DE602005006101T2 - Substituierte chinoline und deren verwendung als inhibitoren von mycobakterien - Google Patents

Substituierte chinoline und deren verwendung als inhibitoren von mycobakterien Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Chinolinderivate, die zur Behandlung von mykobakteriellen Erkrankungen verwendbar sind, insbesondere von Erkrankungen, die von pathogenen Mykobakterien, wie z. B. Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium und M. marinum, verursacht sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Mycobacterium tuberculosis ist der ursächliche Erreger der Tuberkulose (TB), einer schweren und potentiell tödlichen Infektion mit weltweiter Verbreitung. Nach einer Schätzung der World Health Organization erkranken jedes Jahr über 8 Millionen Menschen an TB, wobei 2 Millionen Menschen jährlich an Tuberkulose sterben. Im letzten Jahrzehnt haben die Fälle der TB weltweit um 20% zugenommen, wobei die höchste Last die am stärksten verarmten Gemeinschaften trifft. Wenn sich diese Entwicklungen fortsetzen, wird das Auftreten von TB in den nächsten zwanzig Jahren um 41% zunehmen. Auch fünfzig Jahre nach der Einführung einer wirksamen chemischen Therapie bleibt TB nach AIDS die weltweit häufigste infektiöse Ursache der Sterblichkeit von Erwachsenen. Die TB-Seuche wird durch das Zunehmen mehrfach arzneimittelresistenter Stämme und die tödliche Symbiose mit HIV kompliziert. Bei HIV-positiven, mit TB infizierten Personen ist die Entwicklung aktiver TB 30 Mal wahrscheinlicher als bei HIV-negativen Personen, und TB ist weltweit für den Tod jeder dritten Person mit HIV/AIDS verantwortlich.
  • Alle bestehenden Ansätze zur Behandlung von Tuberkulose umfassen die Kombination mehrerer Arzneimittel. Beispielsweise ist der von dem U.S. Public Health Service empfohlene Behandlungsplan eine Kombination von Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid über einen Zeitraum von zwei Monaten, gefolgt von nur Isoniazid und Rifampicin über einen Zeitraum von weiteren vier Monaten. Bei HIV-infizierten Personen werden diese Arzneimittel weitere sieben Monate gegeben. Bei Patienten, die mit mehrfach arzneimittelresistenten Stämmen von M. tuberculosis infiziert sind, werden den Kombinationstherapien Wirkstoffe wie Ethambutol, Streptomycin, Kanamycin, Amikacin, Capreomycin, Ethionamid, Cycloserin, Ciprofoxacin und Ofloxacin zugefügt. Es gibt keinen Einzelwirkstoff, der bei der klinischen Behandlung von Tuberkulose wirksam ist, noch eine Wirkstoffkombination, die eine Therapie mit einer Dauer von weniger als sechs Monaten ermöglicht.
  • Es besteht ein starker medizinischer Bedarf an neuen Arzneimitteln, die Behandlungspläne mit besserer Compliance für Patienten und Versorger ermöglichen und so die bestehenden Behandlungsverfahren verbessern. Dies kann am Besten durch kürzere Behandlungspläne und solche, die weniger Überwachung erfordern, erzielt werden. Der größte Nutzen der Behandlung wird in den ersten beiden Monaten erzielt, also während der intensiven oder bakteriziden Phase, in welcher vier Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden; dabei wird die Bakterienbelastung sehr stark verringert und die Patienten werden nichtinfektiös. Die anschließende, 4- bis 6-monatige Fortsetzungs- oder Sterilisierungsphase ist erforderlich, um noch vorhandene Bakterien zu beseitigen und das Risiko eines Rückfalls zu minimieren. Ein wirkungsstarkes sterilisierendes Arzneimittel, das die Behandlung auf 2 Monate oder weniger verkürzt, wäre außerordentlich vorteilhaft. Es besteht auch Bedarf an Arzneimitteln, die eine weniger intensive Überwachung erfordern und so die Compliance verbessern. Offensichtlich würde eine Verbindung den größten Vorteil ergeben, die sowohl die Gesamtdauer der Behandlung als auch die Häufigkeit der Arzneimittelverabreichung verringert.
  • Die TB-Seuche wird durch das zunehmende Auftreten von mehrfach arzneimittelresistenten Stämmen oder MDR-TB („multi-drug-resistant TB") kompliziert. Bis zu vier Prozent aller Fälle weltweit werden als MDR-TB angesehen, das sind jene, die gegen die wirksamsten Arzneimittel der Standardbehandlung mit vier Arzneimitteln resistent sind, nämlich Isoniazid und Rifampin. MDR-TB ist tödlich, wenn sie unbehandelt bleibt, und sie kann mit der Standardtherapie nicht angemessen behandelt werden, so dass die Behandlung bis zu 2 Jahren Arzneimittel der „zweiten Linie" erfordert. Diese Arzneimittel sind oft toxisch, kostspielig und nur gering wirksam. Ohne wirksame Therapie verbreiten infektiöse Patienten mit MDR-TB die Erkrankung weiter und verursachen neue Infektionen mit MDR-TB-Stämmen. Es besteht starker medizinischer Bedarf an einem neuen, gegen MDR-Stämme wirksamen Arzneimittel mit einem neuen Wirkungsmechanismus.
  • Der Begriff „arzneimittelresistent", wie er hier vor- und nachstehend verwendet wird, ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Mikrobiologie gut bekannt. Ein arzneimittelresistentes Mykobakterium ist ein Mykobakterium, das gegen wenigstens ein zuvor wirksames Arzneimittel nicht mehr empfindlich ist, das also die Fähigkeit entwickelt hat, einem antibiotischen Angriff durch wenigstens ein zuvor wirksames Arzneimittel zu widerstehen. Ein arzneimittelresistenter Stamm kann diese Widerstandsfähigkeit auf seine Nachkommen weitergeben. Die Resistenz kann von genetischen Zufallsmutationen in der Bakterienzelle, die ihre Empfindlichkeit gegen ein einzelnes Arzneimittel oder verschiedene Arzneimittel ändern, verursacht sein. MDR-Tuberkulose ist eine spezielle Form von arzneimittelresistenter Tuberkulose durch ein Bakterium, das wenigstens gegen Isoniazid und Rifampicin resistent ist (mit oder ohne Resistenz gegen andere Arzneimittel), also gegen die beiden gegenwärtig wirkungsvollsten Arzneimittel gegen TB.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, insbesondere substituierter Chinolinderivate, mit der Eigenschaft, das Wachstum von Mykobakterien zu hemmen, einschließlich von arzneimittelresistenten oder mehrfach arzneimittelresistenten Mykobakterien, und die daher zur Behandlung von mykobakteriellen Erkrankungen verwendbar sind, insbesondere von Erkrankungen, die von pathogenen Mykobakterien, wie z. B. Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis und M. marinum, verursacht sind.
  • Substituierte Chinoline wurden bereits in der US-Patentschrift Nr. 5,965,572 zur Behandlung antibiotikaresistenter Infektionen und in WO 00/34265 zum Hemmen des Wachstums bakterieller Mikroorganismen offenbart. WO 2004/011436 offenbart substituierte Chinolinderivate zur Behandlung mykobakterieller Erkrankungen. Keine dieser Veröffentlichungen offenbart die substituierten Chinolinderivate gemäß unserer Erfindung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Chinolinderivate der Formeln (Ia) und (Ib),
    Figure 00040001
    Figure 00050001
    und deren pharmazeutisch verträgliche Säure- oder Basenadditionssalze, quaternäre Amine, stereochemisch isomere Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen, wobei:
    R1 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet;
    p eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, Thio, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
    Figure 00050002
    wobei Y für CH2, O, S, NH oder N-Alkyl steht, bedeutet;
    R3 Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl bedeutet;
    R5 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet; oder
    zwei benachbarte Reste R5 gemeinsam mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, Naphthyl bilden können;
    r eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het bedeutet;
    R7 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R8 Oxo bedeutet; oder
    R7 und R8 gemeinsam den Rest -CH=CH-N= bilden;
    Z CH2 oder C(=O) bedeutet;
    Alkyl einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann, bedeutet;
    Ar einen Homocyclus, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Tetrahydronaphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, bedeutet;
    Het einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder einen bicyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl; wobei jeder monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy, bedeutet;
    Halogen einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bedeutet; und
    Halogenalkyl einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder mehrere Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, bedeutet.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) stehen miteinander dahin gehend in Beziehung, dass beispielsweise eine Verbindung der Formel (Ib), bei welcher R8 Oxo ist, das tautomere Äquivalent einer Verbindung der Formel (Ia) darstellt, bei welcher R2 Hydroxy ist (Keto-Enol-Tautomerie).
