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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Chinolinderivate,
die zur Behandlung von mykobakteriellen Erkrankungen verwendbar
sind, insbesondere von Erkrankungen, die von pathogenen Mykobakterien,
wie z. B. Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium und
M. marinum, verursacht sind.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Mycobacterium
tuberculosis ist der ursächliche
Erreger der Tuberkulose (TB), einer schweren und potentiell tödlichen
Infektion mit weltweiter Verbreitung. Nach einer Schätzung der
World Health Organization erkranken jedes Jahr über 8 Millionen Menschen an
TB, wobei 2 Millionen Menschen jährlich
an Tuberkulose sterben. Im letzten Jahrzehnt haben die Fälle der
TB weltweit um 20% zugenommen, wobei die höchste Last die am stärksten verarmten
Gemeinschaften trifft. Wenn sich diese Entwicklungen fortsetzen,
wird das Auftreten von TB in den nächsten zwanzig Jahren um 41%
zunehmen. Auch fünfzig
Jahre nach der Einführung
einer wirksamen chemischen Therapie bleibt TB nach AIDS die weltweit
häufigste
infektiöse
Ursache der Sterblichkeit von Erwachsenen. Die TB-Seuche wird durch
das Zunehmen mehrfach arzneimittelresistenter Stämme und die tödliche Symbiose
mit HIV kompliziert. Bei HIV-positiven,
mit TB infizierten Personen ist die Entwicklung aktiver TB 30 Mal
wahrscheinlicher als bei HIV-negativen Personen, und TB ist weltweit
für den
Tod jeder dritten Person mit HIV/AIDS verantwortlich.
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Alle
bestehenden Ansätze
zur Behandlung von Tuberkulose umfassen die Kombination mehrerer
Arzneimittel. Beispielsweise ist der von dem U.S. Public Health
Service empfohlene Behandlungsplan eine Kombination von Isoniazid,
Rifampicin und Pyrazinamid über
einen Zeitraum von zwei Monaten, gefolgt von nur Isoniazid und Rifampicin über einen
Zeitraum von weiteren vier Monaten. Bei HIV-infizierten Personen
werden diese Arzneimittel weitere sieben Monate gegeben. Bei Patienten,
die mit mehrfach arzneimittelresistenten Stämmen von M. tuberculosis infiziert
sind, werden den Kombinationstherapien Wirkstoffe wie Ethambutol, Streptomycin,
Kanamycin, Amikacin, Capreomycin, Ethionamid, Cycloserin, Ciprofoxacin
und Ofloxacin zugefügt.
Es gibt keinen Einzelwirkstoff, der bei der klinischen Behandlung
von Tuberkulose wirksam ist, noch eine Wirkstoffkombination, die
eine Therapie mit einer Dauer von weniger als sechs Monaten ermöglicht.
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Es
besteht ein starker medizinischer Bedarf an neuen Arzneimitteln,
die Behandlungspläne
mit besserer Compliance für
Patienten und Versorger ermöglichen
und so die bestehenden Behandlungsverfahren verbessern. Dies kann
am Besten durch kürzere
Behandlungspläne
und solche, die weniger Überwachung
erfordern, erzielt werden. Der größte Nutzen der Behandlung wird
in den ersten beiden Monaten erzielt, also während der intensiven oder bakteriziden
Phase, in welcher vier Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden;
dabei wird die Bakterienbelastung sehr stark verringert und die
Patienten werden nichtinfektiös.
Die anschließende, 4- bis 6-monatige Fortsetzungs-
oder Sterilisierungsphase ist erforderlich, um noch vorhandene Bakterien
zu beseitigen und das Risiko eines Rückfalls zu minimieren. Ein
wirkungsstarkes sterilisierendes Arzneimittel, das die Behandlung
auf 2 Monate oder weniger verkürzt,
wäre außerordentlich
vorteilhaft. Es besteht auch Bedarf an Arzneimitteln, die eine weniger
intensive Überwachung
erfordern und so die Compliance verbessern. Offensichtlich würde eine
Verbindung den größten Vorteil
ergeben, die sowohl die Gesamtdauer der Behandlung als auch die
Häufigkeit
der Arzneimittelverabreichung verringert.
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Die
TB-Seuche wird durch das zunehmende Auftreten von mehrfach arzneimittelresistenten
Stämmen oder
MDR-TB („multi-drug-resistant
TB") kompliziert.
Bis zu vier Prozent aller Fälle
weltweit werden als MDR-TB angesehen, das sind jene, die gegen die
wirksamsten Arzneimittel der Standardbehandlung mit vier Arzneimitteln
resistent sind, nämlich
Isoniazid und Rifampin. MDR-TB ist tödlich, wenn sie unbehandelt
bleibt, und sie kann mit der Standardtherapie nicht angemessen behandelt
werden, so dass die Behandlung bis zu 2 Jahren Arzneimittel der „zweiten
Linie" erfordert.
Diese Arzneimittel sind oft toxisch, kostspielig und nur gering wirksam.
Ohne wirksame Therapie verbreiten infektiöse Patienten mit MDR-TB die
Erkrankung weiter und verursachen neue Infektionen mit MDR-TB-Stämmen. Es
besteht starker medizinischer Bedarf an einem neuen, gegen MDR-Stämme wirksamen
Arzneimittel mit einem neuen Wirkungsmechanismus.
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Der
Begriff „arzneimittelresistent", wie er hier vor- und nachstehend
verwendet wird, ist dem Fachmann auf dem Gebiet der Mikrobiologie
gut bekannt. Ein arzneimittelresistentes Mykobakterium ist ein Mykobakterium,
das gegen wenigstens ein zuvor wirksames Arzneimittel nicht mehr
empfindlich ist, das also die Fähigkeit
entwickelt hat, einem antibiotischen Angriff durch wenigstens ein
zuvor wirksames Arzneimittel zu widerstehen. Ein arzneimittelresistenter
Stamm kann diese Widerstandsfähigkeit
auf seine Nachkommen weitergeben. Die Resistenz kann von genetischen
Zufallsmutationen in der Bakterienzelle, die ihre Empfindlichkeit gegen
ein einzelnes Arzneimittel oder verschiedene Arzneimittel ändern, verursacht
sein. MDR-Tuberkulose ist
eine spezielle Form von arzneimittelresistenter Tuberkulose durch
ein Bakterium, das wenigstens gegen Isoniazid und Rifampicin resistent
ist (mit oder ohne Resistenz gegen andere Arzneimittel), also gegen
die beiden gegenwärtig
wirkungsvollsten Arzneimittel gegen TB.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer
Verbindungen, insbesondere substituierter Chinolinderivate, mit
der Eigenschaft, das Wachstum von Mykobakterien zu hemmen, einschließlich von
arzneimittelresistenten oder mehrfach arzneimittelresistenten Mykobakterien,
und die daher zur Behandlung von mykobakteriellen Erkrankungen verwendbar
sind, insbesondere von Erkrankungen, die von pathogenen Mykobakterien,
wie z. B. Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis
und M. marinum, verursacht sind.
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Substituierte
Chinoline wurden bereits in der
US-Patentschrift Nr.
5,965,572 zur Behandlung antibiotikaresistenter Infektionen
und in
WO 00/34265 zum
Hemmen des Wachstums bakterieller Mikroorganismen offenbart.
WO 2004/011436 offenbart
substituierte Chinolinderivate zur Behandlung mykobakterieller Erkrankungen.
Keine dieser Veröffentlichungen
offenbart die substituierten Chinolinderivate gemäß unserer
Erfindung.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue, substituierte Chinolinderivate
der Formeln (Ia) und (Ib),
und deren pharmazeutisch
verträgliche
Säure-
oder Basenadditionssalze, quaternäre Amine, stereochemisch isomere
Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen, wobei:
R
1 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Cyano,
Hydroxy, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl,
Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet;
p eine ganze Zahl gleich
1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
R
2 Wasserstoff,
Hydroxy, Thio, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder
Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
wobei Y für CH
2,
O, S, NH oder N-Alkyl steht, bedeutet;
R
3 Alkyl,
Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl bedeutet;
R
4 Wasserstoff,
Alkyl oder Benzyl bedeutet;
R
5 Wasserstoff,
Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio,
Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet;
oder
zwei benachbarte Reste R
5 gemeinsam
mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, Naphthyl bilden können;
r
eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
R
6 Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het bedeutet;
R
7 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
R
8 Oxo bedeutet; oder
R
7 und
R
8 gemeinsam den Rest -CH=CH-N= bilden;
Z
CH
2 oder C(=O) bedeutet;
Alkyl einen
geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen
cyclischen gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen
geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls
mit Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann,
bedeutet;
Ar einen Homocyclus, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl,
Tetrahydronaphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1, 2
oder 3 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino,
Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl,
bedeutet;
Het einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus
N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl,
Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder einen bicyclischen
Heterocyclus, ausgewählt
aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl,
Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl,
Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl
oder Benzo[1,3]dioxolyl; wobei jeder monocyclische oder bicyclische
Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom mit 1, 2 oder
3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind
aus Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy, bedeutet;
Halogen
einen Substituenten, ausgewählt
aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bedeutet; und
Halogenalkyl einen
geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder
mehrere Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert
sind, bedeutet.
