JP4879755B2 - キノリン誘導体及びマイコバクテリア抑制剤としてのその使用 - Google Patents

Description

本発明は、マイコバクテリア性疾患、特に病原性マイコバクテリア、例えばマイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（Ｍ．）、Ｍ．ボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）により引き起こされる疾患の処置に有用な新規な置換されたキノリン誘導体に関する。

発明の背景
マイコバクテリウム・チュベルクロシスは、世界中に分布する重症で命にかかわる可能性のある感染である結核（ＴＢ）の原因となる因子（ｃａｕｓａｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）からの概算は、毎年８００万より多くの人々がＴＢに罹り、年に２００万の人々が結核で死亡すると示している。この１０年内にＴＢ患者は世界で２０％増加し、最も貧しい地域社会において苦しみが最も大きい。これらの傾向が続くと、ＴＢ発生率は次の２０年内に４１％増加するであろう。有効な化学療法の導入から５０年、ＴＢは、世界で成人の死亡率の筆頭の感染性の原因であるＡＩＤＳに次ぐものであり続けている。ＴＢ流行を複雑にするものは、多剤耐性株の増加する形勢及び命取りのＨＩＶとの共生である。ＨＩＶ−陽性であり、且つＴＢに感染する人々は、ＨＩＶ−陰性である人々より３０倍活性ＴＢを発症し易く、ＴＢは世界中でＨＩＶ／ＡＩＤＳを有する人々の３人に１人の死亡に責任がある。

結核の処置のための現存する方法はすべて、複数の薬剤の組み合わせを含む。例えば米国公衆衛生事業（Ｕ．Ｓ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ）が薦める管理は、２ヶ月間のイソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）、リファムピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）及びピラジンアミド（ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ）の組み合わせ、及び続くさらに４ヶ月間の単独のイソニアジド及びリファムピシンである。これらの薬剤は、ＨＩＶに感染した患者においてさらに７ヶ月間続けられる。Ｍ．チュベルクロシスの多剤耐性株に感染した患者の場合、エタムブトール（ｅｔｈａｍｂｕｔｏｌ）、ストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、カナマイシン（ｋａｎａｍｙｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、エチオナミド（ｅｔｈｉｏｎａｍｉｄｅ）、サイクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、シプロフォキサシン（ｃｉｐｒｏｆｏｘａｃｉｎ）及びオフロキサシン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）のような薬剤が組み合わせ治療に加えられる。結核の臨床的処置において有効な単独の薬剤も、６ヶ月未満の持続時間の治療の可能性を与えるいずれの薬剤の組み合わせも存在しない。

患者及び供給者のコンプライアンスを助長する管理を可能にすることにより、現在の処置を向上させる新規な薬剤に対する高い医学的要求がある。より短い管理及びより少ない監督しか必要としない管理がこれを達成するのに最も良い方法である。４種の薬剤が一緒に与えられると、処置からの利益のほとんどは最初の２ヶ月内、集中的又は殺バクテリア期の間に現れ、バクテリア負荷量は非常に減少し、そして患者は非感染性になる。残存する細菌（ｂａｃｉｌｌｉ）を除去するため及び再発の危険を最小にするために、４−〜６−ヶ月の継続又は滅菌期が必要である。処置を２ヶ月かもしくはそれ未満に短縮する有力な滅菌薬は非常に有益であろう。より少ない集中的な監督しか必要としないことにより、コンプライアンスを助長する薬剤も必要である。明らかに、処置の合計の長さ及び薬剤投与の頻度の両方を減少させる化合物は最も大きな利益を与えるであろう。

ＴＢ流行を複雑にするものは、多剤耐性株又はＭＤＲ−ＴＢの発生率の増加である。世
界中ですべての事例の最高で４％がＭＤＲ−ＴＢ−４−薬標準、イソニアジド及びリファムピン（ｒｉｆａｍｐｉｎ）の最も有効な薬剤に耐性のもの−と考えられる。ＭＤＲ−ＴＢは処置されないと致命的であり、標準的な治療を介して十分に処置され得ず、従って、処置は最高で２年の「第２次」薬（“ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ”ｄｒｕｇｓ）を必要とする。これらの薬剤は多くの場合に毒性であり、高価であり、且つかろうじて有効である。有効な治療の不在下で、感染性ＭＤＲ−ＴＢ患者は疾患を広め続け、ＭＤＲ−ＴＢ株への新しい感染を生ずる。ＭＤＲ株に対する活性を示すと思われる新規な作用機構を有する新規な薬剤に対する高い医学的要求がある。

前記又は後記で用いられる「薬剤耐性」という用語は、微生物学における熟練者が十分に理解する用語である。薬剤耐性マイコバクテリウムは、少なくとも１種の以前に有効であった薬剤にもはや感受性でないマイコバクテリウムであり；それは少なくとも１種の以前に有効であった薬剤による抗生物質攻撃に耐える能力を発現した。薬剤耐性株は、その耐える能力をその子孫に中継することができる。該耐性は、１種の薬剤又は種々の薬剤へのバクテリア細胞の感受性を変える、バクテリア細胞における無作為な遺伝子突然変異の故であり得る。ＭＤＲ結核は、少なくとも現在２つの最も強力な抗−ＴＢ薬であるイソニアジド及びリファムピシンへの（他の薬剤への耐性を有するか、もしくは有していない）バクテリアの耐性の故の薬剤耐性結核の特別な形態である。

本発明の目的は、薬剤耐性又は多剤耐性マイコバクテリアを含むマイコバクテリアの成長を抑制する性質を有し、従ってマイコバクテリア性疾患、特にマイコバクテリウム・チュベルクロシス、Ｍ．ボビス、Ｍ．アビウム、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）及びＭ．マリヌムのような病原性マイコバクテリアにより引き起こされる疾患の処置に有用な新規な化合物、特に置換されたキノリン誘導体を提供することである。

置換されたキノリンは、特許文献１（アメリカ合衆国）において抗生物質耐性感染の処置のために、及び特許文献２においてバクテリア性微生物の成長の抑制のためにすでに開示された。特許文献３は抗マイコバクテリア剤としてのキノリン誘導体を記載している。
米国特許第５，９６５，５７２号明細書 国際公開第００／３４２６５号パンフレット 国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット

発明の概略
本発明は式（Ｉａ）及び（Ｉ−ｂ）

［式中、
Ｒ^１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ^２は水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式

の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式

の基であり、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
Ｒ^３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｘは直接結合又はＣＨ_２であり；
Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ^４及びＲ^５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ
リル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ^６は水素又は式

の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ^１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ^１１基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
Ｒ^７は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ^８は水素又はアルキルであり；
Ｒ^９はオキソであるか；あるいは
Ｒ^８及びＲ^９は一緒になって、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ^１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；
但しＲ^７が水素の場合、

基はキノリン環の３位に位置することもできる］
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物は、例えばオキソに等しいＲ^９を有する式（Ｉｂ）に従う化合物がヒドロキシに等しいＲ^２を有する式（Ｉａ）に従う化合物の互変異性的同等物である点で（ケト−エノール互変異性）、相互に関連している。

詳細な記述
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができる。好ましくは、アルキルはメチル、エチル又はシクロヘキシルメチルである。基として又は基の一部としてのＣ_１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを包含する。

本出願の枠内で、Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれる。好ましくは、Ａｒはナフチル又はフェニルであり、それぞれ場合によりハロ又はアルキル、好ましくはハロから選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる。

本出願の枠内で、ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソ
チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができる。好ましくは、Ｈｅｔはチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、インダゾリル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニルである。

本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そしてハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロ又はクロロであり、好ましくは、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。

