JP4773975B2 - 置換されたキノリン類およびマイコバクテリア抑制剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
結核菌(Mycobacterium tuberculosis)は、世界的に蔓延している重大で且つ潜在的に致死的な感染症である結核症(TB)を引き起こす剤である。世界保健機構からの推定は、毎年800万人より多い人間がTBにかかり、そして200万人が毎年結核症で死亡することを示している。最近の10年間では、TB症例は世界的に20%増えており、最貧困社会では最高の負担となっている。これらの傾向が続くなら、TB発生率は今後20年間に41%ほど増加するであろう。有効な化学療法の導入以来50年間において、TBは世界中の成人死亡率の第一位の感染原因であるエイズ(AIDS)の次である。TB流行の悪化は、多種薬品−耐性菌株およびHIVに伴う致死的な共生の上昇形勢である。HIV−陽性であり且つTBに感染している人間はHIV−陰性である人間より30倍以上活発にTBを進行させるようであり、そしてTBは世界的にHIV/AIDSのある人間の3人に1人の死亡に起因する。
の全症例の4%まではMDR−TB、すなわち4種の薬品標準の最も有効な薬品であるイソニアジドおよびリファムピンに耐性であるもの、であると考えられる。MDR−TBは未処置の場合には致死性であり、そして2年間までの「第二系統」薬品を必要とする処置である標準的療法によっては適切に処置できない。これらの薬品はしばしば有毒であり、高価でありそしてかろうじて有効である。有効な療法の不存在下では、感染性MDR−TB患者は疾病を進行し続けて、MDR−TB菌株による新規な感染症を生ずる。MDR菌株に対する活性を示すような新規な活性機構を有する新薬に対する大きな医学的要望がある。
本発明は、式(Ia)および(Ib)
R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり、
pは1、2、3または4に等しい整数であり、
R2は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノまたは式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
R4は水素、アルキルまたはベンジルであり、
R5は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり、或いは
2個の隣接するR5基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
rは1、2、3、4または5に等しい整数であり、そして
R6は水素、アルキル、ArまたはHetであり、
R7は水素またはアルキルであり、
R8はオキソであり、或いは
R7およびR8は一緒になって基−CH=CH−N=を形成し、
ZはCH2またはC(=O)であり、
アルキルは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原
子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Arは各々が場合により1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロべンゾ[1,4]ジオキシニルまたはべンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで1個もしくはそれ以上の炭素原子は1個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている]
に従う新規な置換されたキノリン誘導体、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのN−オキシド形態に関する。
本出願の枠内で、アルキルは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよい。好ましくは、アルキルはメチル、エチルまたはシクロヘキシルメチルである。
ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロべンゾ[1,4]ジオキシニルまたはべンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Hetはチエニルまたはフラニルまたはピリジルであり、最も好ましくはHetはフラニルである。
ZがCH2であり、
R1が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり、
pが1、2、3または4に等しい整数であり、
R2が水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノまたは式
R3がアルキル、Ar、Ar−アルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
R4が水素、アルキルまたはベンジルであり、
R5が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり、或いは
2個の隣接するR5基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
rが1、2、3、4または5に等しい整数であり、そして
R6が水素、アルキル、ArまたはHetであり、
R7が水素またはアルキルであり、
R8がオキソであり、或いは
R7およびR8が一緒になって基−CH=CH−N=を形成し、
アルキルが炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Arが各々が場合により1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
HetがN−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロべンゾ[1,4]ジオキシニルまたはべンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルが炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで1個もしくはそれ以上の炭素原子は1個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている、