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Die
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) stehen miteinander dahin
gehend in Beziehung, dass beispielsweise eine Verbindung der Formel
(Ib), bei welcher R8 Oxo ist, das tautomere Äquivalent
einer Verbindung der Formel (Ia) darstellt, bei welcher R2 Hydroxy ist (Keto-Enol-Tautomerie).
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AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
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Im
Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Alkyl ein geradkettiger oder
verzweigter gesättigter
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder ein cyclischer
gesättigter
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder ein cyclischer
gesättigter
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen
geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom
gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert
sein kann. Vorzugsweise ist Alkyl Methyl, Ethyl oder Cyclohexylmethyl.
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Im
Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Ar ein Homocyclus, ausgewählt aus
Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Tetrahydronaphthyl, jeweils gegebenenfalls
substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl,
Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl.
Vorzugsweise ist Ar Naphthyl oder Phenyl, jeweils gegebenenfalls
substituiert mit 1 oder 2 Halogensubstituenten.
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Im
Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Het ein monocyclischer Heterocyclus,
ausgewählt
aus N-Phenoxypiperidinyl,
Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl,
Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl;
oder ein bicyclischer Heterocyclus, ausgewählt aus Chinolinyl, Chinoxalinyl,
Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl,
Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl
und Benzo[1,3]dioxolyl; wobei jeder monocyclische oder bicyclische
Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom mit 1, 2 oder
3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind
aus Halogen, Hydroxy, Alkyl und Alkyloxy. Vorzugsweise ist Het Thienyl, Furanyl
oder Pyridyl, wobei Het am stärksten
bevorzugt Furanyl ist.
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Im
Rahmen der vorliegenden Anmeldung ist Halogen ein Substituent, ausgewählt aus
Fluor, Chlor, Brom und Iod, und Halogenalkyl ist ein geradkettiger
oder verzweigter gesättigter
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein cyclischer
gesättigter
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder
mehrere Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert
sind. Vorzugsweise ist Halogen Brom, Fluor oder Chlor und vorzugsweise
ist Halogenalkyl Trifluormethyl.
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Wann
immer er nachstehend verwendet wird, soll der Begriff „Verbindungen
der Formel (Ia) oder (Ib)" alle
N-Oxid-Formen, Salze, quaternäre
Amine, tautomere Formen und stereochemisch isomere Formen davon umfassen.
Dabei sind stereochemisch reine Verbindungen der Formel (Ia) oder
(Ib) von besonderem Interesse.
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Eine
interessante Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (Ia) oder
(Ib) und deren pharmazeutisch verträgliche Säure- oder Basenadditionssalze,
stereochemisch isomere Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen,
wobei
Z CH
2 bedeutet;
R
1 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Cyano,
Hydroxy, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl,
Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet;
p eine ganze Zahl gleich
1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
R
2 Wasserstoff,
Hydroxy, Thio, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder
Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
wobei Y für CH
2,
O, S, NH oder N-Alkyl steht, bedeutet;
R
3 Alkyl,
Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl bedeutet;
R
4 Wasserstoff,
Alkyl oder Benzyl bedeutet;
R
5 Wasserstoff,
Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio,
Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet;
oder
zwei benachbarte Reste R
5 gemeinsam
mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, Naphthyl bilden können;
r
eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
R
6 Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het bedeutet;
R
7 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet;
R
8 Oxo bedeutet; oder
R
7 und
R
8 gemeinsam den Rest -CH=CH-N= bilden;
Alkyl
einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen cyclischen gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen
cyclischen gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen
geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls
mit Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann,
bedeutet;
Ar einen Homocyclus, ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl,
Tetrahydronaphthyl, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1, 2
oder 3 Substituenten, wobei jeder Substituent unabhängig ausgewählt ist
aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino,
Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl,
bedeutet;
Het einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus
N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl,
Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl; oder einen bicyclischen
Heterocyclus, ausgewählt
aus Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl,
Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl,
Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl
oder Benzo[1,3]dioxolyl; wobei jeder monocyclische oder bicyclische
Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom mit 1, 2 oder
3 Substituenten substituiert sein kann, die ausgewählt sind
aus Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy, bedeutet;
Halogen
einen Substituenten, ausgewählt
aus Fluor, Chlor, Brom und Iod bedeutet; und
Halogenalkyl einen
geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei ein oder mehrere
Kohlenstoffatome mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert
sind, bedeutet.
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Vorzugsweise
ist R5 Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl,
Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl,
Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl.
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Die
Erfindung betrifft vorzugsweise Verbindungen der Formel (Ia) oder
(Ib), wobei:
R
1 Wasserstoff, Halogen,
Cyano, Ar, Het, Alkyl oder Alkyloxy bedeutet;
p eine ganze
Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4 bedeutet;
R
2 Wasserstoff,
Hydroxy, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio oder einen Rest der
Formel
wobei Y für O steht, bedeutet;
R
3 Alkyl, Ar, Ar-Alkyl oder Het bedeutet;
R
4 Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl bedeutet;
R
5 Wasserstoff, Halogen oder Alkyl bedeutet;
oder zwei benachbarte Reste R
5 gemeinsam
mit dem Phenylring, an den sie gebunden sind, Naphthyl bilden können;
r
eine ganze Zahl gleich 1 bedeutet;
R
6 Wasserstoff
bedeutet;
R
7 Wasserstoff oder Alkyl
bedeutet;
R
8 Oxo bedeutet; oder
R
7 und R
6 gemeinsam
den Rest -CH=CH-N= bilden;
Alkyl einen geradkettigen oder verzweigten
gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen
cyclischen gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder einen
cyclischen gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen
geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls
mit Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann, bedeutet;
Ar
einen Homocyclus, ausgewählt
aus Phenyl, Naphthyl, Acenaphthyl, Tetrahydronaphthyl, jeweils gegebenenfalls
substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, wobei jeder Substituent
unabhängig
ausgewählt
ist aus Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Alkyloxy und Morpholinyl,
bedeutet;
Het einen monocyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus
N-Phenoxypiperidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl;
oder einen bicyclischen Heterocyclus, ausgewählt aus Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl
und Benzo[1,3]dioxolyl; wobei jeder monocyclische oder bicyclische
Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom mit 1, 2 oder
3 Alkylsubstituenten substituiert sein kann, bedeutet; und
Halogen
einen Substituenten, ausgewählt
aus Fluor, Chlor und Brom, bedeutet.
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Bei
Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) ist R1 vorzugsweise
Wasserstoff, Halogen, Ar, Het, Alkyl oder Alkyloxy. Bevorzugter
ist R1 Halogen. Am stärksten bevorzugt ist R1 Brom.
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Vorzugsweise
ist p gleich 1.
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Vorzugsweise
ist R2 Wasserstoff, Alkyloxy oder Alkylthio.
Bevorzugter ist R2 Alkyloxy. Am stärksten bevorzugt
ist R2 Methyloxy.
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Vorzugsweise
ist R3 Naphthyl, Phenyl oder Het, jeweils
gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, wobei dieser
Substituent vorzugsweise Halogen oder Halogenalkyl ist, am stärksten bevorzugt
Halogen.
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Bevorzugter
ist R3 Naphthyl oder Phenyl. Am stärksten bevorzugt
ist R3 Naphthyl.
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Vorzugsweise
ist R4 Wasserstoff oder Alkyl, bevorzugter
Alkyl, wie z. B. Methyl oder Ethyl. Am stärksten bevorzugt ist R4 Methyl.
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Vorzugsweise
ist R5 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen.
Am stärksten
bevorzugt ist R5 Wasserstoff.
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Vorzugsweise
ist r gleich 1 oder 2.
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Vorzugsweise
ist R6 Wasserstoff oder Methyl. Am stärksten bevorzugt
ist R6 Wasserstoff.
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Vorzugsweise
ist Z CH2.
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Vorzugsweise
ist Z C(=O).
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Nur
für Verbindungen
der Formel (Ib) ist vorzugsweise R7 Alkyl,
vorzugsweise Methyl, und R8 Sauerstoff.
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Eine
interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen der Formel
(Ia) und deren pharmazeutisch verträgliche Säure- oder Basenadditionssalze,
quaternäre
Amine, stereochemisch isomere Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen.
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Eine
interessante Gruppe von Verbindungen sind Verbindungen der Formel
(Ia) und deren pharmazeutisch verträgliche Säure- oder Basenadditionssalze,
quaternäre
Amine, stereochemisch isomere Formen, tautomere Formen und N-Oxid-Formen,
bei welchen R1 Wasserstoff, Halogen, Ar,
Het, Alkyl oder Alkyloxy ist; p = 1; R2 Wasserstoff,
Alkyloxy oder Alkylthio ist; R3 Naphthyl,
Phenyl oder Het ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit 1 oder
2 Substituenten, ausgewählt
aus Halogen und Halogenalkyl; R4 Wasserstoff
oder Alkyl ist; R5 Wasserstoff, Alkyl oder
Halogen ist; r gleich 1 ist und R6 Wasserstoff
ist.
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Eine
interessante Gruppe von Verbindungen sind solche Verbindungen der
Formel (Ia), wobei R1 Wasserstoff; Halogen,
beispielsweise Brom; Alkyl, beispielsweise Methyl; oder Het, beispielsweise
Furanyl, ist; R2 Alkyloxy ist, beispielsweise
Methyloxy; R3 Naphthyl, Phenyl oder Het
ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit Halogen, beispielsweise
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Naphthyl oder Furanyl;
R4 Alkyl ist, beispielsweise Methyl oder
Ethyl; R5 Wasserstoff oder Halogen ist,
beispielsweise Chlor; R6 Wasserstoff ist;
Z CH2 oder C(=O) ist.