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
  • Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Alkyl ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder ein cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder ein cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann. Vorzugsweise ist Alkyl Methyl, Ethyl oder Cyclohexylmethyl.
  • Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Ar ein Homocyclus, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Tetrahydronaphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl. Vorzugsweise ist Ar Naphthyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Halogensubstituenten.
  • Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Het ein monocyclischer Heterocyclus, ausgewählt aus N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder ein bicyclischer Heterocyclus, ausgewählt aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl und Benzo[1,3]dioxolyl; wobei jeder monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl und Alkyloxy. Vorzugsweise ist Het Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, wobei Het am stärksten bevorzugt Furanyl ist.
  • Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Halogen ein Substituent, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod, und Halogenalkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein cyclischer gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Vorzugsweise ist Halogen Brom, Fluor oder Chlor und vorzugsweise ist Halogenalkyl Trifluormethyl.
  • Wann immer er nachstehend verwendet wird, soll der Begriff „Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib)" alle N-Oxid-Formen, Salze, quaternäre Amine, tautomere Formen und stereochemisch isomere Formen davon umfassen. Dabei sind stereochemisch reine Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) von besonderem Interesse.
  • Eine interessante Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) und deren pharmazeutisch verträgliche Säure- oder Basenadditionssalze, stereochemisch isomere Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen, wobei
    Z CH2 bedeutet;
    R1 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet;
    p eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, Thio, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
    Figure 00090001
    wobei Y für CH2, O, S, NH oder N-Alkyl steht, bedeutet;
    R3 Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl bedeutet;
    R4 Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl bedeutet;
    R5 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet; oder
    zwei benachbarte Reste R5 gemeinsam mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, Naphthyl bilden können;
    r eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
    R6 Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het bedeutet;
    R7 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R8 Oxo bedeutet; oder
    R7 und R8 gemeinsam den Rest -CH=CH-N= bilden;
    Alkyl einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann, bedeutet;
    Ar einen Homocyclus, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Tetrahydronaphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, bedeutet;
    Het einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder einen bicyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl; wobei jeder monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy, bedeutet;
    Halogen einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bedeutet; und
    Halogenalkyl einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, bedeutet.
  • Vorzugsweise ist R5 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), wobei:
    R1 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ar, Het, Alkyl oder Alkyloxy bedeutet;
    p eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
    R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio oder einen Rest der Formel
    Figure 00120001
    wobei Y für O steht, bedeutet;
    R3 Alkyl, Ar, Ar-Alkyl oder Het bedeutet;
    R4 Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl bedeutet;
    R5 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet; oder zwei benachbarte Reste R5 gemeinsam mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, Naphthyl bilden können;
    r eine ganze Zahl gleich 1 bedeutet;
    R6 Wasserstoff bedeutet;
    R7 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
    R8 Oxo bedeutet; oder
    R7 und R6 gemeinsam den Rest -CH=CH-N= bilden;
    Alkyl einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls mit Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, bedeutet;
    Ar einen Homocyclus, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Tetrahydronaphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Alkyloxy und Morpholinyl, bedeutet;
    Het einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus N-Phenoxypiperidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl; oder einen bicyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl und Benzo[1,3]dioxolyl; wobei jeder monocyclische oder bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom mit 1, 2 oder 3 Alkylsubstituenten substituiert sein kann, bedeutet; und
    Halogen einen Substituenten, ausgewählt aus Fluor, Chlor und Brom, bedeutet.
  • Bei Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) ist R1 vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Ar, Het, Alkyl oder Alkyloxy. Bevorzugter ist R1 Halogen. Am stärksten bevorzugt ist R1 Brom.
  • Vorzugsweise ist p gleich 1.
  • Vorzugsweise ist R2 Wasserstoff, Alkyloxy oder Alkylthio. Bevorzugter ist R2 Alkyloxy. Am stärksten bevorzugt ist R2 Methyloxy.
  • Vorzugsweise ist R3 Naphthyl, Phenyl oder Het, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei dieser Substituent vorzugsweise Halogen oder Halogenalkyl ist, am stärksten bevorzugt Halogen.
  • Bevorzugter ist R3 Naphthyl oder Phenyl. Am stärksten bevorzugt ist R3 Naphthyl.
  • Vorzugsweise ist R4 Wasserstoff oder Alkyl, bevorzugter Alkyl, wie z. B. Methyl oder Ethyl. Am stärksten bevorzugt ist R4 Methyl.
  • Vorzugsweise ist R5 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen. Am stärksten bevorzugt ist R5 Wasserstoff.
  • Vorzugsweise ist r gleich 1 oder 2.
  • Vorzugsweise ist R6 Wasserstoff oder Methyl. Am stärksten bevorzugt ist R6 Wasserstoff.
  • Vorzugsweise ist Z CH2.
  • Vorzugsweise ist Z C(=O).
  • Nur für Verbindungen der Formel (Ib) ist vorzugsweise R7 Alkyl, vorzugsweise Methyl, und R8 Sauerstoff.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (Ia) und deren pharmazeutisch verträgliche Säure- oder Basenadditionssalze, quaternäre Amine, stereochemisch isomere Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel (Ia) und deren pharmazeutisch verträgliche Säure- oder Basenadditionssalze, quaternäre Amine, stereochemisch isomere Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen, bei welchen R1 Wasserstoff, Halogen, Ar, Het, Alkyl oder Alkyloxy ist; p = 1; R2 Wasserstoff, Alkyloxy oder Alkylthio ist; R3 Naphthyl, Phenyl oder Het ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogen und Halogenalkyl; R4 Wasserstoff oder Alkyl ist; R5 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen ist; r gleich 1 ist und R6 Wasserstoff ist.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der Formel (Ia), wobei R1 Wasserstoff; Halogen, beispielsweise Brom; Alkyl, beispielsweise Methyl; oder Het, beispielsweise Furanyl, ist; R2 Alkyloxy ist, beispielsweise Methyloxy; R3 Naphthyl, Phenyl oder Het ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Halogen, beispielsweise Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Naphthyl oder Furanyl; R4 Alkyl ist, beispielsweise Methyl oder Ethyl; R5 Wasserstoff oder Halogen ist, beispielsweise Chlor; R6 Wasserstoff ist; Z CH2 oder C(=O) ist.
  • Die Definition der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umfasst die therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Säureadditionssalz-Formen, die von den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) gebildet werden können. Die Säureadditionssalze können durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) mit geeigneten Säuren hergestellt werden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; und mit organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Pyruvinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ameisensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclamsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoasäure.
  • Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), die saure Protonen enthalten, können auch in ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Basenadditionssalz-Formen umgewandelt werden, indem sie mit geeigneten organischen oder anorganischen Basen behandelt werden.
  • Geeignete Basensalzformen umfassen beispielsweise Ammoniumsalze, Alkali- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Basen, wie z. B. Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hybraminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie z. B. mit Arginin und Lysin.
  • Umgekehrt können die Säure- oder Basenadditionssalz-Formen durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder Säure in die Form der freien Base umgewandelt werden.
  • Der Begriff „Additionssalz", wie er im Rahmen der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, umfasst auch die Solvate, die von den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) sowie deren Salzen gebildet werden können. Solche Solvate sind beispielsweise Hydrate und Alkoholate.
