DE602005005810T2 - Verwendung von substituierten chinolin-derivaten zur behandlung von arzneimittelresistenten mycobakteriellen erkrankungen - Google Patents

Verwendung von substituierten chinolin-derivaten zur behandlung von arzneimittelresistenten mycobakteriellen erkrankungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Chinolinderivaten für die Hemmung des Wachstums von arzneimittelresistenten Mycobakterienstämmen, darunter auch die Hemmung des Wachstums von mehrfach arzneimittelresistenten Mycobakterienstämmen. Die substituierten Chinolinderivate können daher für die Behandlung oder die Vorbeugung von mycobakteriellen Krankheiten, die durch arzneimittelresistente, insbesondere mehrfach arzneimittelresistente, Mycobakterien verursacht werden, eingesetzt werden. Ganz besonders können die vorliegenden Chinolinderivate für die Behandlung oder die Vorbeugung von mycobakteriellen Krankheiten, die durch arzneimittelresistente, darunter auch mehrfach arzneimittelresistente, Mycobacterium tuberculosis verursacht werden, eingesetzt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Kombination von (a) einem substituierten Chinolinderivat der vorliegenden Erfindung und (b) einem oder mehreren sonstigen antimycobakteriellen Mitteln.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Mycobacterium tuberculosis ist der Verursacher der Tuberkulose (TB), einer weltweit verbreiteten ernsthaften Infektionskrankheit, die auch zum Tod führen kann. Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation haben ergeben, daß jedes Jahr über 8 Millionen Menschen an TB erkranken und 2 Millionen Menschen pro Jahr an Tuberkulose sterben. In den letzten 10 Jahren haben die TB-Fälle weltweit um 20% zugenommen, wobei die stärkste Belastung in den ärmsten Bevölkerungsschichten auftritt. Wenn sich an diesen Trends nichts ändert, werden in den nächsten 20 Jahren die TB-Fälle um 41% zunehmen. 50 Jahre nach der Einführung einer wirksamen Chemotherapie ist TB nach wie vor – nach AIDS – weltweit die häufigste Ursache von infektionsbedingten Todesfällen bei Erwachsenen. Was die TB-Epidemie noch komplizierter macht, ist das ansteigende Vorkommen von mehrfach arzneimittelresistenten Stämmen und die tödliche Kombination mit HIV. Bei Menschen, die HIV-positiv sind und an TB-Infektion leiden, ist die Wahrscheinlichkeit, aktive TB zu entwickeln, 30mal höher als bei Menschen, die HIV-negativ sind, und TB ist weltweit für den Tod von einer von drei Personen mit HIV/AIDS verantwortlich.
  • Bei allen existierenden Ansätzen für die Behandlung der Tuberkulose wird eine Kombination von mehrfachen Mitteln verwendet. So ist zum Beispiel das vom Public Health Service der Vereinigten Staaten empfohlene Behandlungsschema eine Kombination von Isoniazid, Rifampicin und Pyrazinamid über zwei Monate und danach im Anschluß weitere vier Monate Isoniazid und Rifampicin allein. Diese Arzneistoffe werden bei Patienten, die an HIV-Infektion leiden, noch weitere sieben Monate weiter verwendet. Bei Patienten, die mit mehrfach arzneimittelresistenten Stämmen von M. tuberculosis infiziert sind, werden noch Mittel wie Ethambutol, Streptomycin, Kanamycin, Amikacin, Capreomycin, Ethionamid, Cycloserin, Ciprofoxacin und Ofloxacin zusätzlich zu den Kombinationstherapien eingesetzt. Es existiert weder ein einziges Mittel, das bei der klinischen Behandlung der Tuberkulose wirksam ist, noch irgendeine Kombination von Mitteln, die die Möglichkeit einer Therapie mit einer Dauer von weniger als sechs Monaten ermöglicht.
  • In der Medizin besteht ein großer Bedarf an neuen Arzneistoffen, die die derzeitige Behandlung dadurch verbessern, daß sie Behandlungsschemata ermöglichen, die eine Erleichterung für die Compliance von Patient und medizinischem Betreuer ermöglichen. Behandlungsschemata, die kürzer sind und die weniger Betreuung erfordern, sind der beste Weg, dies zu erreichen. Der größte Nutzen der Behandlung tritt in den ersten 2 Monaten während der intensiven (oder bakteriziden) Phase auf, wenn vier Arzneistoffe gemeinsam verabreicht werden; die bakterielle Belastung wird stark reduziert, und die Patienten werden nichtansteckend. Die 4 bis 6 Monate lange Folgebehandlung oder sterilisierende Phase ist erforderlich, um persistente Bazillen zu eliminieren und das Risiko eines Rückfalls zu minimieren. Ein wirksamer sterilisierender Arzneistoff, der die Behandlung auf 2 Monate oder weniger verkürzt, wäre äußerst nützlich. Arzneistoffe, die die Compliance dadurch erleichtern, daß sie eine weniger intensive Betreuung erfordern, sind ebenfalls von Nöten. Eine Verbindung, die sowohl die Gesamtlänge der Behandlung als auch die Häufigkeit der Verabreichung des Arzneistoffs reduziert, wäre natürlich am nützlichsten.
  • Was die TB-Epidemie noch komplizierter macht, ist das immer stärker werdende Auftreten von mehrfach arzneimittelresistenten Stämmen, auch MDR-TB genannt. Es wird geschätzt, daß es sich bei bis zu 4% aller Fälle weltweit um MDR-TB handelt, wobei diese gegenüber den wirksamsten Arzneimitteln des aus vier Arzneimitteln bestehenden Cocktails, nämlich Isoniazid und Rifampin, resistent sind. Bleibt die MDR-TB unbehandelt, so verläuft sie tödlich und kann mittels der üblichen Therapie nicht gut genug behandelt werden, und bei der Behandlung sind daher bis zu 2 Jahre mit Arzneimitteln „zweiter Wahl" erforderlich. Diese Arzneimittel sind häufig toxisch, teuer und nur wenig wirksam. Da es an einer wirksamen Therapie fehlt, verbreiten ansteckende MDR-TB-Patienten nach wie vor die Krankheit, was zu neuen Infektionen mit MDR-TB-Stämmen führt. Es besteht ein starker Bedarf in der Medizin an Arzneimitteln, die eine Wirksamkeit gegen resistente Stämme und/oder MDR-Stämme aufweisen.
  • Bei dem im obigen bzw. folgenden Text verwendeten Begriff „arzneimittelresistent" handelt es sich um einen Begriff, mit dem der Fachmann auf dem Gebiet der Mikrobiologie gut vertraut ist. Ein arzneimittelresistentes Mycobakterium ist ein Mycobakterium, das auf mindestens einen zuvor wirksamen Arzneistoff nicht mehr anspricht, das die Fähigkeit entwickelt hat, einem antibiotischen Angriff durch mindestens einen zuvor wirksamen Arzneistoff standzuhalten. Ein arzneimittelresistenter Stamm kann diese Fähigkeit, standzuhalten, an seine Nachkommenschaft weitergeben. Diese Resistenz kann das Ergebnis von zufälligen genetischen Mutationen in der bakteriellen Zelle sein, die ihre Empfindlichkeit gegenüber einem einzelnen Arzneistoff oder gegenüber unterschiedlichen Arzneistoffen verändern. Die MDR-Tuberkulose ist eine spezifische Form der arzneimittelresistenten Tuberkulose, die von einem Bakterium verursacht wird, das gegenüber mindestens Isoniazid und Rifampicin resistent ist (mit oder ohne Resistenz gegenüber anderen Arzneistoffen), wobei es sich hierbei um die zwei zur Zeit am stärksten gegen TB wirkenden Arzneistoffe handelt. Wird im vorhergehenden oder folgenden Text der Begriff „arzneimittelresistent" verwendet, so beinhaltet er auch mehrfache Arzneimittelresistenz.
