na2CO3, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME).
Tilsvarende, forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, for eksempel brom, kan bli konvertert til forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er alkyl, for eksempel metyl, ved behandling med et egnet alkyleringsmiddel så som CH3B(OH)2eller (CH3)4Sn i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel Pd(PPh3)4, i et egnet løsemiddel så som for eksempel toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME).
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, spesielt brom, eller arylalkyl, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er hydrogen, ved reaksjon med HCOONH4i nærvær av en egnet katalysator så som for eksempel palladium på kull, og i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, spesielt brom, kan også bli konvertert til en forbindelse hvori R<1>er formyl, ved reaksjon med
N,N-dimetylformamid i nærvær av nBuLi og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran. Disse forbindelser kan så videre bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er –CH2-OH ved reaksjon med et egnet reduksjonsmiddel, så som for eksempel NaBH4, og i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol, og tetrahydrofuran.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer C2-6alkenyl, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, f.eks. brom og lignende, med tributyl(C2-6alkenyl)tin, så som for eksempel tributyl(vinyl)tin, i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel Pd(PPh3)4, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel N,N-dimetylformamid.
Denne reaksjonen er fortrinnsvis utført ved forhøyet temperatur.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer R<5a>R<4a>N-, kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, f.eks. brom og lignende, ved reaksjon med R<5a>R<4a>NH i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel tris(dibenzylideneaceton)palladium, en egnet ligand, så som for eksempel 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl, en egnet base, så som for eksempel natriumt-butoksid, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer -C=N-OR<11>, kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er formyl, ved reaksjon med hydroksylamin hydroklorid eller C1-6alkoksylamin hydroklorid i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel pyridin.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer –CH2-NH2, kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er formyl, ved reduksjon i nærvær av H2, en egnet katalysator, så som for eksempel palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel NH3/alkohol, f.eks. NH3/metanol. Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer –CH2-NH2kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer –CH2-N(C1-6alkyl)2ved reaksjon med et egnet aldehyd- eller ketonreagens, så som for eksempel paraformaldehyd eller formaldehyd, i nærvær av natriumcyanoborohydrid, eddiksyre og et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer R<5a>R<4a>N-CH2-, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er formyl, med et egnet reagens med formel R<5a>R<4a>N-H i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel, så som for eksempel BH3CN, et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril og tetrahydrofuran, og en egnet syre, så som for eksempel eddiksyre.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer amino, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er karboksyl, med et egnet azid, så som for eksempel difenylfosforylazid (DPPA), og en egnet base, så som for eksempel trietylamin, i et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen. Det oppnådde produktet undergår en Curtius-reaksjon, og ved å tilsette trimetylsilyletanol blir det dannet et karbamatintermediat. I et neste trinn blir dette intermediatet reagert med tetrabutylammoniumbromid (TBAB) i et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran for å oppnå aminoderivatet.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer aminokarbonyl, mono eller di(alkyl)aminokarbonyl eller R<5a>R<4a>N-C(=O)-, kan bli fremstilt ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er karboksyl, med et egnet amin, et egnet koblingsreagens så som for eksempel hydroksybenzotriazol, et egnet aktiveringsreagens så som for eksempel 1,1’-karbonyldiimidazol eller N,N’-disykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, en egnet base, så som for eksempel trietylamin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran og metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>representerer arylkarbonyl, kan bli fremstilt ved å reagere i et første trinn (a) en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<1>er halo, f.eks. brom og lignende, med et egnet arylaldehyd i nærvær av nBuLi og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran. Denne reaksjonen er fortrinnsvis utført ved lav temperatur så som for eksempel –70<o>C. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) oksidert med en egnet oksidant, så som for eksempel manganoksid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>og R<5>representerer en ringenhet substituert med alkylkarbonyl, kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori ringenheten er usubstituert ved reaksjon med et egnet acylklorid, f.eks. acetylklorid, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel trietylamin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel metylenklorid.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>og R<5>representerer en usubstituert ringenhet, kan bli fremstilt fra den tilsvarende forbindelsen hvori ringenheten er substituert med arylalkyl, ved reaksjon med ammoniumformat i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. metanol.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<6>representerer fenyl substituert med halo, kan bli konvertert til en forbindelse med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<6>representerer fenyl substituert med Het, ved reaksjon med Het-B(OH)2i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel Pd(PPh3)4, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel Na2CO3, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen eller 1,2-dimetoksyetan (DME) og en alkohol, for eksempel metanol.
En forbindelse med formel (Ia) hvori R<2>representerer metoksy, kan bli konvertert til den tilsvarende forbindelse med formel (Ib) hvori R<8>er hydrogen og R<9>er okso, ved hydrolyse i nærvær av en egnet syre, så som for eksempel saltsyre, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel dioksan.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) hvori R<4>og R<5>er tatt sammen med nitrogenet til hvilket de er knyttet til danner 1,1-dioksid-tiomorfolinyl, kan bli fremstilt fra det tilsvarende tiomorfolinderivatet ved reaksjon med et egnet organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkaliemetall- eller jordalkaliemetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksosyrer så som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halo-substituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkankarboksylsyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert.butyl hydro-peroksid. Egnede løsemidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsemidler.
Forbindelser med formel (Ia) eller (Ib) kan også bli konvertert til et kvaternært amin ved reaksjon med et egnet kvaterniserende middel, så som, for eksempel, et<valgfritt substituert C>1-6alkylhalid, arylC1-6alkylhalid, C1-6alkylkarbonylhalid, arylkarbonylhalid, Het<1>C1-6alkylhalid eller Het<1>karbonylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel aceton hvori Het<1>representerer furanyl eller tienyl; eller en bisyklisk heterosykel valgt fra benzofuranyl eller benzotienyl; hver monosykliske og bisykliske heterosykel kan valgfritt være substituert med 1, 2 eller 3 substituenter, hver substituent uavhengig valgt fra gruppen av halo, C1-6alkyl og aryl. Nevnte kvaternære aminer er representert ved formelen under hvori R<10>representerer C1-6alkyl, C1-6alkylkarbonyl, arylC1-6alkyl, arylkarbonyl, Het<1>C1-6alkyl eller Het<1>karbonyl og hvori A<->representerer a farmasøytisk akseptabel counter ion, så som for eksempel jodid.
Det er åpenbart i de foregående og i de følgende reaksjonene at reaksjonsproduktene kan bli isolert fra reaksjonsmediumet og, hvis nødvendig, videre renset ifølge metoder generelt kjent i teknikken, så som ekstraksjon, krystallisering og kromatografi. Det er videre åpenbart at reaksjonsprodukter som eksisterer i mer enn en enantiomer form, kan bli isolert fra deres blanding ved kjente teknikker, spesielt preparativ kromatografi, så som preparativ HPLC, kiral kromatografi. Individuelle diastereoisomere eller individuelle enantiomere kan også bli oppnådd ved Superkritisk Væskekromatografi (SCF).
Utgangsstoffene og intermediatene er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ifølge vanlige reaksjonsprosedyrer generelt kjent i teknikken. For eksempel kan intermediatene med formel (II-a) eller (II b) eller (III-a) eller (III-b) kan bli fremstilt ifølge metodene beskrevet i WO 2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 eller WO2005/075428.
Spesielt kan intermediatene med formel (II-a) og (II-b) bli fremstilt ved å reagere et intermediat med formel (III-a) eller (III-b) med et intermediat med formel (VIII) ifølge følgende reaksjonsskjema (1):
Skjema 1
(III-b)
ved å bruke nBuLi i en blanding av diisopropylamin og tetrahydrofuran, hvori alle variabler er definert som i formel (Ia) eller (Ib). Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom –20 og –70 °C.
Intermediater med formel (II-a) eller (II-b) kan også bli fremstilt fra the tilsvarende intermediater hvori R<5>er benzyl ved reaksjon med karbonkloridsyre, 1-kloretyl ester i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel dikloretan.
Intermediater med formel (III-a) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (2):
Skjema 2
(III-a-4) hvori alle variabler er definert som i formel (Ia). Reaksjonsskjema (2) omfatter trinn (a) hvori et passende substituert anilin blir reagert med et egnet acylklorid så som for eksempel 3-fenylpropionylklorid,
3-fluorbenzenpropionylklorid eller p-klorbenzenpropionylklorid, i nærvær av en egnet base, så som trietylamin, og et egnet reaksjonsinert løsemiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) blir adduktet oppnådd i trinn (a) reagert med fosforylklorid (POCl3) i nærvær av N,N-dimetylformamid (Vilsmeier-Haack formylering fulgt av syklisering). Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (c-1) blir en spesifikk R<2>-gruppe, hvori R<2>er for eksempel et C1-6alkyloksyradikal introdusert ved å reagere intermediatforbindelsen oppnådd i trinn (b) med -O-C1-6alkyl i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel HO-C1-6alkyl. Intermediatet oppnådd i trinn (b) kan også bli konvertert til et intermediat hvori R<2>er for eksempel et C1-6alkyltioradikal ved reaksjon med S=C(NH2)2i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. etanol, eller en alkohol/vann blanding, valgfritt i nærvær av en egnet base, så som for eksempel KOH, (se trinn (c-2)) fulgt av reaksjon med C1-6alkyl-I i nærvær av en egnet base, så som for eksempel K2CO3, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel 2-propanon (se trinn (d)).
Intermediatet oppnådd i trinn (b) kan også bli konvertert til et intermediat hvori R<2>er -N(R<2a>)(alkyl) hvori R<2a>er hydrogen eller alkyl, ved reaksjon med et egnet salt av NH(R<2a>)(alkyl) i nærvær av en egnet base, så som for eksempel kaliumkarbonat, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril (trinn (c-3)). Intermediatet oppnådd i trinn (b) kan også bli konvertert til et intermediat hvori R<2>er C1-
6alkyloksyC1-6alkyloksy valgfritt substituert med C1-6alkyloksy, nevnte R<2>er representert ved R<2b>, ved reaksjon med C1-6alkyloksyC1-6yalkylOH valgfritt substituert med C1-6alkyloksy, i nærvær av NaH og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran (trinn (c-4)).
Intermediater med formel (III-a) hvori R<2>og R<7>representerer hydrogen, hvor nevnte intermediater er representert ved formel (III-a-5), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (3), hvori i et første trinn (a) et substituert indol-2,3-dion blir reagert med et valgfritt substituert 3-fenylpropionaldehyd i nærvær av en egnet base så som natriumhydroksid (Pfitzinger reaksjon), etter hvilken karboksylsyreforbindelsen blir dekarboksylert i et neste trinn (b) ved høy temperatur i nærvær av et egnet reaksjonsinert løsemiddel så som difenyleter.
Skjema 3
Intermediater med formel (III-a) hvori R<6>representerer Het, nevnte intermediater er representert ved formel (III-a-6), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema 3a.
Skjema 3a
Reaksjonsskjema (3a) omfatter trinn (a) hvori en egnet kinolinenhet blir reagert med Het-C(=O)-H ved å bruke nBuLi i en blanding av en egnet base, så som for eksempel 2,2,6,6-tetrametylpiperidin, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran. Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom –20 og –70 °C. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) konvertert til et intermediat med formel (III-a-6) ved reaksjon med en egnet syre, så som for eksempel trifluoreddiksyre, og triisopropylsilan, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel metylenklorid.
Intermediater med formel (III-b), spesielt (III-b-1) eller (III-b-2), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (4).
Skjema 4
Reaksjonsskjema (4) omfatter trinn (a) hvori kinolinenheten blir konvertert i kinolinonenheten ved reaksjon med en egnet syre, så som for eksempel saltsyre. I et neste trinn (b), en R<8>substituent representerer alkyl, er introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med et egnet alkyleringsmiddel, så som for eksempel alkyljodid, f.eks. metyljodid, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel NaOH eller benzyltrietylammoniumklorid, et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (III-b) hvori the R<8>og R<9>er tatt sammen for å danne radikalet –CH=CH-N=, hvor nevnte intermediater er representert ved formel (III-b-3), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (5).
Skjema 5
Reaksjonsskjema (5) omfatter trinn (a) hvori intermediatet blir reagert med NH2-CH2-CH(OCH3)2. I et neste trinn (b)blir den fusjonerte imidazolylenheten dannet ved reaksjon med eddiksyre i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel xylen.
Intermediatene med formel (IV) er forbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ifølge vanlige reaksjonsprosedyrer generelt kjent i teknikken. For eksempel, intermediater med formel (IV) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (6):
Skjema 6
Reaksjonsskjema (6) omfatter trinn (a) hvori R<3>, spesielt en passende substituert aryl, mer spesielt en passende substituert fenyl, blir reagert ved Friedel-Craft reaksjon med et egnet acylklorid så som 3-klorpropionylklorid eller 4-klorbutyrylklorid, i nærvær av en egnet Lewis-syre, så som for eksempel AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4eller ZnCl2og et egnet reaksjonsinert løsemiddel, så som metylenklorid eller etylendiklorid. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) blir en aminogruppe (-NR<4>R<5>) introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med et primært eller sekundært amin (HNR<4>R<5>) i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril, og en egnet base, så som for eksempel K2CO3. Avhengig av aminet som er anvendt i trinn (b), kan det være passende å først reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med en beskyttet utgave av aminet, så som for eksempel 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylsyre, 1,1-dimetyletylester(1S,4S), fulgt av å avbeskytte det resulterende produktet i nærvær av en egnet syre, så som for eksempel trifluoreddiksyre, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel CH2Cl2. Det er ansett å være innenfor kunnskapen til fagmannen å gjenkjenne når aminet må beskyttes og å gjenkjenne den mest passende beskyttelsesgruppen for et spesifikt amin.