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Die
Definition der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze umfasst die
therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Säureadditionssalz-Formen, die
von den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) gebildet werden können. Die
Säureadditionssalze
können
durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (Ia) oder
(Ib) mit geeigneten Säuren
hergestellt werden, beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie z.
B. Halogenwasserstoffsäuren,
insbesondere Salzsäure
und Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure,
Salpetersäure
und Phosphorsäure;
und mit organischen Säuren,
wie z. B. Essigsäure,
Hydroxyessigsäure,
Propansäure,
Milchsäure,
Pyruvinsäure,
Oxalsäure,
Malonsäure,
Bernsteinsäure,
Maleinsäure,
Ameisensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclamsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und
Pamoasäure.
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Verbindungen
der Formel (Ia) oder (Ib), die saure Protonen enthalten, können auch
in ihre therapeutisch wirksamen, nichttoxischen Basenadditionssalz-Formen
umgewandelt werden, indem sie mit geeigneten organischen oder anorganischen
Basen behandelt werden.
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Geeignete
Basensalzformen umfassen beispielsweise Ammoniumsalze, Alkali- und
Erdalkalimetallsalze, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium-,
Magnesium- und Calciumsalze,
Salze mit organischen Basen, wie z. B. Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-
und Hybraminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, wie z. B. mit Arginin
und Lysin.
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Umgekehrt
können
die Säure-
oder Basenadditionssalz-Formen
durch Behandeln mit einer geeigneten Base oder Säure in die Form der freien
Base umgewandelt werden.
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Der
Begriff „Additionssalz", wie er im Rahmen
der vorliegenden Anmeldung verwendet wird, umfasst auch die Solvate,
die von den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) sowie deren Salzen
gebildet werden können.
Solche Solvate sind beispielsweise Hydrate und Alkoholate.
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Der
Begriff „quaternäres Amin", wie er hier vorstehend
verwendet wird, definiert die quaternären Ammoniumsalze, die von
den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) durch Reaktion zwischen
einem basischen Stickstoffatom einer Verbindung der Formel (Ia)
oder (Ib) und einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie z. B.
einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, Arylhalogenid
oder Arylalkylhalogenid, beispielsweise Methyliodid oder Benzyliodid,
gebildet werden können.
Es können
auch andere Reaktanden mit guten Abgangsgruppen verwendet werden,
wie z. B. Alkyltrifluormethansulfonate, Alkylmethansulfonate und
Alkyl-p-toluolsulfonate. Ein quaternäres Amin weist ein positiv
geladenes Stickstoffatom auf. Pharmazeutisch verträgliche Gegenionen
umfassen Chlor, Brom, Iod, Trifluoracetat und Acetat. Das Gegenion
der Wahl kann unter Verwendung von Ionenaustauschharzen eingeführt werden.
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Der
Begriff „stereochemisch
isomere Formen",
wie er hier verwendet wird, umfasst alle möglichen isomeren Formen, welche
die Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) aufweisen können. Wenn
nicht anders erwähnt
oder angegeben umfasst die chemische Bezeichnung einer Verbindung
das Gemisch aller möglicher stereochemisch
isomeren Formen, wobei die Gemische alle Diastereomere und Enantiomere
der Grundstruktur des Moleküls
enthalten. Insbesondere können
stereogene Zentren die R- oder die S-Konfiguration aufweisen; Substituenten
an zweiwertigen, cyclischen, (teilweise) gesättigten Resten können entweder
die cis- oder die trans-Konfiguration
aufweisen. Selbstverständlich
soll der Umfang der vorliegenden Erfindung stereochemisch isomere
Formen der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) umfassen.
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Wenn
in einem Molekül
zwei stereogene Zentren mit bekannter absoluter Konfiguration vorhanden sind,
wird nach den Konventionen der CAS-Nomenklatur dem Referenzzentrum,
d. i. das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer, ein R- oder
S-Deskriptor (auf der Grundlage der Cahn-Ingold-Prelog Rangordnung) zugeordnet.
Die Konfiguration des zweiten stereogenen Zentrums wird unter Verwendung
relativer Deskriptoren angegeben, [R*, R*] oder [R*, S*], wobei
R* immer das Referenzzentrum darstellt und [R*, R*] Zentren mit der
gleichen Chiralität
und [R*, S*] Zentren mit verschiedener Chiralität anzeigt. Wenn beispielsweise
das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer im Molekül eine S-
das zweite Zentrum eine R-Konfiguration aufweist, ist der entsprechende
Stereodeskriptor S-[R*,
S*]. Wenn „α" und „β" verwendet werden,
ist die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität des asymmetrischen
Kohlenstoffatoms in dem Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer
willkürlich
als die „α"-Position bezogen auf die von dem Ring
definierte Ausgleichsebene festgelegt. Die Position des Substituenten
mit der höchsten
Priorität
des anderen asymmetrischen Kohlenstoffatoms in dem Ringsystem bezogen
auf die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität des Referenzatoms
wird als „α" bezeichnet, wenn
es sich auf der gleichen Seite der von dem Ringsystem definierten
Ausgleichsebene befindet, und als „β", wenn es sich auf der anderen Seite
der von dem Ringsystem definierten Ausgleichsebene befindet.
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Verbindungen
der Formeln (Ia) und (Ib) und einige der intermediären Verbindungen
weisen in ihrer Struktur immer wenigstens zwei stereogene Zentren
auf, die zu wenigstens 4 stereochemisch verschiedenen, Strukturen
führen
können.
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Die
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), wie sie in den nachstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt werden, können in der Form von racemischen
Gemischen von Enantiomeren synthetisiert werden, die mit bekannten
Trennverfahren voneinander getrennt werden können. Die racemischen Verbindungen
der Formeln (Ia) und (Ib) können
durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren
Salzformen umgewandelt werden. Die diastereomeren Salzformen werden
anschließend
getrennt, beispielsweise durch selektive oder fraktionelle Kristallisation,
anschließend
werden die Enantiomere durch Alkali daraus freigesetzt. Ein anderer
Weg zum Trennen der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formeln
(Ia) und (Ib) umfasst die Flüssigkeitschromatographie
mit einer chiralen stationären
Phase. Die reinen, stereochemisch isomeren Formen können auch
aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen geeigneter
Ausgangsmaterialien erhalten werden, vorausgesetzt, dass die Reaktion
stereospezifisch verläuft.
Wenn ein bestimmtes Stereoisomer gewünscht wird, wird die Verbindung
vorzugsweise durch stereospezifische Herstellungsverfahren synthetisiert
werden. Bei diesen Verfahren werden günstigerweise enantiomerenreine
Ausgangsmaterialien eingesetzt.
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„Tautomere
Formen" der Verbindungen
der Formeln (Ia) und (Ib) sollen solche Verbindungen der Formeln
(Ia) und (Ib) umfassen, bei denen beispielsweise eine Enolgruppe
in eine Ketogruppe umgewandelt wird (Keto-Enol-Tautomerie).
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„N-Oxid-Formen" der Verbindungen
der Formeln (Ia) und (Ib) sollen solche Verbindungen der Formeln (Ia)
und (Ib) umfassen, bei denen ein oder mehrere Stickstoffatome zu
einem so genannten N-Oxid oxidiert sind, insbesondere solche N-Oxide,
bei denen das Stickstoffatom des Aminrests oxidiert ist.
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Überraschenderweise
ist gezeigt worden, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zur
Behandlung mykobakterieller Erkrankungen geeignet sind, insbesondere
solcher Erkrankungen, die von pathogenen Mykobakterien verursacht
werden, einschließlich
arzneimittelresistente und mehrfach arzneimittelresistente Mykobakterien,
wie z. B. Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. smegmatis
und M. marinum. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch Verbindungen
der vorstehend definierten Formeln (Ia) und (Ib) und deren pharmazeutisch
verträgliche
Säure-
oder Basenadditionssalze, stereochemisch isomere Formen, tautomere
Formen und N-Oxid-Formen zur Verwendung als Medikament.
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Die
Erfindung betrifft auch eine Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch
verträglichen
Träger und
als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung
gemäß der vorliegenden
Erfindung umfasst. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
können
in verschiedene pharmazeutische Formen für Verabreichungszwecke formuliert
werden. Als geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen
genannt werden, die üblicherweise
zur systemischen Verabreichung von Arzneimitteln eingesetzt werden.
Zum Herstellen der pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden
Erfindung wird eine wirksame Menge der gewählten Verbindung, gegebenenfalls
in der Form eines Additionssalzes, als Wirkstoff in engem Gemisch
mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger
kombiniert, wobei der Träger
abhängig
von der zur Verabreichung gewünschten
Präparatform
eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen
Zusammensetzungen sind in Einheitsdosierungsform wünschenswert,
die insbesondere zur oralen Verabreichung oder zur parenteralen
Injektion geeignet sind. Beispielsweise kann bei der Herstellung
der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform jedes der üblichen
pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie z. B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole
und dergleichen für
orale Flüssigpräparate,
wie z. B. Suspensionen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Lösungen;
oder feste Träger,
wie z. B. Stärkearten,
Zuckerarten, Kaolin, Verdünnungsmittel,
Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen für Pulver,
Pillen, Kapseln und Tabletten. Wegen ihrer einfachen Verabreichung
stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Einheitsdosierungsformen
dar, bei denen offensichtlich feste pharmazeutische Träger verwendet
werden. Für
parenterale Zusammensetzungen wird der Träger üblicherweise steriles Wasser
umfassen, wenigstens zu großem
Teil, obwohl auch andere Inhaltsstoffe eingeschlossen werden können, beispielsweise
zum Verbessern der Löslichkeit.