本出願の枠内で、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物のキノリン環は以下の通りに番号付けされる：

基は、キノリン部分のいずれの利用可能な位置に置かれることもできる。

下記で用いられる場合はいつでも、「式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第４級アミン、それらの互変異性体及びそれらの立体化学的異性体も含むものとする。特に興味深いものは、立体化学的に純粋な式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物である。

本発明の興味深い態様は、
Ｒ^１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐが１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ^２が水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式

の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ｈｅｔあるいは式

の基であり、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
Ｒ^３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑがゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｘが直接結合であり；
Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ^６が式

の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ^１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ^１１基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
Ｒ^７が水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ^８が水素又はアルキルであり；
Ｒ^９がオキソであるか；あるいは
Ｒ^８及びＲ^９が一緒になって、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
Ｒ^１０が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルが、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態に関する。

好ましくは、Ｒ^１１は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルである。

好ましくは、Ｒ^６が水素以外である場合、Ｒ^７は水素であり、Ｒ^７が水素以外である場合、Ｒ^６は水素である。

好ましくは、Ｒ^６は水素以外であり、Ｒ^７は水素である。

好ましくは、Ｒ^７は水素以外であり、Ｒ^６は水素である。

好ましくは、本発明は：
Ｒ^１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル及びアルキルオキシであり；
ｐが１、２又は３に等しい整数であり；
Ｒ^２が水素；アルキル；ヒドロキシ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式

の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式

の基であり、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
Ｒ^３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル又はＨｅｔであり；
ｑがゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
Ｘが直接結合又はＣＨ_２であり；
Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ^４及びＲ^５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ^６が水素又は式

の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ^１１は水素、ハロ又はアルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ^１１基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；好ましくは、Ｒ^１１は水素、ハロ又はアルキルであり；
ｒが１に等しい整数であり；
Ｒ^７が水素又はＡｒであり；
Ｒ^８が水素又はアルキルであり；
Ｒ^９がオキソであるか；あるいは
Ｒ^８及びＲ^９が一緒になって、基−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝を形成し；
アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ又はヒドロキシで置換されていることができ；
Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ
、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物に関する。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）に従う化合物に関し、好ましくは、Ｒ^１は水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル又はアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ^１は水素、ハロ、アルキル又はＨｅｔである。さらにもっと特定的に、Ｒ^１は水素、ハロ又はＨｅｔである。最も好ましくは、Ｒ^１はハロ、特にブロモである。

好ましくは、ｐは１に等しい。

好ましくは、Ｒ^２は水素；アルキル；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式

の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔ又は式

の基であり、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^１０であり；ｔは１又は２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示す。より好ましくは、Ｒ^２はアルキルオキシ、Ｈｅｔ、Ａｒ、アルキル、モノもしくはジ（アルキル）アミノ、ＺがＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり；ｔが１又は２に等しい整数である式

の基；アミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式

の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であるアルキルオキシである。最も好ましくは、Ｒ^２はアルキルオキシ、例えばメチルオキシ；Ｈｅｔ又は式

の基であり、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１又は２である。

好ましくは、Ｒ^３はナフチル、フェニル又はＨｅｔであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基は好ましくはハロ又はハロアルキルであり、最も好ましくはハロである。より好ましくは、Ｒ^３はナフチル、フェニル、３，５−ジハロフェニル、１，６−ジハロフェニル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、ピリジルである。最も好ましくは、Ｒ^３は場合により置換されていることができるフェニル、例えば３，５−ジハロフェニル又はナフチルである。

好ましくは、ｑはゼロ、１又は２に等しい。より好ましくは、ｑは１に等しい。

好ましくは、Ｒ^４及びＲ^５はそれぞれ独立して水素又はアルキル、より好ましくは水素、メチル又はエチル、最も好ましくはメチルである。

好ましくは、Ｒ^４及びＲ^５は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル又はアルキルチオアルキルで置換されていることができる、好ましくはアルキルで置換されていることができる、最も好ましくはメチル又はエチルで置換されていることができるイミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成する。

好ましくは、Ｒ^６は水素又は式

の基であり、ここでｓはゼロ、１又は２、好ましくはゼロ又は１に等しい整数であり；ｒは１又は２、好ましくは１に等しい整数であり；そしてＲ^１１は水素、ハロ又はアルキル、好ましくは水素又はアルキルである。より好ましくは、Ｒ^６は式

の基である。最も好ましくは、Ｒ^６はベンジル又はフェニルである。好ましくは、ｒは１であり、Ｒ^１１は水素である。

好ましくは、Ｒ^７は水素、アルキル又はＡｒである。より好ましくは、水素又はＡｒ、特に水素又はフェニルである。最も好ましくは、Ｒ^７は水素である。

式（Ｉｂ）に従う化合物の場合のみに、好ましくは、Ｒ^８はアルキル又は水素、好ましくは水素であり、Ｒ^９は酸素である。

好ましくは、Ｒ^１０は水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−である。最も好ましくは、Ｒ^１０はヒドロキシル、Ｈｅｔ、１個のＨｅｔで置換されたアルキル、１個のＡｒで置換されたアルキルである。

好ましくは、本発明の化合物は式（Ｉａ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態である。

好ましくは、Ｘは直接結合である。

好ましくは、ＸはＣＨ_２である。

興味深い群の化合物は、Ｒ^１が水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシであり；ｐ＝１であり；Ｒ^２が水素、アルキルオキシ又はアルキルチオであり、Ｒ^３がナフチル、フェニル又はチエニルであり、それぞれ場合によりハロ及びハロアルキルの群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；ｑ＝０、１、２又は３であり；Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれ独立して水素又はアルキルであるか、あるいはＲ^４及びＲ^５が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ヒペラジニル及びチオモルワリニルの群から選ばれる基を形成し；Ｒ^６が水素、アルキル又はハロであり；ｒが１に等しく、Ｒ^７が水素である式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）、好ましくは（Ｉａ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態である。

やはり興味深い群の化合物は、Ｒ^１が水素、ハロ、アルキル又はＨｅｔであり、ここでＨｅｔは、好ましくはピリジルであり；Ｒ^２がアルキル、場合によりモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式

の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり、好ましくは、ＺはＣＨ_２であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そしてＲ^１０は水素、アルキル、ヒドロキシ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、好ましくはＲ^１０は水素であるアルキルオキシ；Ａｒ；Ｈｅｔ；式

の基であり、ここでＺはＣＨ_２、ＣＨ−Ｒ^１０、Ｏ、Ｎ−Ｒ^１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、ここでＲ^１０は水素、アルキル、ヒドロキシ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^３がＡｒ、好ましくはフェニル又はナフチルあるいはＨｅｔ、好ましくはチエニル、フラニル、ピリジル、ベンゾフラニルであり、該Ａｒ又はＨｅｔのそれぞれは場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基は好ましくはハロであり；Ｒ^４及びＲ^５がそれぞれアルキル、好ましくはメチルであり；Ｒ^６が水素、フェニル、ベンジル又は４−メチルベンジルであり；Ｒ^７が水素又はフェニルであり；Ｒ^８が水素であり；Ｒ^９がオキソである式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）、好ましくは（Ｉａ）に従う化合物、製薬学的に許容され得るその酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態である。

本発明の興味深い中間体は、式

［式中、Ｗ_１は適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを示し、且つここでＲ^１、Ｒ^３〜Ｒ^７、Ｘ、ｑ及びｐは上記で定義された通りである］
の中間体である。

製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物の塩基の形態を、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸を用いて処理することにより、該酸付加塩を得ることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土
類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンとの塩を含む。

逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該酸もしくは塩基付加塩の形態を遊離の形態に転換することができる。

本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。

前記で用いられた「第４級アミン」という用語は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチル又はヨウ化ベンジルの間の反応により、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が形成できる第４級アンモニウム塩を定義する。優れた離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは、正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トルフルオロアセテート及びアセテートが含まれる。選ばれる対イオンを、イオン交換樹脂を用いて導入することができる。

本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか、又は示さなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は、基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；２価の環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置を有することができる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ^＊，Ｒ^＊］又は［Ｒ^＊，Ｓ^＊］を用いて示され、ここでＲ^＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ^＊，Ｒ^＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ^＊，Ｓ^＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ^＊，Ｓ^＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。

式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物ならびに中間化合物のいくつかは、必ずそれらの構造中に少なくとも１個のステレオジェン中心を有し、それは少なくとも２個の立体化学的に異なる構造に導き得る。

下記に記載する方法で製造される式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それは当該技術分野において既知の分割法に従って
互いから分離されることができる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転換される式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を含むものとする（ケト−エノール互変異性）。

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに、特にアミン基の窒素が酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を含むものとする。

本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロ−ドラッグ」と呼ばれる）も含み、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロ−ドラッグは通常（しかし必ずではなく）、標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロ−ドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。

本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は、一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲ^ｘの基であり、ここでＲ^ｘはＣ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：

の１つである。アミド化された基には式−ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚの基が含まれ、ここでＲ^ｙはＨ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ^ｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。

アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ ｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。

本発明に従う化合物は、驚くべきことに、マイコバクテリア性疾患、特に薬剤耐性及び
多剤耐性マイコバクテリアを含む病原性マイコバクテリア、例えばマイコバクテリウム・チュベルクロシス、Ｍ．ボビス、Ｍ．アビウム、Ｍ．スメグマチス及びＭ．マリヌムにより引き起こされる疾患の処置に適していることが示された。かくして本発明は、薬剤として使用するための上記で定義された式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態にも関する。

本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として本発明に従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる組成物にも関する。本発明に従う化合物を、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、全身的に薬剤を投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキサー、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。

投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の活性成分及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含み、すべてのパーセンテージは合計組成物に基づく。

製薬学的組成物はさらに、当該技術分野において既知の種々の他の成分、例えば滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調整剤、界面活性剤、防腐剤、風味料又は着色剤を含有することができる。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる投薬単位形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離した単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物の毎日の投薬量は、もちろん用いられる化合物、投与の様式、所望の処置及び指示されるマイコバクテリア性疾患とともに変るであろう。しかしながら一般に、本発明の化合物を体重のｋｇ当たり１グラムを超えない、例えば１０〜５０ｍｇの範囲内の毎日の投薬量で投与すると、満足できる結果を得られるであろう。

さらに、本発明はマイコバクテリア性疾患の予防又は処置用の薬剤の製造のための式（
Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態ならびに前記のその製薬学的組成物の使用にも関する。

従って、他の側面において本発明は、マイコバクテリア性疾患に苦しむかもしくはその危険にある患者の処置方法を提供し、それは本発明に従う化合物又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含む。

本発明の化合物を１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬と組み合わせることもできる。

従って、本発明は（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物ならびに（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせにも関する。

本発明は、薬剤として用いるための（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物ならびに（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の組み合わせにも関する。

製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として（ａ）式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物ならびに（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗マイコバクテリア薬の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物も本発明に含まれる。

式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物と組み合わせることができる他のマイコバクテリア薬は、例えばリファムピシン（＝リファムピン）；イソニアジド；ピラジンアミド；アミカシン；エチオナミド；モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）；エタムブトール；ストレプトマイシン；パラ−アミノサリチル酸；サイクロセリン；カプレオマイシン；カナマイシン；チオアセタゾン（ｔｈｉｏａｃｅｔａｚｏｎｅ）；ＰＡ−８２４；キノロン類／フルオロキノロン類、例えばオフロキサシン、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）；スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）；マクロライド類、例えばクラリトロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロファジミン（ｃｌｏｆａｚｉｍｉｎｅ）、クラブラン酸と一緒のアモキシシリン（ａｍｏｘｙｃｉｌｌｉｎ）；リファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎｓ）；リファブチン（ｒｉｆａｂｕｔｉｎ）；リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）である。

好ましくは、本式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物はリファペンチン及びモキシフロキサシンと組み合わされる。

一般的製造
本発明に従う化合物は一般に、一連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは当該技術分野における熟練者に既知である。

Ｒ^２がアルコキシ；ｔ及びＺが上記の通りに定義される式

の基；ｔ及びＺが上記の通りに定義される式

の基で置換されたアルキルオキシ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノを示し、該Ｒ^２がＲ^２ａにより示される式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉａ−１）により示され、Ｗ_１が適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロなどを示す式（ＩＩ）の中間体を、場合により例えばアルコール、例えばメタノールなど、アセトニトリルのような敵視他溶媒の存在下に、且つ場合により適した塩基、例えばＫＯＨ、炭酸二カリウムの存在下でＨ−Ｒ^２ａと、又はＲ^２ａ−Ｈの適した塩の形態と反応させることにより製造することができる。

Ｒ^２がＨｅｔ又はアルキルを示し、該Ｒ^２が式Ｒ^２ｂにより示される式（Ｉａ）の化合物は式（Ｉａ−２）により示され、式（ＩＩ）の中間体をＲ^２ｂ−Ｂ（ＯＨ）_２と、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、適した溶媒、例えばジメチルエーテル又はアルコール、例えばメタノールなどの存在下及び適した塩基、例えば炭酸二ナトリウム又は炭酸二カリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。

Ｒ^２がＨｅｔ、例えばピリジルを示し、該Ｒ^２がＨｅｔにより示され、該中間体が式（Ｉａ−３）により示される式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を

と、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下、適した溶媒、例えばジメチルエーテル又はアルコール、例えばメタノールなどの存在下及び適した塩基、例えば炭酸二ナト
リウム又は炭酸二カリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。

Ｘが直接結合であり、該中間体が式（Ｉａ−４）により示される式（Ｉａ）の化合物は、Ｗ_２が適した離脱基、例えばハロ、例えばブロモ、クロロなどを示す式（ＩＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適したカップリング剤、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下及び場合により適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で反応させることにより製造することができる。

Ｒ^９がオキソを示す式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を適した酸、例えばＨＣｌと、適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。

上記の反応において、得られる式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従って単離し、必要なら精製することができる。式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物が結晶化する場合、濾過によりそれを単離することができる。そうでなかったら、適した溶媒、例えば水；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール；及び該溶媒の組み合わせの添加により、結晶化を引き起こすことができる。あるいはまた、反応混合物を蒸発乾固し、続いてクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により残留物を精製することもできる。前もって溶媒を蒸発させずに反応混合物をクロマトグラフィーにより精製することもできる。溶媒の蒸発及び続く適した溶媒、例えば水；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール；及び該溶媒の組み合わせ中における再結晶により、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を単離することもできる。

当該技術分野における熟練者は、どの方法を用いるべきか、どの溶媒が用いるのに最も適しているかを認識しているか、あるいは最も適した単離法を見出すことは日常的な実験に属する。

さらに当該技術分野において既知の基の変換反応に従って、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を互いに転換することにより、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を製造することができる。

３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。

式（Ｉａ−５）により示されるＲ^１がハロを示す式（Ｉａ）の化合物を、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、適した溶媒、例えばジメチルエーテル又はアルコール、例えばメタノールなど及び適した塩基、例えば炭酸二ナトリウム又は炭酸二カリウムの存在下における