Intermediatene med formel (IV) kan også bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (6a):
Skjema 6a
Reaksjonsskjema (6a) omfatter trinn (a) hvori R<3>-W4, hvori W4representerer en egnet utgående gruppe, så som for eksempel halo, f.eks. klor eller brom, spesielt en passende substituert aryl, mer spesielt en passende substituert naftyl, f.eks. 2-brom-naftalen, blir reagert med et egnet acylklorid så som 3-klorpropionylklorid eller 4-klorbutyrylklorid eller 5-brom-pentanoylklorid, i nærvær av Mg, I2og et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom romtemperatur og reflukstemperatur. I et neste trinn (b) blir en aminogruppe (-NR<4>R<5>) introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med et primært eller sekundært amin (HNR<4>R<5>) i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril, og en egnet base, så som for eksempel K2CO3. Avhengig av aminet som er anvendt i trinn (b), kan det være passende å først reagere intermediatet oppnådd i trinn (a) med en beskyttet utgave av aminet, så som for eksempel 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylsyre, 1,1-dimetyletyl ester(1S,4S), fulgt av å avbeskytte det resulterende produktet i nærvær av en egnet syre, så som for eksempel trifluoreddiksyre, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel CH2Cl2. Det er ansett å være innenfor kunnskapen til fagmannen å gjenkjenne når aminet må beskyttes og å gjenkjenne den mest passende beskyttelsesgruppen for et spesifikt amin.
Intermediatene med formel (IV) kan også bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (7):
(IV) Reaksjonsskjema (7) omfatter trinn (a) hvori R<3>-C(=O)-H, for eksempel en passende substituert arylkarboksaldehyd, mer spesielt en passende substituert fenyl eller naftylkarboksaldehyd, blir reagert med en egnet intermediatforbindelse så som for eksempel 1-brom-4-klorbutan, i nærvær av Grignard-reagens og et egnet løsemiddel, så som for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran. Reaksjonen kan passende bli utført ved en lav temperatur for eksempel 5<o>C. I et neste trinn (b) blir en oksidering utført i nærvær av Jones’reagens i et egnet løsemiddel, så som for eksempel aceton. I et neste trinn (c), en aminogruppe (-NR4R5) er introdusert ved å reagere intermediatforbindelsen oppnådd i trinn (b) med et primært eller sekundært amin HNR4R5i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril, og en egnet base, så som for eksempel K2CO3.
Alternativt, intermediater med formel (IV) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (8):
Skjema 8
Reaksjonsskjema (8) omfatter trinn (a) hvori for eksempel en egnet syre blir reagert med NH(CH3)(OCH3) i nærvær av 1,1’-karbonyldiimidazol og et egnet løsemiddel, så som for eksempel CH2Cl2. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert med et egnet Grignard-reagens, f.eks. 4-klorbutyl magnesiumbromid, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran. I et neste trinn (c) blir en aminogruppe (-NR4R5) introdusert ved å reagere intermediatet oppnådd i trinn (b) med et primært eller sekundært amin HNR4R5i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril, og en egnet base, så som for eksempel K2CO3.
Alternativt kan intermediater med formel (IV) hvori q er 1, nevnte intermediater er representert ved formel (IV-a), bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (9):
Skjema 9
Reaksjonsskjema (9) omfatter trinnet hvori et egnet acetylderivat av R<3>så som for eksempel acetylsykloheksan, blir reagert med paraformaldehyd og et egnet primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>, fortrinnsvis i dets saltform, i nærvær av en egnet syre, så som for eksempel saltsyre og lignende, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (IV) hvori R<3>representerer R<3a’>-CH2-CH2- (som er mulig for de intermediater med formel (VI) hvori R<3>representerer alkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, aryl-alkyl-O-alkyl, Het-alkyl, Het-O-alkyl eller Het-alkyl-O-alkyl og R<3a’>er den samme som R<3>men med 2 karbonatomer mindre i alkylkjeden knyttet til resten av molekylet og hvori q representerer 1, nevnte intermediater er representert ved formel (IV-b), kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (10):
Skjema 10
<(IV-b)>Reaksjonsskjema (10) omfatter trinn (a) hvori et egnet aldehyd blir reagert med aceton i nærvær av en egnet base, så som for eksempel natriumhydroksid. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert med et primært eller sekundært amin HNR<4>R<5>i nærvær av CH2(=O), en egnet syre, så som for eksempel saltsyre og lignende, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel en alkohol, f.eks. etanol. I et neste trinn (c) blir produktet oppnådd i trinn (b) hydrogenert (H2) i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel palladium på kull, og et egnet løsemiddel, så som for eksempel vann og en alkohol, f.eks. etanol.
Intermediater med formel (IV) hvori R<3>representerer en halo-substituert fenyl, kan bli konvertert til et intermediat med formel (IV) hvori R<3>representerer fenyl substituert med aryl, ved reaksjon med arylborsyre i nærvær av en egnet base, så som for eksempel kaliumfosfat, en egnet katalysator, så som for eksempel palladiumacetat, og en egnet ligand, så som for eksempel 2-disykloheksylfosfino-2’,6’-dimetoksybifenyl, i et egnet løsemiddel, så som for eksempel toluen.
Intermediater med formel (IV) hvori R<3>representerer en halo-substituert fenyl, kan også bli konvertert til et intermediat med formel (IV) hvori R<3>representerer fenyl substituert med C2-6alkenyl valgfritt substituert med fenyl, ved reaksjon med en egnet C2-6alken, så som for eksempel styren, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel trietylamin, en egnet katalysator, så som for eksempel palladiumacetat, og en egnet ligand, så som for eksempel tri-o-tolylfosfin, i et egnet løsemiddel, så som for eksempel DMF.
For reaksjonsskjemaene over representerer det egnede aminet HNR<4>R<5>substituert 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl, nevnte amin kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (11):
Skjema 11
Reaksjonsskjema (11) omfatter trinnet å reagere en passende beskyttet
2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptyl hvori P representerer for eksempel tertbutyloksykarbonyl, med et egnet reagens med formel W-R’ hvori W representerer en egnet utgående gruppe, så som for eksempel halo, f.eks. brom og lignende, og hvori R’ representerer substituenten som skal introduseres, i nærvær av en egnet base, så som for eksempel K2CO3, NaHCO3eller trietylamin, et egnet faseoverføringsreagens, så som for eksempel tetra-n-butylammoniumklorid, et egnet løsemiddel, så som for eksempel acetonitril, og valgfritt KI for å øke hastigheten på reaksjonen. I et neste trinn (b) blir beskyttelsesgruppen fjernet ved reaksjon med en egnet syre, så som for eksempel trifluoreddiksyre, i nærvær av et egnet løsemiddel, så som for eksempel metylenklorid.
Intermediater med formel (V-a) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (12):
Skjema 12
(V-a)
Reaksjonsskjema (12) omfatter trinnet å reagere en passende substituert kinolin hvori W3representerer en egnet utgående gruppe, så som for eksempel halo, f.eks. brom, med en passende substituert deoksybenzoin i nærvær av en egnet katalysator, så som for eksempel palladiumdiacetat, en egnet ligand, så som for eksempel X-PHOS, en egnet base, så som for eksempel cesiumkarbonat, et egnet løsemiddel, så som for eksempel xylen, under N2-strøm. I et neste trinn (b) blir produktet oppnådd i trinn (a) reagert med et egnet Grignard-reagens (f.eks.
CH2=CH-(CH2)q-Mg-Br, så som for eksempel allylmagnesiumbromid, i et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran.
Intermediater med formel (V-b) kan bli fremstilt likedan.
Intermediater med formel (VI-a) kan bli fremstilt ifølge følgende reaksjonsskjema (13):
Skjema 13
I reaksjonsskjema (13) blir et intermediat med formel (III-a) reagert med et intermediat med formel (VII), for dets syntese refereres det til skjemaene 6, 7 og 8, i nærvær av n-BuLi i et egnet løsemiddel, så som for eksempel tetrahydrofuran, og en egnet base, så som for eksempel diisopropylamin. Røring kan øke reaksjonshastigheten. Reaksjonen kan passende bli utført ved en temperatur varierende mellom –20 og –70°C.
Intermediater med formel (VI-b) kan bli fremstilt likedan.
Følgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelsen.
EKSPERIMENTELL DEL
For noen forbindelser eller intermediater ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjonen til det/de stereogene karbonatom(ene) deri eller konfigurasjonen ved dobbeltbindingen ikke bestemt eksperimentelt. I de tilfeller blir den stereokjemisk isomere formen som ble isolert først betegnet som “A” og den andre som “B”, uten videre referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen. Imidlertid kan nevnte isomere former “A” og “B” bli utvetydig karakterisert av en fagmann ved å bruke metoder kjent i teknikken så som, for eksempel, NMR. Det er ansett å være innenfor kunnskapen til fagmannen å gjenkjenne den mest passende fremgangsmåten for å bestemme den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen. Hvis “A” og “B” er stereoisomerblandinger, spesielt blandinger av enantiomere, kan de bli videre separert hvorved de respektive første fraksjonene blir betegnet “A1” henholdsvis “B1” og den andre som “A2” henholdsvis “B2”, uten videre referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjonen. Imidlertid kan nevnte “A1”, “A2” og “B1”, “B2” isomere former, spesielt nevnte “A1”, “A2” og “B1”, “B2” enantiomere former bli utvetydig karakterisert av en fagmann ved å bruke metoder kjent i teknikken så som, for eksempel, Røntgendiffraksjon.
Hvis en blanding av 4 enantiomere er direkte separert til 4 separate enantiomere (uten et mellomtrinn for først å separere til to diastereoisomere) blir den først oppnådde enantiomeren indikert som “A”, den andre enantiomeren som “B”, den tredje enantiomeren som “C”, og den fjerde enantiomeren som “D”.
I noen tilfeller, når en sluttforbindelse eller et intermediat indikert som en spesifikk diastereoisomer eller enantiomer blir konvertert til en annen sluttforbindelse/intermediat, kan den siste arve betegnelsen for diastereoisomer (A, B) eller enantiomer (A1, A2, B1, B2) fra den forrige.
I det følgende betyr “THF” tetrahydrofuran, “DCE” betyr dikloretan, “DIPEA” betyr N-etyl-N-(1-metyletyl)-2-propanamin, “DIPE” betyr diisopropyleter, “DCM” betyr diklormetan, “DMF” betyr N,N-dimetylformamid, og “SFC” betyr Superkritisk Væskekromatografi.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel A1
a-1. Fremstilling av intermediat 1
5-Klor-1-fenyl-1-pentanon (1,50 g, 0,00762 mol), N-metylbenzenmetanamin (1,96 ml, 0,015 mol; [103-67-3]) og K2CO3(3,16 g, 0,023 mol) ble blandet i en reaksjonskolbe. CH3CN (22,86 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet ved 80 °C i 48 timer. Deretter ble K2CO3fjernet ved filtrering. Produktet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: n-heksan/EtOAc 5/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,79 g av intermediat 1 (83 %; gul olje).
a-2. Fremstilling av intermediat 9
5-Klor-1-fenyl-1-pentanon (1,02 g, 0,0052 mol, [942-93-8]), 1-metyl-4-(N-metylamino)piperidin (1,33 g, 0,01 mol, [73579-08-5]) og K2CO3(2,15 g, 0,015 mol) ble blandet i CH3CN (15 ml) og varmet til 80 °C i 48 timer. Deretter ble K2CO3fjernet ved filtrering og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: CH2Cl2/MeOH 10:1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,48 g av intermediat 9 (32 %).
a-3. Fremstilling av intermediat 10
5-Klor-1-fenyl-1-pentanon (1,5 g, 0,00762 mol), N-metyl-2-pyridinethanamin, dihydroklorid (3,19 g, 0,015 mol) og K2CO3(3,16 g, 0,023 mol) ble blandet i CH3CN (22,88 ml) og reaksjonsblandingen ble refluksert over helgen ved 80 °C. Deretter ble K2CO3fjernet ved filtrering og produktet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: n-heksan/EtOAc; startet 5/1, produkt ved 1/1). Utbytte: 1,77 g av intermediat 10 (78 %).
b. Fremstilling av intermediat 2 og 3
Litiumdiisopropylamin ([4111-54-0]) (3,81 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptaner; 0,00763 mol) ble løst i THF (25,44 ml; tørr) og kjølt på et isbad ved
-70 °C. 6-Brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (2,09 g, 0,00636 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (19,08 ml; tørr) og blandingen ble rørt i 2 timer ved -70 °C. Deretter ble intermediat 1 (1,79 g, 0,00636 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (19,08 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av for å gi en gul olje. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: n-heksan/EtOAc). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,381 g av intermediat 2 (dia A) og 0,166 g intermediat 3 (dia B).
c. Fremstilling av intermediat 4
Karbonkloridsyre, 1-kloretyl ester (0,001 mol) ble tilsatt til en løsning av intermediat 2 (0,0009 mol) i DCE (10 ml). Blandingen ble rørt ved 80 °C i 1 time og deretter ble løsemidlet dampet inn til tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH3OH (10 ml). Blandingen ble rørt ved 80 °C i 1 time og deretter ble løsemidlet dampet av. Residuet (0,7 g) ble renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (eluent:
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5 til 85/15/1,5; 5 µm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,21 g av intermediat 4 (45 %) (sm.p.: 121 °C).
Intermediat 5 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som intermediat 4, men med utgangspunkt fra intermediat 3. Utbytte: 0,31 g intermediat 5 (52 %) (sm.p.: 203 °C).
