KR20090102778A - 항균성 퀴놀린 유도체 - Google Patents

항균성 퀴놀린 유도체

Info

Publication number
KR20090102778A
KR20090102778A KR1020097013568A KR20097013568A KR20090102778A KR 20090102778 A KR20090102778 A KR 20090102778A KR 1020097013568 A KR1020097013568 A KR 1020097013568A KR 20097013568 A KR20097013568 A KR 20097013568A KR 20090102778 A KR20090102778 A KR 20090102778A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
het
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020097013568A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101553600B1 (ko
Inventor
제롬 에밀 조르쥬 길레몽
이스멧 도랑쥬
다비드 프란시스 알랭 랑수와
호세 마누엘 빌랄고르도-소토
이반 르네 페르디난드 시모네
마갈리 매들린 시몬 모떼
코엔라트 요제프 로데윅 마르셀 안드리스
아닐 코울
Original Assignee
얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38048032&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090102778(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Publication of KR20090102778A publication Critical patent/KR20090102778A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101553600B1 publication Critical patent/KR101553600B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

본 발명은 일반 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 그의 임의의 입체화학적 이성질체, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 용매화물에 관한 것이다. 청구된 화합물은 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로 청구된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 조성물, 박테리아 감염 치료용 의약품 제조를 위한 청구된 화합물 또는 조성물의 용도 및 청구된 화합물의 제조를 위한 방법이 청구되었다.

Description

항균성 퀴놀린 유도체{ANTIBACTERIAL QUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 마이코박테리움 튜버큐로시스 (Mycobacterium tuberculosis), M. 보비스 (M. bovis), M. 레프라에 (M. leprae), M. 아비움 (M. avium) 및 M. 마리눔 (M. marinum)과 같은 병원성 마이코박테리아 또는 병원성 스타필로콕시 (Staphylococci) 또는 스트렙토콕시 (Streptococci)에 의해 유발되는 질환이 포함되나 이들에 제한되지 않는 박테리아 질환을 치료하는데 유용한 신규한 치환된 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
마이코박테리움 튜버큐로시스 (Mycobacterium tuberculosis)는 전 세계적으로 분포하는 심각하고 잠재적으로 치명적 감염인 결핵 (TB)의 병원체이다. 세계보건기구는 매년 8백만명 이상의 사람들이 TB에 걸리고, 결핵으로 매년 2백만 명의 사람들이 사망하고 있다고 보고하였다. 지난 10년간 전 세계적으로 TB 사례는 가장 최대의 걱정거리로서 대부분의 가난한 집단에서 20%까지 증가하였다. 이러한 추세가 계속된다면, TB 발병율은 차후 20년간 41%까지 증가할 것이다. 유효한 화학요법이 도입된 이래 50년간 TB는 전 세계적으로 성인 사망의 주된 감염성 원인이 되는 AIDS 다음으로 남아있다. TB 유행을 악화시키는 것은 다중-약물 내성 균주의 상승 기류와, HIV의 치명적인 공생이다. HIV-양성이고 TB로 감염된 사람에서는 HIV 음성인 사람보다 활성 TB가 발병될 가능성이 30배가량 더 높고 TB는 전 세계적으로 HIV/AIDS를 갖는 3명 중 1명을 사망에 이르게 하는 원인이 된다.
결핵을 치료하기 위한 현 접근법은 모든 다중 약물의 배합법을 포함한다. 예를 들면, 미국 공중 보건국에 의해 권고되는 요법은 2개월간 이소니아지드, 리팜피신 및 피라진아미드를 병용한 후, 이어서 추가로 4개월간 이소니아지드 및 리팜피신을 단독으로 투여하는 것이다. 이들 약물은 HIV로 감염된 환자에게 추가로 7개월간 계속된다. M. 튜버큐로시스의 다중-약물 내성 균주로 감염된 환자를 위해 에탐부톨, 스트렙토마이신, 카나마이신, 아미카신, 카프레오마이신, 에티온아미드, 사이클로세린, 시프로폭사신 및 오플록사신과 같은 약제가 배합 요법에 병용된다. 결핵의 임상적 치료에 유효한 단일 약제는 존재하지 않고, 6개월 미만의 기간 동안 치료 가능성을 제공하는 약제 배합물도 존재하지 않는다.
환자 및 제공자의 순응성을 촉진시키는 요법을 가능케 하여 현 치료법을 개선시키는 신규 약물이 의학계에 고도로 요구되는 실정이다. 기간을 보다 단축시키고 관리는 덜 필요로 하는 요법들이 이를 달성시킬 수 있는 최선의 방법이다. 치료법으로부터 얻게 되는 최대 잇점은 4개의 약물을 함께 제공하는 집중, 또는 살균 단계중에 최초 2개월내에 나타나며; 박테리아 존재량은 현저히 감소하고, 환자는 비감염성으로 된다. 4- 내지 6-개월간의 연장, 또는 살균 단계는 잔존하는 박테리아를 제거하고 재발의 위험을 최소화하기 위하여 요구된다. 치료를 2개월 미만으로 단축시키는 효능이 있는 안정화 약물이 매우 이로울 것이다. 집중적인 관리를 덜 필요로 함으로써 순응성을 촉진하는 약물이 또한 요구되고 있다. 분명, 전체 치료 기간을 단축시키고 약물 투여 횟수를 줄일 수 있는 화합물이 최대의 이점을 제공할 것이다.
TB 유행의 악화는 다중-약물-내성 균주 또는 MDR-TB의 발생율을 증가시키게 된다. 4개의 표준 약물, 이소니아지드 및 리팜핀의 가장 효능있는 약물에 대하여 내성인 MDR-TB는 전 세계적으로 모든 사례에 있어 4% 이하인 것으로 사료되고 있다. MDR-TB는 치료되지 않을 때 치명적이고 표준 요법을 통해서는 적절하게 치료될 수 없기 때문에 요법은 2년 이하 동안 "2차 선택 (second-line)" 약물을 요한다. 이들 약물은 주로 독성이고, 비싸며 약간 유효한 정도이다. 유효한 치료법이 없는 경우, 감염성 MDR-TB 환자는 계속하여 이 질환을 전파하게 되고 이로써 MDR-TB 균주로 새로운 감염을 형성하게 된다. 특히, MDR 균주에 대한 활성을 입증할 수 있는 새로운 작용 기작을 갖는 신규한 약물이 의학계에 고도로 요구되고 있다.
상기 또는 이후에 사용되는 "약물 내성"이란 미생물업자가 잘 알고 있는 용어이다. 약물 내성 마이코박테리아는 적어도 하나의 기존에 유효한 약물에 더 이상 감수성을 나타내지 않음으로써 적어도 하나의 기존에 유효한 약물에 의한 항생제 공격을 견딜 수 있는 능력을 발현한 마이코박테리아이다. 약물 내성 균주는 그의 후손에게 견디는 능력을 전파할 수 있다. 상기 내성은 단일 약물 또는 서로 다른 약물에 감수성을 변경하는 박테리아 세포에서 자유로운 유전적 변이에 기인할 수 있다. MDR 결핵은 적어도 이소니아지드와 리팜피신에 대해 내성이 있는 (다른 약물에 내성이 있거나 없이) 박테리아에 기인한 약물 내성 결핵의 특이적 형태이며, 이들 약물은 현재 가장 강력한 두 종류의 항-TB 약물이다. 따라서, 상기 또는 이후에 사용되는 경우에는 언저나, "약물 내성"은 다중 약물 내성을 포함한다.
유행성 TB를 방제하는데 다른 요인은 TB의 잠재성 문제이다. 수십년간 결핵 (TB) 방제 시스템에에도 불구하고, 약 이천만명이 자각 증상없이 M. 튜버큐로시스 (M. tuberculosis)에 감염되고 있는 실정에 있다. 개인의 약 10%가 생존해 있는 동안 활동성 TB로 발전할 위험에 처한다. TB의 세계적인 만연은 HIV 환자의 TB 감염 및 다중 약물 내성 TB 균주 (MDR-TB)의 발생으로 급속화된다. 잠재성 TB의 재활동은 질환 발생에 매우 위험한 요인이고, HIV 감염인 사망의 32%를 차지한다. 유행성 TB를 방제하기 위해, 휴지상태 또는 잠재성 바실러스를 퇴치할 수 있는 새로운 약물이 개발되어야 한다. 휴지상태의 TB는 암괴사 인자 α 또는 인터페론-γ에 대한 항체 등의 면역억제제를 사용함으로써 재활동성으로 되어 숙주 면역성 억제와 같은 다수 요인에 의해 질환을 야기할 수 있다. HIV 양성 환자의 경우, 잠재성 TB에 허용될 수 있는 유일한 예방적 처치는 리팜피신, 피라진아미드의 2 내지 3개월 요법이다. 이 치료 요법의 효능은 여전히 확실치 않으며, 처치 기간은 자원-제한 환경에서 중요 압박이 되고 있다. 따라서, 잠재적 TB 바실러스를 소유한 개체에서 화학예방제로 작용할 수 있는 새로운 약물을 찾아내는 것이 급선무이다. 튜버클 바실리 (tubercle bacilli)는 흡입에 의해 건강한 개체로 유입되고 폐의 폐포 대식세포에 의해 포식된다. 이는 강력한 면역 반응 및 T 세포로 둘러싸여진 M. 튜버큐로시스에 감염된 대식세포로 이루어진 육아종 형성을 초래한다. 6-8주후, 숙주 면역 반응은 감염 세포를 사멸시키고, 대식세포, 상피양 세포 및 주변부에 림프 조직층으로 둘러싸인 특정의 세포외 바실러스를 가지는 건락 물질이 축적된다. 건강한 개체에서는, 대부분의 마이코박테리아가 이러한 환경에서 죽지만, 소수의 바실러스는 여전히 생존력이 있고, 비복제성 및 저대사 상태로 존재하고, 이소니아지드 등의 항-TB 약물에도 죽지 않고 살아남을 것으로 여겨진다. 이들 바실러스는 변경된 생리적 환경에서 생존하고 있는 동안 임의의 임상적인 질환 증상을 보이지 않으면서 존재할 수 있다. 그러나, 이들 잠재성 바실러스의 10%는 재활동성으로 되어 질환을 야기하게 된다. 이들 지속성 박테리아가 발달할 수 있는 것은 인간 병변에서 병적-생리적 환경, 즉, 산소 분압 감소, 영양 제한 및 산성 pH 때문이라는 한가지 가설이 있다. 이들 요인이 상기 박테리아를 주 항-마이코박테리아 약물에 표현형적으로 내성이 되도록 만든다고 가정을 내릴 수 있다.
유행성 TB 관리 외에, 1 세대 항생제의 내성 문제가 불거지고 있다. 일부 중요한 예로서 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 반코마이신 내성 엔테로콕시 (enterococci), 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 다내성 살모넬라에 (salmonellae)가 포함된다.
항생제 내성의 결과는 심각하다. 내성 미생물에 의한 감염은 치료에 반응하지 못하도록 만들어 병을 장기간으로 이끌고 사망 위험을 높인다. 치료 실패는 또한 감염 기간을 늘려 공동체에서 함께 하는 감염 인구수를 증가시키게 되고 이에 따라 일반 집단이 내성 균주 감염에 접촉할 위험에 놓이게 된다. 병원은 전세계적으로 항미생물 내성 문제를 일으키는 중요한 요인이다. 고도의 감수성 환자, 집중적인 장기 항미생물제의 사용 및 교차 감염의 조합 결과 고내성 박테리아 병원체로 감염되게 된다.
항미생물제의 자가 처치가 내성에 기여하는 다른 주요 인자이다. 항미생물제의 자가 처치는 불필요할 수 있으며, 종종 부적절하게 투약되거나 활성 약물을 적당량으로 함유하지 않을 수 있다.
추천한 치료에 대한 환자의 순응성이 다른 주요 인자이다. 환자는 약물 섭취를 잊을 수 있거나, 상태가 호전되기 시작하면 그의 치료를 중단할 수 있거나, 전 과정을 밟을 여유가 없어서 미생물을 죽이기보다는 적응시키도록 하는 이상적인 환경을 만들어 낼 수 있다.
다중 항생제 내성의 출현으로, 의사들은 효과적인 치료제가 없는 감염에 직면하게 되었다. 이러한 감염의 이환률, 사망률 및 재정적 비용은 전세계적으로 건강 관리 시스템에 걸림돌이 되고 있다.
따라서, 약물 내성 및 잠재성 마이코박테리아 감염을 비롯한 박테리아 감염, 특히 마이코박테리아 감염 및 특히 내성 박테리아 균주에 의해 유발되는 다른 박테리아 감염을 치료하기 위한 새로운 화합물이 강력하게 요망되고 있다.
WO 2004/011436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 및 WO 2005/075428호는 마이코박테리아, 특히 마이코박테리움 튜버큐로시스 (Mycobacterium tuberculosis)에 활성을 보이는 특정의 치환된 퀴놀린 유도체를 기재하였다. WO 2005/117875호는 내성 마이코박테리아 균주에 대한 활성을 갖는 치환된 퀴놀린 유도체를 기술한다. WO 2006/067048호는 잠재성 결핵에 대한 활성을 갖는 치환된 퀴놀린 유도체를 기술한다. 이들 치환된 퀴놀린 유도체중 한 특정 화합물은 문헌 [Science (2005), 307, 223-227]에 기술되었고, 그의 작용 모드는 WO 2006/035051호에 기술되었다.
다른 치환된 퀴놀린이 항생제 내성 감염을 치료하기 위한 용도로 US 5,965,572호 (미국) 및 박테리아 미생물의 증식을 억제하기 위한 용도로 WO 00/34265호에 기술되었다.
본 발명의 목적은 박테리아 증식, 특히, 마이코박테리아 및 다른 박테리아, 예를 들어, 스트렙토콕시 (Streptococci) 및 스타필로콕시 (Staphylococci)를 저해하는 특성을 갖는 신규한 화합물, 특히, 치환된 퀴놀린 유도체를 제공하는 것이고, 따라서 화합물은 박테리아 질환, 특히, 병원성 박테리아, 예를 들어, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 또는 마이코박테리움 튜버큐로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (잠재성 질환 포함 및 약물 내성형 M. 튜버큐로시스 (M. tuberculosis) 균주 포함), M. 보비스 (M. bovis), M. 레프라에 (M. leprae), M. 아비움 (M. avium) 및 M. 마리눔 (M. marinum)에 의해 유발되는 질환의 치료에 유용하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 신규한 치환된 퀴놀린 유도체, 그의 임의의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물에 관한 것이다:
상기식에서,
p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1은 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, 디(아릴)알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)- 또는 Het이고;
R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬인 화학식 의 라디칼이며;
R3은 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 이고;
R4는 수소 또는 알킬이며;
R5는 -C(=NH)-NH2; 아릴알킬; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; Het; 또는 아릴이거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐, 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, 알킬카보닐, 피페리디닐 또는 알킬아릴에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;
R4a 및 R5a는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모폴리노, 4-티오모폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며;
R6은 아릴1 또는 Het이고;
R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het이며;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 옥소이거나; 또는,
R8 및 R9는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
R11은 수소 또는 알킬이며;
아릴은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 페닐에 의해 임의로 치환된 C2 - 6알케닐, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고;
아릴1은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이며;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라진, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되나;
단, R5는 벤질이 아니다.
본원에서 언제 사용되던지, 용어 "화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물" 또는 "본 발명에 따른 화합물"은 또한, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, R9가 옥소이고, R8이 수소인 화학식 (Ib)의 화합물은 R2가 하이드록시인 화학식 (Ia)의 화합물과 토토머 동등물이라는 점에서 화학식 (Ia)의 화합물과 (Ib)의 화합물은 상호관련이 있다 (케토-에놀 토토머화).
Het의 정의에서, 이는 헤테로사이클의 모든 가능한 이성질체를 포함하고자 하며, 예를 들어, 피롤릴은 1H-피롤릴 및 2H-피롤릴을 포함한다.
상기 또는 이후 언급되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 치환체 정의에 나열된 아릴, 아릴1 또는 Het (예를 들어 R3 또는 R6 참조)은 달리 특정하지 않으면, 경우에 따라 임의의 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 따라서, 예를 들어 Het가 이미다졸릴인 경우, 이는 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 등일 수 있다.
치환체로부터 환 시스템 내로 그어진 선은 결합이 임의의 적합한 환 원자에 결합될 수 있음을 나타낸다.
상기 또는 이후 언급되는 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 상기 산 부가염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 화합물의 염기 형태를 적절한 산, 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산; 황산; 질산; 및 인산; 유기산, 예컨대, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산 및 파모산으로 처리하여 얻어질 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그의 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 상기 또는 이후 언급되는 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태 (염기 부가염 형태)를 또한 포함하는 것을 의미한다. 적절한 염기 부가염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 네가지 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 하이드라바민 염과의 염 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다.
반대로, 산 또는 염기 부가염 형태는 적절한 염기 또는 산으로 처리하여 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 약제학적으로 허용가능한 염은 또한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 염기성 질소와 적절한 4차화제, 예를 들어, 임의로 치환된 C1 - 6알킬할라이드, 아릴C1 - 6알킬할라이드, C1 - 6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, HetC1 - 6알킬할라이드 또는 Het카보닐할라이드, 예를 들어, 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드간의 반응에 의해 형성할 수 있는 4차 암모늄 염 (4차 아민)을 포함한다. 바람직하게, Het는 푸라닐 또는 티에닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐로부터 선택되는 비사이클릭 헤테로사이클을 나타내며; 각 모노사이클릭 및 비사이클릭 헤테로사이클은 각각 할로, 알킬 및 아릴로 구성되는 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 4차화제는 C1 - 6알킬할라이드이다. 우수한 이탈기를 가진 다른 반응물, 이를테면 C1 - 6알킬 트리플루오로메탄설포네이트, C1 - 6알킬 메탄설포네이트 및 C1 - 6알킬 p-톨루엔설포네이트가 또한 사용될 수 있다. 4차 아민은 양전하 질소를 가진다. 약제학적으로 허용되는 반대이온은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트, 아세테이트, 트리플레이트, 설페이트, 설포네이트를 포함한다. 선택된 반대이온은 이온 교환 수지를 이용하여 도입될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태 및 그의 염을 포함한다. 이러한 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알콜화물 등이다.
본 출원의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 그의 모든 입체화학적 이성질체를 포함하는 것으로 본래부터 의도된다. 상기 또는 이후에서 사용되는 용어 "입체화학적 이성질체"는 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물, 및 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 생리적 기능 유도체들이 가질 수 있는 가능한 모든 입체이성질체로 정의된다. 달리 언급되거나 지시가 없으면, 화합물의 화학적 명명은 모든 가능한 입체이성질체의 혼합물을 나타낸다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스 (cis)- 또는 트랜스 (trans)-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E (엔트게겐) 또는 Z (주삼멘)-입체 화학을 가질 수 있다. 용어 시스, 트랜스, R, S, E 및 Z는 해당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 입체화학적 이성질체는 명백히 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 특히 중요한 것은 입체화학적으로 순수한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이다.
CAS 명명법 규정에 따라 공지된 절대 배위 중 두 개의 입체 중심이 존재하는 경우 R 또는 S 기술어는 (Cahn-Ingold-Prelog 배열 규칙에 기초) 기준 중심인 가장 낮은 번호의 키랄 중심으로 지정된다. 두번째 입체 중심의 배위는 상대적인 기술어 [R*,R*] 또는 [R*,S*]를 사용하여 표시된다 (여기에서, R*는 항상 기준 중심으로서 지정되고 [R*,R*]은 동일한 키랄성을 갖는 중심을 나타내고 [R*,S*]은 상이한 키랄성을 갖는 중심을 나타낸다). 예를 들면, 분자 내 가장 낮은 번호의 키랄 중심은 S 배위를 갖고 두번째 중심은 R인 경우, 입체 기술어는 S-[R*,S*]로 기술된다. "α" 및 "β"가 사용되는 경우, 가장 낮은 환 번호를 갖는 환 시스템 중 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선으로 하는 치환체의 위치는 항상 임의로 상기 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면 (mean plane)의 "α" 위치에 존재한다. 기준 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치에 대하여 환 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자 상의 가장 우선하는 치환체의 위치는 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일 측 상에 존재하는 경우 "α"이거나, 환 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측 상에 존재하는 경우, "β"로 명명된다.