との反応により、式（Ｉａ−６）により示されるＲ^１がＨｅｔ、例えばピリジルを示す式（Ｉａ）の化合物に転換することができる。

式（Ｉａ−５）の化合物を、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、適した溶媒、例えばトルエンの存在下におけるＳｎ（ＣＨ_３）_４との反応により、式（Ｉａ−７）により
示されるＲ^１がメチルを示す式（Ｉａ）の化合物に転換することもできる。

本発明における式（Ｉ）の化合物のいくつか及び中間体のいくつかは、立体化学的異性体の混合物から成り得る。当該技術分野において既知の方法の適用により、該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配（ｃｏｕｎｔｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法により、ジアステレオ異性体を分離することができる。最初に適した分割剤、例えばキラル酸を用いてラセミ混合物をジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転換し；次いで例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により該ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を物理的に分離し；そして最後に該分離されたジアステレオマー塩もしくは化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより、ラセミ混合物からエナンチオマーを得ることができる。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。

式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。

上記又は以下の製造において、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般的に既知の方法に従い、反応生成物を反応媒体から単離し、且つ必要ならさらに精製することができることが理解されるべきである。

中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。

Ｘが直接結合である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ａ）により示され、Ｗ_１が上記で定義された通りである式（Ｖ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適したカップリング剤、例えばｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下ならびに適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で反応させることにより製造することができる。

ＸがＣＨ_２を示す式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ｂ）により示され、式（ＶＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適したカップリング剤、例えばｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下ならびに適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン及び適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で反応させることにより製造することができる。

Ｒ^１が水素である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ｃ）により示され、式（Ｖ−ａ）により示されるＲ^１がハロである式（Ｖ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と、適した強塩基、例えばｎＢｕＬｉ、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下及び適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることにより製造することができる。

式（Ｖ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造され得る化合物である。例えばＲ^７が水素であり、Ｒ^６が式

の基であり、ここでｓは１に等しい整数であり、Ｗ_１はクロロである式（Ｖ）の中間体は式（Ｖ−ｂ）により示され、以下の反応スキーム（１）に従って製造することができ：

式中、すべての可変項は式（Ｉａ）における通りに定義される。反応スキーム（１）は段階（ａ）を含み、そこでは適切に置換されたアニリンを適したアシルクロリド、例えば３−フェニルプロピオニルクロリド、３−フルオロベンゼンプロピオニルクロリド又はｐ−クロロベンゼンプロピオニルクロリドと、適した塩基、例えばトリエチルアミン及び適した反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレン又はエチレンジクロリドの存在下で反応させる。室温と還流温度の間の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる付加物を適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ_３）と反応させる（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋホルミル化及び続く環化）。室温と還流温度の間の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。前記及び下記の反応において、抽出、結晶化及びクロマトグラフィーのような当該技術分野において一般的に既知の方法に従って、反応生成物を反応媒体から単離し、且つ必要ならさらに精製することができることは明らかである。さらに、１種より多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物を既知の方法、特に調製的クロマトグラフィー、例えば調製的ＨＰＬＣにより、それらの混合物から単離できることは明らかである。典型的には、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物をそれらの異性体に分離することができる。

Ｗ_１がクロロを示す式（Ｖ−ａ）の中間体は式（Ｖ−ａ−１）により示され、式（ＶＩＩ）の中間体をＰＯＣｌ_３と反応させることにより製造することができる。

式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと、適した溶媒、例えば塩化メチレン及び適した塩基、例えば炭酸二カリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を適した酸化剤、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸と、適した溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で反応させることにより製造することができる。

Ｒ^６が水素であり、Ｒ^７がフェニルである式（ＩＸ）の中間体は式（ＩＸ−ａ）により示され、式（Ｘ）の中間体を３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノンと、適した酸、例えば塩酸、塩化鉄六水和物、塩化亜鉛及び適した溶媒、例えばジエチルエーテル及び適したアルコール、例えばエタノールの存在下で反応させることにより製造することができる。

Ｒ^７が水素であり、Ｒ^６が式

の基であり、ここでｓは１に等しい整数である式（ＩＸ）の中間体は式（ＩＸ−ｂ）により示され、式（ＸＩ）の中間体をジフェニルエーテルの存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と、適した塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＩＶ）の中間体は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる化合物である。例えばｑが１に等しい式（ＩＶ）の中間化合物は式（ＩＶ−ａ）により示され、以下の反応スキーム（２）に従って製造することができる：

反応スキーム（２）は段階（ａ）を含み、そこでは適したＲ^３をＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応により適したアシルクロリド、例えば３−クロロプロピオニルクロリド又は４−クロロブチリルクロリドと、適したルイス酸、例えばＡｌＣｌ_３、ＦｅＣｌ_３、ＳｎＣｌ_４、ＴｉＣｌ_４又はＺｎＣｌ_２及び適した反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレン又はエチレンジクロリドの存在下で反応させる。室温と還流温度の間の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる中間化合物を適したアミンと反応させることにより、アミノ基（例えば−ＮＲ^４Ｒ^５）を導入する。

式（ＸＩＶ）の中間体をＨＣ（＝Ｏ）Ｈ及び適したアミノ基ＨＮＲ^４Ｒ^５、例えばＮＨ（ＣＨ_３）_２．ＨＣｌと、適した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノールなど及び適した酸、例えば塩酸の存在下で反応させることによって、式（ＩＶ−ａ）の中間体を製造することもできる。

Ｗ_１がクロロを示す式（ＶＩ）の中間体は式（ＶＩ−ａ）により示され、式（ＸＶ）の中間体をＰＯＣｌ_３と、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（相間移動剤（Ｐｈａｓｅ ｔｒａｎｓｆｅｒｔ ａｇｅｎｔ））及び適した溶媒、例えばアセトニトリルの存在下で反応させることにより製造することができる。

Ｒ^６が式

の基を示し、ここでｓは１に等しい整数である式（ＸＶ）の中間体は式（ＸＶ−ａ）により示され、式（ＸＶＩ）の中間体をＮＨ_２−ＮＨ_２と、適した塩基、例えば水酸化カリウム及び適した溶媒、例えば１，２−エタンジオールの存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＸＶＩ）の中間体である

は、１−（２−アミノフェニル）エタノン及びβ−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステルを反応させることにより製造することができる。

Ｒ^２がＣ_１−６アルキルオキシを示す式（ＩＩＩ）の中間体は式（ＩＩＩ−ａ）により示され、式（ＸＶＩＩ）の中間体を適したＣ_１−６アルキルＯ−塩と、適した溶媒、例えば対応するＣ_１−６アルキルＯＨの存在下で反応させることにより製造することができる。

式（ＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をＰＯＣｌ_３と反応させることにより製造することができる。

Ｒ^７が水素であり、Ｒ^６が式

の基を示し、ここでｓは０に等しい整数である式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は式（ＸＶＩＩＩ−ａ）により示され、ＡｌＣｌ_３及び適した溶媒、例えばクロロベンゼンの存在下における式（ＸＩＸ）の中間体の環化により製造することができる。

式（ＩＩＩ）の中間体において、Ｒ^１置換基はハロを示すことができ、その場合このハロ置換基はＷ_２離脱基の代理をすることができる。該式（ＩＩＩ）の中間体は式

により示される。

以下の実施例は、本発明をそれに制限することなく例示するものである。

実験の部
いくつかの化合物の、その中にあるステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。そのような場合、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置へのそれ以上の言及をしなかった。しかしながら、当該技術分野における熟練者は当該技術分野において既知の方法、例えばＸ−線回折を用いて該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を明確に特性化することができる。単離法は下記に詳細に記述される。