Eksempel A2
a. Fremstilling av intermediat 6
En blanding av 5-klor-1-fenyl-1-pentanon (0.0102 mol), 1-(fenylmetyl)piperazin (0,0122 mol) og K2CO3(0,0122 mol) i CH3CN (40 ml) ble rørt ved 80 °C i 18 timer. Deretter ble blandingen helt ut i H2O, ekstrahert med HCl 1,5 N, gjort basisk ved 5 °C med NaOH 3 N og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 2,6 g av intermediat 6 (78 %).
b. Fremstilling av intermediat 7
nBuLi (0,0036 mol; 2,3 ml av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis ved –20 °C til en løsning av diisopropylamin, hydroklorid (0,0036 mol; [819-79-4]) i THF (8 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt ved –20 °C i 20 minutter og ble deretter avkjølt til –70 °C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,003 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 6 (0,003 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 2 timer. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (5,5 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1 deretter sykloheksan/EtOAc/NH4OH 65/35/0,2; 15-40 μm). Fire fraksjoner ble samlet. Løsemidlet til den ønskede produktfraksjonen ble dampet av. Utbytte: 0,18 g av intermediat 7 (dia A). (Også dia B formen ble isolert i denne prosedyren, men ble ikke anvendt videre i denne sammenhengen)
c. Fremstilling av intermediat 8
Karbonokloridsyre, 1-kloretyl ester (0,0004 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av intermediat 7 (0,0004 mol) i DCE (3 ml). Blandingen ble rørt ved 80 °C i 1 time og deretter ble løsemidlet dampet inn til tørrhet. Residuet ble tatt opp i CH3OH. Blandingen ble rørt ved 50 °C i 30 minutter. Løsemidlet ble dampet av igjen og residuet (0,29 g) ble renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,4 to 88/12/1,2; 3,5 μm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,096 g av intermediat 8 (36 %; dia A).
Eksempel A3
a. Fremstilling av intermediat 16
N,N'-Karbonyldiimidazol (0,102 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5 °C til en løsning av benzenpentansyre (0,068 mol) i DCM (10 ml). Blandingen ble rørt ved 5 °C i 1 time. N-metoksymetanamin hydroklorid (0,102 mol) ble tilsatt porsjonsvis.
Blandingen ble brakt til romtemperatur, rørt over helgen, helt ut i HCl 1 N og ekstrahert med CH2Cl2. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2; 15-40 μm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 9,66 g av intermediat 16 (65 %).
b-1. Fremstilling av intermediat 11
Noen få dråper med 1-brom-4-klorbutan ble tilsatt til en løsning av Mg (0,071 mol) i dietyleter (10 ml) under N2. Blandingen ble rørt og refluksert. En løsning av 1-brom-4-klorbutan (0,071 mol) i dietyleter (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 15 minutter, deretter avkjølt til 5 °C. En løsning av N-metoksy-N-metylbenzenpropanamid (0,0595 mol) i THF (35 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 5 °C i 2 timer og ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble helt ut i NH4Cl og produktet ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 13,2 g av intermediat 11.
b-2. Fremstilling av intermediat 14
Noen få dråper med 1-brom-4-klorbutan ble tilsatt ved romtemperatur til en løsning av Mg (0,0697 mol) i dietyleter (12 ml). Blandingen ble rørt i 30 minutter. En løsning av 1-brom-4-klorbutan (0,0697 mol) i dietyleter (35 ml) ble tilsatt.
Blandingen ble rørt og refluksert i 30 minutter, deretter avkjølt til 0 °C. En løsning av N-metoksy-N-metylbenzenbutanamid (0,0465 mol; [177756-65-9]) i THF (35 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt i 15 minutter, deretter rørt ved 50 °C i 4 timer og helt ut i NH4Cl og EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 11.2 g av intermediat 14 (100 %).
b-3. Fremstilling av intermediat 17
Noen få dråper med 1-brom-4-klorbutan ble tilsatt til en løsning av Mg (0,065 mol) i THF (10 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt og refluksert. En løsning av 1-brom-4-klorbutan (0,065 mol) i dietyleter (15 ml) og THF (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter, deretter avkjølt til 5 °C. En løsning av intermediat 16 (0,0437 mol) i THF (30 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter, deretter rørt ved 55 °C i 3 timer, brakt til romtemperatur, helt ut i NH4Cl og ekstrahert med EtOAc tre ganger. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 11 g av intermediat 17 (100 %).
c-1. Fremstilling av intermediat 12
En blanding av intermediat 11 (0,082 mol), 1,4'-bipiperidin (0,082 mol) og K2CO3(0,09 mol) i CH3CN (180 ml) ble rørt over natten ved 80 °C. Deretter ble blandingen brakt til romtemperatur og helt ut i H2O. Dietyleter ble tilsatt.
Blandingen ble surgjort med HCl 1 N. Den vandige fasen ble gjort basisk med NaOH 3 N og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 8 g av intermediat 12 (28 %).
c-2. Fremstilling av intermediat 13
En blanding av intermediat 11 (0,0089 mol), 2-(fenylmetyl)-2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan, dihydrobromid, (1S,4S) (0,0089 mol) og K2CO3(0,0267 mol) i CH3CN (23 ml) ble rørt ved 80 °C i 48 timer, deretter brakt til romtemperatur og helt ut i H2O. Den organiske fasen ble surgjort med HCl 1 N. Den vandige fasen ble gjort basisk med NaOH 3 N og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,23 g av intermediat 13.
c-3. Fremstilling av intermediat 15
Intermediat 15 ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet for intermediat 13 (A3.c-2), men med utgangspunkt fra intermediat 14. Utbytte: Intermediat 15.
c-4. Fremstilling av intermediat 18
En blanding av intermediat 17 (0,0059 mol), 2-(fenylmetyl)-2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan, dihydrobromid, (1S,4S) (0.0059 mol) og K2CO3(0,0179 mol) i CH3CN (15 ml) ble rørt ved 80 °C i 48 timer, deretter brakt til romtemperatur, helt ut i H2O, ekstrahert med dietyleter og surgjort med HCl 3 N. Den vandige fasen ble gjort basisk med konsentrert NaOH og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,967 g av intermediat 18 (81 %).
Eksempel A4
a. Fremstilling av intermediat 19
En løsning av 1-brom-4-klorbutan (22,25 ml, 0,19 mol) i dietyleter (100 ml) ble tilsatt dråpevis (under N2atmosfære) til en suspensjon av aktivert Mg-spon (4,67 g, 0,19 mol) i dietyleter (100 ml). Noen krystaller med jod ble også tilsatt.
Temperaturen i reaksjonskolben økte, og den oransje fargen forandret seg til hvit. Med en gang tilsetningen av 1-brom-4-klorbutan var ferdig, ble reaksjonen avkjølt i et isbad og 2-naftalenkarboksaldehyd (20,00 g, 0,13 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (200 ml, tørr). Reaksjonsblandingen ble rørt i isbadet i 4 timer. Deretter ble blandingen tilsatt NH4Cl 1 N. Begge fasene ble separert. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: n-heksan/EtOAc 20:1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av, utbytte intermediat 19.
b. Fremstilling av intermediat 20
Intermediat 19 (9,97 g, 0,04 mol) ble løst i CH2Cl2(120 ml) og reaksjonskolben ble avkjølt i et isbad. MnO2(34,85 g, 0,40 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i isbadet i 1 time og deretter over natten ved romtemperatur. Neste morgen ble en ekstra mengde med MnO2(10 ekv.) tilsatt, og til ettermiddagen ble igjen en ekstra mengde med MnO2(10 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Deretter ble MnO2fjernet ved filtrering over Celite. Produktet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: n-heksan/EtOAc 40:1).
Utbytte: 6,91 g av intermediat 20 (70 %).
c-1. Fremstilling av intermediat 22
En blanding av (1S,4S)-2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylsyre,
1,1-dimetyletyl ester (0,2 g, 0,001 mol), (2-brometyl)benzen (0,224 g, 0,0012 mol), K2CO3(0,279 g, 0,002 mol), KI (0,167 g, 0,001 mol) og N,N,N-tributyl-1-butanaminium klorid (0,02 g) i CH3CN (5 ml) ble varmet over natten ved 80 °C. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og presipitatet ble filtrert fra og vasket med EtOAc. De organiske fasene ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Produktet ble renset ved flash kolonne-kromatografi (eluent: CH2Cl2/CH3OH fra 50/1 till 40/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble tørket (vakuum, romtemperatur). Utbytte: 0,23 g av intermediat 22 (lysgul olje; 74 %).
Intermedia ble fremstilt ifølge en tilsvarende protokoll som intermediat 22, men med utgangspunkt fra 1-brom-2-metylpropan i stedet for (2-brometyl)benzen. Utbytte: 65 % (fargeløs olje).
c-2. Fremstilling av intermediat 23
Intermediat 22 (1 g, 0,0033 mol) ble løst i CH2Cl2(10 ml) og løsningen ble avkjølt til 0 °C. Deretter ble trifluoreddiksyre (7.54 g, 0,0066 mol) tilsatt dråpevis ved 0 °C. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur og rørt i 2 timer. Løsemidlet ble dampet av og residuet ble tørket. Produktet ble oppnådd som en fargeløs olje og den ble anvendt i det neste trinnet uten ytterligere opprensing. Utbytte: Intermediat 23.
Intermediat ble fremstilt ifølge en tilsvarende protokoll som intermediat 23, men med utgangspunkt fra intermediat 55. Intermediat 54 ble oppnådd som en brun olje og ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinnet.
d-1. Fremstilling av intermediat 21
En blanding av intermediat 20 (0,00571 mol), 2-(fenylmetyl)-2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan, dihydrobromid, (1S,4S) (0.00571 mol) og K2CO3(0.0171 mol) i CH3CN (150 ml) ble rørt under refluks over natten. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur, helt ut i vann og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble ekstrahert med HCl 1 N. Den resulterende vandige fasen ble gjort basisk med NaOH 3 N og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1,7 g av intermediat 21 (75 %).
d-2. Fremstilling av intermediat 24
Intermediat 23 (0,669 g, 0,0033 mol) ble løst i CH3CN (10 ml). Intermediat 20 (0,98 g, 0,004 mol), K2CO3(1,14 g, 0,0083 mol), KI (0,55 g, 0,0033 mol) og N,N,N-tributyl-1-butanaminium klorid (0,067 g, 10 % w/w) ble tilsatt til løsningen og blandingen ble rørt ved 80 °C i 15 timer. Deretter ble K2CO3filtrert fra og vasket med EtOAc. De organiske fasene ble kombinert og vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash kolonne-kromatografi (eluent: CH2Cl2/CH3OH; fra 50/1 til 40/1 til 30/1 til 20/1 til 10/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av.
Residuet ble tørket (vakuum, romtemperatur), utbytte 0,8 g av intermediat 24 (lysgrønn; utbytte: 59 % over to trinn).
d-3. Fremstilling av intermediat 25
En blanding av intermediat 20 (0,5 g, 0,00202 mol), 1-(4-metoksyfenyl)piperazin (0,00405 mol) og K2CO3(0,84 g, 0,00608 mol) i CH3CN (6,06 ml) ble refluksert ved 80 °C i 2 dager. Deretter ble de uorganiske saltene fjernet ved filtrering og opprensing ble utført by flash-kromatografi (eluent: n-heksan/EtOAc; startbetingelser: 5/1, produkt ved 1/1). Produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,5 g av intermediat 25 (61 %).
d-4. Fremstilling av intermediat 26
Intermediat 26 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 21 (A4.d-1), med utgangspunkt fra 1,4’-bipiperidin og intermediat 20. Utbytte: 0,92g av Intermediat 26 (30%).
d-5. Fremstilling av intermediat 33
En blanding av intermediat 20 (5 g, 0.02mol), homopiperazin (0,06 mol) og K2CO3(0,06 mol) i CH3CN (60 ml) ble rørt under refluks i 18 timer deretter avkjølt til romtemperatur, og helt ut i vann. Den organiske fasen ble ekstrahert med EtOAc og tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1, 15-40 µm, 90g). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 2,3 g av intermediat 33 (37 %).