Beispielsweise können
injizierbare Lösungen
hergestellt werden, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glucoselösung oder
ein Gemisch von Kochsalz- und Glucoselösung umfasst. Es können auch
injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendierungsmittel
und dergleichen verwendet werden können. Es werden auch Präparate in
fester Form umfasst, die zur Umwandlung in Präparate in flüssiger Form
kurz vor der Verwendung vorgesehen sind.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung wird abhängig von der Art der Verabreichung
vorzugsweise von 0,05 bis 99 Gew.-%, bevorzugter von 0,1 bis 70
Gew.-%, des Wirkstoffs der Formel (Ia) oder (Ib) und von 1 bis 99,95
Gew.-%, bevorzugter von 30 bis 99,9 Gew.-%, eines pharmazeutisch
verträglichen
Trägers
umfassen, wobei alle Prozentwerte auf die Gesamtzusammensetzung
bezogen sind.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich verschiedene andere
im Fachgebiet bekannte Inhaltsstoffe enthalten, wie z. B. ein Gleitmittel,
Stabilisierungsmittel, Puffermittel, Emulgierungsmittel, Mittel
zum Regulieren der Viskosität,
grenzflächenaktives
Mittel, Konservierungsmittel, geschmacksgebendes Mittel und farbgebendes
Mittel.
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Es
ist besonders vorteilhaft, die vorstehend genannten pharmazeutischen
Zusammensetzungen für eine
einfache Verabreichung und gleichmäßige Dosierung in Einheitsdosierungsform
zu formulieren. „Einheitsdosierungsform" bezieht sich, wie
hier verwendet, auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einzeldosierung
geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs,
die zum Erzielen der gewünschten
therapeutischen Wirkung berechnet ist, in Verbindung mit dem benötigten pharmazeutischen
Träger
enthält.
Beispiele solcher Einheitsdosierungsformen sind Tabletten (einschließlich gekerbte
und beschichtete Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpäckchen,
Oblaten, Zäpfchen,
injizierbare Lösungen
oder Suspensionen, und dergleichen sowie getrennte Vielfache davon.
Die tägliche
Dosierung der Verbindung gemäß der vorliegenden
Erfindung wird selbstverständlich
abhängig
von der verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung, der gewünschten
Behandlung und der indizierten mykobakteriellen Erkrankung variieren.
Im Allgemeinen werden jedoch befriedigende Ergebnisse erzielt werden,
wenn die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung
in einer täglichen
Dosierung von nicht mehr als 1 Gramm verabreicht wird, beispielsweise
im Bereich von 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung
der Formel (Ia) oder (Ib), der pharmazeutisch verträglichen
Säure-
oder Basenadditionssalze, stereochemisch isomeren Formen, tautomeren
Formen und N-Oxid-Formen davon sowie aller vorstehend genannter
pharmazeutischer Zusammensetzungen davon zur Herstellung eines Medikaments
zur Vorbeugung oder Behandlung mykobakterieller Erkrankungen.
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Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung bei einer weiteren Ausführungsform
ein Verfahren zum Behandeln eines Patienten bereit, der an einer
mykobakteriellen Erkrankung leidet oder ein Risiko dafür trägt, umfassend
das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung
oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der. Erfindung an den Patienten.
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Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
auch mit einem oder mehreren anderen antimykobakteriellen Mitteln
kombiniert werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine Kombination von (a)
einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und (b) einem oder mehreren
anderen antimykobakteriellen Mitteln.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch eine Kombination von (a) einer
Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und (b) einem oder mehreren
anderen antimykobakteriellen Mitteln zur Verwendung als Medikament.
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Die
vorliegende Erfindung umfasst auch eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die einen pharmazeutisch verträglichen
Träger
und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge von (a) einer
Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und (b) ein oder mehrere andere
antimykobakterielle Mittel umfasst.
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Die
anderen mykobakteriellen Mittel, die mit den Verbindungen der Formel
(Ia) oder (Ib) kombiniert werden können, sind beispielsweise Rifampicin
(= Rifampin); Isoniazid; Pyrazinamid; Amikacin; Ethionamid; Moxifloxacin;
Ethambutol; Streptomycin; para-Aminosalicylsäure; Cycloserin; Capreomycin;
Kanamycin; Thioacetazon; PA-824; Chinolone/Fluorchinolone, wie z.
B. Ofloxacin, Ciprofloxacin, Sparfloxacin; Makrolide, wie z. B.
Clarithromycin, Clofazimin, Amoxycillin mit Clavulansäure; Rifamycine;
Rifabutin; Rifapentin.
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Vorzugsweise
werden die vorliegenden Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) mit
Rifapentin und Moxifloxacin kombiniert.
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ALLGEMEINE HERSTELLUNG
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Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung können
im Allgemeinen durch eine Folge von Schritten hergestellt werden,
von denen jeder einzelne dem Fachmann bekannt ist.
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Verbindungen
der Formeln (Ia) und (Ib), wobei Z CH2 ist
und wobei die Verbindungen von den Formeln (Ia-1) bzw. (Ib-1) dargestellt
werden, können
durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (II-a) bzw. (II-b) mit
Paraformaldehyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol,
hergestellt werden.
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Verbindungen
der Formeln (Ia) und (Ib), wobei Z C(=O) ist und wobei die Verbindungen
von den Formeln (Ia-2) bzw. (Ib-2) dargestellt werden, können durch
Umsetzen eines Intermediats der Formel (III-a) bzw. (III-b), wobei
W1 eine geeignete Abgangsgruppe darstellt,
wie z. B. Imidazol, Alkoxyreste, wie z. B. Methoxy, mit einer geeigneten
Base, wie z. B. Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem
geeigneten Lösungsmittel,
wie z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan, hergestellt
werden.
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Bei
den vorstehend gezeigten Reaktionen kann die erhaltene Verbindung
der Formel (Ia) oder (Ib) gemäß Verfahren,
die im Fachgebiet allgemein bekannt sind, isoliert und nötigenfalls
gereinigt werden, wie z. B. durch Extraktion, Kristallisation, Destillation,
Zerreiben und Chromatographie. Wenn die Verbindung der Formel (Ia)
oder (Ib) auskristallisiert, kann sie durch Filtration isoliert
werden. Andernfalls kann die Kristallisation durch Zusetzen eines
geeigneten Lösungsmittels,
wie z. B. Wasser; Acetonitril; einem Alkohol, wie z. B. Methanol
oder Ethanol; oder Kombinationen der Lösungsmittel, erzielt werden.
Das Reaktionsgemisch kann auch zur Trockne eingedampft werden, gefolgt
von Reinigung des Rückstands
durch Chromatographie (wie z. B. Umkehrphasen-HPLC, Flashchromatographie
und dergleichen). Das Reaktionsgemisch kann auch durch Chromatographie
ohne vorhergehendes Abdampfen des Lösungsmittels gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) kann auch durch Abdampfen
des Lösungsmittels,
gefolgt von Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z. B. Wasser; Acetonitril; einem Alkohol, wie z. B. Methanol;
oder Kombinationen der Lösungsmittel,
isoliert werden. Der Fachmann wird erkennen, welches Verfahren verwendet
werden sollte und welches Lösungsmittel
am günstigsten
verwendet wird, andernfalls kann das günstigste Verfahren zum Isolieren
durch Routineexperimente ermittelt werden.
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Die
Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) können auch durch gegenseitiges
Umwandeln von Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) gemäß bekannten
Reaktionen zur Umwandlung hergestellt werden.
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Die
Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) können gemäß im Fachgebiet bekannten Verfahren
zum Umwandeln eines dreiwertigen Stickstoffatoms in seine N-Oxid-Form
zu den entsprechenden N-Oxid-Formen umgewandelt werden. Die N-Oxidationsreaktion
kann allgemein durch Umsetzen des Ausgangsmaterials der Formel (Ia)
oder (Ib) mit einem geeigneten organischen oder anorganische Peroxid
durchgeführt
werden. Geeignete anorganische Peroxide umfassen beispielsweise
Wasserstoffperoxid, Alkalimetall- und Erdalkalimetallperoxide, wie
z. B. Natriumperoxid und Kaliumperoxid; geeignete organische Peroxide
können
Peroxysäuren
umfassen, wie z. B. Benzolcarboperoxosäure oder halogensubstituierte
Benzolcarboperoxosäure,
beispielsweise 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, beispielsweise
Peroxoessigsäure,
Alkylhydroperoxide, beispielsweise tert-Butylhydroperoxid. Geeignete
Lösungsmittel
sind beispielsweise Wasser, niedere Alkohole, wie z. B. Ethanol
und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, Ketone, wie
z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan,
sowie Gemische solcher Lösungsmittel.