下記で、「Ｍ．Ｐ．」という用語は融点を意味し、「ＤＩＰＥ」という用語はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」という用語はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」という用語はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」という用語は酢酸エチルを意味し、「ＤＣＭ」という用語はジクロロメタンを意味する。

Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造

ベンゼンプロパノイルクロリド（０．４８８モル）をＥｔ_３Ｎ（７０ｍｌ）及びＤＣＭ（７００ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（０．４０７モル）の溶液に室温で滴下し、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を水及び濃ＮＨ_４ＯＨ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。残留物（１１９．６７ｇ）をＤＣＭ中に取り上げ、ＨＣｌ １Ｎで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１０７．６７ｇの中間体１（８７％）を与えた。
実施例Ａ２
中間体２の製造

リン酸三塩化物（１．２２５モル）をＤＭＦ（０．５２５モル）に１０℃で滴下した。次いで中間体１（０．１７５モル）を室温で加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。さらなる精製なしで生成物を用い、７７．６２ｇの中間体２（６７％）を与えた。実施例Ａ３
ａ）中間体３の製造

ＭｅＯＨ中の３０％ＭｅＯＮａの溶液（２２２．３２ｍｌ）中の中間体２（０．２３３モル）及びＭｅＯＨ（７７６ｍｌ）の混合物を終夜攪拌且つ還流させ、次いで氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／シクロヘキサン ２０／８０及び次いで１００／０；２０〜４５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５ｇの中間体３（３３％）を与えた。

上記の方法に従って以下の中間体を製造した。

ｂ）中間体４の製造

ＥｔＯＨ中の２１％ＥｔＯＮａの溶液（５０ｍｌ）中の中間体２（０．０４５モル）及びＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）の混合物を１２時間攪拌且つ還流させた。混合物を氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１５．２ｇの中間体４（９８％）を与えた。
実施例Ａ４
ａ）中間体５の製造

塩化アルミニウム（１．３１モル）をクロロベンゼン（５００ｍｌ）中のＮ−（３−ブロモフェニル）−α−（フェニルメチレン）ベンゼンアセトアミド（０．１３１１モル）の混合物に室温で加えた。混合物を３時間攪拌且つ還流させ、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ出し、濾過した。濾液をＨ_２Ｏで、次いでシクロヘキサンで洗浄し、乾燥し、３５．５ｇの中間体５（９５％）を与えた。
ｂ）中間体６及び中間体７の製造

リン酸三塩化物（３２０ｍｌ）中の中間体５（０．２８１５モル）の混合物を１時間攪拌且つ還流させ、次いで室温に冷却し、溶媒を蒸発乾固した。残留物をＨ_２Ｏ中に取り上げた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残留物（５８．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／シクロヘキサン ８０／２０；１５〜３５μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、２１ｇの中間体６及び３４．５ｇの中間体７を与えた。
ｃ）中間体８の製造

ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の中間体６（０．０６５９モル）及びＭｅＯＨ中の３０％ＭｅＯＮａの溶液（０．３２９モル）の混合物を２日間攪拌且つ還流させ、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ出し、濾過した。濾液をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、１９ｇの中間体８（９２％）を与えた。
実施例Ａ５
ａ）中間体９の製造

３Ｎ ＮａＯＨ（６５０ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．２８モル）の混合物を攪拌し、８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。ベンゼンプロパナール（０．２８モル）を加え、混合物を終夜攪拌且つ還流させた。混合物を室温に冷まし、ＨＯＡｃを用いてｐＨ５まで酸性化した。沈殿を濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥し（真空）、５０ｇの中間体９（５２％）を与えた。
ｂ）中間体１０の製造

１，１’−オキシビスベンゼン（１００ｍｌ）中の中間体９（０．０３５モル）の混合物を攪拌し、３００℃で８時間加熱し、次いで室温に冷ました。この手順を４回行なった。４つの混合物を合わせ、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０，次いで９９／１）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、２５．６ｇの中間体１０（６１％）を与えた。
実施例Ａ６
ａ）中間体１１の製造

ＨＣｌ／ジエチルエーテル（３０ｍｌ）をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の４−ブロモベンゼンアミン（０．１３９モル）の溶液に加え、混合物を３０分間攪拌した。塩化鉄六水和物（０．２３７モル）及び次いで塩化亜鉛（０．０１４モル）を加え、混合物を８０℃で３０分間攪拌した。３−クロロ−１−フェニル−１−プロパノン（０．１４６モル）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で、次いでＫ_２ＣＯ_３１０％で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残留物（２５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０及び次いで９７／３）（３５〜７０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、蒸発させ、１７．５ｇの中間体１１（４４％）を与えた。
ｂ）中間体１２の製造

３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（０．１２モル）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中の中間体１１（０．０５９８モル）の溶液に室温で分けて加え、混合物を室温で一晩攪拌した。Ｋ_２ＣＯ_３ １０％を加え、有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、１５０ｍｌの体積の中間体１２が残されるまで蒸発させた。
ｃ）中間体１３の製造

４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．０７５モル）を１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１５０ｍｌ）及びＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の中間体１２（０．０５９８モル）の溶液に室温で分けて加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテルを加え、濾過した。沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、蒸発乾固し、１４ｇの中間体１３（７８％）を与えた。
ｄ）中間体１４の製造

リン酸三塩化物（１５０ｍｌ）中の中間体１３（０．０４７モル）の混合物を４８時間攪拌且つ還流させた。混合物を蒸発させ、残留物をＮＨ_４ＯＨ中に取り上げ、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させ、１３ｇの中間体１４（８７％）を与えた。
実施例Ａ７
ａ）中間体１５の製造

１−（２−アミノフェニル）エタノン（０．３７モル）及びβ−オキソベンゼンプロパン酸エチルエステル（１．４８モル）の混合物を１８０℃で終夜攪拌した。混合物を室温にした。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、５６．６ｇの中間体１５（５８％）を与えた。
ｂ）中間体１６の製造

１，２−エタンジオール（２４０ｍｌ）中の中間体１５（０．０７６モル）及びヒドラジン（０．７６モル）の混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＫＯＨ（０．２６６モル）を加えた。混合物を１８０℃で終夜攪拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１２．０５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、４．７４ｇの中間体１６を与えた。
ｃ）中間体１７の製造

リン酸三塩化物（０．０５７モル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）中の中間体１６（０．０１９モル）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．０５３２モル）の混合物に８０℃でゆっくり加えた。混合物を終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。混合物を氷及びＮａ_２ＣＯ_３１０％中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、４．０８ｇの中間体１７を与えた。
実施例Ａ８
ａ）中間体１８及び中間体１９の製造

１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中の塩化アルミニウム（０．２５７モル）及び３−クロロプロパノイルクロリド（０．２３４モル）の混合物を０℃で攪拌した。１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中のナフタレン（０．２３４モル）の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、氷水中に注ぎ出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（５６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＤＣＭ ６０／４０；２０〜４５μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させ、２つの画分、中間体１８としての３１ｇの画分１（６１％）及び１４ｇの画分２を与えた。画分２をＤＩＰＥ中に取り上げ、次いで得られる沈殿を濾過し、乾燥し、８．２ｇの中間体１９を与えた。
ｂ）中間体２０の製造

アセトニトリル（１００ｍｌ）中の中間体１８（０．０１３７モル）、Ｎ−メチルベンゼンメタナミン（０．０１５モル）及びＫ_２ＣＯ_３（２ｇ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、４．２ｇの中間体２０（１００％）を与えた。
実施例Ａ９
中間体２１の製造

ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の濃ＨＣｌ（０．１ｍｌ）中の１−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノン（０．０１３モル）、ホルムアルデヒド（０．０５モル）及びＮ−メチルメタナミン塩酸塩（０．０５２モル）の混合物を８０℃で２０時間攪拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を蒸発乾固した。残留物をＨＣｌ ３Ｎ中に取り上げた。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３を用いて塩基性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２ｇの中間体２１を与えた。
実施例Ａ１０
ａ）中間体２２及び中間体２３の製造

ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．１２モル）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（０．１２モル）を−１０℃でＮ_２流下において滴下した。混合物を−１０℃で２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２（０．１モル）の混合物を加えた。混合物を−７０℃で４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノン（０．１モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、−５０℃とし、加水分解した。−５０℃でＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げた。沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃ及びジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、４ｇの中間体２３（８％）を与えた。母層を蒸発させた。残留物（２６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１ｇの中間体２２を与えた。

上記の方法に従って以下の中間体を製造した。

ｂ）中間体２４の製造

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．００９４モル）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（０．００９４モル）を−２０℃でＮ_２流下において滴下した。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−フェニルキノリン（０．００６２モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体２１（０．００９４モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃から室温まで１８時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ及びＥｔＯＡｃを加えた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４．３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．７７ｇの中間体２４（２３％）を与えた。

上記の方法に従い、以下の中間体を製造した。

ｃ）中間体２８の製造

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮ−プロピル−１−プロパナミン（０．０２９モル）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（０．０２９モル）を−１０℃でＮ_２流下において加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体２（０．０２４モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノン（０．０２９モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで−２０℃とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９６／４／０．１；２０〜４５μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（４．６５ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、２．７ｇの中間体２８を与えた（Ｍ．Ｐ．：１６８℃）。母層を蒸発させ、さらに１．７ｇの中間体２８を与えた。
ｄ）中間体２５の製造

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０１１２モル）の溶液に、１．６Ｍブチルリチウム（０．０１１２モル）を−２０℃でＮ_２流下において滴下した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１７（０．００９４モル）の溶液を加えた。混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．０１１２モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間攪拌し、−３０℃でＨ_２Ｏ中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、１．９４ｇの中間体２５（４３％）を与えた（Ｍ．Ｐ．：１４０℃）。
ｅ）中間体２６の製造

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．０１３モル）の混合物に、１．６Ｍブチルリチウム（０．０１３モル）を−３０℃でＮ_２流下において滴下した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−クロロ−４−メチル−３−フェニルキノリン（０．０１１モル）の溶液を加えた。混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．０１３モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、４ｇの中間体２６（７８％）を与えた。
ｆ）中間体２７の製造

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１４（０．００６２モル）の混合物に、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム（０．００７５モル）を−７０℃でＮ_２流下において滴下した。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．００７５モル）の溶液を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃から室温まで攪拌し、次いで１８時間攪拌した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、１．１ｇの中間体２７（３９％）を与えた。

上記の方法に従って、以下の中間体を製造した。

Ｂ．最終的な化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造

ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体８（０．００１６モル）の混合物に、１．６Ｍブチルリチウム（０．００１９モル）を−７０℃でＮ_２流下において滴下した。混合物を−７０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体２１（０．００１９モル）の溶液を加えた。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２ｇの化合物１（２８％，ＭＨ＋：４４９）を与えた。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｂ）化合物２の製造

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパナミン（０．００３４モル）の溶液にブチルリチウム（０．００３５モル）を−２０℃でＮ_２流下において滴下
した。混合物を−２０℃で２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体（０．００２９モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体２１（０．００３２モル）の溶液を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で３時間攪拌し、氷水中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．９６８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、０．１５１ｇの化合物２（１１％，油）を与えた。
実施例Ｂ２
ａ）化合物３の製造

ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の中間体２３（０．００２モル）の混合物に３０％ＭｅＯＮａ溶液（２ｍｌ）を室温で加えた。混合物を終夜攪拌且つ還流させ、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．６２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られる残留物（０．３９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．１５ｇの化合物３を与えた（Ｍ．Ｐ．：６６℃）。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｂ）化合物４の製造

中間体２５（０．０００４モル）及びピロリジン（０．００２１モル）の混合物を９０
℃で終夜攪拌し、次いでＨ_２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９８／２／０．１；１０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０４３ｇの化合物４（２０％，ＭＨ＋：５１６）を与えた。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｃ）化合物５の製造

ジメチルエーテル（７ｍｌ）中の中間体２５、２−フラニルボロン酸（０．００１２モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００１３モル）及び２Ｍ
Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（０．００２モル）の混合物を９０℃で終夜攪拌し、次いでＨ_２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９９／１／０．１；２０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０６ｇの化合物５（２８％，Ｍ．Ｐ．：１３０℃）を与えた。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｄ）化合物６の製造

ジメチルエーテル（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の中間体３５（０．０００５モル）、メチルボロン酸（０．００１１モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００５モル）及び２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（０．００２８モル）の混合物を１００℃で２４時間攪拌し、次いで室温に冷却した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１９ｇ）をクロマジル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０６ｇの化合物６（２８％，ＭＨ＋：３８７，油）を与えた。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｅ）化合物７の製造

アセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体２３（０．００１９モル）、モルホリン（０．００２１モル）及びＫ_２ＣＯ_３（０．３ｇ）の混合物を終夜攪拌且つ還流させ、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．５８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０１から９４／６／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。得られる残留物（０．０４ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０２３ｇの化合物７（Ｍ．Ｐ．：７０℃）を与えた。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｆ）化合物８の製造

ジメチルエーテル（７ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の中間体２７（０．０００５モル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．０００８モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００５モル）及び２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（０．００２７モル）の混合物を１００℃でＮ_２流下に、１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３４ｇ）を２−プロパノン（６ｍｌ）中に取り上げた。シュウ酸を加えた。混合物を攪拌した。沈殿を濾過し、６０℃において真空下で乾燥し、０．２９ｇの化合物８をエタン二酸塩（１：２）として与えた（８０％，Ｍ．Ｐ．：１５１℃）。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｇ）化合物９の製造

ジメチルエーテル（６ｍｌ）中の中間体２５（０．０００４モル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．００１２モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００４モル）及び２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（０．００２モル）の混合物を９０℃で終夜攪拌し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．３３ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９７／３／０．１；２０μｍ）により精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０３ｇの化合物９（１４％，Ｍ．Ｐ．：１６４℃）を与えた。
ｈ）化合物１０の製造

Ｎ−メチルメタナミン（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体３７（０．０００７モル）の混合物を９０℃で１２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ／Ｋ_２ＣＯ_３中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる画分（０．２５ｇ）を９０℃で７２時間攪拌し、クロマジル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１；１０μｍ）により精製した。所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．０８ｇ）をシュウ酸／２−プロパノール中に溶解し、エタン二酸塩（１：２．５）に転換した。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０７ｇの化合物１０（１４％，Ｍ．Ｐ．：１３６℃）を与えた。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｉ）化合物１１の製造

１−ピペリジンエタノール（２ｍｌ）中のＫＯＨ（０．００１１モル）の混合物を８０℃でＫＯＨが消失するまで攪拌した。中間体２３（０．０００９モル）を加えた。混合物を８０℃で終夜攪拌し、氷上に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（２．４９ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．３０８ｇの化合物１１（Ｍ．Ｐ．：１３１℃）を与えた。