  • Unerwarteterweise wurde nun gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen substituierten Chinolinderivate sehr gut für die Hemmung des Wachstums von arzneimittelresistenten, insbesondere mehrfach arzneimittelresistenten, Mycobakterien eignen und sich daher gut für die Behandlung von Erkrankungen, die von arzneimittelresistenten, insbesondere mehrfach arzneimittelresistenten, Mycobakterien verursacht werden, eignen, insbesondere von solchen Krankheiten, die durch arzneimittelresistente, insbesondere mehrfach arzneimittelresistente, pathogene Mycobacterium (M.) tuberculosis, M. bovis, M. avium, M. fortuitum, M. leprae und M. marinum, stärker bevorzugt Mycobacterium tuberculosis, verursacht werden.
  • Die substituierten Chinolinderivate, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, sind bereits in WO 2004/011436 beschrieben worden. In dieser Druckschrift wird die antimycobakterielle Eigenschaft der substituierten Chinolinderivate gegen empfindliche, suszeptible Mycobakterienstämme beschrieben, es wird jedoch nichts über ihre Wirksamkeit gegen arzneimittelresistente, insbesondere mehrfach arzneimittelresistente Mycobakterien gesagt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung eines substituierten Chinolinderivats für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines warmblütigen Säugetiers, des mit einem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm infiziert ist, wobei es sich bei dem substituierten Chinolinderivat um eine Verbindung gemäß Formel (Ia) oder Formel (Ib)
    Figure 00050001
    ein pharmazeutisch annehmbares Säure- oder Basenadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon, eine tautomere Form davon oder eine N-Oxidform davon handelt, mit den folgenden Bedeutungen:
    R1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl;
    p bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4;
    R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
    Figure 00060001
    wobei Y CH2, O, S, NH oder N-Alkyl bedeutet;
    R3 bedeutet Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl;
    q bedeutet eine ganze Zahl gleich Null, 1, 2, 3 oder 4;
    R4 und R5 bedeuten jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl oder
    R4 und R5 gemeinsam und inklusive dem N, an den sie gebunden sind, können einen Rest aus der Gruppe Pyrrolidinyl, 2H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, die gegebenenfalls durch Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl und Pyrimidinyl substituiert sind, bilden;
    R6 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl oder
    zwei benachbarte R6-Reste können gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden;
    r bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 und
    R7 bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het;
    R8 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl;
    R9 bedeutet Oxo oder
    R8 und R9 gemeinsam bilden den Rest =N-CH=CH-;
    Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann;
    Ar bedeutet einen Homocyclus aus der Gruppe Phenyl, Naphtyl, Acenaphtyl, Tetrahydronaphtyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl stammt;
    Het beutetet einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy substituiert sein kann;
    Halogen bedeutet einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod und
    Halogenalkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind.
  • Stärker bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines substituierten Chinolinderivats für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Infektion mit einem arzneimittelresistenten Mycobakteriumstamm, wobei es sich bei dem substituierten Chinolinderivat um eine Verbindung gemäß Formel (Ia) oder Formel (Ib) handelt.
  • Die Verbindungen gemäß Formel (Ia) und (Ib) sind insofern miteinander verwandt, als zum Beispiel eine Verbindung gemäß Formel (Ib), in der R9 Oxo bedeutet, das tautomere Äquivalent einer Verbindung gemäß Formel (Ia), bei der R2 Hydroxy bedeutet, ist (Keto-Enol-Tautomerie).
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Anmeldung bedeutet Alkyl einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann. Vorzugsweise bedeutet Alkyl Methyl, Ethyl oder Cyclohexylmethyl.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Anmeldung bedeutet Ar einen Homocyclus aus der Gruppe Phenyl, Naphtyl, Acenaphtyl, Tetrahydronaphtyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl stammt. Vorzugsweise bedeutet Ar Naphtyl oder Phenyl, das jeweils gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogensubstituenten substituiert ist.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Anmeldung bedeutet Het einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl, wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy substituiert sein kann. Vorzugsweise bedeutet Het Thienyl.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Anmeldung bedeutet Halogen einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod, und Halogenalkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind. Vorzugsweise bedeutet Halogen Brom, Fluor oder Chlor, und Halogenalkyl bedeutet vorzugsweise Trifluormethyl. Ist Alkyl durch mehr als ein Halogenatom substituiert, so kann jedes Halogenatom gleich oder verschieden sein.
  • Vorzugsweise betrifft die Erfindung die wie obendefinierte Verwendung der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib),
    Figure 00100001
    ein pharmazeutisch annehmbares Säure- oder Basenadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon, eine tautomere Form davon oder eine N-Oxidform davon, mit den folgenden Bedeutungen:
    R1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl;
    p bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4;
    R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
    Figure 00110001
    wobei Y CH2, O, S, NH oder N-Alkyl bedeutet;
    R3 bedeutet Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl;
    q bedeutet eine ganze Zahl gleich Null, 1, 2, 3 oder 4;
    R4 und R5 bedeuten jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl oder
    R4 und R5 gemeinsam und inklusive dem N, an den sie gebunden sind, können einen Rest aus der Gruppe Pyrrolidinyl, 2H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, die gegebenenfalls durch Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl und Pyrimidinyl substituiert sind, bilden;
    R6 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl oder
    zwei benachbarte R6-Reste können gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel =C-C=C=C- bilden;
    r bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 und
    R7 bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het;
    R9 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl;
    R9 bedeutet Oxo oder
    R9 und R9 gemeinsam bilden den Rest =N-CH=CH-;
    Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann;
    Ar bedeutet einen Homocyclus aus der Gruppe Phenyl, Naphtyl, Acenaphtyl, Tetrahydronaphtyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl stammt;
    Het beutetet einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy substituiert sein kann;
    Halogen bedeutet einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod und
    Halogenalkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind.
  • Die Erfindung betrifft auch die wie oben definierte Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), mit den folgenden Bedeutungen:
    R1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl;
    p bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4;
    R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Mercapto, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
    Figure 00130001
    wobei Y CH2, O, S, NH oder N-Alkyl bedeutet;
    R3 bedeutet Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl;
    q bedeutet eine ganze Zahl gleich Null, 1, 2, 3 oder 4;
    R4 und R5 bedeuten jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl oder
    R4 und R5 gemeinsam und inklusive dem N, an den sie gebunden sind, können einen Rest aus der Gruppe Pyrrolidinyl, 2H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, die gegebenenfalls durch Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl und Pyrimidinyl substituiert sind, bilden;
    R6 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl
    r bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 und
    R7 bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het;
    R6 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl;
    R9 bedeutet Oxo oder
    R6 und R9 gemeinsam bilden den Rest =N-CH=CH-;
    Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann;
    Ar bedeutet einen Homocyclus aus der Gruppe Phenyl, Naphtyl, Acenaphtyl, Tetrahydronaphtyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl stammt;
    Het beutetet einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy substituiert sein kann;
    Halogen bedeutet einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod und
    Halogenalkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind.
  • Die Erfindung betrifft auch die wie oben definierte Verwendung von Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib), mit den folgenden Bedeutungen:
    R1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ar, Het, Alkyl, Alkyloxy;
    p bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4;
    R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio oder einen Rest der Formel
    Figure 00160001
    wobei Y O bedeutet;
    R3 bedeutet Alkyl, Ar, Ar-Alkyl oder Het;
    q bedeutet eine ganze Zahl gleich Null, 1, 2 oder 3;
    R4 und R5 bedeuten jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl oder
    R4 und R5 gemeinsam und inklusive dem N, an den sie gebunden sind, können einen Rest aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, die gegebenenfalls durch Alkyl und Pyrimidinyl substituiert sind, bilden;
    R6 bedeutet Wasserstoff, Halogen oder Alkyl; oder
    zwei benachbarte R6-Reste können gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CHbilden;
    r bedeutet eine ganze Zahl gleich 1; und
    R7 bedeutet Wasserstoff;
    R8 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl;
    R9 bedeutet Oxo; oder
    R8 und R9 gemeinsam bilden den Rest =N-CH=CH-;
    Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann;
    Ar bedeutet einen Homocyclus aus der Gruppe Phenyl, Naphtyl, Acenaphtyl, Tetrahydronaphtyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Halogen, Halogenalkyl, Cyano, Alkyloxy und Morpholinyl stammt;
    Het bedeutet einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe N-Phenoxypiperidinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl, wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1, 2 oder 3 Alkylsubstituenten substituiert sein kann; und
    Halogen bedeutet einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom.