式(Ia)または(Ib)の化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのN−オキシド形態に関する。
R1が水素、ハロ、シアノ、Ar、Het、アルキル、およびアルキルオキシであり、
pが1、2、3または4に等しい整数であり、
R2が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
R3がアルキル、Ar、Ar−アルキルまたはHetであり、
R4が水素、アルキルまたはベンジルであり、
R5が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
2個の隣接するR5基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
rが1に等しい整数であり、そして
R6が水素であり、
R7が水素またはアルキルであり、
R8がオキソであり、或いは
R7およびR8が一緒になって基−CH=CH−N=を形成し、
アルキルが炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の
飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Arが各々が場合により1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される同素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
HetがN−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、2,3−ジヒドロべンゾ[1,4]ジオキシニルまたはべンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で1、2または3個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
式(Ia)または(Ib)の化合物に関する。
シであり、p=1であり、R2が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、R3が各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたHetであり、R4が水素またはアルキルであり、R5が水素、アルキルまたはハロであり、rが1に等しい整数でありそしてR6が水素である、式(Ia)に従う化合物、それらの製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩類、それらの第四級アミン類、それらの立体化学的異性体形態、それらの互変異性体形態およびそれらのN−オキシド形態である。
るためには、活性成分としての、有効量の特定化合物を、場合により付加塩形態で、投与に所望される調剤の形態によって多種の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して組み合わせる。これらの製薬学的組成物は、特に経口的投与または非経口的注射に適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、経口的薬用量形態での組成物の製造においては、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤の如き経口的液体調剤の場合にはいずれかの一般的な製薬学的媒体、例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類などを使用することができ、または粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口的薬用量単位形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口的組成物に関しては、担体は一般に少なくとも大部分では殺菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための、他の成分を含むことができる。例えば、担体が食塩水、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。適切な液体担体、懸濁剤などを使用できる注射懸濁液を使用することもできる。使用直前に液体形態調剤に転化させることを意図する固体形態調剤も包含される。
もしくはそれ以上の他の抗マイコバクテリア剤の組み合わせにも関する。
本発明に従う化合物は一般的に連続的段階により製造することができ、それらの各々は当業者に既知である。
媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば2−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物を含んでなりうる。
反応スキーム(1)は、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、および適当な反応−不活性溶媒、例えば塩化メチレンまたは二塩化メチレン、の存在下で、適当に置換されたアニリンを適当な塩化アシル、例えば塩化3−フェニルプロピオニル、塩化3−フルオロベンゼンプロピオニルまたは塩化p−クロロベンゼンプロピオニル、と反応させる段階(a)を含んでなる。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階(b)では、適当な溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミ
ド、の存在下で、段階(a)で得られた付加物を塩化ホスホリル(POCl3)と反応させる(フィルスマイヤー−ハーク・ホルミル化(Vilsmeier−Haack formylation)、その後の環化)。反応は簡便には室温と還流温度との間の範囲にわたる温度において実施することができる。次の段階(c)では、適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール、の存在下で、段階(b)で得られた中間体化合物を化合物−X−Alk[式中、X=SまたはOでありそしてAlkは式(Ia)および(Ib)で定義された通りのアルキル基である]、例えばナトリウムメタノレ−ト、と反応させることにより、R2がアルキルオキシまたはアルキルチオ基である特定のR2基が導入されうる。
ある種の化合物では、内部にある1個もしくは複数のステレオジェン炭素原子の絶対的な立体化学配置は実験的に決定されていなかった。それらの場合には、最初に単離された立体化学的異性体形態が「A」とそして第二のものは「B」と指定され、実際の立体化学的配置にはさらに言及しない。しかしながら、該「A」および「B」異性体形態は当業者により当該技術で既知である方法、例えば、X線回折、を使用して明確に同定することができる。単離方法は以下で詳細に記載される。
以下で、用語「M.P.」は融点を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「DME」はジメチルエーテルを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「Pd(PPh3)4」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味し、「CDI」は1,1’−カルボニルビス−1H−イミダゾールを意味する。
実施例A1
中間体1の製造
中間体2の製造
中間体3の製造
a)中間体4および5の製造
a)中間体7の製造
50モル)のアセトニトリル(100ml)中混合物を80℃において2時間にわたり撹拌した。室温において水を加えた。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離しそして乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣(6g)をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル(溶離剤:CH2Cl2/MeOH97/3;20−45μm)上で精製して、油を与えた。収量:4.2gの中間体7。
a)中間体9の製造
中間体17の製造
a−1)中間体13および14の製造
中間体18の製造
し、H2O中に注ぎそしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.15gの中間体18(ジアステレオ異性体A)(84%)。
実施例B1
化合物1の製造
化合物2の製造
化合物3の製造
化合物4の製造
化合物5の製造
化合物20の製造
化合物の質量をLCMS(液体クロマトグラフィー質量分光法)で記録した。下記の3種の方法を使用した。データは以下の表1にまとめられている。
LCMS分析(正方式における電子噴霧イオン化、100〜900amuの走査方式)をクロマシルC18カラム(インターキム(Interchim)、モントルコン、フランス;5μm、4.6×150mm)上で1ml/分の流速を用いて行った。2つの移動相(移動相A:30%の6.5mM酢酸アンモニウム+40%のアセトニトリル+30%の蟻酸(2ml/l);移動相B:100%のアセトニトリル)を使用して1分間にわたる100%Aから4分間にわたる100%Bまで、5分間にわたる100%Bから3分間にわたる100%Aまで、および2分間にわたる100%Aでの再均衡の勾配条件を行った。
LCMS分析(100〜1000amuで走査する正および負(パルス)方式の両者における電子噴霧イオン化)をクロマシルC18カラム(インターキム、モントルコン、フランス;3.5μm、4.6×100mm)上で0.8ml/分の流速を用いて行った。2つの移動相(移動相A:35%の6.5mM酢酸アンモニウム+30%のアセトニトリル+35%の蟻酸(2ml/l);移動相B:100%のアセトニトリル)を使用して1分間にわたる100%Aから4分間にわたる100%Bまで、4分間にわたる1.2ml/分の流速における100%Bから3分間にわたる0.8ml/分における100%Aまで、および1.5分間にわたる100%Aでの再均衡の勾配条件を行った。
LCMS分析(100〜1000amuで走査する正および負(パルス)方式の両者における電子噴霧イオン化)をサンファイアー(Sunfire)C18カラム(ウォーターズ(Waters)、ミルフォード、米国;3.5μm、4.6×100mm)上で0.8ml/分の流速を用いて行った。2つの移動相(移動相A:35%の6.5mM酢酸アンモニウム+30%のアセトニトリル+35%の蟻酸(2ml/l);移動相B:100%のアセトニトリル)を使用して1分間にわたる100%Aから4分間にわたる100%Bまで、4分間にわたる1.2ml/分の流速における100%Bから3分間にわたる0.8ml/分における100%Aまで、および1.5分間にわたる100%Aでの再均衡の勾配条件を行った。
LCMS分析(100〜1000amuで走査する正および負(パルス)方式の両者における電子噴霧イオン化)をサンファイアーC18カラム(ウォーターズ、ミルフォード、米国;3.5μm、4.6×100mm)上で0.8ml/分の流速を用いて行った。2つの移動相(移動相A:25%の6.5mM酢酸アンモニウム+50%のアセトニトリル+25%の蟻酸(2ml/l);移動相B:100%のアセトニトリル)を使用して1分間にわたる100%Aから4分間にわたる100%Bまで、4分間にわたる1.2ml/分の流速における100%Bから3分間にわたる0.8ml/分における100%Aまで、および1.5分間にわたる100%Aでの再均衡の勾配条件を行った。
D.1.結核菌(M.tuberculosis)に対して化合物を試験するためのインビトロ方法。
平底の殺菌性96−ウェルプラスチックマイクロタイター板に100μlのミドルブルック(Middlebrook)(1×)ブロス培地を充填した。引き続き、化合物の株溶液(10×最終試験濃度)を25μl量でカラム2中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次5倍希釈物をカラム2〜11からのマイクロ