上記の方法に従って以下の最終的な化合物を製造した。

ｊ）化合物７８の製造

アセトニトリル（２ｍｌ）中の中間体２３（０．０００１３７モル）、Ｎ−メチルメタナミン（０．０００４１２モル，３当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３当量）の混合物を８０℃で１２時間攪拌し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる画分をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで所望の生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０７ｇの化合物７８（５４．７９％，ＭＨ＋：５１８）を与えた。

上記の方法に従って以下の最終的な化合物を製造した。

実施例Ｂ３
ａ）化合物１３の製造

ジメチルエーテル（６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の化合物１２（０．０００３モ
ル）、３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．０００６モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３モル）及び２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（０．００１５モル）の混合物を１００℃でＮ_２流下に、１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１４ｇ）を２−プロパノン（２ｍｌ）中に取り上げた。シュウ酸（２当量）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。沈殿を濾過し、２−プロパノンで洗浄し、真空下に７０℃で乾燥し、０．０７７ｇの化合物１３をエタン二酸塩（１：１．５）として与えた（３８％，Ｍ．Ｐ．：１５６℃）。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｂ）化合物１４の製造

ジメチルエーテル（６ｍｌ）中の化合物３（０．０００３モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００３モル）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（０．００１９モル）及び３−（１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ピリジン（０．００１１モル）、の混合物を１００℃で終夜攪拌し、次いでＨ_２Ｏ中に注ぎ出し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をクロマジル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／２−プロパノール／ＮＨ_４ＯＨ ８０／２０／１；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（０．１ｇ，５１％）をＤＩＰＥ／アセトニトリルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．０５７ｇの化合物１４（Ｍ．Ｐ．：１８０℃）を与えた。

上記の方法に従い、以下の最終的な化合物を製造した。

ｃ）化合物１６の製造

トルエン（６ｍｌ）中の化合物１５（０．０００７モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００７モル）及びテトラメチルスタンナン（０．００１６モル）の混合物を終夜攪拌且つ還流させた。Ｈ_２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ ９５／５／０．３；２０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．０３８ｇの化合物１６（１１％，ＭＨ＋：４４７）を与えた。
実施例Ｂ４
化合物１７の製造

６Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体３２（０．００１６モル）の混合物を８０℃で４８時間攪拌し、次いで室温に冷却し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル／２−プロパノンから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。この画分の一部（０．６ｇ（４４％）中の０．３ｇ）を熱２−プロパノン中に取り上げた。沈殿を濾過し、乾燥し、０．２ｇの化合物１７（１５％，Ｍ．Ｐ．：１９０℃）を与えた。

Ｃ．分析法
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて化合物の質量を記録した。下記に記載する３つの方法を用いた。データを下記の表１に集める。

ＬＣＭＳ−法１
クロマジルＣ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ，ＦＲ；５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流量を用いてＬＣＭＳ分析を行なった（正モードにおける電子スプレーイオン化，１００−９００ａｍｕまでの走査モード）。２つの移動相（移動相Ａ：３０％ ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％アセトニトリル＋３０％ギ酸（２ｍｌ／分）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内に１００％Ｂ、５分間の１００％Ｂから３分内に１００％Ａ、及び２分間の１００％Ａを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。

ＬＣＭＳ−法２
クロマジルＣ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕｃｏｎ，ＦＲ；３．５μ
ｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流量を用いてＬＣＭＳ分析を行なった（１００−１０００ａｍｕまで走査する正及び負（パルス）の両モードにおける電子スプレーイオン化）。２つの移動相（移動相Ａ：３５％ ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／分）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内に１００％Ｂ、４分間の１．２ｍｌ／分の流量における１００％Ｂから３分内に０．８ｍｌ／分における１００％Ａ、及び１．５分間の１００％Ａを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。

ＬＣＭＳ−法３
Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ；５μｍ，４．６ｘ１５０ｍｍ）上で１ｍｌ／分の流量を用いてＬＣＭＳ分析を行なった（正モードにおける電子スプレーイオン化，１００−９００ａｍｕまで走査）。２つの移動相（移動相Ａ：８５％ ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋１５％アセトニトリル；移動相Ｂ：２０％
６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋８０％アセトニトリル）を用い、３分間の１００％Ａから５分内に１００％Ｂ、６分間の１．２ｍｌ／分の流量における１００％Ｂから３分内に０．８ｍｌ／分における１００％Ａ、及び３分間の１００％Ａを用いる再平衡化の勾配条件を実施した。

Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１．Ｍ．チュベルクロシスに対して化合物を試験するための試験管内法
平−底無菌９６−ウェルプラスチックマイクロタイタープレート（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓ）に１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地を満たした。続いて化合物の倍液（１０ｘ最終的な試験濃度）を２５μｌの体積で、第２段中の一系列の二重のウェルに加え、バクテリア成長へのそれらの影響を評価できるようにした。注文製作された（ｃｕｓｔｏｍｉｓｅｄ）ロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を用い、マイクロタイタープレート中で第２〜１１段において系列５−倍希釈を直接行なった。疎水性の高い化合物の場合のピペッティング誤差を最小にするために、３回の希釈毎にピペットの先を交換した。接種材料を含む（第１段）及び含まない（第１２段）未処理標準試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。ウェル当たり約５０００ＣＦＵのマイコバクテリウム・チュベルクロシス（株Ｈ３７ＲＶ）をＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ（１ｘ）ブロス培地中の１００μｌの体積で、第１２段以外のＡ〜Ｈ列に加えた。接種材料を含まない同じ体積のブロス培地を第１２段にＡ〜Ｈ列において加えた。培養物を加湿雰囲気中で３７℃において７日間インキュベーションした（開放エアバルブ及び継続的換気を有するインキュベーター）。インキュベーションの終了から１日前、接種から６日後、レザズリン（Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（１：５）を２０μｌの体積ですべてのウェルに加え、プレートを３７℃でさらに２４時間インキュベーションした。７日に、バクテリア成長を蛍光測定により定量した。

蛍光はコンピューター−制御蛍光計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＥＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）において、５３０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの発光波長において読み取られた。化合物により達成されたパーセンテージ成長抑制を標準的な方法に従って計算し、ＭＩＣデータ（マイクログラム／ｍｌで表されるＩＣ９０’ｓを示す）を計算した。

Ｄ．２．株Ｍ．スメグマチスＡＴＣＣ６０７に対する抗−バクテリア活性に関して化合物を試験するための試験管内法
平−底無菌９６−ウェルプラスチックマイクロタイタープレートに、０．２５％のＢＳＡが補足された１８０μｌの無菌脱イオン水を満たした。続いて化合物の倍液（７．８ｘ最終的な試験濃度）を４５μｌの体積で、第２段中の一系列の二重のウェルに加え、バクテリア成長へのそれらの影響を評価できるようにした。注文製作されたロボットシステム（Ｚｙｍａｒｋ Ｃｏｒｐ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を用い、マイクロタイタープレート中で第２〜１１段において系列５−倍希釈（１８０μｌ中に４５μｌ）を直接行なった。疎水性の高い化合物の場合のピペッティング誤差を最小にするために、３回の希釈毎にピペットの先を交換した。接種材料を含む（第１段）及び含まない（第１２段）未処理標準試料が各マイクロタイタープレートに含まれた。ウェル当たり約２５０ＣＦＵのバクテリア接種材料を２．８ｘＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス培地中の１００μｌの体積で、第１２段以外のＡ〜Ｈ列に加えた。接種材料を含まない同じ体積のブロス培地を第１２段にＡ〜Ｈ列において加えた。加湿された５％ＣＯ_２雰囲気中で３７℃において、培養物を４８時間インキュベーションした（開放エアバルブ及び継続的換気を有するインキュベーター）。インキュベーションの最後、接種から２日後に、蛍光測定によりバクテリア成長を定量した。従ってＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（１０ｘ）をすべてのウェルに２０μｌの体積で加え、プレートを５０℃でさらに２時間インキュベーションした。