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Verbindungen
der Formel (Ia) oder (Ib), wobei R4 Alkyl
ist, können
durch Umsetzen mit einem geeigneten Quaternisierungsmittel, wie
z. B. einem gegebenenfalls substituierten Alkylhalogenid, beispielsweise ICH3, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels,
wie z. B. Aceton, in ein entsprechendes quaternäres Amin umgewandelt werden.
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Einige
der Verbindungen der Formel (I) und einige der Intermediate bei
der vorliegenden Erfindung können
aus einem Gemisch stereochemisch isomerer Formen bestehen. Reine,
stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und der Intermediate
können
durch Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, erhalten werden.
Beispielsweise können
Diastereoisomere durch physikalische Verfahren getrennt werden,
wie z. B. durch selektive Kristallisation, oder durch chromatographische
Verfahren, wie z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und
dergleichen. Enantiomere können
aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem zunächst die
racemischen Gemische mit geeigneten Trennmitteln, wie z. B. chiralen
Säuren, zu
Gemischen diastereomerer Salze oder Verbindungen umgewandelt werden;
die Gemische diastereomerer Salze oder Verbindungen anschließend beispielsweise
durch selektive Kristallisation oder chromatographische Verfahren,
wie z. B. Flüssigkeitschromatographie
und derartige Verfahren, physikalisch getrennt werden; und schließlich die
getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden
Enantiomere umgewandelt werden. Reine, stereochemisch isomere Formen
können
auch aus den reinen, stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden
Intermediate und Ausgangsverbindungen erhalten werden, vorausgesetzt,
dass die beteiligten Reaktionen stereospezifisch verlaufen.
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Eine
andere Weise, die enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel
(I) und Intermediate zu trennen, umfasst die Flüssigkeitschromatographie, insbesondere
Flüssigkeitschromatographie
mit einer chiralen, stationären
Phase.
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Bei
den vorstehend oder nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren
können
die Reaktionsprodukte selbstverständlich von dem Reaktionsmedium
isoliert und nötigenfalls
gemäß im Fachgebiet
allgemein bekannten Verfahren weiter gereinigt werden, wie z. B.
durch Extraktion, Kristallisation, Destillation, Zerreiben und Chromatographie.
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Einige
der Intermediate und Ausgangsverbindungen sind bekannte Verbindungen,
die im Handel erhältlich
sein oder gemäß im Fachgebiet
bekannten Verfahren hergestellt werden können.
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Intermediate
der Formeln (II-a) und (II-b) können
durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (IV-a) bzw. (IV-b) mit einem entsprechenden
Mittel zum Entfernen der Schutzgruppe, wie z. B. 1-Chlorethylchlorformiat,
in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie z. B. 1,2-Dichlorethan,
und einem geeigneten Alkohol, wie z. B. Methanol und dergleichen,
hergestellt werden.
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Intermediate
der Formel (II-a) oder (II-b) können
auch durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (IV-a) bzw. (IV-b)
mit einem Ammoniumformiat in Gegenwart von Palladium auf Holzkohle
und eines geeigneten Lösungsmittels,
wie z. B. eines Alkohols, beispielsweise Methanol, hergestellt werden.
Intermediate der Formel (IV-a) oder (IV-b), wobei R1 Halogen
ist, können
bei der Umwandlung zu Intermediaten der Formel (II-a) bzw. (II-b)
den Halogensubstituenten verlieren.
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Intermediate
der Formeln (IV-a) und (IV-b) können
durch Umsetzen eines Intermediats der Formel (V-a) bzw. (V-b) mit
einem Intermediat der Formel (VI) in Gegenwart eines geeigneten
Reduktionsmittels, wie z. B. n-BuLi, einer geeigneten Base, wie
z. B. N,N-Diisopropylamin, und eines geeigneten Lösungsmittels,
wie z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
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Intermediate
der Formel (IV-a) oder (IV-b), wobei R1 Het
darstellt und p gleich 1 ist, wobei die Intermediate durch die Formel
(IV-a-1) bzw. (IV-b-1) dargestellt werden, können durch Umsetzen eines Intermediats der Formel
(IV-a) bzw. (IV-b), wobei R1 Halogen darstellt
und wobei die Intermediate durch die Formel (IV-a-2) bzw. (IV-b-2)
dargestellt werden, mit einem Intermediat der Formel (VII) in Gegenwart
eines geeigneten Katalysators, wie z. B. Pd(PPh3)4, einer geeigneten Base, wie z. B. K2CO3, eines geeigneten
Lösungsmittels,
wie z. B. Dimethylether, und eines geeigneten Alkohols, wie z. B.
Methanol und dergleichen, hergestellt werden.
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Intermediate
der Formel (III-a) oder (III-b) können durch Umsetzen eines Intermediats
der Formel (II-a) bzw. (II-b) mit einem Intermediat der Formel (VIII),
wobei W1-(C=O) die Gruppe darstellt, welche
eingeführt werden
soll, und R den Rest des Intermediats darstellt, wie z. B. 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol,
Methylchlorformiat oder Ethylchlorformiat, in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels,
wie z. B. Tetrahydrofuran, hergestellt werden.
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Die
intermediären
Verbindungen der Formel (V-a) oder (V-b) sind Verbindungen, die
entweder im Handel erhältlich
sind oder gemäß herkömmlichen,
im Fachgebiet allgemein bekannten Reaktionsverfahren hergestellt
werden können.
Beispielsweise können
Intermediate der Formel (V-a-1) gemäß folgendem Reaktionsschema
(1) hergestellt werden: Schema
1
wobei alle Variablen wie in den Formeln (Ia) und
(Ib) definiert sind. Das Reaktionsschema (1) umfasst einen Schritt
(a), bei dem ein geeignet substituiertes Anilin mit einem geeigneten
Acylchlorid, wie z. B. 3-Phenylpropionylchlorid,
3-Fluorbenzolpropionylchlorid oder p-Chlorbenzolpropionylchlorid,
in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Triethylamin, und
eines geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittels, wie z. B. Methylenchlorid
oder Ethylendichlorid, umgesetzt wird. Die Reaktion kann günstig bei
einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur
durchgeführt
werden. Im nachfolgenden Schritt (b) wird das in Schritt (a) erhaltene
Addukt mit Phosphorylchlorid (POCl
3) in
Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels,
wie z. B. N,N-Dimethylformamid, umgesetzt (Vilsmeier-Haack-Formylierung, gefolgt
von Cyclisierung). Die Reaktion kann günstig bei einer Temperatur
im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
Im nachfolgenden Schritt (c) wird eine spezielle R
2-Gruppe,
wobei R
2 ein Alkyloxy- oder Alkylthiorest
ist, eingeführt,
indem die in Schritt (b) erhaltene intermediäre Verbindung mit einer Verbindung
-X-Alk, wobei X für
S oder O steht, und Alk ein wie für die Formeln (Ia) und (Ib)
definierter Alkylrest ist, wie z. B. Natriummethanolat, in Gegenwart
eines geeigneten Lösungsmittels,
wie z. B. eines Alkohols, beispielsweise Methanol, umgesetzt wird.
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Intermediate
der Formel (V-a-2) können
gemäß folgendem
Reaktionsschema (2) hergestellt werden, wobei in dem ersten Schritt
(a) ein substituiertes Indol-2,3-dion mit einem substituierten 3-Phenylpropionaldehyd
in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B. Natriumhydroxid, umgesetzt
wird (Pfitzinger-Reaktion) und im anschließenden Schritt (b) die Carbonsäureverbindung
bei hoher Temperatur in Gegenwart eines geeigneten, reaktionsinerten
Lösungsmittels,
wie z. B. Diphenylether, decarboxyliert wird.
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Selbstverständlich können bei
den vorstehend und nachstehend beschriebenen Herstellungsverfahren
die Reaktionsprodukte von dem Reaktionsmedium isoliert und nötigenfalls
gemäß im Fachgebiet
allgemein bekannten Verfahren weiter gereinigt werden, wie z. B.
durch Extraktion, Kristallisation und Chromatographie. Außerdem können Reaktionsprodukte,
die in mehr als einer enantiomeren Form vorliegen, selbstverständlich aus
dem Gemisch durch bekannte Verfahren isoliert werden, insbesondere
durch präparative
Chromatographie, wie z. B. präparative
HPLC. Typischerweise können
Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) in ihre isomeren Formen getrennt
werden.
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Die
Intermediate der Formel (VI) sind Verbindungen, die entweder im
Handel erhältlich
sind oder gemäß herkömmlichen,
im Fachgebiet allgemein bekannten Reaktionsverfahren hergestellt
werden können.
Beispielsweise können
intermediäre
Verbindungen der Formel (VI) gemäß folgendem
Reaktionsschema (3) hergestellt werden:
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Das
Reaktionsschema (3) umfasst einen Schritt (a), bei dem R3, beispielsweise ein geeignet substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Het, durch eine Friedel-Craft-Reaktion mit einem
geeigneten Acylchlorid, wie z. B. 3-Chlorpropionylchlorid oder 4-Chlorbutyrylchlorid,
in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure, wie z. B. AlCl3, FeCl3, SnCl4, TiCl4 oder ZnCl2, und gegebenenfalls eines geeigneten reaktionsinerten
Lösungsmittels, wie
z. B. Methylenchlorid oder Ethylendichlorid, umgesetzt wird. Die
Reaktion kann günstig
bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der
Rückflusstemperatur
durchgeführt
werden. Im nachfolgenden Schritt (b) wird eine Aminogruppe (-NR4(CH2-C6H5)) durch Umsetzen der in Schritt (a) erhaltenen
intermediären
Verbindung mit einem primären
oder sekundären
Amin in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Acetonitril,
und gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base, wie z. B.
