JP2001503411A - 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 抗菌活性を有する化合物は、以下の式を有する：Ａ-Ｂ-Ｎ-Ｚ(ｎ)、ここで、Ｎは窒素含有環の窒素に正対する炭素において、Ｂ-Ａで置換されたキノリル、ピリジルもしくはベンゾキノリル環であり、ここで、Ｂは、酸素（=Ｏ、ＯＨ、Ｏａｌｋ、ＯＣＯａｌｋ、ＯＣＯアリール、ＯＣＯフェニルアルキル、あるいは環式部分の酸素であり、ここで、アリールはフェニルもしくはナフチルであり、そしてアルキルは１〜４個の炭素を有し、そしてヒドロキシ、もしくは１〜２個のハロゲン原子で置換され得る）に結合した炭素（Ｃ'）であり、ここで、該炭素Ｃ'はまた、窒素含有飽和鎖もしくは窒素含有飽和環系（例えば、ピペリジニルもしくはキヌクリジニル環系）に直接結合した飽和炭素に結合しており、ここで、任意の飽和環系は、アルキル、アルケニル、ハロ、アルコキシもしくは１〜５個の炭素のハロアルキル部分で、または、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、カルボキシもしくはカルボニル基で置換され得、ここでカルボキシもしくはカルボニル基は、１〜４個の炭素を有するアルキル基、２〜５個の炭素を有するアルケニル基もしくはフェニルアルキル基を有するケトもしくはエステル部分を含み、ここでアルキルは、１〜３個の炭素を有する。ＺはＲ_1(m)および／またはＲ_2(n)であり、ここでＲ₁およびＲ₂の少なくとも１つは電子に富んだ置換基であり、そしてｍおよびｎは１〜４であり得、そしてここで、Ｒ₁および／またはＲ₂はアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノ、アルケニル、アリールアルケニル、アリールアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルケニル、アルケニルオキシであり得、ここで任意のアルキルは１〜８個の炭素を有し、アルケニルは２〜８個の炭素を有し、ハロはクロロ、フルオロまたはブロモであり、そしてアリールは１〜３個の環を有する環系である。化合物は、グラム陰性およびグラム陽性生物ならびに真菌類に対して有効である。

Description

【発明の詳細な説明】 抗生物質耐性感染症の処置のための化合物、組成物および方法発明の分野 本発明は抗生物質耐性感染症（特に、バクテリア、マイコバクテリアおよび真 菌類に起因する感染症を含む）の処置に関する。本発明の組成物の好ましい群は 、窒素に向かい合っている（oposite）炭素において、酸素に結合した炭素によ って、置換された窒素含有環にピリジル、キノリルもしくはベンゾキノリル環系 を含む化合物を、活性剤として含む。また当該酸素に結合した炭素は、飽和炭素 もしくは炭素鎖に結合しているか、あるいはピリジル環系の場合、ピリジル環の ４-位における置換基が、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノもしくはアル キルアミノで置換され得るアルキルであり得る窒素にも結合している。発明の背景 抗生物質を感染症の処置の手段として使用することの利点は、微生物の耐性株 の発現により漸増的に損なわれている。ほとんどの新しい薬物は、より古い薬物 の誘導体である。抗生物質に耐性である病原性微生物集団を有効にコントロール する医薬品への現在の要求に応じる新しい試剤の開発が必要である。 メフロキンは、キノリル環に結合した２個のトリフルオロメチル基を有するキ ノリル化合物である。この化合物はマラリアの処置に使用されてきた。また、イ ンビトロで細菌性病原体に対する何らかの活性を有することが見出されている。