蛍光はコンピューター−制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ，Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）において、５３０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの発光波長で読み取られた（ゲイン３０）。化合物が達成する％成長抑制を標準的な方法に従って計算した。ｐＩＣ_５０をバクテリア成長に関する５０％抑制濃度として定義した。結果を表２に示す。

Claims (15)

1. 一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
   ｐは１、２又は３に等しい整数であり；
   Ｒ²は水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
   

   

   の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ₂、ＣＨ−Ｒ¹⁰、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ¹⁰であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式
   

   

   の基であり、ここでＺはＣＨ₂、ＣＨ−Ｒ¹⁰、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ¹⁰であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
   Ｒ³はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
   ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
   Ｘは直接結合又はＣＨ₂であり；
   Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
   Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
   Ｒ⁶は水素又は式
   

   

   の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ¹¹は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ¹¹基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
   Ｒ⁷は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
   Ｒ⁸は水素又はアルキルであり；
   Ｒ⁹はオキソであり；
   Ｒ¹⁰は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
   アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
   Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
   ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
   ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
   ハロアルキルは１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である］
   に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体又はその互変異性体。
2. Ｒ⁶が水素以外である場合、Ｒ⁷が水素であり、Ｒ⁷が水素以外である場合、Ｒ⁶が水素である請求項１に従う化合物。
3. Ｒ²が水素；アルキル；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
   

   

   の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ₂、ＣＨ−Ｒ¹⁰、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ¹⁰であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式
   

   

   の基であり、ここでＺはＣＨ₂、ＣＨ−Ｒ¹⁰、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ¹⁰であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示す請求項１又は２に従う化合物。
4. Ｒ³がナフチル、フェニル又はＨｅｔであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基はハロ又はハロアルキルである請求項１〜３のいずれか１項に従う化合物。
5. ｑが１に等しい請求項１〜４のいずれか１項に従う化合物。
6. Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ独立して水素又はアルキルである請求項１〜５のいずれか１項に従う化合物。
7. Ｒ⁶が水素又は式
   

   

   の基であり、ここでｓはゼロ又は１に等しい整数であり；ｒは１又は２に等しい整数である請求項１〜６のいずれか１項に従う化合物。
8. Ｒ⁷が水素又はＡｒである請求項１〜７のいずれか１項に従う化合物。
9. Ｒ¹が水素、ハロ、アルキル又はＨｅｔであり；Ｒ²がアルキル、場合によりモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
   

   

   の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ₂、ＣＨ−Ｒ¹⁰、Ｏ、Ｎ−Ｒ¹⁰であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、そしてＲ¹⁰は水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であるアルキルオキシ；Ａｒ；Ｈｅｔ；式
   

   

   の基であり、ここでＺはＣＨ₂、ＣＨ−Ｒ¹⁰、Ｏ、Ｎ−Ｒ¹⁰であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり、ここでＲ¹⁰は水素、アルキル、ヒドロキシル、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ³がＡｒ又はＨｅｔであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基はハロであり；Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれアルキルであり；Ｒ⁶が水素、フェニル、ベンジル又は４−メチルベンジルであり；Ｒ⁷が水素又はフェニルであり；Ｒ⁸が水素であり；Ｒ⁹がオキソである請求項１に従う化合物。
10. Ｒ¹が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
    ｐが１、２又は３に等しい整数であり；
    Ｒ²が水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
    

    

    の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ₂、ＣＨ−Ｒ¹⁰、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ¹⁰であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ｈｅｔあるいは式
    

    

    の基であり、ここでＺはＣＨ₂、ＣＨ−Ｒ¹⁰、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ¹⁰であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
    Ｒ³がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
    ｑがゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
    Ｘが直接結合であり；
    Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
    Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
    Ｒ⁶が式
    

    

    の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ¹¹は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ¹¹基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
    Ｒ⁷が水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
    Ｒ⁸が水素又はアルキルであり；
    Ｒ⁹がオキソであり；
    Ｒ¹⁰が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    アルキルが１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
    Ａｒがフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
    ＨｅｔがＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
    ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
    ハロアルキルが１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である
    請求項１に従う化合物。
11. 化合物が式（Ｉａ）の化合物である請求項１〜１０のいずれか１項に従う化合物。
12. 製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる組成物。
13. 一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）
    

    

    ［式中、
    Ｒ ¹ は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
    ｐは１、２又は３に等しい整数であり；
    Ｒ ² は水素；アルキル；ヒドロキシ；チオ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
    

    

    の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ ₂ 、ＣＨ−Ｒ ¹⁰ 、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ ¹⁰ であり、ｔは１もしくは２に等しい整数であり、点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔあるいは式
    

    

    の基であり、ここでＺはＣＨ ₂ 、ＣＨ−Ｒ ¹⁰ 、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ ¹⁰ であり；ｔは１もしくは２に等しい整数であり；点線は場合による結合を示し；
    Ｒ ³ はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
    ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
    Ｘは直接結合又はＣＨ ₂ であり；
    Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
    Ｒ ⁴ 及びＲ ⁵ は一緒になって且つそれらが結合しているＮを含んで、ピロリジニル、２Ｈ−ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
    Ｒ ⁶ は水素又は式
    

    

    の基であり、ここでｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；Ｒ ¹¹ は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ ¹¹ 基は一緒になって、それらが結合しているフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
    Ｒ ⁷ は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
    Ｒ ⁸ は水素又はアルキルであり；
    Ｒ ⁹ はオキソであり；
    Ｒ ¹⁰ は水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合した３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
    Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
    ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されていることができ；
    ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
    ハロアルキルは１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ−原子で置換された１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；
    但しＲ ⁷ が水素の場合、
    

    

    基はキノリン環の３位に位置することもできる］
    に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体又はその互変異性体を活性成分として含有することを特徴とするマイコバクテリア性疾患の処置のための薬剤。
14. 式（ＩＩ）の中間体をＨ−Ｒ^2a又はＨ−Ｒ^2aの適した塩の形態と、場合により適した溶媒の存在下及び場合により適した塩基の存在下で反応させる、
    

    

    ［式中、Ｗ₁は適した離脱基を示し、Ｒ^2aはアルコキシ；ｔ及びＺが請求項１における通りに定義される式
    

    

    の基；ｔ及びＺが請求項１における通りに定義される式
    

    

    の基で置換されたアルキルオキシ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノを示し；そしてＲ¹、Ｒ³〜Ｒ⁷、ｐ、ｑ及びＸは請求項１における通りに定義される］；
    ことを特徴とする請求項１に従う化合物の製造方法。
15. 式（ＩＩ）の中間体をＲ ^2b −Ｂ（ＯＨ） ₂ と、適した触媒、適した溶媒及び適した塩基の存在下で反応させるか、
    

    

    ［式中、Ｗ ₁ は適した離脱基を示し、Ｒ ^2b はＨｅｔ又はアルキルを示し、そしてＲ ¹ 、Ｒ ³ 〜Ｒ ⁷ 、ｐ、ｑ及びＸは請求項１における通りに定義される］；
    あるいは必要に応じて、酸を用いる処理により式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を治療的に活性な無毒性の酸付加塩に転換するか、あるいは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒性の塩基付加塩に転換するか、あるいは逆にアルカリを用いる処理により酸付加塩の形態を遊離の塩基に転換するか、又は酸を用いる処理により塩基付加塩を遊離の酸に転換し；そして必要に応じて、その立体化学的異性体、第４級アミン又は互変異性体を製造することを特徴とする請求項１に従う化合物の製造方法。