K2CO3, eingeführt.
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Die
nachstehenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
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EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
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Bei
einigen Verbindungen wurde die absolute stereochemische Konfiguration
der darin enthaltenen stereogenen Kohlenstoffatome nicht experimentell
bestimmt. In diesen Fällen
wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form als „A" und die die zweite
als „B" bezeichnet, ohne
weiteren Bezug auf die tatsächliche
stereochemische Konfiguration. Die isomeren Formen „A" und „B" können jedoch
von einem Fachmann unter Verwendung im Fachgebiet bekannter Verfahren,
wie z. B. Röntgenbeugung,
eindeutig charakterisiert werden. Das Verfahren zum Isolieren wird
nachstehend ausführlich
beschrieben.
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Bei
einigen Intermediaten und einigen Endverbindungen sind in den Strukturen
stereochemische Konfigurationen angegeben. Diese Konfigurationen
sind relative Konfigurationen, die anzeigen, ob die entsprechenden
Gruppen in der gleichen Ebene oder in gegenüberliegenden Ebenen des Moleküls angeordnet
sind
=
gleiche Ebene
=
gegenüberliegende
Ebenen).
- *R bedeutet, dass das chirale Zentrum absolut R
oder absolut S entspricht.
- *S bedeutet, dass das chirale Zentrum absolut R oder absolut
S entspricht.
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Experimenteller Abschnitt
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Nachstehend
bedeutet der Begriff „M.
P." Schmelzpunkt, „THF" bedeutet Tetrahydrofuran, „EtOAc" bedeutet Ethylacetat, „MeOH" bedeutet Methanol, „DME" bedeutet Dimethylether, „DIPE" bedeutet Diisopropylether, „DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid, „Et3N" bedeutet
Triethylamin, „Pd(PPh3)4" bedeutet Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, „CDI" bedeutet 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol.
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A. Herstellung der Intermediate
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Beispiel A1
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Herstellung von Intermediat 1
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Benzolpropanoylchlorid
(0,488 mol) wurde bei Raumtemperatur tropfenweise zu einer Lösung von 4-Brombenzolamin (0,407
mol) in Et3N (70 ml) und CH2Cl2 (700 ml) zugesetzt, anschließend wurde
das Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde in Wasser und konzentriertes NH4OH
gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4)
und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
wurde aus Diethylether kristallisiert. Der Rückstand (119,67 g) wurde in
CH2Cl2 aufgenommen
und mit 1 N HCl gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet
(MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel
abgedampft. Ausbeute: 107,67 g Intermediat 1.
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Beispiel A2
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Herstellung von Intermediat 2
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Die
Reaktion wurde zwei Mal durchgeführt.
POCl3 (1,225 mol) wurde bei 10°C tropfenweise
zu DMF (0,525 mol) zugesetzt. Anschließend wurde Intermediat 1 (0,175
mol) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht
bei 80°C
gerührt,
auf Eis gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde getrocknet. (MgSO4)
und filtriert, anschließend
wurde das Lösungsmittel
abgedampft, um 77,62 g (67%) Intermediat 2 zu ergeben. Das Produkt
wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
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Beispiel A3
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Herstellunvon Intermediat 3
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Ein
Gemisch von Intermediat 2 (0,233 mol) in CH3ONa
(30%) in MeOH (222,32 ml) und MeOH (776 ml) wurde über Nacht
gerührt
und refluxiert, anschließend
wurde es auf Eis gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert,
anschließend
wurde das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: CH2Cl2/Cyclohexan
20/80, anschließend
100/0; 20–45 μm). Die reinen
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute:
25 g (33%) Intermediat 3 (M. P.: 84°C).
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Beispiel A4
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a) Herstellung der Intermediate 4 und
5
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Ein
Gemisch von Aluminiumchlorid (34,3 g, 0,257 mol) und 3-Chlorpropanoylchlorid
(29,7 g, 0,234 mol) in 1,2-Dichlorethan
(150 ml) wurde bei 0°C
gerührt.
Eine Lösung
von Naphthalin (30 g, 0,234 mol) in 1,2-Dichlorethan (50 ml) wurde zugesetzt.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 5°C
gerührt
und anschließend in
Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet
(MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
(56 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: Cyclohexan/CH2Cl2: 60/40; 20–45 μm). Zwei Fraktionen wurden gesammelt
und das Lösungsmittel
abgedampft, um Intermediat 4 (31 g, 61%) als ein Öl zu ergeben.
Die zweite Fraktion (14 g) wurde in DIPE aufgenommen, um Intermediat
5 (8,2 g, 16%; M. P.: 68°C)
als blassgelben Feststoff zu ergeben.
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Folgendes
Intermediat wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt:
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b) Herstellung von Intermediat 6
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Aluminiumchlorid
(0,3 mol) wurde vorsichtig zu 1,3-Difluorbenzol (0,26 mol) zugesetzt und
mit diesem unter starkem Rühren
auf 50°C
erwärmt.
3-Chlorpropanoylchlorid
(0,26 mol) wurde über
einen Zeitraum von 15 Minuten bei 40°C (auf Eis gekühlt) tropfenweise
zugesetzt, anschließend
wurde das Gemisch bei 50°C
gerührt.
Das Gemisch wurde in Wasser (250 ml), Eis (250 g) und HCl (25 ml)
gegossen und 20 Minuten gerührt. Das
gebildete Präzipitat
wurde abfiltriert und mit CH2Cl2 und
Wasser extrahiert. Ausbeute: 40 g Intermediat 6 (75%).
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Beispiel A5
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a) Herstellung von Intermediat 7
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Ein
Gemisch von Intermediat 4 (3 g; 0,0137 mol) und N-Benzylmethylamin
(2 ml; 0,0150 mol) in Acetonitril (100 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde
Wasser bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
(6 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH:
97/3; 20–45 μm), um ein Öl zu ergeben.
Ausbeute: 4,2 g Intermediat 7.
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Folgendes
Intermediat wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt:
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b) Herstellung von Intermediat 8
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Ein
Gemisch von Intermediat 6 (0,015 mol), N Ethylbenzolmethanamin (0,016
mol) und K2CO3 (0,016 mol)
in Acetonitril (30 ml) wurde 2 Stunden bei 70°C gerührt, in H2O
gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel abgedampft.
Ausbeute: 4 g Intermediat 8 (88%).
-
Beispiel A6
-
a) Herstellung von Intermediat 9
-
-
n-Butyllithium
(0,0075 mol) wurde bei –20°C zu einer
Lösung
von Diisopropylamin (0,0075 mol) in THF (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch
wurde auf –70°C abgekühlt. Intermediat
3 (0,0062 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten
bei –70°C gerührt. Intermediat
7 (0,0075 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten
gerührt.
H2O wurde zugesetzt und das Gemisch mit
CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand
(3 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: Cyclohexan/EtOAc 90/10; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden
gesammelt und das Lösungsmittel
abgedampft. Ausbeute: 1,5 g eines Gemischs zweier Diastereoisomere
(38%), d. h. Intermediat 9.
-
Folgendes
Intermediat wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt:
-
b) Herstellung von Intermediat 10
-
-
n-Butyllithium
(0,0075 mol) wurde bei –20°C zu einer
Lösung
von Diisopropylamin (0,0075 mol) in THF (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch
wurde auf –70°C abgekühlt. Intermediat
3 (0,0061 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten
bei –70°C gerührt. 4-[Methyl(phenylmethyl)amino]-1-phenyl-1-butanon (0,0073
mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten gerührt. H2O wurde zugesetzt und das Gemisch mit CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
(4,9 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: 100% CH2Cl2;
15–40 μm). Die reinen
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, um
1,43 g Intermediat 10 zu ergeben (40%, Gemisch von Diastereoisomeren: 60/40).
-
Die
folgenden Intermediate wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt:
-
c) Herstellung der Intermediate 11 und
12
-
Intermediat
11 (Dia A) und Intermediat 12 (Dia B)
-
n-Butyllithium
(0,0075 mol) wurde bei –20°C zu einer
Lösung
von Diisopropylamin (0,0075 mol) in THF (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch
wurde auf –70°C abgekühlt.
-
Intermediat
3 (0,00824 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30
Minuten bei –70°C gerührt. Intermediat
8 (0,0099 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde und 30 Minuten
gerührt.
H2O wurde zugesetzt und das Gemisch mit
CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
(5,4 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: CH2Cl2/Cyclohexan
60/40; 15–40 μm). Zwei
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute:
0,95 g Intermediat 11 als Diastereoisomer A (15%, N. P.: 171°C) und 0,83
g Intermediat 12 als Diastereoisomer B (13%, MH+: 631).