タイター板の中で注文製作されたロボットシステム(ジマーク・コーポレーション(Zymark Corp.)、ホプキントン、マサチューセッツ州)を用いて直接製造した。ピペット先端を3種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり(カラム1)およびなし(カラム12)の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。1個のウェル当たり約5000CFUの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)(菌株H37RV)を、ミドロブルック(1×)ブロス培地中100μl量で、カラム12を除いて、列A〜Hに加えた。カラム12には接種材料なしの同量のブロス培地を列A〜Hに加えた。培養物を37℃において7日間にわたり湿った雰囲気(開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター)中でインキュベートした。インキュベーション最終日の1日前である接種後6日目に、レサズリン(Resazurin)(1:5)を全てのウェルに20μl量で加えそして板をさらに24時間にわたり37℃においてインキュベートした。7日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。
Devices))中で530nmの励起波長および590nmの発光波長において読み取った。化合物により得られた百分率成長抑制を標準的方法に従い計算し、そしてMICデータ(マイクログラム/mlで表示されるIC90を表す)を計算した。
平底の殺菌性96−ウェル・プラスチック・マイクロタイター板に0.25%のBSAが補充された180μlの殺菌性脱イオン水を充填した。引き続き、化合物の株溶液(7.8×最終試験濃度)を45μl量でカラム2中の一連の重複ウェルに加えて細菌成長に対するそれらの影響を評価した。順次5倍希釈物(180μl中45μl)をカラム2〜11からのマイクロタイター板の中で注文製作されたロボットシステム(ジマーク・コーポレーション、ホプキントン、マサチューセッツ州)を用いて直接製造した。ピペット先端を3種の希釈物後毎に変えて高疎水性化合物によるピペット操作誤差を最少にした。接種材料あり(カラム1)およびなし(カラム12)の未処理対照試料が各々のマイクロタイター板に包含された。1個のウェル当たり約250CFUの細菌接種材料を、2.8×ムエラー−ヒントン(Mueller−Hinton)ブロス培地中100μl量で、カラム12を除いて、列A〜Hに加えた。カラム12には接種材料なしの同量のブロス培地を列A〜Hに加えた。培養物を37℃において48時間にわたり湿った5%CO2雰囲気(開放空気弁および連続的排気のあるインキュベーター)中でインキュベートした。インキュベーションの最終日である接種後2日目に、細菌成長を蛍光法で定量化した。従って、アラマル・ブルー(Alamar Blue)(10×)を全てのウェルに20μl量で加えそして板をさらに2時間にわたり50℃においてインキュベートした。
Claims (11)
- 式
R1は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ar、Het、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり、
pは1、2、3または4に等しい整数であり、
R2は水素、ヒドロキシ、チオ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ(アルキル)アミノまたは式
R3はアルキル、Ar、Ar−アルキル、HetまたはHet−アルキルであり、
R4は水素、アルキルまたはベンジルであり、
R5は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルであり、或いは
2個の隣接するR5基はそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
rは1、2、3、4または5に等しい整数であり、そして
R6は水素、アルキル、ArまたはHetであり、
R7は水素またはアルキルであり、
R8はオキソであり、
ZはCH2またはC(=O)であり、
アルキルは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルキルオキシまたはオキソで置換されていてもよく、
Arは各々が場合により1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される炭素環であり、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニルおよびモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選択され、
HetはN−フェノキシピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルの群から選択される単環式複素環、またはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロべンゾ[1,4]ジオキシニルまたはべンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上でハロ、ヒドロキシ、アルキルまたはアルキルオキシの群から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの群から選択される置換基であり、そしてハロアルキルは炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで1個もしくはそれ以上の炭素原子は1個もしくはそれ以上のハロ−原子で置換されている]
の化合物、その製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態或いはそのN−オキシド形態。 - ZがCH2である請求項1に記載の化合物。
- R5が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ar、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ar−アルキルまたはジ(Ar)アルキルである請求項1または2に記載の化合物。