  • Bei Verbindungen nach jeder der Formeln (Ia) und (Ib) bedeutet R1 vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Ar, Alkyl oder Alkyloxy. Stärker bevorzugt bedeutet R1 Halogen. Am stärksten bevorzugt bedeutet R1 Brom.
  • Vorzugsweise ist p gleich 1.
  • R2 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Alkyloxy oder Alkylthio. Stärker bevorzugt bedeutet R2 Alkyloxy, insbesondere C1-4-Alkyloxy. Am stärksten bevorzugt bedeutet R2 Methyloxy.
  • C1-4-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Methylethyl und dergleichen.
  • Vorzugsweise bedeutet R3 Naphthyl, Phenyl oder Thienyl, das jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, wobei es sich bei diesem Substituenten vorzugsweise um ein Halogen oder Halogenalkyl und am stärksten bevorzugt um ein Halogen handelt. Stärker bevorzugt bedeutet R3 Naphtyl oder Phenyl, das jeweils gegebenenfalls durch Halogen, vorzugsweise 3-Fluor, substituiert ist. Noch stärker bevorzugt bedeutet R3 Naphtyl oder Phenyl. Am stärksten bevorzugt bedeutet R3 Naphtyl.
  • Vorzugsweise ist q gleich null, 1 oder 2. Stärker bevorzugt ist q gleich 1.
  • Vorzugsweise bedeuten R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl, insbesondere Wasserstoff oder C1-4-Alkyl, ganz besonders C1-4-Alkyl, stärker bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, am stärksten bevorzugt Methyl.
  • C1-4-Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter gesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Methylethyl und dergleichen.
  • Vorzugsweise bilden R4 und R5 gemeinsam und inklusive dem N, an den sie gebunden sind, einen Rest aus der Gruppe Imidazolyl, Triazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl, die gegebenenfalls durch Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl oder Alkylthioalkyl substituiert sind und vorzugsweise durch Alkyl und am stärksten bevorzugt durch Methyl oder Ethyl substituiert sind.
  • Vorzugsweise bedeutet R6 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen. Am stärksten bevorzugt bedeutet R6 Wasserstoff. Vorzugsweise bedeutet r 0, 1 oder 2.
  • R7 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, stärker bevorzugt Wasserstoff.
  • Bei Verbindungen die nur der Formel (Ib) entsprechen, bedeutet R8 vorzugsweise Alkyl, vorzugsweise Methyl, und R9 Sauerstoff.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (Ia), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die tautomeren Formen davon oder die N-Oxidformen davon.
  • Eine interessante Gruppe von Verbindungen sind die Verbindungen gemäß Formel (Ia), die pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalze davon, die stereochemisch isomeren Formen davon, die tautomeren Formen davon oder die N-Oxidformen davon, in denen R1 Wasserstoff, Halogen, Ar, Alkyl oder Alkyloxy bedeutet, p = 1, R2 Wasserstoff, Alkyloxy oder Alkylthio bedeutet, R3 Naphtyl, Phenyl oder Thienyl, die gegebenenfalls durch ein oder zwei Substituenten aus der Gruppe Halogen und Halogenalkyl substituiert sind, bedeuten, q = 0, 1, 2 oder 3, R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R4 und R5 gemeinsam und inklusive dem N, an den sie gebunden sind, einen Rest aus der Gruppe Imidazolyl, Triazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl bedeuten, R6 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeutet, r = 0 oder 1 ist und R7 Wasserstoff bedeutet.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei der Verbindung um:
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-2-(3,5-difluorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenylbutan-2-ol;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-naphthalin-1-yl-1-phenylbutan-2-ol, was 6-Brom-α- [2-(Dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol entspricht;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-2-(2,5-difluorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenylbutan-2-ol;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-2-(2,3-difluorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenylbutan-2-ol;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(2-fluorphenyl)-1-phenylbutan-2-ol;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-naphthalin-1-yl-1-p-tolylbutan-2-ol;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-methylamino-2-naphthalin-yl-1-phenylbutan-2-ol;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(3-fluorphenyl)-1-phenylbutan-2-ol und
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-phenyl-1-phenylbutan-2-ol;
    ein pharmazeutisch annehmbares Säure- oder Basenadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon, eine tautomere Form davon oder eine N-Oxidform davon.
  • Noch stärker bevorzugt handelt es sich bei der Verbindung um
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(3-fluorphenyl)-1-phenylbutan-2-ol;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-phenyl-1-phenylbutan-2-ol;
    • – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-naphthalin-1-yl-1-phenylbutan-2-ol, was 6-Brom-α-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol entspricht;
    ein pharmazeutisch annehmbares Säure- oder Basenadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon, eine tautomere Form davon oder eine N-Oxidform davon.
  • Eine alternative chemische Bezeichnung für 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-naphthalin-1-yl-1-phenylbutan-2-ol ist 6-Brom-α-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol. Diese Verbindung kann auch folgendermaßen dargestellt werden:
    Figure 00210001
  • Am stärksten bevorzugt handelt es sich bei der Verbindung um eine der folgenden Verbindungen:
    6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, ein pharmazeutisch annehmbares Säure- oder Basenadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon, eine tautomere Form davon oder eine N-Oxidform davon; oder
    6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, oder 6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, oder eine stereochemische isomere Form davon;
    6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, oder eine N-Oxidform davon; oder
    (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, d. h. die Verbindung 12, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon; oder
    (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, d. h. die Verbindung 12.
  • Am stärksten bevorzugt handelt es sich also bei der Verbindung um (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolin-ethanol, das (1R,2S)-1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-naphthalin-1-yl-1-phenylbutan-2-ol entspricht. Diese Verbindung kann auch folgendermaßen dargestellt werden:
    Figure 00220001
  • Die Definition der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umfaßt die therapeutisch wirksamen nichttoxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen gemäß einer beliebigen Formel (Ia) und (Ib) bilden können. Diese Säureadditionssalze können dadurch erhalten werden, daß man die Basenform der Verbindungen gemäß einer beliebigen Formel (Ia) und (Ib) mit entsprechenden Säuren, zum Beispiel anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure; organischen Säuren, zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure und Pamoasäure behandelt.
  • Die Verbindungen gemäß einer beliebigen Formel (Ia) und (Ib), die saure Protonen enthalten, können auch in ihre therapeutisch wirksamen nichttoxischen Basenadditionssalzformen umgewandelt werden, und zwar durch Behandeln mit entsprechenden organischen und anorganischen Basen. Geeignete Basensalzformen umfassen zum Beispiel die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, insbesondere Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Basen z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin-, Hybraminsalze, sowie Salze mit Aminosäuren, zum Beispiel Arginin und Lysin.
  • Umgekehrt wiederum können die genannten Säure- oder Basenadditionssalzformen durch Behandeln mit einer entsprechenden Base oder Säure in die freien Formen umgewandelt werden.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt im Zusammenhang mit der vorliegenden Anmeldung auch die Solvate, die die Verbindung gemäß einer beliebigen Formel (Ia) oder (Ib) sowie die Salze davon bilden können. Solche Solvate sind zum Beispiel Hydrate und Alkoholate.
  • Der Begriff „stereochemisch isomere Formen" definiert im vorliegenden Zusammenhang alle möglichen isomeren Formen, in der die Verbindungen nach einer beliebigen Formel (Ia) und (Ib) vorliegen können. Falls nicht anders erwähnt oder angegeben, bedeutet die chemische Bezeichnung der Verbindungen die Mischung aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Mischungen alle Diastereomere und Enantiomere der molekularen Grundstruktur umfassen. Ganz im Besonderen können stereogene Zentren die R- oder S-Konfiguration aufweisen; Substituenten an zweiwertigen cyclischen (teilweise) gesättigten Resten können entweder die cis- oder die trans-Konfiguration aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib) sollen natürlich mit umfaßt sein.