Intermediat ble fremstilt ifølge den samme protokollen som intermediat 33, men med utgangspunkt fra heksahydro-1H-azepine i stedet for homopiperazin. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,6). Utbytte: 81 %. d-6. Fremstilling av intermediat 34
En blanding av intermediat 20 (1,00 g, 0,00405 mol), 1-metylhomopiperazin (1,01 ml, 0,0081 mol) og K2CO3(1,68 g, 0,0081 mol) i CH3CN (12,16 ml) ble refluksert ved 80 °C over helgen. Uorganiske salter ble fjernet ved filtrering og råproduktene ble renset ved flash-kromatografi (eluent: n-heksan/EtOAc). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,26 g av intermediat 34 (20 %).
d-7. Fremstilling av intermediat 44
En blanding av intermediat 54 ((1S,4S)-2-(2-metylpropyl)-2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan) (0,49 g, 0,0032 mol), intermediat 20 (0,95 g, 0,0038 mol), K2CO3(1,1 g, 0,008 mol), KI (0,53 g, 0,0032 mol) og N,N,N-tributyl-1-butanaminium klorid (0,049 g) i CH3CN (5 ml) ble varmet i 15 timer ved 80 °C. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og presipitatet ble filtrert fra og vasket med EtOAc. De organiske fasene ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Produktet ble renset ved flash kolonne-kromatografi (eluent: CH2Cl2/CH3OH fra 50/1 til 40/1 til 30/1 til 20/1 til 10/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble tørket (vakuum, romtemperatur). Utbytte: 1,04 g av intermediat 44 (fargeløs olje; 87 %).
d-8. Fremstilling av intermediat 45
En blanding av 2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylsyre, 1,1-dimetyletyl ester(1S,4S), (1 g, 0,0050 mol), intermediat 20 (1,49 g, 0,0060 mol), K2CO3(1,38 g, 0,01 mol), KI (0,83 g, 0,005 mol) og N,N,N-tributyl-1-butanaminium klorid (0,1 g) i CH3CN (15ml) ble varmet i 15 timer ved 80 °C. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og presipitatet ble filtrert fra og vasket med EtOAc. De organiske fasene ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Produktet ble renset ved flash kolonne-kromatografi (eluent: CH2Cl2/CH3OH fra 50/1 till 20/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble tørket (vakuum, romtemperatur). Utbytte: 1,62 g av intermediat 45 (fargeløs olje; 79 %).
d-9. Fremstilling av intermediat 49
Intermediat 20 (5 g, 20,26 mmol) og tiomorfolin (10,5 g, 101,2 mmol) ble rørt ved 100 °C i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket over MgSO4, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (15-40 µm / 90 g / eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH fra 97/3/0,1 til 95/5/0,5). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av for å gi 6,1 g av et residu som ble krystallisert fra DIPE. Utbytte: 5,8 g av intermediat 49 (91 %; sm.p. = 68 °C).
e. Fremstilling av intermediat 46
Intermediat 45 (0,83 g, 0,002 mol) ble løst i CH2Cl2(10 ml) og blandingen ble avkjølt til 0 °C. Deretter ble trifluoreddiksyre (3,1 ml;0,041 mol) tilsatt dråpevis ved 0 °C. Etter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen latt varme opp til romtemperatur og rørt i 2 timer. Løsemidlet ble dampet av og residuet ble tørket under vakuum ved romtemperatur. Residuet ble løst i THF og K2CO3ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter og deretter ble K2CO3filtrert fra og vasket med THF. Løsemidlet ble dampet av og residuet ble tørket under vakuum ved romtemperatur. Utbytte: 0,627 g av intermediat 46 (100 %). Produktet ble anvendt i det neste trinnet uten ytterligere opprensing.
f. Fremstilling av intermediater 51 og 52
nBuLi (6,9 ml av en 1,6 M løsning i heksaner; 0,011 mol) ble tilsatt ved -20 °C til en løsning av diisopropylamin (1,5 ml, 0,011 mol) i THF (10 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt ved -20 °C i 30 minutter. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin [654655-69-3] (intermediatforbindelse 3 av WO 2004/011436) (1,5 g, 0,0044 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 49 (1,8 g, 0,0054 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt ved -70 °C. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset to ganger ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: Sykloheksan/EtOAc 90/10; 400 g, 15-40 µm). To forskjellig fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet av den første fraksjonen (0,8 g) ble krystallisert i DIPE/CH3CN, filtrert ifra og tørket for å gi 141 mg av intermediat 51 (dia A, sm.p.: 164 °C). Residuet av den andre fraksjonen (0,40 g) ble krystallisert fra DIPE/CH3CN, filtrert ifra og tørket for å gi 141 mg av intermediat 52 (dia B, sm.p.: 207 °C).
Eksempel A5
a. Fremstilling av intermediat 27
og 28
En blanding av 1-piperazinkarboksylsyre, 1,1-dimetyletyl ester (0,25 mol) og 1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinon (0,25 mol) i CH3OH (400 ml) ble hydrogenert ved 50 °C i 18 timer med Pd/C 10 % (5 g) som en katalysator i nærvær av tiofen-løsning (3 ml). Etter opptak av H2(1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra heksan, det resulterende presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjonen ble separert til dens enantiomere ved kiral separering (Chiralpak AD; eluent: CH3OH). To produktfraksjoner ble samlet og løsemidlene ble dampet av. Utbytte Fraksjon 1: 30 g av intermediat 27 (R). Utbytte Fraksjon 2: 26 g av intermediat 28 (S).
b. Fremstilling av intermediat 29
og 30
En blanding av intermediat 27 (0,0868 mol), HCl/2-propanol (85 ml) og CH3OH (350 ml) ble rørt og refluksert i 1 time, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt. Presipitatet ble filtrert fra og ble tatt opp i H2O. Blandingen ble gjort basisk med en 50 % NaOH-løsning og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSO4), filtrert ifra og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 16,5 g av intermediat 29 (78 %, R).
Intermediat 30 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 29 (A5.b), men med utgangspunkt fra intermediat 28. Utbytte: Intermediat 30 (78 %, S).
En blanding av intermediat 20 (0,004 mol), intermediat 29 (0,0044 mol) og K2CO3(0,01 mol) i CH3CN (20 ml) ble rørt ved 80 °C i 18 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble ekstrahert med HCl 1 N, gjort basisk med NaOH 3 N ved 0 °C og ekstrahert med dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med H2O, deretter med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,7 g av intermediat 31 (38 %; R).
Intermediat 32 ble fremstilt ifølge prosedyren for intermediat 31 (A5.c), men med utgangspunkt fra intermediat 30. Utbytte: 44 % (S)
Eksempel A6
a. Fremstilling av intermediat 35
(1S,4S)-2-(Fenylmetyl)-2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan, hydrobromid (1:2) (CAS [116258-17-4]) (4,00 g, 0.011 mol) og K2CO3(4,56 g, 0,033 mol) ble blandet i CH3CN (19 ml) og blandingen ble rørt i 5 minutter ved romtemperatur. Deretter ble intermediat 20 (1,56 g, 0,00634 mol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert i 48 timer ved 80 °C. Deretter ble K2CO3fjernet ved filtrering og produktet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: CH2Cl2/MeOH 30/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 2,17 g av intermediat 35 (86 %; S,S).
Eksempel A7
a. Fremstilling av intermediat 36
(1S,4S)-2-(Fenylmetyl)-2,5-diazabisyklo[2.2.1]heptan, hydrobromid (1:2) (0,45 g, 0,00128 mol) og K2CO3(0,266 g, 0,00193 mol) ble blandet i CH3CN (2,00 ml) og blandingen ble rørt i 5 minutter. 5-Klor-1-fenyl-1-pentanon (0,14 g, 0,00071 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble refluksert ved 80 °C i 48 timer. Deretter ble K2CO3fjernet ved filtrering og produktet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: CH2Cl2/MeOH startet ved 20/1 og produkt ved 10/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0.24 g av intermediat 36 (kvantitativt utbytte).
Eksempel A8
a. Fremstilling av intermediat 37
En løsning av 2-brom-naftalen (4,141 g; 0,02 mol) i THF (20 ml) ble sakte tilsatt til Mg (0,583 g; 0,024 mol) aktivert med I2og reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 timer. Denne løsningen ble sakte tilsatt ved romtemperatur til en løsning av 5-brom-pentanoylklorid (4,38 g; 0,022 mol) i THF (25 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer, deretter helt på is og vann og nøytralisert med Na2CO3. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med CH2Cl2. De kombinerte organiske fasene ble tørket over Na2SO4, og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Råproduktet ble krystallisert i Et2O, og presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 3 g av intermediat 37 (52 %).
b-1. Fremstilling av intermediat 38
En blanding av intermediat 37 (1 g; 0,003 mol), 2-norbornanamin, hydroklorid (0,9 g; 0,006 g) og kaliumkarbonat (1,24 g; 0,009 mol) i acetonitril (15 ml) ble refluksert i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og den faste fasen ble filtrert fra og vasket med CH2Cl2. Den organiske løsningen ble dampet inn til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (eluent: heksan/Et2O/Et3N fra 1,5/3,5/0 til 1/4/0,04). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,7 g av intermediat 38 (72 %; endo). (Det er ansett at endo eller exo isomeri for bro-bundete ringsystemet er innenfor kunnskapen til fagmannen.)
Litiumdiisopropylamin (0,5 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptaner; 0,00103 mol) ble sakte tilsatt til en løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,33 g, 0,00103 mol) i THF (3 ml; tørr) ved –78°C under Ar atmosfære. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved -78 °C. Deretter ble intermediat 37 (0,20 g, 0,00068 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (3 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning og tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (petroleumseter/Et3N 5:0.1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,2 g av intermediat 48 (blanding av diastereoisomere; 47%).
Eksempel A9
THF (2 ml) og 5-brom-1-fenyl-1-pentanon (0,100 g, 0,00042 mol) ble tilsatt til det vannfrie ceriumkloridet ved romtemperatur. Den hvite suspensjonen ble rørt til en geleliknende blanding var dannet. 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,20 g, 0,00063 mol) ble løst i 5 ml med THF og reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78 °C. Deretter ble litiumdiisopropylamin (0,3 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptaner; 0,00063 mol) tilsatt. Etter røring i en halvtime ved -78 °C, ble den første løsningen av keton med ceriumklorid sakte tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 15 minutter. Deretter ble blandingen hydrolysert med vann, filtrert gjennom en plugg med Celite og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fasen ble tørket (Na2SO4), filtrert og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet, tilveiebringende urent intermediat 39 (blanding av diastereoisomere) som ble anvendt som sådan i det neste reaksjonstrinnet.
Eksempel A10
a. Fremstilling av intermediat 40
I et lukket reaksjonskar ble en blanding av 5-klor-1-fenyl-1-pentanon (1,2g, 0,006 mol), heksahydro-1,4-diazepin (2,4 g, 0,024 mol) og kaliumkarbonat (4,1 g) i CH3CN (15 ml) rørt over natten ved 90 °C og ble deretter helt ut i H2O og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaClløsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av, utbytte intermediat 40 (71 %).
Eksempel A11
a. Fremstilling av intermediat 41
4-Klorbenzenpropanoylklorid (0,466 mol) ble tilsatt sakte ved 5°C til en løsning av 4-brombenzenamin (0,388 mol) i Et3N (70 ml) og CH2Cl2(700 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. H2O ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H2O og tørket. Residuet ble rekrystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 110 g av intermediat 41 (83 %) (sm.p. 194°C).
b. Fremstilling av intermediat 42
POCl3(192,6 ml) ble tilsatt sakte ved 5°C to DMF (35,4 ml). Intermediat 41 (fremstilt ifølge A11.a) (0,296 mol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved 80°C i 12 timer, helt ut sakte på is og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Produktet ble anvendt uten ytterligere opprensing. Utbytte: 150 g av intermediat 42.
c. Fremstilling av intermediat 43
En blanding av intermediat 42 (fremstilt ifølge A11.b) (0,409 mol) i CH3ONaløsning 30% i CH3OH (300 ml) og CH3OH (300 ml) ble rørt og refluksert i 15 timer. Blandingen ble helt ut på is og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (150 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: sykloheksan/CH2Cl290/10; 35-70 µm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 27 g av intermediat 43 (18 %) (sm.p. 100°C).
Eksempel A12
a. Fremstilling av intermediat 47
En blanding av 5-klor-1-fenyl-1-pentanon (1,12 g, 0,0057 mol), N1,N1,N2-trimetyl-1,2-etandiamin (2,0 g, 0,011 mol) og K2CO3(2,36 g, 0,017 mol) i DMF (30 ml) ble rørt ved 80 °C i 48 timer. K2CO3ble filtrert fra og løsemidlet ble dampet av.
Råproduktet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (CH2Cl2/CH3OH 30/1). Utbytte: 0,40 g av intermediat 47 (27 %).
Eksempel A13
a. Fremstilling av intermediat 50
Intermediat 50 ble fremstilt ifølge prosedyren beskrevet for intermediat 21 (Eksempel A4.d-1) men med utgangspunkt fra 6-klor-1-(2-naftalenyl)-1-heksanon (fremstilt ifølge prosedyrene til WO2007/000435) i stedet for intermediat 20, og heksahydro-1 metyl-1,4-diazepin. Utbytte: 3,5 g av intermediat 50 (55 %).
B. Fremstilling av sluttforbindelsene
Eksempel B1
Fremstilling av forbindelse 1 og 2
1H-Pyrazol-1-karboksimidamid, monohydroklorid (0,0005 mol) (E+Z) ble tilsatt til en blanding av intermediat 4 (0,0002 mol) og DIPEA (0,0005 mol) i DMF (2 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med H2O, deretter med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket.
Utbytte: 0,019 g av forbindelse 1 (12 %; dia A).
Forbindelse 2 ble fremstilt ifølge den samme protokollen som forbindelse 1, men med utgangspunkt fra intermediat 5. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/DIPE. Utbytte: 0,027 g forbindelse 2 (17 %; dia B).
Eksempel B2
Fremstilling av forbindelse 3
En blanding av intermediat 8 (0,0001 mol), acetylklorid (0,0001 mol) og Et3N (0,0001 mol) i DCM (3 ml) ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. H2O ble tilsatt.
Blandingen ble ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,08 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,2 til 93/7/0,7; 5 μm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,033 g av forbindelse 3 (41 %; dia A).
Eksempel B3
a. Fremstilling av forbindelse 4 og 5
Litiumdiisopropylamin ([4111-54-0]) (1,00 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptan; 0,002 mol) ble løst i THF (6,65 ml; tørr) og kjølt på et isbad ved -70 °C.
6-Brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,55 g, 0,00166 mol; [654655-69-3]) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (5,00 ml; tørr) og blandingen ble rørt i 2 timer ved -70 °C.
Deretter ble intermediat 9 (0,48 g, 0,00166 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (5,00 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flashkromatografi (eluent: DCM/CH3OH 50:1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Råproduktet (blanding av diastereoisomere) ble renset til diastereoisomerene ved kolonne-kromatografi (normal fase, Kromasil Si 10 µm, eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0,5). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,025g av Forbindelse 4 (dia A, 2,6%) og 0,023g av forbindelse 5 (dia B, 2,5%).
b. Fremstilling av forbindelse 10 og 11
nBuLi (0,007 mol, 4,4 ml av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis ved – 20 °C til en løsning av diisopropylamin (0.007 mol) i THF (12 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt i 20 minutter, deretter avkjølt til –70 °C. En løsning av 6-Brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,0058 mol) i THF (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved – 70 °C i 90 minutter. En løsning av intermediat 12 (0,007 mol) i THF (25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 3 timer. H2O ble tilsatt ved –30 °C.
Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (1.09 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 μm) og deretter over kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,3 to 88/12/1,2; 5 μm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,42 g av fraksjon 1 og 0,23 g av fraksjon 2. Fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE/dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,31 g av forbindelse 10 (8 %; dia A). Fraksjon 2 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,195 g av forbindelse 11 (5 %) (sm.p.: 164 °C; dia B).
c. Fremstilling av forbindelse 12 og 13
nBuLi (0,0033 mol, 2,1 ml av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis ved – 20 °C til en løsning av diisopropylamin (0,0033 mol) i THF (5 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt i 20 minutter, deretter avkjølt til –70 °C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,0027 mol) i THF (9 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 90 minutter. En løsning av intermediat 13 (0,0033 mol) i THF (12 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 90 minutter, deretter helt ut på is ved –30 °C. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 μm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,16 g av fraksjon 1 og 0,1 g fraksjon 2. Fraksjon 2 ble renset ved Super Kritisk Væskekromatografi (eluent: CO2/CH3OH/isopropylamin 88/12/0,5). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,145 g av forbindelse 12 (7,6 %; dia A) og 0,057 g av forbindelse 13 (3,1 %; dia B).
d. Fremstilling av forbindelse 14 og 15
Forbindelse 14 og forbindelse 15 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelse 12 og 13 (B3.c), men med utgangspunkt fra intermediat 15.
Opparbeidingsprosedyren var forskjellig, nemlig etter kolonne-kromatograferingen på silikagel ble bare 1 fraksjon oppnådd og denne fraksjonen ble videre renset over en Sunfire<TM>C18 kolonne fra Waters (5 µm19 x 150 mm) med en strømningshastighet på 20 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % acetonitril; mobilfase B: 100 % 63mM ammoniumhydrogenkarbonat pH=8 (i ultrarent vann) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 90 % A, 10 % B til 100 % A i 14 minutter, og reekvilibrert med startbetingelsene i 6 minutter. To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Begge residuene ble krystallisert fra DIPE. Presipitatene ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,139 g av forbindelse 14 (6,6 %). Utbytte: 0,06 g av forbindelse 15 (2,9 %).
e. Fremstilling av forbindelse 16 og 17
nBuLi (0,0024 mol, 1,54 ml av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis ved –20 °C til en løsning av diisopropylamin (0,0024 mol) i THF (4,8 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt i 20 minutter, deretter avkjølt til –70 °C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,002 mol) i THF (6,8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 90 minutter. En løsning av intermediat 18 (0,0024 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 90 minutter, brakt til –20 °C, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaClløsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1; 15-40 μm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,473 g; blanding av diastereoisomere) ble videre renset med omvendt-fase kromatografi på en Sunfire<TM>C18 kolonne fra Waters (5 µm19 x 150 mm) med en strømningshastighet på 20 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % metanol; mobilfase B: 100 % 63mM ammoniumhydrogenkarbonat pH=8 (i ultrarent vann)) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 90 % A, 10 % B til 100 % A i 14 minutter, og reekvilibrert med startbetingelsene i 6 minutter. Tre fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,134 g av forbindelse 16 (8,9 %; fraksjon 1; dia A) og 0,1 g av forbindelse 17 (6,6 %; fraksjon 3; dia B).
Eksempel B4
Fremstilling av forbindelse 6, 7, 8 og 9
Litiumdiisopropylamin ([4111-54-0]) (3,03 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptaner; 0,00607 mol) ble løst i THF (20,24 ml; tørr) og avkjølt til -70 °C. 6-Brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (1,66 g, 0,00506 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (15,18 ml; tørr) og blandingen ble rørt i 2 timer ved -70 °C. Deretter intermediat 10 (1,50 g, 0,00506 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (15,18 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter H2O ble tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av for å gi en gul olje. Residuet ble renset ved flashkromatografi. De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,41 g råprodukt (blanding av diastereoisomere). En del av denne blandingen av diastereoisomere ble separert til dens enantiomere ved Superkritisk Væskekromatografi (SFC) over en Chiralpak AD-H kolonne (20 x 250 mm) (eluent gradient: CO2/(2-propanol med 0,1 % isopropylamin) fra 90/10 til 60/40 i 18,75 minutter, 60/40 ble holdt i 4,5 minutter; strømningshastighet 50 ml/min; kolonnevarmer på 40 °C; dysetrykk: 100 bar). De 4 produktfraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,053 g av forbindelse 8 (A; første fraksjon), 0,051 g av forbindelse 9 (B, andre fraksjon), 0,077 g av forbindelse 7 (C, tredje fraksjon) og 0,082 g av forbindelse 6 (D, fjerde fraksjon).
Eksempel B5
a. Fremstilling av forbindelse 20, 21, 22 og 23
nBuLi (0,00465 mol, 2,9 ml av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis ved –20 °C til en løsning av diisopropylamin (0,00465 mol) i THF (10 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt ved –20 °C i 20 minutter, deretter avkjølt til –70 °C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,00388 mol) i THF (13 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 21 (0,00427 mol) i THF (17 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 2 timer, deretter ble vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket over MgSO4, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (3,3 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent:
CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15-40 µm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,45 g av forbindelse 20 (dia A, 16 %, fraksjon 1) og 0,7 g av forbindelse 21 (dia B, 25 %, fraksjon 2). For å oppnå de tilsvarende enantiomerene ble diastereoisomer B renset ved kiral kromatografi (Super Kritisk Væskekromatografi) på silikagel (chiralpack AD-H, CO2/MeOH: 65/35). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet av fraksjon 1 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,13 g av forbindelse 22 (5 %, enantiomer B1, sm.p.: 171 °C). Residuet av fraksjon 2 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,08 g av forbindelse 23 (3 %, enantiomer B2, sm.p.: 156 °C).
b. Fremstilling av forbindelse 18 og 19
En blanding av forbindelse 20 (0,0006 mol), ammoniumformat (0,0031 mol) og Pd/C 10 % (0,45 g) i CH3OH (10 ml) ble rørt og refluksert i 2 timer, deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert over Celite. Celiten ble vasket med CH2Cl2. H2O ble tilsatt. Den organiske fasen ble vasket med H2O og med mettet vandig NaClløsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,16 g) ble renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 til 78/22/2,2; 5 μm). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,085 g av forbindelse 18 (25 %, dia A).
Forbindelse 19 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelse 18 (B5.b), men med utgangspunkt fra intermediat 21. Utbytte: 53 % (dia B)
c. Fremstilling av forbindelse 24 og 25
N-(1-Metyletyl)-2-propanamin litium salt (1,26 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptan; 0,0025 mol) ble løst i THF (8 ml; tørr) og avkjølt til -70 °C.
6-Brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,636 g, 0.0019 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (6 ml; tørr) og blandingen ble rørt i 2 timer ved -70 °C. Deretter ble intermediat (0,8 g, 0,0019 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (6 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning (2x10 ml), tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (eluent:
CH2Cl2/CH3OH fra 50/1 til 40/1 til 30/1 til 20/1 til 10/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble tørket (vakuum, romtemperatur). Utbytte: 0,244 g av et lysegrønt produkt (17 %). Produktet ble krystallisert fra dietyleter og tørket (vakuum, romtemperatur). Utbytte: 0,142 g av blandingen av diastereoisomere (10 %). Dette produktet ble separert ved kolonnekromatografi (normal fase, Kromasil Si 10 µm, eluent CH2Cl2/MeOH/NH4OH:
95/5/0,5). Fraksjoner ble krystallisert fra DIPE. Utbytte: 0,030g av Forbindelse 24 (dia A, foam, 2,1%) og 0,055g av forbindelse 25 (dia B, sm.p.=137°C, 3,9%).
d. Fremstilling av forbindelse 26 og 27
Litiumdiisopropylamin (0,74 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptan; 0,00149 mol) ble løst i THF (4,97 ml; tørr) og kjølt med et isbad ved -70 °C.
6-Brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,41 g, 0,00124 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (3,72 ml; tørr) og blandingen ble rørt i 2 timer ved -70 °C. Deretter ble intermediat 25 (0,50 g, 0,00124 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (3,72 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av for å gi en gul olje. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (eluent:
n-heksan/EtOAc). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,081 g av forbindelse 26 (dia A) og 0,040 g av forbindelse 27 (dia B).
e. Fremstilling av forbindelse 28 og 29
nBuLi (0,0024 mol, 1,53 ml av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis ved –20 °C til en løsning av diisopropylamin (0,0024 mol) i THF (5 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt ved –20 °C i 20 minutter, deretter avkjølt til –70 °C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,002 mol) i THF (7 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 26 (0,0022 mol) i THF (9 ml) ble tilsatt ved –70 °C. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 1 time. H2O ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaClløsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5; 15-40 μm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,25 g av forbindelse 28 (17 %; dia A) og 0,27 g av forbindelse 29 (19 %; dia B) (sm.p.: 177 °C).
f. Fremstilling av forbindelse 52 og 53
Litiumdiisopropylamin (1,9 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptaner; 0,0028mol) ble sakte tilsatt til en løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,94 g, 0,0028 mol) i THF (8 ml; tørr) ved –78 °C under Ar atmosfære. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -78 °C. Deretter ble intermediat 44 (1.04 g, 0,0028 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (8 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc.
Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning og tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH fra 50/1 til 10/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av og krystallisert fra DIPE.
Utbytte: 0,24 g av en blanding av dia A og dia B. Denne blandingen ble videre renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0,4). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,076 g av forbindelse 52 (50/50 dia A/B blanding; 3.8 %) og 0,0,023g av forbindelse 53 (dia B; 1,2 %).
Eksempel B6
a. Fremstilling av forbindelse 30
nBuLi (0,0019 mol, 1,2 ml av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt dråpevis ved –20 °C til en løsning av diisopropylamin (0,0019 mol) i THF (4 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt ved –20 °C i 20 minutter, deretter avkjølt til –70 °C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,0016 mol) i THF (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 32 (0,0017 mol) i THF (8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 2 timer. H2O ble tilsatt ved –20 °C.
Blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,2 15-40 μm). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte fraksjon 1: 0,14 g av forbindelse 30 (11 %; dia A) og 0,2 g av råproduktet 30b. Den urene forbindelse 30b ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,12 g av forbindelse 30b (10 %; sm.p. 150 °C).
b. Fremstilling av forbindelse 31 og 32
Forbindelser 31 og forbindelse 32 ble fremstilt ifølge prosedyren for forbindelse 30 (B6.a), men med utgangspunkt fra intermediat 31. Opparbeidingsprosedyren tilveiebrakte fraksjon 1: Forbindelse 31 (12 %). Den andre fraksjonen ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: Forbindelse 32 (9 %; dia B; sm.p.: 150 °C).
Eksempel B7
a. Fremstilling av forbindelse 33
nBuLi (3.8 ml, 0,0061 mol) ble tilsatt dråpevis ved -20°C til en løsning av diisopropylamin (0,86 ml, 0,0061 mol) i THF (4 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt ved –20 °C i 20 minutter og deretter avkjølt til –70 °C. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (1 g, 0,00305 mol) i THF (5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 1 time og deretter ble en løsning av intermediat 33 (1,22 g, 0,00396 mol) i THF (5 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt ved –70 °C i 90 minutter. Vann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (0,9 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,1; 15-40 µm, 300 g). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Utbytte: 0,242 g av forbindelse 33 (dia B, 13 %, sm.p.=119°C).
b. Fremstilling av forbindelser 34 og 35
nBuLi (65.8 ml av en 1,6 M løsning i heksaner, 0,105 mol) ble tilsatt ved -20 °C til en løsning av diisopropylamin (14,7 ml, 0,105 mol) i THF (8 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt ved -20 °C i 30 minutter. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin [654655-69-3] (intermediatforbindelse 3 av WO 2004/011436) (14 g, 0,042 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 34 (17,9 g, 0,0553 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt ved -70 °C. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaClløsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet (40 g) ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/5/1; 15-40 µm ). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 5 g av forbindelse 34 (dia A; 17 %), 6.8 g av forbindelse 35 (dia B; 36 %).
Forbindelse 34 ble renset ved SFC (Chiralpak AD-H:CO2/EtOH/isopropylamin fra 70/30/0,3 til 50/50/0,3). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1.45 g av forbindelse 34a (fraksjon 1; fri base; A1 enantiomer) og 1,5 g av forbindelse 34c (fraksjon 2; fri base; A2 enantiomer). Forbindelse 34a ble fortynnet med 2-propanon og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet ved tilsetning av 1 ekv. med fumarsyre i EtOH/2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,802 g av forbindelse 34b (fumarsyresalt av A1 enantiomer).
Forbindelse 34c ble fortynnet med 2-propanon og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet ved tilsetning av 1 ekv. med fumarsyre i EtOH/2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,822 g av forbindelse 34d (fumarsyresalt av A2 enantiomer). Forbindelse 35 ble også renset ved SFC (Chiralpak AD-H:CO2/CH3OH/2-propanol/isopropylamin 70/15/15/0,3). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 1 g av forbindelse 35a (fri base; B1 enantiomer) og 1,3 g av forbindelse 35b (fri base; B2 enantiomer). Forbindelse 35b ble fortynnet i 2-propanon/etanol og konvertert til (E)-2-butendisyresaltet ved tilsetning av 1 ekv. med fumarsyre i EtOH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: Forbindelse 35c (fumarsyresalt av B2 enantiomer).
c. Fremstilling av forbindelse 45 og 50
En blanding av forbindelse 35 og forbindelse 34 (0,375 g; 0,0005 mol) i HCl (10 ml; 3 N løsning) og dioksan (10 ml) ble rørt i 2 timer ved 60°C. Deretter ble blandingen gjort basisk med K2CO3(10 %) og ekstrahert med CH2Cl2. Den organiske fasen ble vasket med H2O, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1; 10 µm). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. 0,074 g av residuet av den første fraksjonen ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,043 g av forbindelse 50 (dia A; sm.p.: 210 °C; 20 % utbytte). Fraksjoner for diastereoisomeren B ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,035 g av forbindelse 45 (dia B, 10 %).