発明の要旨 本発明は、窒素に正対した炭素において、直接酸素におよび飽和炭素もしくは 炭素鎖を介して、窒素に結合した炭素によって、または、ピリジルの場合、アル キル、アルケニル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アミノもしくはアルキ ルアミノ基を介して置換された、ピリジルもしくはキノリル環系（ベンゾキノリ ル環系も含めて）を有する化合物を活性剤として含む組成物を包含する。ここで （ehrein）、アルキルは１〜６個の炭素を有し、アルケニルは２〜６個の炭素を 有し、ここで、前記アルキルもしくはアルケニル基は、任意に、アミノ、ヒドロ キシもしくはハロ置換基を有し得る。本発明の好ましい化合物は、キノリル環系 が、キノリル環系上に少なくとも１つの電子に富んだ置換基を有するものであり 、例えば、ハロ、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリハロメチル置 換基を含み、そして窒素原子に直接正対する炭素の置換基が、-ＣＨＯＺＸの構 造を有するものである。ここで、Ｚは酸素への第２の結合であり得、あるいは、 カルボキシル、エーテルもしくはエステル部分であり得、ここで、エステルもし くはエステル部分は１〜８個の炭素を有するアルキル、フェニル、フェニルアル キルであり得、ここで、アルキル部分は１〜４個の炭素からなり、そしてここで 任意の前記のアルキルもしくはフェニル基は、さらに、ヒドロキシ、１〜２個の 炭素を有するアルキル、２〜３個の炭素を有するアルケニル、ハロ、アミノ、も しくはアルキルアミノ基と置換され得、ＸはＣＨ₂Ｎ((ＣＨ₂)_n(ＣＨ₃)_mであり、 ここでｎは５以下であり、ｍは１もしくは２であり、但しｍが２の場合、ｎは３ 以下であり、あるいはＸはＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₂)_qであり得、ここで、ｑは10までであ り得、これは環化されそして４までの架橋炭素を有し得る。あるいは、Ｘは、置 換され得る飽和６員窒素含有環であり、ここで、ピペリジニル部分は、環の２位 で、ＣＨＯＺに、炭素原子を介して結合され得る。６員環は１〜４個の架橋炭素 を有し得、キヌクリジニル環系のような複合環系を形成し得る。 活性剤は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌類およびマイコバクテリアを含 む感染症に苦しんでいる患者の処置に有用である。これらは、他の抗微生物剤に 耐性を示す株に対して有効である。発明の詳細な説明 次式の組成が見出された： Ａ-Ｂ-Ｎ-Ｚ(ｎ) ここで、Ｎは、キノリル、ピリジルもしくはベンゾキノリル環であり、Ｂ-Ａに よって、窒素含有環上の窒素に正対する炭素において置換される。ここで、Ｂは 酸素（=Ｏ、ＯＨ、Ｏａｌｋ、ＯＣＯａｌｋ、ＯＣＯアリール、ＯＣＯフェニル アルキル、あるいはアリールがフェニルもしくはナフチルであり、そしてアルキ ルが１〜４個の炭素を有し、ヒドロキシもしくは１〜２個のハロ原子で置換され 得る環式部分の酸素）に結合した炭素（Ｃ'）であり、ここで、前記炭素Ｃ'はま た飽和炭素に結合しており、この結合は、窒素含有飽和鎖もしくは窒素含有飽和 環系（例えば、ピペリジニルもしくはキヌクリジニル環系）への直接的な結合で あり、ここで任意の飽和環系はアルキル、アルケニル、ハロ、アルコキシもしく は１〜５個の炭素を有するハロアルキル部分で、あるいはフェニル、フェノキシ 、フェニルアルキル、フェニルアルコキシ、カルボキシもしくはカルボニル基で 置換され得る。ここで、カルボキシもしくはカルボニル基、１〜４個の炭素を有 するアルキル基、２〜５個の炭素を有するアルケニル基、もしくはアルキルが１ 〜３個の炭素を有するフェニルアルキルを有するケト、もしくはエステル部分を 含む。