  • Gemäß Konventionen der CAS-Nomenklatur wird, wenn in einem Molekül zwei stereogene Zentren mit bekannter absoluter Konfiguration vorhanden sind, ein R- bzw. S-Deskriptor (entsprechend der Cahn-Ingold-Prelog-Sequenzregel) dem chiralen Zentrum mit den niedrigsten Nummern, d. h. dem Referenzzentrum, zugeordnet. Die Konfiguration des zweiten stereogenen Zentrums wird mit den relativen Deskriptoren [R*, R*] bzw. [R*, S*], wobei R* stets als das Referenzzentrum gilt und [R*, R*] Zentren mit der gleichen Chiralität und [R*, S*] Zentren mit einer anderen Chiralität bezeichnet. So würde zum Beispiel, wenn das chirale Zentrum mit der niedrigsten Nummer im Molekül eine S-Konfiguration aufweist und das zweite Zentrum R ist, der Stereodeskriptor als S-[R*, S*] angegeben werden. Verwendet man „α" und „β", so befindet sich die Position mit der höchsten Priorität am asymmetrischen Kohlenstoffatom in dem Ringsystem mit der niedrigsten Ringnummer definitionsgemäß immer in „α"-Stellung an der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene. Die Stellung des Substituenten mit der höchsten Priorität am anderen asymmetrischen Kohlenstoffatom im Ringsystem bezogen auf die Position des Substituenten mit der höchsten Priorität am Referenzatom wird mit „α" bezeichnet, wenn es sich auf der gleichen Seite der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene befindet, bzw. als „β", wenn er sich auf der anderen Seite der durch das Ringsystem festgelegten Mittelebene befindet.
  • Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib) und manche der Zwischenstufen weisen ohne Fehl mindestens zwei stereogene Zentren in ihrer Struktur auf, was zu mindestens 4 stereochemisch unterschiedlichen Strukturen führen kann.
  • Die tautomeren Formen der Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib) sollen diejenigen Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib) umfassen, in der zum Beispiel eine Enolgruppe in eine Ketogruppe umgewandelt wird (Keto-Enol-Tautomerie).
  • Die N-Oxidformen der Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib) sollen diejenigen Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib) umfassen, in denen eines oder mehrere tertiäre Stickstoffatome zum so genannten N-Oxid oxidiert sind.
  • Die Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib), wie sie bei den unten beschriebenen Verfahren anfallen, können in Form von racemischen Mischungen von Enantiomeren, welche voneinander nach fachbekannten Trennverfahren getrennt werden können, dargestellt werden. Die racemischen Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib) können durch Umsetzen mit einer geeigneten chiralen Säure in die entsprechenden diastereomeren Salzformen umgewandelt werden. Diese diastereomeren Salzformen werden anschließend getrennt, zum Beispiel durch selektive oder fraktionelle Kristallisation, und die Enantiomeren werden daraus durch Alkali freigesetzt. Eine andere Art der Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen gemäß einer beliebigen der Formeln (Ia) und (Ib) umfaßt die Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase. Diese reinen stereochemisch isomeren Formen können auch von den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der jeweiligen Ausgangsmaterialien abgeleitet werden, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch abläuft. Vorzugsweise wird, wenn ein bestimmtes Stereoisomer erwünscht ist, diese Verbindung mittels stereospezifischer Herstellungsverfahren dargestellt werden. Bei diesem Verfahren wird man sich vorteilhaft enantiomerenreiner Ausgangsmaterialien bedienen.
  • Die Erfindung umfaßt weiterhin Derivatverbindungen (die gewöhnlich als „Prodrugs" bezeichnet werden) der pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen, die in vivo zu den erfindungsgemäßen Erfindungen abgebaut werden. Prodrugs haben gewöhnlich (jedoch nicht immer) eine niedrigere Wirksamkeit an Zielrezeptor als die Verbindungen, zu denen sie abgebaut werden. Prodrugs sind besonders nützlich, wenn die gewünschte Verbindung chemische oder physikalische Eigenschaften aufweist, durch die ihre Verabreichung schwierig oder ineffizient wird. So kann es beispielsweise der Fall sein, daß die gewünschte Verbindung nur schlecht löslich ist, nur schlecht über das Schleimhautepithel transportiert wird oder eine unerwünscht kurze Plasma-Halbwertzeit hat. Weitere Diskussionen zu Prodrugs finden sich in Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, S. 112–176, und Drugs, 1985, 29, S. 455–473.
  • Bei den Prodrug-Formen der pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich im allgemeinen um Verbindungen gemäß einer beliebigen Formel (Ia) und (Ib), deren pharmazeutisch annehmbare Säure- oder Basenadditionssalze, deren stereochemisch isomere Formen und deren N-Oxidformen mit einer Säuregruppe, die verestert oder amidiert ist. Unter diese veresterte Säuregruppen fallen auch Gruppen der Formel -COORx, in denen Rx C1-6-Alkyl, Phenyl, Benzyl oder eine der folgenden Gruppen bedeutet:
    Figure 00260001
  • Zu den amidierten Gruppen zählen Gruppen der Formel -CONRyRz, in der Ry, H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet und Rz -OH, H, C1-6-Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer Aminogruppe können mit einem Keton oder einem Aldehyd wie Formaldehyd unter Bildung einer Mannich-Base derivatisiert werden. Diese Base hydrolysiert in wäßriger Lösung mit einer Kinetik erster Ordnung.
  • Eine interessante Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines substituierten Chinolinderivats gemäß Formel (Ia) oder Formel (Ib), insbesondere von (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Infektion mit einem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm, wobei es sich bei dem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm Stamm von M. Tuberculosis handelt.
  • Eine interessante Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines substituierten Chinolinderivats gemäß Formel (Ia) oder Formel (Ib), insbesondere von (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Menschen, der mit einem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm, insbesondere einem arzneimittelresistenten Stamm von M. tuberculosis, infiziert ist.
  • Eine weitere interessante Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines substituierten Chinolinderivats gemäß Formel (Ia) oder Formel (Ib), insbesondere von (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Infektion mit einem mehrfach arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm, insbesondere eines mehrfach arzneimittelresistenten Stamms von M. tuberculosis, insbesondere für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Säugetiers, darunter auch des Menschen, das mit einem mehrfach arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm, insbesondere einem mehrfach arzneimittelresistenten Stamm von M. tuberculosis, infiziert ist.
  • Wie bereits oben festgestellt, können die Verbindungen der Formel (Ia) oder Formel (Ib) für die Behandlung von arzneimittelresistenten, darunter auch mehrfach arzneimittelresistenten, mycobakteriellen Krankheiten eingesetzt werden. Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung hängt von der jeweiligen eingesetzten Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), der jeweiligen Krankheit, die behandelt wird, der Schwere der Krankheit, die behandelt wird, dem Alter, Gewicht und allgemeinen körperlichen Zustand des jeweiligen Patienten sowie von anderen Medikamenten, mit denen der Patient gegebenenfalls behandelt wird, ab, wie dem Fachmann gut bekannt ist. Weiterhin ist klar, das diese wirksame Tagesmenge je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder entsprechend der Beurteilung durch den Arzt, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibt, gesenkt oder erhöht werden.
  • Angesichts der Tatsache, daß die Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) gegen arzneimittelresistente, darunter auch mehrfach arzneimittelresistente, Mycobakterienstämme wirksam sind, können die vorliegenden Verbindungen mit anderen antimycobakteriellen Mitteln kombiniert werden, um mycobakterielle Krankheiten wirksam zu bekämpfen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine Kombination von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), insbesondere (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon und (b) einem oder mehreren antimycobaktierellen Mitteln.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Kombination von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), insbesondere (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon und (b) einem oder mehreren antimycobaktierellen Mitteln zur Verwendung als Medizin.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), insbesondere (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon und (b) einem oder mehreren antimycobaktierellen Mitteln.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Kombination oder pharmazeutischen Zusammensetzung wie oben definiert für die Behandlung einer Infektion mit einem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm, insbesondere einem arzneimittelresistenten Stamm von M. tuberculosis.