  • Der Begriff „quaternäres Amin", wie er hier vorstehend verwendet wird, definiert die quaternären Ammoniumsalze, die von den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) durch Reaktion zwischen einem basischen Stickstoffatom einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie z. B. einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid oder Arylalkylhalogenid, beispielsweise Methyliodid oder Benzyliodid, gebildet werden können. Es können auch andere Reaktanden mit guten Abgangsgruppen verwendet werden, wie z. B. Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und Alkyl-p-toluolsulfonate. Ein quaternäres Amin weist ein positiv geladenes Stickstoffatom auf. Pharmazeutisch verträgliche Gegenionen umfassen Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion der Wahl kann unter Verwendung von Ionenaustauschharzen eingeführt werden.
  • Der Begriff „stereochemisch isomere Formen", wie er hier verwendet wird, umfasst alle möglichen isomeren Formen, welche die Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) aufweisen können. Wenn nicht anders erwähnt oder angegeben umfasst die chemische Bezeichnung einer Verbindung das Gemisch aller möglicher stereochemisch isomeren Formen, wobei die Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der Grundstruktur des Moleküls enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren die R- oder die S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen, cyclischen, (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder die trans-Konfiguration aufweisen. Selbstverständlich soll der Umfang der vorliegenden Erfindung stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) umfassen.
  • Wenn in einem Molekül zwei stereogene Zentren mit bekannter absoluter Konfiguration vorhanden sind, wird nach den Konventionen der CAS-Nomenklatur dem Referenzzentrum, d. i. das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer, ein R- oder S-Deskriptor (auf der Grundlage der Cahn-Ingold-Prelog Rangordnung) zugeordnet. Die Konfiguration des zweiten stereogenen Zentrums wird unter Verwendung relativer Deskriptoren angegeben, [R*, R*] oder [R*, S*], wobei R* immer das Referenzzentrum darstellt und [R*, R*] Zentren mit der gleichen Chiralität und [R*, S*] Zentren mit verschiedener Chiralität anzeigt. Wenn beispielsweise das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer im Molekül eine S- das zweite Zentrum eine R-Konfiguration aufweist, ist der entsprechende Stereodeskriptor S-[R*, S*]. Wenn „α" und „β" verwendet werden, ist die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität des asymmetrischen Kohlenstoffatoms in dem Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer willkürlich als die „α"-Position bezogen auf die von dem Ring definierte Ausgleichsebene festgelegt. Die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität des anderen asymmetrischen Kohlenstoffatoms in dem Ringsystem bezogen auf die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität des Referenzatoms wird als „α" bezeichnet, wenn es sich auf der gleichen Seite der von dem Ringsystem definierten Ausgleichsebene befindet, und als „β", wenn es sich auf der anderen Seite der von dem Ringsystem definierten Ausgleichsebene befindet.
  • Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) und einige der intermediären Verbindungen weisen in ihrer Struktur immer wenigstens zwei stereogene Zentren auf, die zu wenigstens 4 stereochemisch verschiedenen, Strukturen führen können.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), wie sie in den nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können in der Form von racemischen Gemischen von Enantiomeren synthetisiert werden, die mit bekannten Trennverfahren voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) können durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, anschließend werden die Enantiomere durch Alkali daraus freigesetzt. Ein anderer Weg zum Trennen der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) umfasst die Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen stationären Phase. Die reinen, stereochemisch isomeren Formen können auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen geeigneter Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion stereospezifisch verläuft. Wenn ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht wird, wird die Verbindung vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert werden. Bei diesen Verfahren werden günstigerweise enantiomerenreine Ausgangsmaterialien eingesetzt.
  • „Tautomere Formen" der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) sollen solche Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) umfassen, bei denen beispielsweise eine Enolgruppe in eine Ketogruppe umgewandelt wird (Keto-Enol-Tautomerie).
  • „N-Oxid-Formen" der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) sollen solche Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) umfassen, bei denen ein oder mehrere Stickstoffatome zu einem so genannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere solche N-Oxide, bei denen das Stickstoffatom des Aminrests oxidiert ist.
  • Überraschenderweise ist gezeigt worden, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung mykobakterieller Erkrankungen geeignet sind, insbesondere solcher Erkrankungen, die von pathogenen Mykobakterien verursacht werden, einschließlich arzneimittelresistente und mehrfach arzneimittelresistente Mykobakterien, wie z. B. Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis und M. marinum. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Verbindungen der vorstehend definierten Formeln (Ia) und (Ib) und deren pharmazeutisch verträgliche Säure- oder Basenadditionssalze, stereochemisch isomere Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen zur Verwendung als Medikament.
  • Die Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in verschiedene pharmazeutische Formen für Verabreichungszwecke formuliert werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen genannt werden, die üblicherweise zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine wirksame Menge der gewählten Verbindung, gegebenenfalls in der Form eines Additionssalzes, als Wirkstoff in engem Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger kombiniert, wobei der Träger abhängig von der zur Verabreichung gewünschten Präparatform eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in Einheitsdosierungsform wünschenswert, die insbesondere zur oralen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion geeignet sind. Beispielsweise kann bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform jedes der üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z. B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole und dergleichen für orale Flüssigpräparate, wie z. B. Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger, wie z. B. Stärkearten, Zuckerarten, Kaolin, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen für Pulver, Pillen, Kapseln und Tabletten. Wegen ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Einheitsdosierungsformen dar, bei denen offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Für parenterale Zusammensetzungen wird der Träger üblicherweise steriles Wasser umfassen, wenigstens zu großem Teil, obwohl auch andere Inhaltsstoffe eingeschlossen werden können, beispielsweise zum Verbessern der Löslichkeit. Beispielsweise können injizierbare Lösungen hergestellt werden, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder ein Gemisch von Kochsalz- und Glucoselösung umfasst. Es können auch injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendierungsmittel und dergleichen verwendet werden können. Es werden auch Präparate in fester Form umfasst, die zur Umwandlung in Präparate in flüssiger Form kurz vor der Verwendung vorgesehen sind.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung wird abhängig von der Art der Verabreichung vorzugsweise von 0,05 bis 99 Gew.-%, bevorzugter von 0,1 bis 70 Gew.-%, des Wirkstoffs der Formel (Ia) oder (Ib) und von 1 bis 99,95 Gew.-%, bevorzugter von 30 bis 99,9 Gew.-%, eines pharmazeutisch verträglichen Trägers umfassen, wobei alle Prozentwerte auf die Gesamtzusammensetzung bezogen sind.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich verschiedene andere im Fachgebiet bekannte Inhaltsstoffe enthalten, wie z. B. ein Gleitmittel, Stabilisierungsmittel, Puffermittel, Emulgierungsmittel, Mittel zum Regulieren der Viskosität, grenzflächenaktives Mittel, Konservierungsmittel, geschmacksgebendes Mittel und farbgebendes Mittel.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen für eine einfache Verabreichung und gleichmäßige Dosierung in Einheitsdosierungsform zu formulieren. „Einheitsdosierungsform" bezieht sich, wie hier verwendet, auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einzeldosierung geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die zum Erzielen der gewünschten therapeutischen Wirkung berechnet ist, in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen Träger enthält. Beispiele solcher Einheitsdosierungsformen sind Tabletten (einschließlich gekerbte und beschichtete Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen, Oblaten, Zäpfchen, injizierbare Lösungen oder Suspensionen, und dergleichen sowie getrennte Vielfache davon. Die tägliche Dosierung der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung wird selbstverständlich abhängig von der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung, der gewünschten Behandlung und der indizierten mykobakteriellen Erkrankung variieren. Im Allgemeinen werden jedoch befriedigende Ergebnisse erzielt werden, wenn die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosierung von nicht mehr als 1 Gramm verabreicht wird, beispielsweise im Bereich von 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), der pharmazeutisch verträglichen Säure- oder Basenadditionssalze, stereochemisch isomeren Formen, tautomeren Formen und N-Oxid-Formen davon sowie aller vorstehend genannter pharmazeutischer Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder Behandlung mykobakterieller Erkrankungen.
  • Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung bei einer weiteren Ausführungsform ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten bereit, der an einer mykobakteriellen Erkrankung leidet oder ein Risiko dafür trägt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der. Erfindung an den Patienten.
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch mit einem oder mehreren anderen antimykobakteriellen Mitteln kombiniert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine Kombination von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und (b) einem oder mehreren anderen antimykobakteriellen Mitteln.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Kombination von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und (b) einem oder mehreren anderen antimykobakteriellen Mitteln zur Verwendung als Medikament.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und (b) ein oder mehrere andere antimykobakterielle Mittel umfasst.
  • Die anderen mykobakteriellen Mittel, die mit den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) kombiniert werden können, sind beispielsweise Rifampicin (= Rifampin); Isoniazid; Pyrazinamid; Amikacin; Ethionamid; Moxifloxacin; Ethambutol; Streptomycin; para-Aminosalicylsäure; Cycloserin; Capreomycin; Kanamycin; Thioacetazon; PA-824; Chinolone/Fluorchinolone, wie z. B. Ofloxacin, Ciprofloxacin, Sparfloxacin; Makrolide, wie z. B. Clarithromycin, Clofazimin, Amoxycillin mit Clavulansäure; Rifamycine; Rifabutin; Rifapentin.
  • Vorzugsweise werden die vorliegenden Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) mit Rifapentin und Moxifloxacin kombiniert.
  • ALLGEMEINE HERSTELLUNG
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen durch eine Folge von Schritten hergestellt werden, von denen jeder einzelne dem Fachmann bekannt ist.
  • Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), wobei Z CH2 ist und wobei die Verbindungen von den Formeln (Ia-1) bzw. (Ib-1) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (II-a) bzw. (II-b) mit Paraformaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, hergestellt werden.
  • Figure 00240001
  • Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), wobei Z C(=O) ist und wobei die Verbindungen von den Formeln (Ia-2) bzw. (Ib-2) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (III-a) bzw. (III-b), wobei W1 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, wie z. B. Imidazol, Alkoxyreste, wie z. B. Methoxy, mit einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, hergestellt werden.
  • Figure 00250001
  • Bei den vorstehend gezeigten Reaktionen kann die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) gemäß Verfahren, die im Fachgebiet allgemein bekannt sind, isoliert und nötigenfalls gereinigt werden, wie z. B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Zerreiben und Chromatographie. Wenn die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) auskristallisiert, kann sie durch Filtration isoliert werden. Andernfalls kann die Kristallisation durch Zusetzen eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Wasser; Acetonitril; einem Alkohol, wie z. B. Methanol oder Ethanol; oder Kombinationen der Lösungsmittel, erzielt werden. Das Reaktionsgemisch kann auch zur Trockne eingedampft werden, gefolgt von Reinigung des Rückstands durch Chromatographie (wie z. B. Umkehrphasen-HPLC, Flashchromatographie und dergleichen). Das Reaktionsgemisch kann auch durch Chromatographie ohne vorhergehendes Abdampfen des Lösungsmittels gereinigt werden. Die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) kann auch durch Abdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Wasser; Acetonitril; einem Alkohol, wie z. B. Methanol; oder Kombinationen der Lösungsmittel, isoliert werden. Der Fachmann wird erkennen, welches Verfahren verwendet werden sollte und welches Lösungsmittel am günstigsten verwendet wird, andernfalls kann das günstigste Verfahren zum Isolieren durch Routineexperimente ermittelt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) können auch durch gegenseitiges Umwandeln von Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) gemäß bekannten Reaktionen zur Umwandlung hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) können gemäß im Fachgebiet bekannten Verfahren zum Umwandeln eines dreiwertigen Stickstoffatoms in seine N-Oxid-Form zu den entsprechenden N-Oxid-Formen umgewandelt werden. Die N-Oxidationsreaktion kann allgemein durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (Ia) oder (Ib) mit einem geeigneten organischen oder anorganische Peroxid durchgeführt werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallperoxide, wie z. B. Natriumperoxid und Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide können Peroxysäuren umfassen, wie z. B. Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, beispielsweise 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, beispielsweise Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, beispielsweise tert-Butylhydroperoxid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedere Alkohole, wie z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, Ketone, wie z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, sowie Gemische solcher Lösungsmittel.
  • Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), wobei R4 Alkyl ist, können durch Umsetzen mit einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie z. B. einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, beispielsweise ICH3, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Aceton, in ein entsprechendes quaternäres Amin umgewandelt werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Intermediate bei der vorliegenden Erfindung können aus einem Gemisch stereochemisch isomerer Formen bestehen. Reine, stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und der Intermediate können durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, erhalten werden. Beispielsweise können Diastereoisomere durch physikalische Verfahren getrennt werden, wie z. B. durch selektive Kristallisation, oder durch chromatographische Verfahren, wie z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem zunächst die racemischen Gemische mit geeigneten Trennmitteln, wie z. B. chiralen Säuren, zu Gemischen diastereomerer Salze oder Verbindungen umgewandelt werden; die Gemische diastereomerer Salze oder Verbindungen anschließend beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren, wie z. B. Flüssigkeitschromatographie und derartige Verfahren, physikalisch getrennt werden; und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere umgewandelt werden. Reine, stereochemisch isomere Formen können auch aus den reinen, stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Intermediate und Ausgangsverbindungen erhalten werden, vorausgesetzt, dass die beteiligten Reaktionen stereospezifisch verlaufen.
  • Eine andere Weise, die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und Intermediate zu trennen, umfasst die Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie mit einer chiralen, stationären Phase.
  • Bei den vorstehend oder nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren können die Reaktionsprodukte selbstverständlich von dem Reaktionsmedium isoliert und nötigenfalls gemäß im Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren weiter gereinigt werden, wie z. B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Zerreiben und Chromatographie.
  • Einige der Intermediate und Ausgangsverbindungen sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich sein oder gemäß im Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden können.
  • Intermediate der Formeln (II-a) und (II-b) können durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (IV-a) bzw. (IV-b) mit einem entsprechenden Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe, wie z. B. 1-Chlorethylchlorformiat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. 1,2-Dichlorethan, und einem geeigneten Alkohol, wie z. B. Methanol und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00280001
  • Intermediate der Formel (II-a) oder (II-b) können auch durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (IV-a) bzw. (IV-b) mit einem Ammoniumformiat in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle und eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. eines Alkohols, beispielsweise Methanol, hergestellt werden. Intermediate der Formel (IV-a) oder (IV-b), wobei R1 Halogen ist, können bei der Umwandlung zu Intermediaten der Formel (II-a) bzw. (II-b) den Halogensubstituenten verlieren.
  • Intermediate der Formeln (IV-a) und (IV-b) können durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (V-a) bzw. (V-b) mit einem Intermediat der Formel (VI) in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie z. B. n-BuLi, einer geeigneten Base, wie z. B. N,N-Diisopropylamin, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00290001
  • Intermediate der Formel (IV-a) oder (IV-b), wobei R1 Het darstellt und p gleich 1 ist, wobei die Intermediate durch die Formel (IV-a-1) bzw. (IV-b-1) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (IV-a) bzw. (IV-b), wobei R1 Halogen darstellt und wobei die Intermediate durch die Formel (IV-a-2) bzw. (IV-b-2) dargestellt werden, mit einem Intermediat der Formel (VII) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Pd(PPh3)4, einer geeigneten Base, wie z. B. K2CO3, eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Dimethylether, und eines geeigneten Alkohols, wie z. B. Methanol und dergleichen, hergestellt werden.