특이적 입체이성질체를 나타낼 때, 이는 상기 형태가 다른 이성질체(들)를 실질적으로 가지지 않는, 즉, 다른 이성질체(들)와 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 보다 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 또 더욱 바람직하게는 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 예를 들어 (R,S)로서 명기될 때, 이는 화합물이 (S,R) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 및 중간체 화합물의 일부는 그의 구조내에 적어도 두 개의 입체 중심을 반드시 가지며, 이는 적어도 4개의 입체화학적으로 다른 구조를 유도할 수 있다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 공지된 분할 과정에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 혼합물, 특히, 라세미 혼합물로 합성될 수 있다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염으로 전환될 수 있다. 이어서 상기 디아스테레오머 염은 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 에난티오머는 그로부터 알칼리에 의해 방출된다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 에난티오머를 분리하는 또 다른 방법은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 토토머는 예를 들어, 에놀 그룹이 케토 그룹으로 전환 (케토-에놀 토토머화)되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 본 발명의 중간체의 토토머는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 삼차 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 3가의 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 것에 대해 해당 분야에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발물질을 적당한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드, 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예컨대, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하며; 적당한 유기 퍼옥사이드는 예컨대, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카논산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로-퍼옥사이드와 같은 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알콜, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
본원의 관점에서, 본 발명에 따른 화합물은 그의 화학 원소의 모든 동위원소 배합을 포함하는 것으로 본래 의도되었다. 본 출원의 관점에서, 화학 원소는 특히, 화학식 (I)의 화합물에 관련하여 언급될 때, 이 원소의 모든 동위 원소 및 동위원소의 혼합물을 자연적으로 발생했거나, 또는 합성으로 제조되었거나, 자연적으로 풍부하거나, 또는 동위원소적으로 풍부한 형태이거나 포함한다. 특히, 수소가 언급될 때, 1H, 2H, 3H 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 탄소가 언급될 때, 11C, 12C, 13C, 14C 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 질소가 언급될 때, 13N, 14N, 15N 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되며; 산소가 언급될 때, 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해되고; 플루오로가 언급될 때, 18F, 19F 및 그의 혼합물을 의미하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소를 가진 화합물 및 그의 혼합물을 포함하고, 또한 방사성 표지된 화합물로도 불리우는 방사성 화합물을 포함하고, 여기에서 하나 이상의 비방사성 원자는 그의 방사성 동위원소의 하나로 치환되었다. 용어 "방사성 표지된 화합물"은 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에 따른 임의의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 N-옥사이드 형태, 또는 그의 용매화물을 의미하고, 이는 적어도 하나의 방사성 원자를 함유한다. 예를 들어, 화합물은 양전자 또는 감마 방사 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드-결합 기술 (막 수용체 분석)을 위해, 3H-원자 또는 125I-원자가 치환될 선택된 원자이다. 영상화 (imaging)를 위해 가장 흔히 사용되는 양전자 방사 (PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이고, 이들 전부는 가속기에서 생성되며, 각각 20, 100, 2 및 10분의 반감기를 갖는다. 이들 방사성 동위원소의 반감기가 매우 짧기 때문에, 이들의 제조를 위해 현장에 가속기를 가진 기관에서 이들을 사용하는 것만이 가능하므로, 이들의 용도가 제한적이다. 이들 중, 가장 널리 사용되는 것은 18F, 99 mTc, 201Tl 및 123I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이의 제조, 분리 및 분자내 포함은 해당 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게, 방사성 원자는 수소, 탄소 및 할로겐의 그룹으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게, 방사성 동위원소는 3H, 11C 및 18F의 그룹으로부터 선택된다.
본 출원의 관점에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 시아노, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시 또는 옥소로 임의로 치환될 수 있다.
바람직하게 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이거나; 또는, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서, 각 탄소 원자는 하이드록실 또는 C1 - 6알킬옥시에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게, 알킬은 메틸, 에틸 또는 사이클로헥실메틸, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 이전 또는 이후에 이용된 모든 정의에서 알킬의 관심의 구체예는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1-6알킬이다. C1 - 6알킬의 바람직한 서브그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 나타내는 C1 - 4알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 2-메틸-에틸 등이다.
본 출원의 관점에서, C2 - 6알케닐은 이중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이고; C2 - 6알키닐은 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이며; C3 - 6사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 총칭한다.
본 출원의 관점에서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환체이고 할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이고; 여기에서 하나 이상의 탄소 원자는 하나 이상의 할로 원자로 치환된다. 바람직하게, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이고; 특히, 클로로 또는 브로모이다. 바람직하게, 할로알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1 - 6알킬, 예를 들어 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를 들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로-에틸 등으로서 정의된 폴리할로C1 - 6알킬이다. 할로알킬 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의 내에서 하나 이상의 할로 원자가 알킬 또는 C1 - 6알킬 그룹에 결합되는 경우 그들은 동일하거나 상이할 수 있다.
제1 관심 구체예는,
p가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1은 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, 디(아릴)알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)- 또는 Het이고;
R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬인 화학식 의 라디칼이며;
R3은 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 이고;
R4는 수소 또는 알킬이며;
R5는 -C(=NH)-NH2; 아릴알킬; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; Het; 또는 아릴이거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 또는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, 알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;
R4a 및 R5a는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모폴리노, 4-티오모폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며;
R6은 아릴1 또는 Het이고;
R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het이며;
R8은 수소 또는 알킬이고;
R9는 옥소이거나; 또는,
R8 및 R9는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
R11은 수소 또는 알킬이며;
아릴은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고;
아릴1은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이며;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라진, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되나;
단, R5는 벤질이 아닌 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
제2 관심 구체예는,
p가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1은 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로C1- 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 아미노C1 - 6알킬, 모노 또는 디(C1 - 6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐아미노C1 - 6알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(C1 - 6알킬)아미노카보닐, 아릴C1 - 6알킬, 아릴카보닐, R5aR4aNC1 - 6알킬, 디(아릴)C1- 6알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)- 또는 Het이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬옥시C1- 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-C1 - 6알킬인 화학식 의 라디칼이며;
R3은 C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴-O-C1 - 6알킬, 아릴-알킬-O-C1 - 6알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-C1 - 6알킬, Het-O-C1 - 6알킬, Het-C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬 또는 이고;
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
R5는 -C(=NH)-NH2; 아릴C1 - 6알킬; Het-C1 - 6알킬; 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1-6알킬; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; Het; 또는 아릴이거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐, 아릴C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, C1 - 6알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;
R4a 및 R5a는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1-6알킬티오, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모폴리노, 4-티오모폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹에서 선택되는 라디칼을 형성하며;
R6은 아릴1 또는 Het이고;
R7은 수소, 할로, C1 - 6알킬, 아릴 또는 Het이며;
R8은 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R9는 옥소이거나; 또는,
R8 및 R9는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
R11은 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
아릴은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬, 페닐에 의해 임의로 치환된 C2 - 6알케닐, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 또는 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고;
아릴1은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이며;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라진, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이거나; 또는, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되나;
단, R5는 벤질이 아닌 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
제3 관심 구체예는,
p가 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
R1은 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 폴리할로C1- 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 -6알킬티오C1 - 6알킬, 하이드록시C1 - 6알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, 아미노C1 - 6알킬, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐아미노C1- 6알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐, 아릴C1 - 6알킬, 아릴카보닐, R5aR4aNC1 - 6알킬, 디(아릴)C1- 6알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)- 또는 Het이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, C1 - 6알킬옥시C1- 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 모노 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-C1 - 6알킬인 화학식 의 라디칼이며;
R3은 C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴-0-C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1-6알킬, 아릴, Het, Het-C1 - 6알킬, Het-O-C1 - 6알킬 또는 HetC1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬 또는 이고;
R3a는 수소, 시아노, C1 - 6알킬, C3 - 6사이클로알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴-O-C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬-O-C1 - 6알킬, 아릴, Het, Het-C1 - 6알킬, Het-O-C1 - 6알킬 또는 HetC1 -6알킬-O-C1 - 6알킬이며;
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R5는 -C(=NH)-NH2; 아릴C1 - 6알킬; Het-C1 - 6알킬; 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1-6알킬; Het; 또는 아릴이거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디C1-6알킬아미노, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 또는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, C1 - 6알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며;
R4a 및 R5a는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모폴리노, 4-티오모폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;
R6은 아릴1 또는 Het이며;
R7은 수소, 할로, C1 - 6알킬, 아릴 또는 Het이고;
R8은 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
R9는 옥소이거나; 또는,
R8 및 R9는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
R11은 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
아릴은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고;
아릴1은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6알킬티오, 할로C1 - 6알킬옥시, 카복실, C1 - 6알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이며;
Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클이거나; 또는, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되나;
단, R5는 벤질이 아닌 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물에 관한 것이다.
제4 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R1은 수소, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬, 디(아릴)알킬, 아릴 또는 Het이고; 특히, R1은 수소, 할로, 아릴, Het, 알킬 또는 알킬옥시이며; 더욱 특히, R1은 수소 또는 할로이다. 가장 바람직하게, R1은 할로, 특히, 브로모이다. 또는, R1은 포르밀, 카복실, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-를 나타낸다.
제5 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, p는 1이다.
제6 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R2는 수소, 알킬옥시 또는 알킬티오, 특히, 수소, C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알킬티오이다. 더욱 특히, R2는 C1 - 6알킬옥시, 바람직하게 메틸옥시이다.
제7 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R3은 알킬, 아릴알킬, 아릴 또는 Het; 특히, C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, 아릴 또는 Het; 더욱 특히, C1 - 6알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 아릴C1 - 6알킬 (여기에서, 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 나프틸을 나타낸다) 또는 Het; 심지어 더욱 특히, 페닐, 나프틸, 아릴C1 - 6알킬을 나타내며, 여기에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
제8 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, q는 3이다.
제9 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R4는 수소 또는 알킬; 특히, 수소 또는 C1 - 6알킬; 더욱 특히, 수소 또는 메틸; 심지어 더욱 특히, 메틸이다.
제10 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R5는 -C(=NH)-NH2; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; Het; 바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 아릴이고; 특히, R5는 -C(=NH)-NH2; Het-알킬; Het; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이며; 더욱 특히, R5는 -C(=NH)-NH2; Het-알킬; Het; 또는 바이사이클로[2.2.1]헵틸이다.
제11 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐, 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, 알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고; 특히, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 또는 아릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, 알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고; 더욱 특히, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, C1 - 6알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성한다.
제12 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐, 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고; 특히, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1- 6알킬, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, C1 -6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐, 아릴C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며; 더욱 특히, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 또는 아릴알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고; 심지어 더욱 특히, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬 또는 아릴C1- 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성한다.
제13 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R6은 아릴1; 특히, 할로에 의해 임의로 치환된 페닐, 시아노 또는 C1 - 6알킬옥시; 더욱 특히, 할로에 의해 임의로 치환된 페닐; 심지어 더욱 특히, 페닐이다.
제14 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R7은 수소이다.
제15 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이고, 여기에서, R8은 수소이고, R9는 옥소이다.
제16 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다.
제17 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이고, 특히, 여기에서, R8은 알킬, 더욱 바람직하게는 C1 - 6알킬, 예를 들어, 메틸이다.
제18 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, 아릴은 할로, 예를 들어, 클로로; 시아노; 알킬, 예를 들어, 메틸; 또는 알킬옥시, 예를 들어, 메틸옥시로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 나프틸 또는 페닐, 더욱 바람직하게 페닐이다.
제19 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, R1은 퀴놀린 환의 6번 자리에 위치한다. 본 출원의 관점에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 퀴놀린 환은 하기와 같이 넘버링된다:
제20 관심 구체예는 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아로의 박테리아 감염, 바람직하게는 그람-양성 박테리아로의 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.
제21 관심 구체예는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이고, 여기에서, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적어도 하나의 박테리아, 특히, 그람-양성 박테리아에 대해 IC90 < 15 μl/ml; 바람직하게는 IC90 < 10 μl/ml; 더욱 바람직하게는 IC90 < 5 μl/ml를 가지며; IC90 값은 이후 기술된 바와 같이 측정된다.
제22 관심 구체예는 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에 관한 것이고, 여기에서, 하기 정의의 하나 이상, 바람직하게는 전부가 적용된다:
R1은 수소 또는 할로; 특히, 수소 또는 브로모이고;
R2는 알킬옥시, 특히, C1 - 6알킬옥시; 바람직하게 메틸옥시이며;
R3은 아릴알킬 또는 아릴; 특히, 아릴C1 - 6알킬 또는 아릴; 더욱 특히, 페닐, 나프틸 또는 페닐C1 - 6알킬이고;
R4는 수소 또는 알킬이고; 특히, 수소 또는 C1 - 6알킬; 더욱 특히, 수소 또는 메틸이며;
R5는 -C(=NH)-NH2; Het-C1 - 6알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 Het; 특히, -C(=NH)-NH2; Het-C1 - 6알킬; 모노- 또는 디(C1 - 6알킬)아미노C1 - 6알킬; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 Het이거나; 또는,
R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 아릴알킬, 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, 알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고; 특히, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, C1 - 6알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴C1- 6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;
R6은 할로, 예를 들어, 클로로에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
R7은 수소이고;
q는 3 또는 4이며;
p는 1이다.
바람직하게, 관심있는 구체예로서 상기 언급된 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물 또는 그의 임의의 서브그룹에서, 용어 "알킬"은 C1 - 6알킬, 더욱 바람직하게 C1-4알킬을 나타내고, 용어 할로알킬은 폴리할로C1 - 6알킬을 나타낸다.
바람직하게, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 에난티오머의 특정 혼합물 (이후, 특정한 A 또는 B 디아스테레오이성질체로 나타냄)이고, 따라서, 다른 디아스테레오이성질체(들)가 실질적으로 없다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 두개의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 화합물이 (R,S) 및 (S,R) 에난티오머의 혼합물, 특히, 라세미 혼합물 및 (R,R) 및 (S,S) 에난티오머의 혼합물, 특히 라세미 혼합물임을 의미한다. 이하, 두 에난티오머의 혼합물, 특히, 라세미 혼합물은 디아스테레오이성질체 A 또는 B로 나타내어진다. 라세미 혼합물이 A이던지 B로 나타내어지는 것은 합성 프로토콜에서 첫번째 (즉, A) 또는 두번째 (즉, B)로 분리되는지에 따른다. 더욱 바람직하게, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 특정 에난티오머 (다른 에난티오머가 실질적으로 없음)이다. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 두개의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 화합물이 (R,S), (S,R), (R,R) 또는 (S,S) 에난티오머인 것을 의미한다. 이하, 상기 특정 에난티오머는 A1, A2, B1 또는 B2로 나타내어진다. 에난티오머가 A1, A2, B1 또는 B2로 나타내어지는 것은 합성 프로토콜에서 첫번째 또는 두번째 (1 또는 2)로 분리되는지의 여부 및 A (A1, A2) 또는 B (B1, B2) 디아스테레오이성질체로부터 분리되는지의 여부에 따른다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하기로부터 선택되고, 그의 임의의 입체화학적 이성질체; 그의 N-옥사이드; 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 포함한다:
특히, 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 화합물 53, 40, 47, 2, 33, 18 및 34d (하기 표 참조); 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물이다.
약리학
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도, 마이코박테리아 감염, 그중에서도 마이코박테리움 튜버큐로시스 (그의 잠재성 및 약물 내성형 포함), M. 보비스, M. 아비움, M. 레프라에 및 M. 마리눔과 같은 병원성 마이코박테리아에 의해 유발된 질환을 포함하는 박테리아 감염 치료에 적합한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 또한, 의약으로서의 용도, 특히, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한 상기 정의된 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 용매화물 및 그의 임의의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 마이코박테리아 감염을 포함하는 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 이러한 위험이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
마이코박테리아에 대한 활성 이외에, 본 발명에 따른 화합물은 또한 다른 박테리아에도 활성적이다. 일반적으로, 박테리아 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 모두에 대해 활성을 가진 항생제 화합물은 일반적으로 넓은 스펙트럼의 활성을 가진 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아 병원체, 특히, 그람-양성 박테리아 병원체에 대해 활성이 있는 것으로 간주된다. 특히, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 그람-양성 박테리아, 바람직하게는 일부 그람-양성 박테리아, 더욱 바람직하게는 하나 이상의 그람-양성 박테리아 및/또는 하나 이상의 그람-음성 박테리아에 대해 활성이 있다.
본 발명의 화합물은 살균 또는 정균 활성을 가지고 있다.
그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 박테리아의 예로서 스타필로콕시, 예를 들어, S. 아우레우스 (S. aureus); 엔테로콕시, 예를 들어, E. 파에칼리스 (E. faecalis); 스트렙토콕시, 예를 들어, S. 뉴모니아에 (S. pneumoniae), S. 뮤탄스 (S. mutans), S. 피오젠스 (S. pyogens); 바실리, 예를 들어, 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis); 리스테리아, 예를 들어, 리스테리아 모노사이토제네스 (Listeria monocytogenes); 해모필루스, 예를 들어, H. 인플루엔자 (H. influenza); 모락셀라, 예를 들어, M. 카타랄리스 (M. catarrhalis); 슈도모나스, 예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa); 및 에스케리치아, 예를 들어, E. 콜리 (E. coli)가 포함된다. 그람-양성 병원체, 예를 들어 스타필로콕시, 엔테로콕시 및 스트렙토콕시는 예를 들어 일단 확립된 병원 환경으로부터 처리하기가 어려울뿐만 아니라 근절하기가 어려운 내성 균주를 발현하기 때문에 특히 중요하다. 이러한 균주의 일예는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus , MRSA), 메티실린 내성 코아굴라제 음성 스타필로콕시 (MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae) 및 다중 내성 엔테로코쿠스 파에시움 (Enterococcus faecium)이다.
본 발명의 화합물은 또한 내성 박테리아 균주에 대해 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae) 및 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 예를 들어, 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (MRSA)를 포함하는 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)에 대해 특히 활성이다.
따라서, 본 발명은 또한, 스타필로콕시 (Staphylococci) 및/또는 스트렙토콕시 (Streptococci)에 의해 유발되는 감염을 포함하는, 박테리아 감염의 치료용 의약 제조를 위해 이후 기술된 바와 같이 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 N-옥사이드 형태 또는 그의 용매화물 및 그의 임의의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 스타필로콕시 (Staphylococci) 및/또는 스트렙토콕시 (Streptococci)에 의해 유발되는 감염을 포함하는, 박테리아 감염으로 고통받고 있거나, 또는 위험성이 있는 환자를 치료하는 방법을 제공하고, 이는 환자에게 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
이론에 얽매임이 없이, 본 발명의 화합물의 활성은 F1F0 ATP 신타제의 억제, 특히 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 억제, 더 구체적으로는 F1F0 ATP 신타제의 F0 컴플렉스의 서브유닛 c의 억제에 달려 있으며, 박테리아의 세포 ATP 수준을 고갈함으로써 박테리아의 사멸을 유도한다고 판단된다. 따라서, 특히, 본 발명의 화합물은 그의 생존 능력이 F1FO ATP 신타제의 적절한 기능에 의존하는 박테리아에 대해 활성이다.
본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 박테리아 감염은 예를 들어, 중추신경계 감염, 외이도 감염, 중이도 감염, 이를테면 급성 중이염, 두개동 (cranial sinuses) 감염, 눈 감염, 구강 감염, 이를테면 치아, 치주 및 점막 감염, 상호흡기관 감염, 하호흡기관 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인성 감염, 패혈증, 골 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 박테리아성 심내막염, 화상, 수술의 항박테리아 예방 및 면역억제 환자, 이를테면 암 화학요법을 받는 환자 또는 기관 이식 환자에서 항박테리아 예방을 포함한다.