  • Die oben definierte Kombination oder pharmazeutische Zusammensetzung kann auch für die Behandlung einer Infektion mit einem suszeptiblen Mycobakterienstamm, insbesondere einem suszeptiblen Stamm von M. tuberculosis, eingesetzt werden.
  • In der oben definierten Kombination oder pharmazeutischen Zusammensetzung ist die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) vorzugsweise eine Verbindung der Formel (Ia).
  • Die anderen mycobakteriellen Mittel, die mit den Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) kombiniert werden können, sind zum Beispiel Rifampicin (= Rifampin); Isoniazid; Pyrazinamid; Amikacin; Ethionamid; Moxifloxacin; Ethambutol; Streptomycin; para-Aminosalicylsäure; Cycloserin; Capreomycin; Kanamycin; Thioacetazon; PA-824; Chinolone/Fluorchinolone, wie zum Beispiel Ofloxacin, Ciprofloxacin und Sparfloxacin; Makrolide wie zum Beispiel Clarithromycin, Clofazimin, Amoxycillin mit Clavulansäure; Rifamycine; Rifabutin; Rifapentin.
  • Vorzugsweise werden die vorliegenden Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib), insbesondere (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, in Kombination mit Rifapentin und Moxifloxacin eingesetzt.
  • Eine weitere interessante erfindungsgemäße Kombination ist eine Kombination von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), insbesondere (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder einen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, und (b) einem oder mehreren antimycobakteriellen Mitteln, wobei das eine oder mehrere andere antimycobakterielle Mittel Pyrazinamid umfaßt. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch eine Kombination von einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), insbesondere (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, und Pyrazinamid und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen antimycobakterielle Mitteln. Beispiele für solche Kombinationen sind die Kombination von (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, und Pyrazinamid; die Kombination von (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, Pyrazinamid und Rifapentin; die Kombination von (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, Pyrazinamid und Isoniazid; die Kombination von (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, Pyrazinamid und Moxifloxacin; die Kombination von (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon, Pyrazinamid und Rifampin. Es wurde gefunden, daß eine Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), insbesondere (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, und Pyrazinamid synergistisch wirken.
  • Weiter interessante Kombinationen sind diejenigen Kombinationen, die eine Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) wie in Tabellen 11 und 12 beschrieben umfassen.
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge der Wirkstoffe, die in den oben genannten Kombinationen angeführt sind, ist ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
  • Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung kann verschiedene Darreichungsformen für Verabreichungszwecke aufweisen. Als geeignete Zusammensetzungen lassen sich alle Zusammensetzungen nennen, die üblicherweise für die systemische Verabreichung von Arzneistoffen eingesetzt werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindungen, gegebenenfalls in Additionssalzform, als Wirkstoff innig mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vermischt, wobei der Träger je nach der für die Verabreichung gewünschten Präparatform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen gerne in Einzeldosisform vor, in der sie sich insbesondere für die orale Verabreichung oder für die Verabreichung durch parenterale Injektion eignen. So können zum Beispiel bei der Herstellung von Zusammensetzungen in oraler Darreichungsform beliebige der üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei flüssigen Oralpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen und Lösungen; oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Streckmittel, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhaftesten oralen Einzeldosisformen dar, wobei natürlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Für Parenteralzusammensetzungen wird der Träger üblicherweise zumindest größtenteils aus sterilem Wasser bestehen, obwohl andere Bestandteile ebenfalls mit verwendet werden können, zum Beispiel, um die Löslichkeit zu verbessern. So können zum Beispiel Injektionslösungen hergestellt werden, bei denen der Träger Kochsalzlösung, Glukoselösung oder eine Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung umfaßt. Es können auch Injektionssuspensionen hergestellt werden, wobei entsprechende flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können. Ebenfalls umfaßt sind Präparate in fester Form, die kurz vor der Verwendung in Präparate in flüssiger Form umzuwandeln sind.
  • Je nach dem Verabreichungsweg umfaßt die pharmazeutische Zusammensetzung vorzugsweise von 0,05 bis 99 Gew.-%, stärker bevorzugt von 0,1 bis 70 Gew.-% Wirkstoffe und von 1 bis 99,95 Gew.-%, stärker bevorzugt von 30 bis 99,9 Gew.-%, eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, wobei sich alle Prozentsätze auf die Gesamtzusammensetzung beziehen.
  • Die Gewichtsverhältnisse der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und (b) des/der anderen antimycobaktierellen Mittel(s) kann bei Verabreichung als Kombination vom Fachmann bestimmt werden. Dieses Verhältnis und die genaue Dosis und Häufigkeit der Verabreichung hängt von der jeweiligen Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und dem/den anderen eingesetzten antimycobakteriellen Mittel(n), der Schwere der Krankheit, die behandelt wird, dem Alter, Gewicht und allgemeinen körperlichen Zustand des jeweiligen Patienten sowie von anderen Medikamenten, mit denen der Patient gegebenenfalls behandelt wird, ab, wie dem Fachmann gut bekannt ist. Weiterhin ist klar, das diese wirksame Tagesmenge je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder entsprechend der Beurteilung durch den Arzt, der die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verschreibt, gesenkt oder erhöht werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) und das/die eine oder mehreren andere(n) antimycobaktierellen Mittel können in einem einzigen Präparat kombiniert werden, oder sie können in getrennten Präparaten formuliert werden, so daß sie gleichzeitig, getrennt oder der Reihe nach verabreicht werden können. Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Produkt enthaltend (a) eine Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und (b) ein oder mehrere antimycobakterielle Mittel als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von mycobakteriellen Krankheiten.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich verschiedene andere fachbekannte Bestandteile enthalten, zum Beispiel ein Gleitmittel, einen Stabilisator, einen Puffer, einen Emulgator, ein Verdickungsmittel, ein Tensid, einen Konservierungsstoff, einen Geschmacksstoff oder einen Farbstoff.
  • Die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden zwecks Einfachheit der Verabreichung und Einheitlichkeit der Dosierung besonders vorteilhaft in Einheitsdosisform formuliert. Der Begriff Einheitsdosisform bedeutet im vorliegenden Zusammenhang physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Einzeldosis eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff enthält, die so berechnet ist, daß in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger der gewünschte therapeutische Effekt auftritt. Beispiele für solche Einheitsdosisformen sind Tabletten (darunter auch Tabletten mit Bruchkerbe oder Filmtabletten), Kapseln, Pillen, Papierkapseln, Oblaten, Zäpfchen, Injektionslösungen oder -suspensionen und dergleichen, sowie deren getrennt Mehrfache.
  • Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindung wird natürlich von der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg, der gewünschten Behandlung und der mycobakteriellen Krankheit, die indiziert ist, abhängen. Im allgemeinen werden jedoch dann zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden, wenn die erfindungsgemäße Verbindung in einer täglichen Dosis verabreicht wird, die 1 Gramm nicht überschreitet, z. B. im Bereich von 10 bis 50 mg/kg Körpergewicht.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) und ihre Herstellung ist in WO 2004/011436 beschrieben.
  • Von manchen Verbindungen wurde die absolute stereochemische Konfiguration des/der darin befindlichen stereogenen Kohlenstoffatoms/atome nicht experimentell bestimmt. In diesen Fällen wird die stereochemisch isomere Form, die zuerst isoliert wurde „A" genannt und die zweite „B", ohne daß weiter auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird. Diese isomeren Formen „A" und „B" können jedoch vom Fachmann mit fachbekannten Verfahren wie zum Beispiel Röntgendiffraktion eindeutig charakterisiert werden.
  • Wenn „A" und „B" stereoisomere Mischungen sind, so können diese weiter aufgetrennt werden, wodurch die jeweiligen ersten Fraktionen, die isoliert werden, „A1" und „B1" und die zweiten „A2" und „B2" genannt werden, ohne daß weiter auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration Bezug genommen wird.
  • In den folgenden Tabellen sind Verbindungen der Formel (Ia) und (Ib) aufgeführt, die alle nach den in WO 2004/011436 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Tabelle 1:
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Tabelle 3:
    Figure 00420001
    Figure 00430001
    Figure 00440001
    Tabelle 4:
    Figure 00450001
    Tabelle 5:
    Figure 00460001
    Tabelle 6:
    Figure 00470001
  • Pharmakologische Beispiele
  • In-vitro-Verfahren zum Testen von Verbindungen gegenüber resistenten Mycobakterienstämmen.