  • Figure 00300001
  • Intermediate der Formel (III-a) oder (III-b) können durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (II-a) bzw. (II-b) mit einem Intermediat der Formel (VIII), wobei W1-(C=O) die Gruppe darstellt, welche eingeführt werden soll, und R den Rest des Intermediats darstellt, wie z. B. 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol, Methylchlorformiat oder Ethylchlorformiat, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
  • Figure 00310001
  • Die intermediären Verbindungen der Formel (V-a) oder (V-b) sind Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich sind oder gemäß herkömmlichen, im Fachgebiet allgemein bekannten Reaktionsverfahren hergestellt werden können. Beispielsweise können Intermediate der Formel (V-a-1) gemäß folgendem Reaktionsschema (1) hergestellt werden: Schema 1
    Figure 00310002
    wobei alle Variablen wie in den Formeln (Ia) und (Ib) definiert sind. Das Reaktionsschema (1) umfasst einen Schritt (a), bei dem ein geeignet substituiertes Anilin mit einem geeigneten Acylchlorid, wie z. B. 3-Phenylpropionylchlorid, 3-Fluorbenzolpropionylchlorid oder p-Chlorbenzolpropionylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin, und eines geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittels, wie z. B. Methylenchlorid oder Ethylendichlorid, umgesetzt wird. Die Reaktion kann günstig bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Im nachfolgenden Schritt (b) wird das in Schritt (a) erhaltene Addukt mit Phosphorylchlorid (POCl3) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, umgesetzt (Vilsmeier-Haack-Formylierung, gefolgt von Cyclisierung). Die Reaktion kann günstig bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Im nachfolgenden Schritt (c) wird eine spezielle R2-Gruppe, wobei R2 ein Alkyloxy- oder Alkylthiorest ist, eingeführt, indem die in Schritt (b) erhaltene intermediäre Verbindung mit einer Verbindung -X-Alk, wobei X für S oder O steht, und Alk ein wie für die Formeln (Ia) und (Ib) definierter Alkylrest ist, wie z. B. Natriummethanolat, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. eines Alkohols, beispielsweise Methanol, umgesetzt wird.
  • Intermediate der Formel (V-a-2) können gemäß folgendem Reaktionsschema (2) hergestellt werden, wobei in dem ersten Schritt (a) ein substituiertes Indol-2,3-dion mit einem substituierten 3-Phenylpropionaldehyd in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydroxid, umgesetzt wird (Pfitzinger-Reaktion) und im anschließenden Schritt (b) die Carbonsäureverbindung bei hoher Temperatur in Gegenwart eines geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittels, wie z. B. Diphenylether, decarboxyliert wird.
  • Schema 2
    Figure 00330001
  • Selbstverständlich können bei den vorstehend und nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren die Reaktionsprodukte von dem Reaktionsmedium isoliert und nötigenfalls gemäß im Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren weiter gereinigt werden, wie z. B. durch Extraktion, Kristallisation und Chromatographie. Außerdem können Reaktionsprodukte, die in mehr als einer enantiomeren Form vorliegen, selbstverständlich aus dem Gemisch durch bekannte Verfahren isoliert werden, insbesondere durch präparative Chromatographie, wie z. B. präparative HPLC. Typischerweise können Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) in ihre isomeren Formen getrennt werden.
  • Die Intermediate der Formel (VI) sind Verbindungen, die entweder im Handel erhältlich sind oder gemäß herkömmlichen, im Fachgebiet allgemein bekannten Reaktionsverfahren hergestellt werden können. Beispielsweise können intermediäre Verbindungen der Formel (VI) gemäß folgendem Reaktionsschema (3) hergestellt werden:
  • Schema (3)
    Figure 00340001
  • Das Reaktionsschema (3) umfasst einen Schritt (a), bei dem R3, beispielsweise ein geeignet substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Het, durch eine Friedel-Craft-Reaktion mit einem geeigneten Acylchlorid, wie z. B. 3-Chlorpropionylchlorid oder 4-Chlorbutyrylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure, wie z. B. AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 oder ZnCl2, und gegebenenfalls eines geeigneten reaktionsinerten Lösungsmittels, wie z. B. Methylenchlorid oder Ethylendichlorid, umgesetzt wird. Die Reaktion kann günstig bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Im nachfolgenden Schritt (b) wird eine Aminogruppe (-NR4(CH2-C6H5)) durch Umsetzen der in Schritt (a) erhaltenen intermediären Verbindung mit einem primären oder sekundären Amin in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Acetonitril, und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. K2CO3, eingeführt.
  • Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
  • EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
  • Bei einigen Verbindungen wurde die absolute stereochemische Konfiguration der darin enthaltenen stereogenen Kohlenstoffatome nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als „A" und die die zweite als „B" bezeichnet, ohne weiteren Bezug auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration. Die isomeren Formen „A" und „B" können jedoch von einem Fachmann unter Verwendung im Fachgebiet bekannter Verfahren, wie z. B. Röntgenbeugung, eindeutig charakterisiert werden. Das Verfahren zum Isolieren wird nachstehend ausführlich beschrieben.
  • Bei einigen Intermediaten und einigen Endverbindungen sind in den Strukturen stereochemische Konfigurationen angegeben. Diese Konfigurationen sind relative Konfigurationen, die anzeigen, ob die entsprechenden Gruppen in der gleichen Ebene oder in gegenüberliegenden Ebenen des Moleküls angeordnet sind
    Figure 00350001
    = gleiche Ebene
    Figure 00350002
    = gegenüberliegende Ebenen).
    • *R bedeutet, dass das chirale Zentrum absolut R oder absolut S entspricht.
    • *S bedeutet, dass das chirale Zentrum absolut R oder absolut S entspricht.
  • Experimenteller Abschnitt
  • Nachstehend bedeutet der Begriff „M. P." Schmelzpunkt, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „EtOAc" bedeutet Ethylacetat, „MeOH" bedeutet Methanol, „DME" bedeutet Dimethylether, „DIPE" bedeutet Diisopropylether, „DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid, „Et3N" bedeutet Triethylamin, „Pd(PPh3)4" bedeutet Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, „CDI" bedeutet 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol.
  • A. Herstellung der Intermediate
  • Beispiel A1
  • Herstellung von Intermediat 1
  • Figure 00360001
    Intermediat 1
  • Benzolpropanoylchlorid (0,488 mol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 4-Brombenzolamin (0,407 mol) in Et3N (70 ml) und CH2Cl2 (700 ml) zugesetzt, anschließend wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser und konzentriertes NH4OH gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Rückstand (119,67 g) wurde in CH2Cl2 aufgenommen und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 107,67 g Intermediat 1.
  • Beispiel A2
  • Herstellung von Intermediat 2
  • Figure 00360002
    Intermediat 2
  • Die Reaktion wurde zwei Mal durchgeführt. POCl3 (1,225 mol) wurde bei 10°C tropfenweise zu DMF (0,525 mol) zugesetzt. Anschließend wurde Intermediat 1 (0,175 mol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt, auf Eis gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet. (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft, um 77,62 g (67%) Intermediat 2 zu ergeben. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Beispiel A3
  • Herstellunvon Intermediat 3
  • Figure 00370001
    Intermediat 3
  • Ein Gemisch von Intermediat 2 (0,233 mol) in CH3ONa (30%) in MeOH (222,32 ml) und MeOH (776 ml) wurde über Nacht gerührt und refluxiert, anschließend wurde es auf Eis gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH2Cl2/Cyclohexan 20/80, anschließend 100/0; 20–45 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 25 g (33%) Intermediat 3 (M. P.: 84°C).
  • Beispiel A4
  • a) Herstellung der Intermediate 4 und 5
  • Figure 00370002
  • Ein Gemisch von Aluminiumchlorid (34,3 g, 0,257 mol) und 3-Chlorpropanoylchlorid (29,7 g, 0,234 mol) in 1,2-Dichlorethan (150 ml) wurde bei 0°C gerührt. Eine Lösung von Naphthalin (30 g, 0,234 mol) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 5°C gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (56 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/CH2Cl2: 60/40; 20–45 μm). Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, um Intermediat 4 (31 g, 61%) als ein Öl zu ergeben. Die zweite Fraktion (14 g) wurde in DIPE aufgenommen, um Intermediat 5 (8,2 g, 16%; M. P.: 68°C) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
  • Folgendes Intermediat wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 00380001
  • b) Herstellung von Intermediat 6
  • Figure 00380002
    Intermediat 6
  • Aluminiumchlorid (0,3 mol) wurde vorsichtig zu 1,3-Difluorbenzol (0,26 mol) zugesetzt und mit diesem unter starkem Rühren auf 50°C erwärmt. 3-Chlorpropanoylchlorid (0,26 mol) wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 40°C (auf Eis gekühlt) tropfenweise zugesetzt, anschließend wurde das Gemisch bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (250 ml), Eis (250 g) und HCl (25 ml) gegossen und 20 Minuten gerührt. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert und mit CH2Cl2 und Wasser extrahiert. Ausbeute: 40 g Intermediat 6 (75%).