상기 및 이후에서, 화합물이 박테리아를 치료할 수 있다고 사용되는 경우, 이는 언제나 화합물이 하나 이상의 박테리아 균주를 치료할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 투여 목적상 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 전신 투여 약제로 통상 사용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의로 부가 염 형태의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합한다(여기에서 담체는 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다). 이런 약제학적 조성물은 특히, 경구 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 용량 형태가 바람직하다. 예컨대, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조하는데 있어서, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제, 유제 및 용액제와 같은 경구 액체 제제의 경우에는 통상의 임의 약제학적 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것을 이용할 수 있고; 또한 분말제, 환제, 캡슐제, 정제 등의 경우에는 전분, 슈가, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제와 같은 고체 담체를 이용할 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유용한 경구 복용 단위 형태를 나타내는데, 이 경우에는 고체의 약제학적 담체가 명백히 적용된다. 비경구적 조성물의 경우, 담체는 일반적으로 다른 성분, 예컨대 용해를 돕기 위한 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 많은 비율을 멸균수로 포함한다. 예컨대, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액체 형태의 제제로의 전환이 의도되는 고형 제제도 포함된다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 바람직하게 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게 0.1 내지 70 중량%의 활성 성분, 보다 더욱 바람직하게 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분(들) 및 1 내지 99.95 중량%, 더욱 바람직하게 30 내지 99.9 중량%, 보다 더욱 바람직하게 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 모든 퍼센트는 조성물의 총 중량을 기초로 한다.
약제학적 조성물은 해당 분야에 공지된 다양한 다른 성분, 예를 들어, 윤활제, 안정화제, 완충제, 유화제, 점도-조절제, 계면활성제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 추가로 함유할 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 단위 제형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 제공하기 위하여 계산된 예정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예는 정제 (스코어 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 액제 또는 현탁제 및 이들의 분리된 다중회분이 있다. 본 발명에 따른 화합물의 1일 투여량은 물론, 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 제시된 마이코박테리아 질환에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 일반적으로 본 발명에 따른 화합물을 1 g을 초과하지 않는 1일 용량, 예를 들면, 체중 1 kg당 10 내지 50 mg의 범위로 투여하는 경우 만족스러운 결과를 얻게 될 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물이 박테리아 감염에 대해 활성이라는 사실이 제시되면, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 효과적으로 구제하기 위해 다른 항박테리아제와 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약으로 사용하기 위한 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 배합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료를 위한 상기에서 직접적으로 정의된 배합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 담체와, 활성 성분으로서 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 발명에 의해 제공된다.
배합물로 제공되는 경우, (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제의 중량비는 해당 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 비율과 정확한 복용량 및 투여 빈도는 해당 분야의 숙련자에게 널리 공지된 바와 같이, 개인이 섭취할 수 있는 다른 의약 외에, 사용된 본 발명에 따른 화합물과 다른 항박테리아제(들), 치료되는 특정 증상, 치료 증상의 중증성, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이법, 투여 시간 및 종합적인 신체 조건, 투여 방식 등에 따라 달라진다. 또한, 1일 유효량은 치료된 개체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 임상의의 평가에 따라 낮아지거나 증가될 수 있다는 것은 명백하다. 본 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 및 다른 항박테리아제에 대한 특별한 중량비는 1/10 내지 10/1, 더욱 특히, 1/5 내지 5/1, 보다 더욱 특히, 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 다른 항박테리아제가 단일 제제로 배합될 수 있거나, 이들이 별도의 제제로 제형화되어 동시, 분리 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 박테리아 감염의 치료시에 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서의 (a) 본 발명에 따른 화합물 및 (b) 하나 이상의 다른 항박테리아제를 함유하는 제품에 관한 것이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 항박테리아제는 예를 들어, 해당 분야에 공지된 항박테리아제이다. 다른 항박테리아제는 천연 페니실린, 반합성 페니실린, 천연 세팔로스포린, 반합성 세팔로스포린, 세파마이신, 1-옥사세펨, 클라불란산, 페넴, 카바페넴, 노카르디신, 모노박탐과 같은 β-락탐계 항생제; 테트라사이클린, 안하이드로테트라사이클린, 안트라사이클린; 아미노글리코시드; N-뉴클레오시드, C-뉴클레오시드, 카보사이클릭 뉴클레오시드, 블라스티시딘 S와 같은 뉴클레오시드; 12-원 환 매크롤라이드, 14-원 환 매크롤라이드, 16-원 환 매크롤라이드와 같은 매크롤라이드; 안사마이신; 블레오마이신, 그라미시딘, 폴리믹신, 바시트라신, 락톤 결합을 함유한 큰 환 펩티드 항생제, 악티노마이신, 암포마이신, 카프레오마이신, 디스타마이신, 엔두라시딘, 미카마이신, 네오카르지노스타틴, 스텐도마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신과 같은 펩티드; 사이클로헥스이미드; 시아클로세린; 바리오틴; 사르코마이신 A; 노보비오신; 그리세오풀빈; 클로람페니콜; 미토마이신; 푸마길린; 모넨신; 피롤니트린; 포스포마이신; 푸시드산; D-(p-하이드록시페닐)글리신; D-페닐글리신; 에네디인을 포함한다.
본 발명의 화학식 (Ia) 또는 (Ib) 화합물과 배합될 수 있는 특정 항생제는 예를 들어 벤질페니실린 (포타슘, 프로카인, 벤자틴), 페녹시메틸페니실린 (포타슘), 페네티실린 포타슘, 프로피실린, 카르베니실린 (디소듐, 페닐 소듐, 인단일 소듐), 술베니실린, 티카르실린 디소듐, 메티실린 소듐, 옥사실린 소듐, 클록사실린 소듐, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 메즐로실린, 피페라실린 소듐, 아목실린, 시클라실린, 헥타실린, 술박탐 소듐, 탈람피실린 하이드로클로라이드, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 피브메실리남, 세팔렉신, 세파클로르, 세팔로글리신, 세파드록실, 세프라딘, 세프록사딘, 세파피린 소듐, 세팔로틴 소듐, 세파세트릴 소듐, 세프술로딘 소듐, 세팔로리딘, 세파트리진, 세포페라존 소듐, 세파만돌, 베포티암 하이드로클로라이드, 세파졸린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포탁심 소듐, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세푸록심, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세폭시틴, 세프메타졸, 세포테탄, 라타목세프, 클라불란산, 이미페넴, 아즈트레오남, 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 데메틸클로르테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린, 독시사이클린, 롤리테트라사이클린, 미노사이클린, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 아클라루비신, 카나마이신 설페이트, 베카나마이신, 토브라마이신, 젠타마이신 설페이트, 디베카신, 아미카신, 미크로노마이신, 리보스타마이신, 네오마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 디하이드로스트렙토마이신, 데스토마이신 A, 히드로마이신 B, 아프라마이신, 시소미신, 네틸미신 설페이트, 스펙티노마이신 하이드로클로라이드, 아스트로미신 설페이트, 발리다마이신, 카수가마이신, 폴리옥신, 블라스티시딘 S, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 올레안도마이신 포스페이트, 트라세틸올레안도마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 스피라마이신, 틸로신, 이베멕틴, 미데카마이신, 블레오마이신 설페이트, 페플로마이신 설페이트, 그라미시딘 S, 폴리믹신 B, 바시트라신, 콜리스틴 설페이트, 콜리스틴메탄설포네이트 소듐, 엔라마이신, 미카마이신, 비르기니아마이신, 카프레오마이신 설페이트, 비오마이신, 엔비오마이신, 반코마이신, 악티노마이신 D, 네오카르지노스타틴, 베스타틴, 펩스타틴, 모넨신, 라살로시드, 살리노마이신, 암포테리신 B, 니스타틴, 나타마이신, 트리코마이신, 미트라마이신, 린코마이신, 클린다마이신, 클린다마이신 팔미테이트 하이드로클로라이드, 플라보포스폴리폴, 사이클로세린, 페실로신, 그리세오풀빈, 클로르암페니콜, 클로르암페니콜 팔미테이트, 미토마이신 C, 피롤니트린, 포스포마이신, 푸시드산, 비코자마이신, 티아물린, 시카닌이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 배합될 수 있는 다른 마이코박테리아제는 예를 들어 리팜피신 (=리팜핀); 이소니아지드; 피라진아미드; 아미카신; 에티온아미드; 에탐부톨; 스트렙토마이신; 파라-아미노살리사이클릭산; 사이클로세린; 카프레오마이신; 카나마이신; 티오아세타존; PA-824; 퀴놀론/플루오로퀴놀론, 예를 들어, 목시플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 스파르플록사신; 예를 들어 클라리트로마이신, 클로파지민, 아목실신 (+ 클라불란산)과 같은 매크롤라이드; 리파마이신; 리파부틴; 리파펜틴; WO 2004/011436호에 개시된 화합물이다.
일반적인 제조
본 발명에 따른 화합물은 각각 해당 분야의 숙련자에게 공지된 일련의 단계에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
화학식 (Ia-1) 또는 (Ib-1)로 나타내어지는 화합물인, R5가 -C(=NH)-NH2를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 1H-피라졸-1-카복스이미드아미드와 적절한 염기, 예를 들어, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 및 적절한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (I-a) 또는 (Ib)의 화합물은 또한, 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체를 화학식 (IV)의 중간체와 하기 반응식에 따라 nBuLi을 사용하여, 적절한 염기, 예를 들어, 디이소프로필 아민 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 반응시켜 제조될 수도 있고, 여기에서, 모든 변수는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에서 정의되었다:
교반은 반응 속도를 증강시킬 수 있다. 반응은 -20 내지 -70℃의 온도 범위에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (Ia-2) 또는 (Ib-2)로 나타내어지는 화합물인, q가 2, 3 또는 4인 화학식 (Ia) 또는 (b)의 화합물은 또한, q'가 0, 1 또는 2인 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 중간체를 적절한 촉매, 예를 들어, Rh(cod)2BF4의 존재하에서, 임의로, 제2 촉매 (환원용), 예를 들어, Ir(cod)2BF4의 존재하에서, 적절한 리간드, 예를 들어, 크산포스 (Xantphos)의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 알콜, 예를 들어, 메탄올중에서, 승온에서 CO 및 H2 (압력하)의 존재하에서 1차 또는 2차 아민 HNR4R5와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 q'가 1인 화학식 (V)의 중간체에 대해 수행된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한, W2가 적절한 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어, 클로로 또는 브로모인 화학식 (VI-a) 또는 (VI-b)의 중간체를 임의로 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴중에서 적절한 1차 또는 2차 아민 HNR4R5와 반응시켜 제조될 수 있다.
원하는 화합물을 얻기 위해 상기 반응을 최적화시키기 위한 적절한 온도, 희석제 및 반응 시간을 조사하는 것은 해당 분야의 숙련자의 지식내인 것으로 생각된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 추가로, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 해당 분야에 공지된 기 변형 반응에 따라 서로 전환시켜 제조될 수 있다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 해당 분야에 공지된 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, tert-부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알콜, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
R1이 할로, 예를 들어, 브로모를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들어, Pd(OAc)2 또는 Pd(PPh3)4의 존재하에서, 적절한 염기, 예를 들어, K3PO4 또는 Na2CO3 및 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME)의 존재하에서, Het-B(OH)2와 반응시켜 R1이 Het를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다. 유사하게, R1이 할로, 예를 들어, 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들어, Pd(PPh3)4하에서 적절한 용매 예를 들어, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME)중에서 적절한 알킬화제 예를 들어, CH3B(OH)2 또는 (CH3)4Sn으로 처리하여 R1이 알킬, 예를 들어, 메틸인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히, 브로모 또는 아릴알킬인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들어, 활성탄상의 팔라듐의 존재하에서 및 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올의 존재하에서 HCOONH4와 반응시켜 R1이 수소인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 할로, 특히, 브로모인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한, nBuLi 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드와 반응시켜 R1이 포르밀인 화합물로 전환될 수 있다. 그 후, 이들 화합물은 또한, 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 존재하에서 적절한 환원제, 예를 들어, NaBH4와 반응시켜 R1이 -CH2-OH인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 C2 - 6알케닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 할로, 예를 들어, 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 적절한 촉매, 예를 들어, Pd(PPh3)4의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 트리부틸(C2-6알케닐)틴, 예를 들어, 트리부틸(비닐)틴과 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 승온에서 수행된다.
R1이 R5aR4aN-을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 할로, 예를 들어, 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 적절한 촉매, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 적절한 리간드, 예를 들어, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 적절한 염기, 예를 들어, 소듐 tert-부톡사이드 및 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔의 존재하에서 R5aR4aNH와 반응시켜 제조될 수 있다.
R1이 -C=N-OR11을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 적절한 용매, 예를 들어, 피리딘의 존재하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 C1 - 6알콕실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
R1이 -CH2-NH2를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 H2, 적절한 촉매, 예를 들어, 활성탄상의 팔라듐 및 적절한 용매, 예를 들어, NH3/알콜, 예를 들어, NH3/메탄올의 존재하에서 환원시켜 제조될 수 있다. R1이 -CH2-NH2를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 소듐 시아노보로하이드라이드, 아세트산 및 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴의 존재하에서 적절한 알데히드 또는 케톤 시약, 예를 들어, 파라포름알데히드 또는 포름알데히드로 반응시켜 R1이 -CH2-N(C1 - 6알킬)2를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R1이 R5aR4aN-CH2-를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 포르밀인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 화합물을 적절한 환원제, 예를 들어, BH3CN, 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 및 테트라하이드로푸란 및 적절한 산, 예를 들어, 아세트산의 존재하에서 화학식 R5aR4aN-H의 적절한 시약과 반응시켜 제조될 수 있다.
R1이 아미노를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 카복실인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)을 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔중에서 적절한 아자이드, 예를 들어, 디페닐포스포릴아자이드 (DPPA) 및 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 수득한 생성물로 커티우스 반응 (Curtius reaction)을 하고, 트리메틸실릴에탄올을 첨가하여 카바메이트 중간체가 형성된다. 다음 단계에서, 이 중간체를 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서 테트라부틸암모늄 브로마이드 (TBAB)와 반응시켜, 아미노 유도체를 수득하였다.
R1이 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐 또는 R5aR4aN-C(=O)-를 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 R1이 카복실인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 적절한 아민, 적절한 커플링제, 예를 들어, 하이드록시벤조트리아졸, 적절한 활성제, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸 또는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 메틸렌클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
R1이 아릴카보닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 (a) R1이 할로, 예를 들어, 브로모 등인 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 nBuLi 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서 적절한 아릴알데히드와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 저온, 예를 들어, -70℃에서 수행된다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 적절한 산화제, 예를 들어, 산화망간에 의해 산화된다.
R4 및 R5가 알킬카보닐로 치환된 환 부분을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 환 부분이 치환되지 않은 대응하는 화합물로부터 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 및 적절한 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 적절한 아실 클로라이드, 예를 들어, 아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R4 및 R5가 비치환 환 부분을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 환 부분이 아릴알킬로 치환된 대응하는 화합물로부터 적절한 촉매, 예를 들어, 활성탄상의 팔라듐 및 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 메탄올의 존재하에서 암모늄 포르메이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R6이 할로에 의해 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 적절한 촉매, 예를 들어, Pd(PPh3)4의 존재하에서, 적절한 염기, 예를 들어, Na2CO3 및 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄 (DME) 및 알콜, 예를 들어, 메탄올의 존재하에서, Het-B(OH)2와 반응시켜 R6이 Het에 의해 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R2가 메톡시를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물은 적절한 산, 예를 들어, 염산 및 적절한 용매, 예를 들어, 디옥산의 존재하에서, 가수분해에 의해 R8이 수소이고, R9가 옥소인 대응하는 화학식 (Ib)의 화합물로 전환될 수 있다.
R4 및 R5가 그들이 부착되는 질소와 함께 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐을 형성하는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 대응하는 티오모폴린 유도체로부터 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드로 반응시켜 제조될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드는 예를 들어, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어, tert-부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들어, 물, 저급 알콜, 예를 들어, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔, 케톤, 예를 들어, 2-부타논, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어, 디클로로메탄 및 이러한 용매의 혼합물이다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물은 또한, 적절한 용매, 예를 들어, 아세톤의 존재하에서, 적절한 4차화제, 예를 들어, 임의로 치환된 C1 - 6알킬할라이드, 아릴C1- 6알킬할라이드, C1 - 6알킬카보닐할라이드, 아릴카보닐할라이드, Het1C1 - 6알킬할라이드 또는 Het1카보닐할라이드, 예를 들어, 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드와 반응시켜 4차화제로 전환될 수 있고 (여기에서, Het1은 푸라닐 또는 티에닐을 나타냄); 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, C1 - 6알킬 및 아릴의 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 상기 4차 아민은 R10이 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 아릴C1 - 6알킬, 아릴카보닐, Het1C1 - 6알킬 또는 Het1카보닐을 나타내는 하기 화학식에 의해 나타내어지고, 여기에서, A-는 약제학적으로 허용가능한 반대이온, 예를 들어, 아이오다이드를 나타낸다.
반응 생성물이 반응 매질로부터 분리될 수 있고, 경우에 따라, 해당 분야에 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정화 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있다는 것이 상기 및 하기 반응에서 명백하다. 또한, 하나 이상의 에난티오머로 존재하는 반응 생성물은 공지된 방법, 특히, 분취 크로마토그래피, 예를 들어, 분취 HPLC, 키랄 크로마토그래피에 의해 그의 혼합물로부터 분리될 수 있음이 명백하다. 개별적인 디아스테레오이성질체 또는 개별적인 에난티오머는 또한, 초임계 유체 크로마토그래피 (SCF)로 얻어질 수 있다.
출발 물질 및 중간체는 상업적으로 구입가능하거나, 또는 해당 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응 과정에 따라 제조될 수 있는 것이다. 예를 들어, 화학식 (II-a) 또는 (II b) 또는 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체는 그의 내용이 본원에서 참조로 포함된 WO 2004/011436, WO 2005/070924, WO 2005/070430 또는 WO 2005/075428호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
특히, 화학식 (II-a) 및 (II-b)의 중간체는 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체를 하기 반응식 (1)에 따라 nBuLi을 사용하여, 디이소프로필 아민 및 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 화학식 (VIII)의 중간체와 반응시켜 제조될 수 있고, 여기에서, 모든 변수는 화학식 (Ia) 또는 (Ib)에서 정의된 바와 같다:
반응식 1
교반은 반응 속도를 증강시킬 수 있다. 반응은 -20 내지 -70℃의 온도 범위에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체는 또한, R5가 벤질인 대응하는 중간체로부터 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로 에탄의 존재하에서 카보노클로리딕산 (carbonochloridic acid), 1-클로로에틸 에스테르와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 (III-a)의 중간체는 하기 반응식 (2)에 따라 제조될 수 있고, 여기에서, 모든 변수는 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같다:
반응식 2
반응식 (2)는 적절히 치환된 아닐린이 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 및 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드의 존재하에서 적절한 아실클로라이드 예를 들어, 3-페닐프로피오닐 클로라이드, 3-플루오로벤젠프로피오닐 클로라이드 또는 p-클로로벤젠프로피오닐 클로라이드와 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 부가물은 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 포스포릴 클로라이드 (POCl3)와 반응된다 (빌스마이어-하크 (Vilsmeier-Haack) 포르밀화에 이어서 고리화). 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 다음 단계 (c-1)에서, R2가 예를 들어, C1 - 6알킬옥시 라디칼인 특정 R2-기는 단계 (b)에서 얻어진 중간체 화합물을 적절한 용매, 예를 들어, HO-C1 - 6알킬의 존재하에서 O-C1 - 6알킬과 반응시켜 도입된다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한, 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 에탄올 또는 알콜/물 혼합물의 존재하에서, 임의로, 적절한 염기, 예를 들어, KOH의 존재하에서 (단계 (c-2) 참조) S=C(NH2)2와 반응되고, 이어서, 적절한 염기, 예를 들어, K2CO3 및 적절한 용매, 예를 들어, 2-프로파논의 존재하에서 C1 - 6알킬-I과 반응되어 (단계 (d) 참조) R2가 예를 들어, C1 - 6알킬티오 라디칼인 중간체로 전환될 수 있다. 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한, 적절한 염기, 예를 들어, 포타슘 카보네이트 및 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴의 존재하에서, NH(R2a)(알킬)의 적절한 염과의 반응에 의해 R2가 -N(R2a)(알킬)인 (여기에서, R2a는 수소 또는 알킬이다) 중간체로 전환될 수 있다 (단계 (c-3)). 단계 (b)에서 얻어진 중간체는 또한, NaH 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서, C1 - 6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬OH와의 반응에 의해 R2b로 나타내어지는 R2가 C1 - 6알킬옥시에 의해 임의로 치환된 C1 - 6알킬옥시C1- 6알킬옥시인 중간체로 전환될 수 있다 (단계 (c-4)).