  • Die in-vitro-Aktivität wurde dadurch bestimmt, daß man die minimale Hemmkonzentration (MHK: die MHK ist die niedrigste Arzneistoffkonzentration, die mehr als 99% des bakteriellen Wachstums auf einem Kontrollmedium ohne Antibiotika hemmt) in festem Medium bestimmte.
  • Für den In-vitro-Test wurde das folgende Medium verwendet: mit 10% Ölsäurealbumindextrosekatalase (OADC) angereichertes 7H11-Medium.
  • Als Inokulum wurde folgendes verwendet: zwei geeignete Verdünnungen einer je nach der Mycobakterienart 3 bis 14 Tage alten mit 10% OADC angereicherten 7H9-Bouillonkultur (Endinocula = ungefähr 102 und 104 KBE (kolonienbildende Einheiten)).
  • Es wurde je nach der Mycobakterienart 3 bis 42 Tage bei 30°C oder 37°C inkubiert.
  • In den Tabellen 7 und 8 sind die MHK (mg/l) bei unterschiedlichen klinischen Isolaten von resistenten Mycobakterienstämmen angeführt. In den Tabellen 9 und 10 sind die MHK (mg/l) gegen unterschiedliche klinische Isolate von gegen Fluorochinolone resistenten Mycobakterienstämmen angeführt. In den Tabellen werden auch Rifampin und Ofloxacin als Bezugssubstanz mitgeführt. Tabelle 7:
    Stämme Rifampin Verbindung 12 Verbindung 109 Verbindung 2
    M. tuberculosis schwach isoniazidresistent 0,5 0,06 0,12 0,25
    M. tuberculosis stark isoniazidresistent 0,5 ≤ 0,01 0,03 ≤ 0,01
    M. tuberculosis rifampinresistent > 256 0,06 0,12 0,06
    Tabelle 8:
    Stämme Rifampin Verbindung 12
    M. tuberculosis stark isoniazidresistent 0,25 0,01
    M. tuberculosis stark isoniazidresistent 0,5 0,06
    M. tuberculosis stark isoniazidresistent 0,12 0,03
    M. tuberculosis stark isoniazidresistent ≤ 0,06 0,01
    M. tuberculosis stark isoniazidresistent und streptomycin-resistent 0,25 0,01
    M. tuberculosis rifampinresistent 256 0,03
    M. tuberculosis rifampinresistent 16 0,03
    M. tuberculosis rifampinresistent 256 0,01
    M. tuberculosis streptomycinresistent 0,5 0,01
    M. tuberculosis ethambutolresistent 0,25 0,01
    M. tuberculosis pyrazinamidresistent 0,5 0,03
    Tabelle 9:
    Stämme Rifampin Verbindung 12 Ofloxacin
    M. tuberculosis 1 0,06 8 (Ala83Val Ser84Pro)*
    M. tuberculosis 2 0,12 32 (Asp87Gly)*
    M. avium 16 0,007 128 (Ala83Val)*
    * Die Angaben zwischen den Klammern beziehen sich auf die Mutationen in dem für Ofloxacinresistenz verantwortlichen Protein
    Tabelle 10:
    Stämme Rifampin Verbindung 12 Ofloxacin
    M. smegmatis 64 0,01 8 (Asp87Gly)*
    M. smegmatis 64 0,01 32 (Ala83Val und Asp87Gly)*
    M. smegmatis 64 0,01 32 (Ala83Val und Asp87Gly)*
    M. smegmatis 128 0,007 2 (Ala83Val)*
    M. smegmatis ND 0,003 32 (Asp87Gly)*
    M. fortuitum 128 0,01 1
    M. fortuitum 128 0,007 1 (Ser84Pro)*
    M. fortuitum > 64 0,01 1,5 (Asp87Gly)*
    * Die Angaben zwischen den Klammern beziehen sich auf die Mutationen in dem für Ofloxacinresistenz verantwortlichen Protein
  • Aus diesen Ergebnissen geht hervor, daß die vorliegenden Verbindungen gegen arzneimittelresistente Mycobakterienstämme hochaktiv sind. Nichts weist auf eine Kreuzresistenz zu Arzneistoffen gegen Tuberkulose, nämlich Isoniazid, Rifampin, Streptomycin, Ethambutol und Pyrazinamid, hin.
  • Ebenso weist nichts auf eine Kreuzresistenz zu Fluorchinolonen hin.
  • Die Verbindung 12 wurde auch gegen zwei mehrfach arzneimittelresistente Stämme von M. tuberculosis, d. h. einen Stamm, der gegenüber 10 mg/l Isoniazid und gegen Rifampin resistent ist und einen Stamm, der gegenüber 0,2 mg/l Isoniazid und gegenüber Rifampin resistent ist, getestet. Die für Verbindung 12 bei beiden Stämmen erhaltene MHK beträgt 0,03 mg/l.
  • In-vivo-Verfahren für das Testen von Kombinationen bei mit M. tuberculosis infizierten Mäusen.
  • Vier Wochen alte weibliche Hausmäuse wurden intravenös mit 5 × 106 KBE des M. tuberculosis Stamms H37Rv infiziert. Am 1. und 14. Tag nach der Infektion wurden 10 Mäuse getötet, um die Baseline-Werte des Milzgewichts und der KBE-Werte in den Milzen und Lungen nach der Inokulation zu Beginn der Behandlung zu bestimmen. Die restlichen Mäuse wurden den folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet: eine unbehandelte Kontrollgruppe für die Verfolgung des Überlebens, zwei Positivkontrollgruppen, davon eine mit einem Behandlungsschema für suszeptible Tuberkulose, die 2 Monate mit 25 mg/kg Isoniazid, 10 mg/kg Rifampin, 150 mg/kg Pyrazinamid pro Tag behandelt wurde und die andere mit einem Behandlungsschema für mehrfach arzneimittelresistente Tuberkulose, die 2 Monate täglich mit 150 mg/kg Amikacin, 50 mg/kg Ethionamid, 100 mg/kg Moxifloxacin und 150 mg/kg Pyrazinamid behandelt wurde. Drei Negativkontrollgruppen wurden 2 Monate mit einem der folgenden Arzneistoffe behandelt: 10 mg/kg Rifampin pro Tag, 100 mg/kg Moxifloxacin pro Tag und 25 mg/kg Verbindung 12 pro Tag. Alle geprüften Behandlungsschemata, sowohl für suszeptible Tuberkulose als auch für MDR-Tuberkulose, sind in Tabelle 11 zusammengefaßt. Alle Gruppen enthielten 10 Mäuse und wurden 8 Wochen lang 5 Tage pro Woche von Tag 14 bis Tag 70 behandelt. Die für die Beurteilung der Schwere der Infektion und der Wirksamkeit der Behandlungen eingesetzten Parameter lauteten: Überlebensrate, Milzgewicht, Lungenlesionen insgesamt sowie KBE-Werte in Milz und Lunge.
  • Überlebensrate: Die unbehandelten Mäuse begannen am 21. Tag nach der Infektion zu sterben, und am 28. Tag der Infektion waren alle Mäuse tot. Alle Behandlungen konnten die Mortalität der Mäuse verhindern, und wenige Mäuse starben aufgrund von Fehlern, die mit der Schlundsonde begangen wurden. Tabelle 11. Versuchsaufbau
    Figure 00530001
  • Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse des zweimonatigen Versuchs. Tabelle 12. Mittleres Milzgewicht und Anzahl KBE pro Milz und Lunge von mit M. tuberculosis infizierten Mäusen, die 2 Monate lang mit verschiedenen Behandlungen behandelt worden waren.