Eksempel B8
a. Fremstilling av forbindelser 36 og 37
Litiumdiisopropylamin (2.0 M løsning i THF/heptan) (0,78 ml, 0,00156 mol) ble løst i THF (5,22 ml; tørr) og løsningen ble avkjølt til -70 °C. Intermediat 43 (6-brom-3-[(4-klorfenyl)metyl]-2-metoksykinolin) (0,47 g, 0.00130 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (3,91 ml; tørr) og blandingen ble rørt i 2 timer ved -70 °C. Deretter ble intermediat 35 (0,52 g, 0,00130 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (3.91 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble vann tilsatt til blandingen ved -70 °C (stopping av reaksjonen), fulgt av tilsetningen av EtOAc. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4, vannfri), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (eluent: DCM/MeOH 50/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av, utbytte 0,638 g av blandingen av dia A og dia B. Dette residuet ble videre renset ved Superkritisk Væskekromatografi (SFC) (difenyl varian; 20 x 150 mm) (eluent gradient:
CO2/(metanol med 0,5 % isopropylamin) 80/20). Til slutt ble 0,097 g av forbindelse 36 (dia A) og 0,065 g av forbindelse 37 (dia B) oppnådd.
b. Fremstilling av forbindelser 48 og 49
Litiumdiisopropylamin (2,0 M løsning i THF/heptan) (0,41 ml, 0,00082 mol) ble løst i THF (2,75 ml; tørr) og løsningen ble avkjølt til -70 °C. Deretter 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin [654655-69-3] (intermediatforbindelse 3 av WO 2004/011436) (0,22 g, 0,00069 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (2,07 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved -70 °C. Intermediat 36 (0,24 g, 0,00069 mol) ble tilsatt dråpevis som en løsning i THF (2,07 ml) og blandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble vann tilsatt til blandingen ved -70 °C (stopping av reaksjonen), fulgt av tilsetningen av EtOAc. Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4, vannfri), filtrert og løsemidlet ble dampet av, utbytte 0,243 g av blandingen av dia A og dia B. Dette residuet ble videre renset ved kolonnekromatografi over Kromasil Si 10µm (eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,042 g av forbindelse 48 (dia A) og 0,055 g av forbindelse 49 (dia B).
Eksempel B9
a. Fremstilling av forbindelser 38, 39 og 40
Litiumdiisopropylamin (1,24 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptaner; 0,00249 mol) ble sakte tilsatt til en løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436)(0,817 g, 0,00249 mol) i THF (13 ml; tørr) ved –78°C under Ar atmosfære. Blandingen ble rørt i 0,5 timer ved -78 °C. Deretter ble intermediat 38 (0,4 g, 0,00124 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (5ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 0.5 timer ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av CH2Cl2.
Fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (fra petroleumseter/heksan/EtOAc 3.5/0,5/1 til petroleumseter/heksan/EtOAc/Et3N 3.5/0,5/1/0,04). Forskjellige produktfraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Den første fraksjonen (0,056 g) ble krystallisert fra petroleumseter for å gi 0,055 g av forbindelse 38 (dia A, endo; 6,9 %). Den andre fraksjonen (0,080 g) ble krystallisert fra Et2O for å gi 0,021 g av forbindelse 39 (B1, endo, 2,5 %). Den tredje fraksjonen (0,120 g) ble krystallisert fra Et2O for å gi 0,028 g av forbindelse 40 (B2, endo, 3,4 %).
Eksempel B10
a. Fremstilling av forbindelser 41 og 42
En blanding av intermediat 39 (0,204 g; 0,00035 mol) og azetidin (0,12 ml;
0,0013 mol) ble varmet ved 50 °C i 20 minutter. Råproduktet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (Et2O/petroleumseter/Et3N 4/2/0,1) og ble deretter videre renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 35 mg av forbindelse 42 (dia A; 18%) og 25 mg av forbindelse 41 (dia B; 13%).
b. Fremstilling av forbindelser 65 og 66
En blanding av intermediat 39 (0,092 g, 0,00016 mol) og N,N-dimetyl-1,2-etandiamin (0,3 ml, 0,00275 mol) ble varmet ved 65 °C i 20 minutter. Råproduktet ble løst i CH2Cl2, vasket med H2O og ble deretter renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (petroleumseter/EtOAc 4.5/0,5). Deretter ble produktet videre renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0,5). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 21 mg av forbindelse 65 (dia A; 22 %) og 20 mg av forbindelse 66 (dia B; 22 %).
c. Fremstilling av forbindelse 60
En blanding av intermediat 39 (0,15 g, 0,00026 mol), 2-norbornanamin, hydroklorid (0,083 g, 0,00053 mol) og kaliumkarbonat (0,16 g, 0,00118 mol) i CH3CN ble refluksert i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og den faste fasen ble filtrert fra og vasket med CH2Cl2. Den organiske løsningen ble dampet inn til tørrhet. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (fra petroleumseter/EtOAc 4.5/0,5 til petroleumseter/EtOAc/Et3N 4.5/0,5/0,025). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 22 mg av forbindelse 60 (blanding av diastereoisomere; endo).
Eksempel B11
a. Fremstilling av forbindelse 47
nBuLi (4,2 ml av en 1,6 M løsning i heksaner; 0,0067 mol) ble tilsatt ved -20°C til en løsning av diisopropylamin (0,94 ml, 0,0067 mol) i THF (6 ml) under N2-strøm. Blandingen ble rørt ved -20°C i 30 minutter. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (1,1 g, 0,0033 mol) i THF (7 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 40 (0,0043 mol) i THF (7 ml) ble tilsatt ved -70 °C. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over Kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,1 til 95/5/0,1; 10µm) og deretter over Sunfire C-18 (5 µm; 19x150 mm; med en strømningshastighet på 20 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % metanol; mobilfase B: 100 % 63mM ammoniumhydrogenkarbonat pH=8 (i ultrarent vann). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 0,022 g av forbindelse 47a (fraksjon 1; dia A) og 0,18 g av forbindelse 47 (fraksjon 2; dia B).
Eksempel B12
a. Fremstilling av forbindelse 58
Litiumdiisopropylamin (1,3 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptaner; 0,0026mol) ble sakte tilsatt til en løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,67 g, 0,0020 mol) i THF (6 ml; tørr) ved –78°C under Ar atmosfære. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -78 °C. Deretter ble intermediat 46 (0,63 g, 0,0020 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (6 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc.
Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning og tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH fra 50/1 til 4/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av og krystallisert i DIPE. Utbytte: 0,26 g av forbindelse 58 (en blanding av dia A og dia B, lysgult faststoff).
b. Fremstilling av forbindelser 61 og 62
En blanding av forbindelse 58 (1,61 g, 0,0025 mol), 2-klor-N,N-dimetylethanamin hydroklorid (0,474 g, 0,0033 mol), Et3N (1,05 ml, 0,0076 mol), KI (0,42 g, 0,0025 mol) og N,N,N-tributyl-1-butanaminiumklorid (0,161 g) i CH3CN (10 ml) ble varmet i 20 timer ved 80 °C. Deretter ble blandingen avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble dampet av. Produktet ble renset ved flash kolonne-kromatografi (eluent: CH2Cl2/CH3OH fra 20/1 till 4/1). Deretter ble produktet videre renset over Kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1) To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 32 mg av forbindelse 61 (dia A; 1,8 %) og 33 mg av forbindelse 62 (dia B; 1,8 %).
c. Fremstilling av forbindelser 56 og 57
Forbindelse 58 (0,6 g, 0,0009 mol) og paraformaldehyd (0,057 g, 0,0019 mol) ble løst i MeOH (10 ml). Deretter ble NaBH3CN (0,09 g, 0,0014 mol) tilsatt sakte porsjonsvis. Når tilsetningen var ferdig ble reaksjonen rørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsemidlet ble dampet av og produktet ble renset ved flash-kromatografi (CH2Cl2/CH3OH fra 50/1 til 4/1) og deretter over kromasil (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 60 mg av forbindelse 56 (dia A, 9.8 %) og 53 mg av forbindelse 57 (dia B, 8.6 %).
d. Fremstilling av forbindelser 63 og 64
Forbindelse 58 (1,13 g, 0,0018 mol) og 1-metyl-4-piperidinon (0,41 ml, 0,0035 mol) ble løst i MeOH (18 ml). Deretter ble NaBH3CN (0,17 g, 0,0027 mol) tilsatt sakte porsjonsvis. Når tilsetningen var ferdig ble reaksjonen rørt over natten ved romtemperatur. Løsemidlet ble dampet av og produktet ble renset ved flashkromatografi (CH2Cl2/CH3OH fra 20/1 til 4/1) og deretter over omvendt-fase (Xbridge<TM>C18 kolonne fra Waters (5 µm; 19 x 150 mm)) med en strømningshastighet på 20 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % acetonitril; mobilfase B: 100 % 63mM ammoniumhydrogenkarbonat pH=10,2 (i ultrarent vann) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 95 % A, 5 % B til 100 % A i 14 minutter, og reekvilibrert med startbetingelsene i 6 minutter. To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 34 mg av forbindelse 63 (dia A; 2,6 %) og 97 mg av forbindelse 64 (dia B; 7,4 %).
Eksempel B13
a. Fremstilling av forbindelse 51
Litiumdiisopropylamin (0,91 ml av en 2,0 M løsning i THF/heptaner; 0,0018mol) ble sakte tilsatt til en løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (0,5 g, 0,0015 mol) i THF (4,5 ml; tørr) ved –78°C under Ar atmosfære. Blandingen ble rørt i 2 timer ved -78 °C. Deretter ble intermediat 47 (0,40 g, 0,0015 mol) tilsatt dråpevis som en løsning i THF (4,5 ml; tørr) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved -70 °C. Deretter ble H2O tilsatt (stopping av reaksjonen) ved -70 °C, fulgt av EtOAc.
Fasene ble separert og den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning og tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble først renset ved flash-kromatografi på silikagel (CH2Cl2/MeOH: 50/1) og deretter over kromasil (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1). De ønskede fraksjonene ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte av den ønskede fraksjonen: 23 mg av forbindelse 51 (25 %; dia B).
Eksempel B14
Fremstilling av forbindelser 54 og 55
nBuLi (6,4 ml av en 1,6 M løsning i heksaner; 0,01 mol) ble tilsatt ved -20°C til en løsning av diisopropylamin (1,4 ml; 0,01 mol) i THF (10 ml) under N2-strøm.
Blandingen ble rørt ved -20 °C i 30 minutter. En løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin (intermediatforbindelse 3 (Eks. A3) av WO2004/011436) (1,3 g, 0,0041 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time. En løsning av intermediat 50 (1,8 g, 0,0054 mol) i THF (10 ml) ble tilsatt ved -70 °C. Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time, helt ut i H2O og ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaCl(aq)-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi på silikagel (CH2Cl2/CH3OH 94/6; 15-40µm). Deretter ble opprensing utført på en Sunfire<TM>C18 kolonne fra Waters (5 µm19 x 150 mm) med en strømningshastighet på 20 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % acetonitril; mobilfase B: 100 % 63mM ammoniumhydrogenkarbonat pH=8 (i ultrarent vann) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 90 % A, 10 % B til 100 % A i 14 minutter, og reekvilibrert med startbetingelsene i 6 minutter. To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet inn til tørrhet. Deretter ble 0,47 g av residuet fra fraksjon 1 krystallisert fra 2-propanon. Presipitatet ble filtrert fra og tørket for å gi 0,34 g av forbindelse 54 (dia A; 13 %). Også residuet fra fraksjon 2 (0,41 g) ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,199 g av forbindelse 55 (dia B; 7 %).
Eksempel B15
Fremstilling av forbindelser 46 og 59
Ved 0 °C ble 3-klor-benzenkarboperoksosyre (0,54 g, 3,11 mmol) tilsatt til intermediat 52 (0,5 g, 0,78 mmol) i CH2Cl2(q.s.). Blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 minutter og deretter over natten ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med H2O (q.s.). Den separerte organiske fasen ble tørket over MgSO4, filtrert og løsemidlet ble dampet av. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (15-40 µm, 30 g; eluent: CH2Cl2/MeOH/NH4OH fra 95/5/0,5 til 93/7/0,7 to 88/12/1). To fraksjoner ble samlet og løsemidlet ble dampet av. Utbytte: 340 mg av en første fraksjon (sm.p.: 170 °C, dia B; N-Oksidet av målforbindelsen) og 77 mg av en andre fraksjon som ble krystallisert fra Et2O for å gi 51 mg av forbindelse 46 (10 %; sm.p.: 172 °C; dia B).
Forbindelse 59 ble fremstilt ifølge følgende prosedyre:
En blanding av intermediat 48 (2,1mmol) og tiomorfolin-1,1-dioksid (10,5mmol) ble varmet ved 85°C-90°C i 1 time fulgt av opparbeiding. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi på silikagel (15-40µm) fra petroleumseter/ Et2O 4/1 til petroleumseter/Et2O/Et3N 1.3/3.7/0,05. Etter avdamping ble forbindelse 59 oppnådd Utbytte: 0,101g (77%).