화학식 (III-a-5)로 나타내어지는 중간체인, R2 및 R7이 수소를 나타내는 화학식 (III-a)의 중간체는 하기 반응식 (3)에 따라 제조될 수 있고, 여기에서, 제1 단계 (a)에서, 치환된 인돌-2,3-디온은 적절한 염기 예를 들어, 소듐 하이드록시드의 존재하에서 임의로 치환된 3-페닐프로피온알데히드와 반응되고 (피칭거 (Pfitzinger) 반응), 그 후, 카복실산 화합물은 다음 단계 (b)에서, 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디페닐에테르의 존재하에서 고온에서 탈카복실화된다.
반응식 3
화학식 (III-a-6)로 나타내어지는 중간체인, R6이 Het를 나타내는 화학식 (III-a)의 중간체는 하기 반응식 3a에 따라 제조될 수 있다.
반응식 3a
반응식 (3a)는 적절한 퀴놀린 부분이 nBuLi을 사용하여 적절한 염기, 예를 들어, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 혼합물중에서 Het-C(=O)-H와 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 교반은 반응 속도를 증강시킬 수 있다. 반응은 -20 내지 -70℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드의 존재하에서 적절한 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 및 트리이소프로필실란과의 반응에 의해 화학식 (III-a-6)의 중간체로 전환된다.
화학식 (III-b), 특히, (III-b-1) 또는 (III-b-2)의 중간체는 하기 반응식 (4)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 4
반응식 (4)는 퀴놀린 부분이 적절한 산, 예를 들어, 염산과의 반응에 의해 퀴놀리논 부분으로 전환되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 알킬을 나타내는 R8a 치환체는 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 적절한 염기, 예를 들어, NaOH 또는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서, 적절한 알킬화제, 예를 들어, 알킬아이오다이드, 예를 들어, 메틸아이오다이드와 반응시켜 도입된다.
화학식 (III-b-3)으로 나타내어지는 중간체인, R8 및 R9가 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하는 화학식 (III-b)의 중간체는 하기 반응식 (5)에 따라 제조될 수 있다.
반응식 5
반응식 (5)는 중간체가 NH2-CH2-CH(OCH3)2와 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 융합된 이미다졸릴 부분은 적절한 용매, 예를 들어, 크실렌의 존재하에서 아세트산과의 반응에 의해 형성된다.
화학식 (IV)의 중간체는 상업적으로 구입가능하거나, 또는 해당 분야에 일반적으로 공지된 통상적인 반응법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (IV)의 중간체는 하기 반응식 (6)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 6
반응식 (6)은 R3, 특히, 적절히 치환된 아릴, 더욱 특히, 적절히 치환된 페닐이 프리델-크라프트 반응에 의해 적절한 루이스 산, 예를 들어, AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 또는 ZnCl2 및 적절한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 디클로라이드의 존재하에서 적절한 아실클로라이드, 예를 들어, 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드와 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 아미노 기 (-NR4R5)는 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 및 적절한 염기, 예를 들어, K2CO3의 존재하에서 1차 또는 2차 아민 (HNR4R5)과 반응시켜 도입된다.
단계 (b)에서 사용되는 아민에 따라, 우선 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 아민, 예를 들어, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(1S,4S)의 보호된 형태와 반응시키고, 이어서 얻어진 생성물을 적절한 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 및 적절한 용매, 예를 들어, CH2Cl2중에서 탈보호하는 것이 적절할 수 있다. 아민이 언제 보호될 필요가 있는지를 인식하는 것 및 특정 아민에 대해 가장 적절한 보호기를 인식하는 것은 해당 분야의 숙련자의 지식내인 것으로 생각된다.
화학식 (IV)의 중간체는 또한, 하기 반응식 (6a)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 6a
반응식 (6a)는 W4가 적절한 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어, 클로로 또는 브로모, 특히, 적절히 치환된 아릴, 더욱 특히, 적절히 치환된 나프틸, 예를 들어, 2-브로모-나프탈렌을 나타내는 R3-W4가 Mg, I2 및 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서 적절한 아실클로라이드 예를 들어, 3-클로로프로피오닐 클로라이드 또는 4-클로로부티릴 클로라이드 또는 5-브로모-펜타노일 클로라이드와 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 아미노 기 (-NR4R5)는 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 및 적절한 염기, 예를 들어, K3CO3의 존재하에서 1차 또는 2차 아민 (HNR4R5)과 반응시켜 도입된다. 단계 (b)에서 사용되는 아민에 따라, 우선, 단계 (a)에서 얻어진 중간체를 아민, 예를 들어, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(1S,4S)의 보호된 형태와 반응시키고, 이어서, 얻어진 생성물을 적절한 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 및 적절한 용매, 예를 들어, CH2Cl2의 존재하에서 탈보호하는 것이 적절할 수 있다. 아민이 언제 보호될 필요가 있는지를 인식하는 것 및 특정 아민에 대해 가장 적절한 보호기를 인식하는 것은 해당 분야의 숙련자의 지식내인 것으로 생각된다.
화학식 (IV)의 중간체는 또한, 하기 반응식 (7)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 7
반응식 (7)은 예를 들어, 적절히 치환된 아릴카복스알데히드, 더욱 특히, 적절히 치환된 페닐 또는 나프틸카복스알데히드인 R3-C(=O)-H가 그리냐드 시약 및 적절한 용매, 예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란의 존재하에서 적절한 중간체 화합물, 예를 들어, 1-브로모-4-클로로부탄과 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 반응은 저온, 예를 들어, 5℃에서 편리하게 수행될 수 있다. 다음 단계 (b)에서, 산화는 존스 시약 (Jones' reagent)의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어, 아세톤중에서 수행된다. 다음 단계 (c)에서, 아미노 기 (-NR4R5)는 단계 (b)에서 얻어진 중간체 화합물을 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 및 적절한 염기, 예를 들어, K2CO3의 존재하에서 1차 또는 2차 아민 HNR4R5와 반응시켜 도입된다.
택일적으로, 화학식 (IV)의 중간체는 하기 반응식 (8)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 8
반응식 (8)은 예를 들어, 적절한 산이 1,1'-카보닐디이미다졸 및 적절한 용매, 예를 들어, CH2Cl2의 존재하에서 NH(CH3)(OCH3)과 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란의 존재하에서 적절한 그리냐드 시약, 예를 들어, 4-클로로부틸 마그네슘 브로마이드와 반응된다. 다음 단계 (c)에서, 아미노 기 (-NR4R5)는 단계 (b)에서 얻어진 중간체를 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 및 적절한 염기, 예를 들어, K2CO3의 존재하에서 1차 또는 2차 아민 HNR4R5와 반응시켜 도입된다.
택일적으로, 화학식 (IV-a)로 나타내어지는 중간체인 q가 1인 화학식 (IV)의 중간체는 하기 반응식 (9)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 9
반응식 (9)는 R3의 적절한 아세틸 유도체, 예를 들어, 아세틸사이클로헥산이 파라포름알데히드 및 적절한 1차 또는 2차 아민 HNR4R5와 바람직하게는 그의 염 형태로, 적절한 산, 예를 들어, 염산 등 및 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 에탄올의 존재하에서 반응되는 단계를 포함한다.
화학식 (IV-b)로 나타내어지는 중간체인, R3이 R3a'-CH2-CH2- (이는 R3이 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, Het-알킬, Het-O-알킬 또는 Het-알킬-O-알킬을 나타내는 화학식 (VI)의 중간체에 대해 가능함)이고, 여기에서 R3a'는 R3과 같으나, 분자의 나머지에 부착된 알킬쇄에서 2개 적은 탄소 원자를 가지며, 여기에서, q는 1을 나타내는 화학식 (IV)의 중간체는 하기 반응식 (10)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 10
반응식 (10)은 적절한 알데히드가 적절한 염기, 예를 들어, 소듐 하이드록시드의 존재하에서 아세톤과 반응되는 단계 (a)를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 산, 예를 들어, 염산 등 및 적절한 용매, 예를 들어, 알콜, 예를 들어, 에탄올의 존재하에서 1차 또는 2차 아민 HNR4R5와 반응된다. 다음 단계 (c)에서, 단계 (b)에서 얻어진 생성물은 적절한 촉매, 예를 들어, 활성탄상의 팔라듐 및 적절한 용매, 예를 들어, 물 및 알콜, 예를 들어, 에탄올의 존재하에서 수소화된다 (H2).
R3이 할로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (IV)의 중간체는 적절한 염기, 예를 들어, 포타슘 포스페이트, 적절한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트 및 적절한 리간드, 예를 들어, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔중에 아릴보론산과의 반응에 의해 R3이 아릴에 의해 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (IV)의 중간체로 전환될 수 있다.
R3이 할로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (IV)의 중간체는 또한, 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 적절한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 아세테이트 및 적절한 리간드, 예를 들어, 트리-o-톨릴포스핀의 존재하에서, 적절한 용매, 예를 들어, DMF중에 적절한 C2 - 6알켄, 예를 들어, 스티렌과의 반응에 의해 R3이 페닐에 의해 임의로 치환된 C2 - 6알케닐에 의해 치환된 페닐을 나타내는 화학식 (IV)의 중간체로 전환될 수 있다.
상기 반응식의 경우, 적절한 아민 HNR4R5는 치환된 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸을 나타내고, 상기 아민은 하기 반응식 (11)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 11
반응식 (11)은 P가 예를 들어, tert-부틸옥시카보닐을 나타내는 적절히 보호된 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸을 적절한 염기, 예를 들어, K2CO3, NaHCO3 또는 트리에틸아민, 적절한 상이동제 (phase transfer reagent), 예를 들어, 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드, 적절한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 및 임의로 반응 속도를 증가시키기 위한 KI의 존재하에서, W가 적절한 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어, 브로모 등을 나타내고, R'는 도입될 치환체를 나타내는 화학식 W-R'의 적절한 시약과 반응시키는 단계를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 보호기는 적절한 용매, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드의 존재하에서, 적절한 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 제거된다.
화학식 (V-a)의 중간체는 하기 반응식 (12)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 12
반응식 (12)는 W3이 적절한 이탈기, 예를 들어, 할로, 예를 들어, 브로모를 나타내는 적절히 치환된 퀴놀린이 N2 흐름하에서, 적절한 촉매, 예를 들어, 팔라듐 디아세테이트, 적절한 리간드, 예를 들어, X-PHOS, 적절한 염기, 예를 들어, 세슘 카보네이트, 적절한 용매, 예를 들어, 크실렌의 존재하에서 적절히 치환된 데옥시벤조인과 반응되는 단계를 포함한다. 다음 단계 (b)에서, 단계 (a)에서 얻어진 생성물은 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서 적절한 그리냐드 시약, 예를 들어, CH2=CH-(CH2)q-Mg-Br, 예를 들어, 알릴마그네슘 브로마이드와 반응된다.
화학식 (V-b)의 중간체는 그에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (VI-a)의 중간체는 하기 반응식 (13)에 따라 제조될 수 있다:
반응식 13
반응식 (13)에서, 화학식 (III-a)의 중간체는 화학식 (VII)의 중간체와 n-BuLi의 존재하에서 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 적절한 염기, 예를 들어, 디이소프로필 아민중에서 반응되고, 그의 합성을 위해 반응식 6, 7 및 8을 참고한다. 교반은 반응 속도를 증강시킬 수 있다. 반응은 -20 내지 -70℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 (VI-b)의 중간체는 그에 따라 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 그에 제한되지 않는다.
실험부
일부 화합물 또는 중간체에서 그의 입체중심 (stereogenic) 탄소 원자(들)의 절대 입체화학적 배위 또는 이중 결합에서의 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이 경우, 실제 입체화학적 형태를 추가로 참고하지 않고 첫번째로 분리된 입체화학적 이성질체를 "A", 두번째로 분리된 것을 "B"로 지정하였다. 그러나, "A" 및 "B" 이성질체는 해당 분야에 공지된 방법, 예를 들면, NMR을 사용하여 해당 분야의 숙련자에 의해 명백하게 특성화될 수 있다. 실제 입체화학적 배위를 결정하는 가장 적절한 방법을 인식하는 것은 해당 분야의 숙련자의 지식내인 것으로 생각된다.
"A" 및 "B"가 입체이성질체 혼합물, 특히, 에난티오머의 혼합물인 경우, 이들은 실제 입체화학적 형태를 추가로 참고하지 않고 처음 분리된 분획을 각각 "A1" 및 "B1"으로, 두번째를 각각 "A2" 및 "B2"로 지정하여 추가로 분리될 수 있다. 그러나, 상기 "A1", "A2" 및 "B1", "B2" 이성질체, 특히, 상기 "A1", "A2" 및 "B1", "B2" 에난티오머는 해당 분야에 공지된 방법, 예를 들면, X-선 회절을 사용하여 해당 분야의 숙련자에 의해 명백하게 특성화될 수 있다. 4개의 에난티오머의 혼합물이 4개의 개별적인 에난티오머로 바로 분리되면 (먼저 두개의 디아스테레오이성질체로 분리되는 중간체 단계없이), 먼저 얻어진 에난티오머는 "A", 두번째 에난티오머는 "B", 세번째 에난티오머는 "C" 그리고 네번째 에난티오머는 "D"로 지시된다.
일부 경우에서, 특정 디아스테레오이성질체 또는 에난티오머로 지시된 최종 화합물 또는 중간체가 다른 최종 화합물/중간체로 전환될 때 후자는 전자로부터 디아스테레오이성질체 (A,B) 또는 에난티오머 (A1,A2,B1,B2)의 지시를 계승할 수 있다.
이하, "THF"는 테트라하이드로푸란, "DCE"는 디클로로에탄, "DIPEA"는 N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민, "DIPE"는 디이소프로필 에테르, "DCM"는 디클로로메탄, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드 및 "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다.
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
a-1. 중간체 1의 제조
5-클로로-1-페닐-1-펜타논 (1.50 g, 0.00762 mol), N-메틸벤젠메탄아민 (1.96 ml, 0.015 mol; [103-67-3]) 및 K2CO3 (3.16 g, 0.023 mol)을 플라스크내에서 혼합하였다. CH3CN (22.86 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 그 후, K2CO3을 여과하여 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: n-헥산/EtOAc 5/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.79 g의 중간체 1 (83%; 황색 오일).
a-2. 중간체 9의 제조
5-클로로-1-페닐-1-펜타논 (1.02 g, 0.0052 mol, [942-93-8]), 1-메틸-4-(N-메틸아미노)피페리딘 (1.33 g, 0.01 mol, [73579-08-5]) 및 K2CO3 (2.15 g, 0.015 mol)을 CH3CN (15 ml)중에서 혼합하고, 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 그 후, K2CO3을 여과하여 제거하고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/MeOH 10:1). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.48 g의 중간체 9 (32%).
a-3. 중간체 10의 제조
5-클로로-1-페닐-1-펜타논 (1.5 g, 0.00762 mol), N-메틸-2-피리딘에탄아민, 디하이드로클로라이드 (3.19 g, 0.015 mol) 및 K2CO3 (3.16 g, 0.023 mol)을 CH3CN (22.88 ml)중에서 혼합하고, 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 80℃에서 환류시켰다. 그 후, K2CO3을 여과하여 제거하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: n-헥산/EtOAc; 5/1로 시작, 1/1에서 결과). 수율: 1.77 g의 중간체 10 (78%).
b. 중간체 2 및 3의 제조
리튬 디이소프로필아민 ([4111-54-0]) (THF/헵탄중에 2.0M 용액 3.81 ml; 0.00763 mol)을 THF (25.44 ml; 건조)중에 용해시키고, 얼음 배스상에서 -70℃에서 냉각시켰다. 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (중간체 화합물 3 (WO 2004/011436호의 실시예 A3)) (2.09 g, 0.00636 mol)을 THF (19.08 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, 중간체 1 (1.79 g, 0.00636 mol)을 THF (19.08 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭)에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 용매를 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: n-헥산/EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.381 g의 중간체 2 (디아 A) 및 0.166 g 중간체 3 (디아 B).
c. 중간체 4의 제조
카보노클로리딕산, 1-클로로에틸 에스테르 (0.001 mol)를 DCE (10 ml)중에 중간체 2 (0.0009 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH (10 ml)중에 녹였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.7 g)을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5 내지 85/15/1.5; 5 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.21 g의 중간체 4 (45%) (융점: 121℃).
중간체 3으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 4와 동일한 프로토콜에 따라 중간체 5를 제조하였다. 수율: 0.31 g 중간체 5 (52%) (융점: 203℃).
실시예 A2
a. 중간체 6의 제조
CH3CN (40 ml)중에 5-클로로-1-페닐-1-펜타논 (0.0102 mol), 1-(페닐메틸)피페라진 (0.0122 mol) 및 K2CO3 (0.0122 mol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 H2O에 붓고, 1.5N HCl로 추출하고, 5℃에서 3N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.6 g의 중간체 6 (78%).
b. 중간체 7의 제조
THF (8 ml)중에 디이소프로필아민, 하이드로클로라이드 (0.0036 mol; [819-79-4])의 용액에 -20℃, N2 흐름하에서 nBuLi (0.0036 mol; 헥산중에 1.6M 용액 2.3 ml)을 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (10 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.003 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 ml)중에 중간체 6 (0.003 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (5.5 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 그 후, 사이클로헥산/EtOAc/NH4OH 65/35/0.2; 15-40 μm). 4개의 분획을 수집하였다. 원하는 생성물 분획의 용매를 증발시켰다. 수율: 0.18 g의 중간체 7 (디아 A). (또한, 디아 B 형태를 이 방법에서 분리하였으나, 본 내용에서 더 이상 사용하지 않았다).
c. 중간체 8의 제조
카보노클로리딕산, 1-클로로에틸 에스테르 (0.0004 mol)를 DCE (3 ml)중에 중간체 7 (0.0004 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 CH3OH중에 녹였다. 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 다시 증발시키고, 잔류물 (0.29 g)을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.4 내지 88/12/1.2; 3.5 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.096 g의 중간체 8 (36%; 디아 A).