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Beispiel A7
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Herstellung von Intermediat 17
-
-
Intermediat
9 (1,58 mmol), 2-Furanboronsäure
(2,69 mmol), Pd(PPh3)4 (0,158
mmol), DME (30 ml), MeOH (10 ml) und K2CO3 (1,6 ml) wurden 10 Minuten durch Mikrowellen
(300 W, 68°C)
gewärmt.
Das Gemisch wurde abgekühlt,
in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht
wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und
filtriert, anschließend
wurde das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
(1,4 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: Cyclohexan/EtOAc 90/10; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden
gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft.
Ausbeute: 0,47 g Intermediat 17 als Gemisch von Diastereoisomeren
(60/40) (41%).
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Beispiel A8
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a-1) Herstellung der Intermediate 13 und
14
-
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1-Chlorethylchlorformiat
(15 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von Intermediat
9 (0,0023 mol) in 1,2-Dichlorethan (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch
wurde 1 Stunde bei 80°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft. MeOH (15 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde
30 Minuten gerührt
und refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand
(*) (1,49 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 97/3/0,1; 15–40 μm). Zwei Fraktionen wurden gesammelt
und das Lösungsmittel
abgedampft. Der erste Rückstand
(0,23 g) wurde aus DIPE kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und
getrocknet, um 0,168 g (13%) Intermediat 13 (Diastereoisomer A)
(M. P.: 204°C) zu
ergeben. Der zweite Rückstand
(0,32 g) wurde aus DIPE kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und getrocknet.
Ausbeute: 0,298 g (23%) Intermediat 14 (Diastereoisomer B) (M. P.:
225°C).
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Die
folgenden Intermediate wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reinigung des erhaltenen
Rückstands
(*) wird für
jedes Intermediat getrennt beschrieben.
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a-2) Herstellung der Intermediate 15 und
16
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Intermediat
13 (Diastereoisomer A) (0,9 g) wurde durch chirale Chromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: 100 Ethanol). Zwei Fraktionen wurden gesammelt
und das Lösungsmittel
abgedampft. Ausbeute: 0,420 g Intermediat 15 (Enantiomer Al) (M.
P.: 161°C,
MH+: 541) und 0,397 g Intermediat 16 (Enantiomer A2) (M. P.: 158°C, MH+: 541).
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a-3) Herstellung der Intermediate 44 und
45
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Ein
Gemisch von Intermediat 43 (gemäß A6.a hergestellt)
(1,5 g, 2,62 mol), Ammoniumformiat (0,83 g, 0,013 mol) und Palladium
auf Holzkohle (10%, 1,5 g) in Methanol (30 ml) wurde 1 Stunde unter
Rückfluss gewärmt. Das
Gemisch wurde abgekühlt
und durch ein kurzes Celitkissen filtriert. Wasser wurde zugesetzt. Die
organische Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert, abgetrennt,
getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
(1,3 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: MeOH/AcNH4 60/40; Kromasil
C18, 5 μm).
Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft, um
zwei Fraktionen zu ergeben. Ausbeute: 0,14 g Intermediat 44 als
Diastereoisomer A (12%) und 0,26 g Intermediat 45 als Diastereoisomer
B (22%).
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Beispiel A9
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Herstellung von Intermediat 18
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Ein
Gemisch von Intermediat 39 (hergestellt gemäß Beispiel A8.a-1) (0,0002
mol) und CDI (0,0003 mol) in THF (7 ml) wurde 2 Stunden gerührt und
refluxiert, in H2O gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert, anschließend wurde
das Lösungsmittel abgedampft.
Ausbeute: 0,15 g Intermediat 18 (Diastereoisomer A) (84%).
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B. Herstellung der Verbindungen
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Beispiel 31
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Herstellung von Verbindung 1
-
-
Ein
Gemisch von Intermediat 13 (hergestellt gemäß Beispiel A8.a-1) (0,00009
mol) und Paraformaldehyd (0,0001 mol) in Toluol (5 ml) wurde bei
80°C gerührt. Das
Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand (*)
wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH
99/1; 15–40 μm). Die reinen
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute:
0,025 g Verbindung 1 (Diastereoisomer A) (49%, M. P.: 112°C).
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Die
folgenden Verbindungen wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reinigung des Rückstands
(*) wird beschrieben, wenn er von der vorstehend beschriebenen Reinigung
verschieden ist.
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Beispiel 32
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Herstellung von Verbindung 2
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Ein
Gemisch von Intermediat 37 (Diastereoisomer A, hergestellt gemäß Beispiel
A8.a-1) (0,00009 mol) und Paraformaldehyd (0,0001 mol) in Toluol
(5 ml) wurde bei 80°C
gerührt.
Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH
99/1; 15–40 μm). Die reinen
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der
Rückstand (0,06
g, 92%) wurde aus DIPE kristallisiert. Das Präzipitat wurde abfiltriert und
getrocknet. Ausbeute: 0,026 g Verbindung 2 (Diastereoisomer A) (40
M. P.: 201°C).
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Beispiel B3
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Herstellung von Verbindung 3
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-
Ein
Gemisch von Intermediat 30 (Diastereoisomer B, hergestellt gemäß Beispiel
A8.a-1) (0,00009 mol) und Paraformaldehyd (0,0001 mol) in Toluol
(5 ml) wurde bei 80°C
gerührt.
Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: CH2Cl2/MeOH
99/1; 15–40 μm). Die reinen
Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Der
Rückstand
(0,11 g, 100%) wurde aus Diethylether kristallisiert. Das Präzipitat
wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,033 g Verbindung 3
(Diastereoisomer B) (33 M. P.: 189°C).
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Beispiel B4
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Herstellung von Verbindung 4
-
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Ein
Gemisch von Verbindung 7 (Diastereoisomer A, hergestellt gemäß Beispiel
B1) (0,1 mmol) und Iodmethan (0,1 mmol) in Aceton (2 ml) wurde 2,5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Das Präzipitat
wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute:
0,031 g Verbindung 4 als Hydroiodid (Diastereoisomer A) (48%, M.
P.: 211°C).
-
Folgende
Verbindung wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt.
-
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Beispiel 35
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Herstellung von Verbindung 5
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Natriumhydrid
(0,011 g) wurde bei 0°C
zu einem Gemisch von Intermediat 18 (hergestellt gemäß Beispiel
A9) (0,0001 mol) in THF (10 ml) unter einem N2-Strom
zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, in H2O
gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde
abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert,
anschließend
wurde das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: Cyclohexan/EtOAc 80/20; 15–40 μm). Die reinen Fraktionen wurden
gesammelt und das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
(0,09 g, 67%) wurde aus DIPE kristallisiert. Das Präzipitat
wurde abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 0,034 g Verbindung 5
(Diastereoisomer A) (M. P.: 192°C).
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Folgende
Verbindung wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Beispiel B6
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Herstellung von Verbindung 20
-
-
Ein
Gemisch von Intermediat 44 (Diastereoisomer A, hergestellt gemäß Beispiel
A8a-3) (0,12 g, 0,298 mmol) und Paraformaldehyd (0,358 mmol) in
Toluol (5 ml) wurde 2 Stunden bei 80°C gerührt. Wasser wurde bei Raumtemperatur
zugesetzt und die organische Schicht mit Ethylacetat extrahiert,
abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und filtriert,
anschließend
wurde das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand
(0,13 g) wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel
gereinigt (Eluens: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH: 99/1/0,1;
10 μm).
Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel abgedampft. Ausbeute:
0,075 g Verbindung 20 (Diastereoisomer A) (61%, MH+: 415).
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Folgende
Verbindung wurde gemäß dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch ohne Säulenchromatographie.
-
-
C. Analytische Verfahren
-
Die
Masse der Verbindungen wurde mittels LCMS (Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie)
bestimmt. Es wurden drei Verfahren verwendet, die nachstehend beschrieben
sind. Die Daten sind in der nachstehenden Tabelle 1 zusammengefasst.
-
LCMS-Verfahren 1
-
Die
LCMS-Analyse (Elektrospray-Ionisation im positiven Modus, Scanningmodus
von 100 bis 900 amu) wurde auf einer Kromasil-C18-Säule (Interchim,
Montluçon,
FR; 5 μm,
4,6 × 150
mm) mit einem Fluss von 1 ml/Minute durchgeführt. Es wurden zwei mobile
Phasen verwendet (mobile Phase A: 30% 6,5 mM Ammoniumacetat + 40%
Acetonitril + 30% Ameisensäure
(2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril), um folgende Gradientenbedingung
auszuführen:
1 Minute 100% A, in 4 Minuten zu 100% B, 5 Minuten 100% B, in 3
Minuten zu 100% A, und 2 Minuten Reäquilibrieren mit 100% A.
-
LCMS-Verfahren 2
-
Die
LCMS-Analyse (Elektrospray-Ionisation im positiven und im negativen
(gepulsten) Modus, Scanning von 100 bis 1000 amu) wurde auf einer
Kromasil-C18-Säule (Interchim,
Montluçon,
FR; 3,5 μm,
4,6 × 100 mm)
mit einem Fluss von 0,8 ml/Minute durchgeführt. Es wurden zwei mobile
Phasen verwendet (mobile Phase A: 35% 6,5 mM Ammoniumacetat + 30%
Acetonitril + 35% Ameisensäure
(2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril), um folgende Gradientenbedingung
auszuführen:
1 Minute 100% A, in 4 Minuten zu 100% B, 4 Minuten 100% B mit einem
Fluss von 1,2 ml/Minute, in 3 Minuten zu 100% A mit 0,8 ml/Minute,
und 1,5 Minuten Reäquilibrieren
mit 100% A.