  • Beispiel A5
  • a) Herstellung von Intermediat 7
  • Figure 00390001
    Intermediat 7
  • Ein Gemisch von Intermediat 4 (3 g; 0,0137 mol) und N-Benzylmethylamin (2 ml; 0,0150 mol) in Acetonitril (100 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (6 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH: 97/3; 20–45 μm), um ein Öl zu ergeben. Ausbeute: 4,2 g Intermediat 7.
  • Folgendes Intermediat wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 00400001
  • b) Herstellung von Intermediat 8
  • Figure 00400002
    Intermediat 8
  • Ein Gemisch von Intermediat 6 (0,015 mol), N Ethylbenzolmethanamin (0,016 mol) und K2CO3 (0,016 mol) in Acetonitril (30 ml) wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt, in H2O gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 4 g Intermediat 8 (88%).
  • Beispiel A6
  • a) Herstellung von Intermediat 9
  • Figure 00400003
    Intermediat 9
  • n-Butyllithium (0,0075 mol) wurde bei –20°C zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,0075 mol) in THF (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf –70°C abgekühlt. Intermediat 3 (0,0062 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten bei –70°C gerührt. Intermediat 7 (0,0075 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. H2O wurde zugesetzt und das Gemisch mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (3 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/EtOAc 90/10; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 1,5 g eines Gemischs zweier Diastereoisomere (38%), d. h. Intermediat 9.
  • Folgendes Intermediat wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 00410001
  • b) Herstellung von Intermediat 10
  • Figure 00420001
    Intermediat 10
  • n-Butyllithium (0,0075 mol) wurde bei –20°C zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,0075 mol) in THF (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf –70°C abgekühlt. Intermediat 3 (0,0061 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten bei –70°C gerührt. 4-[Methyl(phenylmethyl)amino]-1-phenyl-1-butanon (0,0073 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. H2O wurde zugesetzt und das Gemisch mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (4,9 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: 100% CH2Cl2; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, um 1,43 g Intermediat 10 zu ergeben (40%, Gemisch von Diastereoisomeren: 60/40).
  • Die folgenden Intermediate wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Figure 00450001
  • c) Herstellung der Intermediate 11 und 12
  • Figure 00450002
    Intermediat 11 (Dia A) und Intermediat 12 (Dia B)
  • n-Butyllithium (0,0075 mol) wurde bei –20°C zu einer Lösung von Diisopropylamin (0,0075 mol) in THF (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf –70°C abgekühlt.
  • Intermediat 3 (0,00824 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten bei –70°C gerührt. Intermediat 8 (0,0099 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. H2O wurde zugesetzt und das Gemisch mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (5,4 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH2Cl2/Cyclohexan 60/40; 15–40 μm). Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,95 g Intermediat 11 als Diastereoisomer A (15%, N. P.: 171°C) und 0,83 g Intermediat 12 als Diastereoisomer B (13%, MH+: 631).
  • Beispiel A7
  • Herstellung von Intermediat 17
  • Figure 00460001
    Intermediat 17
  • Intermediat 9 (1,58 mmol), 2-Furanboronsäure (2,69 mmol), Pd(PPh3)4 (0,158 mmol), DME (30 ml), MeOH (10 ml) und K2CO3 (1,6 ml) wurden 10 Minuten durch Mikrowellen (300 W, 68°C) gewärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (1,4 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/EtOAc 90/10; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,47 g Intermediat 17 als Gemisch von Diastereoisomeren (60/40) (41%).
  • Beispiel A8
  • a-1) Herstellung der Intermediate 13 und 14
  • Figure 00470001
  • 1-Chlorethylchlorformiat (15 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von Intermediat 9 (0,0023 mol) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. MeOH (15 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und refluxiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand (*) (1,49 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15–40 μm). Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der erste Rückstand (0,23 g) wurde aus DIPE kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet, um 0,168 g (13%) Intermediat 13 (Diastereoisomer A) (M. P.: 204°C) zu ergeben. Der zweite Rückstand (0,32 g) wurde aus DIPE kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,298 g (23%) Intermediat 14 (Diastereoisomer B) (M. P.: 225°C).
  • Die folgenden Intermediate wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reinigung des erhaltenen Rückstands (*) wird für jedes Intermediat getrennt beschrieben.
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • a-2) Herstellung der Intermediate 15 und 16
  • Figure 00520002
  • Intermediat 13 (Diastereoisomer A) (0,9 g) wurde durch chirale Chromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: 100 Ethanol). Zwei Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,420 g Intermediat 15 (Enantiomer Al) (M. P.: 161°C, MH+: 541) und 0,397 g Intermediat 16 (Enantiomer A2) (M. P.: 158°C, MH+: 541).
  • a-3) Herstellung der Intermediate 44 und 45
  • Figure 00530001
  • Ein Gemisch von Intermediat 43 (gemäß A6.a hergestellt) (1,5 g, 2,62 mol), Ammoniumformiat (0,83 g, 0,013 mol) und Palladium auf Holzkohle (10%, 1,5 g) in Methanol (30 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluss gewärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und durch ein kurzes Celitkissen filtriert. Wasser wurde zugesetzt. Die organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (1,3 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: MeOH/AcNH4 60/40; Kromasil C18, 5 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, um zwei Fraktionen zu ergeben. Ausbeute: 0,14 g Intermediat 44 als Diastereoisomer A (12%) und 0,26 g Intermediat 45 als Diastereoisomer B (22%).
  • Beispiel A9
  • Herstellung von Intermediat 18
  • Figure 00530002
    Intermediat 18
  • Ein Gemisch von Intermediat 39 (hergestellt gemäß Beispiel A8.a-1) (0,0002 mol) und CDI (0,0003 mol) in THF (7 ml) wurde 2 Stunden gerührt und refluxiert, in H2O gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,15 g Intermediat 18 (Diastereoisomer A) (84%).
  • B. Herstellung der Verbindungen
  • Beispiel 31
  • Herstellung von Verbindung 1
  • Figure 00540001
    Verbindung 1
  • Ein Gemisch von Intermediat 13 (hergestellt gemäß Beispiel A8.a-1) (0,00009 mol) und Paraformaldehyd (0,0001 mol) in Toluol (5 ml) wurde bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand (*) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,025 g Verbindung 1 (Diastereoisomer A) (49%, M. P.: 112°C).
  • Die folgenden Verbindungen wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reinigung des Rückstands (*) wird beschrieben, wenn er von der vorstehend beschriebenen Reinigung verschieden ist.
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Beispiel 32
  • Herstellung von Verbindung 2
  • Figure 00570002
    Verbindung 2
  • Ein Gemisch von Intermediat 37 (Diastereoisomer A, hergestellt gemäß Beispiel A8.a-1) (0,00009 mol) und Paraformaldehyd (0,0001 mol) in Toluol (5 ml) wurde bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (0,06 g, 92%) wurde aus DIPE kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,026 g Verbindung 2 (Diastereoisomer A) (40 M. P.: 201°C).
  • Beispiel B3
  • Herstellung von Verbindung 3
  • Figure 00580001
    Verbindung 3
  • Ein Gemisch von Intermediat 30 (Diastereoisomer B, hergestellt gemäß Beispiel A8.a-1) (0,00009 mol) und Paraformaldehyd (0,0001 mol) in Toluol (5 ml) wurde bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH 99/1; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (0,11 g, 100%) wurde aus Diethylether kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,033 g Verbindung 3 (Diastereoisomer B) (33 M. P.: 189°C).