실시예 A3
a. 중간체 16의 제조
N,N'-카보닐디이미다졸 (0.102 mol)을 5℃에서 DCM (10 ml)중에 벤젠펜탄산 (0.068 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드 (0.102 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 주말에 걸쳐 교반하고, 1N HCl에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 9.66 g의 중간체 16 (65%).
b-1. 중간체 11의 제조
1-브로모-4-클로로부탄 몇 방울을 디에틸 에테르 (10 ml)중에 Mg (0.071 mol)의 용액에 N2하에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 환류시켰다. 디에틸 에테르 (20 ml)중에 1-브로모-4-클로로부탄 (0.071 mol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 5℃로 냉각시켰다. THF (35 ml)중에 N-메톡시-N-메틸벤젠프로판아미드 (0.0595 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 13.2 g의 중간체 11.
b-2. 중간체 14의 제조
1-브로모-4-클로로부탄 몇 방울을 실온에서 디에틸 에테르 (12 ml)중에 Mg (0.0697 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하였다. 디에틸 에테르 (35 ml)중에 1-브로모-4-클로로부탄 (0.0697 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 환류시킨 후 0℃로 냉각시켰다. THF (35 ml)중에 N-메톡시-N-메틸벤젠부탄아미드 (0.0465 mol; [177756-65-9])의 용액을 적가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 후, 50℃에서 4시간 동안 교반하고, NH4Cl 및 EtOAc에 부었다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 11.2 g의 중간체 14 (100%).
b-3. 중간체 17의 제조
1-브로모-4-클로로부탄 몇 방울을 THF (10 ml)중에 Mg (0.065 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 환류시켰다. 디에틸 에테르 (15 ml) 및 THF (15 ml)중에 1-브로모-4-클로로부탄 (0.065 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 5℃로 냉각시켰다. THF (30 ml)중에 중간체 16 (0.0437 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 55℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온이 되게 하여, NH4Cl에 붓고, EtOAc로 세번 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 11 g의 중간체 17 (100%).
c-1. 중간체 12의 제조
CH3CN (180 ml)중에 중간체 11 (0.082 mol), 1,4'-바이피페리딘 (0.082 mol) 및 K2CO3 (0.09 mol)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온이 되게 하고, H2O에 부었다. 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 1N HCl로 산성화하였다. 수성층을 3N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 8 g의 중간체 12 (28%).
c-2. 중간체 13의 제조
CH3CN (23 ml)중에 중간체 11 (0.0089 mol), 2-(페닐메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 디하이드로브로마이드, (1S,4S) (0.0089 mol) 및 K2CO3 (0.0267 mol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반한 후, 실온이 되게 하고, H2O에 부었다. 유기층을 1N HCl로 산성화하였다. 수성층을 3N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.23 g의 중간체 13.
c-3. 중간체 15의 제조
중간체 14로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 13 (A3.c-2)에 대해 기술된 방법에 따라 중간체 15를 제조하였다. 수율: 중간체 15.
c-4. 중간체 18의 제조
CH3CN (15 ml)중에 중간체 17 (0.0059 mol), 2-(페닐메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 디하이드로브로마이드 (1S,4S) (0.0059 mol) 및 K2CO3 (0.0179 mol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반한 후, 실온이 되게 하고, H2O에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 3N HCl로 산성화하였다. 수성층을 농축 NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.967 g의 중간체 18 (81%).
실시예 A4
a. 중간체 19의 제조
디에틸 에테르 (100 ml)중에 1-브로모-4-클로로부탄 (22.25 ml, 0.19 mol)의 용액을 (N2 분위기하에서) 디에틸 에테르 (100 ml)중에 활성화된 Mg 터닝 (turning) (4.67 g, 0.19 mol)의 현탁액에 적가하였다. 또한, 요오드 결정을 약간 첨가하였다. 플라스크내의 온도를 증가시키고, 오렌지색이 백색으로 바뀌었다. 일단, 1-브로모-4-클로로부탄의 첨가를 완료하고, 반응물을 얼음 배스에서 냉각시키고, 2-나프탈렌카복스알데히드 (20.00 g, 0.13 mol)를 THF (200 ml, 건조)중에 용액으로 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배스에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 1N NH4Cl로 퀀칭하였다. 두 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: n-헥산/EtOAc 20:1). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간체 19를 수득하였다.
b. 중간체 20의 제조
중간체 19 (9.97 g, 0.04 mol)를 CH2Cl2 (120 ml)중에 용해시키고, 플라스크를 얼음 배스에서 냉각시켰다. MnO2 (34.85 g, 0.40 mol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음 배스에서 1시간, 그 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 다음날 아침, 추가량의 MnO2 (10 당량)를 첨가하고, 오후에 다시 추가량의 MnO2 (10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 그 후, MnO2를 셀라이트상에서 여과하여 제거하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: n-헥산/EtOAc 40:1). 수율: 6.91 g의 중간체 20 (70%).
c-1. 중간체 22의 제조
CH3CN (5 ml)중에 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.2 g, 0.001 mol), (2-브로모에틸)벤젠 (0.224 g, 0.0012 mol), K2CO3 (0.279 g, 0.002 mol), KI (0.167 g, 0.001 mol) 및 N,N,N-트리부틸-1-부탄아미늄 클로라이드 (0.02 g)의 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 50/1에서 40/1까지). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켰다 (진공, 실온). 수율: 0.23 g의 중간체 22 (미색 오일; 74%).
(2-브로모에틸)벤젠 대신, 1-브로모-2-메틸프로판으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 22와 유사한 프로토콜에 따라 중간체 55 를 제조하였다. 수율: 65% (무색 오일).
c-2. 중간체 23의 제조
중간체 22 (1 g, 0.0033 mol)를 CH2Cl2 (10 ml)중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 트리플루오로아세트산 (7.54 g, 0.0066 mol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 건조시켰다. 생성물을 무색 오일로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. 수율: 중간체 23.
중간체 55로부터 출발하는 것을 제외하고는, 중간체 23과 유사한 프로토콜에 따라 중간체 54 를 제조하였다. 중간체 54를 갈색 오일로 수득하였고, 다음 반응 단계에서 그대로 사용하였다.
d-1. 중간체 21의 제조
CH3CN (150 ml)중에 중간체 20 (0.00571 mol), 2-(페닐메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 디하이드로브로마이드, (1S,4S) (0.00571 mol) 및 K2CO3 (0.0171 mol)의 혼합물을 환류하에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 1N HCl로 추출하였다. 얻어진 수성층을 3N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.7 g의 중간체 21 (75%).
d-2. 중간체 24의 제조
중간체 23 (0.669 g, 0.0033 mol)을 CH3CN (10 ml)중에 용해시켰다. 중간체 20 (0.98 g, 0.004 mol), K2CO3 (1.14 g, 0.0083 mol), KI (0.55 g, 0.0033 mol) 및 N,N,N-트리부틸-1-부탄아미늄 클로라이드 (0.067 g, 10% w/w)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 그 후, K2CO3을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 결합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH; 50/1 내지 40/1 내지 30/1 내지 20/1 내지 10/1). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (진공, 실온), 0.8 g의 중간체 24 (연녹색; 수율: 두 단계에 걸쳐 59%)를 수득하였다.
d-3. 중간체 25의 제조
CH3CN (6.06 ml)중에 중간체 20 (0.5 g, 0.00202 mol), 1-(4-메톡시페닐)피페라진 (0.00405 mol) 및 K2CO3 (0.84 g, 0.00608 mol)의 혼합물을 80℃에서 2일간 환류시켰다. 그 후, 무기염을 여과로 제거하고, 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: n-헥산/EtOAc; 초기 조건: 5/1, 1/1에서 생성). 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.5 g의 중간체 25 (61%).
d-4. 중간체 26의 제조
1,4'-바이피페리딘 및 중간체 20으로부터 출발하여 중간체 21 (A4.d-1)에 대한 방법에 따라 중간체 26을 제조하였다. 수율: 0.92g의 중간체 26 (30%).
d-5. 중간체 33의 제조
CH3CN (60 ml)중에 중간체 20 (5 g, 0.02 mol), 호모피페라진 (0.06 mol) 및 K2CO3 (0.06 mol)의 혼합물을 환류하에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 유기층을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1, 15-40 μm, 9O g). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.3 g의 중간체 33 (37%).
호모피페라진 대신, 헥사하이드로-1H-아제핀으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 33과 같은 프로토콜에 따라 중간체 53 을 제조하였다. 미정제 화합물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.6). 수율: 81%.
d-6. 중간체 34의 제조
CH3CN (12.16 ml)중에 중간체 20 (1.00 g, 0.00405 mol), 1-메틸호모피페라진 (1.01 ml, 0.0081 mol) 및 K2CO3 (1.68 g, 0.0081 mol)의 혼합물을 80℃에서 주말에 걸쳐 환류시켰다. 여과에 의해 무기염을 제거하고, 미정제물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: n-헥산/EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.26 g의 중간체 34 (20%).
d-7. 중간체 44의 제조
CH3CN (5 ml)중에 중간체 54 ((1S,4S)-2-(2-메틸프로필)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄) (0.49 g, 0.0032 mol), 중간체 20 (0.95 g, 0.0038 mol), K2CO3 (1.1 g, 0.008 mol), KI (0.53 g, 0.0032 mol) 및 N,N,N-트리부틸-1-부탄아미늄 클로라이드 (0.049 g)의 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 50/1 내지 40/1 내지 30/1 내지 20/1 내지 10/1). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켰다 (진공, 실온). 수율: 1.04 g의 중간체 44 (무색 오일; 87%).
d-8. 중간체 45의 제조
CH3CN (15ml)중에 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(1S,4S), (1 g, 0.0050 mol), 중간체 20 (1.49 g, 0.0060 mol), K2CO3 (1.38 g, 0.01 mol), KI (0.83 g, 0.005 mol) 및 N,N,N-트리부틸-1-부탄아미늄 클로라이드 (0.1 g)의 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 50/1에서 20/1까지). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켰다 (진공, 실온). 수율: 1.62 g의 중간체 45 (무색 오일; 79%).
d-9. 중간체 49의 제조
중간체 20 (5 g, 20.26 mmol) 및 티오모폴린 (10.5 g, 101.2 mmol)을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40 μm/90 g/용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0.1에서 95/5/0.5으로). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 DIPE로부터 결정화된 6.1 g의 잔류물을 제공하였다. 수율: 5.8 g의 중간체 49 (91%; 융점 = 68℃).
e. 중간체 46의 제조
중간체 45 (0.83 g, 0.002 mol)를 CH2Cl2 (10 ml)중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 그 후, 트리플루오로아세트산 (3.1 ml; 0.041 mol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하, 실온에서 건조시켰다. 잔류물을 THF중에 용해시키고, K2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, K2CO3을 여과시키고, THF로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하, 실온에서 건조시켰다. 수율: 0.627 g의 중간체 46 (100%). 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
f. 중간체 51 및 52의 제조
nBuLi (헥산중에 1.6M 용액 6.9 ml; 0.011 mol)을 -20℃에서 THF (10 ml)중에 디이소프로필아민 (1.5 ml, 0.011 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하였다. THF (10 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 [654655-69-3] (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3) (1.5 g, 0.0044 mol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 ml)중에 중간체 49 (1.8 g, 0.0054 mol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 두번 정제하였다 (용리액: 사이클로헥산/EtOAc 90/10; 400 g, 15-40 μm). 두개의 다른 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 첫번째 분획의 잔류물 (0.8 g)을 DIPE/CH3CN중에서 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 141 mg의 중간체 51 (디아 A, 융점: 164℃)을 수득하였다. 두번째 분획의 잔류물 (0.40 g)을 DIPE/CH3CN중에서 결정화하고, 여과하고, 건조시켜 141 mg의 중간체 52 (디아 B, 융점: 207℃)를 수득하였다.
실시예 A5
a. 중간체 27 및 28의 제조
CH3OH (400 ml)중에 1-피페라진카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.25 mol) 및 1-(페닐메틸)-3-피롤리디논 (0.25 mol)의 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 Pd/C 10% (5 g)를 촉매로 하여 티오펜 용액 (3 ml)의 존재하에서 수소화하였다. H2 (1 당량)를 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화하고, 얻어진 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 이 분획을 키랄 분리 (키랄팩 AD; 용리액: CH3OH)에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 두 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율 분획 1: 30 g의 중간체 27 (R). 수율 분획 2: 26 g의 중간체 28 (S).
b. 중간체 29 및 30의 제조
중간체 27 (0.0868 mol), HCl/2-프로판올 (85 ml) 및 CH3OH (350 ml)의 혼합물을 교반하고, 1시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, H2O중에 녹였다. 혼합물을 50% NaOH 용액으로 알칼리화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 16.5 g의 중간체 29 (78%, R).
중간체 28로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 29 (A5.b)의 방법에 따라 중간체 30을 제조하였다. 수율: 중간체 30 (78%, S).
c. 중간체 31 및 32의 제조
CH3CN (20 ml)중에 중간체 20 (0.004 mol), 중간체 29 (0.0044 mol) 및 K2CO3 (0.01 mol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1N HCl로 추출하고, 3N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 H2O, 그 후 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.7 g의 중간체 31 (38%; R).
중간체 30으로부터 출발하는 것을 제외하고는 중간체 31 (A5.c)의 방법에 따라 중간체 32를 제조하였다. 수율: 44% (S)
실시예 A6
a. 중간체 35의 제조
(1S,4S)-2-(페닐메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 하이드로브로마이드 (1:2) (CAS [116258-17-4]) (4.00 g, 0.011 mol) 및 K2CO3 (4.56 g, 0.033 mol)을 CH3CN (19 ml)중에 혼합하고, 혼합물을 5분간 실온에서 교반하였다. 이어서, 중간체 20 (1.56 g, 0.00634 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 그 후, K2CO3을 여과하여 제거하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/MeOH 30/1). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 2.17 g의 중간체 35 (86%; S,S).
실시예 A7
a. 중간체 36의 제조
(1S,4S)-2-(페닐메틸)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, 하이드로브로마이드 (1:2) (0.45 g, 0.00128 mol) 및 K2CO3 (0.266 g, 0.00193 mol)을 CH3CN (2.00 ml)중에 혼합하고, 혼합물을 5분간 교반하였다. 5-클로로-1-페닐-1-펜타논 (0.14 g, 0.00071 mol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 환류시켰다. 그 후, K2CO3을 여과하여 제거하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/Me0H 20/1에서 출발 및 10/1에서 생성). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.24 g의 중간체 36 (정량적 수율).
실시예 A8
a. 중간체 37의 제조
THF (20 ml)중에 2-브로모-나프탈렌 (4.141 g; 0.02 mol)의 용액을 I2로 활성화시킨 Mg (0.583 g; 0.024 mol)에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 실온에서 THF (25 ml)중에 5-브로모-펜타노일 클로라이드 (4.38 g; 0.022 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 얼음 및 물에 붓고, Na2CO3으로 중화시켰다. 수성층을 CH2Cl2로 두번 추출하였다. 결합된 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 조생성물을 Et2O에서 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 3 g의 중간체 37 (52%).
b-1. 중간체 38의 제조
아세토니트릴 (15 ml)중에 중간체 37 (1 g; 0.003 mol), 2-노르보르난아민, 하이드로클로라이드 (0.9 g; 0.006 g) 및 포타슘 카보네이트 (1.24 g; 0.009 mol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체상을 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 유기 용액을 건조해질 때까지 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 헥산/Et2O/Et3N 1.5/3.5/0에서 1/4/0.04으로). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.7 g의 중간체 38 (72%; 엔도). (브릿지된 환 시스템에 대한 엔도 또는 엑소 이성질체성 (isomerism)은 해당 분야의 숙련된 기술자의 지식내인 것으로 생각된다.)
b-2. 중간체 48의 제조
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액 0.5 ml; 0.00103 mol)을 THF (3 ml; 건조)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.33 g, 0.00103 mol)의 용액에 -78℃, Ar 분위기하에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분간 -78℃에서 교반하였다. 그 후,중간체 37 (0.20 g, 0.00068 mol)을 THF (3 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭), 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (석유 에테르/Et3N 5:0.1). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.2 g의 중간체 48 (디아스테레오이성질체의 혼합물; 47%).
실시예 A9
a. 중간체 39의 제조
THF (2 ml) 및 5-브로모-1-페닐-1-펜타논 (0.100 g, 0.00042 mol)을 실온에서 무수 세륨 클로라이드에 첨가하였다. 백색 현탁액을 젤과 같은 혼합물이 형성될 때까지 교반하였다. 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.20 g, 0.00063 mol)을 5 ml의 THF에 용해시키고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액 0.3 ml; 0.00063 mol)을 첨가하였다. 반시간 동 안 -78℃에서 교반한 후, 첫번째 용액인 세륨 클로라이드가 있는 케톤을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 가수분해하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 건조해질 때까지 증발시켜, 다음 반응 단계에서 그대로 사용하는 미정제 중간체 39 (디아스테레오이성질체의 혼합물)를 수득하였다.
실시예 A10
a. 중간체 40의 제조
밀봉 용기에서, CH3CN (15 ml)중에 5-클로로-1-페닐-1-펜타논 (1.2g, 0.006 mol), 헥사하이드로-1,4-디아제핀 (2.4 g, 0.024 mol) 및 포타슘 카보네이트 (4.1 g)의 혼합물을 밤새 90℃로 교반한 후, H2O에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 40 (71%)을 수득하였다.
실시예 A11
a. 중간체 41의 제조
4-클로로벤젠프로파노일 클로라이드 (0.466 mol)를 5℃에서 Et3N (70 ml) 및 CH2Cl2 (700 ml)중에 4-브로모벤젠아민 (0.388 mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 110 g의 중간체 41 (83%) (융점 194℃).
b. 중간체 42의 제조
POCl3 (192.6 ml)을 5℃에서 DMF (35.4 ml)에 천천히 첨가하였다. 중간체 41 (A11.a에 따라 제조) (0.296 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 8O℃에서 12시간 동안 교반하고, 얼음에 천천히 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 15O g의 중간체 42.
c. 중간체 43의 제조
CH3OH (300 ml)중 30% CH3ONa 용액중에 중간체 42 (A11.b에 따라 제조) (0.409 mol) 및 CH3OH (300 ml)의 혼합물을 교반하고, 15시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (150 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 사이클로헥산/CH2Cl2 90/10; 35-70 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 27 g의 중간체 43 (18%) (융점 100℃).
실시예 A12
a. 중간체 47의 제조
DMF (30 ml)중에 5-클로로-1-페닐-1-펜타논 (1.12 g, 0.0057 mol), N1,N1,N2-트리메틸-1,2-에탄디아민 (2.0 g, 0.011 mol) 및 K2CO3 (2.36 g, 0.017 mol)의 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. K2CO3을 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/CH3OH 30/1). 수율: 0.40 g의 중간체 47 (27%).
실시예 A13
a. 중간체 50의 제조
중간체 20 대신 6-클로로-1-(2-나프탈레닐)-1-헥사논 (WO 2007/000435호의 방법에 따라 제조함) 및 헥사하이드로-1 메틸-1,4-디아제핀으로부터 출발하여 중간체 21 (실시예 A4.d-1)에 대해 기술한 방법에 따라 중간체 50을 제조하였다. 수율: 3.5 g의 중간체 50 (55%).
B. 최종 화합물의 제조
실시예 Bl
화합물 1 및 2의 제조
1H-피라졸-1-카복스이미드아미드, 모노하이드로클로라이드 (0.0005 mol) (E+Z)를 DMF (2 ml)중에 중간체 4 (0.0002 mol) 및 DIPEA (0.0005 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O, 그 후 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.019 g의 화합물 1 (12%; 디아 A).
중간체 5로부터 출발하는 것을 제외하고는 화합물 1과 같은 프로토콜에 따라 화합물 2를 제조하였다. 잔류물을 디에틸 에테르/DIPE로부터 결정화하였다. 수율: 0.027 g의 화합물 2 (17%; 디아 B).
실시예 B2
화합물 3의 제조
DCM (3 ml)중에 중간체 8 (0.0001 mol), 아세틸 클로라이드 (0.0001 mol) 및 Et3N (0.0001 mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.08 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.2 내지 93/7/0.7; 5 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.033 g의 화합물 3 (41%; 디아 A).