Ｚは、Ｒ_1(m)および／またはＲ_2(n)であり、ここで、Ｒ₁およびＲ₂の少な くとも１つは、電子に富んだ置換基であり、そしてｍおよびｍは１〜４であり得 、そしてここでＲ₁および／またはＲ₂はアルキル、アルコキシ、アリール、アリ ールオキシ、アリールオキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミ ノアルキル、アリールアミノ、アルケニル、アリールアルケニル、アリールアル キルアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルケニル、ア ルケニルオキシであり得、ここで、どのアルキルも１〜８個の炭素を有し、アル ケニルは２〜８個の炭素を有し、ハロはクロロ、フルオロ、ブロモ、そしてアリ ールは１〜３環の環系である。好ましい電子に富んだ基は不飽和環系（フェニル 、フェノキシおよびナフチルのような）、ハロ（好ましくはクロロ、フルオロ） 、トリハロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルアミノおよびアミ ノアルキル基を含む部分から選択される。ここで、どのアルキルも１〜８個の炭 素を有する。しかしながら、Ｎがキノリルである場合、キノリル環の２位がトリ ハロメチルと置換され、そして８位がトリハロメチルもしくはフェニルで置換さ れるならば、環系の６または７位がハロもしくはアルコキシのような電子に富ん だ置換基で、さらに置換されなければならない。本発明の好ましい化合物は、環 系の２位で、フェニル、フェノキシ、ナフチル、トリハロメチル（特にトリフル オロメチル）もしくはキヌクリジニル基のような大きな置換基を特に必要とする 。どのアルキルもしくはアリール部分も、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル アミノ、１〜４個の炭素を有するアルキルアミノ基、もしくは２〜４個の炭素を 有するアルケニル、アルケニルアミノでさらに置換され得る。 Ｎがピリジル環である場合、ピリジル環の２および６位はアリール基で置換さ れなければならない。ここで、アリールはフェニルもしくはナフチルである。化 合物は、通常の手段で作成され得る。以下のスキームが適切である： デーブナー反応によるシンコニン酸 特に好ましい化合物は、以下の式の化合物である：ここで、ｑは１〜３であり、そして、Ｎ(アルキル)_{(1 もしくは2)}において、アル キルは１〜８個の炭素を有し、ハロもしくはアルコキシで置換され得るＲ₅はＨ もしくは１〜４個の炭素を有するアルキルであり、そして、式IIにおいて、ここ でＲ₁もしくはＲ₂の少なくとも１つは、ハロ、ハロアルキル、ジハロアルキル、 トリハロアルキルもしくはアルコキシである。 あるいは、以下の式を有する化合物である。 ここで、Ｒ₅はＨもしくはアルコキシであり、Ｊは、ハロもしくはアルコキシ で置換され得る環Ｊの２位で結合する飽和窒素含有環であり、そして、式IVにお いて、Ｒ₁の少なくとも１つは、ハロ、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハ ロアルキルもしくはアルコキシである。 式IおよびIIの化合物において、ジアルキル化合物はマイコバクテリアに対し て活性があるが、グラム陰性微生物もしくはグラム陰性菌に対しては活性がない 。それ故、広範囲活性のために、ここで、Ｎ(アルキル)₍₁₎の場合の化合物が好 ましい。 物質と方法 本発明の活性剤をいくつかの感染性微生物に対する活性について試験した。抗 生物質耐性微生物に対する阻害作用の試験を、以下に示す様式で達成した。 培地： 株を血液寒天プレート（５％ヒツジ細胞含有トリプチカーゼダイズブロス）に こすりつけた。単一コロニーを単離し、国立臨床研究所標準委員会（the nation al Committee for Clinical Laboratory Standards）に推奨されるように、細菌 の急速増殖のため、Mueller-Hintonブロス（MHB）中で増殖させた。カンジダ種 および関連真菌類を、ブレインハートインフュージョン寒天（BHI）で同様の様 式により単離した。 