  • Beispiel B4
  • Herstellung von Verbindung 4
  • Figure 00580002
    Verbindung 4
  • Ein Gemisch von Verbindung 7 (Diastereoisomer A, hergestellt gemäß Beispiel B1) (0,1 mmol) und Iodmethan (0,1 mmol) in Aceton (2 ml) wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Präzipitat wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,031 g Verbindung 4 als Hydroiodid (Diastereoisomer A) (48%, M. P.: 211°C).
  • Folgende Verbindung wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00590001
  • Beispiel 35
  • Herstellung von Verbindung 5
  • Figure 00590002
    Verbindung 5
  • Natriumhydrid (0,011 g) wurde bei 0°C zu einem Gemisch von Intermediat 18 (hergestellt gemäß Beispiel A9) (0,0001 mol) in THF (10 ml) unter einem N2-Strom zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, in H2O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: Cyclohexan/EtOAc 80/20; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (0,09 g, 67%) wurde aus DIPE kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,034 g Verbindung 5 (Diastereoisomer A) (M. P.: 192°C).
  • Folgende Verbindung wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 00600001
  • Beispiel B6
  • Herstellung von Verbindung 20
  • Figure 00600002
    Beispiel 20
  • Ein Gemisch von Intermediat 44 (Diastereoisomer A, hergestellt gemäß Beispiel A8a-3) (0,12 g, 0,298 mmol) und Paraformaldehyd (0,358 mmol) in Toluol (5 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Wasser wurde bei Raumtemperatur zugesetzt und die organische Schicht mit Ethylacetat extrahiert, abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand (0,13 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (Eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0,1; 10 μm). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute: 0,075 g Verbindung 20 (Diastereoisomer A) (61%, MH+: 415).
  • Folgende Verbindung wurde gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch ohne Säulenchromatographie.
  • Figure 00610001
  • C. Analytische Verfahren
  • Die Masse der Verbindungen wurde mittels LCMS (Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie) bestimmt. Es wurden drei Verfahren verwendet, die nachstehend beschrieben sind. Die Daten sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst.
  • LCMS-Verfahren 1
  • Die LCMS-Analyse (Elektrospray-Ionisation im positiven Modus, Scanningmodus von 100 bis 900 amu) wurde auf einer Kromasil-C18-Säule (Interchim, Montluçon, FR; 5 μm, 4,6 × 150 mm) mit einem Fluss von 1 ml/Minute durchgeführt. Es wurden zwei mobile Phasen verwendet (mobile Phase A: 30% 6,5 mM Ammoniumacetat + 40% Acetonitril + 30% Ameisensäure (2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril), um folgende Gradientenbedingung auszuführen: 1 Minute 100% A, in 4 Minuten zu 100% B, 5 Minuten 100% B, in 3 Minuten zu 100% A, und 2 Minuten Reäquilibrieren mit 100% A.
  • LCMS-Verfahren 2
  • Die LCMS-Analyse (Elektrospray-Ionisation im positiven und im negativen (gepulsten) Modus, Scanning von 100 bis 1000 amu) wurde auf einer Kromasil-C18-Säule (Interchim, Montluçon, FR; 3,5 μm, 4,6 × 100 mm) mit einem Fluss von 0,8 ml/Minute durchgeführt. Es wurden zwei mobile Phasen verwendet (mobile Phase A: 35% 6,5 mM Ammoniumacetat + 30% Acetonitril + 35% Ameisensäure (2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril), um folgende Gradientenbedingung auszuführen: 1 Minute 100% A, in 4 Minuten zu 100% B, 4 Minuten 100% B mit einem Fluss von 1,2 ml/Minute, in 3 Minuten zu 100% A mit 0,8 ml/Minute, und 1,5 Minuten Reäquilibrieren mit 100% A.
  • LCMS-Verfahren 3
  • Die LCMS-Analyse (Elektrospray-Ionisation im positiven und im negativen (gepulsten) Modus, Scanning von 100 bis 1000 amu) wurde auf einer Sunfire-C18-Säule (Waters, Millford, USA; 3,5 μm, 4,6 × 100 mm) mit einem Fluss von 0,8 ml/Minute durchgeführt. Es wurden zwei mobile Phasen verwendet (mobile Phase A: 35% 6,5 mM Ammoniumacetat + 30% Acetonitril + 35% Ameisensäure (2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril), um folgende Gradientenbedingung auszuführen: 1 Minute 100% A, in 4 Minuten zu 100% B, 4 Minuten 100% B mit einem Fluss von 1,2 ml/Minute, in 3 Minuten zu 100% A mit 0,8 ml/Minute, und 1,5 Minuten Reäquilibrieren mit 100% A.
  • LCMS-Verfahren 4
  • Die LCMS-Analyse (Elektrospray-Ionisation im positiven und im negativen (gepulsten) Modus, Scanning von 100 bis 1000 amu) wurde auf einer Sunfire-C18-Säule (Waters, Millford, USA; 3,5 μm, 4,6 × 100 mm) mit einem Fluss von 0,8 ml/Minute durchgeführt. Es wurden zwei mobile Phasen verwendet (mobile Phase A: 25% 6,5 mM Ammoniumacetat + 50% Acetonitril + 25% Ameisensäure (2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril), um folgende Gradientenbedingung auszuführen: 1 Minute 100% A, in 4 Minuten zu 100% B, 4 Minuten 100% B mit einem Fluss von 1,2 ml/Minute, in 3 Minuten zu 100% A mit 0,8 ml/Minute, und 1,5 Minuten Reäquilibrieren mit 100% A. Tabelle 1: LCMS-Stammpeak
    Nr. LCMS-Verfahren
    Intermediat 11 1
    Intermediat 12 1
    Intermediat 26 1
    Intermediat 27 3
    Intermediat 28 3
    Intermediat 33 1
    Intermediat 34 1
    Intermediat 37 3
    Intermediat 39 1
    Intermediat 44 2
    Intermediat 45 2
    Verbindung 1 1
    Verbindung 2 3
    Verbindung 3 2
    Verbindung 4 1
    Verbindung 5 1
    Verbindung 6 3
    Verbindung 7 2
    Verbindung 8 2
    Verbindung 9 3
    Verbindung 10 3
    Verbindung 12 1
    Verbindung 13 3
    Verbindung 14 2
    Verbindung 15 3
    Verbindung 16 3
    Verbindung 17 3
    Verbindung 18 1
    Verbindung 19 1
    Verbindung 20 4
    Verbindung 21 4
  • D. Pharmakologische Beispiele
  • D.1. In-vitro-Verfahren zum Prüfen von Verbindungen gegen M. tuberculosis
  • Sterile Kunststoff-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden wurden mit 100 μl Middlebrook-Medium (1×) gefüllt. Anschließend wurden Vorratslösungen (10 × Test-Endkonzentration) der Verbindungen mit Volumen von 25 μl zu einer Reihe von Vertiefungen der Spalte 2 in zweifacher Ausfertigung zugesetzt, um die Wirkung auf das Bakterienwachstum zu ermitteln. In den Spalten 2 bis 11 der Mikrotiterplatten wurden unter Verwendung eines maßgefertigten Robotersystems (Zymark Corp., Hopkinton, MA) Verdünnungsreihen mit 5-facher Verdünnung direkt hergestellt. Die Pipettenspitzen wurden nach jeweils 3 Verdünnungen ausgewechselt, um Pipettierfehler mit stark hydrophoben Verbindungen zu minimieren. Zu jeder Mikrotiterplatte wurden auch unbehandelte Kontrollproben mit (Spalte 1) und ohne (Spalte 12) Inokulum zugegeben. Zu den Reihen A bis H wurden etwa 5000 CFU Mycobacterium tuberculosis (Stamm H37RV) pro Vertiefung in einem Volumen von 100 μl Middlebrook-Medium (1×) zugesetzt, mit Ausnahme von Spalte 12. Zu der Spalte 12 der Reihen A bis H wurde das gleiche Volumen Brühenmedium ohne Inokulum zugesetzt. Die Kulturen wurden 7 Tage bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre inkubiert (Inkubator mit offenem Luftventil und kontinuierlicher Belüftung). Einen Tag vor dem Ende der Inkubation, also 6 Tage nach der Inokulierung, wurde zu allen Vertiefungen ein Volumen von 20 μl Resazurin (1:5) zugesetzt, anschließend wurden die Platten weitere 24 Stunden bei 37°C inkubiert. An Tag 7 wurde das Bakterienwachstum auf fluorimetrischem Weg quantitativ bestimmt.