실시예 B3
a. 화합물 4 및 5의 제조
리튬 디이소프로필아민 ([4111-54-0]) (THF/헵탄중에 2.0M 용액 1.00 ml; 0.002 mol)을 THF (6.65 ml; 건조)중에 용해시키고, 얼음 배스상, -70℃에서 냉각시켰다. 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.55 g, 0.00166 mol; [654655-69-3])을 THF (5.00 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후,중간체 9 (0.48 g, 0.00166 mol)를 THF (5.00 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭)에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/CH3OH 50:1). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물 (디아스테레오이성질체의 혼합물)을 컬럼 크로마토그래피에 의해 디아스테레오이성질체로 정제하였다 (정상, 크로마실 Si 10μm, 용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 95/5/0.5). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.025g의 화합물 4 (디아 A, 2.6%) 및 0.023g의 화합물 5 (디아 B, 2.5%).
b. 화합물 10 및 11의 제조
nBuLi (0.007 mol, 헥산중에 1.6M 용액 4.4 ml)을 -20℃에서 THF (12 ml)중에 디이소프로필아민 (0.007 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (20 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.0058 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90분간 교반하였다. THF (25 ml)중에 중간체 12 (0.007 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하였다. H2O를 -30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (1.09 g)을 실리카겔상에서 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 μm), 그 후, 크로마실상에서 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 내지 88/12/1.2; 5 μm) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.42 g의 분획 1 및 0.23 g의 분획 2. 분획 1을 DIPE/디에틸 에테르로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.31 g의 화합물 10 (8%; 디아 A). 분획 2를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.195 g의 화합물 11 (5%) (융점: 164℃; 디아 B).
c. 화합물 12 및 13의 제조
nBuLi (0.0033 mol, 헥산중에 1.6M 용액 2.1 ml)을 -20℃에서 THF (5 ml)중에 디이소프로필아민 (0.0033 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (9 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.0027 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90분간 교반하였다. THF (12 ml)중에 중간체 13 (0.0033 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90분간 교반한 후, -30℃에서 얼음에 부었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 μm). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.16 g의 분획 1 및 0.1 g의 분획 2. 분획 2를 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CO2/CH3OH/이소프로필아민 88/12/0.5). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.145 g의 화합물 12 (7.6%; 디아 A) 및 0.057 g의 화합물 13 (3.1%; 디아 B).
d. 화합물 14 및 15의 제조
중간체 15로부터 출발하는 것을 제외하고는 화합물 12 및 13 (B3.c)에 대한 방법에 따라, 화합물 14 및 화합물 15를 제조하였다. 후처리 (work-up) 과정은 달랐고, 즉, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피 후, 단지 1 분획을 얻었고, 이 분획을 Waters사의 Sunfire™ C18 컬럼 (5 μm; 19 × 150 mm)상에서 20 ml/분의 유속으로 추가로 정제하였다. 두 이동상 (이동상 A: 100% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 63mM 암모늄 수소 카보네이트 pH=8 (초순수중에)을 이용하여 14분 내에 90% A, 10% B에서 100% A로의 구배 조건을 가동하고, 6분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 두 잔류물을 DIPE로 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.139 g의 화합물 14 (6.6%). 수율: 0.06 g의 화합물 15 (2.9%).
e. 화합물 16 및 17의 제조
nBuLi (0.0024 mol, 헥산중에 1.6M 용액 1.54 ml)을 -20℃에서 THF (4.8 ml)중에 디이소프로필아민 (0.0024 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (6.8 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.002 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90분간 교반하였다. THF (10 ml)중에 중간체 18 (0.0024 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90분간 교반하고, -20℃로 되게 하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1; 15-40 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.473 g; 디아스테레오이성질체의 혼합물)을 Waters사의 Sunfire™ C18 컬럼 (5 μm; 19 × 150 mm)상에서 역상 크로마토그래피로 20 ml/분의 유속으로 추가로 정제하였다. 두 이동상 (이동상 A: 100% 메탄올; 이동상 B: 100% 63mM 암모늄 수소 카보네이트 pH=8 (초순수 (ultra pure water)중에))을 이용하여 14분 내에 90% A, 10% B에서 100% A의 구배 조건을 가동하고, 6분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 세 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.134 g의 화합물 16 (8.9%; 분획 1; 디아 A) 및 0.1 g의 화합물 17 (6.6%; 분획 3; 디아 B).
실시예 B4
화합물 6, 7, 8 및 9의 제조
리튬 디이소프로필아민 ([4111-54-0]) (THF/헵탄중에 2.0M 용액 3.03 ml; 0.00607 mol)을 THF (20.24 ml; 건조)중에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (1.66 g, 0.00506 mol)을 THF (15.18 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, 중간체 10 (1.50 g, 0.00506 mol)을 THF (15.18 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭)에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.41 g의 미정제 잔류물 (디아스테레오이성질체의 혼합물). 이 디아스테레오이성질체 혼합물의 일부를 키랄팩 AD-H 컬럼 (20 × 250 mm) (용리액 구배: CO2/(0.1% 이소프로필아민을 가진 2-프로판올) 18.75분내에 90/10에서 60/40으로, 60/40를 4.5분간 유지; 흐름 50 ml/분; 40℃로 컬럼 히터; 노즐 압력: 100 bar)상에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)에 의해 그의 에난티오머로 분리하였다. 4개의 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.053 g의 화합물 8 (A; 제1 분획), 0.051 g의 화합물 9 (B, 제2 분획), 0.077 g의 화합물 7 (C, 제3 분획) 및 0.082 g의 화합물 6 (D, 제4 분획).
실시예 B5
a. 화합물 20, 21, 22 및 23의 제조
nBuLi (0.00465 mol, 헥산중에 1.6M 용액 2.9 ml)을 -20℃에서 THF (10 ml)중에 디이소프로필아민 (0.00465 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각하였다. THF (13 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.00388 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (17 ml)중에 중간체 21 (0.00427 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (3.3 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.1; 15-40 μm). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.45 g의 화합물 20 (디아 A, 16%, 분획 1) 및 0.7 g의 화합물 21 (디아 B, 25%, 분획 2). 대응하는 에난티오머를 얻기 위해, 디아스테레오이성질체 B를 실리카겔 (키랄팩 AD-H, CO2/MeOH: 65/35)상에서 키랄 크로마토그래피 (초임계 유체 크로마토그래피)로 정제하였다. 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 분획 1의 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.13 g의 화합물 22 (5%, 에난티오머 B1, 융점: 171℃). 분획 2의 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.08 g의 화합물 23 (3%, 에난티오머 B2, 융점: 156℃).
b. 화합물 18 및 19의 제조
CH3OH (10 ml)중에 화합물 20 (0.0006 mol), 암모늄 포르메이트 (0.0031 mol) 및 Pd/C 10% (0.45 g)의 혼합물을 2시간 동안 교반하고 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트상에서 여과하였다. 셀라이트를 CH2Cl2로 세척하였다. H2O를 첨가하였다. 유기층을 H2O 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.16 g)을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1 내지 78/22/2.2; 5 μm). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.085 g의 화합물 18 (25%, 디아 A).
중간체 21로부터 출발하는 것을 제외하고는 화합물 18 (B5.b)의 방법에 따라 화합물 19를 제조하였다. 수율: 53% (디아 B).
c. 화합물 24 및 25의 제조
N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민 리튬 염 (THF/헵탄중에 2.0M 용액 1.26 ml; 0.0025 mol)을 THF (8 ml; 건조)중에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.636 g, 0.0019 mol)을 THF (6 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, 중간체 24 (0.8 g, 0.0019 mol)를 THF (6 ml)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭)에 이어서, EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수 (2 × 10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 50/1에서 40/1 내지 30/1 내지 20/1 내지 10/1). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켰다 (진공, 실온). 수율: 0.244 g의 연녹색 생성물 (17%). 생성물을 디에틸 에테르로부터 결정화하고, 건조시켰다 (진공, 실온). 수율: 0.142 g의 디아스테레오이성질체 혼합물 (10%). 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다 (정상, 크로마실 Si 10μm, 용리액 CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0.5). 분획을 DIPE로부터 결정화하였다. 수율 : 0.030 g의 화합물 24 (디아 A, 폼 (foam), 2.1%) 및 0.055 g의 화합물 25 (디아 B, 융점= 137℃, 3.9%).
d. 화합물 26 및 27의 제조
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액 0.74 ml; 0.00149 mol)을 THF (4.97 ml; 건조)중에 용해시키고, -70℃에서 얼음 배스로 냉각시켰다. 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.41 g, 0.00124 mol)을 THF (3.72 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 중간체 25 (0.50 g, 0.00124 mol)를 THF (3.72 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭)에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: n-헥산/EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.081 g의 화합물 26 (디아 A) 및 0.040 g의 화합물 27 (디아 B).
e. 화합물 28 및 29의 제조
nBuLi (0.0024 mol, 헥산중에 1.6M 용액 1.53 ml)을 -20℃에서 THF (5 ml)중에 디이소프로필아민 (0.0024 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (7 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.002 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (9 ml)중에 중간체 26 (0.0022 mol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5; 15-40 μm). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.25 g의 화합물 28 (17%; 디아 A) 및 0.27 g의 화합물 29 (19%; 디아 B) (융점: 177℃).
f. 화합물 52 및 53의 제조
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액 1.9 ml; 0.0028 mol)을 THF (8 ml; 건조)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.94 g, 0.0028 mol)의 용액에 -78℃, Ar 분위기하에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후,중간체 44 (1.04 g, 0.0028 mol)를 THF (8 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭)에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/Me0H 50/1에서 10/1까지). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, DIPE로부터 결정화하였다. 수율: 0.24 g의 디아 A 및 디아 B의 혼합물. 이 혼합물을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 96/4/0.4). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율 : 0.076 g의 화합물 52 (50/50 디아 A/B 혼합물; 3.8%) 및 0.0.023 g의 화합물 53 (디아 B; 1.2%).
실시예 B6
a. 화합물 30의 제조
nBuLi (0.0019 mol, 헥산중에 1.6M 용액 1.2 ml)을 -20℃에서 THF (4 ml)중에 디이소프로필아민 (0.0019 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (5 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.0016 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (8 ml)중에 중간체 32 (0.0017 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반하였다. H2O를 -20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.2 15-40 μm). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율 분획 1: 0.14 g의 화합물 30 (11%; 디아 A) 및 0.2 g의 미정제 화합물 30b. 이 미정제 화합물 30b를 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.12 g의 화합물 30b (10%; 융점 150℃).
b. 화합물 31 및 32의 제조
중간체 31로부터 출발하는 것을 제외하고는 화합물 30 (B6.a)에 대한 방법에 따라 화합물 31 및 화합물 32를 제조하였다. 후처리 과정으로 분획 1: 화합물 31 (12%)을 수득하였다. 제2 분획을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 화합물 32 (9%; 디아 B; 융점: 150℃).
실시예 B7
a. 화합물 33의 제조
nBuLi (3.8 ml, 0.0061 mol)을 -20℃에서 THF (4 ml)중에 디이소프로필아민 (0.86 ml, 0.0061 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 적가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, -70℃로 냉각시켰다. THF (5 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (1 g, 0.00305 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF (5 ml)중에 중간체 33 (1.22 g, 0.00396 mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 90분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (0.9 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.1; 15-40 μm, 300 g). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화하였다. 수율: 0.242 g의 화합물 33 (디아 B, 13%, 융점=119℃).
b. 화합물 34 및 35의 제조
nBuLi (헥산중에 1.6M 용액 65.8 ml, 0.105 mol)을 -20℃에서 THF (8 ml)중에 디이소프로필아민 (14.7 ml, 0.105 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하였다. THF (10 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3- (페닐메틸)-퀴놀린 [654655-69-3] (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3) (14 g, 0.042 mol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 ml)중에 중간체 34 (17.9 g, 0.0553 mol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물 (40 g)을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/5/1; 15-40 μm ). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 5 g의 화합물 34 (디아 A; 17%), 6.8 g의 화합물 35 (디아 B; 36%). 화합물 34를 SFC로 정제하였다 (키랄팩 AD-H: CO2/EtOH/이소프로필아민 70/30/0.3에서 50/50/0.3까지). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1.45 g의 화합물 34a (분획 1; 유리 염기; A1 에난티오머) 및 1.5 g의 화합물 34c (분획 2; 유리 염기; A2 에난티오머). 화합물 34a를 2-프로파논으로 희석하고, EtOH/2-프로파논중에 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 (E)-2-부텐디오산 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.802 g의 화합물 34b (A1 에난티오머의 푸마르산 염). 화합물 34c를 2-프로파논으로 희석하고, EtOH/2-프로파논중에 1 당량의 푸마르산을 첨가하여, (E)-2-부텐디오산 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.822 g의 화합물 34d (A2 에난티오머의 푸마르산 염). 화합물 35를 또한, SFC로 정제하였다 (키랄팩 AD-H: CO2/CH3OH/2-프로판올/이소프로필아민 70/15/15/0.3). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 1 g의 화합물 35a (유리 염기; B1 에난티오머) 및 1.3 g의 화합물 35b (유리 염기; B2 에난티오머). 화합물 35b를 2-프로파논/에탄올중에 희석하고, EtOH중에 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 (E)-2-부텐디오산 염으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 화합물 35c (B2 에난티오머의 푸마르산 염).
c. 화합물 45 및 50의 제조
HCl (10 ml; 3N 용액) 및 디옥산 (10 ml)중에 화합물 35 및 화합물 34 (0.375 g; 0.0005 mol)의 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 K2CO3 (10%)으로 염기화하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1;10 μm). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 첫번째 분획의 잔류물 0.074 g을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.043 g의 화합물 50 (디아 A; 융점: 210℃; 20% 수율). 디아스테레오이성질체 B의 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.035 g의 화합물 45 (디아 B, 10%).
실시예 B8
a. 화합물 36 및 37의 제조
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액) (0.78 ml, 0.00156 mol)을 THF (5.22 ml; 건조)중에 용해시키고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 중간체 43 (6-브로모-3-[(4-클로로페닐)메틸]-2-메톡시퀴놀린) (0.47 g, 0.00130 mol)을 THF (3.91 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, 중간체 35 (0.52 g, 0.00130 mol)를 THF (3.91 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 혼합물에 물 (퀀칭)에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4, 무수), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: DCM/MeOH 50/1). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 디아 A 및 디아 B의 혼합물 0.638 g을 수득하였다. 이 잔류물을 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)로 추가로 정제하였다 (디페닐 배리언; 2O × 150 mm) (용리액 구배: CO2/(0.5% 이소프로필아민을 가진 메탄올) 80/20). 마지막으로, 0.097 g의 화합물 36 (디아 A) 및 0.065 g의 화합물 37 (디아 B)을 얻었다.
b. 화합물 48 및 49의 제조
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액) (0.41 ml, 0.00082 mol)을 THF (2.75 ml; 건조)중에 용해시키고, 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 그 후, 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 [654655-69-3] (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3) (0.22 g, 0.00069 mol)을 THF (2.07 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 중간체 36 (0.24 g, 0.00069 mol)을 THF (2.07 ml)중에 용액으로 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, 혼합물에 -70℃에서 물 (퀀칭)에 이어서, EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4, 무수), 여과하고, 용매를 증발시켜 디아 A 및 디아 B의 혼합물 0.243 g을 수득하였다. 이 잔류물을 크로마실 Si 10μm상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.042 g의 화합물 48 (디아 A) 및 0.055 g의 화합물 49 (디아 B).
실시예 B9
a. 화합물 38, 39 및 40의 제조
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액 1.24 ml; 0.00249 mol)을 THF (13 ml; 건조)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3))(0.817 g, 0.00249 mol)의 용액에 -78℃, Ar 분위기하에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 중간체 38 (0.4 g, 0.00124 mol)를 THF (5ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 물 (퀀칭)에 이어서, CH2Cl2를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (석유 에테르/헥산/EtOAc 3.5/0.5/1에서 석유 에테르/헥산/EtOAc/Et3N 3.5/0.5/1/0.04로). 다른 생성물 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 제1 분획 (0.056 g)을 석유 에테르로부터 결정화하여 0.055 g의 화합물 38 (디아 A, 엔도; 6.9%)을 제공하였다. 제2 분획 (0.080 g)을 Et2O로부터 결정화하여 0.021 g의 화합물 39 (B1, 엔도, 2.5%)를 제공하였다. 제3 분획 (0.120 g)을 Et2O로부터 결정화하여, 0.028 g의 화합물 40 (B2, 엔도, 3.4%)을 제공하였다.
실시예 B10
a. 화합물 41 및 42의 제조
중간체 39 (0.204 g; 0.00035 mol) 및 아제티딘 (0.12 ml; 0.0013 mol)의 혼합물을 50℃에서 20분간 가열하였다. 조생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 (Et2O/석유 에테르/Et3N 4/2/0.1), 그 후 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 35 mg의 화합물 42 (디아 A; 18%) 및 25 mg의 화합물 41 (디아 B; 13%).
b. 화합물 65 및 66의 제조
중간체 39 (0.092 g, 0.00016 mol) 및 N,N-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.3 ml, 0.00275 mol)의 혼합물을 65℃에서 20분간 가열하였다. 조생성물을 CH2Cl2중에 용해시키고, H2O로 세척한 후, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (석유 에테르/EtOAc 4.5/0.5). 그 후, 생성물을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하였다 (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 21 mg의 화합물 65 (디아 A; 22%) 및 20 mg의 화합물 66 (디아 B; 22%).
c. 화합물 60의 제조
CH3CN중에 중간체 39 (0.15 g, 0.00026 mol), 2-노르보르난아민, 하이드로클로라이드 (0.083 g, 0.00053 mol) 및 포타슘 카보네이트 (0.16 g, 0.00118 mol)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체상을 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 유기 용액을 건조해질 때까지 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (석유 에테르/EtOAc 4.5/0.5에서 석유 에테르/EtOAc/Et3N 4.5/0.5/0.025로). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 22 mg의 화합물 60 (디아스테레오이성질체의 혼합물; 엔도).
실시예 B11
a. 화합물 47의 제조
nBuLi (헥산중에 1.6M 용액 4.2 ml; 0.0067 mol)을 -20℃에서 THF (6 ml)중에 디이소프로필아민 (0.94 ml, 0.0067 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하였다. THF (7 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (1.1 g, 0.0033 mol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (7 ml)중에 중간체 40 (0.0043 mol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마실 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1 내지 95/5/0.1; 10μm)상에서, 그 후, Sunfire C-18 (5 μm; 19 × 150 mm)상에서 20 ml/분의 유속으로 컬럼 크로마토그래피를 하여 정제하였다. 두 이동상 (이동상 A: 100% 메탄올; 이동상 B: 100% 63mM 암모늄 수소 카보네이트 pH=8 (초순수중에)). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 0.022 g의 화합물 47a (분획 1; 디아 A) 및 0.18 g의 화합물 47 (분획 2; 디아 B).
실시예 B12
a. 화합물 58의 제조
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액 1.3 ml; 0.0026 mol)을 THF (6 ml; 건조)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.67 g, 0.0020 mol)의 용액에 -78℃, Ar 분위기하에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 중간체 46 (0.63 g, 0.0020 mol)을 THF (6 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭)에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/MeOH 50/1에서 4/1로). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시키고, DIPE에서 결정화하였다. 수율: 0.26 g의 화합물 58 (디아 A 및 디아 B의 혼합물, 미색 고체).
b. 화합물 61 및 62의 제조
CH3CN (10 ml)중에 화합물 58 (1.61 g, 0.0025 mol), 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민 하이드로클로라이드 (0.474 g, 0.0033 mol), Et3N (1.05 ml, 0.0076 mol), KI (0.42 g, 0.0025 mol) 및 N,N,N-트리부틸-1-부탄아미늄 클로라이드 (0.161 g)의 혼합물을 20시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH 20/1에서 4/1까지). 그 후, 생성물을 크로마실상에서 추가로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1) 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 32 mg의 화합물 61 (디아 A; 1.8%) 및 33 mg의 화합물 62 (디아 B; 1.8%).
c. 화합물 56 및 57의 제조
화합물 58 (0.6 g, 0.0009 mol) 및 파라포름알데히드 (0.057 g, 0.0019 mol)를 MeOH (10 ml)중에 용해시켰다. 그 후, NaBH3CN (0.09 g, 0.0014 mol)을 조금씩 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 50/1에서 4/1까지)로, 그 후, 크로마실 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)상에서 정제하였다. 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 60 mg의 화합물 56 (디아 A, 9.8%) 및 53 mg의 화합물 57 (디아 B, 8.6%).
d. 화합물 63 및 64의 제조
화합물 58 (1.13 g, 0.0018 mol) 및 1-메틸-4-피페리디논 (0.41 ml, 0.0035 mol)을 MeOH (18 ml)중에 용해시켰다. 그 후, NaBH3CN (0.17 g, 0.0027 mol)을 천천히 조금씩 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH 20/1에서 4/1로)로, 그 후, 역상 (Waters사의 Xbridge™ C18 컬럼 (5 μm; 19 × 150 mm)에서 20 ml/분의 유속으로 정제하였다. 두 이동상 (이동상 A: 100% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 63mM 암모늄 수소 카보네이트 pH=10.2 (초순수중에)을 이용하여, 14분 내에 95% A, 5% B에서 100% A로의 구배 조건을 가동시키고, 6분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 34 mg의 화합물 63 (디아 A; 2.6%) 및 97 mg의 화합물 64 (디아 B; 7.4%).