    Gruppea Anzahl Mäuse Milzgewicht (mg) mittlere-KBE (log10) pro
    Milz Lunge
    Vorbehandlung 10 631±121 6,40±0,30 6,94±0,51
    R 10 mg/kg 9 391±70 2,75±0,34 1,89±0,50
    M 100 mg/kg 10 400±99 3,53±0,34 2,89±0,57
    J 25 mg/kg 8 248±47 1,24±0,50 0,22±0,32
    RHZ 10 326±78 1,91±0,52 0,97±0,61
    AEtZM 10 331±86 1,60±0,38 0,10±0,09
    RH 10 400±100 2,49±0,42 1,09±0,36
    RJ 9 304±61 2,06±0,61 1,63±0,77
    HJ 8 293±56 1,27±0,31 0,36±0,40
    RHJ 9 297±74 0,64±0,63 0,19±0,36
    HZJ 7 257±40 0,07±0 0,07±0
    RZJ 9 281±56 0,07±0 0,07±0
    RHZJ 10 265±47 0,12±0,15 0,07±0
    AEtZ 10 344±46 2,75±0,25 1,20±0,26
    AEtZJ 9 331±86 0,10±0,10 0,07±0
    AMZ 10 287±31 1,89±0,51 0,75±0,55
    AMZJ 8 296±63 0,07±0 0,07±0
    AEtMZJ 8 285±53 0,07±0 0,07±0
    a: Außer den Vorbehandlungswerten, die von Mäusen, die am 14. Tag nach der Inokulation getötet wurden, erhalten wurden, stammten die restlichen Ergebnisse von Mäusen, die am 42. Tag nach der Inokulation getötet wurden. Die Behandlung begann am 14. Tag und erfolgte 5mal pro Woche 4 Wochen lang. Isoniazid (H), Rifampin (R), Moxifloxacin (M), Pyrazinamid (Z), Verbindung12 (J), Amikacin (A), Ethionamid (Et).
  • In-vitro-Test von vollsuszeptiblen und mehrfach arzneimittelresistenten Stämmen von M. tuberculosis gegen die Verbindung 12 in einem Assay auf festem Medium.
  • Das Ansprechen von 73 Stämmen von M. tuberculosis auf Verbindung 12 wurde in einem Assay in festem Medium (Agarplatten) getestet. Die Gruppe der Stämme beinhaltete Stämme (41), die auf standardmäßige Arzneistoffe gegen Tuberkulose voll ansprachen, sowie mehrfach arzneimittelresistente (MDR) Stämme (32), d. h. Stämme, die gegen mindestens eines aus der Gruppe Rifampin und Isoniazid resistent waren.
  • Die Agarplatten wurden mit Lösungen vereinigt, die die Verbindung 12 in einer Konzentration von 0,002 mg/l bis 0,256 mg/l enthielten (es wurden 8 unterschiedliche Konzentrationen geprüft). Anschließend wurden Isolate von M. tuberculosis auf jede Agarplatte gegeben, und die Platten wurden verschlossen und 3 Wochen lang bei 36°C inkubiert.
  • Das Wachstum der Isolate wurde 3 Wochen nach dem Inokulieren der Platte analysiert, und die MHK eines Isolats wurde als diejenige erste Konzentration, bei der kein Wachstum beobachtet wurde, definiert.
  • Bei allen Prüfstämmen wurde bei Konzentrationen über 0,064 mg/l kein Wachstum beobachtet, die meisten Stämme wiesen eine MHK von 0,032 mg/l auf.
  • Zwischen voll ansprechenden Stämmen und MDR-Stämmen von M. tuberculosis wurde kein Unterschied bezüglich der MHK beobachtet.
  • In-vivo-Test des Ansprechens von M. tuberculosis auf Verbindung 12 in Kombination mit anderen antimycobakteriellen Mitteln.
  • Hausmäuse wurden intravenös mit 106 log Kolonien bildenden Einheiten (KBE) des Stamms H37Rv inokuliert. Die Verbindung 12 (J) wurde 5 Tage/pro Woche (bei der Behandlungsgruppe einmal pro Tag) oder einmal pro Woche vom 14. Tag bis zu 70. Tag nach der Inokulation mittels Schlundsonde verabreicht, und zwar entweder als Einzeltherapie oder in Kombination mit Isoniazid (H), Rifampin (R), Pyrazinamid (Z) oder Moxifloxacin (M). die KBE in der Lungen wurde nach 1- oder 2monatiger Behandlung bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 13 und 14 zusammengefaßt. Tabelle 13: Ergebnisse für die Gruppe „einmal pro Tag" nach 1 und 2 Monaten
    KBE % positive Mäuse 2. Monat Absinken 1 M i. vgl. zu D0 Absinken 2 M i. vgl. zu D0
    1 Monat 2 Monate
    D0 7,23
    R 6,01 4,07 10/10 –1,22 –3,16
    H 4,89 4,72 10/10 –2,34 –2,51
    Z 6,17 6,43 7/7 –1,06 –0,8
    M 5,51 4,3 10/10 –1,72 –2,93
    J 4,14 2,28 8/10 –3,09 –4,95
    RH 5,07 3,12 10/10 –2,16 –4,11
    RZ 5,38 1,91 8/10 –1,85 –5,32
    HZ 5,47 3,93 10/10 –1,76 –3,3
    RM 5,52 3,13 8/10 –1,71 –4,1
    JR 4,67 1,89 7/10 –2,56 –5,34
    JH 3,75 1,91 8/10 –3,48 –5,32
    JZ 1,61 0 0/10 –5,62 –7,23
    JM 4,61 2,13 7/9 –2,62 –5,1
    RHZ 3,87 2,22 9/g –3,36 –5,01
    RMZ 4,59 1,36 8/10 –2,64 –5,87
    JHZ 1,71 0,18 2/9 –5,52 –7,05
    JHR 4,37 1,15 8/10 –2,86 –6,08
    JMR 4,42 1,37 8/9 –2,81 –5,86
    JRZ 2,31 0,07 3/10 –4,92 –7,16
    JMZ 1,44 0,03 2/9 –5,79 –7,2
    Tabelle 14: Ergebnisse für die Gruppe „einmal pro Woche" nach 2 Monaten
    KBE in der Lunge* % positive Mäuse
    D0 7,23
    J M P 1,99 +/– 0,75 6,44 +/– 0,5 3,26 +/– 0,58 9/9 7/7 10/10
    JP 1,63 +/– 0,92 8/9
    JPM 1,85 +/– 0,7 10/10
    JPH 1,48 +/– 0,79 10/10
    JPZ 0,23 +/– 0,72 1/10

Claims (41)

  1. Verwendung eines substituierten Chinolinderivats für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Infektion mit einem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm, wobei es sich bei dem substituierten Chinolinderivat um eine Verbindung gemäß Formel (Ia) oder Formel (Ib)
    Figure 00590001
    ein pharmazeutisch annehmbares Säure- oder Basenadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon, eine tautomere Form davon oder eine N-Oxidform davon handelt, mit den folgenden Bedeutungen: R1 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Ar, Het, Alkyl und Alkyloxy; p bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3 oder 4; R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Alkyloxy, Alkyloxyalkyloxy, Alkylthio, Mono- oder Di(alkyl)amino oder einen Rest der Formel
    Figure 00600001
    wobei Y CH2, O, S, NH oder N-Alkyl bedeutet; R3 bedeutet Alkyl, Ar, Ar-Alkyl, Het oder Het-Alkyl; q bedeutet eine ganze Zahl gleich Null, 1, 2, 3 oder 4; R4 und R5 bedeuten jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Benzyl oder R4 und R5 gemeinsam und inklusive dem N, an den sie gebunden sind, können einen Rest aus der Gruppe Pyrrolidinyl, 2H-Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, 2-Imidazolinyl, 2-Pyrazolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Piperidinyl, Pyridinyl, Piperazinyl, Imidazolidinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl, die gegebenenfalls durch Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Alkyloxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkthylthioalkyl und Pyrimidinyl substituiert sind, bilden; R6 bedeutet Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl oder zwei benachbarte R6-Reste können gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=CH- bilden; r bedeutet eine ganze Zahl gleich 1, 2, 3, 4 oder 5 und R7 bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Ar oder Het; R8 bedeutet Wasserstoff oder Alkyl; R9 bedeutet Oxo oder R8 und R9 gemeinsam bilden den Rest =N-CH=CH-; Alkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der an einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gebunden ist; wobei jedes Kohlenstoffatom gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Alkyloxy oder Oxo substituiert sein kann; Ar bedeutet einen Homocyclus aus der Gruppe Phenyl, Naphtyl, Acenaphtyl, Tetrahydronaphtyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert sind, wobei jeder Substituent unabhängig aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Alkyl, Halogenalkyl, Alkyloxy, Halogenalkyloxy, Carboxyl, Alkyloxycarbonyl, Aminocarbonyl, Morpholinyl und Mono- oder Dialkylaminocarbonyl stammt; Het beudetet einen monocyclischen Heterocyclus aus der Gruppe N-Phenoxypiperidinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, oder einen bicyclischen Heterocyclus aus der Gruppe Chinolinyl, Chinoxalinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl oder Benzo[1,3]dioxolyl wobei jeder monocyclische und bicyclische Heterocyclus gegebenenfalls an einem Kohlenstoffatom durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkyloxy substituiert sein kann; Halogen bedeutet einen Substituenten aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom und Iod und Halogenalkyl bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen cyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines oder mehrere Kohlenstoffatome durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R6 in Formel (Ia) oder (Ib) Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, Ar, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkyloxyalkyl, Alkylthioalkyl, Ar-Alkyl oder Di(Ar)alkyl bedeutet.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 in Formel (Ia) oder (Ib) Halogen bedeutet.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei R1 in Formel (Ia) oder (Ib) Brom bedeutet.