- R1が水素、ハロ、シアノ、Ar、Het、アルキル、およびアルキルオキシであり、
pが1、2、3または4に等しい整数であり、
R2が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオまたは式
R3がアルキル、Ar、Ar−アルキルまたはHetであり、
R4が水素、アルキルまたはベンジルであり、
R5が水素、ハロまたはアルキルであり、或いは
2個の隣接するR5基がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフチルを形成することができ、
rが1に等しい整数であり、そして
R6が水素であり、
R7が水素またはアルキルであり、
R8がオキソであり、
アルキルが炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基であるか、または炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であるか、または炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基に結合された炭素数3〜6の環式飽和炭化水素基であり、ここで各炭素原子が場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Arが各々が場合により1、2または3個の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選択される炭素環であり、各置換基がハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシおよびモルホリニルの群から独立して選択され、
HetがN−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選択される単環式複素環、またはベンゾチエニル、2,3−ジヒドロべンゾ[1,4]ジオキシニルまたはべンゾ[1,3]ジオキソリルの群から選択される二環式複素環であり、各単環式および二環式複素環は場合により炭素原子上で1、2または3個のアルキル置換基で置換されていてもよく、そして
ハロがフルオロ、クロロおよびブロモの群から選択される置換基である、
請求項1または2に記載の化合物。 - 化合物が式(Ia)の化合物であり、ここでR1が水素、ハロ、Ar、Het、アルキルまたはアルキルオキシであり、p=1であり、R2が水素、アルキルオキシまたはアルキルチオであり、R3が各々が場合によりハロおよびハロアルキルの群から選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよいナフチル、フェニルまたHetであり、R4が水素またはアルキルであり、R5が水素、アルキルまたはハロであり、rが1に等しい整数でありそしてR6が水素である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物が式(Ia)の化合物であり、ここでR1が水素、ハロ、アルキル、またはHetであり、R2がアルキルオキシであり、R3が各々が場合によりハロで置換されていてもよいナフチル、フェニルまたHetであり、R4がアルキルであり、R5が水素またはハロであり、R6が水素であり、ZがCH2またはC(=O)である請求項1、3、4または5のいずれか1項に記載の化合物。
- 薬品としての使用のための、R 3 がArでありそしてR 1 、R 2 、R 4 〜R 8 、Z、p、r、HetおよびArが請求項1〜6で定義された通りである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容可能な担体および、活性成分として、治療的に有効な量のR 3 がArでありそしてR 1 、R 2 、R 4 〜R 8 、Z、p、r、HetおよびArが請求項1〜6で定義された通りである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- マイコバクテリア疾病の処置のための薬品の製造用のR 3 がArでありそしてR 1 、R 2 、R 4 〜R 8 、Z、p、r、HetおよびArが請求項1〜6で定義された通りである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物または請求項8に記載の組成物の使用。
- 適当な溶媒中で、式(II−a)および(II−b)の中間体をパラホルムアルデヒドと反応させ、
或いは、所望に応じて、式(Ia−1)または(Ib−1)の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸付加塩に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態、第四級アミン、互変異性体形態またはN−オキシド形態を製造することを特徴とする式(Ia−1)または(Ib−1)の化合物或いはその製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態或いはそのN−オキシド形態の製造方法。 - 適当な溶媒中で、式(III−a)および(III−b)の中間体を適当な塩基と反応させ、
或いは、所望に応じて、式(Ia−2)または(Ib−2)の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩にまたは塩基を用いる処理により治療的に活性な無毒の塩基付加塩に転化し、或いは逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸付加塩に転化し、そして、所望に応じて、その立体化学的異性体形態、第四級アミン、互変異性体形態またはN−オキシド形態を製造することを特徴とする式(Ia−2)または(Ib−2)の化合物或いはその製薬学的に許容可能な酸または塩基付加塩、その第四級アミン、その立体化学的異性体形態、その互変異性体形態或いはそのN−オキシド形態の製造方法。
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