실시예 B13
a. 화합물 51의 제조
리튬 디이소프로필아민 (THF/헵탄중에 2.0M 용액 0.91 ml; 0.0018 mol)을 THF (4.5 ml; 건조)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (0.5 g, 0.0015 mol)의 용액에 -78℃, Ar 분위기하에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 그 후, 중간체 47 (0.40 g, 0.0015 mol)을 THF (4.5 ml; 건조)중에 용액으로 적가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 그 후, -70℃에서 H2O (퀀칭)에 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 먼저, 실리카겔 (CH2Cl2/Me0H: 50/1)상에서, 그 후, 크로마실 (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)상에서 플래시 크로마토그래피를 하여 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 원하는 분획의 수율: 23 mg의 화합물 51 (2.5%; 디아 B).
실시예 B14
화합물 54 및 55의 제조
nBuLi (헥산중에 1.6M 용액 6.4 ml; 0.01 mol)을 -20℃에서 THF (10 ml)중에 디이소프로필아민 (1.4 ml; 0.01 mol)의 용액에 N2 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하였다. THF (10 ml)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3 (실시예 A3)) (1.3 g, 0.0041 mol)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (10 ml)중에 중간체 50 (1.8 g, 0.0054 mol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (CH2Cl2/CH3OH 94/6; 15-40μm). 그 후, Waters사의 Sunfire™ C18 컬럼상에서 20 ml/분의 유속으로 정제를 수행하였다. 두 이동상 (이동상 A: 100% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 63mM 암모늄 수소 카보네이트 pH=8 (초순수중에))을 이용하여, 14분 내에 90% A, 10% B에서 100% A로의 구배 조건을 가동시키고, 6분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 두 분획을 수집하고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 그 후, 분획 1에서의 잔류물 0.47 g을 2-프로파논으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.34 g의 화합물 54 (디아 A; 13%)를 수득하였다. 또한, 분획 2에서의 잔류물 (0.41 g)을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.199 g의 화합물 55 (디아 B; 7%).
실시예 B15
화합물 46 및 59의 제조
0℃에서, 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산 (0.54 g, 3.11 mmol)을 CH2Cl2 (적당량)중에 중간체 52 (0.5 g, 0.78 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분, 그 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하였다 (적당량). 분리한 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (15-40 μm, 30 g; 용리액: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95/5/0.5에서 93/7/0.7 내지 88/12/1). 두 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수율: 340 mg의 제1 분획 (융점: 170℃, 디아 B; 표적 화합물의 N-옥사이드) 및 77 mg의 제2 분획, 이를 Et2O로부터 결정화하여, 51 mg의 화합물 46 (10%; 융점: 172℃; 디아 B)을 제공하였다.
화합물 59를 하기 방법에 따라 제조하였다:
중간체 48 (2.1 mmol) 및 티오모폴린-1,1-디옥사이드 (10.5 mmol)의 혼합물을 85℃-90℃로 1시간 동안 가온시키고, 그 후 후처리를 하였다. 조생성물을 실리카겔 (15-40μm)상에서 석유 에테르/Et2O 4/1 내지 석유 에테르/Et2O/Et3N 1.3/3.7/0.05로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 증발후, 화합물 59를 수율: O.101 g (77%)으로 수득하였다.
실시예 B16
화합물 43 및 44의 제조
nBuLi (0.0060 mol; 헥산중에 1.6M 용액 3.8 ml)을 -20℃에서 THF (8 ml; 무수)중에 디이소프로필아민 (0.15 ml, 0.0060 mol) 용액에 N2 흐름하에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 -20℃에서 교반하였다. 그 후, THF (10 ml, 무수)중에 6-브로모-2-메톡시-3-(페닐메틸)-퀴놀린 [654655-69-3] (WO 2004/011436호의 중간체 화합물 3) (1 g, 0.0030 mol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, THF (12 ml, 무수)중에 중간체 53 (1.21 g, 0.0040 mol)의 용액을 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하고, H2O에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마실상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1에서 95/5/0.1로; 10 μm). 미정제 화합물 44 (0.088 g)를 컬럼으로부터 용리하고, 미정제 화합물 43 (0.177 g)을 컬럼으로부터 두번째로 용리하였다. 미정제 화합물 43을 DIPE로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 수율: 0.107 g의 화합물 43 (융점: 167℃, 디아 B). 미정제 화합물 44를 2-프로파논중에 용해시키고, (E)-2-부텐디오산 염으로 전환시켰다 (EtOH/2-프로파논중에 및 푸마르산의 첨가로). 침전물을 여과하고, 건조시켰다. 이 분획을 2-프로파논으로 세척하였다. 여과액을 증발시켰다. 수율: 0.036 g의 화합물 44 (융점: 155℃, 디아 A; (E)-2-부텐디오산 염).
표 1a, 1b, 1c 및 1d는 상기 실시예 번호 (Ex.No.)의 하나에 따라 제조한 본 발명에 따른 화학식 (Ia)의 화합물을 열거한다.
다수의 화합물에 대해, 융점을 선형 온도 구배, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 도의 온도 스케일을 가진 가열 플레이트로 구성된 코플러 핫 벤치 (Kofler hot bench)로 얻었다.
표 1a:
표 1b:
표 1c:
표 1d:
C. 분석법
LCMS
일부 화합물의 질량을 LCMS (액체 크로마토그래피 질량 분석법)로 기록하였다. 사용한 방법을 하기에 기술하였다.
일반적 방법 A
탈기장치 (degasser)를 갖춘 4차 펌프, 주입기 (autosampler), 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각 방법에서 명시된 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2795 (Waters) 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였고, 컬럼을 30℃의 온도로 유지하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광기로 분리시켰다. MS 검출기를 전기방사 이온화원으로 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 원료 온도는 LCT (Waters사로부터 비행 시간-Z-스프레이™ 질량 분광기-방법 1, 3 및 8)상에서 100℃, 그리고 ZQ™ (Waters사로부터 단순 사중극-Z-스프레이™ 질량 분광기-방법 2, 4 및 5)상에서 3.15 kV 및 110℃로 유지되었다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.
일반적 방법 B
탈기장치를 갖춘 2차 펌프, 주입기, 컬럼 오븐, UV 검출기 및 하기 각 방법에서 명시된 컬럼을 포함하는 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래피 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 컬럼으로부터의 흐름을 MS 분광기로 분리시켰다. MS 검출기를 전기방사 이온화원으로 배열하였다. 모세관 전압은 3 kV였고, 사중극 온도를 100℃로, 탈용매 (desolvation) 온도를 300℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Agilent Chemstation 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.
일반적 방법 C
탈기장치를 갖춘 2차 펌프, 주입기, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각 방법에서 명시된 컬럼을 포함하는 UPLC (Ultra Performance Liquid Chromatography ) Acquity (Waters) system을 사용하여 LC 측정을 수행하였고, 컬럼을 40℃의 온도로 유지하였다. 컬럼으로부터의 흐름이 MS 검출기로 가게 하였다. MS 검출기를 전기방사 이온화원으로 배열하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 원료 온도를 Quattro (Waters사의 삼중 사중 질량 분광기)상에서 130℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 이용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다.
방법 1
일반적인 방법 A이외에: 역상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼 (5 ㎛, 4.6 × 150 ㎜) 상에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동 상 (이동 상 A: 100% 7mM 암모늄 아세테이트; 이동 상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수 (ultra-pure water))을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C (1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로, 5분 동안 100% B로 구배 조건을 가동시키고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 5 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초에서 100 내지 900을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 2
일반적인 방법 A이외에: 역상 HPLC는 Sunfire C18 컬럼 (3.5 ㎛, 4.6 × 100 ㎜) 상에서 0.8 ㎖/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동 상 (이동 상 A: 25% 7 mM 암모늄 아세테이트 + 50% 아세토니트릴 + 25% 포름산 (2 ㎖/l); 이동 상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A (1분 동안 고정)에서 4분 내에 100% B로 구배 조건을 가동시키고, 4 분 동안 1.2 ㎖/분의 유속으로 고정하고 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식 및 음성 이온화 방식을 위하여 20 V로 하였다. 질량 분석은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 3
일반적인 방법 A이외에: 역상 HPLC는 Xterra-MS C18 컬럼 (5 ㎛, 4.6 × 150㎜) 상에서 0.1 ㎖/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동 상 (이동 상 A: 100% 7 mM 암모늄 아세테이트; 이동 상 B: 100% 아세토니트릴을 사용하여 85% A, 15% B (3분 동안 고정)에서 5분 내에 20% A, 80% B로 구배 조건을 가동시키고 20% A 및 80% B에서 6분간 고정시키고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 20 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 20 V 및 음성 이온화 방식에 대해 20 V였다. 질량 분석은 0.08초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.8초에서 100 내지 900을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 4
일반적인 방법 A이외에: 역상 HPLC는 Sunfire C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 × 100 mm)상에서 0.8 ml/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 35% 6.5mM 암모늄 아세테이트 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산 (2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A (1분 고정)에서 4분 내에 100% B로 구배 조건을 가동시키고, 100% B에서 1.2 ml/분의 유속으로 4분간 고정시키고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식에 대해 20 V였다. 질량 분석은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 5
일반적인 방법 A이외에: 역상 HPLC는 Sunfire C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 × 100 mm)상에서 0.8 ml/분의 초기 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 35% 6.5mM 암모늄 아세테이트 + 30% 아세토니트릴 + 35% 포름산 (2 ml/l); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 100% A (1분 고정)에서 4분 내에 100% B로 구배 조건을 가동시키고, 100% B에서 1.2 ml/분의 유속으로 4분간 고정시키고, 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 양성 이온화 방식을 4개의 다른 콘 전압 (20, 40, 50, 55 V)과 함께 사용하였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 6
일반적인 방법 A이외에: 역상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼 (5 μm, 4.6 × 150 mm)상에서 1.0 ml/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동상 (이동상 A: 100% 7 mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여 30% A, 40% B 및 30% C (1분 고정)에서 4분 내에 100% B로 구배 조건을 가동시키고, 100% B에서 4분 및 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 5 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 20, 40, 50, 55 V였다. 질량 분석은 0.05초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.3초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 7
일반적인 방법 B이외에: 역상 HPLC는 YMC-Pack ODS-AQ C18 컬럼 (4.6 × 50 mm)상에서 2.6 ml/분의 유속으로 수행되었다. 95% 물 및 5% 아세토니트릴에서 7.30분 내에 95% 아세토니트릴로 구배를 가동시키고, 1.20분 동안 고정시켰다. 질량 분석은 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다. 10 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 컬럼 온도는 35℃였다.
방법 8
화합물 (6), (7), (8) 및 (9)에 대해 질량 분석만을 기록하였다 (R(t) 없음). MS 검출기에 전기방사 이온화원을 배열시켰다. 질량 분석은 0.1초의 드웰 시간 (dwell time)을 이용하여 1초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였고, 원료 온도를 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로 사용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하여 획득하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 10 V였다.
방법 9
일반적인 방법 C이외에: 역상 UPLC는 Thermo Hypersil Gold C18 컬럼 (1.9 μm, 2.1 × 100 mm)상에서 0.40 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세테이트/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 72% A 및 28% B (0.5분 고정)에서 3.5분 내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 가동시키고, 2분간 고정시키고, 0.5분 내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분간 고정시켰다. 2 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 20, 30, 45, 60 V였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 10
일반적인 방법 C이외에: 역상 UPLC는 Waters Acquity BEH (브릿지된 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 컬럼 (1.7 μm, 2.1 × 100 mm)상에서 0.35 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 75% A 및 25% B (0.5분 고정)에서 3.5분 내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 가동시키고, 2분간 고정시키고, 2분간 초기 조건으로 재평형시켰다. 2 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 20, 30, 45, 60 V였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 11
일반적인 방법 C이외에: 역상 UPLC는 Waters Acquity 브릿지된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 컬럼 (1.7 μm, 2.1 × 100 mm)상에서 0.33 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 80% A 및 20% B (0.75분 고정)에서 2.75분 내에 10% A 및 90% B로 구배 조건을 가동시키고, 3분간 고정시키고, 2분간 초기 조건으로 재평형시켰다. 2 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식에 대해 20 V였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 12
일반적인 방법 C이외에: 역상 UPLC는 Waters Acquity 브릿지된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 컬럼 (1.7 μm, 2.1 × 100 mm)상에서 0.4 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 80% A 및 20% B (0.5분 고정)에서 3.5분 내에 10% A 및 90% B로 구배 조건을 가동시키고, 2분간 고정시키고, 2분간 초기 조건으로 재평형시켰다. 2 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 20, 30, 45, 60 V였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 13
일반적인 방법 C이외에: 역상 UPLC는 Thermo Hypersil Gold C18 컬럼 (1.9 μm, 2.1 × 100 mm)상에서 0.50 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세테이트/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 40% A 및 60% B (0.5분 고정)에서 3.5분 내에 5% A 및 95% B로 구배 조건을 가동시키고, 2분간 고정시키고, 0.5분 내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분간 고정시켰다. 2 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식에 대해 20 V였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 14
일반적인 방법 C이외에: 역상 UPLC는 Thermo Hypersil Gold C18 컬럼 (1.9 μm, 2.1 × 100 mm)상에서 0.50 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세테이트/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 40% A 및 60% B (0.5분 고정)에서 3.5분 내에 5% A 및 95% B로 구배 조건을 가동시키고, 2분간 고정시키고, 0.5분 내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분간 고정시켰다. 2 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 20, 30, 45, 60 V였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 15
일반적인 방법 A이외에: 역상 HPLC는 Xterra-MS C18 컬럼 (5 μm, 4.6 × 150 mm)상에서 1.0 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 85% A, 15% B (3분 고정)에서 5분 내에 20% A, 80% B로 구배 조건을 가동시키고, 20% A 및 80% B에서 6분간 고정시키고, 3분간 초기 조건으로 재평형시켰다. 20 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 20, 40, 50, 55 V였다. 질량 분석은 0.05초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.3초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 16
일반적인 방법 C이외에: 역상 UPLC는 Thermo Hypersil Gold C18 컬럼 (1.9 μm, 2.1 × 100 mm)상에서 0.35 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세테이트/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 90% A 및 10% B (0.5분 고정)에서 3.5분 내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 가동시키고, 2분간 고정시키고, 0.5분 내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분간 고정시켰다. 2 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 방식에 대해 20, 30, 45, 60 V였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 17
일반적인 방법 C이외에: 역상 UPLC는 Thermo Hypersil Gold C18 컬럼 (1.9 μm, 2.1 × 100 mm)상에서 0.40 ml/분의 유속으로 수행되었다. 두 개의 이동상 (이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세테이트/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 72% A 및 28% B (0.5분 고정)에서 3.5분 내에 8% A 및 92% B로 구배 조건을 가동시키고, 2분간 고정시키고, 0.5분 내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분간 고정시켰다. 2 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식에 대해 20 V였다. 질량 분석은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
방법 18
일반적인 방법 A이외에: 역상 HPLC는 크로마실 C18 컬럼 (3.5 μm, 4.6 × 100 mm)상에서 0.85 ml/분의 유속으로 수행되었다. 세 개의 이동상 (이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수)을 사용하여 35% A, 30% B 및 35% C (1분 고정)에서 3분 내에 100% B로 구배 조건을 가동시키고, 100% B에서 4.5분 및 3분 동안 초기 조건으로 재평형시켰다. 5 ㎕의 주입 용적을 이용하였다. 콘 전압은 양성 및 음성 이온화 방식에 대해 20 V였다. 질량 분석은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초에서 100 내지 1000을 스캐닝함으로써 수득하였다.
화합물이, LCMS 방법에서 다른 피크를 제공하는 이성질체의 혼합물인 경우, 주요 성분의 체류 시간 (retention time)만 LCMS 표에 제공된다.
표 2: LCMS 데이터: (MH+), (유리 염기의) 프로톤화된 분자 이온 및 체류 시간 (Rt, 분으로 나타냄)
광학 회전
편광계를 사용하여 광학 회전을 측정하였다. [α]D 20은 나트륨의 D-선 (589 nm)의 파장에서의 빛으로, 20℃의 온도에서 측정한 광학 회전을 나타낸다. 셀 경로길이는 1 dm이다. 실제 값 뒤에 광학 회전을 측정하는데 사용한 용액의 농도 및 용매를 언급하였다.
표 3: 광학 회전 데이터
D. 약물학적 실시예
D.1. M. tuberculosis 에 대한 화합물의 시험을 위한 시험관내 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 100 ㎕의 Middlebrook (1x) 브로쓰 배지로 채웠다. 이어서, 화합물 원액 (10 × 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 25 ㎕의 용량으로 가하여 박테리아 증식에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 주문 제작 로봇 시스템 (Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에서 일련의 5배 희석액을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1), 접종물을 포함하지 않는 (칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. Middlebrook (1x) 브로쓰 배지중 100 ㎕의 용량으로 대략 5000 CFU/웰의 마이코박테리움 튜버큐로시스 (균주 H37RV)를 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 습윤 대기 (개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 7 일간 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 종결 하루전 접종 6일 후에, 레사주린 (Resazurin) (1:5)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 24 시간동안 37℃로 더 인큐베이션시켰다. 7 일째 박테리아 증식을 면역형광측정법으로 측량하였다.
컴퓨터-제어 형광측정기 (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하고, 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도를 정의하는 IC90 (μg/ml)으로 나타내었다. 결과를 표 4에 나타내었다.
D.2. 균주 M. 스메그마티스 ( M. Smegmatis ) ATCC607 에 대한 항박테리아 활성에 대해 화합물을 시험하기 위한 시험관내 방법
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 180 ㎕의 탈이온수로 채우고, 0.25% BSA를 보충하였다. 이어서, 화합물 원액 (7.8 × 최종 시험 농도)을 칼럼 2의 일련의 중복 웰에 45 ㎕의 용량으로 가하여 박테리아 증식에 대한 그의 효능을 평가할 수 있도록 하였다. 주문 제작 로보트 시스템(Zymark Corp., Hopkinton, MA)을 사용하여 칼럼 2 내지 11의 미량역가판에서 일련의 5배 희석액(180 ㎕ 중 45 ㎕)을 직접 제조하였다. 매 3회 희석 후 피펫 팁을 교환하여 고도의 소수성 화합물과의 피펫팅 오차를 최소화하였다. 접종물을 포함하고(칼럼 1), 접종물을 포함하지 않는 (칼럼 12) 비처리 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 2.8x 뮐러-힌톤 (Mueller-Hinton) 브로쓰 배지 중 100 ㎕의 용량으로 대략 250 CFU/웰의 박테리아 접종물을 칼럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 5% CO2 습윤 대기 (개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 48 시간동안 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 이틀 후에, 박테리아 증식을 면역형광측정법으로 정량화하였다. 이에 따라, Alamar Blue (10x)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 50℃에서 2 시간 더 인큐베이션시켰다.
컴퓨터-제어 형광측정기 (Cytofluor, Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다(30 게인). 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하고, 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도를 정의하는 IC90 (μg/ml)으로 나타내었다. 결과를 표 4에 나타내었다.
D.3. 다양한 비마이코박테리아에 대한 항박테리아 활성에 대해 화합물을 시험하기 위한 시험관내 방법
감수성 시험을 위한 박테리아 현탁액의 제조:
본 조사에 사용된 박테리아를 무균 탈이온수중에 100 ㎖ 뮐러-힌톤 브로쓰 (Becton Dickinson-카탈로그 번호 275730)를 함유하는 플라스크 내에서 37℃에서 교반하면서 밤새 증식시켰다. 원액 (0.5 ㎖/튜브)을 사용시까지 -70℃에서 저장하였다. 미량역가판에서 박테리아 역가 측정을 수행하여 TCID50을 검출하였는데, 여기에서 TCID50 이란 박테리아 증식을 접종 배지의 50%로 일으키는 희석을 나타낸다.
일반적으로, 대략적인 100 TCID50의 접종물 수준이 감수성 시험을 위해 사용되었다.