  5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei p in Formel (Ia) oder (Ib) gleich 1 ist.
  6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 in Formel (Ia) oder (Ib) Alkyloxy bedeutet.
  7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei R2 in Formel (Ia) oder (Ib) C1-4-Alkyloxy bedeutet.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei R2 in Formel (Ia) oder (Ib) Methyloxy bedeutet.
  9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche wobei R3 in Formel (Ia) oder (Ib) Naphtyl oder Phenyl, die jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, bedeutet.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei R3 Naphtyl bedeutet.
  11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei q in Formel (Ia) oder (Ib) gleich 1 ist.
  12. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R4 und R5 in Formel (Ia) oder (Ib) jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig C1-4-Alkyl bedeuten.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig Methyl bedeuten.
  15. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R6 in Formel (Ia) oder (Ib) Wasserstoff bedeutet.
  16. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R7 in Formel (Ia) oder (Ib) Wasserstoff bedeutet.
  17. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Halogenoalkyl in Formel (Ia) oder (Ib) Trifluormethyl bedeutet.
  18. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Alkyl in Formel (Ia) oder (Ib) Methyl oder Ethyl bedeutet.
  19. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem substituierten Chinolinderivat um eine Verbindung gemäß Formel (Ia) handelt.
  20. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem substituierten Chinolinderivat um eine Verbindung gemäß Formel (Ia) handelt, wobei R1 Wasserstoff, Halogen, Ar, Alkyl oder Alkyloxy bedeutet, p gleich 1 ist, R2 Wasserstoff, Alkyloxy oder Alkylthio bedeutet, R3 Naphtyl, Phenyl oder Thienyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe Halogen und Halogenalkyl substituiert sind, bedeutet, q gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R4 und R5 gemeinsam und inklusive dem N, an den sie gebunden sind, einen Rest aus der Gruppe Imidazolyl, Triazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Thiomorpholinyl bilden, R6 Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeutet, r gleich 0 oder 1 ist und R7 Wasserstoff bedeutet.
  21. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der folgenden Gruppe stammt: – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-2-(3,5-difluorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-naphthalin-1-yl-1-phenylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-2-(2,5-difluorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-2-(2,3-difluorphenyl)-4-dimethylamino-1-phenylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(2-fluorphenyl)-1-phenylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-naphthalin-1-yl-1-p-tolylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-methylamino-2-naphthalin-yl-1-phenylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(3-fluorphenyl)-1-phenylbutan-2-ol und – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-phenyl-1-phenylbutan-2-ol; einem pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalz davon, einer stereochemisch isomeren Form davon, einer tautomeren Form davon oder einer N-Oxidform davon.
  22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung aus der folgenden Gruppe stammt: – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(3-fluorphenyl)-1-phenylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-phenyl-1-phenylbutan-2-ol; – 1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-naphthalin-1-yl-1-phenylbutan-2-ol; einem pharmazeutisch annehmbaren Säure- oder Basenadditionssalz davon, einer stereochemisch isomeren Form davon, einer tautomeren Form davon oder einer N-Oxidform davon.
  23. Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Verbindung um 6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2- methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol, ein pharmazeutisch annehmbares Säure- oder Basenadditionssalz davon, eine stereochemisch isomere Form davon, eine tautomere Form davon oder eine N-Oxidform davon handelt.
  24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei der Verbindung um 6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon handelt.
  25. Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei der Verbindung um 6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder eine stereochemisch isomere Form davon handelt.
  26. Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei der Verbindung um 6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder eine N-Oxidform davon handelt.
  27. Verwendung nach Anspruch 23, wobei es sich bei der Verbindung um (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon handelt.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei es sich bei der Verbindung um (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol handelt.
  29. Verwendung eines substituierten Chinolinderivats für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Infektion mit einem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm, wobei das susbtituierte Chinolinderivat die folgende Struktur aufweist
    Figure 00670001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
  30. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der arzneimittelresistente Mycobakterienstamm gegen mehrere Arzneistoffe resistent ist.
  31. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Mycobakterienstamm um einen Stamm von Mycobacterium tuberculosis handelt.
  32. Kombination von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) wie in einem der Ansprüche 1 bis 29 definiert und (b) einem oder mehreren antimycobakteriellen Mitteln.
  33. Kombination von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) wie in einem der Ansprüche 1 bis 29 definiert und (b) einem oder mehreren antimycobakteriellen Mitteln zur Verwendung als Arzneimittel.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge von (a) einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) wie in einem der Ansprüche 1 bis 29 definiert und (b) einem oder mehreren sonstigen antimycobakteriellen Mitteln.
  35. Produkt enthaltend (a) eine Verbindung der Formel (Ia) oder, (Ib) wie in einem der Ansprüche 1 bis 29 definiert und (b) ein oder mehrere antimycobakterielle Mittel als Kombinationspräparat für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von mycobakteriellen Krankheiten.
  36. Kombination, pharmazeutische Zusammensetzung oder Produkt nach einem der Ansprüche 32 bis 35, wobei das eine oder die mehreren sonstigen antimycobakteriellen Mittel Pyrazinamid umfaßt bzw. umfassen.
  37. Kombination, pharmazeutische Zusammensetzung oder Produkt nach einem der Ansprüche 32 bis 35, wobei das eine oder die mehreren antimycobakteriellen Mittel aus der Reihe Rifampicin (=Rifampin); Isoniazid; Pyrazinamid; Amikacin; Ethionamid; Moxifloxacin; Ethambutol; Streptomycin; para-Amionosalicylsäure; Cycloserin; Capreomycin; Kanamycin; Thioacetazon; PA-824; Chinolone/Fluorchinolone wie zum Beispiel Ofloxacin, Ciprofloxacin, Sparfloxacin; Macrolide wie zum Beispiel Clarithromycin, Clofazimin, Amoxycillin mit Clavulansäure; Rifamycin; Rifabutin; Rifapentin stammen.
  38. Kombination, pharmazeutische Zusammensetzung oder Produkt nach einem der Ansprüche 32 bis 37, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) um (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon handelt.
  39. Kombination, pharmazeutische Zusammensetzung oder Produkt nach einem der Ansprüche 32 bis 38, wobei es sich bei der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) um (αS,βR)-6-Brom-α-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-α-1-naphthalinyl-β-phenyl-3-chinolinethanol handelt.
  40. Verwendung einer Kombination, einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder eines Produkts nach einem der Ansprüche 32 bis 39 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Infektion mit einem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm.
  41. Verwendung nach Anspruch 40, wobei es sich bei dem arzneimittelresistenten Mycobakterienstamm um einen arzneimittelresistenten Stamm von Mycobacterium tuberculosis handelt.
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