Eksempel B16
Fremstilling av forbindelser 43 og 44
nBuLi (0,0060 mol; 3,8 ml av en 1,6 M løsning i heksan) ble tilsatt ved -20 °C til en løsning av diisopropylamin (0,15 ml, 0,0060 mol) i THF (8 ml; vannfri) under N2-strøm. Blandingen ble rørt i 30 minutter at -20°C. Deretter en løsning av 6-brom-2-metoksy-3-(fenylmetyl)-kinolin [654655-69-3] (intermediatforbindelse 3 av WO 2004/011436) (1 g, 0,0030 mol) i THF (10 ml, vannfri) ble tilsatt ved -70 °C.
Blandingen ble rørt ved -70 °C i 1 time. Deretter ble en løsning av intermediat 53 (1,21 g, 0,0040 mol) i THF (12 ml, vannfri) tilsatt ved -70 °C. Blandingen ble rørt i 1 time ved -70 °C, helt ut i H2O og ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig NaCl-løsning, tørket (MgSO4), filtrert og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kolonne-kromatografi over Kromasil (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH fra 98/2/0,1 til 95/5/0,1; 10 µm). Uren forbindelse 44 (0,088 g) ble eluert først fra kolonnen, og uren forbindelse 43 (0,177 g) ble eluert som nummer to fra kolonnen. Råproduktet 43 ble krystallisert fra DIPE. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Utbytte: 0,107 g av forbindelse 43 (sm.p.: 167 °C, dia B). Råproduktet 44 ble løst i 2-propanon og ble konvertert til (E)-2-butendisyresaltet (i EtOH/2-propanon og tilsetning av fumarsyre). Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjonen ble vasket med 2-propanon. Filtratet ble dampet av. Utbytte: 0,036 g av forbindelse 44 (sm.p.: 155 °C, dia A; (E)-2-butendisyresalt).
Tabeller 1a, 1b, 1c og 1d lister opp forbindelser med formel (Ia) ifølge den foreliggende oppfinnelsen fremstilt ifølge en av Eksempel Nr. over (Eks. Nr.).
For et antall av forbindelsene ble smeltepunkter oppnådd med en Kofler “hot bench”, bestående av en oppvarmet plate med lineær temperaturgradient, en glidepeker og en temperaturskala i grader Celsius.
Tabell 1a:
Tabell 1b:
Tabell 1c:
Tabell 1d:
C. Analytiske metoder
LCMS
Massen til noen forbindelser ble målt med LCMS (væskekromatografi massespektrometri). Metodene anvendt er beskrevet under.
Generell prosedyre A
HPLC målingen ble utført ved å bruke et Alliance HT 2795 (Waters) system omfattende en kvaternær pumpe med degasser, en automatisk prøvetager, en diode-array detektor (DAD) og en kolonne som spesifisert i de respektive metodene under, kolonnen blir holdt ved en temperatur på 30°C. Strømmen fra kolonnen ble splittet til et MS-spektrometer. MS-detektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde. Kapillærnålsspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble opprettholdt til 100 °C på LCT (Time av Flight Zspray� massespektrometer fra Waters - for metoder 1,3 og 8), og 3,15 kV at 110 °C på ZQ� (enkel kvadropol Zspray � massespektrometer fra Waters - for metoder 2, 4 og 5). Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Datainnsamling ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem.
Generell prosedyre B
HPLC målingen ble utført ved å bruke et Agilent 1100 serien væskekromatografisystem omfattende en binær pumpe med degasser, en automatisk prøvetager, en kolonneovn, en UV-detektor og en kolonne som spesifisert i de respektive metodene under. Strømmen fra kolonnen ble splittet til et MS-spektrometer. MS-detektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde. Kapillærspenningen var 3 kV, kvadropoltemperaturen ble holdt på 100 °C og desolveringstemperaturen var 300 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Datainnsamling ble utført med et Agilent Chemstation datasystem.
Generell prosedyre C
LC-målingen ble utført ved å bruke et UPLC (Ultra Ytelses Væskekromatografi) Acquity (Waters) system omfattende en binær pumpe med degasser, en automatisk prøvetager, en diode-array detektor (DAD) og en kolonne som spesifisert i de respektive metodene under, kolonnen blir holdt ved en temperatur på 40°C.
Strømmen fra kolonnen ble brakt til en MS-detektor. MS-detektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde. Kapillærnålsspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble opprettholdt til 130 °C på Quattro’en (trippel kvadropol massespektrometer fra Waters). Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen.
Datainnsamling ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem.
Fremgangsmåte 1
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Kromasil C18 kolonne (5 µm, 4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 1.0 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril; mobilfase C: 0,2 % maursyre 99,8 % ultra-rent vann) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 30 % A , 40 % B og 30 % C (hold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, 100 % B i 5 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 5 µl ble anvendt. ”Cone”-spenning var 20 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 900 i 0,8 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,08 sekunder.
Fremgangsmåte 2
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Sunfire C18 kolonne (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) med en start strømningshastighet på 0,8 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 25 % 7mM ammoniumacetat 50 % acetonitril 25 % maursyre (2ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A (hold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, hold ved 100 % B ved en strømningshastighet på 1,2 ml/min i 4 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter). Et injeksjonsvolum på 10 µl ble anvendt.
”Cone”-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,3 sekunder.
Fremgangsmåte 3
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Xterra-MS C18 kolonne (5 µm, 4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 1.0 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril; ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 85 % A , 15 % B (hold for 3 minutter) to 20 % A, 80 % B i 5 minutter, hold ved 20 % A og 80 % B for 6 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 20 µl ble anvendt. ”Cone”-spenning var 20 V for positiv ioniseringsmodus og 20 V for negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 900 i 0,8 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,08 sekunder.
Fremgangsmåte 4
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Sunfire C18 kolonne (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) med en start-strømningshastighet på 0,8 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 35 % 6.5mM ammoniumacetat 30 % acetonitril 35 % maursyre (2 ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A (hold i 1 minutt) til 100% B i 4 minutter, hold ved 100 % B ved en strømningshastighet på 1,2 ml/min i 4 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 µl ble anvendt.
”Cone”-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,3 sekunder.
Fremgangsmåte 5
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Sunfire C18 kolonne (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) med en start-strømningshastighet på 0,8 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 35 % 6.5mM ammoniumacetat 30 % acetonitril 35 % maursyre (2 ml/l); mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 100 % A (hold i 1 minutt) til 100% B i 4 minutter, hold ved 100 % B ved en strømningshastighet på 1,2 ml/min i 4 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 10 µl ble anvendt. Positiv ioniseringsmodus ble anvendt med fire forskjellige ”cone”-spenninger (20,40,50,55 V). Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 6
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Kromasil C18 kolonne (5 µm, 4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 1.0 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril; mobilfase C: 0,2 % maursyre 99,8 % ultra-rent vann) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 30 % A , 40 % B og 30 % C (hold i 1 minutt) til 100 % B i 4 minutter, 100 % B i 5 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 5 µl ble anvendt. ”Cone”-spenninger var 20, 40, 50, 55 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,3 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,05 sekunder.
Fremgangsmåte 7
I tillegg til generell prosedyre B: Omvendt-fase HPLC ble utført på en YMC-Pack ODS-AQ C18 kolonne (4.6 x 50 mm) med en strømningshastighet på 2,6 ml/min. En gradientkjøring ble anvendt fra 95 % vann og 5 % acetonitril til 95 % acetonitril i 7,30 minutter og ble holdt i 1,20 minutter. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000. Injeksjonsvolum var 10 µl. Kolonnetemperatur var 35 °C.
Fremgangsmåte 8
For forbindelser (6), (7), (8) og (9) ble bare massespektrene tatt opp (ingen R(t)). MS-detektoren var konfigurert med en elektrospray ioniseringskilde. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 1 sekund ved å bruke en hviletid på 0,1 sekund. Kapillærnålsspenningen var 3 kV og kildetemperaturen ble opprettholdt til 140 °C. Nitrogen ble anvendt som forstøvingsgassen. Datainnsamling ble utført med et Waters-Micromass MassLynx-Openlynx datasystem. ”Cone”-spenning var 10 V for positiv ioniseringsmodus.
Fremgangsmåte 9
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Thermo Hypersil Gold C18 kolonne (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,40 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 95 % 7 mM ammoniumacetat / 5 % acetonitril; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 72 % A og 28 % B (hold i 0,5 minutter) til 8 % A og 92 % B i 3,5 minutter, hold i 2 min og tilbake til startbetingelsene i 0,5 min, hold i 1,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 µl ble anvendt. ”Cone”-spenninger var 20, 30, 45, 60 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 10
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Waters Acquity BEH (bro-bundet etylsiloksan/silika hybrid) C18 kolonne (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,35 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 75 % A og 25 % B (hold i 0,5 minutter) til 8% A og 92 % B i 3,5 minutter, hold i 2 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 2 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 µl ble anvendt. ”Cone”-spenninger var 20, 30, 45, 60 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 11
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Waters Acquity bro-bundet etylsiloksan/silika hybrid (BEH) C18 kolonne (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,33 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 80 % A og 20 % B (hold i 0,75 minutter) to 10% A og 90 % B i 2,75 minutter, hold for 3 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 2 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 µl ble anvendt. ”Cone”-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 12
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Waters Acquity bro-bundet etylsiloksan/silika hybrid (BEH) C18 kolonne (1,7 µm, 2,1 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,4 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 80 % A og 20 % B (hold i 0,5 minutter) to 10% A og 90 % B i 3,5 minutter, hold i 2 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 2 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 µl ble anvendt. ”Cone”-spenninger var 20, 30, 45, 60 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 13
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Thermo Hypersil Gold C18 kolonne (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,50 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 95 % 7 mM ammoniumacetat / 5 % acetonitril; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 40 % A og 60 % B (hold i 0,5 minutter) til 5 % A og 95 % B i 3,5 minutter, hold i 2 min og tilbake til startbetingelsene i 0,5 min, hold i 1,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 µl ble anvendt. ”Cone”-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 14
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Thermo Hypersil Gold C18 kolonne (1,9 µm, 2.1 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,50 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 95 % 7 mM ammoniumacetat / 5 % acetonitril; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 40 % A og 60 % B (hold i 0,5 minutter) til 5 % A og 95 % B i 3,5 minutter, hold i 2 min og tilbake til startbetingelsene i 0,5 min, hold i 1,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 µl ble anvendt. ”Cone”-spenninger var 20, 30, 45, 60 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 15
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Xterra-MS C18 kolonne (5 µm, 4,6 x 150 mm) med en strømningshastighet på 1,0 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril; ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 85 % A , 15 % B (hold for 3 minutter) til 20 % A, 80 % B i 5 minutter, hold ved 20 % A og 80 % B for 6 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 20 µl ble anvendt. ”Cone”-spenninger var 20, 40, 50, 55 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,3 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,05 sekunder.
Fremgangsmåte 16
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Thermo Hypersil Gold C18 kolonne (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,35 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 95 % 7 mM ammoniumacetat / 5 % acetonitril; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 90 % A og 10 % B (hold i 0,5 minutter) til 8 % A og 92 % B i 3,5 minutter, hold i 2 min og tilbake til startbetingelsene i 0,5 min, hold i 1,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 µl ble anvendt. ”Cone”-spenninger var 20, 30, 45, 60 V for positiv ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 17
I tillegg til generell prosedyre C: Omvendt-fase UPLC ble utført på en Thermo Hypersil Gold C18 kolonne (1,9 µm, 2,1 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,40 ml/min. To mobilfaser (mobilfase A: 95 % 7 mM ammoniumacetat / 5 % acetonitril; mobilfase B: 100 % acetonitril) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 72 % A og 28 % B (hold i 0,5 minutter) til 8 % A og 92 % B i 3,5 minutter, hold i 2 min og tilbake til startbetingelsene i 0,5 min, hold i 1,5 minutter. Et injeksjonsvolum på 2 µl ble anvendt. ”Cone”-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,2 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,1 sekunder.
Fremgangsmåte 18
I tillegg til generell prosedyre A: Omvendt-fase HPLC ble utført på en Kromasil C18 kolonne (3,5 µm, 4,6 x 100 mm) med en strømningshastighet på 0,85 ml/min. Tre mobilfaser (mobilfase A: 100 % 7 mM ammoniumacetat; mobilfase B: 100 % acetonitril; mobilfase C: 0,2 % maursyre 99,8 % ultra-rent vann) ble benyttet for å kjøre en gradientbetingelse fra 35 % A , 30 % B og 35 % C (hold i 1 minutt) til 100 % B i 3 minutter, 100 % B for 4,5 minutter og reekvilibrert med startbetingelsene i 3 minutter. Et injeksjonsvolum på 5 µl ble anvendt. ”Cone”-spenning var 20 V for positiv og negativ ioniseringsmodus. Massespektra ble tatt opp ved å skanne fra 100 til 1000 i 0,4 sekunder ved å bruke en interskannforsinkelse på 0,3 sekunder.
Når en forbindelse er en blanding av isomere som gir forskjellige topper i LCMS-fremgangsmåten er bare retensjonstiden til hoveddelen gitt i LCMS-tabellen.
Tabell 2: LCMS data: (MH<+>), protonert molekylion (til den frie basen), og retensjonstid (Rt, i minutter)
Optisk dreining
Den optiske dreiningen ble målt ved å bruke et polarimeter. [�]D<20>indikerer den optiske dreiningen målt med lys ved bølgelengden til D-linjen til natrium(589 nm) ved en temperatur på 20 °C. Celle-lengden er 1 dm. Bak den faktiske verdien er konsentrasjonen og løsemiddelet til løsningen som ble anvendt for å måle den optiske dreiningen nevnt.
Tabell 3: Optisk dreiningsdata
D. Farmakologiske eksempler
D.1. In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser mot M. tuberculosis.