感受性試験： 各株の抗生物質感受性プロフィールをオハイオ州立大学病院のClinical Micro biology Laboratoryから得た標準マイクロタイター希釈プレートを用いて、測定 した。接種材料は、0.5マクファーランド標準（McFarland Standard）の濁度と 視覚的に等しいMHB中に４時間対数期増殖を懸濁させることによって調製された 。接種材料をさらに希釈し、微量希釈トレイに加え、約１×10⁵CFU/mlの最終密 度を得た。トレイをさらに35℃で、16〜20時間インキュベートした。ウェルが透 明のままであった最も高い希釈度が、最小阻止濃度（MIC）であると考えた。 株の活性剤に対するMICおよび最小細菌濃度（MBC）を、Mueller-Hintonブロス の２倍希釈で測定した。ATCC獲得微生物およびグラム陽性菌（メチシリン感受性 および耐性ブドウ球菌、連鎖球菌、肺炎球菌を含む）およびグラム陰性菌（腸内 細菌科、シュードモナス属、好塩菌およびナイセリア属を含む）の臨床的（clin cal）単離の感受性試験は、マイクロタイタープレートで、上述のように行われ た。MICおよびMBCは、35〜37℃で48時間インキュベーションした後、測定した。 サンプル0.01mlをMIC終点で各透明ウェルから採取し、トリプチカーゼダイズ寒 天プレートにこすりつけた。インキュベーションの24時間後、コロニーの数を数 えた。99.9％の細菌接種材料を死滅させるのに必要な薬剤の量を、MBCとして測 定した。カンジダ菌およびその他の真菌類のATCC単離の感受性試験を、NCCLS法 に従って、BHIブロスで行った。２mlの薬剤化合物の連続的希釈物を含むMHBを13 ×100mmチューブに加えた。次に、0.1mlの接種材料（上述のように調製した）を 各チューブに加えた。最終接種材料は、約１×10^-3〜1×10^-5CFU/mlであった。 チューブを雰囲気下、35℃でインキュベートし、24時間で読み取った。チューブ が透明のままであった最も高い希釈度がMICであると考えた。 MBCを以下のように測定した：48時間インキュベーション後、目に見える増殖 がなかったチューブをボルテックスした。サンプル0.01mlを各チューブから採取 し、トリプチカーゼダイズ寒天プレートにこすりつけた。インキュベーション24 時間後、コロニーの数を数えた。接種材料中、99.9％の細菌接種材料を死滅させ るのに必要な薬剤の量を、MBCとして測定した。マイコバクテリアの感受性試験 は、国立衛生局における標準的方法に従って行った。 本発明の化合物を１mlのメタノールにとかし、-70℃で、アリコート中に保存 した。これらを最終スクリーニングのために、Mueller-Hintonブロスで希釈した 。組成物をマイクロタイタープレートで、連続的希釈によって、メチシリン感受 性黄色ブドウ球菌ATCC29213およびメチシリン耐性野生型T67738に対して、0.1ml 容量で、上述のように試験した。T67738はほとんどの抗菌薬物（シプロフロキサ シンを含む）に耐性であった。 最も活性な化合物は、大量の接種材料（１×10⁷CFU/ml）を用いて時間および 用量関連死滅曲線分析（time and dose-related killing curve）によって、さ らに研究された。 これらの化合物の脂質溶解性は、薬物の細胞もしくは中枢神経系への流入を可 能にするはずである。化合物はまた経口でも吸収される。 投与の用量および方法は、感染の部位、患者の状態そして専門の監督者の利用 度に依存する。投与の方法は、非経口の、経口の、頬の、経鼻の、もしくは気管 内の経路を含む。活性剤はスプレーとして投与され得る。経鼻投与によって、活 性剤は、鼻で吸われる粉体として送達され得る。シクロデキストリン包接複合体 のような包接複合体は、適切な組成物であり、これらの活性剤の頬の投与に特に 有用である。 本発明の組成物はまた、任意の手段（直腸経路を含む）によって、局所的に投 与され得る。