항박테리아 감수성 시험: IC 90 측정
미량역가판 분석
평저 무균 96-웰 플라스틱 미량역가판을 0.25% BSA가 보충된 180 ㎕의 멸균 탈이온수로 채웠다. 이어서, 화합물의 원액 (7.8 × 최종 시험 농도)을 컬럼 2에 45 ㎕ 용적으로 가했다. 일련의 5배 희석액 (180 ㎕ 중에 45 ㎕)을 컬럼 2에서 컬럼 11에 이르기까지 미량역가판에 직접 제조하였다. 접종물을 포함하는 (컬럼 1) 비처리된 대조군 샘플 및 이를 포함하지 않는 (컬럼 12) 비처리된 대조군 샘플을 각 미량역가판에 포함시켰다. 박테리아 종류에 따라, 2.8 × 뮐러-힌톤 브로쓰 배지 중에 100 ㎕의 용적으로 약 10 내지 60 CFU/웰의 박테리아 접종물 (100 TCID50)을 컬럼 12를 제외한 A 내지 H 열에 가하였다. 접종물을 포함하지 않는 동량의 브로쓰 배지를 A 내지 H 열의 칼럼 12에 가하였다. 일반 대기 (개방 대기 밸브를 구비하고 연속 환기되는 인큐베이터)에서 24 시간 동안 37℃로 배양물을 인큐베이션시켰다. 인큐베이션이 끝나고, 접종 하루 후에, 박테리아 증식을 면역형광측정법으로 측량하였다. 이에 따라, 접종 3 시간 후, 레사주린 (0.6 mg/ml)을 20 ㎕의 용량으로 모든 웰에 가하고 미량역가판을 밤새 재인큐베이션시켰다. 청색에서 핑크색으로 색이 변함에 따라 박테리아 증식이 있었다. 컴퓨터-제어 형광측정기 (Cytofluor Biosearch)에서 530 nm의 여기 파장 및 590 nm의 방출 파장으로 형광을 판독하였다. 화합물에 의해 달성된 증식 저해율(%)을 표준 방법에 따라 산출하였다. IC90 (㎍/㎖로 표현)은 박테리아 증식에 대한 90% 저해 농도로 정의된다. 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
아가 희석 방법
MIC99 수치(박테리아 증식의 99% 저해를 얻기 위한 최소 농도)는 NCCLS 표준*에 따른 표준 아가 희석 방법을 수행하여 측정할 수 있으며, 여기에서 사용된 배지는 뮐러-힌톤 아가를 포함한다.
* 임상 실험 표준 연구소 (Clinical laboratory strandard institute). 2005. Methods for dilution Antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grows Aerobically; 개정 표준-6판.
타임 킬 분석 (Time kill assays)
화합물의 살균 또는 정균 활성은 브로쓰 미세희석 방법 (broth microdilution method)*을 이용한 타임 킬 분석으로 측정할 수 있다*. 스타필로코코스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 메티실린 내성 S. aureus (MRSA)에 대한 타임 킬 분석에서, S. aurues 및 MRSA의 개시 접종물은 뮐러 힌톤 브로쓰 중에 106 CFU/㎖이다. 항박테리아 화합물은 0.1 내지 10배 MIC (즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)의 농도로 사용되었다. 항박테리아제가 제공되지 않은 웰이 배양 증식 대조군으로 구성된다. 미생물 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트를 37℃에서 인큐베이션하였다. 접종 0, 4, 24 및 48 시간 후, 샘플을 멸균 PBS 중에서 연속 희석 (10-1 내지 10-6) 하여 생존률 계수 결정용으로 제거하고, 뮐러 힌톤 아가상에 플레이팅 (200 ㎕) 하였다. 플레이트를 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하고 콜로니 수를 측정했다. 사멸 곡선은 시간에 대한 ㎖ 당 log10CFU를 플로팅하여 작성할 수 있다. 살균 효과는 통상 비처리된 접종물과 비교하여 ㎖ 당 CFU 수의 3-log10 감소로서 정의된다. 일련의 희석과 플레이팅에 사용된 최고 희석에서 콜로니를 계수하여 약물의 잠재적인 잔효를 제거하였다.
* Zurenko, G.E. et al. In vitro activities of U-100592 and U-100766, novel oxazolidinone antibacterial agents. Antimicrob . Agents Chemother. 40, 839-845 (1996).
세포의 ATP 수준의 측정
총 세포 ATP 농도의 변화를 분석하기 위하여 (ATP 생물발광 키트 이용, Roche), S. aureus (ATCC29213) 스톡 배양물을 100 ㎖의 뮐러 힌톤 플라스크에서 증식시키고, 37℃에서 24 시간동안 교반-배양기 (300 rpm)에서 인큐베이션하여 분석을 수행하였다. OD405 nm를 측정하고, CFU/㎖을 계산하였다. 배양물을 1x106 CFU/㎖로 희석하고(ATP 측정을 위한 최종 농도: 웰당 1x105 CFU/100 ㎕), 0.1 내지 10 배 MIC (즉, 미량역가판 분석에서 결정된 IC90)로 화합물을 가했다. 이들 튜브를 37℃에서 300 rpm으로 0, 30, 60분동안 인큐베이션하였다. 스냅-캡 튜브로부터의 0.6 ㎖ 박테리아 현탁액을 이용하고, 새로운 2 ㎖ 에펜도르프 (eppendorf) 튜브에 가했다. 0.6 ㎖의 세포 용해제를 가하고 (Roche kit), 최고 속도로 와동한 후, 5분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 얼음 상에서 냉각시켰다. 발광측정기 (luminometer)를 30℃까지 가온시켰다 (주입기를 구비한 Luminoskan Ascent Labsystems). 하나의 컬럼 (=6웰)을 100 ㎕의 동일한 샘플로 채웠다. 주입기 시스템을 이용하여 각 웰에 100 ㎕의 루시퍼라제 시약을 가하였다. 1초간 발광을 측정했다.
표 4: IC90 값 (μg/ml).
STA B29213은 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (ATCC29213)를 의미하고; SPN 6305는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae) (ATCC6305)를 의미하며; MSM 607은 M. 스메그마티스 (M. Smegmatis) (ATCC607)를 의미하고; MTB H37RV는 마이코박테리움 튜버큐로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (균주 H37RV)를 의미하며; ATCC는 미국 미생물 보존 센터 (American type tissue culture)를 의미한다.

Claims (32)

  1. 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물, 그의 임의의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물:
    상기식에서,
    p는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수이며;
    R1은 수소, 시아노, 포르밀, 카복실, 할로, 알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, 할로알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬티오알킬, -C=N-OR11, 아미노, 모노 또는 디(알킬)아미노, 아미노알킬, 모노 또는 디(알킬)아미노알킬, 알킬카보닐아미노알킬, 아미노카보닐, 모노 또는 디(알킬)아미노카보닐, 아릴알킬, 아릴카보닐, R5aR4aN알킬, 디(아릴)알킬, 아릴, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)- 또는 Het이고;
    R2는 수소, 알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 하이드록시, 머캅토, 알킬옥시알킬옥시, 알킬티오, 모노 또는 디(알킬)아미노, 피롤리디노 또는 Y가 CH2, O, S, NH 또는 N-알킬인 화학식 의 라디칼이며;
    R3은 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, 아릴-아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 이고;
    R4는 수소 또는 알킬이며;
    R5는 -C(=NH)-NH2; 아릴알킬; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; Het; 또는 아릴이거나; 또는,
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐, 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는,
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, 알킬카보닐, 피페리디닐 또는 알킬아릴에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;
    R4a 및 R5a는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모폴리노, 4-티오모폴리노, 2,3-디하이드로이소인돌-1-일, 티아졸리딘-3-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 헥사하이드로-1H-아제피닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일, 피롤리닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 트리아지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하며;
    R6은 아릴1 또는 Het이고;
    R7은 수소, 할로, 알킬, 아릴 또는 Het이며;
    R8은 수소 또는 알킬이고;
    R9는 옥소이거나; 또는,
    R8 및 R9는 함께 라디칼 -CH=CH-N=을 형성하고;
    R11은 수소 또는 알킬이며;
    아릴은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 페닐에 의해 임의로 치환된 C2 - 6알케닐, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이고;
    아릴1은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐, Het 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클이며;
    Het는 N-페녹시피페리디닐, 피페리디닐, 피페라진, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐로부터 선택되는 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐 또는 벤조[1,3]디옥솔릴로부터 선택되는 바이사이클릭 헤테로사이클이고; 각 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클은 할로, 하이드록시, 알킬 또는 알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환되나;
    단, R5는 벤질이 아니다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R3은 알킬, 아릴알킬, 아릴-O-알킬, 아릴-알킬-O-알킬, 아릴, Het, Het-알킬, Het-O-알킬, Het-알킬-O-알킬 또는 이고;
    R4는 수소 또는 알킬이며;
    R5는 -C(=NH)-NH2; 아릴알킬; Het-알킬; 모노- 또는 디알킬아미노알킬; Het; 또는 아릴이거나; 또는,
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 할로, 아릴알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 또는 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는,
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, 알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;
    아릴은 하이드록시, 할로, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 카복실, 알킬옥시카보닐, 아미노카보닐, 모폴리닐 또는 모노- 또는 디알킬아미노카보닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 아세나프틸 또는 테트라하이드로나프틸로부터 선택되는 호모사이클인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 알킬이 C1 - 6알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1 - 6알킬옥시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, R2가 메톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항중 어느 한 항에 있어서, R3이 아릴C1 - 6알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항중 어느 한 항에 있어서, q가 3 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R4가 C1 - 6알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서, R5가 -C(=NH)-NH2; Het-C1 - 6알킬; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 Het인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, R5가 -C(=NH)-NH2; Het-C1 - 6알킬; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 Het인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 할로C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카보닐, 할로, 아릴C1 - 6알킬, 하이드록시, C1 - 6알킬옥시, 아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노, 모노- 또는 디C1 - 6알킬아미노C1- 6알킬, C1 - 6알킬티오, C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬티오C1 - 6알킬, 아릴, C1 -6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐, 아릴C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피리딜 또는 피리미디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 2,3-디하이드로이소인돌-1-일; 티아졸리딘-3-일; 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 헥사하이드로-1,4-옥사제피닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항 내지 제 9항중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나; 또는,
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 각각 아릴, C1 - 6알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬 또는 아릴C1 - 6알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐, 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 16중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로에 의해 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항 내지 제 17중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1항 내지 제 18중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항 내지 제 18중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 R8이 수소이고, R9가 옥소인 화학식 (Ib)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 할로이고;
    R2는 C1 - 6알킬옥시이며;
    R3은 아릴C1 - 6알킬 또는 아릴이고;
    R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이며;
    R5는 -C(=NH)-NH2; Het-C1 - 6알킬; 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1 - 6알킬; 바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 Het이거나;
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 아릴C1 - 6알킬, C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피페리디닐로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 아제티디닐; 헥사하이드로-1H-아제피닐; 헥사하이드로-1H-1,4-디아제피닐; 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸; 또는 1,1-디옥사이드-티오모폴리닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하거나;
    R4 및 R5는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께, 아릴, C1 - 6알킬카보닐, 피페리디닐 또는 아릴C1 - 6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐에 의해 각각 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐로 구성된 그룹으로부터 선택되는 라디칼을 형성하고;
    R6은 할로에 의해 임의로 치환된 페닐이며;
    R7은 수소이고;
    q는 3 또는 4이며;
    p는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1항에 있어서,
    으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 임의의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  23. 제 1항 내지 제 22중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1항 내지 제 22중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염 치료용 의약으로 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 활성 성분으로 제 1항 내지 제 22항중 어느 한 항에서 정의된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 박테리아 감염 치료용 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 22항중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  27. 제 26항에 있어서, 박테리아 감염이 그람-양성 박테리아에 의한 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
  28. 제 27항에 있어서, 그람-양성 박테리아가 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae)인 것을 특징으로 하는 용도.
  29. 제 27항에 있어서, 그람-양성 박테리아가 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)인 것을 특징으로 하는 용도.
  30. a) 화학식 (II-a) 또는 (II-b)의 중간체를 적절한 염기 및 적절한 용매의 존재하에서 1H-피라졸-1-카복스이미드아미드와 반응시키거나;
    b) 화학식 (III-a) 또는 (III-b)의 중간체를 적절한 염기 및 적절한 용매의 혼합물중에서 nBuLi을 사용하여 화학식 (IV)의 중간체와 하기 반응식에 따라 반응시키거나;
    c) q'가 0, 1 또는 2인 화학식 (V-a) 또는 (V-b)의 중간체를 1차 또는 2차 아민 HNR4R5와 적절한 촉매의 존재하, 임의로, 제2 촉매 (환원용)의 존재하, 적절한 리간드의 존재하에, 적절한 용매중에서 CO 및 H2의 존재하에 (압력하) 반응시키거나;
    d) W2가 적절한 이탈기를 나타내는 화학식 (VI-a) 또는 (VI-b)의 중간체를 적절한 1차 또는 2차 아민 HNR4R5와 임의로 적절한 용매의 존재하에서 반응시키거나, 또는,
    경우에 따라, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 해당 분야에 공지된 변형에 따라 서로 전환시키고, 경우에 따라, 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 산으로 처리하여 치료적으로 활성인 비독성 산 부가염으로, 또는, 염기로 처리하여, 치료적으로 활성인 비독성 염기 부가염으로 전환시키거나, 또는, 반대로, 산 부가염 형태를 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환하거나, 또는, 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리 산으로 전환시키고; 경우에 따라, 그의 입체화학적 이성질체, 4차 아민 또는 N-옥사이드 형태를 제조하는 것을 특징으로 하는 제 1항의 화합물을 제조하는 방법:
    상기식에서,
    모든 변수는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  31. (a) 제 1항 내지 제 22항중 어느 한 항의 화합물 및
    (b) 하나 이상의 다른 항균제의 배합물.
  32. 박테리아 감염의 치료에 동시, 분리 또는 순차적 사용을 위한 배합 제제로서,
    (a) 제 1항 내지 제 22항중 어느 한 항의 화합물 및
    (b) 하나 이상의 다른 항균제를 함유하는 생성물.
KR1020097013568A 2006-12-06 2007-12-04 항균성 퀴놀린 유도체 KR101553600B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06125545.1 2006-12-06
EP06125545 2006-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090102778A true KR20090102778A (ko) 2009-09-30
KR101553600B1 KR101553600B1 (ko) 2015-09-16

Family

ID=38048032

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097013568A KR101553600B1 (ko) 2006-12-06 2007-12-04 항균성 퀴놀린 유도체

Country Status (34)

Country Link
US (1) US20100063026A1 (ko)
EP (1) EP2099761B1 (ko)
JP (1) JP5466013B2 (ko)
KR (1) KR101553600B1 (ko)
CN (1) CN101547906B (ko)
AP (1) AP2477A (ko)
AR (1) AR064148A1 (ko)
AT (1) ATE486061T1 (ko)
AU (1) AU2007328892B2 (ko)
BR (1) BRPI0719915A2 (ko)
CA (1) CA2668558C (ko)
CL (1) CL2007003518A1 (ko)
CY (1) CY1112027T1 (ko)
DE (1) DE602007010182D1 (ko)
DK (1) DK2099761T3 (ko)
EA (1) EA016760B1 (ko)
ES (1) ES2354755T3 (ko)
HK (1) HK1137437A1 (ko)
HR (1) HRP20110024T1 (ko)
IL (1) IL199082A (ko)
JO (1) JO2683B1 (ko)
ME (1) ME01230B (ko)
MX (1) MX2009005906A (ko)
MY (1) MY145940A (ko)
NO (1) NO341984B1 (ko)
NZ (1) NZ576862A (ko)
PL (1) PL2099761T3 (ko)
PT (1) PT2099761E (ko)
RS (1) RS51582B (ko)
SI (1) SI2099761T1 (ko)
TW (1) TWI487526B (ko)
UA (1) UA101307C2 (ko)
WO (1) WO2008068272A2 (ko)
ZA (1) ZA200903949B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2970B1 (en) * 2006-12-06 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline antibacterial derivatives
ES2576491T3 (es) * 2012-04-27 2016-07-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinolina antibacterianos
MX358506B (es) 2012-04-27 2018-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinolina antibacterianos.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001503411A (ja) * 1996-10-28 2001-03-13 ディパートメント オブ ジ アーミー，ユー．エス．ガバメント 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法
DK2301544T3 (da) * 2002-07-25 2013-01-02 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinderivater som mellemprodukter til mykobakterielle inhibitorer
DE602005016890D1 (de) * 2004-01-23 2009-11-12 Janssen Pharmaceutica Nv Chinolinderivate und ihre verwendung als mycobakterielle inhibitoren
EP1713776B1 (en) * 2004-01-29 2008-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinoline derivatives for use as mycobacterial inhibitors
MXPA06013888A (es) * 2004-05-28 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados de quinolina sustituidos para el tratamiento de enfermedades micobacterianas resistentes a los farmacos.
EE05394B1 (et) * 2004-12-24 2011-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliinihendid kasutamiseks latentse tuberkuloosi ravis
EE05697B1 (et) * 2005-06-08 2014-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Kinoliini derivaadid kui antibakteriaalsed toimeained
JO2752B1 (en) * 2005-06-28 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
UA88701C2 (ru) * 2005-06-28 2009-11-10 Янссэн Фармацэвтика Н.В. Производные хинолина как антибактериальные агенты
JO2952B1 (en) * 2005-08-03 2016-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2855B1 (en) * 2005-08-03 2015-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents
JO2837B1 (en) * 2005-08-03 2014-09-15 جانسن فارمسيتكا ان في Quinoline derivatives acting as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ576862A (en) 2012-01-12
IL199082A (en) 2014-04-30
UA101307C2 (ru) 2013-03-25
NO20092541L (no) 2009-09-02
DE602007010182D1 (de) 2010-12-09
JP5466013B2 (ja) 2014-04-09
CL2007003518A1 (es) 2008-07-11
ME01230B (me) 2013-03-20
HK1137437A1 (en) 2010-07-30
ES2354755T3 (es) 2011-03-17
SI2099761T1 (sl) 2011-02-28
JP2010511672A (ja) 2010-04-15
AR064148A1 (es) 2009-03-18
AP2009004873A0 (en) 2009-06-30
NO341984B1 (no) 2018-03-05
HRP20110024T1 (hr) 2011-04-30
EA200970537A1 (ru) 2009-10-30
ATE486061T1 (de) 2010-11-15
DK2099761T3 (da) 2011-02-07
JO2683B1 (en) 2013-03-03
AP2477A (en) 2012-09-27
MX2009005906A (es) 2009-06-16
TW200831095A (en) 2008-08-01
MY145940A (en) 2012-05-31
PT2099761E (pt) 2011-01-18
WO2008068272A3 (en) 2008-07-24
US20100063026A1 (en) 2010-03-11
CA2668558A1 (en) 2008-06-12
CN101547906A (zh) 2009-09-30
ZA200903949B (en) 2010-08-25
EP2099761B1 (en) 2010-10-27
BRPI0719915A2 (pt) 2014-03-04
KR101553600B1 (ko) 2015-09-16
CN101547906B (zh) 2014-08-06
TWI487526B (zh) 2015-06-11
RS51582B (en) 2011-08-31
CA2668558C (en) 2016-06-07
AU2007328892A1 (en) 2008-06-12
WO2008068272A2 (en) 2008-06-12
EA016760B1 (ru) 2012-07-30
CY1112027T1 (el) 2015-11-04
EP2099761A2 (en) 2009-09-16
AU2007328892B2 (en) 2013-05-16
PL2099761T3 (pl) 2011-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101490222B1 (ko) 항균성 퀴놀린 유도체
KR101514992B1 (ko) 항균성 퀴놀린 유도체
KR101526175B1 (ko) 항박테리아 퀴놀린 유도체
KR101908350B1 (ko) 항균성 퀴놀린 유도체
KR101490221B1 (ko) 항박테리아 퀴놀린 유도체
KR101553600B1 (ko) 항균성 퀴놀린 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
J202 Request for trial for correction [limitation]
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2017105000092; TRIAL DECISION FOR CORRECTION REQUESTED 20170905

Effective date: 20180227