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 100 µl av Middlebrook (1x) buljongmedium. Deretter ble standardløsninger (10 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 25 µl volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for slik å tillate vurdering av deres effekt på bakteriell vekst. Serielle fem-gangers fortynninger ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å bruke et spesialtilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet etter hver 3 fortynning for å minimere pipetteringsfeil med sterkt hydrofobe forbindelser. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 5000 CFU per brønn med Mycobacterium tuberculosis (stamme H37RV), i et volum på 100 µl i Middlebrook (1x) buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 7 dager i en fuktiggjort atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon).
En dag før slutten av inkuberingen, 6 dager etter inokulasjon, ble Resazurin (1:5) tilsatt til alle brønnene i et volum på 20 µl og platene ble inkubert i nye 24 timer ved 37 °C. På dag 7 ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk.
Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluorometer (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm. Prosentandelen vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder og uttrykt som IC90(µg/ml) som definerer konsentrasjonen for å inhibere bakteriell vekst med 90 %. Resultatene er vist i Tabell 4.
D.2. In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser for anti-bakteriell aktivitet mot stammen M. Smegmatis ATCC607.
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 180 µl med sterilt deionisert vann, tilsatt 0,25 % BSA. Deretter ble standardløsninger (7.8 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 µl volumer til en serie av duplikatbrønner i kolonne 2 for slik å tillate vurdering av deres effekt på bakteriell vekst. Serielle fem-gangers fortynninger (45 µl i 180 µl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til 11 ved å bruke et spesialtilpasset robotsystem (Zymark Corp., Hopkinton, MA). Pipettetupper ble byttet etter hver 3 fortynning for å minimere pipetteringsfeil med sterkt hydrofobe forbindelser. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Omtrent 250 CFU per brønn med bakterie-inokulum, i et volum på 100 µl i 2,8x Mueller-Hinton buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 48 timer i en fuktiggjort 5% CO2atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuberingen, to dager etter inokulasjon, ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble Alamar Blue (10x) tilsatt til alle brønnene i et volum på 20 µl og platene ble inkubert i nye 2 timer ved 50 °C.
Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluorometer (Cytofluor, Biosearch) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm (forsterkning 30). Prosentandelen vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge standardmetoder og uttrykt som IC90 (µg/ml) som definererkonsentrasjonen for å inhibere bakteriell vekst med 90 %. Resultatene er vist i Tabell 4.
D.3. In-vitro fremgangsmåte for å teste forbindelser for anti-bakteriell aktivitet mot forskjellige ikke-mykobakterielle stammer
Fremstilling av bakterielle suspensjoner for følsomhetstesting:
Bakteriene anvendt i denne studien ble dyrket over natten i reaksjonskolber inneholdende 100 ml Mueller-Hinton Buljong (Becton Dickinson - kat. nr. 275730) i sterilt deionisert vann, med risting, ved 37 ºC. Standardløsninger (0,5 ml/rør) ble lagret ved –70 ºC før bruk. Bakterie-titreringer ble utført i mikrotiterplater for å detektere TCID50, hvori TCID50 representerer fortynningen som gir opphav til bakteriell vekst i 50 % av inokulerte kulturer.
Generelt ble et inokuleringsnivå på omtrent 100 TCID50anvendt for følsomhetstesting.
Anti-bakteriell følsomhetstesting: IC90bestemmelse
Mikrotiterplate-assay
Flatbunnede, sterile 96-brønn mikrotiterplater i plastikk ble fylt med 180 µl med sterilt deionisert vann, tilsatt 0,25 % BSA. Deretter ble standardløsninger (7,8 x den endelige testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 µl volumer i kolonne 2. Serielle fem-gangers fortynninger (45 µl i 180 µl) ble gjort direkte i mikrotiterplatene fra kolonne 2 til kolonne 11. Ubehandlete kontrollprøver med (kolonne 1) og uten (kolonne 12) inokulum ble inkludert i hver mikrotiterplate. Avhengig av bakterietypene ble omtrent 10 til 60 CFU per brønn med bakterieinokulum (100 TCID50), i et volum på 100 µl i 2,8x Mueller-Hinton buljongmedium, tilsatt til radene A til H, bortsett fra kolonne 12. Det samme volum med buljongmedium uten inokulum ble tilsatt til kolonne 12 i rad A til H. Kulturene ble inkubert ved 37 °C i 24 timer under en normal atmosfære (inkubator med åpen luftventil og kontinuerlig ventilasjon). Ved slutten av inkuberingen, en dag etter inokulasjon, ble den bakterielle veksten kvantifisert fluorometrisk. Derfor ble resazurin (0,6 mg/ml) tilsatt i et volum på 20 µl til alle brønnene 3 timer etter inokulasjon, og platene ble reinkubert over natten. En forandring i farge fra blå til rosa indikerte veksten av bakterier.
Fluorescensen ble avlest i et datastyrt fluorometer (Cytofluor Biosearch) ved en eksiteringsbølgelengde på 530 nm og en emisjonsbølgelengde på 590 nm.
Prosenten av vekstinhibering oppnådd av forbindelsene ble beregnet ifølge<standardmetoder. IC>90(uttrykt i µg/ml) ble definert som den 90 % inhiberende konsentrasjonen for bakteriell vekst. Resultatene er vist i Tabell 4.
Fremgangsmåte for fortynning av Agar.
MIC99verdier (minimumskonsentrasjonen for å oppnå 99 % inhibering av bakteriell vekst) kan bli bestemt ved å utføre standardfremgangsmåten for fortynning av Agar ifølge NCCLS standarder* hvori de anvendte media inkluderer Mueller-Hinton agar.
* Clinical laboratory standard institute. 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically: approved standard -sixth edition
”Time kill”-assayer
Baktericid eller bakteriostatisk aktivitet av forbindelsene kan bli bestemt i et ”time kill”-assay ved å bruke buljong-mikrofortynningsfremgangsmåten *. I et ”time kill”-assay på Staphylococcus aureus og meticillin-resistent S. aureus (MRSA), start-inokulumet med S. aurues og MRSA er 10<6>CFU / ml i Muller Hinton buljong. De antibakterielle forbindelsene blir anvendt ved en konsentrasjon på 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som bestemt i Mikrotiterplate-assay). Brønner som ikke får noe antibakterielt middel utgjør kulturvekstkontrollen. Platene inneholdende mikroorganismen og testforbindelsene blir inkubert ved 37 °C. Etter 0, 4, 24, og 48 timer med inkubering blir prøver tatt for bestemmelse av levedyktighetstelling ved seriell fortynning (10<-1 til>10<-6>) i steril PBS og plating (200 µl) på Mueller Hinton agar. Platene blir inkubert ved 37 °C i 24 timer og antallet kolonier blir bestemt. Draps-kurver kan bli konstruert ved å plotte log10CFU per ml mot tid. En baktericid effekt er vanligvis definert som 3-log10nedgang i antallet CFU per ml sammenlignet med ubehandlet inokulum. Den potensielle overføringseffekten av legemidlene blir fjernet ved serielle fortynninger og telling av koloniene ved høyeste anvendte fortynning for plating.
* Zurenko,G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob. Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
Bestemmelse av cellulære ATP-nivåer
For å analysere forandringen i den totale cellulære ATP-konsentrasjonen (ved å bruke ATP bioluminescence Kit, Roche), blir assayer utført ved å dyrke en kultur med S. aureus (ATCC29213) stamme i 100 ml Mueller Hinton reaksjonskolber og inkubere i en riste-inkubator i 24 timer ved 37 ºC (300 rpm). Måle OD405 nm ogberegne CFU/ml. Fortynne kulturene til 1 x 10<6>CFU/ml (sluttkonsentrasjon for ATP-måling: 1 x 10<5>CFU/100 µl per brønn) og tilsette testforbindelsene ved 0,1 til 10 ganger MIC (dvs. IC90som bestemt i Mikrotiterplate-assay). Inkubere disse rørene i 0, 30 og 60 minutter ved 300 rpm og 37 ºC. Bruke 0,6 ml bakteriell suspensjon fra trykklokk-rørene og tilsette til et nytt 2 ml eppendorf-rør. Tilsette 0.6 ml cellelyseringsreagens ( Roche kit), spinne ved maksimal hastighet og inkubere i 5 minutter ved romtemperatur. Kjøl på is. La luminometeret varme opp til 30 ºC (Luminoskan Ascent Labsystems med injektor). Fyll en kolonne (= 6 brønner) med 100 µl av den samme prøven. Tilsett 100 µl Luciferase-reagens til hver brønn ved å bruke injektorsystemet. Mål luminescensen i 1 sek.
Tabell 4: IC90verdier (µg/ml).
STA B29213 betyr Staphylococcus aureus (ATCC29213); SPN 6305 betyr Streptococcus pneumoniae (ATCC6305); MSM 607 betyr M. Smegmatis (ATCC607); MTB H37RV betyr Mycobacterium tuberculosis (stamme H37RV); ATCC betyr American Type Culture Collection.
NO20092541A 2006-12-06 2009-07-06 Antibakterielle kinolin-derivater NO341984B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125545 2006-12-06
PCT/EP2007/063319 WO2008068272A2 (en) 2006-12-06 2007-12-04 Antibacterial quinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20092541L NO20092541L (no) 2009-09-02
NO341984B1 true NO341984B1 (no) 2018-03-05

Family

ID=38048032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20092541A NO341984B1 (no) 2006-12-06 2009-07-06 Antibakterielle kinolin-derivater

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20100063026A1 (no)
EP (1) EP2099761B1 (no)
JP (1) JP5466013B2 (no)
KR (1) KR101553600B1 (no)
CN (1) CN101547906B (no)
AP (1) AP2477A (no)
AR (1) AR064148A1 (no)
AT (1) ATE486061T1 (no)
AU (1) AU2007328892B2 (no)
BR (1) BRPI0719915A2 (no)
CA (1) CA2668558C (no)
CL (1) CL2007003518A1 (no)
CY (1) CY1112027T1 (no)
DE (1) DE602007010182D1 (no)
DK (1) DK2099761T3 (no)
EA (1) EA016760B1 (no)
ES (1) ES2354755T3 (no)
HK (1) HK1137437A1 (no)
HR (1) HRP20110024T1 (no)
IL (1) IL199082A (no)
JO (1) JO2683B1 (no)
ME (1) ME01230B (no)
MX (1) MX2009005906A (no)
MY (1) MY145940A (no)
NO (1) NO341984B1 (no)
NZ (1) NZ576862A (no)
PL (1) PL2099761T3 (no)
PT (1) PT2099761E (no)
RS (1) RS51582B (no)
SI (1) SI2099761T1 (no)
TW (1) TWI487526B (no)
UA (1) UA101307C2 (no)
WO (1) WO2008068272A2 (no)
ZA (1) ZA200903949B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2970B1 (en) * 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
ES2607879T3 (es) * 2012-04-27 2017-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
JP6153604B2 (ja) 2012-04-27 2017-06-28 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 抗菌性キノリン誘導体

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2270123A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Department Of The Army, U.S. Government Compounds, compositions and methods for treating antibiotic-resistant infections
ATE444068T1 (de) * 2004-01-23 2009-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren
MXPA06008596A (es) * 2004-01-29 2006-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina para uso como inhibidores micobacterianos.
PT1753427E (pt) * 2004-05-28 2008-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Utilização de derivados quinolina substituídos para o tratamento de doenças micobacterianas resistentes a fármacos
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
JP5193857B2 (ja) * 2005-06-28 2013-05-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗菌剤としてのキノリン誘導体
JO2752B1 (en) * 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011436A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TW200831095A (en) 2008-08-01
EP2099761A2 (en) 2009-09-16
ES2354755T3 (es) 2011-03-17
UA101307C2 (ru) 2013-03-25
CY1112027T1 (el) 2015-11-04
MX2009005906A (es) 2009-06-16
CN101547906B (zh) 2014-08-06
NO20092541L (no) 2009-09-02
EA016760B1 (ru) 2012-07-30
AU2007328892A1 (en) 2008-06-12
ZA200903949B (en) 2010-08-25
AU2007328892B2 (en) 2013-05-16
BRPI0719915A2 (pt) 2014-03-04
ME01230B (me) 2013-03-20
TWI487526B (zh) 2015-06-11
SI2099761T1 (sl) 2011-02-28
KR20090102778A (ko) 2009-09-30
MY145940A (en) 2012-05-31
CL2007003518A1 (es) 2008-07-11
CN101547906A (zh) 2009-09-30
EA200970537A1 (ru) 2009-10-30
HRP20110024T1 (hr) 2011-04-30
NZ576862A (en) 2012-01-12
DE602007010182D1 (de) 2010-12-09
AP2009004873A0 (en) 2009-06-30
JP2010511672A (ja) 2010-04-15
US20100063026A1 (en) 2010-03-11
ATE486061T1 (de) 2010-11-15
IL199082A (en) 2014-04-30
RS51582B (en) 2011-08-31
KR101553600B1 (ko) 2015-09-16
PL2099761T3 (pl) 2011-04-29
CA2668558A1 (en) 2008-06-12
WO2008068272A3 (en) 2008-07-24
DK2099761T3 (da) 2011-02-07
AP2477A (en) 2012-09-27
PT2099761E (pt) 2011-01-18
EP2099761B1 (en) 2010-10-27
HK1137437A1 (en) 2010-07-30
CA2668558C (en) 2016-06-07
AR064148A1 (es) 2009-03-18
JP5466013B2 (ja) 2014-04-09
WO2008068272A2 (en) 2008-06-12
JO2683B1 (en) 2013-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2669819C (en) Antibacterial quinoline derivatives
AU2007328980B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
AU2007328890B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives
CA2668517C (en) Antibacterial quinoline derivatives
CA2668520C (en) Antibacterial quinoline derivatives
NO341984B1 (no) Antibakterielle kinolin-derivater
AU2007328888B2 (en) Antibacterial quinoline derivatives