坐剤、停留性浣腸（retention enemas）として使用するための溶液 、およびクリームもしくはゼリーは、直腸投与での使用に適切な担体である。 本発明の化合物は、クリーム、ゼリー、坐剤、もしくは溶液を使用して、皮膚 もしくは粘膜（膣粘膜を含む）に適用され得る。本発明の活性剤は、上皮組織に 局所的に直接送達され得る。手術中、このような使用の例は、露出された組織お よび人工装具への、本発明の活性剤を含む組成物の適用を包含し得る。組成物は 気管への噴霧剤によって与えられ得、もしくは呼吸治療に使用される他の薬剤と 共に、霧状で投与され得る。 本発明の組成物はまた、病原性微生物による感染から保護するために予防的に 用いられ得る。 口による投与のための25〜1000mgを含む投薬形態は、適切である。 利益を提供するのに必要な濃度を研究した。結果は表Iに見られ得る。 実施例１： 活性剤命名番号＃112312のカプセル剤を、経口投与のため、250mgの活性剤、1 00mgのデンプン、ならびに５mgのステアリン酸マグネシウムを含めて調製する。 カプセルは１日投与量500mg/日を達成するため、１日毎もしくは１日２回投与さ れる。 実施例２： 皮膚もしくは粘膜への適用のための調製物は、以下の様式により調製され得る ： 成分 ％重量／重量 化合物＃166391 15.0％ モノステアリル酸グリセロール 3.0％ ワセリン 83.5％ 実施例３： 停留性坐剤としての投与のための調剤は、以下の様式で調剤され得る： 成分 重量／重量％ 化合物＃211923 15％ プロピレングリコール 85％ 活性剤が口腔の粘膜に投与される場合、それは、口咽頭腔もしくは鼻腔での使 用のため、バッカル錠もしくはスプレーとして投与され得る。 実施例４ 15mlのリン酸緩衝生理食塩水に、３mgの化合物＃7573を加える。組成物を滑ら かなガラス棒で広げながら溶液に入れ、ストッパー付きの瓶に静置しておく。組 成物を滑らかなガラス棒をアプリケーターとして使用して腫脹（boils）に塗布 する。組成物はまた、噴霧器付きの瓶からスプレーとして投与され得る。 実施例５： 片面に滑らかな表面を有する４×４インチの包帯に、活性剤命名番号＃7936の ２μＭのPBS溶液として調製された0.02mlの溶液を滑らかな表面に適用する。次 に、調製された包帯をホイルのカバーで囲み、気密性にする。適用には、包帯の 包装を解き、そして滑らかな面を下にして、創傷に適用する。 実施例６： 皮膚もしくは粘膜への使用のための組成物は、以下の様式で調製する： 成分 ％重量／重量 薬剤命名番号＃144809 0.5％ プロピレングリコール 13.0％ リン酸緩衝生理食塩水 86.5％ 活性剤が口腔の粘膜から投与される場合、それは、口咽頭腔もしくは鼻腔での 使用のため、バッカル錠もしくはスプレーとして投与され得る。 実施例７： 皮膚への適用のためのゼリーとして調製される組成物： 成分 ％重量／重量 活性剤命名番号＃148757 0.5％ プロピレングリコール 10.0％ ポリエチレングリコール 89.5％ 実施例８： 坐剤としての投与のために調製された組成物： 成分 ％重量／重量 活性剤命名番号＃153141 0.5mg モノステアリン酸グリセリル 1.0Gm 水素化されたヤシ油 1.0Gm モノパルミチン酸グリセリル 1.0Gm 以下の構造の化合物は、特に高い活性を示した：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．