  • Die Fluoreszenz wurde von einem rechnergesteuerten Fluorimeter (Spectramax Gemini EM, Molecular Devices) bei einer Anregungswellenlänge von 530 nm und einer Emissionswellenlänge von 590 nm aufgenommen. Die von den Verbindungen erzielte prozentuelle Wachstumshemmung wurde gemäß Standardverfahren berechnet, anschließend wurden die MIC-Daten (die in Mikrogramm/ml ausgedrückte IC90-Werte darstellen) berechnet.
  • D.2. In-vitro-Verfahren zum Prüfen der antibakteriellen Wirkung von Verbindungen gegen den Stamm M. smegmatis ATCC607
  • Sterile Kunststoff-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden wurden mit 180 μl sterilem, entionisiertem Wasser gefüllt, das mit 0,25% BSA ergänzt war. Anschließend wurden Vorratslösungen (7,8 × Test-Endkonzentration) der Verbindungen mit Volumen von 45 μl zu einer Reihe von Vertiefungen der Spalte 2 in zweifacher Ausfertigung zugesetzt, um die Wirkung auf das Bakterienwachstum zu ermitteln. In den Spalten 2 bis 11 der Mikrotiterplatten wurden unter Verwendung eines maßgefertigten Robotersystems (Zymark Corp., Hopkinton, MA) Verdünnungsreihen mit 5-facher Verdünnung direkt hergestellt. Die Pipettenspitzen wurden nach jeweils 3 Verdünnungen ausgewechselt, um Pipettierfehler mit stark hydrophoben Verbindungen zu minimieren. Zu jeder Mikrotiterplatte wurden auch unbehandelte Kontrollproben mit (Spalte 1) und ohne (Spalte 12) Inokulum zugegeben. Zu den Reihen A bis H wurde ein Bakterieninokulum von etwa 250 CFU pro Vertiefung in einem Volumen von 100 μl 2,8 × Mueller-Hinton-Medium zugesetzt, mit Ausnahme von Spalte 12. Zu der Spalte 12 der Reihen A bis H wurde das gleiche Volumen Medium ohne Inokulum zugesetzt. Die Kulturen wurden 48 Stunden bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2 inkubiert (Inkubator mit offenem Luftventil und kontinuierlicher Belüftung). Am Ende der Inkubation, also 2 Tage nach der Inokulierung, wurde das Bakterienwachstum auf fluorimetrischem Weg quantitativ bestimmt. Dafür wurde zu allen Vertiefungen ein Volumen von 20 μl Alamarblau (10×) zugesetzt und die Platten weitere 2 Stunden bei 50°C inkubiert.
  • Die Fluoreszenz wurde von einem rechnergesteuerten Fluorimeter (Cytofluor, Biosearch) bei einer Anregungswellenlänge von 530 nm und einer Emissionswellenlänge von 590 nm (Verstärkung 30) aufgenommen. Die von den Verbindungen erzielte prozentuelle Wachstumshemmung wurde gemäß Standardverfahren berechnet. Der pIC50-Wert wurde als jene Konzentration definiert, die das Bakterienwachstum um 50% hemmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2: Ergebnisse des in vitro-Screening der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung gegen M. smegmatis (pIC50)
    Verbindung Nr. pIC50
    1 8,5
    2 7,2
    3 5,1
    5 4,7
    6 7,6
    7 7,9
    8 7,2
    11 6,5
    12 6,8
    13 6,5
    14 6,5
    16 6,5
    17 6,5

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (I),
    Figure 00670001
    deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Basenadditionssalze, deren quartäre Amine, deren stereochemisch isomere Formen, deren tautomere Formen und deren N-Oxid-Formen, mit den folgenden Bedeutungen: R1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl; p bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4; R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Thio, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
    Figure 00680001
    in der Y CH2, O, S, NH oder N-Alkyl bedeutet; R3 bedeutet Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl; R4 bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl; R5 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl oder zwei benachbarte Reste R5 können gemeinsam mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, ein Naphthyl bilden; r bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 und R6 bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het; R7 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl; R8 bedeutet Oxo oder R7 und R8 gemeinsam bilden den Rest -CH=CH-N=; Z bedeutet CH2 oder C(=O); Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen gerad kettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann; Ar bedeutet einen Homocyclus aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Tetrahydronaphthyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl stammt; Het bedeutet einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl; jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus kann gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy substituiert sein; Halogen bedeutet einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod und Halogenalkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Z CH2 bedeutet.
  3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R5 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 mit den folgenden Bedeutungen: R1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ar, Het, Alkyl und Alkyloxy; p bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4; R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio oder einen Rest der Formel
    Figure 00700001
    in der Y O bedeutet; R3 bedeutet Alkyl, Ar, Ar-Alkyl oder Het; R4 bedeutet Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl; R5 bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Alkyl oder zwei benachbarte Reste R5 können gemeinsam mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, ein Naphthyl bilden; r bedeutet eine ganze Zahl gleich 1 und R6 bedeutet Wasserstoff; R7 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl; R8 bedeutet Oxo oder R7 und R8 gemeinsam bilden den Rest -CH=CH-N=; Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann; Ar bedeutet einen Homocyclus aus der Gruppe Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Tetrahydronaphthyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Alkyloxy und Morpholinyl stammt; Het bedeutet einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe N-Phenoxypiperidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl; jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus kann gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sein und Halogen bedeutet einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel (Ia) handelt und wobei R1 Wasserstoff, Halogen, Ar, Het, Alkyl oder Alkyloxy bedeutet; p = 1; R2 bedeutet Wasserstoff, Alkyloxy oder Alkylthio; R3 bedeutet Naphthyl, Phenyl oder Het, die jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen und Halogenalkyl substituiert sind; R4 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl; R5 bedeutet Wasserstoff, Alykl oder Halogen; r ist gleich 1 und R6 bedeutet Wasserstoff.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3, 4 oder 5, wobei es sich bei der Verbindung um eine Verbindung der Formel (Ia) handelt in der R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Het bedeutet; R2 Alkyloxy bedeutet; R3 Naphthyl, Phenyl oder Het, die jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, bedeutet; R4 Alkyl bedeutet; R5 Wasserstoff oder Halogen bedeutet; R6 Wasserstoff bedeutet; Z CH2 oder C(=O) bedeutet.
  7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Alkyl Methyl, Ethyl oder Cyclohexylmethyl bedeutet.
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche als Medikament.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von mykobakteriellen Krankheiten.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II-a) und (II-b) mit Paraformaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt
    Figure 00730001
    Figure 00740001
    wobei R1 bis R8, p und r wie in Anspruch 1 definiert sind; b) ein Zwischenprodukt der Formel (III-a) und (III-b) mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,
    Figure 00740002
    wobei R1 bis R8, p und r wie in Anspruch 1 definiert sind und W1 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, oder falls erwünscht, daß man Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) nach fachbekannten Transformationsverfahren ineinander umwandelt, und weiterhin, falls erwünscht, daß man die Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) durch Behandeln mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Säureadditionssalz oder durch Behandeln mit einer Base in ein therapeutisch wirksames, nicht toxisches Basenadditionssalz umwandelt, oder umgekehrt dadurch, daß man die Säureadditionssalzform durch Behandeln mit Alkali in die freie Base oder das Basenadditionssalz durch Behandeln mit Säure in die freie Säure umwandelt; und falls erwünscht, deren stereochemisch isomere Formen, quartäre Amine, tautomere Formen oder N-Oxid-Formen herstellt.
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