-
LCMS-Verfahren 3
-
Die
LCMS-Analyse (Elektrospray-Ionisation im positiven und im negativen
(gepulsten) Modus, Scanning von 100 bis 1000 amu) wurde auf einer
Sunfire-C18-Säule
(Waters, Millford, USA; 3,5 μm,
4,6 × 100
mm) mit einem Fluss von 0,8 ml/Minute durchgeführt. Es wurden zwei mobile
Phasen verwendet (mobile Phase A: 35% 6,5 mM Ammoniumacetat + 30%
Acetonitril + 35% Ameisensäure
(2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril), um folgende Gradientenbedingung
auszuführen:
1 Minute 100% A, in 4 Minuten zu 100% B, 4 Minuten 100% B mit einem
Fluss von 1,2 ml/Minute, in 3 Minuten zu 100% A mit 0,8 ml/Minute,
und 1,5 Minuten Reäquilibrieren
mit 100% A.
-
LCMS-Verfahren 4
-
Die
LCMS-Analyse (Elektrospray-Ionisation im positiven und im negativen
(gepulsten) Modus, Scanning von 100 bis 1000 amu) wurde auf einer
Sunfire-C18-Säule
(Waters, Millford, USA; 3,5 μm,
4,6 × 100
mm) mit einem Fluss von 0,8 ml/Minute durchgeführt. Es wurden zwei mobile
Phasen verwendet (mobile Phase A: 25% 6,5 mM Ammoniumacetat + 50%
Acetonitril + 25% Ameisensäure
(2 ml/l); mobile Phase B: 100% Acetonitril), um folgende Gradientenbedingung
auszuführen:
1 Minute 100% A, in 4 Minuten zu 100% B, 4 Minuten 100% B mit einem
Fluss von 1,2 ml/Minute, in 3 Minuten zu 100% A mit 0,8 ml/Minute,
und 1,5 Minuten Reäquilibrieren
mit 100% A. Tabelle 1: LCMS-Stammpeak
Nr. | LCMS-Verfahren |
Intermediat
11 | 1 |
Intermediat
12 | 1 |
Intermediat
26 | 1 |
Intermediat
27 | 3 |
Intermediat
28 | 3 |
Intermediat
33 | 1 |
Intermediat
34 | 1 |
Intermediat
37 | 3 |
Intermediat
39 | 1 |
Intermediat
44 | 2 |
Intermediat
45 | 2 |
Verbindung
1 | 1 |
Verbindung
2 | 3 |
Verbindung
3 | 2 |
Verbindung
4 | 1 |
Verbindung
5 | 1 |
Verbindung
6 | 3 |
Verbindung
7 | 2 |
Verbindung
8 | 2 |
Verbindung
9 | 3 |
Verbindung
10 | 3 |
Verbindung
12 | 1 |
Verbindung
13 | 3 |
Verbindung
14 | 2 |
Verbindung
15 | 3 |
Verbindung
16 | 3 |
Verbindung
17 | 3 |
Verbindung
18 | 1 |
Verbindung
19 | 1 |
Verbindung
20 | 4 |
Verbindung
21 | 4 |
-
D. Pharmakologische Beispiele
-
D.1. In-vitro-Verfahren zum Prüfen von
Verbindungen gegen M. tuberculosis
-
Sterile
Kunststoff-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden
wurden mit 100 μl
Middlebrook-Medium (1×)
gefüllt.
Anschließend
wurden Vorratslösungen
(10 × Test-Endkonzentration)
der Verbindungen mit Volumen von 25 μl zu einer Reihe von Vertiefungen
der Spalte 2 in zweifacher Ausfertigung zugesetzt, um die Wirkung
auf das Bakterienwachstum zu ermitteln. In den Spalten 2 bis 11
der Mikrotiterplatten wurden unter Verwendung eines maßgefertigten
Robotersystems (Zymark Corp., Hopkinton, MA) Verdünnungsreihen mit
5-facher Verdünnung
direkt hergestellt. Die Pipettenspitzen wurden nach jeweils 3 Verdünnungen
ausgewechselt, um Pipettierfehler mit stark hydrophoben Verbindungen
zu minimieren. Zu jeder Mikrotiterplatte wurden auch unbehandelte
Kontrollproben mit (Spalte 1) und ohne (Spalte 12) Inokulum zugegeben.
Zu den Reihen A bis H wurden etwa 5000 CFU Mycobacterium tuberculosis
(Stamm H37RV) pro Vertiefung in einem Volumen von 100 μl Middlebrook-Medium (1×) zugesetzt,
mit Ausnahme von Spalte 12. Zu der Spalte 12 der Reihen A bis H
wurde das gleiche Volumen Brühenmedium
ohne Inokulum zugesetzt. Die Kulturen wurden 7 Tage bei 37°C in einer
befeuchteten Atmosphäre
inkubiert (Inkubator mit offenem Luftventil und kontinuierlicher
Belüftung).
Einen Tag vor dem Ende der Inkubation, also 6 Tage nach der Inokulierung,
wurde zu allen Vertiefungen ein Volumen von 20 μl Resazurin (1:5) zugesetzt,
anschließend
wurden die Platten weitere 24 Stunden bei 37°C inkubiert. An Tag 7 wurde
das Bakterienwachstum auf fluorimetrischem Weg quantitativ bestimmt.
-
Die
Fluoreszenz wurde von einem rechnergesteuerten Fluorimeter (Spectramax
Gemini EM, Molecular Devices) bei einer Anregungswellenlänge von
530 nm und einer Emissionswellenlänge von 590 nm aufgenommen.
Die von den Verbindungen erzielte prozentuelle Wachstumshemmung
wurde gemäß Standardverfahren
berechnet, anschließend
wurden die MIC-Daten (die in Mikrogramm/ml ausgedrückte IC90-Werte
darstellen) berechnet.
-
D.2. In-vitro-Verfahren zum Prüfen der
antibakteriellen Wirkung von Verbindungen gegen den Stamm M. smegmatis
ATCC607
-
Sterile
Kunststoff-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen mit flachem Boden
wurden mit 180 μl
sterilem, entionisiertem Wasser gefüllt, das mit 0,25% BSA ergänzt war.
Anschließend
wurden Vorratslösungen
(7,8 × Test-Endkonzentration)
der Verbindungen mit Volumen von 45 μl zu einer Reihe von Vertiefungen
der Spalte 2 in zweifacher Ausfertigung zugesetzt, um die Wirkung
auf das Bakterienwachstum zu ermitteln. In den Spalten 2 bis 11
der Mikrotiterplatten wurden unter Verwendung eines maßgefertigten
Robotersystems (Zymark Corp., Hopkinton, MA) Verdünnungsreihen
mit 5-facher Verdünnung
direkt hergestellt. Die Pipettenspitzen wurden nach jeweils 3 Verdünnungen
ausgewechselt, um Pipettierfehler mit stark hydrophoben Verbindungen zu
minimieren. Zu jeder Mikrotiterplatte wurden auch unbehandelte Kontrollproben
mit (Spalte 1) und ohne (Spalte 12) Inokulum zugegeben. Zu den Reihen
A bis H wurde ein Bakterieninokulum von etwa 250 CFU pro Vertiefung
in einem Volumen von 100 μl
2,8 × Mueller-Hinton-Medium zugesetzt,
mit Ausnahme von Spalte 12. Zu der Spalte 12 der Reihen A bis H
wurde das gleiche Volumen Medium ohne Inokulum zugesetzt. Die Kulturen
wurden 48 Stunden bei 37°C
in einer befeuchteten Atmosphäre
mit 5% CO2 inkubiert (Inkubator mit offenem
Luftventil und kontinuierlicher Belüftung). Am Ende der Inkubation,
also 2 Tage nach der Inokulierung, wurde das Bakterienwachstum auf
fluorimetrischem Weg quantitativ bestimmt. Dafür wurde zu allen Vertiefungen
ein Volumen von 20 μl
Alamarblau (10×)
zugesetzt und die Platten weitere 2 Stunden bei 50°C inkubiert.
-
Die
Fluoreszenz wurde von einem rechnergesteuerten Fluorimeter (Cytofluor,
Biosearch) bei einer Anregungswellenlänge von 530 nm und einer Emissionswellenlänge von
590 nm (Verstärkung
30) aufgenommen. Die von den Verbindungen erzielte prozentuelle
Wachstumshemmung wurde gemäß Standardverfahren berechnet.
Der pIC
50-Wert wurde als jene Konzentration
definiert, die das Bakterienwachstum um 50% hemmt. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2: Ergebnisse des in vitro-Screening
der Verbindungen gemäß der vorliegenden
Erfindung gegen M. smegmatis (pIC
50)
Verbindung
Nr. | pIC50 |
1 | 8,5 |
2 | 7,2 |
3 | 5,1 |
5 | 4,7 |
6 | 7,6 |
7 | 7,9 |
8 | 7,2 |
11 | 6,5 |
12 | 6,8 |
13 | 6,5 |
14 | 6,5 |
16 | 6,5 |
17 | 6,5 |