バクテリア、マイコバクテリアまたは真菌類が引き起こす感染症を罹患する 患者に、活性剤として、バクテリア、マイコバクテリアもしくは酵母の増殖 阻害有効量の以下の式の化合物を投与することにより、該患者を処置する方 法： Ａ-Ｂ-Ｎ-Ｚ(ｎ) ここで、 Ｎは、窒素含有環の窒素に正対する炭素において、Ｂ-Ａによって置換され たキノリル、ピリジルあるいはベンゾキノリル環であり、ここで、Ｂは、酸 素（=Ｏ、ＯＨ、Ｏａｌｋ、ＯＣＯａｌｋ、ＯＣＯアリール、ＯＣＯフェニ ルアルキル、あるいは環式部分の酸素であり、ここで、アリールはフェニル もしくはナフチルであり、そしてアルキルは１〜４個の炭素を有し、そして ヒドロキシ、もしくは１〜２個のハロゲン原子で置換され得る）に結合した 炭素（Ｃ'）であり、そしてここで、該炭素Ｃ'はまた、窒素含有飽和鎖もし くは窒素含有飽和環系（例えば、ピペリジニルもしくはキヌクリジニル環系 ）に直接結合した飽和炭素に結合しており、ここで、任意の飽和環系は、ア ルキル、アルケニル、ハロ、アルコキシもしくは１〜５個の炭素のハロアル キル部分で、あるいは、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキル、フェニ ルアルコキシ、カルボキシもしくはカルボニル基で置換され得、ここで該カ ルボキシもしくはカルボニル基は、１〜４個の炭素を有するアルキル基、２ 〜５個の炭素を有するアルケニル基もしくはフェニルアルキル基を有するケ トもしくはエステル部分を含み、ここで該アルキルは、１〜３個の炭素を有 し、またはここでＺはＲ₁および／またはＲ₂であり、ここでＲ₁およびＲ₂の 少なくとも１つは電子に富んだ置換基であり、そしてｎは１〜４であり得、 そしてここで、Ｒ₁および／またはＲ₂はアルキル、アルコキシ、アリール、 アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、アル キル-アミノアルキル、アリールアミノ、アルケニル、アリールアルケニル 、アリールアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ハ ロ、アルケニル、アルケニルオキシであり得、ここで任意のアルキルは１〜 ８個の炭素を有し、アルケニルは２〜８個の炭素を有し、ハロはクロロ、 フルオロまたはブロモであり、そしてアリールは１〜３個の環を有する環系 である。好ましい電子に富んだ置換基は、不飽和環系（例えばフェニル、フ ェノキシおよびナフチル）、ハロ（好ましくはクロロ、フルオロ）、トリハ ロメチル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキルアミノならびにアミノ アルキルアミノ基を含有する部分から選択され、ここで任意のアルキルは１ 〜８個の炭素を有し、そしてここで、Ｎがキノリルの場合で、該キノリル環 の２位がトリハロメチルで置換されており、かつ８位がトリハロメチルもし くはフェニルで置換される場合、該環系の６もしくは７位がハロもしくはア ルコキシのような電子に富んだ置換基でさらに置換されていなければならな い。 ２．前記活性剤が以下の式を有し： ここで、ｑは１〜３であり、そして、Ｎ(アルキル)_{(1 もしくは2)}において、 アルキルは、ハロもしくはアルコキシで置換され得る１〜８個の炭素を有し 、そしてＲ₅はＨまたは１〜４個の炭素を有するアルキルであり、そして、 式IIにおいて、ここでＲ₁もしくはＲ₂の少なくとも１つは、ハロ、ハロアル キル、ジハロアルキル、トリハロアルキルまたはアルコキシである、請求項 １に記載の方法。 ３．前記活性剤が式： であり、ここで、Ｒ₅はＨもしくはアルコキシであり、Ｊは、ハロもしくは アルコキシで置換され得る環Ｊの２位に結合した環を含む飽和窒素であり、 そして、式IVにおいて、Ｒ₁の少なくとも１つが、ハロ、ハロアルキル、ジ ハロアルキル、トリハロアルキルまたはアルコキシである、請求項１に記載 の方法。 ４．前記活性剤が表Iの化合物の少なくとも１つである請求項１に記載の方法。 ５．前記活性剤が表Iのキノリル化合物の少なくとも１つである請求項１に記載 の方法。 ６．前記活性剤が表Iのベンゾキノリル化合物の少なくとも１つである請求項１ に記載の方法。 ７．前記活性剤が表Iのピリジル化合物である請求項１に記載の方法。 ８．置換基Ｎ(ａｌｋ)₁を有する請求項２に記載の方法。